[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK108797A3 - Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same Download PDF

Info

Publication number
SK108797A3
SK108797A3 SK1087-97A SK108797A SK108797A3 SK 108797 A3 SK108797 A3 SK 108797A3 SK 108797 A SK108797 A SK 108797A SK 108797 A3 SK108797 A3 SK 108797A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
hydrogen atom
alkyl
radical
optionally substituted
Prior art date
Application number
SK1087-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Francois-Frederic Clerc
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of SK108797A3 publication Critical patent/SK108797A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Inhibítory farnezyl-transferázy, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície tieto inhibítory obsahujúce
Oblasť techniky
Vynálezu sa týka inhibítorov farnezyl-transferázy, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto inhibítory obsahujú ako účinné látky.
Doterajší stav techniky
Inhibícia farnezyl-transferázy a teda aj farnezylácia proteínu Ras blokuje schopnosť mutovaného proteínu Ras transformovať normálne bunky na bunky rakovinové.
C-Terminálna sekvencia génu Ras obsahuje motív CAAX’' alebo Cys-Aaa^-Aaa^-Xaa, kde Aaa znamená alifatickú aminokyselinu a Xaa znamená ľubovoľnú aminokyselinu.
Je známe, že tetrapeptidy so sekvenciou CAAX môžu inhibovať farnezyláciu proteínu Ras. V prihláške PCT WO 91/16340 a v prihláške EP 0 461 869 sú opísané inhibičné peptidy farnezyl-transferázy Cys-Aaa^-Aaa^-Xaa, ktorých zástupcami sú najmä Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met a Cys-Val-Val-Met, a ktoré vykazujú inhibičnú účinnosť pri koncentráciách blízkych 10-6 alebo 10~vM.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo nové, a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu, že peptidy všeobecného vzorca I
COOR (I) vykazujú inhibičnú účinnosť (ICso) už pri koncentráciách asi 10~aM.
V uvedenom všeobecnom vzorci I Rx znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorom Y znamená atóm vodíka alebo aminokyselinový zvyšok alebo zvyšok mastnej kyseliny alebo alkylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu alebo skupinu R4-S-, v ktorej R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo skupinu všeobecného vzorca II
COOR (II) v ktorom Ax, Xx, Yx, R2, R2', X2, Y2, X, R3, R3' a R majú ďalej uvedené významy, a
Ax znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná v polohe alfa skupiny >C(Xx)(Yx) aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxykarbonylaminoskupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
X1 a Yx každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná cyklohexylovou skupinou,
R2' znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, merkaptoskupinou, alkyltioskupinou, obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, pričom platí, že keď R3 znamená alkylovú skupinu substituovanú hydroxyskupinou, potom R3 môže tvoriť s karboxylovou skupinou v polohe alfa laktón,
R3' znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry a
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenyltioskupinou, fenylsulfinylovou skupinou, feny1sulfonylovou skupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylaminoskupinou, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
Vo všeobecnom vzorci I najmä . Rx znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorej Y znamená atóm vodíka alebo lyžínový zvyšok alebo zvyšok mastnej kyseliny obsahujúcej najviac 20 atómov uhlíka a A1 znamená etylénovú alebo propylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovanú aminoskupinou,
Xx a Yx každý znamená atóm vodíka alebo spoločne tvoria s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,
R2 znamená izopropylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, terc.butylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu,
R2' znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,
R3 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, metoxyskupinou, merkaptoskupinou, metyltioskupinou, metylsulfinylovou skupinou alebo metylsulfonylovou skupinou,
R3' znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
X znamená atóm kyslíka a
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkoxyskupinou, alebo fenylovú skupinu.
Obzvlášť v uvedenom vzorci I
Rx znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorom
Y znamená atóm vodíka a A1 znamená etylénovú alebo propylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná aminoskupinou ,
XI a Yx každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,
R2 znamená izopropylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, terc.butylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu,
R2' znamená atóm vodíka,
X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
R3 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, metoxyskupinou, merkaptoskupinou alebo metyltioskupinou,
R3' znamená atóm vodíka a
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
Obzvlášť zaujímavými peptidmi podľa vynálezu sú peptidy všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená 2-merkaptoetylovú skupinu alebo 1 amino-2-merkaptoetylovú skupinu,
X1 a Y1 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
R2 znamená izopropylovú skupinu,
X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,
R21 znamená atóm vodíka,
R3 znamená 2-metyltioetylovú skupinu alebo 2-metylsulfinyletylovú skupinu,
R3' znamená atóm vodíka a
R znamená atóm vodíka.
