CA2210955A1 - Inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennentInfo
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Abstract
Nouveaux inhibiteurs de farnésyl transférase de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R1 représente Y-S-A1-(Y = atome d'hydrogène, reste d'aminoacide, reste d'acide gras, radical alkyle ou alcoxycarbonyle, ou radical R4-S- dans lequel R4 représente un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle, ou radical de formule générale (II), dans laquelle A1, X1, Y1, R2, R'2, X2, Y2, X, R3, R'3 et R sont définis comme ci-après, et A1 = radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en .alpha. du groupement >C(X1)(Y1) par un radical amino, alkylamino, alcanoylamino, alcoxycarbonylamino); X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=0; R2 représente un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cyclohexyle; R'2 représente hydrogène ou alkyle, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=0; R3 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par hydroxy, alcoxy, mercapto, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyte, étant entendu que, lorsque R3 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R3 peut former avec le radical carboxy en .alpha. une lactone; R'3 représente hydrogène ou alkyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre; et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué ou un radical phényle éventuellement substitué. Ces nouveaux produits présentent des propriétés anticancéreuse.
Description
CA 022lOg~ 1997-07-30 wo 96/246ll PCT/FR96/00198 INHIBITEURS DE FARNESYL TRANSFERASE, LEUR PREPARATION ET LES GOMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
~ La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs de famésyl 5 transférase de formule générale:
\'~
R~3 leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
L'inhibition de la farnésyl transférase et par GonSéquent, de la farr.ésylatior,de la protéine ras, bloque la capacité de la protéine ras mutée à transforrner les 10 cellules normales en cellules cancéreuses.
La séquence C-terrninale du gène ras contient le motif "CAAX" ou "Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa" dans lequel Aaa représente un aminoacide aliphatique et Xaa représente un aminoacide quelconque.
Il est connu que des tétrapeptides avec une séquence CAAX peuvent inhiber la farnésylation de la protéine ras. Par exemple, dans la demande PCT WO 91/16340 et dans la dem~ncie EP 0 461 869 ont été décrits des peptides inhibiteurs de la famésyl transférase Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa qui sont plus particulièrement représentéspar les peptides Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met et Cys-Val-Val-Met qui manifestent leur activité inhibitrice à des concentrations voisines de 1 o-6M ou20 1 o-7M.
Il a m~int~n~nt été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les peptides de formule générale (I~ manifestent leur activité inhibitrice (ICso) à
des concentrations de l'ordre de 10-8M.
Dans la formule générale (I),
PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
~ La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs de famésyl 5 transférase de formule générale:
\'~
R~3 leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
L'inhibition de la farnésyl transférase et par GonSéquent, de la farr.ésylatior,de la protéine ras, bloque la capacité de la protéine ras mutée à transforrner les 10 cellules normales en cellules cancéreuses.
La séquence C-terrninale du gène ras contient le motif "CAAX" ou "Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa" dans lequel Aaa représente un aminoacide aliphatique et Xaa représente un aminoacide quelconque.
Il est connu que des tétrapeptides avec une séquence CAAX peuvent inhiber la farnésylation de la protéine ras. Par exemple, dans la demande PCT WO 91/16340 et dans la dem~ncie EP 0 461 869 ont été décrits des peptides inhibiteurs de la famésyl transférase Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa qui sont plus particulièrement représentéspar les peptides Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met et Cys-Val-Val-Met qui manifestent leur activité inhibitrice à des concentrations voisines de 1 o-6M ou20 1 o-7M.
Il a m~int~n~nt été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les peptides de formule générale (I~ manifestent leur activité inhibitrice (ICso) à
des concentrations de l'ordre de 10-8M.
