JPH10513467A

JPH10513467A - ファルネシル転移酵素阻害剤、これらの調製、及びこれらを含む製薬学的組成物

Info

Publication number: JPH10513467A
Application number: JP8524037A
Authority: JP
Inventors: クレルク，フランソワ
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1995-02-09
Filing date: 1996-02-07
Publication date: 1998-12-22
Also published as: FR2730491B1; CZ249897A3; EP0808328A1; FR2730491A1; CA2210955A1; NO973608L; FI973278A0; KR19980702048A; MX9706015A; FI973278A; SK108797A3; CN1173874A; BR9607317A; WO1996024611A1; NO973608D0; AU4722796A; US5856439A; ZA961072B; TR199700727T1; PL321675A1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）の新規のファルネシル転移酵素阻害剤、これらの調製、及びこれらを含んでいる製薬学的組成。一般式（Ｉ）において、Ｒ₁は、Ｙ−Ｓ−Ａ₁−（Ｙが、水素原子、アミノ酸残基、脂肪酸残基、アルキルもしくはアルコキシカルボニル基、またはＲ₄が場合によってはフェニル基により置換されたＣ_1-6アルキル基である基Ｒ₄−Ｓ−、または、Ａ₁、Ｘ₁、Ｙ₁、Ｒ₂、Ｒ’₂、Ｘ₂、Ｙ₂、Ｘ、Ｒ₃、Ｒ’₃、及びＲが以下のように定義される一般式（II）の基であり、そしてＡ₁が、場合によってはアミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルコキシカルボニルアミノ基により＞Ｃ（Ｘ₁）（Ｙ₁）基おいてα置換されたＣ_1ー4アルキレン基である）であり、Ｘ₁及びＹ₁は、各々水素原子、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基であり、Ｒ₂は、場合によってはシクロヘキシル基により置換された、直鎖または分岐したＣ_1-4アルキル基であり、Ｒ’₂は、水素またはアルキルであり、Ｘ₂及びＹ₂は、各々水素原子、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基であり、Ｒ₃は、Ｒ₃がヒドロキシル基により置換されたアルキル基である場合、Ｒ₃はα−カルボキシル基と共にラクトンを形成することができるという条件で、場合によってはヒドロキシル、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、またはアルキルスルホニルにより置換されたＣ_1-4アルキル基であり、Ｒ’₃は、水素またはアルキルであり、Ｘは、酸素または硫黄原子であり、そしてＲは、水素原子、または場合によっては置換されたアルキル基、または場合によっては置換されたフェニル基である。これらの新規の生成物は抗癌性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】ファルネシル転移酵素阻害剤、これらの調製、及びこれらを含む製薬学的組成物本発明は、一般式、の新規のファルネシル転移酵素阻害剤、これらの調製、及びこれらを含む製薬学的組成物に関する。ファルネシル転移酵素の阻害、及びその結果としてのｒａｓタンパク質のファルネシル化の阻害は、突然変異したｒａｓタンパク質の正常細胞を癌細胞に形質転換する能力を防げる。ｒａｓ遺伝子のＣ末端配列は、単位「ＣＡＡＸ」または「Ｃｙｓ−Ａａａ₁− Ａａａ₂−Ｘａａ」を含み、この中でＡａａは脂肪族アミノ酸を表し、そしてＸａａはあらゆるアミノ酸を表す。ＣＡＡＸ配列を有するテトラペプチドは、ｒａｓタンパク質のファルネシル化を阻害できることが知られている。例えば、１０^-6Ｍまたは１０^-7Ｍの範囲における濃度で阻害活性を示すペプチドＣｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ、Ｃｙｓ− Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ、及びＣｙｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｍｅｔにより、より詳細に表されるファルネシル転移酵素のペプチド阻害剤、Ｃｙｓ−Ａａａ₁−Ａａａ₂−Ｘａａは、ＰＣＴ出願ＷＯ９１／１６３４０及びＥＰ０，４６１，８６９において記述されている。今回、一般式（Ｉ）のペプチドが、１０^-8Ｍの次数の濃度で阻害活性（ＩＣ₅₀ ）を示すことが見いだされ、そしてこのことが本発明の主題を形成する。