Vynález sa týka tiež prípravy stereoizomérov látok uvedených vo vzorci (I). Zvyšky aminokyselín R1C(X1)(Y1), R2’CH(NR2')[C(X2) (Y2)] a R3CH(NR3’)CO-OH majú preferenciu konfigurácie prírodných aminokyselín.
Vynález sa tiež týka minerálnych alebo organických solí a esterov látok uvedených vo vzorci (I).
Podľa vynálezu tieto nové produkty všeobecného vzorca (I) sa môžu získať v pevnej fáze s použitím syntézy 9-fluórmetoxykarbonylového derivátu (EMOC). V tom prípade skupiny tiolov sú chránené skupinami tritylovými alebo acetamidometylovými, amínové funkcie sú chránené skupinami Boe (t-butoxykarbonylovými) a funkcie kyselín sú chránené vo forme butylesterov, alkoholové funkcie sú chránené skupinami t-butylovými a amidové a imidazolové funkcie skupinami tritylovými.
Syntéza sa môže realizovať na živici, ktoré je uzatvorená v extrakčných striekačkách v pevnej fáze 3 cm3 z polyetylénu vysokej hustoty. Striekačky sú vybavené teflónovým filtrom a dvojcestným uzáverom z teflónu, uzatvorené sú zátkou s krídielkami z polyetylénu vysokej hustoty, určené na jedno použitie. Kývavý pohyb striekačky je zaistený rotačným zariadením pre skúmavky na hemolýzu. Premývanie a filtrácie sú uskutočňované na extrakčnej stanici v pevnej fáze.
Syntéza sa uskutočňuje s použitím 50 μιηοΐ živice. Viazanie aminokyselín prebehne počas jednej hodiny. 250 pmol aminokyseliny sa vhodne chráni v prítomnosti 250 μΐηοΐ 2-(lH-benzotriazol-1)-1,1,3,3-tetŕametylurónium, hexafluorofosfát (HBTU), 250 μπιοί N-hydroxybenzyltriazolu a 750 μπιοί diizopropyletylamínu v 1,2 ml zmesi Ν-2-metylpyrolidón (NMP)/dimetylformamidu (1/1 obj.). Odstránenie ochrannej skupiny EMOC sa uskutočňuje tromi následnými úpravami živice počas dvakrát jednej minúty, potom počas dvadsiatich minút 2 ml piperidínu v 2% roztoku (obj./obj.) v Ν-2-metylpyrolidónu.
Nasledujúci príklad bližšie ilustruje vynález bez toho, aby však v akomkoľvek smere obmedzoval jeho rozsah.
Príklad uskutočnenia vynálezu
Cys-(NMe)Val-[cis-3-fenyl-DL-propyl]-Met sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom;
μπιοί živice Fmoc-Met-chlórtritylová živica sa podrobí nasledujúcemu postupu;
- odstránenie ochrannej skupiny FMOC
- päťkrát premývanie 2 ml NMP
- väzba FM0C-cis-3-fenyl-DL-prolínu
- päťkrát premývanie 2 ml NMP
- odstránenie ochrannej skupiny FMOC
- päťkrát premývanie 2 ml NMP
- väzba FMOC-N-metylvalínu
- päťkrát premývanie 2 ml NMP
- odstránenie ochrannej skupiny FMOC
- päťkrát premývanie 2 ml NMP
- väzba FMOC-cysteín(S-tritylu)
- päťkrát premývanie 2 ml NMP
- odstránenie ochrannej skupiny FMOC
- päťkrát premývanie 2 ml NMP.