Dans la formule générale (I),
2~ R1 représente un radical de formule générale Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, ou un reste d'~mino~cicl~ ou un reste d'acide gras ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle, ou un radical R4-S- dans lequel R4 représente un radical CA 022109~ 1997-07-30 wo 96r24611 PCT/FR96/00198 alkyle cont~n~nt 1 à 6 atomes de c~rbone éventuellement substitué par un radicalphényle, ou radical de formule générale X,/l'N ~'Y X ,~ (II) ~R3 ~>
dans laquelle A1, X1, Y1, R2, R'2, X2, Y2, X, R3, R'3 et R sont définis comme ci-après, et A1 représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4atomes de carbone éventuellement substitué en a du groupement >C(X1) (Y1) par unradical amino, alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcanoylamino cont~n~nt 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxycarbonylamino dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, X1 et Y1 représ~nt~nt chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R2 représente un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cyclohexyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié conten~nt 1 à 6 atomes de carbone, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forrnent ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C~=O, R3 représente un radical alkyle cont~n~nt droit ou ramifié conten~nt 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy conten~nt 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsul-finyle conten~nt 1 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R3 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R3 peut former avec le radical carboxy en a une lactone, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié conten~nt 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et L
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alkoxy conten~nt 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio cont~n~nt 1 à 4 CA 022109~ 1997-07-30 wo 96124611 pcTlFRs6lool9g atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phenvlthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dialkylamino dont chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle 5 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques oudifférents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles, alkoxy, alkylthio ou alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Plus particulièrement, R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome 10 d'hydrogène ou un reste Iysine ou un reste d'acide gras c-~nt~n~nt jusqu'à 20 atomes de carbone et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, 15 R2 représente un radical isopropyle, méthyl-1 propyle, tert-butyle ou cyclohexyl-méthyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, 20 R3 représente un radical méthyle ou éthyle substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxygène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de25 carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy, ou un radical phényle.
Plus particulièrement encore, R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, 30 X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >CO, R2 représente un radical isopropyle, méthyl-1 propyle, tert-butyle ou cyclohexyl-méthyle, R'2 représente un atome d'hydrogène, CA 022109~ 1997-07-30 wo 96124611 PCT/FRg6/00198 X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble a- ec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R3 représente un radical méthyle ou éthyle substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto ou méthylthio, 5 R'3 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes decarbone.
Tout particulièrement intéressants sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino-1 mercapto-2 10 éthyle, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensembleavec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >CO, R2 représente unradical isopropyle, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou formentensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical méthylthio-2 éthyle ou15 méthylsulfinyle-2 éthyle, R'3 représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène La présente invention concerne également les formes stéréoisomères des produits de formule générale (I). Les restes des aminoacides représentés par Rl C(X1) (Yl)- R2CH(NR 2) [C(X2) (Y2)] et R3CH(NR'3)CO-OH ont de préférence la 20 configuration des aminoacides naturels.
La présente invention concerne également les sels minéraux ou organiques ainsi que les esters des produits de formule générale (I).
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par synthèse en phase solide en 1ltili.~nt une stratégie de synthèse 25 "9-fluorénylméthoxycarbonyl (FMOC)". Dans ce cas, les groupements thiols sontprotégés par des groupements trityl ou acétamidométhyl, les fonctions amines par des groupements Boc (t.butoxycarbonyl) et les fonctions acides sous forme d'ester t.butylique, les fonctions alcool par des groupements t.butyl et les fonctions amide et imidazole par des groupements trityl. La synthèse peut être réalisée sur une résine 30 confinée dans des seringues d'extraction en phase solide de 3 cm3 en polyéthylène haute densité munies de filtres en teflon. Les seringues sont montées sur une vanne à
deux voies en teflon et fermées par un bouchon à ailettes à usage unique en polyéthylène haute densité. L'agitation des seringues est réalisée sur un appareil rotatif pour tubes à hémolyse. Les opérations de lavage et de filtration sont conduites 35 sur une station de travail d'extraction en phase solide.
CA 022109~ 1997-07-30 Les synthèses sont alors r~alisées sur 50 llmoles de résine. Les couplages des acides aminés sont réalisés en traitant pendant 1 heure la résine par 250 ,umoles de l'acide aminé convenablement protégé en présence de 250 ,umoles de 2-(lH-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), 250 !lmoles de N-hydoxybenzotriazole et 750 ,umoles de diisopropyléthylamine dans 1,2 cm3 d'un mélange N-méthylp~rrolidone-2 (NMP)/diméthylform~micle (1/1 en volume). La déprotection du groupement FMOC est réalisée par 3 traitements stlcct~.~sifs de la résine pendant 2 fois 1 minute puis 20 mintlt~s par 2 cm3 depipéridine en solution à 2 ~o (v/v) dans la NMP.