一般式（Ｉ）において、Ｒ₁は、Ｙが、水素原子、またはアミノ酸残基、または脂肪酸残基、またはアルキルもしくはアルコキシカルボニル基、またはＲ₄が場合によってはフェニル基により置換された１ないし６個の炭素原子を含んでいるアルキル基を表すＲ₄−Ｓ−基、またはＡ₁、Ｘ₁、Ｙ₁、Ｒ₂、Ｒ’₂、Ｘ₂、Ｙ₂ 、Ｘ、Ｒ₃、Ｒ’₃、及びＲが以下のように定義される一般式、の基を表し、そしてＡ₁が、場合によっては＞Ｃ（Ｘ₁）（Ｙ₁）基に対して位置 αで、アミノ基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキルアミノ基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルカノイルアミノ基、またはアルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含むアルコキシカルボニルアミノ基で置換された、１ないし４個の炭素原子を含んでいる直鎖または分岐したアルキレン基を表す、一般式Ｙ−Ｓ−Ａ₁−の基を表し、Ｘ₁及びＹ₁は、各々水素原子を表すか、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ₂は、場合によってはシクロヘキシル基により置換された、１ないし４個の炭素原子を含んでいる直鎖または分岐したアルキル基を表し、Ｒ’₂は、水素原子、または１ないし６個の炭素原子を含んでいる直鎖もしくは分岐したアルキル基を表し、Ｘ₂及びＹ₂は、各々水素原子を表すか、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ₃は、場合によってはヒドロキシル基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルコキシ基、メルカプト基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキルチオ基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキルスルフィニル基、または１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキルスルホニル基により置換された、１ないし４個の炭素原子を含んでいる直鎖または分岐したアルキル基を表し、Ｒ₃ がヒドロキシル基により置換されたアルキル基を表す場合、Ｒ₃はα位置のカルボキシル基と共にラクトンを形成することができると理解され、Ｒ’₃は、水素原子または１ないし６個の炭素原子を含んでいる直鎖または分岐したアルキル基を表し、Ｘは、酸素または硫黄原子を表し、そして、Ｒは、水素原子、または場合によっては１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルコキシ基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキルチオ基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキルスルフィニル基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキルスルホニル基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキルアミノ基、または各アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含むジアルキルアミノ基により置換されたアルキル基、または場合によっては、ハロゲン原子及び１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、またはアルカノイル基から選択される、同一のまたは異なる、一つまたは多数の原子または基により置換されたフェニル基を表す。より詳細には、Ｒ₁が、Ｙが水素原子またはリジン残基または２０個までの炭素原子を含んでいる脂肪酸残基を表し、そしてＡ₁が場合によってはアミノ基により置換されたエチレンまたはプロピレン基を表す、式Ｙ−Ｓ−Ａ₁の基を表し、Ｘ₁及びＹ₁が、各々水素原子を表すか、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ₂が、イソプロピル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ’₂が、水素原子またはメチル基を表し、Ｘ₂及びＹ₂が、各々水素原子を表すか、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ₃が、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、またはメチルスルホニル基により置換されたメチルまたはエチル基を表し、Ｒ’₃が、水素原子またはメチル基を表し、Ｘが、酸素原子を表し、そして、Ｒが、水素原子、または場合によってはアルコキシ基により置換された１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキル基、またはフェニル基を表す。