Syntéza končí izoláciou produktov. Produkty sú izolované spracovaním živice pomocou 10 ml zmesi kyseliny trifluóroctovej-fenolu-etánditiolu-tioanizolu-vody v objemovom pomere 40:3:1:2:2 počas jednej hodiny a 30 minút. Živica sa potom oddelí filtráciou. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku na rotačnej odparovačke (RC10-10 Jouan), vybavenej lopatkovou pumpou a zberačom (-90°C) počas 1,5 hodiny, pričom teplota odparovacej komory sa udržuje na 50 °C. Konečný objem koncentrátu je približne 1 ml. Produkt sa potom zráža pridaním 15 ml zmesi metyl-terc-butyléteru a petroléteru (2:1 obj.), potom sa odstredí. Usadenina sa ďalej rozpustí v 1 ml kyseliny trifluóroctovej, a opäť sa zráža prídavkom 15 ml metyl-terc-butyléteru a premytá ešte 15 ml metyl-terc-butyléteru. Produkt sa potom suší pri zníženom tlaku (3,5 kPa) a čistí sa vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) na kolóne C18 100 Á (250 x 10 mm, BioRad), eluuje gradientom acetonitrilu, obsahujúcom 0,07 % kyseliny trifluóroctovej (obj.) vo vode, obsahujúcej 0,07 kyseliny trifluóroctovej (obj.), prietokom 6 ml/min, a potom sa lyofilyzuje. Získaný produkt je charakterizovaný svojim hmotnostným spektrom.
Zavedenie ochrannej skupiny FMOC do aminokyseliny sa uskutočňuje pôsobením aminokyseliny na 9-fluorometylchloroformiát (FMOC-chlorid) v zásaditom prostredí.
cis a trans-fenylprolín v racemickej forme sa môžu získať v podmienkach opísaných R. Sarges et J.R. Tretter, J. Org. Chem., 39, 1710 (1974).
Živica FMOC-Met-chlórtritylová sa získa reakciou 250 μ mol živice chlorotrichloridovej (NovabiochemK) s jedným mólom FMOC-Metionínu v 2 ml dichlórmetánu a 0,5 ml diizopropyletylénamínu počas 30 minút. Po pridaní 2 ml metanolu sa reakcia sleduje ešte 30 minút, živica sa potom päťkrát premyje 4 ml dichlórmetánu a potom suší.
Inhibičná aktivita farnezyltransferázy a farnezylácia proteínu Ras je bližšie opísaná v nasledujúcom teste:
Aktivita farnezyltransferázy je určená množstvom preneseného (3H) farnezylu od (3H) farnezylpyrofosfátu (3H)FPP) na proteín p21. Štandardná reakčná zmes sa skladá, pre konečný objem 60 ml, z 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCL^, 5 mM ditiotreitolu, 0,2 % oktyl-B-D-glukopyranozidu, 200 pikomól p21, 4,5 pikomól (3H)FPP (61000 dpm/pikomól).
Reakcia sa zahajuje prídavkom asi 5 ng ľudskej farnezyltransferázy čistenej z kultúry buniek THP1. Po 20 minútovej inkubácii pri 37 °C na mikrotitračnej doštičke s 96 jamkami s veľkosťou 1 ml (Titer Plate1*, Beckman) sa reakcia ukončí prídavkom 0,4 ml 0,1 % SDS v metanole pri 0 °C. Zmes sa potom pridá k 0,4 ml 30% trichlóroctovejR (TCA) v metanole. Doštičky sa ponechajú jednu hodinu v mrazničke. Obsah zrazeniny sa tak zadrží na membráne zo sklenených vlákien1* (Filtermať*, Pharmacia) s filtračnou jednotkou (Combi Celí Harvester1*, Skarton) a vypláchne 6% kyselinou trichlóroctovou v destilovanej vode. Membrány sa sušia v mikrovlnej rúre, potom sa nasýtia pod teplým vzduchom Meltilex1* (Pharmacia). Inhibičná aktivita sa vypočíta v cpm na počítači B-Plate1* (LKB). Každý pokus sa opakuje trikrát.
Jednotka aktivity je definovaná jedným pikomólom (3H)FPP, ktorý sa prenesie na p21 za 20 minút.
Percentá inhibície sa získajú porovnaním pokusov s a bez inhibítora po odčítaní slepého pokusu, ICso holá nameraná pri inhibíciách získaných s 9 rôznymi koncentráciami s použitím prostriedkov známych pod obchodným označením Enzfitter1* alebo Grafit1*.
Získané výsledky sú zhrnuté v Tabuľke I.