Par exemple, la Cys-(NMe)Val-[cis-3-phényl-DL-prolyl]-Met peut etre préparée de la manière suivante:
On soumet successivement 50 !lmoles de résine Fmoc-Met-chlorotrityl aux traitements suivants:
- déprotection du groupement ~MOC, - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP, - couplage de la FMOC-cis-3-phényl-DL-proline, - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP, - déprotection du groupement FMOC, - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP, - couplage de la FMOC-N-méthylvaline, - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP, - déprotection du groupement FMOC, - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP, - couplage de la FMOC-cystéine(S-trityl), - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP, - déprotection du groupement FMOC, - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP.
La synthèse terminée, les produits sont séparés ?ar traitement de la résine par 10 cm3 d'un mélange acide trifluoroacétique-phénol-éthanedithiol-thioanisole-eau (40-3-1-2-2 en volumes) pendant 1 heure 30 minutes. La résine est ensuite éliminée par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite au moyen d'un évaporateur centrifuge (RC10-10 Jouan) équipé d'une pompe à palettes et d'un piège à -90~C
pendant 1,5 heures, la température de la chambre d'évaporation étant m~intçnue à50~C. Le volume final du concentrat est d'environ 1 cm3. Le produit est ensuite précipité par addition de 15 cm3 d'un mélange de méthyl-tert-butyléther et d'éther de CA 022l09~ 1997-07-30 wo 96/24611 PCT/FR96/00198 pétrole (2-1 en volumes) puis il est recueilli par centrifugation. Le culot est ensuite solubilisé dans 1 cm3 d'acide trifluoroacétique, précipité par addition de 15 cm3 de méthyl-tert-butyléther puis lavé par 15 cm3 de méthyl-tert-butyléther. Le produit est ensuite séché sous pression réduite (3,5 kP~). Le produit est enfin purifié par 5 chromatographie liquide à haute performance (HPLC) sur une colonne C]8 100 A
(250 x 10 mm, BioRad) éluée par un gradient d'acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique (en volumes) dans l'eau contf~n~nl 0,07 ~o d'acide trifluoroacétique (en volumes) à un débit de 6 cm3/min puis Iyophilisé. Les produits obtenus sont caractérisés par leurs spectres de masse (electrospray).
10L'introduction du groupement protecteur FMOC sur un aminoacide est effectuée par action de l'aminoacide sur le chloroformiate de 9-fluorénylméthyl (FMOC-chlorure) en présence d'une base.
La résine FMOC-Met-chlorotrityl peut être obtenue par réaction de 250 ,umoles de résine chlorotritylchlorure (Novabiochem(É~)) avec 1 mmole de 15FMOC-Méthionine dans 2 cm3 de dichlorométhane et 0,5 cm3 de diisopropyléthylamine pendant 30 minutes. Après addition de 2 cm3 de méthanol, la réaction est poursuivie pendant encore 30 minut~c. La résine est ensuite lavée par 5 fois 4 cm3 de dichlorométhane puis séchée.
Les cis- et trans-phénylprolines, sous forme racémique, peuvent être 20 obtenues dans les conditions décrites par R. Sarges et J. R. Tretter, J. Org. Chem., 39, 1710 (1974).
L'activité inhibitrice de la farnésyltransférase et de la farnésylation de la protéine Ras peut etre rnise en évidence dans le test suivant:
L'activité farnésyltransférase est déterminée par la quantité de (3H) farnésyl 25 transférée à partir du (3H) farné~yl,~,y~ hosphate [(3H) FPP) sur la protéine p21 H-ras. Le mélange réactionnel standard est composé, pour un volume final de 60 ,ul, de Tris-HCl 50mM, MgC12 5mM, dithiotréitol 5 mM, octyl-~3-D-glucopy-ranoside 0,2 ~o, p21 H-ras 200 picomoles, (3H) FPP (à 61000 dpm/picomole) 4,5 picomoles.
