BRPI0713755A2 - composto ou sal ou solvato do mesmo, uso do composto ou sal ou salvato do mesmo, método para o tratamento de um indivìduo humano ou animal, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um compsoto ou sal ou solvato do mesmo - Google Patents

Abstract

COMPOSTO OU UM SAL OU SOLVATO DO MESMO, USO DO COMPOSTO OU UM SAL OU SOLVATO DO MESMO, MéTODO PARA O TRATAMENTO DE UM INDIVìDUO HUMANO OU ANIMAL, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, PROCESSP PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO OU UM SAL OU SOLVATO DO MESMO. A presente invenção fornece compostos de fórmula (I): um processo para sua preparação, composições farmacêuticas compreendendo os compostos e preparação de ditas composições, intermediários e uso dos compostos para a manufatura de um medicamento para tratamento terapêutico, particularmente para o tratamento de inflamação, alergia e/ou condições auto-imunes.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL OU SOLVATO DO MESMO, USO DO COMPOSTO OU UM SAL OU SOLVATO DO MESMO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM INDIVÍDUO HUMANO OU ANIMAL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO OU UM SAL OU SOLVATO DO MESMO"

A presente invenção refere-se a compostos de ligação de receptor glicocorticóide não-esteróide e a um processo para sua preparação, a composições farmacêuticas compreendendo os compostos e à preparação de ditas composições, a intermediários e a uso dos compostos para a manufatura de um medicamento para tratamento terapêutico, particularmente para o tratamento da inflamação, alergia e/ou condições auto-imunes.

Os receptores nucleares são uma classe de proteínas estruturalmente relacionadas, envolvidas na regulação da expressão genética. Os receptores do hormônio esteróide são um subconjunto desta família, cujos ligandos naturais tipicamente compreendem esteróides endógenos, tais como estradiol (receptor do estrogênio), progesterona (receptor da progesterona) e Cortisol (receptor glicocorticóide). Os ligandos feitos pelo homem para estes receptores representam um importante papel na saúde humana, em particular o uso de agonistas glicocorticóides, para tratar uma larga faixa de condições inflamatórias.

Os glicocorticóides exercem sua ação no receptor glicocorticóide (GR) através de pelo menos dois mecanismos intracelulares, transativação e transrepressão (vide: Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43; Ray, A., Siegel, M. D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107:139S; and Konig, H., Ponta, H., Rahmsdorf, HJ. & Herrlich, P. (1992) EMBO J 11:2241-2246). A transativação envolve a ligação direta do receptor glicocorticóide para distinguir os elementos de resposta aos glicocorticóides (GREs) do ácido deoxirribonucleico (DNA) dentro dos promotores genéticos, usualmente mas não sempre aumentando a transcrição do produto genético a jusante. Recentemente, foi mostrado que o GR pode também regular a expressão genética através de um trajeto adicional (transrepressão), em que o GR não se liga diretamente ao DNA. Este mecanismo envolve a interação do GR com outros fatores de transcrição, em particular NFkB e AP1, resultando em inibição de sua atividade pró-transcricional (Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43; and Ray, A., Siegel, M. D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107:139S). Muitos dos genes envolvidos na resposta inflamatória são transcricionalmente ativados através dos trajetos de NFkB e APl e, portanto, a inibição deste trajeto pelos glicocorticóides pode explicar sua efeito antiinflamatório (vide: Barnes, P.J. & Adcock, I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14: 436-441; and Cato, A.C. & Wade, E. (1996) Bioessays 18: 371-378).

Apesar da eficácia dos glicocorticóides no tratamento de uma larga faixa de condições, numerosos dos efeitos colaterais são associados com aumentos patológicos do Cortisol endógeno ou com o uso de glicocorticóides exógenos e, particularmente, sistemicamente administrados. Estes incluem redução da densidade mineral óssea (Wong, CA., Walsh, LJ., Smith, CJ. et al (2000) Lancet 355:1399-1403), diminuição do crescimento (Allen, D. B. (2000) Allergy 55: suppl 62, 15- 18), contusão da pele (Pauwels, R.A., Lofdahl, CG., Latinen, L.A. et al. (1999) N Engl J Med 340:1948-1953), desenvolvimento de cataratas (Cumming, R. G., Mitchell, P. & Leeder, S. R. (1997) N Engl J Med 337:8-14) e desregulação do metabolismo do lipídeo e da glicose (Faul, J. L., Tormey, W., Tormey, V. & Burke, C. (1998) BMJ 317:1491; e Andrews, R.C & Walker, B. R. (1999) Clin Sci 96:513-523). Os efeitos colaterais são bastante sérios com freqüência para limitar a dose de glicocorticóide que pode ser usada para tratar a patologia subjacente resultando em reduzida eficácia do tratamento.

Foi sugerido que ativação excessiva do trajeto de transativação-GRE pode mediar alguns destes efeitos colaterais (vide Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43). O desenvolvimento dos glicocorticóides que seletivamente modulam o trajeto de transrepressão, em comparação com o trajeto de transativação, pode, portanto, ter um índice antiinflamatório para terapêutico colateral de efeito colateral superior, permitindo tratamento mais eficaz e mais seguro do paciente. Esta nova classe de glicocorticóides poderia ser usada para tratar mais eficazmente e mais seguramente o inteiro espectro da doença atualmente tratada pelos presentes glicocorticóides.

Os glicocorticóides atualmente conhecidos provaram-se úteis no tratamento da inflamação, rejeição do tecido, auto-imunidade, várias malignidades, tais como leucemias e linfomas, síndrome de Cushing, febre reumática, poliarterite nodosa, poliarterite granulomatosa, inibição das linhagens de células mielóides, proliferação imune/apoptose, supressão e regulação do eixo geométrico ΗΡΑ, hipercortisolemia, modulação do equilíbrio da citocina Thl/Thl, doença crônica dos rins, hipercalcemia, hiperglicemia, insuficiência adrenal aguda, insuficiência adrenal primária crônica, insuficiência adrenal secundária, hiperplasia adrenal congênita, edema cerebral, trombocitopenia, síndrome de Little, alopecia inflamatória do couro cabeludo, paniculite, psoríase, lúpus discóide eritematoso, cistos inflamados, dermatite atópica, pioderma gangrenoso, pênfigos vulgaris, penfigóide bolhoso, dermatomiosite, herpes gestacional, fasciite eosinofílica, policondrite recorrente, vasculite inflamatória, sarcoidose, doença de Sweet, lepra reativa tipo 1, hemangiomas capilares, dermatite de contato, dermatite atópica, linchen planus, dermatite exfoliativa, eritema nodoso, acne, hirsutismo, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforma e linfoma de célula-T cutânea.

Os glicocorticóides são especialmente úteis nos estados doentios envolvendo inflamação sistêmica, tais como doença inflamatória do intestino, poliarterite nodosa, granulomatose de Wegener, arterite de célula gigante, artrite reumatóide, osteoartrite, rinite sazonal, rinite alérgica, rinite vasomotora, urticária, edema angioneurótico, doença obstrutiva pulmonar crônica, asma, tendenite, bursite, doença de Crohn, colite ulcerativa, hepatite ativa crônica autoimune, transplante de órgão, hepatite e cirrose. Glicocorticóides têm também sido usados como imunoestimulantes e repressores e como agentes de cura de ferimento e reparo de tecido.

Numerosas condições, em que um componente chave da patologia é inflamação dentro do sistema nervoso central (CNS), são atualmente tratadas com altas doses de agentes glicocorticóides. Entende-se que estas altas doses são necessárias principalmente porque os agentes esteróides são ativamente removidos do cérebro pelos transportadores específicos e, portanto, elevadas concentrações sistêmicas devem ser obtidas a fim de alcançar as doses terapêuticas dentro do CNS. Os agentes que mostraram uma mais elevada propensão à divisão dentro do cérebro permitiriam que estas concentrações terapêuticas fossem obtidas dentro do CNS com uma significativa redução da carga glicocorticóide sistêmica, resultando em um risco reduzido dos efeitos sistêmicos conhecidos dos glicocorticóides (tais como osteoporose, diabetes, miopatia, afmamento da pele e ganho de peso).

As condições inflamatórias ou auto-imunes do sistema nervoso, em que tal abordagem pode provar-se valiosa, incluem mas não são limitadas esclerose múltipla, vasculite cerebral, neurossarcoidose, síndrome de Sjorgren, lúpus sistêmico eritematoso, polirradiculopatia aguda ou inflamatória crônica, doença de Alzheimer, doenças neoplásticas do sistema nervoso incluindo meningioma, linfoma e meningite maligna, trauma e doenças infecciosas do sistema nervoso, tais como tuberculose. Outras condições incluem lesão da medula espinhal e lesão cerebral, por exemplo, pós-infarto (acidente vascular cerebral).

Permanece uma necessidade de encontrar outros compostos que se liguem ao receptor glicocorticóide.

Em uma forma de realização, a presente invenção provê compostos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 6</formula>

*=centro quiral

em que

R1 é selecionado de hidrogênio, metila, etila e 2-fluoroetila;

R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de bromo, cloro, flúor, -CHF2, -CF3 e -OCHF2, ou R2 é -SO2CH3 e R3 é hidrogênio;

n é um inteiro selecionado de O, 1 e 2,

quando n for 1, X é selecionado de cloro e flúor, e quando η for 2, cada X é flúor; e seus sais e solvatos (a seguir "compostos da invenção").

Em uma outra forma de realização, a presente invenção provê compostos de fórmula (IA):

<formula>formula see original document page 7</formula>

* = centro quiral em que

R1 é selecionado de hidrogênio, metila e etila; e quando R1 for hidrogênio ou metila, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de cloro e flúor, ou quando R, for etila, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de cloro e flúor, ou R2 é - SO2CH3 e R3 é hidrogênio;

e seus sais e solvatos.

Cada um dos compostos de fórmula (I) contém um centro quiral e há dois possíveis enantiômeros de cada composto de fórmula (I). Os termos Enantiômero 1 e Enantiômero 2 são usados aqui para referirem-se aos enantiômeros de um composto de fórmula (I), com base na ordem de sua eluição usando-se a metodologia de cromatografia quiral descrita aqui. O Enantiômero 1 refere-se ao primeiro enantiômero a eluir e o Enantiômero 2 refere-se ao segundo enantiômero a eluir.

Será observado por àqueles hábeis na arte que, embora o tempo de retenção absoluto na cromatografia possa ser variável, a ordem de eluição permanece a mesma quando a mesma coluna e condições são empregadas. Entretanto, o uso de uma diferente coluna e condições de cromatografla pode alterar a ordem de eluição.

Será observado por àqueles hábeis na arte que pelo menos um isômero (p. ex., um enantiômero do racemato) tem a atividade descrita. Os outros isômeros podem ter atividade similar, menos atividade, nenhuma atividade ou podem ter alguma atividade antagonista em um ensaio funcional.

Uma mistura de enantiômeros, tal como uma mistura racêmica, pode ser preferida. Assim, em uma forma de realização da invenção, o composto de fórmula (I) é a mistura racêmica (o racemato).

Alternativamente, um único enantiômero pode ser preferido, por exemplo, o enantiômero 1. Assim, em uma forma de realização da invenção, o compostos de fórmula (I) é o enantiômero 1. Em uma outra forma de realização o composto de fórmula (I) é o enantiômero 2.

Será observado por àqueles hábeis na arte que, para os compostos de fórmula (I), em que a rotação da ligação arila-carbonila torna-se menos fácila devido à substituição orto no anel aromático, por exemplo, quando R1 for metila ou etila, R2 é cloro e R3 é flúor, um eixo geométrico de assimetria pode ser observado, assim introduzindo atropisomerismo dentro do composto e criando a possibilidade de quatro isômeros, a saber, atropisômero 1, enantiômero 1 (Al El ); atropisômero 1, enantiômero 2 (Al E2); atropisômero 2, enantiômero 1 (A2E1 ); e atropisômero 2, enantiômero 2 (A2E2). Qualquer comentário relativo à atividade biológica de um isômero ou estereoisômero deve ser considerado como incluindo estes atropisômeros. Será observado por àqueles hábeis na arte que, onde houver uma relação não de 1: 1 de atropisômeros, esta relação pode mudar, dependendo da meia vida de interconversão.

Será ainda apreciado por àqueles hábeis na arte que, para os compostos de fórmula (I), em que a rotação é restrita em torno da ligação C(O)-NR1, devido à substituição da amida, por exemplo, quando Ri for etila ou 2-fluoroetila, rotâmeros podem ser observados. Qualquer comentário relativo à atividade biológica de um isômero ou estereoisômero deve ser considerada como incluindo estes rotâmeros. Será observado por àqueles hábeis na arte que poderá não haver uma relação 1: 1 de rotâmeros, visto que a relação pode mudar dependendo da meia vida de interconversão.

Os termos "estereoisômero" e "isômero" como aqui usados abrangem enantiômero, atropisômero e/ou rotâmero.

Os compostos da invenção são aglutinantes do receptor glicocorticóide. Portanto, foi constatado que pelo menos um dos possíveis enantiômeros de cada um dos compostos de fórmula (I) liga-se ao receptor glicocorticóide.

Outrossim, parece que pelo menos um dos possíveis enantiômeros de cada um dos compostos de fórmula (I) tem atividade agonista de receptor glicocorticóide. Portanto, pelo menos um dos possíveis enantiômeros de cada composto de fórmula (I) modular o receptor glicocorticóide. O termo "modulador", como aqui usado, refere-se a um composto que se liga ao receptor glicocorticóide e atua como um agonista, um agonista parcial ou um antagonista do receptor glicocorticóide.

Os compostos da invenção podem prover agonismo do receptor glicocorticóide.

Adicionalmente, parece que um ou mais dos possíveis enantiômeros de alguns dos compostos de fórmula (I) possuem seletividade vantajosa em respeito à manutenção da atividade de transrepressão, enquanto reduzindo a atividade de transativação. Estas observações acredita-se serem indicativas de que os compostos da presente invenção proveem propriedades antiinflamatórias com menos ou menos severos efeitos colaterais relacionados.

Certos compostos da presente invenção podem mostrar uma propensão a divisão dentro do cérebro. Os agentes que mostram uma mais elevada propensão a divisão dentro do cérebro podem permitir que as concentrações terapêuticas sejam obtidas dentro do CNS com uma significativa redução da carga de glicocorticóide sistêmica, resultando em um risco reduzido dos efeitos sistêmicos conhecidos dos glicocorticóides (tais como osteoporose, diabete, miopatia, afinamento da pele e ganho de peso).

Em uma forma de realização, R1 é selecionado de hidrogênio, metila e etila. Em outra forma de realização, R1 é selecionado de hidrogênio e etila. Em outra forma de realização, R1 é hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R1 é etila.

Em uma forma de realização, quando R1 for hidrogênio ou metila, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de cloro e flúor. Em uma outra forma de realização, quando R1 for etila, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de cloro e flúor, ou R2 é -SO2CH3 e R3 é hidrogênio.

Em uma forma de realização, R2 e R3 são cada um cloro. Em outra forma de realização, R2 e R3 são cada um flúor. Em outra forma de realização, R2 é cloro e R3 é flúor. Em outra forma de realização, R2 é - SO2CH3 e R3 é hidrogênio. Em outra forma de realização, R2 e R3 são cada um bromo. Em uma outra forma de realização, R2 é bromo e R3 é cloro.

Em uma forma de realização R2 é flúor e R3 é bromo. Em outra forma de realização R2 é cloro e R3 é -OCHF2. Em outra forma de realização Rz e R' são ambos -CHF2. Em outra forma de realização R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de flúor, cloro, bromo, -OCHF2 e -CHF2. Em uma outra forma de realização R2 é flúor e R3 é -OCHF2.

Em uma forma de realização, η é 1.

Em uma forma de realização, quando η for 1, X é flúor. Em uma outra forma de realização, o flúor está na posição para do anel fenila.

Deve ser entendido que a presente invenção cobre todas as combinações dos grupos substituintes descritos acima.

Em uma outra forma de realização, a presente invenção provê compostos de fórmula (IB):

<formula>formula see original document page 11</formula>

1 = centro quiral

em que

R1 é selecionado de hidrogênio e etila;

R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de flúor, cloro, bromo, -OCHF2 e CHF2; e seus sais e solvatos.

Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é: S-amino-N-(2-{ [[(2,6- diclorofenil)carbonil(metil)amino]metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 - (4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2- {[[(2,6- diclorofenil)carbonil](metil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-l- (4-fluorofenil)-lH~pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1); 5-amino-N-(2- {[[(2,6- diclorofenil)carbonil](metil)amino]metila} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 - (4-fluorofenil)- lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2);

5-amino-N-(2- {[[(2,6- diclorofenil)carbonil](etil)amino]metila}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-l- (4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-(2- {[[(2,6-diclorofenil)carbonil](etil)amino]metil)- 3.3.3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N-(2-{ [[(2,6- diclorofenil)carbonil](etil)amino]metila} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 - (4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2);

5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)- 3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil]-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)- 3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil]-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)- 3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil] -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2);

5-amino-N-(2-{ [[(2-cloro-6- fluorofenil)carbonil] (etil)amino]metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-(2- {[[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil](etil)- amino]metil)-3.3.3-trifluoroA-hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)- lH-pirazol-4- carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N-(2-{ [[(2-cloro-6- fluorofenil)carbonil] (etil)amino]metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2);

5-amino-N-(2- {[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 - (4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-(2- {[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1- (4-fluorofenil)- lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N-(2- {[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-l- (4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2);

5-amino-N- [2-( {[(2,6-difluorofenil)carbonil]amino} metil)- 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-[2-({[(2-cloro-6- fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-[2-( {[(2-cloro-6- fluorofenil)carbonil] amino } metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil] -1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N-[2-({[(2-cloro-6- fluorofenil)carbonil]amino} metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2);

5-amino-N-(2-{[[(2,6- difluorofenil)carbonil](metil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2-cloro-6-

fluorofenil)carbonil](metil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-l- (4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-{2-[(etil{ [2- (metilsulfonil)fenil]carbonil} amino)metil] -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil} -1 - (4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-{2-[(etil{ [2- (metilsulfonil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil}-l- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N-{2-[(etil{[2- (metilsulfonil)fenil]carbonil} amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil} -1 - (4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2);

5-amino-N- [2-( {[(2,6-dibromofenil)carbonil] amino} metil)- 3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil] -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N- [2-( {[(2,6-dibromofenil)carbonil] amino} metil)-3,3,3 -trifluoro-2- hidroxipropil]-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N-[2-({[(2,6-dibromofenil)carbonil]amino}metil)- 3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil] -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2);

5-amino-N-(2-{ [[(2,6-bromo-e- clorofenil)carbonil]amino}metil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-n-[2-({[(2-bromo-6 clorofenil)carbonil]amino} metil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5 -amino-N- [2-( {[(2-bromo-6- clorofenil)carbonil]amino} metil)-3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil] -1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2);

5 -amino-N- [2-( {[(2-bromo-6- fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5 -amino-N- [2-( {[(2-bromo-6- fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N-[2-({ [(2-bromo-6- fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2);

5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6- [(difluorometil)oxy] fenil} carbonil)amino] metil} -3,3,3 -trifluoro-2 hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6- [(difluorometil)oxy] fenil} carbonil)amino] metil} -3,3,3 -trifluoro-2 hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5 -amino-N-(2- {[({2-cloro-6- [(difluorometil)oxy] fenil} carbonil)amino] metil} -3,3,3 -trifluoro-2 hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2);

5 -amino-N- { 2- [({[2,6- bis(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5 -amino-N- { 2- [({[2,6- bis(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N-{2-[({[2,6- bis(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2);

5-amino-N-(2- {[[(2-bromo-6- clorofenil)carbonil](metil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-l-(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-(2- {[[(2,6-difluorofenil)carbonil](2- fluoroetil)amino]metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1H- pirazol-4-carboxamida;

5-amino-1 -(4-fluorofenil)-N- {3,3,3-trifluoro-2-[((2- fluoroetil) {[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]carbonil} amino)metil]-2- hidroxipropil} -1H- pirazol-4-carboxamida;

5-amino-1 -(4-fluorofenil)-N- {3,3,3 -trifluoro-2- [({[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]carbonil} amino)metil]-2-hidroxipropil} -1 H-pirazol-4- carboxamida;

5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-{3,3,3-trifluoro-2-[({ [2-fluoro-6-

(trifluorometil)fenil]carbonil} amino)metil]-2-hidroxipropil} - lH-pirazol-4- carboxamida (Enantiômero 1);

5 -amino-1 -(4-fluorofenil)-N- {3,3,3 -trifluoro-2- [({[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil] carbonil} amino)metil]-2-hidroxipropil} -1 H-pirazol-4- carboxamida (Enantiômero 2);

5-amino-N-(2-{[({2,6- bis[(difluorometil)óxi]fenil}carbonil)amino] metil} -3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-(3,3,3 -trifluoro-2- {[{[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]carbonil} (metil)amino] metil} -2-hidroxipropil)-1H- pirazol-4- carboxamida;

5 -amino-N-(2- {[ {[2,6- bis(trifluorometil)fenil]carbonil}(metil)amino] metil}-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-{2-[(etila{[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]carbonil} amino) metil]-3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil} 1-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-(2-{[[(2-bromo-6- clorofenil)carbonil](etil)amino]metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-(2-{ [({2-cloro-6- [(difluorometil)óxi] fenil} carbonil)(etil)amino] metil} -3,3,3 -trifluoro-2- hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5 -amino-N-(2-{[({2,6- bis [(difluorometil)óxi] fenil} carbonil)(etil)amino] metil} -3,3,3 -trifluoro-2- hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-(2-{[({2,6- bis(trifluorometil)fenil]carbonil}(etil)amino] metil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-(2-{[[(2,6-diclorofenil)carbonil](2- fluoroetil)amino]metil} -3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H- pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-(2-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil](2- fluoroetil)amino] metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H- pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2-bromo-6-clorofenil)carbonil](2- fluoroetil)amino] metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1H- pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6- [(difluorometil)óxi]fenil}carbonil)(2- fluoroetil)amino]metil}-3,3,3·-trifluoro- 2-hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol- 4-carboxamida;

5 -amino-N-(2- {[({2,6-bis [(difluorometil)óxi] fenil} carbonil)(2- fluoroetil)amino]metil} -3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil) -IH- pirazol-4-carboxamida;

5-amino-1 -(3,4-difluorofenil)-N-(2- {[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil) amino]metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1H- pirazol-4- carboxamida;

5-amino-1 -(2,4-difluorofenil)-N-(2- {[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil) amino]metil} -3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1H- pirazol-4-carboxamida;

5-amino-1 -(3,5-difluorofenil)-N-(2- {[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil) amino]metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1H- pirazol-4- carboxamida;

5-amino-1 -(2,5-difluorofenil)-N-(2-{ [[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil) amino]metil} -3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1H- pirazol-4- carboxamida;

5-amino-1 -(2,6-difluorofenil)-N-(2- {[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil) aminojmetil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-IH- pirazol-4- carboxamida;

5-amino-N-(2- {[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-l- (3 -fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-1 -(4-clorofenil)-N-(2- {[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino] metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-lH- pirazol-4- carboxamida;

5-amino-1 -(2-clorofenil)-N-(2- {[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino] metil} -3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1H- pirazol-4-carboxamida;

5-amino-1 -(3-clorofenil)-N-(2- {[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino] metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-IH- pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-(2-{[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-l-(2 -fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-{2-[({ [2,6- bis(difluorometil)fenil]carbonil} amino)metil]-3,3,3 -trifluoro-2- hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-{2-[({[2,6- bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N- {2-[({ [2,6- bis(difluorometil)fenil] carbonil} amino)metil] -3,3,3 -trifluoro-2- hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2);

5-amino-N-{2-[({[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil] carbonil} amino)metil]-3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil} -1 - (4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-{2-[({ [2-cloro-6- (trifluorometil)fenil] carbonil} amino)metil]-3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil} -1 - (4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5 -amino-N- {2- [({[2-cloro-6- trifluoromemetil)fenil]carbonil}amino) metil]-3.3.3-trifluoro-2 hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2);

5-amino-N- {2- [({[2-bromo-6- trifluoromemetil)fenil]carbonil }amino) metil]-3.3.3 -trifluoro-2-

hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4- carboxamida;

5-amino-N-{2-[({ [2-bromo-6- trifluoromemetil)fenil] carbonil} amino) metil] -3.3.3 -trifluoro-2-

hidroxipropil}-l-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4- carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N- { 2- [({[2-bromo-6- trifluoromemetil)fenil]carbonil}amino) metil]-3.3.3-trifluoro-2- hidroxipropil}-l-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4- carboxamida (Enantiômero 2);

5-amino-N-(2- {[({2- [(difluorometil)óxi] - 6- fluorofenil} carbonil)amino] metil} -3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5 -amino-N-(2- {[({ 2- [(difluorometil)óxi] -6- fluorofenil} carbonil)amino] metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N-(2- {[({ 2- [(difluorometil)óxi] -6- fluorofenil} carbonil)amino] metil} -3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2); ou um sal ou solvato do mesmo.