より具体的にはさらに、Ｒ₁が、Ｙが水素原子を表し、そしてＡ₁が場合によってはアミノ基により置換されたエチレンまたはプロプレン基を表す、式Ｙ−Ｓ−Ａ₁−の基を表し、Ｘ₁及びＹ₁が、各々水素原子を表すか、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ₂が、イソプロピル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ’₂が、水素原子を表し、Ｘ₂及びＹ₂が、各々水素原子を表すか、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ₃が、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、またはメチルチオ基により置換されたメチルまたはエチル基を表し、Ｒ’₃が、水素原子を表し、そして、Ｒが、水素原子または１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキル基を表す。Ｒ₁が２−メルカプトエチルまたは１−アミノ−２−メルカプトエチル基を表し、Ｘ₁及びＹ₁が各々水素原子を表すか、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ₂がイソプロピル基を表し、Ｘ₂及びＹ₂が各々水素原子を表すか、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ’₂ が水素原子を表し、Ｒ₃が２−（メチルチオ）エチルまたは２−（メチルスルフィニル）エチル基を表し、Ｒ’₃が水素原子を表し、そしてＲが水素原子を表す一般式（Ｉ）の生成物は、非常に際立って有益である。本発明はまた、一般式（Ｉ）の生成物の立体異性の形態にも関する。Ｒ₁Ｃ（Ｘ₁）（Ｙ₁）、Ｒ₂ＣＨ（ＮＲ’₂）［Ｃ（Ｘ₂）（Ｙ₂）］、及びＲ₃ＣＨ（ＮＲ’₃）ＣＯ−ＯＨにより表されるアミノ酸残基は、好ましくは、天然のアミノ酸の配置を有する。本発明はまた、一般式（Ｉ）の生成物の無機または有機塩、及びエステルにも関する。本発明により、一般式（Ｉ）の新規の生成物は、「９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）」合成法を用いた固相上の合成により得られることができる。この場合、チオール基はトリチルまたはアセトアミドメチル基で、アミン官能基はＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）基で、そして酸官能基はｔ−ブチルエステルの形態において、アルコール官能基はｔ−ブチル基で、そして、アミド及びイミダゾール官能基はトリチル基で保護される。合成は、テフロンフィルターを装着した高密度ポリエチレンで作られた３ｃｍ³の固相抽出注射器中に入れられた樹脂上で行われることができる。注射器は、二方向のテフロン弁上に置かれ、使い捨てにできる高密度ポリエチレンのひれがついた（ｆｉｎｎｅｄ）栓により閉じられる。注射器の撹拌は、溶血管用の回転装置上で行われる。洗浄及び濾過操作は、固相抽出ワークステーション上で行われる。次に、合成は、５０μｍｏｌの樹脂上で行われる。アミノ酸の結合は、１．２ｃｍ³のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）／ジメチルホルムアミド（容量で１／１）混合物中、２５０μｍｏｌの２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１− イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ｕｒｏｎｉｕｍ）、ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＴＵＨ）、２５０μｍｏｌのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び７５０μｍｏｌのジイソプロピルエチルアミンの存在下で、樹脂を２５０μｍｏｌの適当に保護されたアミノ酸で１時間処理することにより行われる。ＦＭＯＣ基の脱保護は、ＮＭＰ中の２％（ｖ／ｖ）溶液として２ｃｍ³のピペリジンで、１分を２回、そして次に２０分間、樹脂を３連続処理して行われる。例えば、Ｃｙｓ−（ＮＭｅ）Ｖａｌ−［シス−３−フェニル−ＤＬ−プロリル］−Ｍｅｔは、以下のようにして調製されることができる。５０μｍｏｌのＦｍｏｃ−Ｍｅｔ−クロロトリチル樹脂を以下の処理、 - ＦＭＯＣ基の脱保護、 - ５回の２ｃｍ³のＮＭＰでの洗浄、 - ＦＭＯＣ−シス−３−フェニル−ＤＬ−プロリンの結合、 - ５回の２ｃｍ³のＮＭＰでの洗浄、 - ＦＭＯＣ基の脱保護、 - ５回の２ｃｍ³のＮＭＰでの洗浄、 - ＦＭＯＣ−Ｎ−メチルバリンの結合、 - ５回の２ｃｍ³のＮＭＰでの洗浄、 - ＦＭＯＣ基の脱保護、 - ５回の２ｃｍ³のＮＭＰでの洗浄、 - ＦＭＯＣ−システイン（Ｓ−トリチル）の結合、 - ５回の２ｃｍ³のＮＭＰでの洗浄、 - ＦＭＯＣ基の脱保護、 - ５回の２ｃｍ³のＮＭＰでの洗浄、に連続して供す。合成の完了時に、樹脂を１０ｃｍ³のトリフルオロ酢酸／フェノール／エタンジチオール／チオアニソール／水（容量で４０／３／１／２／２）の混合物で１時間３０分間処理することにより、生成物を分離する。次に、樹脂を濾過により除く。蒸発室の温度を５０℃で維持し、−９０℃で１．５時間、羽根ポンプ及びトラップを装着した遠心蒸発器（ＲＣ１０−１０Ｊｏｕａｎ）により減圧下で濾過液を濃縮する。濃縮物の最終容量は、約１ｃｍ³である。