La réaction est initiée par addition d'environ 5 ng de farnésyltransférase 30 humaine purifiée à partir de cultures de cellules THPl. Après incubation pendant 20 minutes à 37~C en plaque de microtitration contenant 96 trous de 1 cm3 par plaque (Titer Plate(~), Beckman), la réaction est stoppée par addition de 0,4 cm3 de SDS à
0,1 ~o dans le méthanol à 0~C. Le mélange est ensuite additionné de 0,4 cm3 d'acide (É~) trichloroacétique (TCA) à 30 ~o dans le méthanol. Les plaques sont laissées pendant 35 1 heure dans la glace. Le contenu précipité est alors retenu sur membrane en fibre de(E3 CA 022109~ 1997-07-30 wo 96124611 PCTIFR96/Q0198 verre Filtermat~), Pharmacia) avec l'unité cle filtration (Combi Cell Harvester(~, Skatron) et rincé avec de l'acide tlichloroacétique à 6 ~o dans l'eau distillée. Les membranes sont séchées au four à micro-ondes puis imprégnées de ~inti~ nt par fusion sous air chaud de Meltilex(~) (Pharrnacia) et enfin comptées en cpm dans un 5 compteur ~3-Plate~) (LKB). Chaque essai est répété 3 fois.
L'unité d'activité est définie par 1 picomole de (3H) FPP transférée sur p21 H-ras en 20 minlltçs.
Les pourcentages d'inhibition sont obtenus par comparaison des essais avec et sans inhibiteur après déduction des blancs, les ICso étant mesurées à partir des10 inhibitions obtenues avec 9 concentrations différentes en utilisant les logiciels Enzfitter(~) ou Grafit(~).
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I.
TABLEAU I
Activité
Produit inhibitrice Cys-(N-Me)Val-[cis-3-phényl-DL-prolyl~-Mel 1,55 x 10-8 M
Cys-(N-Me)Val-Ltrans-3-phényl-DL-prol~ l]-Me~ 9,2 x 10-7 M
Les nouveaux peptides de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Ces sels non toxiques comprennent les sels avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique,bromhydrique, phosphorique, nitrique) ou avec les acides organiques (acides acétique, propionique, succinique, maléique, hydroxymaléique, benzoique, 20 fumarique, méthanesulfonique, trifluoroacétique ou oxalique) ou avec les bases minérales (soude, potasse, lithine, chaux) ou organiques (amines tertiaires comme la triéthylamine, la pipéridine, la benzylamine) selon la nature des ~minr~ci~les qui constituent le peptide de formule générale (I).
Les nouveaux peptides selon l'invention, qui inhibent la farnésyltransférase 25 et la farnésylation de la protéine Ras, sont des agents anticancéreux remarquables qui ~gisS~nt tant au niveau des tumeurs solides que liquides.
La présente invention concerne également les compositions ph~rm~ceutiques qui contiennent au moins un peptide de formule générale (I) en association avec un CA 022109~ 1997-07-30 ou plusieurs diluants ou adjuvants p}larmaceutiquement acceptables qu'ils soientinertes ou phvsiologiquement actifs.
Ces compositions peu~ent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale.
Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour ~tlmini.ctration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l'invention pour ~lmini~tration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou ~éhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles ~égétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour ~lmini~tration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.
Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine dans le traitement de cancers d'origines diverses.
En thérapeutique hum~ine, les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et des facteurs propres au sujet à traiter.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 20 mg/kg par jour par voie intra-péritonéale.
dans laquelle A1, X1, Y1, R2, R'2, X2, Y2, X, R3, R'3 et R sont définis comme ci-après, et A1 représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4atomes de carbone éventuellement substitué en a du groupement >C(X1) (Y1) par unradical amino, alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcanoylamino cont~n~nt 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxycarbonylamino dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, X1 et Y1 représ~nt~nt chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R2 représente un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cyclohexyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié conten~nt 1 à 6 atomes de carbone, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forrnent ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C~=O, R3 représente un radical alkyle cont~n~nt droit ou ramifié conten~nt 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy conten~nt 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsul-finyle conten~nt 1 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R3 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R3 peut former avec le radical carboxy en a une lactone, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié conten~nt 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et L
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alkoxy conten~nt 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio cont~n~nt 1 à 4 CA 022109~ 1997-07-30 wo 96124611 pcTlFRs6lool9g atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phenvlthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dialkylamino dont chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle 5 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques oudifférents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles, alkoxy, alkylthio ou alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Plus particulièrement, R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome 10 d'hydrogène ou un reste Iysine ou un reste d'acide gras c-~nt~n~nt jusqu'à 20 atomes de carbone et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, 15 R2 représente un radical isopropyle, méthyl-1 propyle, tert-butyle ou cyclohexyl-méthyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, 20 R3 représente un radical méthyle ou éthyle substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxygène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de25 carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy, ou un radical phényle.