Em outra forma de realização, o composto de fórmula (I) é:

5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)- 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)- 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5 -amino-N- [2-( {[(2,6-diclorofenil)carbonil] amino} metil)- 3,3,3 -trifluoro-2-liidroxipropil] -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2);

5-amino-N-(2- {[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-l- <formula>formula see original document page 20</formula> hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1),

5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6- [(difluorometil)oxilfenil} carbonil)ammo] metil} -3,3,3 -trifluoro-2-

hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2),

5-amino-N-{2-[({[2,6- bis(difluorometil)fenil] carbonil} amino)metil] -3,3,3 -tnfluoro-2- hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida,

5-amino-N-{2-[({[2,6- bis(difluorometil)fenil] carbonil} amino)metil] -3,3,3 -trifluoro-2- hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1),

5-amino-N-{2-[({[2,6- bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2),

5 -amino-N-(2- {[({ 2- [(difluorometil)óxi] -6- fluorofenil} carbonil)amino] metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida,

5-amino-N-(2-{[({2-[(difluorometil)óxi]-6- fluorofenil} carbonil)amino] metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1),

5 -amino-N-(2- {[({2- [(difluorometil)óxi] -6- fluorofenil} carbonil)amino] metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2), ou um sal ou solvato do mesmo.

Em outra forma de realização, o composto de fórmula (I) é: 5 -amino-N- [2-( {[(2,6-diclorofenil)carbonil] amino} metil)- 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida,

5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)- 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1), 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)- 3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil]-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2), ou um sal ou solvato do mesmo

Em uma outra forma de realização o composto de fórmula (I) r

e:

5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)- 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2), ou um sal ou solvato do mesmo.

Em outra forma de realização, o composto de fórmula (I) é: 5-amino-N-(2-{[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 - (4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-(2-{[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroxipropil)-l-(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N-(2-{ [[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 - (4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2); ou um sal ou solvato do mesmo.

Em outra forma de realização, o composto de fórmula (I) é: 5-amino-N-(2- {[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 - (4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2); ou um sal ou solvato do mesmo.

Em outra forma de realização, o composto de fórmula (I) é: 5-amino-N-[2-({ [(2-cloro-6- fluorofenil)carbonil] amino} metil)-3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil] -1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-({[(2-cloro-6-

fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N- [2-( {[(2-cloro-6- fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trífluoro-2-hidroxipropil]-l-(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2); ou um sal ou solvato do mesmo.

Em outra forma de realização, o composto de fórmula (I) é:

5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6- fluorofenil)carbonil] amino } metil)-3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil] -1 -(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5 -amino-N- [2-( {[(2-bromo-6- fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N-[2-( {[(2-bromo-6- fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2); ou um sal ou solvato do mesmo.

Em outra forma de realização, o composto de fórmula (I) é:

5-amino-N-{2-[({[2,6- bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2- hidroxopropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-{2-[({[2,6- bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2- hidroxopropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6- [(difluorometil)óxi] fenil} carbonil)amino]metil} -3,3,3 -trifluoro-2- hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2); ou um sal ou solvato do mesmo.

Em outra forma de realização, o composto de fórmula (I) é:

5 -amino-N- { 2- [({[2,6- bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;

5-amino-N-{2-[({[2,6- bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1);

5-amino-N-{2-[({[2,6- bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2); ou um sal ou solvato do mesmo.

Uma forma de realização da invenção abrange compostos de fórmula (I) e seus sais e solvatos. Outra forma de realização da invenção abrange compostos de fórmula (I) e seus sais. Outra forma de realização da invenção abrange compostos de fórmula (I) e seus solvatos. Uma outra forma de realização da invenção abrange compostos de fórmula (I) como a base livre.

Os sais e solvatos dos compostos de fórmula (I), que são adequados para uso em medicina, são aqueles em que o contra-íon ou solvente associado é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, os sais e solvatos tendo contra-íons não farmaceuticamente aceitáveis estão dentro do escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Sais adequados de acordo com a presente invenção incluem aqueles formados com ácidos ou bases tanto orgânicos como inorgânicos. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem incluir aqueles formados de ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfórico, trifluoroacético, sulfâmico, sulfanílico, metanossulfônico, etanossulfônico, fórmico e arilsulfônico (por exemplo, p-toluenossulfônico, benzenossulfônico, naftalenossulfonico ou naftalenodissulfônico. Sais de base farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais de metal alcalino, tais como aqueles de sódio e potássio e sais de metal alcalino terroso, tais como aqueles de cálcio.

Exemplos de solvatos incluem hidratos.

Os compostos da presente invenção podem ter a capacidade de cristalizarem-se em mais do que uma forma. Esta é uma característica conhecida como polimorfismo e entende-se que tais formas polimórficas ("polimorfos") estão dentro do escopo da presente invenção. O polimorfismo geralmente pode ocorrer como uma resposta a mudanças de temperatura ou pressão ou ambas e pode também resultar de variações na processo de cristalização. Os polimorfos podem ser distinguidos por várias características físicas conhecidas na arte, tais como padrões de difração de raio-X, solubilidade e ponto de fusão.

Espera-se que os compostos da presente invenção tenham efeitos antiinflamatórios e/ou antialérgicos e/ou auto-imunes, particularmente na administração oral, demonstrados, por exemplo, por sua capacidade em ligarem-se ao receptor glicocorticóide e eliciar uma resposta via aquele receptor. Em conseqüência, os compostos da presente invenção podem ser de uso no tratamento de um distúrbio inflamatório e/ou alérgico e/ou condição auto-imune.

Exemplos de estados doentios associados com a atividade do receptor glicocorticóide incluem doenças de pele, tais como eczema, psoríase, dermatite alérgica, neurodermatite, prurite, dermatite exfoliativa, pênfigos e reações de hipersensibilidade; condições inflamatórias do nariz, garganta ou pulmões, tais como asma (incluindo reações asmáticas induzidas por alérgeno), rinite (incluindo sazonal (febre do feno), alérgica e vasomotora), pólipos nasais, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença intersticial do pulmão e fibrose; condições inflamatórias dos intestinos, tais como colite ulcerativa e doença de Crohn; doenças autoimunes, tais como artrite reumatóide, arterite temporal, poliarterite nodosa, polimiosite, espondilite ancilosante, sarcoidose, hepatite autoimune; cânceres tais como leucemia aguda e linfática, mieloma, linfoma; síndrome nefrítica; choque séptico; insuficiência adrenal; inflamação oftálmica e conjuntivite alérgica; obesidade; diabetes; dor inflamatória crônica, incluindo dor muculoesquelética; dor das costas inferiores e do pescoço; entorses e torceduras; dor neuropática, dor simpaticamente mantida; miosite; dor associada com câncer e fibromialgia; dor associada com hemicrânica; dor associada com influenza ou outras infecções virais, tais como o resfriado comum; febre reumática; dor associada com distúrbios intestinais funcionais, tais como dispepsia não-ulcerosa, dor de peito não-cardíaca e síndrome do intestino irritável; dor associada com isquemia miocárdica; dor pós operativa; dor de cabeça; dor de dente; e dismenorréia; doença psiquiátrica, por exemplo, esquizofrenia, depressão (termo este sendo usado aqui para incluir depressão bipolar, depressão unipolar, episódios depressivos únicos ou recorrentes principais com ou sem aspectos psicóticos, aspectos catatônicos, aspectos melancólicos, aspectos atípicos ou início pós-parto, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio distíicos com início prematuro ou tardio e com ou sem aspectos atípicos, depressão neurótica e fobia social, depressão acompanhando demência, por exemplo, do tipo Alzheimer. distúrbio esquizoafetivo ou do tipo deprimido, e distúrbios depressivos resultantes de condições médicas gerais, incluindo mas não limitado s a infarto miocárdico, diabetes, abortamento ou aborto etc.), distúrbios da ansiedade (incluindo distúrbio da ansiedade generalizado e distúrbio da ansiedade social), distúrbio do pânico, agorafobia, fobia social, distúrbio obsessivo compulsivo e distúrbio de estresse postraumático, distúrbios da memória, incluindo demência, distúrbios amnésicos e deterioração da memória associada com a idade, distúrbios de comportamentos de comer, incluindo anorexia nervosa e bulimia nervosa, distúrbios do sono (incluindo perturbações do ritmo circadiano, dissonia, insônia, apnéia do sono e narcolepsia), retirada de abuso de medicamentos, tais como de cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, álcool, cafeína, fenciclidina (compostos semelhantes a fenciclidina), opiatos (p. ex., canabis, heroína, morfina), anfetamina ou medicamentos relacionados com anfetamina (p. ex., dextroanfetamina, metilanfetamina) ou uma combinação deles. Os compostos tendo atividade do receptor glicocorticóide podem também ter utilidade na indução de supressão do sistema imune durante transplante de órgão, em rejeição aguda de transplante, angioedema do trato respiratório superior e choque anafilático.

Exemplos de estados doentios em que os compostos da presente invenção são esperados terem utilidade incluem artrite reumatóide, asma, COPD, alergia e rinite.

Outros exemplos de estados doentios incluem esclerose múltipla, vasculite cerebral, neurossarcoidose, síndrome de Sjogren, lúpus sistêmico eritematoso, polirradiculopatia inflamatória crônica, doença de Alzheimer, doenças neoplásticas do sistema nervoso, incluindo meningioma, linfoma e meningite maligna e trauma e doenças infecciosas do sistema nervoso, tais como tuberculose. Outras condições incluem lesão da medula espinhal e lesão cerebral, por exemplo, pós-infarto (acidente vascular cerebral).

Um exemplo de um estado doentio em que os compostos da presente invenção são esperados terem utilidade inclui neurossarcoidose.

Será observado por àqueles hábeis na arte que referência aqui a tratamento estende-se a profilaxia, bem como o tratamento de condições estabilizadas.

Como mencionado acima, espera-se que os compostos de fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis sejam de utilidade em medicina humana ou veterinária, em particular como agentes antiinflamatórios e/ou anti-alérgicos. Espera-se também que os compostos de fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis sejam de uso no tratamento de pacientes com condição inflamatória e/ou auto-imune.

É assim provido em um aspecto da invenção um compostos de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para uso em terapia.

Em outro aspecto da invenção é provido um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de pacientes com uma condição inflamatória e/ou alérgica.

Em outro aspecto da invenção, é provido um compostos de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de pacientes com artrite reumatóide, asma, COPD, alergia e/ou rinite.

Em um outro aspecto da invenção é provido um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de pacientes com artrite reumatóide, asma, COPD, alergia e/ou rinite.

Em outro aspecto da invenção é provido um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de pacientes com artrite reumatóide.

Em outro aspecto da invenção é provido um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de pacientes com doença de pele.

Em outro aspecto da invenção é provido um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de pacientes com eczema, psoríase, dermatite alérgica, neurodermatite, prurido e/ou reações de hipersensibilidade.

Em outro aspecto da invenção é provido um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de pacientes com uma condição inflamatória eo auto- imune.

Em outro aspecto da invenção é provido um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de pacientes com inflamação dentro do sistema nervoso central.

Em outro aspecto da invenção é provido um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de pacientes com esclerose múltipla, vasculite cerebral, neurossarcoidose, síndrome de Sjorgren, lúpus sistêmico eritematoso, polirradiculopatia inflamatória aguda ou crônica, Doença de Alzheimer, doenças neoplásticas do sistema nervoso incluindo meningioma, linfoma e meningite maligna, trauma ou doenças infecciosas do sistema nervoso, tais como tuberculose, lesão da medula espinhal ou lesão cerebral, tal como pós- infarto (acidente vascular cerebral).

Em um outro aspecto da invenção é provido um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de pacientes com neurossarcoidose.

De acordo com outro aspecto da invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com uma condição inflamatória e/ou alérgica.

De acordo com outro aspecto da invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com artrite reumatóide, asma, COPD, alergia e/ou rinite.

De acordo com outro aspecto da invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com artrite reumatóide.

De acordo com outro aspecto da invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com doença de pele.

De acordo com outro aspecto da invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com eczema, psoríase, dermatite alérgica, neurodermatite, prurido e/ou reações de hipersensibilidade.

De acordo com outro aspecto da invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com uma condição inflamatória e/ou auto-imune.

De acordo com outro aspecto da invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com inflamação dentro do sistema nervoso central.

De acordo com outro aspecto da invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com esclerose múltipla, vasculite cerebral, neurossarcoidose, síndrome de Sjorgren, lúpus sistêmico eritematoso, polirradiculopatia inflamatória aguda ou crônica, Doença de Alzheimer, doenças neoplásticas do sistema nervoso incluindo meningioma, linfoma e meningite maligna, trauma ou doenças infecciosas do sistema nervoso, tais como tuberculose, lesão da medula espinhal ou lesão cerebral, tal como pós- infarto (acidente vascular cerebral).

De acordo com um outro aspecto da invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com neurossarcoidose.

Em outro aspecto da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, método este compreendendo administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto, é provido um método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com artrite reumatóide, asma, COPD, alergia e/ou rinite,, método este compreendendo administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Em outro aspecto, é provido um método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com artrite reumatóide, método este compreendendo administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Em outro aspecto, é provido um método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com doença de pele, método este compreendendo administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Em outro aspecto, é provido um método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com eczema, psoríase, dermatite alérgica, neurodermatite, prurido e/ou reações de hipersensibilidade, método este compreendendo administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, é provido um método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou auto- imune, método este compreendendo administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Em outro aspecto, é provido um método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com uma condição envolvendo inflamação dentro do sistema nervoso central, método este compreendendo administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Em outro aspecto, é provido um método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com esclerose múltipla, vasculite cerebral, neurossarcoidose, síndrome de Sjorgren, lúpus sistêmico eritematoso, polirradiculopatia inflamatória aguda ou crônica, Doença de Alzheimer, doenças neoplásticas do sistema nervoso incluindo meningioma, linfoma e meningite maligna, trauma ou doenças infecciosas do sistema nervoso, tais como tuberculose, lesão da medula espinhal ou lesão cerebral, tal como pós- infarto (acidente vascular cerebral), método este compreendendo administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto, é provido um método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com neurossarcoidose, método este compreendendo administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável podem ser formulados para administração de qualquer maneira conveniente e a invenção, portanto, também inclui dentro de seu escopo composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável juntas, se desejável, em mistura com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Outrossim, é provido um processo para a preparação de tais composições farmacêuticas, que compreende a mistura dos ingredientes.

Os compostos de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável podem, por exemplo, ser formulados para administração oral, nasal, inalada, bucal, sublingual, parenteral, tópica, retal ou outra administração tópica.

Para administração sistêmica, os compostos da presente invenção podem, por exemplo, ser formulados de maneira convencional para administração oral, parenteral ou retal. As formulações para administração oral incluem soluções, xaropes, elixires, pós, grânulos, tabletes e cápsulas que tipicamente contêm excipientes convencionais, tais como agentes de aglutinação, cargas, lubrificantes, desintegrantes, preservativos, sais tampão, aromatizantes, colorantes e/ou adoçantes, como apropriado. As formas unitárias de dosagem podem ser preferidas como descrito abaixo. Por exemplo, para administração oral na forma de um tablete ou cápsula, o componente de medicamento ativo pode ser combinado com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável não-tóxico, tal como etanol, glicerol, água e similares. Os tabletes podem também conter excipientes tais como celulose microcristalina, lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico e glicina, desintegrantes tais como amido (preferivelmente amido de milho, batata ou tapioca), glicolato de amido sódico, croscarmelose sódio e certos silicatos complexos, e aglutinantes de granulação tais como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC),

hidroxipropilcelulose (HPC), sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, gliceril beenato e talco podem ser incluídos. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina. Exemplos de excipientes a este respeito incluem lactose, amido, uma celulose, lactose ou polietileno glicóis de elevado peso molecular. Para suspensões aquosas e/ou elixires, o agente pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matéria colorante ou corantes, com agentes de emulsificação e/ou suspensão e com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol e glicerina, e suas combinações.

Os pós são preparados cominuindo-se o composto a um tamanho fino adequado e misturando-se com um veículo farmacêutico similarmente cominuído, tal como um carboidrato comestível, como, por exemplo, amido ou manitol. Agente aromatizante, preservativo, dispersante e colorante podem também estar presentes.

As cápsulas podem ser produzidas preparando-se uma mistura de pó como descrito acima e carregando-se envoltórios de gelatina moldados. Deslizantes e lubrificantes tais como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol sólido pode ser adicionado à mistura de pó antes da operação de carga. Um agente desintegrante ou solubilizante, tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio pode também ser adicionado para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula for ingerida.

Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinates, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes colorantes adequados podem também ser incorporados dentro da mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e similares. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metila celulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares.

Os tabletes são formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura de pó, granulando-se ou lingotando-se, adicionando-se um lubrificante e desintegrante e comprimindo-se em tabletes. Uma mistura de pó é preparada misturando-se o composto, adequadamente cominuído, com um diluente ou base como descrito acima e, opcionalmente, com um aglutinante tal como carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de solução tal como parafina, um acelerador da reabsorção, tal como um sal quaternário e/ou um agente de absorção, tal como bentonita, caulim ou fosfato dicálcico. A mistura de pó pode ser granulada umedecendo- se com um aglutinante tal como xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos e forçando-se através de uma peneira. Como uma alternativa à granulação, a mistura de pó de ser realizada através da máquina de tabletagem e o resultado são lingotes imperfeitamente formados rompidos em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados para evitar grudação nas matrizes formadoras de tablete, por meio da adição de ácido esteárico, sal de estearato, talco ou óleo mineral. Os compostos da presente invenção podem também ser combinados com veículo inerte de fluxo livre e comprimidos em tabletes diretamente sem atravessar as etapas de granulação ou lingoteamento. Um revestimento protetor transparente ou opaco, consistindo de um revestimento de selagem da goma laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento de polimento de cera podem ser providos. Matérias corantes podem ser adicionadas a estes revestimentos para distinguir diferentes dosagens unitárias.

Fluidos orais tais como soluções, xaropes e elixires podem ser preparados em forma de dosagem unitária, de modo que uma data quantidade contenha uma quantidade predeterminada do composto. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto em uma solução aquosa adequadamente aromatizada, enquanto os elixires são preparados através do uso de um veículo alcoólico não-tóxico. As suspensões podem ser formuladas dispersando-se o composto em um veículo não-tóxico. Os solubilizantes e emulsificantes tais como isoestearila álcoois etoxilados e polióxi etileno sorbitol éteres, preservativos, aditivos aromatizantes tais como óleo de hortelã-pimenta ou sacarina e similares podem também ser adicionados. Onde apropriado, formulações de dosagem unitária para administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação pode também ser preparada para prolongar ou sustentar a liberação como, por exemplo, revestindo-se ou embutindo-se material particulado em polímeros, cera ou similar.

Os compostos de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável podem também ser administrados na forma de sistemas de suprimento de emulsão de lipossoma, tais como vesículas pequenas unilamelares, vesículas grandes unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. Em uma forma de realização o composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável é na forma de um tablete ou cápsula para administração oral para o tratamento de artrite reumatóide. Em outra forma de realização o composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável é na forma de um tablete ou cápsula para administração oral para o tratamento de neurossarcoidose.

Em uma forma de realização o composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável é na forma de uma solução, xarope ou elixir para administração oral para o tratamento de artrite reumatóide. Em outra forma de realização o composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável é na forma de uma solução, xarope ou elixir para administração oral para o tratamento de neurossarcoidose.

A administração tópica como aqui usada inclui a administração por insuflação e inalação. Exemplos de vários tipos de preparação para administração tópica incluem pomadas, loções, cremes, géis, espumas, preparações para suprimento por emplastros transdérmicos, pós, sprays, aerossóis, cápsulas ou cartuchos para uso em um inalador ou insuflador ou gotas (p. ex., colírios ou gotas nasais), soluções/suspensões para nebulização, supositórios, pessários, enemas de retenção e tabletes ou pelotas mastigáveis ou chupáveis (p. ex., para o tratamento de úlceras aftosas) ou lipossoma ou preparações de microencapsulação.

As formulações para administração topicamente na nariz, por exemplo, para o tratamento de rinite, incluem formulações aerossol pressurizadas e formulações aquosas administradas no nariz por bomba pressurizada. As formulações que não são pressurizadas e adaptadas para serem administradas tipicamente na cavidade nasal são de particular interesse. Formulações adequadas contêm água como diluente ou veículo para esta finalidade. As formulações aquosas para administração ao pulmão ou nariz podem ser providas com excipientes convencionais, tais como agentes de tamponamento, agentes modificadores da tonicidade e similares. As formulações aquosas podem também ser administradas ao nariz por nebulização.

Em uma forma de realização, os compostos de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável podem ser formulados para administração topicamente no nariz como uma formulação fluida para suprimento por um ministrador de fluido, por exemplo, um ministrador de fluido tendo um bico de distribuição ou orifício de distribuição, através do qual uma dose medida da formulação de fluido é distribuída na aplicação de uma força aplicada pelo usuário a um mecanismo de bomba do ministrador de fluido. Tais ministradores de fluido são geralmente providos com um reservatório de múltiplas doses medidas da formulação de fluido, as doses sendo distribuídas nos acionamentos seqüenciais da bomba. O bico ou orifício de distribuição pode ser configurado para inserção dentro das narinas do usuário por distribuição por spray da formulação de fluido dentro da cavidade nasal. Um ministrador de fluido do tipo supracitado é descrito e ilustrado no WO 05/044354, cujo inteiro conteúdo é por este meio incorporado aqui por referência. O distribuidor tem uma estojo que aloja um dispositivo de descarga de fluido tendo uma bomba de compressão engastada em um recipiente para conter uma formulação de fluido. O alojamento tem pelo menos um uma alavanca lateral operável por dedo, que é móvel para dentro com respeito ao estojo para elevar o recipiente ascendentemente dentro do estojo, para fazer com que a bomba comprima e bombeie uma dose medida da formulação para fora de uma haste de bomba através de um bico nasal do estojo. Em uma forma de realização, o distribuidor de fluido é do tipo geral ilustrado nas figuras 30 - 40 do WO 05/044354.

As pomadas, cremes e géis podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agente espessante e/ou gelificante adequado e/ou solventes. Tais bases podem, assim, por exemplo, incluir água ou um óleo, tal como parafina líquida ou um óleo vegetal, tal como óleo de amendoim ou óleo de rícino ou um solvente tal como polietileno glicol.

Agentes espessantes e gelificantes que podem ser usados de acordo com a natureza da base incluem parafina mole, estearato de alumínio, cetoestearil álcool, polietileno glicóis, cera de lã, cera de abelhas, carboxipolimetileno e derivativos de celulose e/ou gliceril monoestearato e/ou agentes emulsificantes não-iônicos.

As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e geralmente também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão ou agentes espessantes.

Os pós para aplicação externa, por exemplo, na pele, podem ser formados com o auxílio de qualquer base de pó adequada, por exemplo, talco, lactose ou amido. As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa, também compreendendo um ou mais agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensão ou preservativos.

Em uma forma de realização, os compostos de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável podem ser formulados como um pó seco para administração por inalação.

Opcionalmente, em particular para composições inaláveis de pó seco, uma composição adequada para administração inalada pode ser incorporada em uma pluralidade de recipientes de dose selada (p. ex., contendo a composição de pó seco) engastados longitudinalmente em uma tira ou fita dentro de um disposição de inalação adequado. O recipiente é rompível ou abrível por descascamento sob demanda e a dose da, p. ex., composição de pó seco pode ser administrada por inalação via um dispositivo tal como o dispositivo DISKUS™, comercializado pela GlaxoSmithKline. O dispositivo de inalação DISKUS™ é, por exemplo, descrito em GB2242134A, e em tal dispositivo pelo menos um recipiente para a composição em forma de pó (o recipiente ou recipientes preferivelmente sendo uma pluralidade de recipientes de dose selada engastado longitudinalmente em uma tira ou fita) é definido entre dois membros descascavelmente presos entre si, o dispositivo compreendendo: um meio de definir uma estação de abertura para o dito recipiente ou recipientes; um meio para descascar os membros entre si na estação de abertura, para abrir o recipiente; e uma saída comunicando-se com o recipiente aberto, através da qual um usuário pode inalar a composição em forma de pó pelo recipiente aberto. As composições de spray para inalação podem, por exemplo, ser formuladas como soluções ou suspensões aquosas ou como aerossóis distribuídos de pacotes pressurizados, tais como um inalador de dose medida, com o uso de um propelente liqüefeito adequado. As composições aerossóis adequadas para inalação podem ser uma suspensão ou uma solução e geralmente contêm um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável e um propelente adequado, tal como um fluorocarbono ou clorofluorocarbono contendo hidrogênio ou suas misturas, particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano ou uma mistura deles. A composição de aerossol pode opcionalmente conter excipientes de formulação adicionais bem conhecidos na arte, tais como surfactantes, p. ex., ácido oleico, lectina ou um derivativo de ácido oligolático, p. ex., como descrito em WO 94/21229 e WO 98/34596 e cossolventes, p. ex., etanol.

E assim provido como um outro aspecto da invenção uma formulação de aerossol farmacêutica compreendendo um compostos de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável e um fluorocarbono ou clorofluorocarbono contendo hidrogênio como propelente, opcionalmente em combinação com um surfactante e/ou um cossolvente.

De acordo com outro aspecto da invenção, é provida uma formulação aerossol farmacêutica em que o propelente é selecionado de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano e suas misturas.

As formulações da invenção podem ser tamponadas pela adição de agentes de tamponamento adequados.

As formulações aerossol são preferivelmente dispostas de modo que cada dose medida ou "baforada" de aerossol contenha de 20 μg a 10 mg, preferivelmente de 20 μg a 2000 μg, mais preferivelmente de cerca de 20 μg a 500 μg de um composto de fórmula (I). A administração pode ser uma vez por dia ou diversas vezes por dia, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes, fornecendo, por exemplo, 1, 2 ou 3 doses cada vez. A dose diária total com um aerossol estará dentro da faixa de 100 μg a 10 mg, preferivelmente de 200 a 2000 μg. A dose diária total e a dose medida distribuída pelas cápsulas e cartuchos em um inalador ou insuflador geralmente será o dobro daquela distribuída com formulações de aerossol.