Tabuľka I
Produkt Inhibičná aktivita IC 50
Cys-(N-Me)Val-[cis-3-fenyl-DL-propyl]-Met 1,55 X 10“® M
Cys-N-Me)Va1-[trans-3-fenyl-DL-propyl]-Met 9,22 x ÍO“7 M
Nové peptidy (I) sa môžu vyskytovať vo forme farmaceutický prijateľných netoxických solí. Tieto netoxické soli zahrňujú soli minerálnych kyselín (ako je kyselina chlorovodíková, sírová, bromovodíková, fosforečná, dusičná) alebo soli organických kyselín (kyseliny octová, propiónová, sukcínová, maleínová, hydroxymaleínová, benzoová, fumarová, metánsulfonová, šťaveľová) minerálnych zásad (hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny, hydroxid vápenatý) alebo organických zásad (terciárne amíny ako je trietylamín, piperidín, benzylamín) podľa povahy aminokyselín, ktoré tvoria peptid (I).
Peptidy podľa predloženého vynálezu inhibujú farnezyltransferázu a farnezyláciu proteínu Ras. Sú to látky významne protirakovinové, pôsobia na úrovni nádorov pevných aj kvapalných.
Predložený vynález sa zaoberá tiež farmaceutickými prostriedkami, ktoré obsahujú aspoň jeden peptid vzorca (I) v kombinácii s jedným alebo viacerými riedidlami alebo prijateľnými farmaceutickými pomocnými látkami, ktoré sú inertné alebo fyziologicky aktívne.
Tieto farmaceutické prostriedky sa môžu podávať orálnou cestou, parenterálne alebo rektálne.
Prostriedky pre orálne podávanie zahrňujú tabletky, pilulky, prášky alebo granule. V týchto prostriedkoch sa aktívna látka podľa vynálezu zmieša s jedným alebo viacerými inertnými plnivami, ako je sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto prostriedky môžu obsahovať ďalšie látky ako plnivá, napríklad mazivá, ako je magnézium stearát.
Ako kvapalné prostriedky pre orálne podávanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy, sirupy s obsahom alkoholu, obsahujúce inertné plnivá ako je voda alebo parafínový olej. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať ďalšie pomocné látky, napríklad zmáčadlá, sladidlá, alebo aromatické látky.
Prostriedky podľa patentu pre parenterálne podávanie môžu byť v podobe roztokov sterilnej vody alebo nevodnej fáze ako suspenzia alebo emulzia. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje zvlášť olivový olej alebo injikovateľné organické estery napr. oleát etylnatý.
Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať pomocné látky, najmä zmáčadlá, emulgátory alebo dispergátory. Sterilizáia sa môže uskutočňovať viacerými spôsobmi, napríklad s pomocou bakteriologických filtrov, vložením sterilizačnej látky do prípravku alebo zohrievaním. Látky sa môžu tiež pripraviť vo forme pevných sterilných látok, ktoré sa môžu rozpustiť bezprostredne pred použitím v sterilnej vode alebo v iných ste11 riIných injikovatelných prostriedkoch.
Prostriedky pre rektálne podávanie sú predstavované čapíkmi, ktoré môžu obsahovať ďalšie aktívne látky, vehikulum ako, napr. kakaové maslo.
Prostriedky podía vynálezu sú zvlášť prospešné v humánnej terapii pri liečení rôznych pôvodov rakovín.
V humánnej terapii dávka závisí na požadovanom účinku, čase užívania a na individuálnych požiadavkách pacienta, pre ktorého je látka určená.
Všeobecne sa dávka u človeka pohybuje medzi 0,1 a 20 mg/kg denne (pri intraperitoneálnej aplikácii).