Plus particulièrement encore, R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, 30 X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >CO, R2 représente un radical isopropyle, méthyl-1 propyle, tert-butyle ou cyclohexyl-méthyle, R'2 représente un atome d'hydrogène, CA 022109~ 1997-07-30 wo 96124611 PCT/FRg6/00198 X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble a- ec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R3 représente un radical méthyle ou éthyle substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto ou méthylthio, 5 R'3 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes decarbone.
Tout particulièrement intéressants sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino-1 mercapto-2 10 éthyle, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensembleavec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >CO, R2 représente unradical isopropyle, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou formentensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical méthylthio-2 éthyle ou15 méthylsulfinyle-2 éthyle, R'3 représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène La présente invention concerne également les formes stéréoisomères des produits de formule générale (I). Les restes des aminoacides représentés par Rl C(X1) (Yl)- R2CH(NR 2) [C(X2) (Y2)] et R3CH(NR'3)CO-OH ont de préférence la 20 configuration des aminoacides naturels.
La présente invention concerne également les sels minéraux ou organiques ainsi que les esters des produits de formule générale (I).
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par synthèse en phase solide en 1ltili.~nt une stratégie de synthèse 25 "9-fluorénylméthoxycarbonyl (FMOC)". Dans ce cas, les groupements thiols sontprotégés par des groupements trityl ou acétamidométhyl, les fonctions amines par des groupements Boc (t.butoxycarbonyl) et les fonctions acides sous forme d'ester t.butylique, les fonctions alcool par des groupements t.butyl et les fonctions amide et imidazole par des groupements trityl. La synthèse peut être réalisée sur une résine 30 confinée dans des seringues d'extraction en phase solide de 3 cm3 en polyéthylène haute densité munies de filtres en teflon. Les seringues sont montées sur une vanne à
deux voies en teflon et fermées par un bouchon à ailettes à usage unique en polyéthylène haute densité. L'agitation des seringues est réalisée sur un appareil rotatif pour tubes à hémolyse. Les opérations de lavage et de filtration sont conduites 35 sur une station de travail d'extraction en phase solide.
CA 022109~ 1997-07-30 Les synthèses sont alors r~alisées sur 50 llmoles de résine. Les couplages des acides aminés sont réalisés en traitant pendant 1 heure la résine par 250 ,umoles de l'acide aminé convenablement protégé en présence de 250 ,umoles de 2-(lH-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), 250 !lmoles de N-hydoxybenzotriazole et 750 ,umoles de diisopropyléthylamine dans 1,2 cm3 d'un mélange N-méthylp~rrolidone-2 (NMP)/diméthylform~micle (1/1 en volume). La déprotection du groupement FMOC est réalisée par 3 traitements stlcct~.~sifs de la résine pendant 2 fois 1 minute puis 20 mintlt~s par 2 cm3 depipéridine en solution à 2 ~o (v/v) dans la NMP.
Par exemple, la Cys-(NMe)Val-[cis-3-phényl-DL-prolyl]-Met peut etre préparée de la manière suivante:
On soumet successivement 50 !lmoles de résine Fmoc-Met-chlorotrityl aux traitements suivants:
- déprotection du groupement ~MOC, - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP, - couplage de la FMOC-cis-3-phényl-DL-proline, - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP, - déprotection du groupement FMOC, - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP, - couplage de la FMOC-N-méthylvaline, - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP, - déprotection du groupement FMOC, - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP, - couplage de la FMOC-cystéine(S-trityl), - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP, - déprotection du groupement FMOC, - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP.