No caso de formulações aerossol em suspensão, o tamanho do medicamento particulado (p. ex., micronizado) deve ser de modo a permitir inalação de substancialmente todo o medicamento dentro dos pulmões na administração da formulação de aerossol e será assim menor do que 100 mícrons, desejavelmente menor do que 20 mícrons e, em particular, na faixa de 1 a cerca de 10 mícrons, tal como de 1 a 5 mícrons, mais preferivelmente de 2 a 3 mícrons.

As formulações da invenção podem ser preparadas por dispersão ou dissolução do medicamento e um composto da invenção no propelente selecionado dentro de um apropriado recipiente, por exemplo, com o auxílio de sonicação ou um misturador de elevado cisalhamento. O processo é desejavelmente realizado sob condições de umidade controlada.

A estabilidade química e física e a aceitabilidade farmacêutica das formulações de aerossol de acordo com a presente invenção podem ser determinadas por técnicas bem conhecidas daqueles hábeis na arte. Assim, por exemplo, a estabilidade química dos componentes pode ser determinada por ensaio de HPLC, por exemplo, após prolongada armazenagem do produto. Os dados de estabilidade física podem ser obtidos por outras técnicas analíticas convencionais, tais como, por exemplo, por teste de vazamento, por ensaio de distribuição da válvula (pesos médios das detonações por acionamento), pelo ensaio de reprodutibilidade de dose (ingrediente ativo por acionamento) e análise de distribuição de spray.

A estabilidade das formulações de aerossol em suspensão de acordo com a presente invenção pode ser medida por técnicas convencionais, por exemplo, medindo-se a distribuição do tamanho da floculação usando-se um instrumento de dispersão de luz traseira ou medindo-se a distribuição do tamanho de partícula por impactação em cascata ou pelo processo analítico de "colisor duplo". Como aqui usado, referência ao ensaio de "colisor duplo" significa "Determinação da deposição da dose emitida em inalações pressurizadas usando-se o aparelho A", como definido na Britsh Pharmacopaeia 1988, págs. A204-207, Appendix XVIIC. Tais técnicas possibilitam que a "fração respirável" das formulações aerossóis seja calculada. Um método usado para calcular a "fração respirável" é por referência a "fração de partícula fina", que é a quantidade de ingrediente ativo coletada na câmara de colisão inferior por atuação expressa como uma percentagem da quantidade total do ingrediente ativo distribuído por atuação, usando-se o método de colisor duplo descrito acima.

As vasilhas de MDI geralmente compreendem um recipiente capaz de suportar a pressão de vapor do propelente usado, tal como um frasco de plástico ou de vidro revestido de plástico ou, preferivelmente, uma lata metálica, por exemplo, alumínio ou uma sua liga, que pode opcionalmente ser anodisado, revestido de Iaca e/ou revestido de plástico (por exemplo, incorporado aqui por referência a WO 96/32099 em que parte das ou todas as superfícies internas são revestidas com um ou mais polímeros de fluorocarbono, opcionalmente em combinação com um ou mais polímeros de não-fluorocarbono), recipiente este sendo fechado com uma válvula de dosagem. A tampa pode ser presa sobre a lata via soldagem ultrassônica, ajuste por rosca ou pregueamento. Os MDIs ensinados aqui podem ser preparados por métodos da arte (p.ex., vide Byron acima e WO 96/32099). Preferivelmente, a vasilha é equipada com uma montagem de tampa, em que uma válvula medidora de medicamento é situada na tampa e dita tampa é pregueada em posição.

A expressão "inalador de dose medida" ou MDI significa uma unidade compreendendo uma lata, uma tampa presa cobrindo a lata e uma válvula medidora de formulação situada dentro da tampa. O sistema MDI inclui um dispositivo de canalização adequado. Dispositivos de canalização adequados compreendem, por exemplo, um atuador de válvula e uma passagem cilíndrica ou semelhante a cone, através da qual o medicamento pode ser distribuído da vasilha enchida via a válvula dosadora para o nariz ou boca de um paciente, tal como um atuador de bocal.

Em uma forma de realização da invenção, a superfície interna metálica da lata é revestida com um fluoropolímero, muitíssimo preferivelmente misturado com um não-fluoropolímero. Em outra forma de realização da invenção, a superfície interna metálica da lata é revestida com uma mistura polimérica de politetrafluoroetileno (PTFE) e polietersulfona (PES). Em uma outra forma de realização da invenção, a inteira superfície interna metálica da lata é revestida com uma mistura de polímero de politetrafluoroetileno (PTFE) e polietersulfona (PES).

As válvulas dosadoras são projetadas para suprir uma quantidade medida da formulação por atuação e incorporam uma gaxeta para evitar vazamento do propelente através da válvula. A gaxeta pode compreender qualquer material elastomérico adequado, tal como, por exemplo, polietileno de baixa densidade, clorobutila, bromobutila, EPDM, borrachas de butadieno-acrilonitrila pretas e brancas, borracha de butila e neopreno. Válvulas adequadas são comercialmente disponíveis em fabricantes bem conhecidos na indústria de aerossol, por exemplo, de Valois, França (p. ex., DF10, DF30, DF60), Bespak pie, UK (p. ex., BK300, BK357) e 3M- Neotechnic Ltd, UK (p. ex., Spraymiser™).

Em várias formas de realização, os MDIs podem também ser usados em conjunto com outras estruturas, tais como, sem limitação, embalagens de sobrecobertura para armazenar e conter os MDIs, incluindo aquelas descritas nas Patentes U.S. Nos. 6.119.853; 6.179.118; 6.315.112; 6.352.152; 6.390.291; e 6.679.374, bem como contra unidades de dose, tais como mas não limitadas àquelas descritas nas Patentes U.S. Nos. 6.360.1739 e 6.431.168.

Métodos de manufatura de massa convencionais e maquinaria bem conhecidas daqueles hábeis na arte de manufatura de aerossol farmacêutico podem ser empregados para a preparação de bateladas de larga escala para a produção comercial de vasilhas carregadas. Assim, por exemplo, em um método de manufatura de massa para preparar formulações aerossóis em suspensão uma válvula dosadora é pregueada na lata de alumínio para formar uma vasilha vazia. O medicamento particulado é adicionado a um vaso de carga e propelente liqüefeito, junto com excipientes opcionais, é carregado através do vaso de carga dentro de um vaso de manufatura. A suspensão do medicamento é misturada antes da recirculação para uma máquina de carga e uma alíquota da suspensão de medicamento é então colocada através da válvula dosadora para dentro da vasilha. Em um exemplo do método de manufaturar em massa para preparar formulações de aerossol em solução, uma válvula dosadora é pregueada sobre uma lata de alumínio para formar uma vasilha vazia. O propelente liqüefeito, junto com os excipientes opcionais e o medicamento dissolvido, é carregado sob pressão através do vaso de carga para dentro de um vaso de manufatura.

Em um processo alternativo, uma alíquota da formulação liqüefeita é adicionada a uma vasilha aberta sob condições que são suficientemente frias para assegurar que a formulação não vaporize e então uma válvula dosadora é pregueada sobre a vasilha.

Tipicamente, em bateladas preparadas para uso farmacêutico, cada vasilha carregada é controlada em peso, codificada com um número de batelada e embalada dentro de uma bandeja para armazenagem antes do teste de liberação.

As cápsulas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador de, por exemplo, gelatina, podem ser formuladas contendo uma mistura de pó para inalação de um composto da invenção e uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido. Cada cápsula ou cartucho pode geralmente conter de 20 μg a 10 mg do composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, o composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável pode ser apresentado sem excipientes, tais como lactose.

A proporção do composto ativo de fórmula (I) ou um sei sal ou solvato farmaceuticamente aceitável das composições locais de acordo com a presente invenção depende do tipo preciso de formulação a ser preparada, porém geralmente será dentro da faixa de 0.001 a 10% em peso. Geralmente, para a maior parte dos tipos de preparações, a proporção usada será dentro da faixa de 0,005 a 1 %, por exemplo, de 0.01 a 0.5%. Entretanto, em pós para inalação ou insuflação, a proporção usada normalmente será dentro da faixa de 0,1 a 5%.

Preparações tópicas podem ser administradas por uma ou mais aplicações por dia na área afetada; em áreas de pele curativos oclusivos podem vantajosamente ser usados. O suprimento contínuo ou prolongado pode ser conseguido por um sistema de reservatório de adesivo.

Tipicamente, um médico determinará a dosagem real que será mais adequada para um determinado indivíduo. O nível de dose específica e a freqüência da dosagem para qualquer indivíduo particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e extensão de ação daquele composto, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação do medicamento, severidade da condição particular e o indivíduo sofrendo terapia.

Para administração oral em humanos, o nível de dosagem diária do agente pode ser em doses únicas ou divididas. Para administração sistêmica, a dose diária como empregada para tratamento de humano adulto variará de 0,5 - 100 mg/kg peso corporal, preferivelmente 0,5 - 60 mg/kg peso corporal, que podem ser administrados em 1 a 4 doses diárias, por exemplo, dependendo da via de administração e da condição do paciente. Quando a composição compreender unidades de dosagem, cada unidade preferivelmente conterá 5 mg a 1 g do ingrediente ativo. A duração do tratamento será ditada pela taxa de resposta, em vez de por números arbitrários de dias.

Os compostos da invenção podem, em geral, ser dados por administração interna em casos em que a terapia agonista do receptor glicocorticóide sistêmico é indicada.

As formulações de lenta liberação ou revestidas entéricas podem ser vantajosas, particularmente para o tratamento de distúrbios inflamatórios do intestino. Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção serão formulados para administração oral. Em outras formas de realização, os compostos da presente invenção serão formulados para administração inalada. Em outras formas de realização, os compostos da presente invenção serão formulados para administração intranasal.

Os compostos e formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser usados em combinação com ou incluir um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, quando os compostos da presente invenção são administrados intranasalmente ou por inalação. Outros agentes terapêuticos adequados podem ser selecionados de, por exemplo, agentes antiinflamatórios, agentes anticolinérgicos (particularmente um antagonista de receptor M1M2ZM3), agonistas de p2-adrenorreceptor, agentes antiinfecciosos, tais como antibióticos ou antivirais, ou antiistaminas (por exemplo, um antagonista Hl ou um antagonista H1/H3). A invenção assim provê, em outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto da presente invenção junto com um ou mais de outros agentes terapeuticamente ativos, por exemplo, selecionados de um agente antiinflamatório, tal como um corticosteróide ou um NSAID, um agente anticolinérgico, um agonista β2- adrenorreceptor, um agente antiinfeccioso, tal como um antibiótico ou um antiviral ou uma antiistamina. Uma forma de realização da invenção engloba combinações compreendendo um composto da presente invenção junto com um agonista adrenorreceptor-p2, um agente antiinfeccioso, tal como um antibiótico ou um antiviral, ou uma antiistamina. Uma forma de realização da invenção abrange combinações compreendendo um composto da presente invenção junto com um agonista adrenorreceptor-β2 e/ou um anticolinérgico e/ou um inibidor PDE-4 e/ou uma antiistamina.

Uma forma de realização da invenção abrange combinações compreendendo um ou dois de outros agentes terapêuticos.

Será óbvio para uma pessoa hábil na arte que, onde apropriado, o(s) outro(s) ingrediente(s) terapêutico(s) podem ser usados na forma de sais, por exemplo, como sais de metal alcalino ou amina ou como sais de adição de ácido, ou promedicamentos, ou como ésteres, por exemplo, ésteres de alquila inferior, ou como solvatos, por exemplo, hidratos, para otimizar a atividade e/ou estabilidade e/ou características físicas, tais como solubilidade do ingrediente terapêutico. Será óbvio também que, onde apropriado, os ingredientes terapêuticos podem ser usados em forma oticamente pura.

Em uma forma de realização, a invenção abrange uma combinação compreendendo um composto da presente invenção junto com um agonista adrenorreceptor-β2.

Exemplos de agonistas adrenorreceptores-p2 incluem salmeterol (p. ex., como racemato ou um único enantiômero, tal como o enantiômero-R), salbutamol (p. ex., como o racemato ou um único enantiômero, tal como o enantiômero-R), formoterol (p. ex., como o racemato ou um único diastereômero, tal como o diastereômero-R,R), salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerobuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol ou terbutalina e seus sais, por exemplo, o sal de xinafoato (l-hidroxi-2-naftalenocarboxilato) de salmeterol, o sal de sulfato ou base livre de salbutamol ou o sal de fumarato de formoterol. Em uma forma de realização, Os agonistas adrenorreceptores-p2 são agonistas adrenorreceptores-p2, por exemplo, compostos que fornecem broncodilatação eficaz por cerca de 12 horas ou mais.

Exemplos de agonistas adrenorreceptores-p2 podem incluir aqueles descritos em W002/066422A, W002/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 04/022547, WO 04/037807, WO 04/037773, WO 04/037768, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 01/42193 e WO 03/042160.

Exemplos de agonistas adrenorreceptores-P2 incluem:

3-(4-{[6-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3- (hidroximetil)fenil] etil} amino) hexil] óxi} butil)benzenossulfonamida;

3 -(3 - {[7-( { (2R)-2-hidróxi-2- [4-hidróxi-3 - hidroximetil)fenil] etil} - amino) heptil] óxi} propil)benzenossulfonamida;

4-{(1 R)-2-[(6- {2- [(2,6-diclorobenzil)óxi] etóxi} hexil)amino] -

1-hidroxietil} -2-(hidroximetil)fenol;

4-{(lR)-2-[(6-{4-[3- (cyclopentilsulfonil)fenil]butóxi}hexil)amino]-l-hidroxietil}-2- (hidroximetil)fenol;

N- [2-hydroxil-5 -[(1R)-1 -hidróxi-2- [[2-4- [[(2R)-2-hidróxi-2- feniletil] amino] fenil]etil] amino]etil]fenil]formamida,

N-2 {2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil] etil} -2-hidróxi-2- (8-hidróxi-2(lH)- quinolinon-5-il)etilamina, e

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metila-propoxi)-fenilamino]- fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona e seus sais.

O agonista do adrenorreceptor-β pode ser na forma de um sal formado com um ácido farmaceuticamente aceitável, selecionado de ácido sulfurico, clorídrico, fumárico, hidroxinaftóico (por exemplo, 1 ou 3-hidróxi- 2-naftóico), cinâmico, cinâmico substituído, trifenilacético, sulfamico, sulfanílico, naftalenoacrílico, benzóico, 4-metoxibenzóico, 2 ou 4- hidroxibenzóico, 4-clorobenzóico e 4-metoxibenzóico, 2 ou 4- hidroxibenzóico, 4-clorobenzóico e 4-fenilbenzóico.

Agentes antiinflamatórios adequados incluem corticosteróides. Exemplos de corticosteróides que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção são aqueles corticosteróides orais e inalados e seus promedicamentos que têm atividade antiinflamatória. Exemplos incluem metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, fluticasona propionato, 5-fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-11 β-hidróxi-16a- metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β- carbotióico, 5-fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2- fiiranilcarbonil)óxi]-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β- carbotióico (furoato de fluticasona), 5-(2-oxo-tetraidro-furan-35-il) éster do ácido 6a,9a-difluoro-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi- androsta-1,4-dieno-17β-carbotióco, 5-cianometila éster do ácido 6a,9a- difluoro-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3 - tetrametilciclopropilcarbonil)óxi-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico e do 5- fluorometil éster ácido 6a,9a-difluoro-11 β-hidróxi-16a-metil-17a-(1- metilciclopropilcarbonil)óxi-5-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico, ésteres de beclometasona (por exemplo o 17-propionato éster ou o 17,21- dipropionato éster), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por exemplo furoato de mometasona), triancinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida (16α, 17-[[(f?)-cicloexilmetileno]bis(óxi)]-11 β,21 -diidróxi-pregna- 1,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541 e ST-126. Em uma forma de realização os corticosteróides incluem propionato de fluticasona, 5-fluorometila éster do ácido 6a,9a-difluoro-11 β-hidróxi-16a- metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-oxo-androsta-l ,4-dieno-17β- carbotióico, 5-fluorometila éster do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2- furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β- carbotióico, 5-cianometila éster do ácido 6a,9a-difluoro-l 1 β-hidróxi- 16a- metil-3-οχο-17a-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)óxi-androsta-1 ,4- dieno-17β-carbotióico e 5-fluorometila éster do ácido 6a,9a-difluoro-l 1β- hidróxi-16a-metil-17α-( 1 -metilciclopropilcarbonil) óxi-3-oxo-androsta-1,4- dieno-17β-carbotióico. Em uma forma de realização o corticosteróide é S- fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-l 1β- hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico.

Exemplos de corticosteróides podem incluir aqueles descritos nos WO 02/088167, WO 02/100879, WO 02/12265, WO 02/12266, WO 05/005451, WO 05/005452, WO 06/072599 e WO 06/072600.

Compostos não-esteróides tendo agonismo glicocorticóide que podem possuir seletividade para transrepressão através da transativação e que podem ser úteis em terapia de combinação incluem aqueles cobertos nos seguintes pedidos de patente e patentes publicados: WO 2003/082827, WO1998/54159, WO 2004/005229, WO 2004/009017, WO 2004/018429, WO2003/104195, WO 2003/082787, WO 2003/082280, WO 2003/059899, WO2003/101932, WO 2002/02565, WO 2001/16128, WO 2000/66590, WO2003/086294, WO 2004/026248, WO 2003/061651, WO 2003/08277, WO2006/000401, WO 2006/000398 e WO 2006/015870.

Exemplos de agentes antiinflamatórios incluem medicamentos antiinflamatórios não-esteróides (NSAID's)

Exemplos de NSAID's incluem cromoglicato de sódio, nedocromila sódio, inibidores da fosfodiesterase (PDE) (por exemplo, teofilina, inibidores da PDE4 ou inibidores mistos da PDE3/PDE4), antagonista de leucotrieno, inibidores da síntese de leucotrieno (por exemplo, montelukast), inibidores de iNOS, inibidores da triptase e elastase, antagonistas da integrina beta-2 e agonistas ou antagonistas do receptor da adenosina (por exemplo, agonistas da adenosina 2a), antagonistas da citocina (por exemplo, agonistas da adenosina 2a), antagonistas da citocina (por exemplo, antagonistas da quimiocina, tais como um antagonista de CCR3) ou inibidores da síntese da citocina ou inibidores da 5-lipoxigenase. Um iNOS (inibidor da sintase do óxido nítrico) é preferivelmente para administração oral. Inibidores de iNOS adequados incluem aqules descritos nos WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 e WO 99/62875. Inibidores de CCR3 adequados incluem aqueles descritos no WO 02/26722. Os agonistas da adenosina 2a incluem aqueles examinados no WO 05/116037.

Em uma forma de realização, a invenção provê o uso dos compostos da invenção em combinação com um inibidor da fosfodiesterase 4 (PDE4), por exemplo, no caso de uma formulação adaptada para inalação. O inibidor específico de PDE4 pode ser qualquer composto que seja sabido inibir a enzima PDE4 ou que seja descoberto atuar como um inibidor de PDE4 e que sejam somente inibidores de PDE4, não compostos que inibem outros membros da família da PDE, tais como PDE3 e PDE5, bem como PDE4.

Os compostos incluem ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4- metoxifenil)cicloexan-1 -carboxílico, 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3- ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-l-ona e cis-[4-ciano-4-(3- ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-l-ol]. Outro composto é ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]cicloexano-1 - carboxílico (também conhecido como cilomilast) e seus sais, ésteres, promedicamentos ou formas físicas, que é descrito na patente U.S. 5.552.438 emitida em 3 de setembro de 1996; esta patente e os compostos que ela descreve são incorporados aqui totalmente por referência.

Outros compostos incluem AWD-12-281 (N-(3,5-dicloro-4- piridinil)-l-[4-fluorofenil)metil]-5-tódróxi-a-oxo-lH-indol-3-acetami de

Elbion (Hofgen, N. et al. 15a. EFMC Int Symp Med Chem (Set 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS referência No. 247584020-9); um derivativo de 9- benziladenina nomeado NC5-613 (INSERM); D-4418 da Chiroscience and Schering-Plough; um inibidor da PDE4 da benzodizepina identificado como CI- 1018 (PD-168787) e atribuído a Pfizer; um derivativo de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko no WO 99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Set 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Supl. 28): Abst P2393); roflumilast (CAS referência No 162401- 32-3) e uma ftalazinona (WO 99/47505, cuja descrição pe por este meio incorporada por referência) de Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9- etóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexaídro-8-metóxi-2-metilbenzo [c] [ 1,6]naftiridin-6-il]-N,N- diisopropilbenzamida que é um inibidor misto de PDE3/PDE4 que foi preparado e publicado por Byk-Gulden, agora Altana; arofilina sob desenvolvimento por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; ou T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162), e T2585.

Outros compostos são descritos no Pedido de Patente Internacional publicado WO 04/024728 (Glaxo Group Ltd), WO 04/056823 (Glaxo Group Ltd) e WO 04/103998 (Glaxo Group Ltd).

Exemplos de agentes anticolinérgicos são aqueles compostos que atuam como antagonistas nos receptores muscarínicos, em particular aqueles compostos que são antagonistas dos receptores Mj ou M3, antagonistas duplos dos receptores M1ZM3 ou M2ZM3 ou pan-antagonistas dos receptores M1ZM2ZM3. Compostos exemplares para administração via inalação incluem ipratrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 22254-24-6, vendido sob o nome Atrovent), oxitrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 30286-75-0) e tiotrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 136310-93-5, vendido sob o nome Spiriva). Também de interesse são revatropato (por exemplo, como o bromidreto, CAS 262586-79-8) e LA5-34273 que é descrito no WO 01/04118. Compostos exemplares para administração oral incluem pirenzepina (por exemplo, CAS 28797-61-7), darofemacoma (por exemplo, CAS 133099-04-4, ou CAS 133099- 07-7 para o bromidreto vendido sob o nome Enablex), oxibutina (por exemplo, CAS 5633-20-5, vendido sob o nome Ditropano), terodilina (por exemplo, CAS 15793-40-5), tolterodina (por exemplo, CAS 124937-51-5, ou CAS 124937-52-6 para o tartarato, vendido sob o nome Detrol), otilônio (por exemplo, como o brometo, CAS 26095-59-0, vendido sob o nome Spasmomen), cloreto de tróspio (por exemplo, CAS 10405-02-4) e solifenacina (por exemplo, CAS 242478-37-1, ou CAS 242478-38-2, ou o succinato também conhecido como YM-905 e vendido sob o nome Vesicare).

Os compostos adicionais são descritos no WO 2005/037280, WO 2005/046586 e WO 2005/104745, incorporados aqui por referência. As presentes combinações incluem mas não são limitadas a:

iodeto de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8- azoniabiciclo [3.2.1]octana;

brometo de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8- azoniabiciclo[3.2.1 Joctana;

brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-l-{2- [(fenilmetil)óxi] etil} -1 -azoniabiciclo [2.2.2] octana; e

brometo de (lR,5S)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-{2- [(fenilmetil) óxi]etil}-8-azoniabiciclo[3.2.l]octana.

Outros agentes anticolinérgicos incluem compostos de fórmula (XXX), que são descritos no pedido de patente US 60/487981:

<formula>formula see original document page 53</formula>

em que a orientação preferida da cadeia de alquila ligada ao anel tropano é endo;

R31 e R32 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo de grupos alquila inferior de cadeia reta ou ramificada tendo preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono, grupos cicloalquila tendo de 5 to 6 átomos de carbono, cicloalquil-alquila tendo de 6 a 10 átomos de carbono, 2-tienila, 2-piridila, fenila, fenila substituída por um grupo alquila não tendo excesso de 4 átomos de carbono e fenila substituída por um grupo alcóxi não tendo excesso de 4 átomos de carbono;

X" representa um ânion associado com a carga positiva do átomo Ν. X" pode ser mas não é limitado a cloreto, brometo, iodeto, sulfato, benzeno sulfonato, e tolueno sulfonato, incluindo, por exemplo:

brometo de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8- azoniabiciclo [3.2.1]octana;

brometo de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8- azoniabiciclo [3.2.1]octana;

(3-endo)-3 -(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8- azoniabiciclo[3.2. IJoctana 4-metilbenzenossulfonato;

brometo de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]- 8-azoniabiciclo[3.2.1 ]octana; e/ou

brometo de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2- piridinil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octana.