Claims (5)

  1. NÁROKY
    1. Peptidy všeobecného vzorca I (I) v ktorom
    R1 znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-Ax-, v ktorom Y znamená atóm vodíka alebo aminokyselinový zvyšok alebo zvyšok mastnej kyseliny alebo alkylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu alebo skupinu R4-S-, v ktorej R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo skupinu všeobecného vzorca II
    COOR (II) v ktorom Ax, X1, Yx, R2, R2', X2, Y2, X, R3, R3' a R majú ďalej uvedené významy, a znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná v polohe alfa skupiny >C(XX)(YX) aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxykarbonylamiňoskupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
    Xx a Y1 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
    R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná cyklohexylovou skupinou,
    R2' znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
    X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
    R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, merkaptoskupinou, alkyltioskupinou, obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylsulfonylovóu skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, pričom platí, že keď R3 znamená alkylovú skupinu substituovanú hydroxyskupinou, potom R3 môže tvoriť s karboxylovou skupinou v polohe alfa laktón,
    R3 ' znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
    X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry a
    R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovou skupinou, fenoxyskúpinou, fenyltioskupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylaminoskupinou, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
  2. 2. Peptidy podía nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorej Y znamená atóm vodíka alebo lyzínový zvyšok alebo zvyšok mastnej kyseliny obsahujúcej najviac 20 atómov uhlíka a A1 znamená etylénovú alebo propylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovanú aminoskupinou,
    X1 a Y1 každý znamená atóm vodíka alebo spoločne tvoria s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,
    R2 znamená izopropylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, terc.butylovú skupinu alebo cyklohexyImetylovú skupinu,
    R21 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
    X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,
    R3 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, metoxyskupinou, merkaptoskupinou, metyltioskupinou, metylsulfinylovou skupinou alebo metylsulfonylovou skupinou,
    R3’ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
    X znamená atóm kyslíka a
    R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkoxyskupinou, alebo fenylovú skupinu.
  3. 3. Peptidy podía nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorom
    Y znamená atóm vodíka a A1 znamená etylénovú alebo propylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná aminoskupinou ,
    XI a Y1 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,
    R2 znamená izopropylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, terc.butylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu,
    R2' znamená atóm vodíka,
    X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >c=o,
    R3 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, metoxyskupinou, merkaptoskupinou alebo metyltioskupinou,
    R3' znamená atóm vodíka a
    R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
  4. 4. Peptidy podľa nároku l všeobecného vzorca I, v ktorom Rx znamená 2-merkaptoetylovú skupinu alebo 1 amino-2-merkaptoetylovú skupinu,
    Xx a Yx každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
    R2 znamená izopropylovú skupinu,
    X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
    R2' znamená atóm vodíka,
    R3 znamená 2-metyltioetylovú skupinu alebo 2-metylsulfinyletylovú skupinu,
    R3' znamená atóm vodíka a
    R znamená atóm vodíka.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje dostatočné množstvo peptidu všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 4 v kombinácii s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo s jednou alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými prísadami, ktoré sú inertné alebo fyziologicky účinné.
SK1087-97A 1995-02-09 1996-02-07 Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same SK108797A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9501489A FR2730491B1 (fr) 1995-02-09 1995-02-09 Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR1996/000198 WO1996024611A1 (fr) 1995-02-09 1996-02-07 Inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK108797A3 true SK108797A3 (en) 1997-12-10

Family

ID=9475979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1087-97A SK108797A3 (en) 1995-02-09 1996-02-07 Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5856439A (sk)
EP (1) EP0808328A1 (sk)
JP (1) JPH10513467A (sk)
KR (1) KR19980702048A (sk)
CN (1) CN1173874A (sk)
AU (1) AU4722796A (sk)
BR (1) BR9607317A (sk)
CA (1) CA2210955A1 (sk)
CZ (1) CZ249897A3 (sk)
FI (1) FI973278A (sk)
FR (1) FR2730491B1 (sk)
NO (1) NO973608D0 (sk)
PL (1) PL321675A1 (sk)
SK (1) SK108797A3 (sk)
TR (1) TR199700727T1 (sk)
WO (1) WO1996024611A1 (sk)
ZA (1) ZA961072B (sk)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2730491B1 (fr) * 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2946778A1 (en) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CA2674436C (en) 2007-01-10 2012-07-17 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
CN101679266B (zh) 2007-03-01 2015-05-06 诺华股份有限公司 Pim激酶抑制剂及其应用方法
US8293769B2 (en) 2007-05-21 2012-10-23 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
WO2009002495A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
CN102480966B (zh) 2009-06-12 2015-09-16 达娜-法勃肿瘤研究所公司 融合的杂环化合物及其用途
JP5099731B1 (ja) 2009-10-14 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ｐ５３活性を増大する置換ピペリジン及びその使用
EP2519517B1 (en) 2009-12-29 2015-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
US8987275B2 (en) 2010-03-16 2015-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Indazole compounds and their uses
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
AU2011282614B2 (en) 2010-07-28 2015-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of determining Acute Myeloid Leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
EP2935263B1 (en) 2012-12-20 2018-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3057956B1 (en) 2013-10-18 2021-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
AU2014337122B2 (en) 2013-10-18 2019-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
JP6854762B2 (ja) 2014-12-23 2021-04-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
CN107427521B (zh) 2015-03-27 2021-08-03 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
RS62709B1 (sr) 2015-08-17 2022-01-31 Kura Oncology Inc Postupci za lečenje pacijenata obolelih od kancera pomoću inhibitora farneziltransferaze
CA2996978A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
RS61745B1 (sr) 2016-11-03 2021-05-31 Kura Oncology Inc Inhibitori farneziltransferaze za upotrebu u tretiranju kancera
MX2019012233A (es) 2017-04-13 2020-01-14 Aduro Biotech Holdings Europe Bv Anticuerpos anti-sirpa.