La synthèse terminée, les produits sont séparés ?ar traitement de la résine par 10 cm3 d'un mélange acide trifluoroacétique-phénol-éthanedithiol-thioanisole-eau (40-3-1-2-2 en volumes) pendant 1 heure 30 minutes. La résine est ensuite éliminée par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite au moyen d'un évaporateur centrifuge (RC10-10 Jouan) équipé d'une pompe à palettes et d'un piège à -90~C
pendant 1,5 heures, la température de la chambre d'évaporation étant m~intçnue à50~C. Le volume final du concentrat est d'environ 1 cm3. Le produit est ensuite précipité par addition de 15 cm3 d'un mélange de méthyl-tert-butyléther et d'éther de CA 022l09~ 1997-07-30 wo 96/24611 PCT/FR96/00198 pétrole (2-1 en volumes) puis il est recueilli par centrifugation. Le culot est ensuite solubilisé dans 1 cm3 d'acide trifluoroacétique, précipité par addition de 15 cm3 de méthyl-tert-butyléther puis lavé par 15 cm3 de méthyl-tert-butyléther. Le produit est ensuite séché sous pression réduite (3,5 kP~). Le produit est enfin purifié par 5 chromatographie liquide à haute performance (HPLC) sur une colonne C]8 100 A
(250 x 10 mm, BioRad) éluée par un gradient d'acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique (en volumes) dans l'eau contf~n~nl 0,07 ~o d'acide trifluoroacétique (en volumes) à un débit de 6 cm3/min puis Iyophilisé. Les produits obtenus sont caractérisés par leurs spectres de masse (electrospray).
10L'introduction du groupement protecteur FMOC sur un aminoacide est effectuée par action de l'aminoacide sur le chloroformiate de 9-fluorénylméthyl (FMOC-chlorure) en présence d'une base.
La résine FMOC-Met-chlorotrityl peut être obtenue par réaction de 250 ,umoles de résine chlorotritylchlorure (Novabiochem(É~)) avec 1 mmole de 15FMOC-Méthionine dans 2 cm3 de dichlorométhane et 0,5 cm3 de diisopropyléthylamine pendant 30 minutes. Après addition de 2 cm3 de méthanol, la réaction est poursuivie pendant encore 30 minut~c. La résine est ensuite lavée par 5 fois 4 cm3 de dichlorométhane puis séchée.
Les cis- et trans-phénylprolines, sous forme racémique, peuvent être 20 obtenues dans les conditions décrites par R. Sarges et J. R. Tretter, J. Org. Chem., 39, 1710 (1974).
L'activité inhibitrice de la farnésyltransférase et de la farnésylation de la protéine Ras peut etre rnise en évidence dans le test suivant:
L'activité farnésyltransférase est déterminée par la quantité de (3H) farnésyl 25 transférée à partir du (3H) farné~yl,~,y~ hosphate [(3H) FPP) sur la protéine p21 H-ras. Le mélange réactionnel standard est composé, pour un volume final de 60 ,ul, de Tris-HCl 50mM, MgC12 5mM, dithiotréitol 5 mM, octyl-~3-D-glucopy-ranoside 0,2 ~o, p21 H-ras 200 picomoles, (3H) FPP (à 61000 dpm/picomole) 4,5 picomoles.
La réaction est initiée par addition d'environ 5 ng de farnésyltransférase 30 humaine purifiée à partir de cultures de cellules THPl. Après incubation pendant 20 minutes à 37~C en plaque de microtitration contenant 96 trous de 1 cm3 par plaque (Titer Plate(~), Beckman), la réaction est stoppée par addition de 0,4 cm3 de SDS à
0,1 ~o dans le méthanol à 0~C. Le mélange est ensuite additionné de 0,4 cm3 d'acide (É~) trichloroacétique (TCA) à 30 ~o dans le méthanol. Les plaques sont laissées pendant 35 1 heure dans la glace. Le contenu précipité est alors retenu sur membrane en fibre de(E3 CA 022109~ 1997-07-30 wo 96124611 PCTIFR96/Q0198 verre Filtermat~), Pharmacia) avec l'unité cle filtration (Combi Cell Harvester(~, Skatron) et rincé avec de l'acide tlichloroacétique à 6 ~o dans l'eau distillée. Les membranes sont séchées au four à micro-ondes puis imprégnées de ~inti~ nt par fusion sous air chaud de Meltilex(~) (Pharrnacia) et enfin comptées en cpm dans un 5 compteur ~3-Plate~) (LKB). Chaque essai est répété 3 fois.
L'unité d'activité est définie par 1 picomole de (3H) FPP transférée sur p21 H-ras en 20 minlltçs.
Les pourcentages d'inhibition sont obtenus par comparaison des essais avec et sans inhibiteur après déduction des blancs, les ICso étant mesurées à partir des10 inhibitions obtenues avec 9 concentrations différentes en utilisant les logiciels Enzfitter(~) ou Grafit(~).
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I.