Outros agentes anticolinérgicos incluem compostos de fórmula (XXXI) ou (XXXII), que são descritos no pedido provisório U.S. 60/51 1009:

<formula>formula see original document page 54</formula>

em que: o átomo H indicado fica na posição exo;

R41- representa um ânion associado com a carga positiva do átomo N.; R41" pode ser mas não é limitado a cloreto, brometo, iodeto, sulfato, benzeno sulfonato e tolueno sulfonato;

R42 e R43 são independentemente selecionados do grupo consistindo de grupos alquila inferior de cadeia reta ou ramificada (tendo preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono), grupos cicloalquila (tendo de 5 a 6 átomos de carbono), cicloalquil-alquila (tendo de 6 a 10 átomos de carbono), heterocicloalquila (tendo de 5 a 6 átomos de carbono) e N ou O como o heteroátomo, heterocicloalquil-alquila (tendo de 6 a 10 átomos de carbono) e N ou O como o heteroátomo, arila, opcionalmente substituídas arila, heteroarila, e opcionalmente heteroarila substituída;

R44 é selecionado do grupo consistindo de (C1-C6)alquila, (C3- C12)cicloalquila, (C3-C7)heterocicloalquila, (C1-C6)alquil(C3-C12)cicloalquila, (C1-C6)alquil(C3-C7)heterocicloalquila, arila, heteroarila, (C1-C6)alquil-arila, (C1-C6)alquil-heteroarila, -OR45, -CH2OR45, -CH2OH, -CN, -CF3, - CH2O(CO)R46, -CO2R47, -CH2NH2, -CH2N(R47)SO2R45, -SO2N(R47)(R48)5 - CON(R47)(R48)5 -CH2N(R48)CO(R46)5 -CH2N(R48)SO2(R46)5 - CH2N(R48)CO2(R45)5 -CH2N(R48)CONH(R4t);

R45 é selecionado do grupo consistindo de (C1-C6)alquila, (C1- 6)alquil(C3-C12)cicloalquila, (C1-6)alquil(C3-C7)heterocicloalquila, (C1-C6) alquil-arila, (C1-C6)alquil-heteroarila;

R46 é selecionado do grupo consistindo de (C1-C6)alquila, (C3- C12)cicloalquila, (C3-C7)heterocicloalquila, (C1-C6)alquil(C3-C12)cicloalquila, (C1-C6)alquil(C3-C7)heterocicloalquila, arila, heteroarila, (C1-C6)alquil-arila, (C1-C6)alquil-heteroarila;

R47 e R48 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo de H, (C1-C6)alquila, (C3-C12)cicloalquila, (C3- C7)heterocicloalquila, (C1-C6)alquil(C3-C12)cicloalquila, (C1-C6)alquil (C3- C7)heterocicloalquila, (C1-C6)alquil-arila, e (C1-C6)alquil-heteroarila, incluindo, por exemplo:

iodeto de (endo)-3-(2-metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8- dimetil-8-azonia-biciclo [3.2.l]octana;

.3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propionitrila;

(endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza- biciclo [3.2.1 ] octana;

.3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propionamida; ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2. l]oct-3-il)-2,2- difenil-propiônico;

iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8- azonia-biciclo [3.2.1]octana;

brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8- azonia-biciclo[3.2.1 ]octana;

.3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propan-l-ol;

N-benzil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2- difenil-propionamida;

iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8- azonia-biciclo[3.2.1 ]octana;

l-benzil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2- difenil-propil]-uréia;

l-etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2- difenil-propil] -uréia;

N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propil] -acetamida;

N- [3 -((endo J-6-metil-6-aza-biciclo [3.2.1 )oct-3 -il)-2,2-difenil- propil]-benzamida; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2- il-propionitrila;

lodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil- 8-azonia-biciclo [3.2.1] octana;

N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propilj-benzenossulfonamida;

[3-((endo)-6-metil-6-aza-biciclo[3.1.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propill-uréia;

N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propilj-metanossulfonamida; e/ou

brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(l-fenil-metanoil)- amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octana. Outros compostos incluem:

iodeto de (endo)-3-(2-metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8- dimetil-8-azonia-biciclo [3.2.1]octana;

iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8- azonia-biciclo [3.2.1 ]octana;

brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8- azonia-biciclo[3.2.1] octana;

iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8- azonia-biciclo[3.2. l]octana;

iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil- 8-azonia-biciclo[3.2.1]octana; e/ou

brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(l-fenil-metanoil)- amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2. l]octana.

Exemplos de antiistaminas (também referidas como antagonista do receptor-Hl) incluem qualquer uma ou mais dos numerosos antagonistas conhecidos, que inibem os antagonistas de Hl e são seguros para uso humano. A primeira geração de antagonistas inclui derivativos de etanolaminas, etilenodiaminas e alquilaminas, tais como difenilidramina, pirilamina, clemastina, clorfeniramina. Os antagonistas de segunda geração, que não são sedativos, incluem loratidina, desloratidina, terfenadina, astemizol, acrivastina, azelastina, levocetirizina, fexofenadina e cetirizina.

Exemplos de antiistaminas incluem loratidina, desloratidina, fexofenadina, cetirizina, levocabastina, olopatadina, anlexanox e epinastina.

Antagonistas de Hl adequados incluem, sem limitação, amelexanox, astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bronfeniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproeptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol, olopatadina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina e triprolidina, particularmente cetirizina, levocetirizina, efletirizina e fexofenadina.

Outra combinação de interesse é uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com um antagonista de H3 (e/ou agonista inverso). Antagonistas de H3 adequados incluem, por exemplo, aqueles compostos descritos nos WO 2004/035556 e WO 2006/045416. Outros antagonistas do receptor de histanina que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem antagonistas (e/ou agonistas inversos) do receptor de H4, por exemplo, os compostos descritos em Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003). Em uma outra forma de realização, a invenção provê uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável junto com um antagonista duplo de H1/H3. Exemplos de antagonistas duplos de H1/H3 incluem 4-[(4- clorofenil)metil] -2-( {(2R)-1 -[4-(4- {[3 -(hexaídro-1 H-azepin-1 -il)propil] óxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-l(2H)-flalazinona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como descrito no pedido prioritário GB0607839.8.

A invenção assim fornece, em outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto da invenção junto com um inibidor de PDE4.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto da invenção junto com um agonista de adrenorreceptor-β2.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto da invenção junto com um corticosteróide.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto da invenção junto com outro agonista de GR não esteróide.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto da invenção junto com um anticolinérgico.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto da invenção junto com uma antiistamina.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto da invenção junto com uma antagonista de Hl.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto da invenção junto com um antagonista de H1/H3.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto da invenção junto com um inibidor de PDE4 e um agonista de adrenorreceptor-β2.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto da invenção junto com um anticolinérgico e um inibidor de PDE-4.

As combinações referidas acima podem convenientemente ser apresentadas para uso na forma de uma composição farmacêutica e assim composições farmacêuticas compreendendo uma combinação como definida acima, junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, representam um outro aspecto da invenção.

Os compostos individuais de tais combinações podem ser administrados seqüencial ou simultaneamente em separado ou combinações farmacêuticas combinadas. Em uma forma de realização, os compostos individuais podem ser administrados simultaneamente em uma composição farmacêutica combinada. Doses apropriadas de agentes terapêuticos conhecidos serão prontamente observadas por àqueles hábeis na arte.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com outro agente terapeuticamente ativo.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com um inibidor de PDE4.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com um agonista de adrenorreceptor-p2.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com um corticosteróide.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com outro agonista de GR não esteróide.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com um anticolinérgico.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com uma antiistamina.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com uma antagonista de Hl.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção j unto com um antagonista de H1 /H3.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com um inibidor de PDE4 e um agonista de adrenorreceptor- β2.

A invenção assim provê, em um outro aspecto, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção junto com um anticolinérgico e um inibidor de PDE-4.

Os compostos da invenção podem ser preparados pelos processos descritos abaixo.

Um processo de acordo com a presente invenção, para a preparação de compostos de fórmula (I), compreende a reação de uma arnina de fórmula (Π)

<formula>formula see original document page 61</formula>(II) em que R]? X e n são como definidos acima para os compostos de fórmula (I), com um composto de fórmula (III) <formula>formula see original document page 62</formula>

em que R2eR3 são como definidos acima para os compostos de fórmula (I) e Y é cloro ou hidróxi.

When Y for cloro, a reação pode ser realizada em um solvente orgânico convencional, por exemplo tetraidrofurano, na presença de uma base, por exemplo carbonato de potássio, trietilamina, piridina ou diisopropiletilamina. Em uma forma de realização, a reação é realizada na presença de diisopropiletilamina. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -10°C a 100°C, por exemplo, em temperatura ambiente.

Alternativamente, quando Y for hidróxi, a reação pode ser realizada em um solvente orgânico convencional, por exemplo dimetilformamida, na presença de um agente de acoplamento tal como aqueles descritos em Tetrahedron 2005, 61, 10827, por exemplo O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (HATU), e uma base, por exemplo trietilamina ou diisopropiletilamina. Em uma forma de realização, a reação é realizada na presença de diisopropiletilamina. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -10°C a 100°C, por exemplo em temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula (II) em que Ri representa hidrogênio, metila, etila ou 2-fluoroetila podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (IV)

<formula>formula see original document page 62</formula> em que Xen são como definidos acima para os compostos de

fórmula (I), com amônia, metilamina, etilamina ou 2-fluoroetilamina (que pode ser gerada do sal cloridreto e trietilamina) como apropriado. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico convencional, por exemplo acetonitrila ou tetraidroíurano e em uma temperatura de -10 0C a 100 0C, por exemplo em temperatura ambiente.

Em uma outra forma de realização, um composto de fórmula (II) em que Ri é hidrogênio pode ser preparado hidrogenando-se um composto de fórmula (XXVI)

<formula>formula see original document page 63</formula>(XXVl) através de 10% de paládio sobre carbono.

Um composto de fórmula (XXVI) pode ser preparado tratando-se um composto de fórmula (IV) como acima, com benzilamina. A reação pode ser realizada em dioxano em temperatura ambiente.

Alternativamente, um composto de fórmula (II) em que Ri é hidrogênio pode ser preparada reagindo-se um composto de fórmula (V)

<formula>formula see original document page 63</formula>(V)

em que Xen são como definidos acima para os compostos de fórmula (I), com um composto de fórmula (VI) ou alternativamente com um composto de fórmula (XIX)

<formula>formula see original document page 64</formula>

em que Rj, R2 e R3 são como definidos acima para os compostos de fórmula (I).

A reação pode ser realizada em um solvente orgânico convencional, por exemplo dimetilformamida, na presença de um agente de acoplamento tal como aqueles descritos em Tetrahedron 2005, 61, 10827, por exemplo 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio

hexafluorofosfato (HATU) e uma base, por exemplo trietilamina ou diisopropiletilamina. Em uma forma de realização, a reação é realizada na presença de diisopropiletilamina. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -IO0C a 100 0C, por exemplo em temperatura ambiente.

Exemplos de ácidos de fórmula (V) adequados para uso nesta reação de acoplamento incluem:

ácido 5-amino-l -(2-fluorofenil)-lH-pira7.ol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1 -(3-fluorofenil)-l H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1-(4-fliiorofenil)-lH-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1-(4-clorofenil)-lH-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico; acido 5-ammo-1 -(2-clorotenil)-lH-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-amino-l-(2,3-difluorofcnil)-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-l-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-l-(2, 5-difluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1 -(2,6-difluorofeni 1)-11 l-pirazol-4-carboxílico; ácido 5 -amino-1 -(3,4-difluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-l-(3, 5-difluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxílico; e ácido 5-amino-1 -fenil-1 H-pirazol-4-carboxílico.

Os ácidos de fórmula (V) podem ser preparados, por exemplo, por reação de uma aril hidrazinba adequada com etil 2-ciano-3-etoxiacrilato seguido por conversão do resultante etil éster no correspondente ácido por tratamento com, por exemplo, hidróxido de lítio em um solvente tal como etanol aquoso.

Alternativamente, um composto de fórmula (II) pode ser preparado tratando-se um composto de fórmula (VII)

<formula>formula see original document page 65</formula>

em que R1, X e η são como definidos acima para os compostos de fórmula (I), com um catalisador de metal de transição, por exemplo hidróxido de paládio sobre carbono, na presença de uma atmosfera de hidrogênio. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico convencional, por exemplo etanol. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -10 0C a 100 0C, por exemplo em temperatura ambiente.

Um composto de fórmula (VII) pode ser preparado tratando-se um composto de fórmula (V) como definido acima, com um composto de fórmula (VIII)

<formula>formula see original document page 65</formula>

em que Ri é como definido acima para compostos de fórmula (I), por exemplo metila, etila ou 2-fluoroetila.

A reação pode ser realizada usando-se condições similares àquelas descritas acima para a reação de um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (VI).

Um composto de fórmula (VIII) pode ser preparado tratando- se um composto de fórmula (IX)

<formula>formula see original document page 66</formula>

inicialmente com uma N-alquil benzilamina. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico convencional, por exemplo 1,4-dioxano. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -10 0C a 100 0C, por exemplo em temperatura ambiente. Subseqüentemente, a mistura de reação pode então ser tratada com uma solução de amônia em 1,4-dioxano. Esta reação pode ser realizada em uma temperatura de -10 0C a 100 0C, por exemplo a 100°C.

Um composto de fórmula (IV) pode ser preparado tratando-se um composto de fórmula (X)

<formula>formula see original document page 66</formula>

em que Xen são como definidos acima para os compostos de fórmula (I),

com uma resina de carbonato suportada por polímero. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico convencional, por exemplo tetraidrofurano. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -10°C a 100°C, por exemplo em temperatura ambiente. Um composto de fórmula (X) pode ser preparado tratando-se um composto de fórmula (XI)

<formula>formula see original document page 67</formula>

em que X e n são como definidos acima para os compostos de fórmula (I), com cloreto de 4-metilbenzenossulfonila. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico convencional, por exemplo diclorometano, na presença de uma base orgânica, por exemplo piridina. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -10°C a 100°C, por exemplo em temperatura ambiente.

Um composto de fórmula (XI) pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (V) como definido acima, com um composto de fórmula (XII)

<formula>formula see original document page 67</formula>

A reação pode ser realizada usando-se condições similares àquelas descritas acima para a reação de um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (VI).

Um composto de fórmula (XII) pode ser preparado tratando-se um composto de fórmula (XIII)

<formula>formula see original document page 67</formula>

com um catalisador de metal de transição, por exemplo hidróxido de paládio sobre carbono, na presença de uma atmosfera de hidrogênio. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico convencional, por exemplo etanol. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -10°C a 100°C, por exemplo em temperatura ambiente.

Um composto de fórmula (XIII) pode ser preparado tratando- se um composto de fórmula (IX) como definido acima com benzilamina seguido por tratamento com a base, por exemplo hidróxido de sódio. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico convencional, por exemplo 1,4- dioxano. O tratamento com benzilamina pode ser realizado em uma temperatura de -IO0C a 100°C, por exemplo em temperatura ambiente, e o tratamento com base pode ser realizado em uma temperatura de -10°C a 100 °C, por exemplo a cerca de 90°C.

Um composto de fórmula (IX) pode ser preparado tratando-se um composto de fórmula (XIV)

<formula>formula see original document page 68</formula>

com uma resina de carbonato suportada por polímero. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico convencional, por exemplo diclorometano. Processos de batelada ou processos de fluxo são equipamento adequado para esta ciclização. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -10°C a 100 °C, por exemplo, em temperatura ambiente para um processo de batelada ou a cerca de 50°C para um processo de circulação.

Um composto de fórmula (XIV) pode ser preparado tratando- se um composto de fórmula (XV)

<formula>formula see original document page 68</formula> com cloreto de 4-metilbenzenossulfonila na presença de uma base orgânica, por exemplo, piridina. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -10 0C a IOO0C, por exemplo, em temperatura ambiente. Alternativamente, quando um processo de circulação é usado, o composto de fórmula (XV) pode ser tratado com cloreto de 4-metilsulfonila na presença de uma base orgânica, por exemplo, N,N,N',N'-tetrametil-l,6-hexanodiamina, em diclorometano em temperatura ambiente.

Um composto de fórmula (XV) pode ser preparado tratando-se um composto de fórmula (XVI)

<formula>formula see original document page 69</formula>

com um catalisador de metal de transição, por exemplo, 5% paládio sobre carbono, na presença de uma atmosfera de hidrogênio. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico convencional, por exemplo, etanol. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -10 0C a 100 0C, por exemplo, em temperatura ambiente, para um processo de batelada ou a cerca de 80 0C para um processo de circulação. Os processos de batelada ou processos de circulação são adequados para esta hidrogenação.

Um composto de fórmula (XVI) pode ser preparado tratando- se um composto de fórmula (XVII)

<formula>formula see original document page 69</formula>)

com trimetil(trifluorometil)silano e fluoreto de tetra-n- butilamônio. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico convencional, por exemplo, tetraidrofurano ou diclorometano. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -10°C a 100°C, por exemplo, a 0°C, elevando-se à temperatura ambiente. Os processos de batelada ou processos de circulação são adequados para esta transformação.

Um composto de fórmula (XVII) pode ser preparado por oxidação de 1,3-dibenzilglicerol. Em uma forma de realização, a oxidação pode ser realizada utilizando-se peneiras moleculares 3 A, N-metilamorfolina N-óxido e tetrapropilamônio perrutenato em diclorometano a 0°C ao refluxo, por exemplo, em temperatura ambiente. Em outra forma de realização, a oxidação pode ser realizada usando-se hipoclorito de sódio aquoso, solução de bicarbonato de sódio saturada e radical livre de 2,2,6,6-tetrametil-1- piperidinilóxi em tolueno a 0°C a 50°C, por exemplo, em temperatura ambiente. Em uma outra forma de realização, a oxidação pode ser realizada empregando-se complexo de trióxido de enxofre-piridina, na presença de base, tal como trietilamina em dimetilsulfóxido a 10°C a 50°C, por exemplo, em temperatura ambiente. Os processos de batelada ou processos de circulação são adequados para esta oxidação.

Um composto de fórmula (VI) pode ser preparado tratando-se um composto de fórmula (XVIII)

<formula>formula see original document page 70</formula>

com um catalisador de metal de transição, por exemplo, hidróxido de paládio sobre carbono, na presença de uma atmosfera de hidrogênio. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico convencional, por exemplo, etanol. A reação pode ser realizada em uma temperatura de - 10°C a 100°C, por exemplo, em temperatura ambiente.

Um composto de fórmula (XVIII) pode ser preparado tratando-se um composto de fórmula (IX) como definido acima com benzilamina. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico convencional, por exemplo, 1,4-dioxano. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -10°C a 100°C , por exemplo, em temperatura ambiente e então 100°C.

Alternativamente, um composto de fórmula (I) pode ser preparado por acoplamento um composto de fórmula (V) como definido acima com um composto de fórmula (XIX)

<formula>formula see original document page 71</formula>

em que R1, R2 e R3 são como definidos acima para os compostos de fórmula (I).

Este processo alternativo é particularmente adequado para a preparação dos compostos de fórmula (I) em que ReR não são cloro. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico convencional, por exemplo, dimetilformamida, na presença de um agente de acoplamento tais como aqueles descritos em Tetrahedron 2005, 61, 10827, por exemplo, 0-(7- azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU), e uma base, por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina. Em uma forma de realização, a reação é realizada na presença de diisopropiletilamina. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -10°C a 100°C, por exemplo, em temperatura ambiente.

Exemplos de ácidos de fórmula (V) adequados para uso nesta reação de acoplamento incluem:

ácido 5-amino-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;

ácido 5-amino-1 -(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;

ácido 5-amino-1 -(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;

ácido 5-amino-1 -(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5 -amino-1 -(3 -clorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1 -(2-clorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1 -(2,3-difluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1-(2,4-difluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxíIico; ácido 5-amino-l-(2,5-difluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1-(2,6-difluorofenil)- lH-pirazol-4-carboxílico; ácido 5 -amino-1 -(3,4-difluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxíIico; ácido 5-amino-1 -(3,5-difluorofeml)-lH-pirazol-4-carboxílico; e ácido 5-amino-1 -fenil- lH-pirazol-4-carboxílico. Os ácidos de fórmula (V) podem ser preparados, por exemplo,

por reação de uma aril hidrazina adequada com etil 2-ciano-3-etoxiacrilato seguido por conversão do resultante etil éster no correspondente ácido por tratamento com, por exemplo, hidróxido de lítio em um solvente tal como etanol aquoso.

Um composto de fórmula (XIX) pode ser preparado hidrogenando-se um composto de fórmula

compostos de fórmula (I).

A reação pode ser realizada em um solvente orgânico tal como etanol na presença de um ácido tal como ácido clorídrico 2M e um catalisador tal como hidróxido de paládio sobre carbono. A reação pode ser realizada em uma temperatura de O 0C a 60 °C, por exemplo, em temperatura ambiente.

Um composto de fórmula (XX) pode ser preparado por reação em que R1, R e Rj são como definidos acima para os

<formula>formula see original document page 72</formula> de benzilamina com um epóxido de fórmula (XXI).

<formula>formula see original document page 73</formula>

em que R1, R2 e R3 são como definidos acima para os compostos de fórmula (I).

A reação pode ser realizada em um solvente orgânico tais como tetraidrofurano em uma temperatura de 0 0C a 65 °C, por exemplo, em temperatura ambiente.

Um composto de fórmula (XXI) pode ser preparado de um composto de fórmula (XXII)

<formula>formula see original document page 73</formula>

em que R1, R2 e R3 são como definidos acima para os compostos de fórmula (I), e um composto de fórmula (IX) como definido acima.

A reação pode ser realizada em um solvente polar tal como tetraidrofurano, dimetilformamida ou dimetoxietano, preferivelmente dimetoxietano na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio. A reação pode ser realizada em uma temperatura de -70°C a + 65°C, por exemplo, em temperatura ambiente.

Um composto de fórmula (XXII) pode ser preparado por métodos padrão da correspondente amina e ácido ou cloreto ácido.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparado na forma de misturas de enantiômeros quando misturas de isômeros forem usadas como intermediários na síntese. Por exemplo, o uso de um compostos de fórmula (II) como uma mistura racêmica de enantiômeros resultará a uma mistura racêmica de enantiômeros no produto final. Estes enantiômeros podem, se desejado, se separados por métodos convencionais (p. ex., HPLC em uma coluna quiral).

Alternativamente, a separação de enantiômeros pode ser realizada mais cedo na síntese, por exemplo, enantiômeros individuais dos compostos de fórmula (II) ou intermediários de estágio mais precoce. Isto pode obviar a necessidade de realizar uma separação de enantiômeros como um estágio final da síntese. O processo mais tardio é, em teoria, mais eficiente e é, portanto, preferido.

Um método quiral de preparar um composto de fórmula (IV) é mostrado no Esquema 1:

<formula>formula see original document page 74</formula> Esquema 1

Abreviações <table>table see original document page 75</column></row><table>

Certos compostos de fórmulas (II), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (Χ), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XVI), (XVIII), (XIX), (XX) e (XXI) são novos e formam um aspecto da presente invenção.

Além disso, processos para preparar formulações incluindo um ou mais compostos de fórmula (I) formam um aspecto desta invenção.

As composições compreendendo um composto da invenção também constituem um aspecto da invenção.

Solvatos dos compostos de fórmula (I) ou seus sais, que não são farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis como intermediários na preparação de outros compostos de fórmula (I), seus solvatos ou sais.

A invenção será agora ilustrada por meio dos seguintes exemplos não-limitativos.

EXEMPLOS

Os seguintes Exemplos não-limitativos ilustram a invenção:

GERAL

Abreviações

<table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table>

Cromatografia

Purificação cromatográfica foi realizada usando-se cartuchos de gel de sílica Bond Elut pré-embalado, comercialmente disponíveis na Varian.

5 O Flashmaster 2 é um sistema de cromatografia flash de multi-

usuários automatizado, que utiliza cartuchos SPE descartáveis (2 g a 100 g). Ele provê mistura de solvente on-line quaternário, para possibilitar que métodos gradientes sejam empregados. As amostras são enfileiradas usando- se o software de acesso aberto multi funcional, que controla as taxas de fluxo, 10 perfil do gradiente e condições de coleta. O sistema é equipado com um detector uv de comprimento de onda variável Knauer e 2 coletores de fração FC204 Gilson, possibilitando corte, coleta e rastreio de pico automatizados.

HPLC Autopreparativa Direcionada à Massa (MDAP)

Hardware LC/MSD série 1100 Agilent, empregando modo 15 positivo de eletropulverização (ES +ve) realizando software de purificação chemstation 32.

Coluna: Zorbax Eclipse XDB-C18 prep HT (dimensões 212 χ 100 mm, adensamento 5 μπι), velocidade do solvente 20 ml/min.

Solvente aquoso = Água + 0,1% TFA Solvente orgânico = MeCN + 0,1% TFA

Gradientes específicos usados:

Gradiente 1 (coleta em uv/disparao íon de massa)

1 min 70% Água (0,1 % TFA): 30% MeCN (0,1% TFA) aumentando durante 9 min a 5 % Água (0,1 % TFA): 95% MeCN (0,1 % TFA) para eluir compostos.

Gradiente 2 (coleta somente em uv)

1 min 70% Água (0,1% TFA): 30% MeCN (0,1% TFA) aumentando durante 9 min a 5% Água (0,1% TFA): 95% MeCN (0,1% TFA) para eluir compostos.

Sistema MDAP CAT

Detalhes da coluna: Zorbax Eclipse XDB-C18 prep HT (dimensões 212 χ 100 mm, 5 μηι adensamento).

Método cat_norm coleta em uv/disparo íon Massa.

velocidade solvente 20 ml/min, eluição gradiente:

1 min 90% água (0,1% TFA): 10% MeCN (0,1 % TFA) aumentando durante 9 min a 5% água (0,1% TFA): 95% MeCN (0,1 % TFA) para eluir compostos.

método Cat_gr, coleta em uv/disparo íon massa.

1 min 70% água (0,1 % TFA): 30% MeCN (0,1 % TFA) aumentando durante 9 min a 5% água (0,1% TFA) 95% MeCN (0,1 % TFA) para eluir compostos.

Método Cat_lipo uv é o mesmo que Cat_gr, coletando em uv somente.