次に、この生成物を１５ｃｍ³のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び石油エーテルの混合物（容量で２／１）の添加により沈殿させ、そして次に、それを遠心分離することにより集める。この沈殿物を、次に、１ｃｍ³のトリフルオロ酢酸に溶解し、１５ｃｍ³のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの添加により沈殿させ、そして次に、１５ｃｍ³のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄する。生成物を、次に、減圧下（３．５ｋＰａ）で乾燥させる。この生成物を、最後に、６ｃｍ³／分の流速で、（容量で）０．０７％のトリフルオロ酢酸を含んでいる水中の（容量で）０．０７％のトリフルオロ酢酸を含んでいるアセトニトリルの濃度勾配で溶出する、Ｃ₁₈１００Åカラム（２５０ｘ１０ｍｍ、ＢｉｏＲａｄ）上の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製し、そして次に凍結乾燥させる。得られた精製物を、それらの質量スペクトル（電気スプレー（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ））により特徴づける。アミノ酸へのＦＭＯＣ保護基の導入は、塩基の存在下で、９−フルオレニルメチルクロロギ酸エステル（ＦＭＯＣ−塩化物）とアミノ酸の反応により行われる。ＦＭＯＣ−Ｍｅｔ−クロロトリチル樹脂は、２ｃｍ³のジクロロメタン及び０．５ｃｍ³のジイソプロピルエチルアミン中１ｍｍｏｌのＦＭＯＣ−メチオニンと２５０μｍｏｌの塩化クロロトリチル樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ^R（商標））の３０分間の反応により得られることができる。２ｃｍ³のメタノールの添加後、反応をさらに３０分間続ける。次に、樹脂を４ｃｍ³のジクロロメタンで５回洗浄し、乾燥させる。ラセミ形態におけるシス−及びトランス−フェニルプロリンは、Ｒ．Ｓａｒｇｅｓ及びＪ．Ｒ．Ｔｒｅｔｔｅr、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３９、１７１０（１９７４）により記述された条件下で得られることができる。ファルネシル転移酵素及びＲａｓタンパク質のファルネシル化に関する阻害活性は、以下の試験において示されることができる。ファルネシル転移酵素活性は、［³Ｈ］ピロリン酸ファルネシル（［³Ｈ］ＦＰＰ）からｐ２１Ｈ−ｒａｓタンパク質へ転移された［³Ｈ］ファルネシルの量により測定される。標準反応混合物は、６０μｌの最終容量に対して、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５ｍＭジチオトレイトール、０．２％オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド、２００ピコモルｐ２１Ｈ−ｒａｓ、４．５ピコモル［³Ｈ］ＦＰＰ（活性６１０００ｄｐｍ／ピコモル）からなる。ＴＨＰｌ細胞培養物から精製された約５ｎｇのヒトファルネシル転移酵素を加えることにより、反応を開始する。プレート（ＴｉｔｅｒＰｌａｔｅ^R（商標）、Ｂｅｃｋｍａｎ）当たり９６個の１ｃｍ³ウェルを含んでいるマイクロタイトレーションプレート中で３７℃で２０分間のインキュベーション後、０℃でメタノール中０．１％のＳＤＳを０．４ｃｍ³加えることにより反応を停止する。次に、この混合物を、メタノール中３０％のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）０．４ｃｍ³で処理する。これらのプレートを氷中に１時間放置する。次に、沈殿した内容物を、濾過装置（ＣｏｍｂｉＣｅｌｌＨａｒｖｅｓｔｅｒ^R（商標）、Ｓｋａｔｒｏｎ）のついたＦｉｌｔｅｒｍａｔ^R（商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）ガラス繊維^R膜上に保持し、そして蒸留水中６％のトリクロロ酢酸ですすぐ。これらの膜を電子レンジ中で乾燥させ、次に、熱気下でＭｅｌｔｉｌｅｘ^R（商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を溶かすことによりシンチレーション媒質で飽和し、そして最後にβ−Ｐｌａｔｅ^R（商標）計数管（ＬＫＢ）においてｃｐｍ単位で計数する。各試験を３回繰り返す。活性の単位を、２０分のうちにｐ２１Ｈ−ｒａｓに転移された［³Ｈ］ＦＰＰの１ピコモルとして定義する。ブランクを引いた後、阻害剤を含む及び含まない試験の比較によりパーセント阻害値が得られ、Ｅｎｚｆｉｔｔｅｒ^R（商標）またはＧｒａｆｉｔ^R（商標）ソフトウェアを用いて、９個の異なる濃度で得られた阻害に基づきＩＣ₅₀値が測定される。得られた結果を表Ｉにまとめる。一般式（Ｉ）の新規のペプチドは、無毒性のそして製薬学的に許容できる塩の形態であることができる。