TABLEAU I
Activité
Produit inhibitrice Cys-(N-Me)Val-[cis-3-phényl-DL-prolyl~-Mel 1,55 x 10-8 M
Cys-(N-Me)Val-Ltrans-3-phényl-DL-prol~ l]-Me~ 9,2 x 10-7 M
Les nouveaux peptides de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Ces sels non toxiques comprennent les sels avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique,bromhydrique, phosphorique, nitrique) ou avec les acides organiques (acides acétique, propionique, succinique, maléique, hydroxymaléique, benzoique, 20 fumarique, méthanesulfonique, trifluoroacétique ou oxalique) ou avec les bases minérales (soude, potasse, lithine, chaux) ou organiques (amines tertiaires comme la triéthylamine, la pipéridine, la benzylamine) selon la nature des ~minr~ci~les qui constituent le peptide de formule générale (I).
Les nouveaux peptides selon l'invention, qui inhibent la farnésyltransférase 25 et la farnésylation de la protéine Ras, sont des agents anticancéreux remarquables qui ~gisS~nt tant au niveau des tumeurs solides que liquides.
La présente invention concerne également les compositions ph~rm~ceutiques qui contiennent au moins un peptide de formule générale (I) en association avec un CA 022109~ 1997-07-30 ou plusieurs diluants ou adjuvants p}larmaceutiquement acceptables qu'ils soientinertes ou phvsiologiquement actifs.
Ces compositions peu~ent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale.
Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour ~tlmini.ctration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l'invention pour ~lmini~tration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou ~éhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles ~égétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour ~lmini~tration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.
Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine dans le traitement de cancers d'origines diverses.
En thérapeutique hum~ine, les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et des facteurs propres au sujet à traiter.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 20 mg/kg par jour par voie intra-péritonéale.
Claims (5)
1 - Nouveaux peptides de formule générale:
(I) dans laquelle:
R1 représente un radical de formule générale Y-S-A1- dans lequel Y représente unatome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle, ou un radical R4-S- dans lequel R4 représente un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radicalphényle, ou radical de formule générale (II) dans laquelle A1, X1, Y1, R2, R'2, X2, Y2, X, R3, R'3 et R sont définis come ci-après, et A1 représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4atomes de carbone éventuellement substitué en a du groupement >C(X1)(Y1) par un radical amino, alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcanoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxycarbonylamino dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R2 représente un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cyclohexyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R3 représente un radical alkyle contenant droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsul-finyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R3 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R3 peut former avec le radical carboxy en .alpha. une lactone, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phenylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dialkylamino dont chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles, alkoxy, alkylthio ou alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
(I) dans laquelle:
R1 représente un radical de formule générale Y-S-A1- dans lequel Y représente unatome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle, ou un radical R4-S- dans lequel R4 représente un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radicalphényle, ou radical de formule générale (II) dans laquelle A1, X1, Y1, R2, R'2, X2, Y2, X, R3, R'3 et R sont définis come ci-après, et A1 représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4atomes de carbone éventuellement substitué en a du groupement >C(X1)(Y1) par un radical amino, alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcanoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxycarbonylamino dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R2 représente un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cyclohexyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R3 représente un radical alkyle contenant droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsul-finyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R3 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R3 peut former avec le radical carboxy en .alpha. une lactone, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phenylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dialkylamino dont chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles, alkoxy, alkylthio ou alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
2 - Nouveaux peptides selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou un reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R2 représente un radical isopropyle, méthyl-1 propyle, tert-butyle ou cyclohexyl-méthyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R3 représente un radical méthyle ou éthyle substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxygène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes decarbone éventuellement substitué par un radical alcoxy, ou un radical phényle.
3 - Nouveaux peptides selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >CO, R2 représente un radical isopropyle, méthyl-1 propyle, tert-butyle ou cyclohexyl-méthyle, R'2 représente un atome d'hydrogène, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R3 représente un radical méthyle ou éthyle substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto ou méthylthio, R'3 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes decarbone.
4 - Nouveaux peptides selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino-1 mercapto-2 éthyle, X1 et Y1 représententchacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >CO, R2 représente un radical isopropyle, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical méthylthio-2 éthyle ou méthylsulfinyle-2 éthyle, R'3 représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène.
5 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'un peptide selon l'une des revendications 1 à 4 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou physiologiquement actifs.
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