Sistema LCMS

O sistema LCMS usado foi como segue:

• Coluna: 3.3cm χ 4,6 mm ID, 3 μηι ABZ+PLUS da Supelco

• Taxa de Fluxo: 3ml/min

• Volume da Injeção: 5μ1 • Temp: RT

• Faixa de Detecção UV: 215 a 330 nm

Solventes: A: 0,1 % Ácido Fórmico + Acetato de Amônio 10 mMolar

B: 95% Acetonitrila + 0,05% Ácido Fórmico Gradiente: Tempo A% B%

<table>table see original document page 78</column></row><table>

Os espectros de massa 1H RMN foram registrados em DMSO- d6 ou clorofórmio-d ou MeOD em um Bruker DPX 400, um Bruker AV 400 funcionando a 400 MHz ou um Bruker DPX 250 trabalhando a 250 MHz. O padrão interno usado foi tetrametilsilano ou um solvente protonado residual a 2,50 ppm para DMSO-d6 ou a 7,27 ppm para clorofórmio-d ou a 3,35 ppm for MeOD.

Dicroismo Circular

Dicroismo circular foi realizado em um espectrofotômetro

Phtofysics Chirascan em temperatura ambiente, empregando-se acetonitrila como solvente, através da faixa de 200-350nm.

Intermediate 1: 13-Bis[~(benzil)oxil-2-propanona

Pó de peneira molecular 3 A (5 Og) foi secado a 100 0C em forno de vácuo. As peneiras e N-metilamorfolina N-óxido (35,1 g, 300 mmol) foram suspenso em diclorometano seco (700 ml) antes de l,3-dibenzilóxi-2- propanol (41 ml, 165mmol) em diclorometano (IOOml) ter sido adicionado à suspensão agitada. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 90 minutos antes de tetrapropilamônio perrutenato (3g, 8,53mmol) ter sido adicionado (a reação foi suficientemente exotérmica para fazer com que o diclorometano ebulisse e, portanto, um condensador de refluxo foi adaptado).

A reação foi agitada a 21 0C por 23 horas antes de ser filtrada através de celite. Foi então lavada com ácido clorídrico 2M (400ml) e salmoura saturada (500 ml). As lavagens aquosas combinadas foram filtradas através de celite e reextraída com diclorometano (500 ml) e então isto foi lavado com salmoura saturada (200 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um óleo escuro (43,6 g). Dietil éter (ca. de 200 ml) foi adicionado e o sólido preto resultante foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (42 g) como um sólido branco cinzento. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,31-7,40 (m, 10H) 4,59 (s, 4H) 4,26 (s, 4H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,27min, MNH/ 288.

Preparação Alternativa A do Intermediário 1

Uma mistura de hipoclorito de sódio (100 ml, 13% p/v) e bicarbonato de sódio saturado (25 ml) foi adicionada em uma carga a uma solução agitada de l,3-dibenzilóxi-2-propanol (IOg) e radical livre de 2,2,6,6- tetrametil-1 -piperidinilóxi, (TEMPO) (0,3g) in tolueno (40 ml). A mistura bifásica foi agitada a 20 - 25 0C por 15 minutos, quando análise de HPLC mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi agitada por um total de 25 minutos a 23 0C. A mistura de reação foi separada e o extrato orgânico foi lavado com 5% p/v de solução de tiossulfato de sódio (40 ml) e separado. O extrato orgânico foi lavado com 1 % p/v de cloreto de sódio (2 χ 25 ml). O extrato orgânico foi então concentrado in vácuo para fornecer um óleo que se cristalizou em repouso, para fornecer 8,8g de l,3-dibenzilóxi-2- propanona em produção de 88,7%. O espectro RMN do produto era concordante com uma amostra de referência.

Preparação Alternativa B do Intermediário 1 Uma mistura de de complexo de trióxido de enxofre/piridina (2,33g, 4 equivalentes) em DMSO (3 ml) e trietilamina (2,05 ml, 4 equivalentes) foi agitada para fornecer uma solução amarelo pálido. A esta foi adicionada uma solução de l,3-dibenzilóxi-2-propanol (Ig) em DMSO (1 ml) durante 2 minutos ( a mistura de reação foi mantida em um banho de água). A temperatura da mistura de reação alcançou 30 °C. Após 10 minutos o banho de água foi removido e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente (ca. 20 - 25 0C) por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com etil acetato (15 ml) e água (15 ml), agitada e o extrato orgânico foi separado. O extrato orgânico foi lavado com 5% p/v de cloreto de sódio (2x10 ml) e água (10 ml). O extrato orgânico separado foi concentrado in vácuo para fornecer um óleo que se solidificou para prover 0,75g de l,3-dibenzilóxi-2-propanona em produção de 75,8%. Um espectro RMN do produto estava concordante com uma amostra de referência.

Preparação Alternativa C do Intermediário 1 O composto do título foi preparado via um processo de "circulação" empregando-se os seguintes materiais de partida e solventes.

O composto do título foi preparado via um CPC Cytos Lb System composto de um bloco de reator de 47 ml com duas bombas HPLC Jasco PU - 2080Plus. A temperatura do reator foi mantida a 60 0C via uma unitade Huber Unistat 360.

Duas soluções foram preparadas. Solução A - 1,3-dibenzilóxi- 2-propanol (120g, 440 mmol) em acetonitrila (489 ml). Solution B - tetrapropilamônio perrutenato (7,72g, 22 mmol, 5 % mol) e N- metilamorfolina N-óxido (87,5g, 748 mmol) em acetonitrila (611 ml). As soluções AeB foram bombeadas através do sistema Cytos Lb na relação da solução A para solução B de 1: 1,25, com uma taxa de circulação total de 7,8 ml/min e tempo de permanência de 6 minutos. Isto forneceu um tempo de reação total de 7,8 ml/min e tempo de permanência de 6 minutos. Isto forneceu um tempo de reação total de 2 horas e 21 minutos. A solução reagida total foi dividida igualmente em 2 bateladas e cada uma foi concentrada in vácuo. Dietil éter (250 ml) foi adicionado entes de ser lavado com sulfito de sódio, salmoura e sulfato cúprico e em seguida filtrado através de celite, secado e evaporado. As bateladas foram recombinadas para fornecer na evaporação in vácuo o composto do título (71,64g).

Preparação Alternativa D do Intermediário 1

Uma solução de 1,3-dibenzilóxi-2-propanol (500g, 1,84 mol, 1,0 eq.), TEMPO (5,5g, 0,034 mol) em diclorometano (1,25L) foi colocado em um frasco de flange de 10 1 equipado com agitador aéreo. Uma solução de brometo de potássio (48g, 0,40 mol) em água (185 ml) foi adicionada e a reação agitada e esfriada a -10 °C. Uma solução de NaOCl aquosa 14% foi diluída a 1 M (2145g diluídas em 4050 ml). O pH desta solução foi então ajustado a 9,5 dissolvendo-se NaHCO3 (80g) imediatamente antes do uso. Esta solução de NaOCl foi adicionada durante 1 hora, mantendo-se a temperatura da mistura de reação entre 10 - 15°C. A mistura foi agitada por 60 min. A fase orgânica colorida laranja foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (5,0 1, 2,0 1). Os orgânicos combinados foram lavados com HCl 10% aq. (10,75 1) contendo iodeto de potássio (143g), 10% aq. Na2S2O5 10% aq. (5,0 1) e água (5,0 1). Os orgânicos foram secados através de MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto (893g, 90%). Este composto foi levado para a próxima etapa sem mais purificação.

Intermediário 2:1.1.1 -Trifluoro-3-[(benzil)oxi]-2- {[(benzil)óxi]metil 12-propanol

<formula>formula see original document page 81</formula> Em uma solução de l,3-bis[(benzil)óxi]-2-propanona (42g, 155 mmol) em tetraidrofurano anidro (600 ml) foi adicionado trimetil(trifluorometil)silano (35 ml, 236 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi então esfriada em um banho degelo/etanol a -3 0C antes de fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 180 ml, 180 mmol) ter sido adicionado emgotas (10 ml iniciais de adição resultou em uma ligeira exoterma, com a temperatura elevando-se a 9 0C antes de ser permitida esfriar 6 0C e então a adição foi retomada, a temperatura caindo para a faixa de -1 0C a + 3 0C). A adição foi completada após 30 minutos. A mistura foi agitada por mjais 4 horas, durante as quais gás desprendeu-se durante toto o tempo e então ácido clorídrico 2M (750 ml) foi adicionado com agitação. Dietil éter (600 ml) foi adicionado e a fase aquosa separada foi reextraída com dietil éter (1 χ 600 ml, 1 χ 300 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada (1 χ 300 ml), secados através de sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um óleo (52,9g). Este óleo foi purificado via cromatografia flash (Sílica, 800g) empregando-se cicloexano: etil acetato (9:1) como eluente. Isto fornecer o composto do título como um óleo amarelo (39,5g).

1H RMN (400 MHz5 clorofórmio-d) δ ppm 7,29 -7,39 (m, 10H) 4,60 (s, 4H) 3,72 (s, 4H) 3,38 (s, 1H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,69 min, MNH/ 358.

Preparação Alternativa A do Intermediário 2

Uma mistura de l,3-dibenzilóxi-2-propanona (2g) e (trifluorometil)trimetilsilano (2,56 ml, 2,3 equivalentes) em diclorometano (20 ml) foi agitada e esfriada a 0 0C. Uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (4 ml) foi adicionada adicionada emgotas durante 3 minutos. Adição inicialde algumas gotas forneceu uma exoterma de 10°C. Por toda a adição a temperatura da batelada foi mantida abaixo de 10°CC. Após completar a adição, a mistura marrom escuro foi agitada a + 5 0C por 5 minutos, quando análise HPLC indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi agitada por mais 5 minutos e então lavada com 1 M ácido clorídrico aquoso (15 ml), bicarbonato de sódio saturado (15 ml) e 1 % p/v de solução de cloreto de sóido aquosa (2x15 ml). O extrato orgânico foi concentrado in vácuo para fornecer 2,5g do produto desejado como um óleo escuro em produção de 99,3%. O espectro RMN do produto era concordante com uma amostra de referência.

Preparação Alternativa B do Intermediário 2 Triidrato de fluoreto de etrabutilamônio (TBAF 3H2O) (2,9g, 0,5 equivalente) foi dissolvido em THF (5 ml). Este foi adicionado cuidadosamente a uma solução agitada e esfriada (+15 0C) de 1,3-dibenzilóxi- 2-propanona em tolueno (24,65g, equivalentes a 5g da cetona) e (trifluorometil)trimetilsilano (7,5 ml). Houve uma exoterma e umagrande quantidade de desprendimento degás na adição do primeiro 1 ml da solução de TBAF. A temperatura elevou-se de 18 para 40 0C. A adição de TBAF foi realizada durante 3 minutos e então a mistura foi agitada a 15 - 30 0C por mais 2 minutos e então esfriada a +10 0C enquanto realizando-se uma análise HPLC. A mistura de reação foi seqüencialmente lavada com ácido clorídrico aquoso 1 M (50 ml), 1% solução de cloreto de sóido aquosa (2 χ 25 ml) e uma mistura de 1 % de cloreto de sódio (25 ml) e solução de bicarbonato de sódio saturada (5 ml). O extrato orgânico separado foi concentrado in vácuo para fornecer 6,41 g do produto desejado como um óleo marrom escuro em 101,8% de produção. O espectro RMN mostrou a presença de tolueno residual (8,8%) e material de partida (ca 3%).

Preparação Alternativa C do Intermediário 2 O composto do título foi preparado via um processo de "circulação" empregando-se os seguintes materiais de partida e solventes.

O composto do título foi preparado via um CPC Cytos Lb System composto de um bloco de reator de 32 ml com duas bombas de HPLC Jasco PU-2080Plus HPLC. A temperatura do reator foi mantida a 22°C via uma unidade Huber Unistat 360 unit. A saída do reator foi equipada com um regulador de contracorrente de 100 psi (7,03 kg/cm ).

Duas soluções foram preparadas. Solução A - 1,3-dibenzilóxi- 2-propanona (71,64g, 265 mmol) e trimetil(trifluorometil) silano (86,7g, 96 ml, 609,5 mmol) em tetraidrofurano (99 ml). Solução B - fluoreto de tetrabutilamônio (0,5M em THF, 265 ml, 132,5 mmol).

As soluções AeB foram bombeadas através do Cytos Lb System com taxa de fluxo de 6,4 ml/min e um tempo de permanência de 5 minutos fornecendo um tempo de reação total de 82 minutos. A mistura de reação foi extinta com ácido clorídrico 2M (560 ml) e então dividida em 2 bateladas iguais (2 χ 280 ml). Dietil éter (100 ml) foi adicionado em cada batelada, extraído e então lavado com salmoura (2 χ 100 ml), secado (MgSO4) e evaporado para fornecer um resíduo (82,99g). Parte do resíduo foi absorvida em diclorometano e aplicado em cartuchos de sílica SPE. Parte do resíduo foi colocada diclorometano e aplicada a cartuchos de sílica SPE. Empregando-se hexano a 10% em diclorometano como eluente e concentração das frações de 15 ml pertinentes, o composto do título foi obtido. A massa da amostra bruta foi purificada no Combiflash Companion XL. 8g de material foram passadas em uma coluna de 120g com um gradiente de solvente de 10%-70% diclorometano em hexano como eluente. Quaisquer frações misturadas de cada passagem foram combinadas e repurificadas de uma maneira idêntica. Todas as frações puras foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto do título (68,68g).

Preparação Alternativa D do Intermediário 2

Uma solução de l,3-dibenzilóxi-2-propanona (31 Og, 1,15 mol, 1,0 eq.) foi colocada em um frasco de flange de 10 1, equipado com um agitador magnético, condensador sob argônio, seguido por THF (3,5 1). Esta foi agitada a 15°C. Trimetil(trifluorometil)silano (TM5-CF3) (Matrix, 231 g, 1,62 mol, 1,41 eq.) foi adicionado emgotas durante 1 h. A solução foi então esfriada a 0 0C, empregando-se um banho de água gelada e fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) (337g, 1,29 L, 1M em THF, 1,29 mol, 1,12 eq.) foi adicionado emgotas mantendo-se a temperatura na faixa de 0-8 0C (exotermas iniciais retardadas bruscamente). Após a adição estar completa, a temperatura foi elevada cuidadosamente a 20 0C e a reação agitada a 27°C durante a noite (banho de óleo). (TLC Rf material de partida=0,3, produto=0,4, 80:20 éter de petróleo/acetato de etila mostrou que a reação estava essencialmente completa). A mistura de reação foi então esfriada a 15 0C empregando-se um banho de água gelada, em seguida extinta por lenta adição de HCl 1M (10,5 1) (transferência para um separador de 20 1 após 1,0 1 adicionado). A mistura foi extraída com dietil éter (3x 5,0 1). Os orgânicos combinados foram lavados com água (1,5 1) e salmoura (2,5 1). Os orgânicos foram secados através de mgS04 e concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo marrom (388g com THF).

Intermediário 3: 2-(tri^orometil)-1,2,3-propanotriol

<formula>formula see original document page 85</formula>

Uma solução de 1,1,1-trifluoro-3-[(benzil)óxi]-2- {[(benzil)óxi]metil}-2-propanol (98,9g, 290,9 mmol) em etanol (1750 ml) foi adicionada a 5% paládio sobre carbono (9,73g, úmidos, Degussa, E101 No/W) sob nitrogênio. A mistura foi então agitada sob uma atmosfera de hidrogênio, empregando-se uma válvula Wright em um vaso de hidrogenação de 5 litros. Após aproximadamente 3 horas, a maior parte do volume teórico de hidrogênio tinha sido absorvida. Após agitar sob hidrogênio durante a noite (aproximadamente mais um litro de hidrogênio tinha sido absorvido durante a noite, o catalisador foi filtrado através de uma almofada de celite e a almofada lavada com etanol. O filtrado e lavagens foram então concentrados sob pressão reduzida e o resíduo azeotropado (x2) com diclorometano, após o que o resíduo tornou-se sólido. Este material foi deixado na bomba de vácuo para fornecer o composto do título (458,56g) como um sólido não totalmente branco.

1H MMR (400 MHz5 DMSOd6) δ ppm 5,65 (s, 1H) 4,89 (t, 2H) 3,54 (d, J=5,8 Hz, 4H). Tempo de Retenção LC-MS 0,42min, ES" 159. Preparação Alternativa A do Intermediário 3 O composto do título foi preparado empregando-se o hidrogenador Thales H-Cube e bomba milligat em modo de hidrogênio total. Uma solução de l,l,l-trifluoro-3-[(fenilmetil)óxi]-2-{[(fenilmetil)óxi]metil}- 2-propanol (58g) em etanol (580 ml) foi preparada. A taxa de fluxo foi de 1,3 ml/min, a temperatura foi ajustada a 80°C e o cartucho empregado foi um 10%PdJC Cat Cart 70 que foi substituído a cada 2 horas. Quaisquer frações que ainda continham material de partida e o intermediário de mono benzila foram reprocessadas. Todas as frações puras foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto do título (26,48g).

Preparação Alternativa B do Intermediário 3 1,1,1 -Trifluoro-3 - [(benzil)óxi] -2- {[(benzil)óxi]metil} -2- propanol (1,3 kg, 3,82 mol, 1,0 eq.) foi colocado em um frasco de flange de 1 equipado com um agitador aéreo, seguido por etanol (4,5 1). 10% de paládio sobre carbono (27g) foram adicionados sob atmosfera de Argônio. A reação foi então submetida a hidrogenólise em pressão atmosférica (6 balões) e agitada durante a noite a 50°C (os balões foram enchidos até em cima repetidamente durante o dia). 1H RMN mostrou que o término da reação tinha sido alcançado após 1 semana, requeria mais 10% de paládio sobre carbono (4g). A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com etanol (2,5 1). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo. Este foi colocado sob elevado vácuo durante a noite para obter-se um material sólido. Tolueno (1,5 1) foi adicionado e a mistura aquecida até o sólido dissolver-se (-60°C), 2 camadas foram observadas. A mistura foi agitada empregando-se um agitador magnético e esfriada empregando-se um banho de água gelada, onde um sólido precipitou-se. O sólido foi completamente quebrado e agitado por mais 30 minutos, então isolado por filtragem. O sólido foi lavado com tolueno (250ml) e éter de petróleo (250 ml). O sólido foi secado sob elevado vácuo durante a noite para produzir o produto desejado (465g).

Intermediário 4: 4-metilbenzenossulfonato de 3,3,3-Trifluoro- 2-hidróxi-2-( (r(Y4-metilfenil) sulfonillóxiImetiDpropila

<formula>formula see original document page 87</formula>

Em uma solução agitada de 2-(trifluorometil)-1,2,3- propanotriol (18,9g, 118 mmol) em piridina (200 ml) que tinha sido esfriada em um banho degelo foi adicionado cloreto de p-toluenesulfonila (67g, 351 mmol) para fornecer uma solução laranja. O banho degelo foi removido após 45 minutos e a agitação foi continuada por 21 horas, durante cujo tempo um sólido formou-se. A maior parte da piridina foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (500 ml) e água (300 ml). A fase aquosa separada foi ainda extraída com acetato de etila (1 χ 250ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com ácido clorídrico 2M (1 χ 200 ml), água (1 χ 200 ml), bicarbonato de sódio saturado (1 χ 200 ml), água (1 χ 200 ml) e salmoura saturada (1 χ 200 ml) antes de serem secados através de sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um óleo (72,8g). Este óleo foi purificado em uma coluna de sílica Flash (800g) eluindo com cicloexano:acetato de etila (5:1) para fornecer o produto do título (49g, 95%) como um óleo que se cristalizou em repouso. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,78 (d, J=8,3 Hz, 4H) 7,38 (d, J=8,3Hz, 4 H) 4,18 (s, 4H) 3,66 (s, 1H) 2,48 (s, 6H). Tempo de Retenção LC-MS, 3,62 min, MNH/ 486, ES" 467. Preparação Alternativa A do Intermediário 4 O composto do título foi preparado via um processo de "circulação" empregando-se os seguintes materiais de partida e solventes.

Duas soluções foram preparadas. Solução A - 2- (trifluorometil)-1,2,3-propanotriol (4,5g, 27,8 mmol), Μ,Ν,Ν',Ν'-tetrametil- 1,6-hexanodiamina (30 ml, 139 mmol), diclorometano (550 ml). Solução B - cloreto de p-toluenesulfonila (21,4g, 111 mmol), diclorometano (550 ml).

As soluções AeB foram bombeadas através de um reator CPC Cytos (volume do reator 47 ml) em uma taxa de fluxo cada uma de 2,35 ml/min. Foi observado que a pressão para a bomba contendo a solução B estava flutuando. Após 110 minutos, a reação foi abandonada, visto que era evidente que as bombas não estavam operando 1: 1. O material coletado foi extraído com diclorometano (x3) antes de ser lavado com salmoura, secado ( MgSO4), filtrado e concentrado para fornecer um resíduo que foi descartado. A bomba foi substituída e o resto dos reagentes foi reagido. O material coletado foi extraído com diclorometano (x3) antes de ser lavado com salmoura, secado ( MgSO4), filtrado e concentrado para fornecer um resíduo. Foi adsorvido em sílica e eluído através de uma coluna de sílica (12g) com diclorometano: hexano (1: 1). Quatro frações foram eluídas e a fração 4 forneceu o composto do título (2,31g).

Preparação Alternativa B do Intermediário 4 2-(Trifluorometil)-l,2,3-propanotriol (300g, 1,86 mol, 1,0 eq.) foi dissolvido em piridina (2,0 1) em um frasco de flange de 10 1 equipado com um agitador aéreo, termossonda sob argônio. Foi esfriado a 0 0C com um banho de CO2 sólido-acetona. Cloreto de tosila (809g, 4,1 mol, 2,2 eq) foi adicionado em porções, mantendo-se a temperatura < 10 0C. No término da adição, o banho frio foi removido e a mistura de reação permitida agitar em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo marrom resultante foi didivido entre EtOAc (4,0 1) e HCl 2Μ (4,0 1), agitado por 5 minutos e separado. A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 χ 2,5 1). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado (3,5 1, 5 min período agitação), salmoura (2,5 1) e secados através de MgSO4. Isto foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom espesso. O material bruto foi levado para a próxima etapa sem mais purificação (950 g, durante a noite, assumido 100%).

Intermediário 5: 4-metilbenzenossulfonato de [2- (Trifluorometil)-2-oxiranil]metila

Uma solução do 4-metilbenzenossulfonato de 3,3,3-trifluoro- 2-hidróxi-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}metil)propila (186,5 g, 398,5 mmol) em diclorometano (2500 ml) foi agitada sob nitrogênio enquanto resina de carbonato suportada por polímero (da Fluxa, ca. 3,5 mmols carbonato/g resina) (232 g) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A resina foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado e lavagens combinados foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (116,2g) como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,80 (d, J=8,3 Hz, 2H) 7,38 (d, J=8,0 Hz, 2H) 4,41 (d, >11,9 Hz, 1H) 4,29 (d, >11,9 Hz, 1H) 3,14 (d, J=4,8 Hz, 1H) 3,01 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H) 2,47 (s, 3H). Tempo de Retenção LC-MS 3,2min, MNH/ 314,

Preparação Alternativa A do Intermediário 5 4-metilbenzenossulfonato de 3,3,3-Trifluoro-2-hidróxi-2-({[(4- metilfenil)sulfonil]óxi}metil)propila (14,29g, 29 mmol) em diclorometano (75 ml) foi bombeado através de um cartucho contendo resina de carbonato- PS (não pré-dilatada) (3 mmol/g, 25g, 75 mmol) a 675 microlitros/min. A temperatura foi ajustada a aprox. 50 0C enrolando-se um aquecedor de película fina Whatman em torno do cartucho. A pressão foi regulada a 40 psi (2,812 kg/cm2). Após todo o reagente ter sido aspirado, a coluna foi lavada através com diclorometano - neste ponto a coluna começou a vazar ligeiramente e o regulador de contrapressão teve que ser removido para reduzir a pressão. A solução coletada foi concentrada in vácuo para propiciar o composto do título (7,25g).

Preparação Alternativa B do Intermediário 5

Bis tosilato, 4-metilbenzenossulfonato 3,3,3-trifluoro-2- hidróxi-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}metil)propila (1,047 kg, 2,24 mol, 1,0 eq.) foram dissolvidos em diclorometano (9,0 1) em um frasco de flange de 20 1, equipado com agitador aéreo sob argônio. Carbonato de potássio (1,24 kg, 8,95 mol, 4,0 eq.) foi adicionado em porções durante 8 horas e agitado durante a noite em temperatura ambiente. 1H RMN mostrou ~ 41 % de término da reação. Carbonato de potássio adicional (600g, 2,0 eq.) foi adicionado durante 8 horas e agitado durante a noite. 1H RMN mostrou 89% de término de reação. Carbonato de potássio adicional (300g, 1,0 eq.) foi adicionado durante 8 horas e agitado durante a noite. 1H RMN mostrou o término da reação. Uma mistura de reação foi filtrada em duas escórias de vidro com uma almofada de celite e lavada com diclorometano. O filtrado foi lavado com NaHCO3 (3,5 1), salmoura (2,5 1) e secado através de MgSO4. O filtrado foi então foi então concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo vermelho escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sucção (~13 cm sílica em 4 1 de escória, coletadas frações de -1,5 1, partindo-se com éter de petróleo/EtOAc 95:5 como eluente, até todo o cloreto de tosila ser removido, a polaridade do eluente foi então aumentada lentamente para 90: 10, 80: 20 e 70: 30. TLC foi realizada com éter de petróleo/EtOAc 70: 30, fornecendo Rf cloreto de tosila = 0,55, Produto = 0,5, impureza = 0,3. Algumas frações misturadas foram obtidas, elas foram recolunadas usando-se as mesmas condições que acima. Isto forneceu um produto limpo (417g, 63%) como um óleo laranja, que se solidificou com elevado vácuo durante a noite.