EP3706747A4 (en) 2017-11-08 2021-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
WO2020190604A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2024180169A1 (en) 2023-03-02 2024-09-06 Carcimun Biotech Gmbh Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5141851A (en) * 1990-04-18 1992-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Isolated farnesyl protein transferase enzyme
CA2044333A1 (en) * 1990-06-12 1991-12-13 Jackson B. Gibbs Chemotherapeutic agents
CA2072033A1 (en) * 1991-06-28 1992-12-29 Jackson B. Gibbs Non-substrate inhibitors of farnesyl protein transferase
CA2118985A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1994026723A2 (en) * 1993-05-14 1994-11-24 Genentech, Inc. ras FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS
US5439918A (en) * 1994-03-14 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
FR2730491B1 (fr) * 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2730492B1 (fr) * 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
FR2730491B1 (fr) 1997-03-14
CZ249897A3 (en) 1997-11-12
EP0808328A1 (fr) 1997-11-26
FR2730491A1 (fr) 1996-08-14
CA2210955A1 (fr) 1996-08-15
NO973608L (no) 1997-08-05
FI973278A0 (fi) 1997-08-08
KR19980702048A (ko) 1998-07-15
MX9706015A (es) 1997-11-29
FI973278A (fi) 1997-08-08
CN1173874A (zh) 1998-02-18
BR9607317A (pt) 1997-12-30
WO1996024611A1 (fr) 1996-08-15
NO973608D0 (no) 1997-08-05
AU4722796A (en) 1996-08-27
US5856439A (en) 1999-01-05
JPH10513467A (ja) 1998-12-22
ZA961072B (en) 1996-08-20
TR199700727T1 (xx) 1998-02-21
PL321675A1 (en) 1997-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK108797A3 (en) Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
SK108897A3 (en) Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
US5889053A (en) Farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and pharmaceuticals compositions containing said inhibitors
SU860697A1 (ru) Способ получени производных дегидроциклических иминокислот
CZ228297A3 (en) Farnesyl-transferase inhibitors, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
IL84766A (en) History of phosphinic acid, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
CZ82195A3 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase containing imidazole nucleus
HUT72966A (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP1240181A2 (en) Daptomycin analogs as antibacterial agents
CZ107095A3 (en) Compounds inhibiting fernesylproteintransferase and precursors thereof, pharmaceutical composition containing thereof and the use of such compounds for preparing pharmaceutical preparations
JPH09503209A (ja) ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
WO2001044274A1 (en) Lipopeptides as antibacterial agents
WO2000069893A1 (en) Glycopeptide antibacterial compounds, compositions containing same and methods of using same
EP0783517A2 (en) Thiol-free inhibitors of farnesyl-protein transferase
DK173511B1 (da) Dipeptidylnaphthyridinderivater samt antibakterielle midler, som omfatter disse
CZ20002681A3 (cs) Cyklické tyrosinové dipeptidy
MXPA97006015A (en) Novedous inhibitors of farnesil transferase, supreparation and pharmaceutical compositions chelos contie
EP3946607A1 (en) Bivalent antagonists of inhibitors of apoptosis proteins
EP0850950A1 (en) Peptide derivatives
MXPA97005969A (en) New farnesil inhibitors transfer your preparation and the pharmaceutical compositions that contain them
HUT66469A (en) Linear peptides
EP0454302A2 (en) Tuftsin derivatives
EP0190597A2 (en) Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide bpp 5a
CA2201348A1 (en) Thiol-free inhibitors of farnesyl-protein transferase
MXPA97005270A (es) Nuevos inhibidores de farnesiltransferasa, supreparacion y las composiciones farmaceuticas quelos contienen