これらの無毒性の塩は、一般式（Ｉ）のペプチドの構成アミノ酸の性質により、無機酸（塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、及び硝酸）もしくは有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはシュウ酸）、または無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム）もしくは有機塩基（トリエチルアミン、ピペリジン、ベンジルアミンのような第三級アミン）との塩を含んでなる。ファルネシル転移酵素及びＲａｓタンパク質のファルネシル化を阻害する本発明の新規のペプチドは、充実性及び非充実性腫瘍の両方に関して活性のある優れた抗癌剤である。本発明はまた、不活性または生理的に活性のいずれかであることができる、一つまたはそれより多い製薬学的に許容できる希釈剤またはアジュバントと組み合わせた、一般式（Ｉ）の少なくとも一つのペプチドを含んでいる製薬学的組成にも関する。これらの組成は、経口で、非経口で、または直腸に投与されることができる。経口投与のための組成は、錠剤、丸剤、散剤、または顆粒剤を含んでなる。これらの組成において、本発明の活性生成物は、ショ糖、ラクトース、澱粉のような一つまたはそれより多い不活性希釈剤と混合される。これらの組成は、希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤を含んでなることができる。経口投与のための液状組成として、水または流動パラフィンのような不活性希釈剤を含んでいる、溶剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び製薬学的に許容できる乳剤が用いられることができる。これらの組成はまた、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味料、または香料製品を含んでなることもできる。非経口投与のための本発明の組成は、滅菌した溶剤、水性または非水性の懸濁剤または乳剤であることができる。溶媒または賦形剤として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、または注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが用いられることができる。これらの組成はまた、アジュバント、特に湿潤剤、乳化剤、及び分散剤を含むこともできる。滅菌は、いくつかの方法で、例えば、細菌学フィルターを用いて、組成中に滅菌剤を含むことにより、または加熱することにより行われることができる。これらはまた、使用時に滅菌水またはあらゆる他の滅菌した注入可能な媒質に溶解されることができる、滅菌した固形組成の形態において調製されることもできる。直腸投与のための組成は、活性生成物の他にココアバターのような賦形剤を含むことができる座薬である。本発明の組成は、様々な由来の癌の治療におけるヒトの治療において特に有用である。ヒトの治療において、服用量は、要求される効果、治療期間、及び治療される患者に特異的な因子による。一般的に、成年男子において、服用量は、腹腔内経路により一日当たり０．１及び２０ｍｇ／ｋｇの間である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）、式中、Ｒ₁は、Ｙが、水素原子、またはアミノ酸残基、または脂肪酸残基、またはアルキルもしくはアルコキシカルボニル基、またはＲ₄が場合によってはフェニル基により置換された１ないし６個の炭素原子を含んでいるアルキル基を表すＲ₄ −Ｓ−基、またはＡ₁、Ｘ₁、Ｙ₁、Ｒ₂、Ｒ’₂、Ｘ₂、Ｙ₂、Ｘ、Ｒ₃、Ｒ’₃、及びＲが以下のように定義される一般式、の基を表し、そしてＡ₁が、場合によっては＞Ｃ（Ｘ₁）（Ｙ₁）基に対して位置 αで、アミノ基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキルアミノ基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルカノイルアミノ基、またはアルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含むアルコキシカルボニルアミノ基により置換された、１ないし４個の炭素原子を含んでいる直鎖または分岐したアルキレン基を表す、一般式Ｙ−Ｓ−Ａ₁−の基を表し、Ｘ₁及びＹ₁は、各々水素原子を表すか、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ₂は、場合によってはシクロヘキシル基により置換された、１ないし４個の炭素原子を含んでいる直鎖または分岐したアルキル基を表し、Ｒ’₂は、水素原子または１ないし６個の炭素原子を含んでいる直鎖もしくは分岐したアルキル基を表し、Ｘ₂及びＹ₂は、各々水素原子を表すか、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ₃は、場合によってはヒドロキシル基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルコキシ基、メルカプト基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキルチオ基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキルスルフィニル基、または１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキルスルホニル基により置換された、１ないし４個の炭素原子を含んでいる直鎖または分岐したアルキル基を表し、Ｒ₃ がヒドロキシル基により置換されたアルキル基を表す場合、Ｒ₃はα位置のカルボキシル基と共にラクトンを形成することができると理解され、Ｒ’₃は、水素原子または１ないし６個の炭素原子を含んでいる直鎖もしくは分岐したアルキル基を表し、Ｘは、酸素または硫黄原子を表し、そして、Ｒは、水素原子、または場合によっては１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルコキシ基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキルチオ基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキルスルフィニル基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキルスルホニル基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基、１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキルアミノ基、または各アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含むジアルキルアミノ基により置換されたアルキル基、または場合によっては、ハロゲン原子及び１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、またはアルカノイル基から選択される、同一のまたは異なる、一つまたは多数の原子または基により置換されたフェニル基を表す、の新規のペプチド。２．Ｒ₁が、Ｙが水素原子またはリジン残基または２０個までの炭素原子を含んでいる脂肪酸残基を表し、そしてＡ₁が場合によってはアミノ基により置換されたエチレンまたはプロピレン基を表す、式Ｙ−Ｓ−Ａ₁の基を表し、Ｘ₁及びＹ₁が、各々水素原子を表すか、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ₂が、イソプロピル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ’₂が、水素原子またはメチル基を表し、Ｘ₂及びＹ₂が、各々水素原子を表すか、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ₃が、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、またはメチルスルホニル基により置換されたメチルまたはエチル基を表し、Ｒ’₃が、水素原子またはメチル基を表し、Ｘが、酸素原子を表し、そして、Ｒが、水素原子、または場合によってはアルコキシ基により置換された１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキル基、またはフェニル基を表す、請求の範囲１に記載の新規のペプチド。３．Ｒ₁が、Ｙが水素原子を表し、そしてＡ₁が場合によってはアミノ基により置換されたエチレンまたはプロプレン基を表す、式Ｙ−Ｓ−Ａ₁−の基を表し、Ｘ₁及びＹ₁が、各々水素原子を表すか、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ₂が、イソプロピル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ’₂が、水素原子を表し、Ｘ₂及びＹ₂が、各々水素原子を表すか、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ₃が、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、またはメチルチオ基により置換されたメチルまたはエチル基を表し、Ｒ’₃が、水素原子を表し、そして、Ｒが、水素原子または１ないし４個の炭素原子を含んでいるアルキル基を表す、請求の範囲１に記載の新規のペプチド。４．Ｒ₁が２−メルカプトエチルまたは１−アミノ−２−メルカプトエチル基を表し、Ｘ₁及びＹ₁が各々水素原子を表すか、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ₂がイソプロピル基を表し、Ｘ₂及びＹ₂が各々水素原子を表すか、またはこれらが結合する炭素原子と共に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ’₂が水素原子を表し、Ｒ₃が２−（メチルチオ）エチルまたは２−（メチルスルフィニル）エチル基を表し、Ｒ’₃が水素原子を表し、そしてＲが水素原子を表す、請求の範囲１に記載の新規のペプチド。５．一つまたは多数の不活性のまたは生理的に活性のある製薬学的に許容できる希釈剤またはアジュバントと組み合わせた、請求の範囲１ないし４の一つに記載の十分量のペプチドを含むことを特徴とする製薬学的組成。