Intermediário 6: 3,3,3-Trifluoro-2-{[(fenilmetil)amino]metil)- 1,2-propanodiol

<formula>formula see original document page 91</formula>

Em uma solução agitada do 4-metilbenzenossulfonato de [2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metila (10,07g, 34 mmol) em 1,4-dioxano anidro (70 ml) esfriado em um banho degelo sob nitrogênio foi adicionada benzilamina (4,1 ml, 37,4 mmol) em pequenas porções durante 10 minutos. A mistura foi agitada em temperatura de banho degelo por mais uma hora antes de ser permitida aquecer a 21°C e então agitada por 18 horas. Hidóxido de sódio 2M (50 ml) e 1,4-dioxano (50 ml) foram adicionados e agitada por 2 horas em temperatura ambiente antes de ser aquecida a 90 0C por 22 horas. A mistura foi permitida esfriar antes de ser concentrada a baixo volume e dividida entre acetato de etila (250 ml) e água (100 ml). A camada aquosa separada foi ainda extraída com acetato de etila (1 x 250 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (1 x 100 ml), salmoura saturada (1 x 100 ml), secados através de sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um óleo (9,4g). Este foi purificado em cartuchos SPE 3 x 100g, empregando- se um gradiente de 100% cicloexano-acetato de etila durante 60 min. Isto forneceu na concentração das frações pertinentes sob pressão reduzida o composto do título (5,09g) como um óleo.

1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,30 -7,35 (m, 2H) 7,23 -7,29 (m, 3H) 3,75 -3,86 (m, 4H) 3,57 (d, J=11,6 Hz, 1H) 3,06 (d, J=13, 1Hz, 1H) 2,86 (d, J=13,1Hz, 1H), OH & NH são muito amplos 2,5-3,0 ppm. Tempo de Retenção LC-MS 1,45min, MHTh 250. Intermediário 7:2-(Aminometil)-3,3,3-trifluoro-1,2- propanodiol

<formula>formula see original document page 92</formula>

Uma solução de 3,3,3-trifluoro-2-{[(fenihnetil)amino] metil}- 1,2-propanodiol (8,33g, 33,4 mmol) em etanol (550 ml) contendo hidróxido de paládio sobre carbono (20%, 800 mg) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 24 horas. O catalisador foi filtrado via uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, tolueno foi adicionado e a solução evaporada novamente sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (5,06g) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,69 - 3,69 (m, 2 H) 2,96 (d, J=13,5 Hz, 1H) 2,87 (d, J=13,5 Hz, 2 H). Tempo de Retenção LC-MS 0,32 min, MHf 160.

Intermediário 8: Etil 5-amino-1 -(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4- carboxilato

<formula>formula see original document page 92</formula>

Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-fluorofenilidrazina (9,76g, 60 mmol) em etanol (250 ml) foi adicionada trietilamina (9,2 ml, 62 mmol) e à solução âmbar resultante foi adicionado etil 2-ciano-3-etoxiacrilato (10,15g, 60 mmol). A solução foi aquecida à temperatura de refluxo por 3,5 horas. A solução foi permitida esfriar à temperatura ambiente e após repousar durante a noite o sólido resultante foi filtrado, lavado com pequena quantidade de etanol e então éter antes de ser secada sob vácuo para fornecer o composto do título (12,1g) como um sólido não totalmente branco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 7,70 (s, 1H) 7,55 (s, J=5,0 Hz, 2 H) 7,34 - 7,41 (m, 2 H) 6,34 (br. s., 2H) 4,21 (q, J=7,0, 7,0 Hz, 2 Η) 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3 Η).

Intermediário 9: Ácido 5-Amino-1 -(4-íluorofenil)-1 H-pirazol- 4-carboxílico

<formula>formula see original document page 93</formula>

Em uma suspensão de ácido 5-amino-l-(4-fluorofenil)-1H- pirazol-4-carboxilato de etila (12,lg, 48,5 mmol) em etanol (250 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (5,8g, 242 mmol) em água (100 ml). A mistura foi agitada sob refluxo por 2,5 horas. Ela foi permitida esfriar e concentrada a 50% de seu volume antes de ácido clorídrico 5M (47 ml) ser adicionado. Após agitar por 15 minutos, o sólido branco resultante foi filtrado e ainda ácido clorídrico 5M (3 ml) foi adicionado ao filtrado e o sólido resultante foi filtrado e os sólidos combinados foram lavados com água e dietil éter e então secados sob vácuo para fornecer o composto do título (10,27g).

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 12,09 (br. s., 1H) 7,67 (s, 1H) 7,54 -7,60 (m, 2H) 7,34 -7,41 (m, 2H) 6,29 (br. s., 2H).

Tempo de Retenção LC-MS 2,20 min, MH+ 222. Intermediário 10: 5 - Amino-1-(4-fluorofenil)-N-Γ3,3,3-

<formula>formula see original document page 93</formula>

Uma solução de ácido 5-amino-l-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4- trifluoro-2-hidróxi -2-(hidroximetil)propill-1 H-pirazol-4-carboxamida carboxílico (5,86g, 26,5 mmol) em dimetilformamida anidra (60 ml) e diisopropiletilamina (17,5 ml, 100 mmol) foi esfriada em um banho degelo por 5 minutos antes de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',Nl-tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU) (ll,lg, 29,2 mmol) ser adicionado. Após 5 minutos, a solução foi removida do banho degelo e agitada sob nitrogênio por 20 minutos. A mistura agitada foi reesfriada emgelo por 5 minutos antes de uma solução da amina, 2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-l,2-propanodiol (5g, 31,4 mmol) em dimetilformamida anidra (20 ml), ser adicionada. O banho degelo foi novamente removido e a agitação continuada por 2,5 horas. A mistura foi então dividida entre acetato de etila (500 ml) e água (500 ml) e a fase aquosa separada foi reextraída com acetato de etila (300 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (1 χ 500 ml, 1 χ 300 ml), ácido clorídrico 1 M (1 χ 400 ml), cloreto de lítio concentrado (2 χ 200 ml), carbonato hidrogenado de sódio saturado (1 χ 200 ml), água (200 ml) e salmoura saturada (2 χ 200 ml) antes de serem secados sobre sulfato de sodio e concentrados sob vácuo para fornecer uma espuma (9 - 5g). Acetato de etila (5 ml) foi adicionado, seguido por diclorometano (50 ml) e a mistura foi girada para iniciar a cristalização. Foi deixada repousar no refrigerador por 15 horas e o sólido resultante foi filtrado e lavado com pequenas quantidades de diclorometano e então heptano antes de ser secado sob vácuo para fornecer o composto do título (7,Og, 73%) como um sólido branco.

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,17 (t, J=6,lHz, 1H) 7,99 (s, 1H) 7,54 -7,60 (m, 2H) 7,33 -7,40 (m, 2H) 6,37 (br. s., 2H) 6,30 (s, 1H) 5,19 (t, J=6,4 Hz, 1H) 3,51-3,69 (m, 2H) 3,38 -3,50 (m, 2H).

Tempo de Retenção LC-MS 2,20 min, ΜΗΓ363, Intermediário 11: 4-metilbenzenossulfonato de 2-Γ({ [5-Amino- 1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-illcarbonil)amino)metilal-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropila

<formula>formula see original document page 94</formula> Em uma solução agitada de 5-amino-1-(4-fluorofenil)-N- [3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-(hidróximetil)propil]-1H-pirazol-4-carboxamida (2,47g, 6,82 mmol) em diclorometano anidro (20 ml) e piridina anidra (20 ml) esfriada em um banho degelo sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (1,7g, 8,9 mmol). A mistura foi agitada por 6 horas em temperatura de banho degelo antes de ser permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (100 ml) e água (30 ml). A fase orgânica separada foi lavada com ácido clorídrico 2M (2 x 30 ml), água (30 ml), carbonato hidrogenado de sódio saturado (30 ml), água (30 ml) e salmoura saturada (50 ml) antes de ser secada sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para fornecer uma espuma (3,45g). Esta espuma foi purificada em uma coluna de sílica Flashmaster (100g) usando-se 0-100% de acetato de etila em gradiente de cicloexano durante 1 hora. Isto propiciou o composto do título (2,8g, 79%) como uma espuma.

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,04 (t, J=6,3 Hz, 1H) 7,90 (s, 1H) 7,78 (d, J=8,lHz, 2H) 7,55 -7,60 (m, 2H) 7,45 (d, J=8,1Hz, 2H) 7,34 -7,41 (m, 2H) 3,97 -4,06 (m, 2H) 3,63 (dd, J=14,7, 6,6 Hz, 1H) 3,45 (dd, 1H) 2,38 (s, 3H). Tempo de Retenção LC-MS 3,41 min, MH+ 517.

Intermediário_12:_5-Amino-1-(4-fluorofenil)-N- {[2- (trifluorometil)-2-oxiranil1metil)-1H-pirazol-4-carboxamida

<formula>formula see original document page 95</formula>

Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 2-[({[5-amino-1- (4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil} amino)metil] -3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropila (2,8g, 5,4 mmol) em tetraidrofurano anidro (150 ml) foi agitada com resina de carbonato suportada por polímero (da Fluka, 5g, 3,5 mmol/g, 17,5 mmol) que tinha sido pré-lavada com tetraidrofurano (5x). Após agitar por 15 horas, a resina foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um semi-sólido (1,986g). Dietil éter (ca. 10ml) foi adicionado e, após repousar por 3 horas, o sólido cristalizado resultante (1g) foi filtrado e lavado com heptano. O filtrado e o precipitado foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo, dissolvido e diclorometano, foi purificado em uma coluna de sílica Flashmaster (100g) eluindo com 0 - 100% acetato de etila em cicloexano durante 60 minutos, para propiciar um sólido creme (0,46g). Este foi combinado com o sólido cristalizado para fornecer o composto do título (1,46g).

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,15 (t, J=6,1Hz, 1H) 7,94 (s, 1H) 7,53 -7,60 (m, 2H) 7,36 (t, J=8,8 Hz, 2H) 6,38 (s, 2H) 3,88 (dd, J= 14,9, 6,1 Hz, 1H) 3,69 (dd, J=14,8, 6,0 Hz, 1H) 3,17 (d, J=4,3 Hz, 1H) 2,90 -2,98 (m, J=4,0 Hz, 1H). Tempo de Retenção LC-MS 2,83 min, MH+ 345.

Intermediário 13: 1,1,1 -Trifluoro-34ffenilmetiL)aminol-2- {[(fenilmetil) amino~|metil|-2-propanol

<formula>formula see original document page 96</formula>

Em uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de [2- (trifluorometil)-2-oxiranil]metila (17,3g, 58,4 mmol) em dioxano anidro (130 ml) agitada, sob uma atmosfera de nitrogênio em um banho degelo/água, foi adicionada benzilamina (8,8 ml, 80 mmol) em porções durante 20 minutos. O banho de esfriamento foi removido e a solução foi agitada por 23 horas. Hidróxido de sódio 2M (90 ml, 180 mmol) e dioxano (70 ml) foram adicionados à suspensão e agitados por 1 hora para fornecer uma solução turva amarela. Foram então aquecidos a 100°C por 23 horas antes de serem concentrados sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre acetato de etila (2 x 250 ml) e água (100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 ml), salmoura saturada (100 ml), secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo (17g). Este foi purificado em uma coluna Biotage (800g) com cicloexano: acetato de etila (2: 1) como eluente para fornecer o composto do título (8,15g). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,21-7,30 (m, 10H) 3,79 (d, J=13,lHz, 2H) 3,73 (d, J=13,lHz, 2H) 2,85 (d,./=12,6 Hz, 2H) 2,80 (d, J=12,6 Hz, 2H). Tempo de Retenção LC-MS 2,36 min, MHf 339.

Intermediário 14: 3-Amino-2-(aminometil)-1,1,1-trifluoro-2- propanol

<formula>formula see original document page 97</formula>

Uma solução de 1,1,1-trifluoro-3-[(fenilmetil)amino]-2- {[(fenilmetil) amino]metil}-2-propanol (8,15g, 24,1 mmol) em etanol (200 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio sobre catalisador de Pearlman (500 mg) por 24 horas. O catalisador foi filtrado e os concentrados filtrados sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em metanol e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo (4,825g). Este óleo foi redissolvido em etanol (200 ml) e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio sobre catalisador de Pearlman (500 mg) por 24 horas. O catalisador foi filtrado e os concentrados filtrados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (3,07g) como um óleo. IH RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,68 -2,79 (m, 4H).

Intermediário 15: 5-Amino-N-r2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro- 2-hidroxipropil 1-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida

<formula>formula see original document page 97</formula>

Em uma solução de ácido 5-amino-1-(4-fluorofenil)-IH- pirazol-4-carboxílico (l,8g, 8 mmol) em dimetilformamida anidra (30 ml) e diisopropiletilamina (7 ml, 40 mmol) foi adicionado 0-(7-azabenzotriazol-l- il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU) (3,34g, 8,8 mmol). Após 20 minutos, uma solução de 3-amino-2-(aminometil)-1,1,1-trifluoro-2- propanol (l,79g, 11,3 mmol) em dimetilformamida (5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a 21 0C por 15 horas antes de o solvente ser evaporado sob reduzida pressão e agoma resultante foi dividida entre acetato de etila (150 ml) e água (100 ml). A fase orgânica separada foi lavada com água (100 ml), cloreto de lítio aquoso (50 ml) e salmoura saturada (100 ml). Foi então secada sobre sulfato de sódio e evaporada sob reduzida pressão para fornecer um vidro (5,2g). Este foi triturado com diclorometano (ca. 25 ml) e o sólido (2,41g) foi filtrado. Este sólido foi dividido entre acetato de etila (50 ml) e ácido clorídrico 2M (40 ml) e a fase orgânica separada, lavada com água (20 ml). As fases aquosas combinadas foram tornadas alcalinas via a adição de carbonato hidrogenado de sódio sólido e então foram extraídas com acetato de etila (50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 ml), salmoura saturada (25 ml), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (936 mg) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) d ppm 8,15 (t, J=6 Hz, 1H), .7,98 (s. 1H) 7,57 (dd, J=9, 5 Hz, 2H) 7,37 (t, J=9 Hz, 2H) 6,39 (s, 2H) 3,61- .3,49 (m, 2H) 3,34 (br. s., 2H) 2,83 (d, J=3 Hz, 2H). Tempo de Retenção LC- MS 2,00 min, MH+ 362.

Preparação Alternativa A do Intermediário 15 Ácido 5-Amino-1 -(4-fluorofeni 1)-1 H-pirazol-4-carboxílico (0,67g) foi secado por coevaporação de THF/tolueno (1:1) seguido por elevado vácuo por 18 horas, 0,67g tornou-se 0,47g após secagem. Cloreto de tionila (6 ml) foi adicionado ao ácido (0,634g, 2,9 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi evaporada à secura em seguida coevaporada com diclorometano seguido por tolueno. 2-(Aminometil)- 3,3,3-trifluoro-l,2-propanodiol (0,47g) foi dissolvido em THF (5 ml) e esfriado a <5°C em um banho gelado sob uma atmosfera de nitrogênio. Piridina (0,47 ml, 0,459g, 5,8 mmol) foi adicionada seguido por uma solução do cloreto ácido em THF (5 ml). A reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente lentamente em seguida agitada durante a noite - tempo total 20 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (25 ml) e carbonato hidrogenado de sódio aquoso saturado (25 ml). A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico aquoso (25 ml) seguido por solução saturada de cloreto de sódio aquosa. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O produto foi obtido como uma espuma laranja pálido (0,86g).

Preparação Alternativa B do Intermediário 15 5-amino-1 -(4-fluorofenil)-N-(3,3,3 -trifluoro-2-hidróxi-2- 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,62 (s, 1H), 7,51 (m, {[(fenilmetil)amino]metil}propil)-lH-pirazol-4-carboxamida (20,47g) foi dissolvido em etanol (100 ml) e hidrogenada através de 10% de paládio sobre carbono (2g). Uma pequena porção foi filtrada empregando-se celite para fornecer uma solução amarelo laranja e Análise LC/MS indicou reação completa. Por esse motivo o resto da suspensão foi em seguida filtrada e a solução amarelo laranja concentrada in vácuo para fornecer um sólido amarelo pálido. Este foi secado na linha de vácuo durante a noite para fornecer o composto do título (14,64g) como um sólido branco.

2H), 7,21 (m, 2H), 6,1 (br. t., 1H), 5,46 (br. s., 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,1 (d, 1H), 2,78 (d, 1H). Tempo de Retenção LC-MS 2,10 min, MH+ 362.

Intermediário 16: 5-Amino-l-(4-fluorofenil>N-(3,3,3- trifluoro-2-hidróxi -2-\(metilamino)metil1propiü -1 H-pirazol-4-carboxamida

<formula>formula see original document page 99</formula> Em uma solução de 5-amino-l-(4-fluorofenil)-N-{[2- (trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-lH-pirazol-4-carboxamida (750 mg, 2,18 mmol) em tetraidroíurano anidro (10 ml) foi adicionada metilamina (2M em tetraidrofurano, 4 ml, 8 mmol) e agitado a 21 0C por 15 horas. Foi evaporado para fornecer uma espuma que foi triturada com dietil éter (ca. 5 ml). O sólido resultante foi filtrado e lavado com um pouco de dietil éter e em seguida éter de petróleo (40-60°) para fornecer o composto do título (465 mg).

1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,62 (s, 1H) 7,50 - 7,57 (m, 2H) 7,19 -7,25 (m, 2H) 6,1 1-6,21 (m, 1H) 5,46 (s, 2H) 3,85 (dd, J= 14,4, 7,7 Hz, 1H) 3,56 (dd, J=14,3, 5,0 Hz, 1H) 3,03 (d, J=13,3 Hz, 1H) 2,62 (d, J=13,lHz, 1H) 2,45 -2,51 (m, 3H). Tempo de Retenção LC-MS 1,79 min, MH+ 376.

Intermediário 17: 5-Amino-N-(2-r(etilamino)metil-3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropil 1-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida

<formula>formula see original document page 100</formula>

Em uma solução de ácido 5-amino-l-(4-fluorofenil)-N-{[2- (trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-lH-pirazol-4-carboxamida (2g, 5,8 mmol) em acetonitrila (25 ml) foi adicionada etilamina (5 ml, 23 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas sob nitrogênio antes de mais etilamina (2 ml) ser adicionada adicionada. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (2,290g).

1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,64 (s, 1H) 7,50 - 7,56 (m, 2H) 7,19 -7,25 (m, 2H) 6,29 (br. s., 1H) 5,46 (s, 2H) 3,83 (dd, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H) 3,60 (dd, J=14,3, 4,7 Hz, 1H) 3,08 (d, J =13,4 Hz, 1H) 2,63 -2,84 (m, 3H) 1,13 (t, 3H). Tempo de Retenção LC-MS 2,06 min, MH+ 390. Preparação Alternativa A do Intermediário 17 Uma solução de 5-amino-N-(2-{[etil(fenilmetil)amino] metil}- 3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (0,39g, 0,813 mmol) em etanol (35 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio sobre catalisador de Pearlman (45 mg) por 7 horas (32 ml de hidrogênio absorvido). O catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer o composto do título (0,313g) como um sólido branco. IH RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,10 (t, 1H) 7,94 (s, 1H) 7,54 -7,61 (m, 2H) 7,33 -7,40 (m, 2H) 6,37 (br. s., 2H) 3,65 (dd, J=6,3 Hz, 1H) 3,46 (dd, J=14,0, 5,7 Hz, 1H) 2,72 (dd, J=5,6 Hz, 2H) 2,52 -2,62 (m, 2H) 1,01 (t, J=7,l Hz, 3H).

Tempo de Retenção LC-MS 2,00min, MH+ 390.

Intermediário 18: 3-Amino-2-KetiKfenilmetiDaminolmetil)- 1,1,1 -trifluoro-2-propanol

<formula>formula see original document page 101</formula>

Em uma solução de [2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metila 4- metilbenzenossulfonato (4,15g,14 mmol) em dioxano anidro (35 ml) foi adicionada N-etil benzilamina (2,4 ml, 16,1 mmol). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 21 0C por 24 horas. 0,5M amônia em dioxano (200 ml, 100 mmol) foi adicionada, agitada por 30 minutos e em seguida aquecida a 100°C por 24 horas. Foi permitida esfriar, o sólido filtrado e o filtrado evaporado sob reduzida pressão para fornecer um resíduo (4,7g). Este foi purificado em Flashmaster (cartuchos de sílica de 3 χ 100g) empregando-se umgradiente de 0-25% metanol em diclorometano durante 60 minutos para fornecer o composto do título (2,64g) como um óleo.

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,17 -7,38 (m, 5H) 3,84 (d, J=13,8 Hz, 1H) 3,56 (d, J=13,8 Hz, 1H) 2,79 (s, 2H) 2,62 -2,76 (m, 2Η) 2,53 -2,61 (m, 1Η) 2,38 -2,48 (m, J=I3,4, 6,9, 6,8 Hz, 1Η) 0,94 (t, J=7,0 Hz, 3Η). Tempo de Retenção LC-MS 2,18 min, MH+ 277.

Intermediário 19: 5-Amino-N-(2-

Diisopropiletilamina (0,175 ml, 1 mmol) foi adicionada a ([etil(fenilmetil)amino1metin-3.3.3-trifluoro-2-hidroxipropilV(4-fluorofenil)- 1H-pirazol-4-carboxamida

<formula>formula see original document page 102</formula>

uma mistura de ácido 5-amino-l-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (0,119g, 0,54 mmol) e 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU) (0,205g, 0,54 mmol) em dimetilformamida (1 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos, em seguida uma solução de 3-amino-2- {[etil(fenilmetil)amino]metil}-1,1,1 -trifluoro-2-propanol (0,296g, 1,07 mmol) em dimetilformamida (1 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (30 ml) e água (30 ml) e a fase orgânica separada lavada com solução saturada de cloreto de sódio aquosa, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob reduzida pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (10g) empregando-se 0-100% acetato de etila em gradiente de cicloexano durante 15 minutos para fornecer o composto do título (0,39g). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,50 -7,55 (m, 2H) 7,49 (s, 1H) 7,25 -7,36 (m, 5H) 7,19 -7,24 (m, 2H) 5,83 -5,89 (m, 1H) 5,71 (br. s., 1H) 5,46 (br. s., 2H) 3,78 -3,87 (m, 2H) 3,63 (d, J=13,4 Hz, 1H) 3,48 (dd, J=14,l, 4,5 Hz, 1H) 2,98 (d, J=14,9 Hz, 1H) 2,77 (d, J =15,2 Hz, 1H) 2,56 -2,72 (m, 2H) 1,06 (t, J=7,l Hz, 3H). Tempo de Retenção LC-MS 2,58 min, MH+ 480. Intermediário 20:(SV3.3.3-Trifluoro-2-hidróxi-2- (hidroximeti Dpropil butanoato

<formula>formula see original document page 103</formula>

Preparação de Precipitado de Lipase Amano PS

Amano PS (disponível na Amano Enzymes) (IOg) foi suspensa em água (30 ml) e filtrada através de um tubo de filtro de eluição ligado Varian, lavando-se com água (20 ml). Após precipitação com propan-2-ol (200 ml), a suspensão foi permitida assentar-se e o sobrenadante decantado para deixar um volume de 50 ml de suspensão que foi centrifugada a 4000 rpm por 5 minutos e o sobrenadante decantado para deixar o composto do título.

Dessimetrização Catalisada por Lipase Catalysed empregando- se Precipitado Amano PS

Butirato de vinila (1 ml) foi adicionado a uma mistura agitada de peneiras moleculares 4A (2g), precipitado de lipase Amano PS (100 mg) e 2-(trifluorometil)-l,2,3-propanotriol (Ig) suspenso em 1,1-dimetiletil metil éter (10 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de celite após 21,5 horas, lavando-se com diclorometano, concentrada, diluída com tolueno (20 ml) e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (2 χ 20 ml), secada (Na2SO4) e evaporada para fornecer um óleo amarelo claro. Espectroscopia 19F RMN exibiu uma mistura 20:1 de monoéster/diéster sem triol de partida. O óleo amarelo foi purificado por cromatografia sobre sílica empregando-se uma mistura 1: 1 de diclorometano/ cicloexano como eluente para remover os produtos secundários seguido por eluição com diclorometano/acetato de etila para propiciar o composto do título como um óleo amarelo pálido (0,64g).

1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 4,45 (d, 1H) 4,35 (d, 1H) 3,85 (dd, 1H) 3,73 (dd, 1H) 2,37 (t, 2H) 1,64 -1,74 (m, 2H) 0,98 (t, 3H).

Determinação do Excesso £nantiomérico

Cloreto de (R)-(-)-a-Metóxi-a-trifluorometilfenilacetila (45 μΐ) e cloreto de (S)-(+)-a-metóxi-a-trifluorometilfenilacetila (45 μΐ) foram adicionados a duas reações paralelas contendo misturas do composto do título (20 mg) em piridina (22μ1) e diclorometano (1 ml) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente. Após 1 hora, as misturas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 ml) em seguida uma solução aquosa 2M de HCl (1 ml) e finalmente água (1 ml) e as porções orgânicas concentradas e a misturas brutas analisadas por 19F MMR pela qual o composto do título foi constatado ter um excesso enantiomérico de 88 % e 86 % respectivamente.

Preparação Alternativa A do Intermediário 20

Preparação de Solução Amano PS

Lipase Amano PS (IOOg) foi suspensa em 1 M pH 7 solução de fosfato de potássio (400 ml) e filtrada, lavando-se a torta com mais solução tampão (100 ml) para fornecer uma solução amarelo/marrom como o filtrado.

Imobilização de Amano PS em Sepacontas

Solução Amano PS (100 ml) foi adicionada em sepacontas EC-EP (disponíveis na Mitzubishi-Resindion) (40g) e a mistura agitada em temperatura ambiente. Após 23 horas tanto líquido quanto possível foi removido por pipeta e o líquido substituído por um igual volume de uma solução pHIO IM de fosfato de potássio e a agitação continuada. Após 92 horas a mistura foi filtrada e o resíduo lavado com água (3 χ 50 ml), suspensa em uma solução saturada de octadecilamina em tolueno (50 ml) e agitada em temperatura ambiente por mais 25 horas. A mistura foi filtrada, lavada com tolueno (2 χ 100 ml) e acetona (25 ml) e deixada sob sucção para propiciar um pó de fluxo livre. A enzima imobilizada foi obtida como contas marrom pálido (17,29g).

Dessimetrização Catalisada por Lipase empregando-se Amano PS em Sepacontas

Em reações paralelas, uma mistura de 2-(trifluorometil)-1,2,3- propanotriol (100 mg), Amano PS em Sepacontas (100 mg), biturato de vinila (0,3 ml) e solvente (como mostrado na tabela 1 abaixo) (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente. As reações foram analisadas por 19F RMN após 42 horas para fornecer as relações de pico de 2-(trifluorometil)-1,2,3- propanotriol (triol)/composto do título/2-[(butanoilóxi)metil]-3,3,3-trifluoro- 2-hidroxipropil butanoato (diéster) mostradas na tabela 1 abaixo.

<table>table see original document page 105</column></row><table>

contas de peneiras moleculares 4A foram também adicionadas no início da reação.

Determinação do Excesso Enantiomérico

Para reações paralelas, cloreto de (R)-(-)-a-metóxi-a- trifluorometilfenilacetila (45 μΐ) foi adicionado a misturas do composto do título bruto (20 mg) em piridina (22μΐ) e diclorometano (1 ml) e as misturas resultantes foram agitadas em temperatura ambiente. Após 1 hora, as misturas foram lavadas com 2M HCl (1 ml), separadas e as partes orgânicas lavadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 ml), as partes orgânicas foram em seguida concentradas sob uma corrente de nitrogênio e analisadas por 19F RMN pela qual os excessos enantioméricos do composto do título foram obtidos.

Tabela 2

<table>table see original document page 106</column></row><table>

Preparação Alternativa B do Intermediário 20

Uma solução de lOg/L de 2-(trifluorometil)-l,2,3-propanotriol em butirato de vinila/TBME (1: 9) foi preparada e passada através de uma coluna Omnifit (10 cm χ 0,6 cm) para as colunas Omnifit paralelas (10 cm χ 1,2 cm) das Entradas 1 - 3 e 2 (IOcm χ l,2cm), todas guarnecidas à capacidade total com lipase Amano PS em sepacontas em temperatura ambiente empregando-se uma bomba HPLC e um amortecedor de pulsos ajustado após a coluna. A coluna foi permitida equilibrar-se por 1 hora na mudança das condições para cada Entrada antes da amostragem (amostras de cerca de 5 ml retiradas) da saída da coluna. Cada amostra retirada foi evaporada e analisada por 19F RMN.

<table>table see original document page 106</column></row><table>

Tabela 3 Determinação do Excesso Enantiomérico

Cloreto de (R)-(-)-a-Metóxi-a-trifluorometilfenilacetila (40 μΐ) ou cloreto de (S)-(+)-a-metóxi-a-trifluorometilfenilacetila foi adicionado às reações paralelas contendo misturas de monoésters (20 mg) mostradas na Tabela 4 abaixo em piridina (20μ1) e diclorometano (1 ml) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente. Após 1 hora, as misturas foram lavadas com uma solução aquosa 2M de HCl (1 ml) em seguida uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 ml), as partes orgânicas foram concentradas e as misturas brutas analisadas by 19F RMN pela qual os excessos enantioméricos do composto do título foram obtidos.

Tabela 4

<table>table see original document page 107</column></row><table>

As amostras IA, 5 e 5A foram reagidas com cloreto de (S)- (+)-a-metóxi-a-trifluorometilfenilacetila.

Intermediário 21: (R)-3,3,3 -Tri fluoro-2-hidróxi-2-( {[(4- metilfenil) sulfonillóxi ImetiDpropil butanoato

<formula>formula see original document page 107</formula>

(S)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-(hidróximetil)propil butanoato (372 mg) foi dissolvido em diclorometano seco (4 ml) e piridina seca (3 ml) e esfriada em um banhogelado sob nitrogênio. Cloreto de P-Toluenosulfonila (0,4g) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura do banho gelado por 1 hora e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente sob nitrogênio por mais 2 dias. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1M, água, bicarbonato de sódio, salmoura, secada empregando-se uma frita hidrofóbica e evaporada para fornecer um óleo laranja (0,68g). Este foi dissolvido em diclorometano e aplicado a um cartucho SPE de 50g e eluído com diclorometano seguido por 10% metanol em diclorometano. As frações pertinentes foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto do título como um óleo amarelo pálido (0,3 6g).

1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,82 (d, 2H) 7,39 (d, 2H) 4,32 -4,41 (m, 2H) 4,16 -4,22 (m, 2H) 3,68 -3,69 (m, 1H) 2,48 (s, 3H) 2,34 (t, 2H) 1,60 -1,69 (m, 2H) 0,95 (t, 3H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,33min, MNH4+ 402.

Mais quatro frações que continham produto por TLC (eluída com 10% MeOH/DCM) foram combinadas e evaporadas para fornecer um óleo laranja (0,39g) que foi dissolvido em DCM e aplicado a uma coluna SPE 20g e purificado no Flashmaster eluindo com a 0-50% acetato de etila/cicloexano em gradiente de 20 minutos. As frações contendo o produto foram evaporadas para fornecer um óleo incolor (0,3g). Produção total (0,66g).

Tempo de Retenção LC-MS 3,48 min, MNH4* 402.

Intermediário_22:_(S)-3,3,3 -Trifluoro-2-hidróxi-2- {[(fenilmetil]aminol metilIpropil butanoato

<formula>formula see original document page 108</formula>

Resina de Carbonato Suportada por Polímero (da Fluka, 3,5 mmol/g, 0,96g) foi lavada completamente com tetraidrofurano seco (5 vezes). (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-({[(4-metilfenil) sulfonil]óxi} metil)propil butanoato (0,43g) foi dissolvido em tetraidrofurano seco (5 ml) e agitado com o carbonato suportado por polímero durante a noite. A resina foi filtrada e a solução de reação foi tratada com benzilamina (122 μΐ). A reação foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio, durante a noite. Uma outra porção de benzilamina (24 μΐ) foi adicionada e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado para fornecer o composto do título como um líquido incolor (0,3 8g).

1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,27 -7,38 (m, 5H) 4,28 -4,32 (m, 1H) 4,16 -4,20 (m, 1H) 3,82 -3,92 (m, 4H) 3,01-3,06 (m, 1H) 2,71-2,77 (m, 1H) 2,28 -2,32 (m, 2H) 1,60 -1,69 (m, 2H) 0,91-0,99 (m, 3H). Tempo de Retenção LC-MS 2,72min, MH+ 320.

Intermediário_23;_(S)-3,3,3-Trifluoro-2-

{rffenilmetiPaminolmetil} -1,2-propanodiol

(S)-3,3,3-Trifluoro-2-hidróxi-2-{[(fenilmetil)amino]metil} propil butanoato (0,32g) foi dissolvido em 5M ácido clorídrico (5 ml) e etanol (5 ml) e aquecido a 100 0C por 3 horas. Após esfriar, the etanol foi evaporado e a água restante foi basificada com 2M hidróxido de sódio e extraída com acetato de etila (2 vezes). Os orgânicos combinados foram secados empregando-se uma frita hidrofóbica e evaporados para fornecer o composto do título como um óleo amarelo pálido (0,26g).

1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,28 -7,40 (m, 5H) 3,82 -3,91 (m, 3H) 3,61 (d, 1H) 3,52 (s, 1H) 3,12 (d, 1H) 2,91 (d, 1H). Tempo de Retenção LC-MS l,65min, MH+ 250.

Intermediário 24: (S)-2-(Aminometil)-3,3,3-trifluoro-1,2- propanodiol

(S)-3,3,3 -Trifluoro-2- {[(fenilmetil)amino]metil} -1,2- propanodiol (160 mg) foi dissolvido em metanol (1,5 ml) e hidrogenado empregando-se 10% paládio sobre carbono como o catalisador e o cubo-H (Thales) como a fonte de hidrogênio. O solvente foi cuidadosamente evaporado para fornecer um óleo volátil rosado (112 mg) que por 1RMN ainda continha 13% de material de partida. Por esse motivo, esse foi redissolvido em metanol (2 ml) e reidrogenado empregando-se o cubo-H. O solvente foi evaporado para fornecer o composto do título como um óleo rosa/marrom (93 mg).

1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 3,85 (d, 1H) 3,57 (d, 1H) 3,50 (s, 4H) 3,15 (s, 1H) 2,98 (d, 1H). Tempo de Retenção LC-MS 0,41 min, MH+ 160.

Intermediário 25: (S)-5-Amino-l-(4-fluorofenil)-N-r3,3,3- trifluoro-2-hidróxi-2-(hidroximeti Dpropil 1-1 H-pirazol-4-carboxamida

Ácido 5-Amino-l-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (104 mg) foi dissolvido em dimetilformamida seca (3 ml) e diisopropiletilamina (0,33 ml) foi adicionada seguida por a adição de 0-(7- Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',Ν'-tetrametil urônio hexafluorofosfato (196 mg). A reação foi agitada em temperatura ambiente, sob nitrogênio, por 20 minutos. (S)-2-(Aminometil)-3,3,3-trifluoro-l,2-propanodiol (90 mg) em dimetilformamida seca (2 ml) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e água (50 ml) e a fase aquosa separada foi re-extraída com acetato de etila (50 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água, ácido clorídrico 1M, solução de 10% de cloreto de lítio (2 vezes), bicarbonato e salmoura. Os orgânicos foram secados empregando-se uma frita hidrofóbica e evaporados para fornecer um óleo amarelo pálido (200 mg). Este foi dissolvido em diclorometano (ca. 5 ml) e deixado repousar em temperatura ambiente por 4 horas em que um precipitado formou-se. O precipitado foi filtrado e lavado com uma pequena quantidade de diclorometano para fornecer o composto do título como um sólido branco (93 mg).

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,15 -8,22 (m, 1H) 8,01 (s, 1H) 7,55 -7,60 (m, 2H) 7,34 - 7,40 (m, 2H) 5,76 (s, 2H) 5,17-5,21 (m, 1H) 3,40 -3,68 (m, 4H).

Tempo de Retenção LC-MS 2,47 min, MH+ 363.

O filtrado do acima foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DMSO/MeOH (1 ml 1: 1) e purificado em MDAP. Frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto do título como um óleo incolor (28 mg) (total de produção 121 mg)

1H RMN mostrou produto puro. Tempo de Retenção LC/MS 2,51 min. MH+363.

Intermediário 26: 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-r((T5- Amino-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]carbonil} amino)metill-3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropila

(S)-5-Amino-l-(4-fluorofenil)-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2- (hidroximetil)propil]-lH-pirazol-4-carboxamida (90 mg) foi dissolvida em diclorometano seco (3 ml) e piridina seca (3 ml) e esfriada em um banhogelado sob nitrogênio. Cloreto de p-toluenosulfonila (62 mg) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura do banho gelado por 1 hora e em seguida em temperatura ambiente por 24 horas. Cloreto de p- toluenosulfonila (25 mg) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente, sob nitrogênio, durante o final de semana, cloreto de p- toluenosulfonila (25 mg) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 2 horas e aquecida a 50 0C por 2 horas e deixada agitando em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1M, água, bicarbonato de sódio e salmoura, secada empregando-se uma frita hidrofóbica e evaporada para fornecer uma espuma bege (94 mg). Esta foi dissolvida em diclorometano e aplicada a um cartucho SPE de IOg e purificada no Flashmaster eluindo com 0-50% acetato de etila em cicloexano através de um gradiente de 20 minutos. A fração apropriada foi evaporada para fornecer o composto do título como um óleo incolor (83 mg).

7,71 (s, 1H) 7,50 -7,55 (m, 2H) 7,37 -7,41 (m, 2H) 7,20 -7,26 (m, 2H) 6,60 - 6,68 (m, 1H) 6,56 (s, 1H) 5,46 (s, 2H) 4,17 -4,24 (m, 1H) 3,98 -4,07 (m, 1H) 3,60 -3,70 (m, 1H) 3,45 -3,55 (m, 1H) 2,47 (s, 3H). Tempo de Retenção LC- MS 3,33min, MH+ 517. mg) foi lavada completamente com tetraidrofurano seco (5 vezes). 4-metil benzeno sulfonato de (S)-2-[({[5-amino-l-(4-fiuorofenil)-lH-pirazol-4- il]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropila (83 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano seco (5 ml) e agitada com resina suportada por polímero durante a noite. A resina foi filtrada e a solução foi evaporada para fornecer o composto do título como um sólido bege (60 mg).

1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,79 -7,83 (m, 2H)

Intermediário 27: (SV5-Amino-l-(4-fluorofenil)-{ [2- (trifluorometil)-2-oxiranil"lmetil | -1 H-pirazol-4-carboxamida.

Resina de carbonato suportada por polímero (3,5 mmol/g, 137

H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,60 (s, 1H) 7,50 - 7,55 (m, 2Η) 7,19 -7,25 (m, 2Η) 5,73 (br. s., 1H) 5,47 (br. s., 2H) 4,21-4,31 (m, 1H) 3,73 -3,78 (m, 1H) 3,13 (d, 1H) 2,95 -2,98 (m, 1H).

Tempo de Retenção LC-MS 2,84min, MH+ 345.

agitada de 3-cloro-2-metil fenol (5g), hidróxido de sódio (4,8g) e brometo de tetraetilamônio (0,92g) em dioxano:água (100 ml: 10 ml) aquecida aa 75-80 0C. Uma exoterma inicial foi observada que cessou após ca. 10 minutos, um 10 precipitado branco foi também observado. Após ca. 15 minutos, a adição de difluoroclorometano foi parada e a mistura de reação permitida esfriar à temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre éter (200 ml) e água (200 ml). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio aquosa, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por 15 cromatografia sobre sílica (cartucho IOOg) eluindo com 0 - 50% acetato de etila em cicloexano durante 40 minutos. Frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto do título como um óleo incolor.

Intermediário 28:1 -Cloro-3 - [(difluorometil)oxi 1 -2- metilbenzeno

<formula>formula see original document page 113</formula>

Difluoroclorometano foi borbulhado dentro de uma mistura

Ή RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,28 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,53 (t, 1H, J = 75Hz), 2,38 (s, 3H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,59 min.

Intermediário_29: Ácido_2-Cloro-6- [(difluorometiQóxi]benzóico

<formula>formula see original document page 113</formula> Permanganato de potássio (l,64g) foi adicionado porções durante um período de 4 horas a uma mistura agitada de l-cloro-3- [(difluorometil)óxi]-2-metilbenzeno (0,999g) em t-butanol/água (20 ml, 1: 1) aquecido a 100 0C. A mistura de reação foi aquecida por mais 4 horas - o tempo de aquecimento total foi de 8 horas. A mistura de reação foi permitida esfriar à temperatura ambiente e em seguida permitida repousar durante a noite. Solução de metabissulfito de sódio aquosa (5%) foi adicionada em gotas até a cor púrpura desaparecer e a mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi ajustado a pH 10 empregando-se solução de carbonato de sódio aquosa e extraído com éter (100 ml). A porção aquosa foi acidificada empregando-se ácido clorídrico aquoso (2M) a pH 1 e em seguida extraída com éter (100 ml). A camada de éter foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio aquosa, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O composto do título foi obtido como um óleo incolor (0,53 8g). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,42 (t, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,55 (t, 1H, J=75Hz), 5,9 (br. s., 1H). Tempo de Retenção LC-MS 1,90 min, MNH4+ 240, ES" 221.

Intermediário 30: Metil 2-IYdifluorometiDoxil-6- fluorobenzoato

<formula>formula see original document page 114</formula>

Em uma solução de metil 6-fluorossalicilato (l,07g) em DMF anidro (25 ml) agitada a 21 0C foi adicionado carbonato de potássio (4,15g) e carbonato de césio (3,26g). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos e em seguida esfriada em gelo por 20 minutos. Iododifluorometano (5g) foi adicionado, o banho degelo foi removido e a agitação continuada por 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre éter (250 ml) e água (250 ml). A fase orgânica foi lavada com água (100 ml), ácido clorídrico 2M (100 ml), cloreto de lítio (100 ml), água (100 ml) e salmoura saturada (100 ml), secada sobre sulfato de magnésio e evaporada para fornecer um óleo (l,68g). O produto bruto foi purificado em 1 colunas de sílica Flash preguanercida (100g) eluindo com 0-50% acetato de etila e cicloexano por 60 minutos.

Frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto do título como um óleo (800 mg).

1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,43 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,54 (t, 1H, J=72 Hz), 3,96 (s, 3H).

Tempo de Retenção LC-MS 1,18 min. Intermediário 31: Acido 2-|~(Difluorometil]oxil-6-fluorobenzóico

<formula>formula see original document page 115</formula>

Em uma solução de metil 2-[(difluorometil)óxi]-6- fluorobenzoato (800 mg) em dioxano anidro (20 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (260 mg) em água (10 ml). Foi agitado por 15 horas, evaporado, dissolvido em água (25 ml) e extraído com acetato de etila (25 ml) e éter (25 ml). A fase aquosa foi acidificada com 5M ácido clorídrico e extraída com acetato de etila (2 χ 25 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 ml) e salmoura saturada (10 ml), secadas sobre Na2SC^ e evaporadas para fornecer um óleo que se cristalizou (616,3 mg). Ele foi triturado com heptano (ca. 10 ml) e filtrado para fornecer o composto do título (456 mg). IH RMN (400

MHz, DMSOd6) δ ppm 7,57 (m, 1H), 7,28 (t, 1H, J=72Hz), 7,23 (t, 1H), 7,16 (d, 1H).

Tempo de Retenção LC-MS 1,41 min, ES" 205. Intermediário_32: 1,1-Dimetiletil [2,6-diclorofenil)carbonil1carbamato

<formula>formula see original document page 116</formula>

Uma suspensão agitada de 2,6-diclorobenzamida (4,7g) em diclorometano (80 ml) foi tratada com di-t-butil dicarbonato (10,lg) seguido por 4-dimetilamino piridina (350 mg). A solução, que se formou após 15 minutos e após desprendimento de nitrogênio observável, foi agitada por 20 horas antes de ser diluída com diclorometano (150 ml) e lavada com ácido clorídrico IM (1 χ 100 ml), água (1 χ 80 ml) e em seguida passada através de uma frita hidrofóbica. A fase orgânica foi concentrada in vácuo para fornecer um óleo incolor (8,5g). Este óleo foi dissolvido em etanol (80 ml) antes de ser tratado com 2M hidróxido de sódio (12,5 ml). A mistura foi agitada por 90 horas antes de mais 2M hidróxido de sódio (10 ml) ser adicionado e a agitação continuada por mais 22 horas. O solvente foi concentrado in vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (200 ml) e água (150 ml). A fase orgânica separada foi ainda lavada com água (2 χ 50 ml), passada através uma frita hidrofóbica e concentrada in vácuo para fornecer o composto do título (6,25g) como um sólido branco.

1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,62 (br. s., 1H) 7,25 -7,37 (m, 3H) 1,37 (s, 9H)

Tempo de Retenção LC-MS 3,25 min, MNH/ 307.

Intermediário_33j_1,1-Dimetiletil_[(2,6- diclorofenillcarbonill{r2-('trifluorometil)-2-oxiranil]metil1carbamato

<formula>formula see original document page 116</formula> Uma solução agitada de 1,1-dimetiletil [(2,6-diclorofenil) carbonil]carbamato (6,25g) em 1,2-dimetoxietano (100 ml) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão de 60%, 880 mg) em porções durante 15 minutos. Após agitar por 45 minutos, a solução turva foi transferida para um funil de gotejamento de 100 ml e adicionada em gotas a uma solução agitada de 4- metilbenzenossulfonato [2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metila (6,6g) em 1,2- dimetoxietano (100 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas. Propan-2-ol (1,5 ml) foi adicionado e após 15 minutos a inteira mistura foi dividida entre acetato de etila (300 ml), água (100 ml) e salmoura (50 ml). A fase orgânica separada foi em seguida lavada com água (2 χ 50 ml), salmoura (1 χ 50 ml), passada através uma frita hidrofóbica, concentrada in vácuo e re-evaporada in vácuo com etanol (2 χ 50 ml) para fornecer um óleo amarelo (1 l,lg). Este foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e aplicado a um cartucho SPE de 70 g. Eluição com acetato de etila: éter de petróleo (1: 9) em seguida (1:6) forneceu dois óleos incolores (6,8g) e (l,9g). Repurificação em um cartucho SPE de 70g com acetato de etila: éter de petróleo (1: 19) em seguida (1:9) como eluente forneceu o composto do título (5,4g).

IH RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,28 -7,26 (m, 3H) 4,76 (d, J=4,5 Hz, 1H) 4,39 (d, J=4,5 Hz 1H), 3,09 -3,04 (m, 2H), 1,56 (s, 1H) 1,27 (s, 9H). Tempo de Retenção LC-MS 3,78 min, MNH/ 431.

Intermediário 34: N-|"2-(Azidometil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil1-2,6-diclorobenzamida

<formula>formula see original document page 117</formula> Uma solução agitada de 1,1-dimetiletil [(2,6- diclorofenil)carbonil] {[2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metil} carbamato (0,66g) em dimetilformamida (12 ml) e água (0,2 ml) foi tratada com azida sódica (0,305g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite antes de ser dividida entre acetato de etila (50 ml) e água (40 ml). A fase aquosa separada foi ainda extraída com acetato de etila (2 χ 30 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 χ 25 ml), salmoura (1 χ 20 ml), passados através uma frita hidrofóbica e concentrados in vácuo para fornecer uma goma incolor (0,7 lg). Esta goma foi dissolvida em diclorometano (2 ml) e aplicada a um cartucho SPE de 5 Og. Purificação via o sistema Flashmaster 2 empregando-se 0-25% acetato de etila emgradiente de diclorometano durante 60 minutos forneceu, na combinação e concentração in vácuo das frações pertinentes, forneceu o composto do título (235 mg) como uma goma incolor.

1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,30 -7,44 (m, 3H) 6,21 (br. s., 1H), 4,64 (s, 1H) 3,95 -3,82 (m, 2H), 3,69 (ABq, J=12,0 Hz, 2H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,03min, MNH/ 374.

Intermediário 35: N-r2-(Aminometil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropill-2,6-diclorobenzamida

<formula>formula see original document page 118</formula>

Uma solução a gitada de N-[2-(azidometil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil]-2,6-diclorobenzamida (0,06g) em tetraidrofurano seco (30 ml) foi tratada com trifenilfosfina ligada a polímero (3 mmol/g, 2,0lg). A mistura foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente por 19 horas antes de água (3 ml) ser adicionada. A agitação foi continuada em temperatura ambiente por mais 24 horas. A suspensão foi em seguida diluída com tetraidrofurano (50 ml) e em seguida filtrada através de uma almofada de hyflo. A almofada foi lavada com mais tetraidrofürano (2 χ 30 ml). O filtrado e lavagens combinados foram divididos entre acetato de etila (100 ml) e água (50 ml). A fase orgânica separada foi ainda lavada com água (2 χ 50 ml), passada através uma frita hidrofóbica e concentrada in vácuo e em seguida re-evaporada in vácuo com etanol (1 χ 20 ml) para fornecer o composto do título (0,84g) como uma goma quase incolor. IH

RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,24 -7,40 (m, 3H) 6,15 (br. s., 1H) 3,95 (dd, J-15, 8Hz, 1H) 3,58 (dd, J =15, 4Hz, 1H) 3,19 (d, J=14Hz, 1H) 2,99 (d, J=14Hz, 1H) 1,5 (br. 2H). Tempo de Retenção LC-MS 1,75 min, MH+ 331, 333.

tetracloreto de carbono (250 ml) foram adicionados 2-bromo-l,3- dimetilbenzeno (2,66 ml) e AIBN (20 mg). A mistura foi agitada e aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 16 horas. Mais N-bromo succinimida (5,6g) e AIBN (20 mg) foram adicionados e o aquecimento ao refluxo foi continuado por 3 horas. Foi permitida esfriar e o sólido foi filtrado e lavado com tetracloreto de carbono (2 χ 100 ml). O filtrado foi evaporado para fornecer um sólido branco (9,8 g) que foi triturado com heptano (150 ml) e filtrado para fornecer o composto do título (8,3 g).

1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,05 (d, 2H) 7,53 (t, 1H) 7,15 (s, 2H). Tempo de Retenção LC-MS 3,96 min.

Intermediário 37 - 2-Bromo-l,3-benzenedicarbaldeído

Intermediário 36: 2-Bromo-l,3-bis(dibromometil)benzeno

Em uma suspensão de N-bromosuccinimida (28,5g) em Uma mistura de 2-Bromo-l,3-bis(dibromometil)benzeno (8,5g) em ácido fórmico (130 ml) e água (15 ml) foi agitada e aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 20 horas durante cujo tempo o sólido dissolveu-se. Foi concentrado in vácuo para fornecer uma suspensão que foi dividida entre água (150 ml) e diclorometano (2 χ 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (100 ml), secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para fornecer um sólido (4,25g). A cristalização tentada de etanol (ca. 70 ml) falhou e por esse motivo ácido clorídrico 2M (25 ml) foi adicionado e aquecido ao refluxo por 1,5 horas. A mistura foi permitida esfriar durante a noite e evaporada para diminuir o volume do sólido. Esta foi em seguida dividida entre acetato de etila (150 ml) e água (50 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (50 ml), bicarbonato de sódio saturado (30 ml), água (30 ml) e salmoura saturada (30 ml). Foi então secada sobre sulfato de magnésio e evaporada para fornecer um sólido (3,8g).

Este foi purificado no Flashmaster empregando-se cartuchos de 2 χ 100g com 0 - 50% acetato de etila em gradiente de cicloexano durante 1 hora. As frações puras foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto do título (2,3 8g). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 10,52 (s, 2H) 8,16 (d, 2H) 7,59 (t, 1H)

em diclorometano anidro (10 ml) foi adicionado trifluoreto de bis(2- metoxietil)aminoenxofre (solução de 50% em tetraidrofurano, 16 ml) durante 10 minutos sob nitrogênio. Etanol (70 μΐ) foi em seguida adicionado, uma exoterma foi observada e uma solução foi agitada a 21 0C por 3 dias. A

Tempo de Retenção LC-MS 2,40 & 2,64 min. Intermediário 38: 2-Bromo-l,3-bis(difluorometillbenzeno

Em uma solução de 2-bromo-l,3-benzenodicarbaldeído (l,4g) solução foi em seguida aquecida ao refluxo a 75 0C por 20 horas. A solução foi vertida sobre gelo e dividida entre bicarbonato de sódio saturado (50 ml) e acetato de etila (100 ml). A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavada com água (50 ml) e salmoura saturada (50 ml). Foram então secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo (2,97g). Este foi purificado na coluna do Flashmaster 2 (100g) eluindo com 0-100% diclorometano emgradiente de cicloexano durante 60 minutos. Este forneceu um sólido branco (0,38g). Em uma solução deste sólido branco (285 mg) em tolueno anidro (3 ml) foi adicionado etanol (20μ1) seguido por trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (solução de 50%, 3 ml). A solução foi agitada a 100C sob nitrogênio por três dias. Foi permitida esfriar e vertida sobre gelo e bicarbonato de sódio saturado (50 ml). Foi extraída com éter (50 ml), lavada com cloreto de sódio, ácido clorídrico 2M, água e salmoura saturada. Foi então secada sobre sulfato de magnésio e evaporada para fornecer um óleo escuro e algum sólido (335 mg). Este foi tratado com heptano (3 ml) e algum material insolúvel foi descartado para fornecer na evaporação um óleo e sólido (280 mg). Destilação Kugelrohr (3 Torr a ca. 125 °C) forneceu o composto do título (124 mg).

1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,80 (d, 2H) 7,57 (t, 1H) 7,00 (t, 2H).

Tempo de Retenção LC-MS 1,21 min, MH+ 290.

Intermediário 39: Ácido 2,6-Bis(difluorometil)benzóico

Cloreto de lítio (33 mg) (secado in vácuo a 80 0C) foi suspenso em tetraidrofurano anidro (0,4 ml) sob nitrogênio seguido por cloreto de isopropil magnésio (2M em tetraidrofurano, 0,4 ml). Este foi agitado por 1 hora e em seguida uma solução de 2-bromo-l,3- bis(difluorometil)benzeno (124 mg) em tetraidrofurano anidro (0,4 ml) foi adicionada. Isto foi agitada sob nitrogênio a 21 0C por 3 horas e em seguida CO2 sólido (1 pequeno grânulo) foi adicionado causando rigorosa borbulhação. It foi em seguida permitida repousar durante a noite, em seguida diluída com acetato de etila (10 ml) e em seguida lavada com ácido clorídrico 2M (5 ml), água (5 ml) e salmoura saturada (10 ml). Foi então secada sobre sulfato de magnésio e evaporada para fornecer um vidro amarelo (86,6 mg). Este foi purificado por MDAP para fornecer um resíduo que foi dissolvido em diclorometano, secado sobre sulfato de sódio e descarregado para fornecer o composto do título (22,3 mg). IH RMN (400 MHz, DMSOd6) 3 ppm 13,95 (br. s., 1H) 7,60 (d, 2H) 7,51 (t, 1H) 7,01 (t, 2H).

Tempo de Retenção LC-MS 0,71 min, MH" 121,0.

Preparação Alternaiva do Intermediário 39 Em uma solução de metil 2,6-bis(difluorometil)benzoato (205 mg) em metanol (3 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (48 mg) em metanol (3 ml). Ela foi agitada a 21 0C e a suspensão oleosa inicial lentamente clareou durante ca. de 2 horas porém o material insolúvel permaneceu. Foi agitada por um total de 20 horas e em seguida evaporada à secura. Foi dividida entre acetato de etila (10 ml) e água (10 ml), lavada com éter (10 ml), acidificada com ácido clorídrico 2M e extraída com acetato de etila (2x10 ml). Foi lavada com água (10 ml) e salmoura saturada (10 ml), secada sobre sulfato de sódio e evaporada para fornecer o composto do título (146 mg).

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 14,21 (br. s., 1H) 7,87 (d, 2H) 7,80 (t, 1H) 7,18 (t, 2H). Intermediário 40: Ácido 2,6-Bis(dibromometil)benzóico

<formula>formula see original document page 123</formula>

Uma solução de ácido 2,6-dimetilbenzóico (5g) em tetracloreto de carbono (250 ml) foi aquecida a refluxo suave e em seguida a fonte de calor foi removida. Sob um poderoso holofote, uma solução de bromo (7,2 ml, 22,5g) em tetracloreto de carbono (100 ml) foi adicionada durante 45 minutos. Desprendimento vigoroso de brometo de hidrogênio ocorreu com refluxo suave. Agitação sob a luz foi continuada por outros 30 minutos durante cujo tempo um sólido branco precipitou-se. A mistura foi permitida esfriar durante a noite, o sólido foi filtrado, lavado com tetracloreto de carbono e em seguida heptano e em seguida secado in vácuo para fornecer o composto do título (4,3 8g).

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,03 (d, 2H) 7,77 (t, 1H) 7,16 (s, 2H).

Tempo de Retenção LC-MS IOOmin, MH" 463.

Intermediário 41:1 -hidróxi-3 -oxo-1,3 -diidro-2-benzofurano-4- carbaldeído

Carbonato de sódio aquoso (5%, 70 ml) trazido ao refluxo e ácido 2,6-bis(dibromometil)benzóico (4,3 8g) foi adicionado em porções. Isto foi agitado e aquecido por 1,5 horas, a maior parte do sólido dissolveu-se. A solução foi decantada de um sólido bronze insolúvel, permitida esfriar e acidificada com ácido clorídrico concentrado. Nenhum sólido precipitou-se e assim foi esfriada em gelo e raspada para fornecer o composto do título (724 mg).

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 10,87 (s, 1H) 8,39 (s, 1H) 7,98 (m, 3H), 6,8 (br. s., 1H).

Tempo de Retenção LC/MS 0,60 min, MH+ 179.

Intermediário 42: Metil 2,6-diformilbenzoato

<formula>formula see original document page 124</formula>

Em uma solucao de 1-hidroxi-3-oxo-1,2-diidro-2-benzofurano-4- carbaldeído (720 mg) em dimetilformamida anidra (4 ml) foi adicionado carbonato de potássio (613 mg). Ela foi agitada por 30 minutos para fornecer uma suspensão branca espessa. Iodometano (0,4 ml) foi adicionado e agitada por 3 dias. Mais iodeto de metila (0,4 ml) foi adicionado e a agitação continuada por 24 horas. A maior parte da dimetilformamida foi evaporada in vácuo. O resíduo amarelo pálido foi dividido entre acetato de etila (25 ml) e água (25 ml) e a fase orgânica foi lavada com cloreto de lítio aquoso (50 ml) e salmoura saturada (25 ml), secada através de sulfato de sódio e evaporada para fornecer um sólido amarelo pálido (645 mg). Este foi purificado no Flashmaster 2 empregando-se Ο- 100% acetato de etila em gradiente de cicloexano durante 60 minutos para fornecer o composto do título (532 mg) em 85% de pureza.

1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 10,10 (s, 2H) 8,16 (d, 2H) 7,76 -7,86 (m, 1H) 4,07 (s, 3H).

Tempo de Retenção LC-MS 2,20 min, MH+ 193.

Intermediário 43: Metil 2,6-bis(difluorometil)benzoato

<formula>formula see original document page 124</formula>

Em uma solução de metil 2,6-diformilbenzoato (192 mg) em tolueno anidro (3 ml) foi adicionado etanol (ΙΟμΙ) seguido por trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (50% solução em tolueno, 2 ml). A solução foi agitada sob nitrogênio a 100 0C. Após ca. 1 hora um óleo marrom separou-se e este aumentou com o tempo. O aquecimento foi continuado por 19 horas.

Foi permitida esfriar e dividida entre acetato de etila (25 ml) e bicarbonato de sódio saturado (10 ml). A fase orgânica foi lavada com água (20 ml), salmoura saturada (10 ml), ácido clorídrico 2M (20 ml), água (20 ml) e salmoura saturada (20 ml). Foi secada através de sulfato de sódio e evaporada para fornecer o composto do título (207 mg). IH RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,84 (d, 2H) 7,70 (t, 1H) 7,08 (t, 2H) 3,99 (s, 3H).

Tempo de Retenção LC-MS 0,96 e 0,98 min.

Intermediário 44: 5-Amino- ΐ -(4-fluorofeniD-N-f 3,3,3- trifluoro-2- {r(2-fluoroetiQamino1metil)-2-hidroxipropiO-1 H-pirazol-4- carboxamida

<formula>formula see original document page 125</formula> Em uma solução de ácido 5-amino-l-(4-fluorofenil)-N-{[2- (trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-lH-pirazol-4-carboxamida (1,03 g, 3 mmol) em acetonitrila anidra (10 ml) foi adicionado coridreto de 2-fluoroetilamina (650 mg, 6 mmol, ca. 90% de pureza) e trietilamina (0,98 ml, 7 mmol) e a suspensão resultante foi agitada por 4 dias. Foi dividida entre acetato de etila (70 ml) e água (20 ml), lavada com salmoura saturada (20 ml), secada através de sulfato de sódio e evaporada para fornecer uma goma (l,57g). Esta foi purificada em 100 g de S1O2 empregando-se O Flashmaster 2 com 0 - 100% de acetato de etila em gradiente de 60 minutos de cicloexano como eluente. Este forneceu o composto do título (924 mg).

IH RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,98 -8,08 (m, 1H)7,94 (s, 1H) 7,53 -7,61 (m, 2H) 7,32 -7,40 (m, 2H) 6,37 (s, 2H) 4,53 (t, 1H) .4,41 (t, 1Η) 3,61-3,72 (m, 1Η) 3,43 -3,53 (m, 1Η) 2,74 -2,92 (m, 4Η).

Tempo de Retenção LC-MS 2,12 min, MH+ 408.

Intermediário_45:_1.1 -Dimetiletil IY2-cloro-6-

fluorofenil)carbonil] carbamato

<formula>formula see original document page 126</formula>

Uma solução de lítio bis(trimetilsilil)amida em tetraidrofurano (20

ml, 1 M solução) foi adicionada em gotas a uma solução agitada de t-butil carbamato (l,17g) em tetraidroílirano (20 ml) esfriada a < -70 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de 2-cloro-6-fluorobenzoil cloreto (1,93 g) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionada em gotas. Após a adição, uma amostra foi removida via uma seringa, uma parte foi extinta e o resto permitido aquecer à temperatura ambiente. Ambas as amostras foram analisadas por LC-MS. A mistura de reação foi permitida agitar e suavemente aquecida por 2 horas, a temperatura do banho alcançando -40 0C. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (200 ml) e água (200 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (200 ml) e as fases orgânicas combinadas lavadas com solução saturada de cloreto de sódio aquosa, secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas. O composto do título foi obtido como um sólido branco (2,65g).

Ή RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,65 (br. s., 1H),7,35 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 1,4 (s, 9H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,08 min, MNVU+ 291. Intermediário 46: 5-Arnino-l-(4-fluorofenil)-N-(3,3,3-trífluoro-2-

hidróxi -2-{ r(fenilmetil)aminolmetil|propilVlH-pirazol-4-carboxamida <formula>formula see original document page 126</formula>

NH2

F

O Em 5-amino-1 -(4-fluorofenil)-N- {[2-(trifluorometil)-2-

oxiranil]metil}-lH-pirazol-4-carboxamida (15,3 g) em dioxano (250 ml) foi adicionada benzilamina (5,76 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas e em seguida por mais 4 horas para assegurar que a reação estava completa. A solução laranja foi concentrada in vácuo para fornecer um óleo laranja (que ainda continha algum solvente). O óleo foi secado na linha de vácuo para fornecer o composto do título (20,50 g) como um sólido laranja.

IH RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,52 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (m, 8H), 6,24 (t, 1H), 5,47 (br. s., 2H), 3,81 (m, 3H), 3,55 (dd,1H), 3,02 (d, 1H), 2,71 (d, 1H).

Tempo de Retenção LC-MS 2,70 min, MH+ 452.

Example_Ij_5 - Amino-N-(2- {[[(2,6-

diclorofenil)carbonill(metil)amino] metil 1-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1 - (4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida

Em uma solução de 5-amino-l-(4-fluorofenil)-N-{3,3,3- trifluoro-2-hidróxi-2-[(metilamino)metil]propil}-lH-pirazol-4-carboxamida (56 mg, 0,15 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 ml) esfriado em gelo foi adicionado diisopropiletilamina (0,052 ml, 0,3 mmol) seguido por 2,6- diclorobenzoil cloreto (0,023 ml, 0,164 mmol). Após 20 minutos, a mistura foi removida do gelo e deixada a 21 0C por 19 horas. A mistura foi inflada, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (3 ml) e lavado com ácido clorídrico2M (1 ml) e água (1 ml). Foi novamente inflada e purificada em um cartucho SPE de 5 g, eluindo com diclorometano e em seguida misturas de cicloexano/acetato de etila (10:1), (5:1), (3:1) e finalmente (2:1) para fornecer o composto do título (55,6 mg).

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 6 ppm 8,04 (t, J=6,lHz, 1H) 7,85 (s, 1H) 7,51-7,62 (m, 5H) 7,33 -7,40 (m, 2H) 6,37 (s, 2H) 4,21 (d, J=14,3 Hz, 1H) 3,95-4,05 (m, 1H) 3,56 (d, J=I4,3 Hz, 1H) 3,47 (dd, J= 14,6, 5,3 Hz, 1H) 2,98 (s, 3H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,41 min, MH+ 548.

O Example 1 foi ainda preparativamente separado em seus enantiômeros enantiômeros (Isômeros AeB) empregando-se uma coluna 2 χ cm Chiralpak AD eluindo com 30% etanol em heptano à taxa de fluxo de 1 ml/min.

Enantiômero 1 (Isômero A)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46cm coluna Chiralpak AD, 30% etanol em heptano eluindo a 1 ml/min) - Tempo de retenção 10,7 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000144M, ν =350 - 200 nm, comprimento da célula = 0,2cm)

204,6 nm (de = -8,03).

218,4 nm (de = 1,69).

232,0 nm (de = -2,53).

262,0 nm (de = -3,18).

Enantiômero 2 (Isômero B)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD, 30% etanol em heptano eluindo a 1 ml/min) - Tempo de retenção 14,6 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000136M, ν = 350 - 200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)

204,6 nm (de = 7,88).

218,8 nm (de = -2,07).

231,4 nm (de = 2,12).

262,6 nm (de = 2,96). Examplo_2:_5-Amino-N-(2-{{{(2,6-

diclorofenil)carbonill(etil)aminol metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(A- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida <formula>formula see original document page 129</formula>

Em uma solução de ácido 5-amino-N-{2-[(etilamino)metil]-3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol4-carboxamida (56 mg, 0,15 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 ml) esfriada em gelo foi adicionada diisopropiletilamina (0,052 ml, 0,3 mmol) seguido por 2,6- diclorobenzoil cloreto (0,023 ml, 0,164 mmol). Após 20 minutos, a mistura foi removida do gelo e deixada a 21 0C por 19 horas. A mistura foi inflada, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (3 ml) e lavada com ácido clorídrico2M (1 ml) e água (1 ml). Foi novamente inflada e purificada em um cartucho SPE de 5 g, eluindo com diclorometano e em seguida misturas de cicloexano/acetato de etila (10:1), (5:1), (3:1) e finalmente (2:1) para fornecer o composto do título (73,5 mg).

IH RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,07 (t, J=5,9 Hz, 1H)7,85 (s, 1H) 7,52 -7,63 (m, 5H) 7,33 -7,44 (m, 2H) 6,37 (s, 2H) 4,22 (d, J=14,l Hz, 1H) 3,96 - 4,05 (m, 1H) 3,46 - 3,57 (m, 3H) 3,21-3,32 (m, 1H)1,08 (t, J=7,2 Hz, 3H). Tempo de Retenção LC-MS2,97 min, MH+ 562.

O Exemplo 2 foi ainda preparativamente separado em seus enantiômeros (Isômeros AeB) empregando-se uma coluna 2 χ 25 cm Chiralpak AD eluindo com 40% etanol em heptano à taxa de fluxo de 1 ml/ min.

Enantiômero 1 (Isômero A)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralcel OD,40% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção4,60 min. Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000116M, ν = 350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)

206,4 nm (de = 13,58). 231,0 nm (de = 5,52). 262,2 nm (de = 3,33). Enantiômero 2 (Isômero B)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralcel OD,

40% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 6,50 min. Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000131 Μ, ν =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)

diclorofenil)carbonil1amino)metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill-l-(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida

Em uma solução de ácido 5-amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3-

trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (0,93 g, 2,57 mmol) em tetraidrofurano anidro (12 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (0,91 ml, 5,2 mmol) seguido por 2,6-diclorobenzoil cloreto (0,38 ml, 1,05 equiv). Houve uma exoterma imediata e por esse motivo a mistura foi colocada em um banho de bióxido de carbono sólido/gelo por 20 minutos e em seguida agitada a 21 0C por 17 horas. Foi em seguida dividida entre acetato de etila (100 ml) e ácido clorídrico 2M (20 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (20 ml), salmoura saturada (20 ml),

207,0 nm (de = -13,04) 229,0 nm (de = -5,64). 260,8 nm (de = -3,39).

Exemplo 3: 5-Αmino-Ν-[2-({[(2,6- diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida 1

bicarbonato de sódio saturado (20 ml), água (20 ml) e salmoura saturada (20 ml) antes de ser secada através sulfato de magnésio e evaporada sob reduzida pressão para fornecer um espuma. Esta foi purificado em uma coluna Flashmaster de sílica (100 g) com um gradiente de 0-100% de acetato de etila

em cicloexano durante 60 minutos para fornecer o composto do título (1,07 g)·

1H RMN (400 MHz, DMSO)-d6) δ ppm 9,07 (t, J=6,4 Hz, 1H)8,04 (t, J=6, 1Hz, 1H) 7,91 (s, 1H) 7,51-7,59 (m, 4H) 7,44 -7,48 (m, 1H) 7,34 -7,40 (m, 2H) 6,37 (s, 2H) 3,69 - 3,84 (m, 2H) 3,47- 3,58 (m, 2H). Tempo de Retenção LC-MS 3,26 min, MH+ 534.

O Exemplo 3 foi ainda preparativamente separado em seus enantiômeros (Isômeros AeB) empregando-se uma coluna Chiralpak AD 2 χ20 cm eluindo com 20% propan-2-ol em heptano à taxa de fluxo de 75 ml/ min.

Enantiômero 1 (Isômero A)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD,30% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção6,34 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000106M, ν =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm) 205,8 nm (de = -3,39).240,8 nm (de = -2,59).259,6 nm (de = -2,80).

Enantiômero 2 (Isômero B)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD,30% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção12,53 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000133M, ν =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)205,4 nm (de = 4,66).240,4 nm (de = 3,12). .259,6 nm (de = 3,05).

Exemplo 4:5-Amino-N-(2- {IT(2-cloro-6- fluorofeniQcarbonil 1 (etil) amino1meti0-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilV1 -(A- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida <formula>formula see original document page 132</formula>

Em uma solução de 5-amino-N-{2-[(etilamino)metil]-3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (0,1885 g, 0,484 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,253 ml, 1,45 mmol). Após 5 minutos de agitação, 2- cloro-6-fluorobenzoil cloreto (0,103 g, 0,533 mmol) foi adicionado. Após agitar por 40 horas, a mistura de reação foi concentrada para fornecer um resíduo (0,371 g). Purificação em uma coluna de sílica (20 g) forneceu o composto do título (0,152 g) como um sólido amarelo.

.1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,75 (s, 1H) 7,49 -7,56 (m, 2H) 7,41 (tt, J=8,5, 6,5 Hz, 1H) 7,18 -7,25 (m, 2H) 6,97 -7,04 (m, 2H) 5,47 (br. s., 1H) 4,00 -4,18 (m, 2H) 3,67 (d, J=14,6 Hz, 1H) 3,54 (dd, J=14,8, 5,8 Hz, 1H) 3,41-3,49 (m, 1H) 3,23 -3,34 (m, J=I4,7, 7,3, 7,2, 7,0 Hz,1H) 1,10 (t, J=7,2 Hz, 3H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,33 min, MH+ 546.

O Exemplo 4 foi ainda preparativamente separado em seus enantiômeros (Isômeros A (mistura de rotâmeros 1 e 2 e atropisômeros 1 e 2) e B(mistura de rotameros 3 e 4 e atropisômeros 3 e 4) empregando-se uma coluna Chiralpak AD de 2" x 23 cm eluindo com 20% propan-2-ol em heptano a taxa de fluxo de 15 ml/min

Enantiomero 1 (mistura de rotâmeros 1 e 2 e atropisômeros 1 e 2) HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD, .20% propan-2-ol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 22,47 min e 24,75 min.

Enantiômero 2 (mistura de rotâmeros 3 e 4 e atropisômeros 3 e 4)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD, 20% propan-2-ol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 30,23 min e 34,68 min.

Exemplo 5: 5-Amino-N-(2-([[(2,6-difluorofenincarbonil 1 (etil) aminolmetilV 3,33-trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -f 4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4- carboxamida

<formula>formula see original document page 133</formula>

Em uma solução de 5-amino-N-{2-[(etilamino)metil]-3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (0,277 g, 0,712 mmol) em diclorometano seco (ca. 11 ml), diisopropiletilamina (0,245 ml, 1,42 mmol) foi adicionada e em seguida esfriado em um freezer a - 10 a -15°C antes de uma solução similarmente esfriada de 2,6-difluorobenzoil cloreto (0,123g, 0,712 mmol) em diclorometano (2 ml) ser adicionada com agitação. A mistura foi agitada por 1 minuto e em seguida permitida repousar no refrigerador por aprox.. 2 horas e em seguida permitida aquecer à temperatura ambiente. No dia seguinte a mistura foi evaporada sob reduzida pressão e purificada em uma coluna de sílica. Eluição com 2% etanol em clorofórmio forneceu, na evaporação sob reduzida pressão, um vidro transparente (0,421 g) que, na raspagem, forneceu o composto do título (0,356 g) como um sólido branco.

.1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,50 -7,58 (m, 2H) 7,37 -7,46 (m, 1H) 7,18 -7,25 (m, 2H) 6,98 -7,05 (m, 2H) 5,47 (br. s., 1H) 4,04 -4,15 (m, 2H) 3,65 (d, J=14,8 Hz, 1H) 3,49 -3,58 (m, 1H) 3,40 -3,49 (m,1H) 3,24 -3,34 (m, 1H) 1,12 (t, J=7,2 Hz, 3H). Tempo de Retenção LC-MS 3,07 min, MH+ 530. O Exemplo 5 foi ainda preparativamente separado em seus

enantiômeros (Isômeros AeB) empregando-se uma coluna Chiralcel OD de 4,6 mm χ 25 cm eluindo com 20% etanol em heptano à taxa de fluxo de 1 ml/ min.

Enantiômero 1 (Isômero A)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 4,6 cm coluna Chiralpak AD,20% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) -Tempo de retenção 10,0 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000138M, v =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)

204,0 nm (de = 7,59). 229,0 nm (de = 3,09). 263,2 nm (de = 3,71). Enantiômero 2 (Isômero B)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD, 20% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 12,01 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000143M, v =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)

difluorofenil)carbonillaminolmetill-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill-l-(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida

Ácido 2,6-Difluorobenzóico (0,069 mmol) foi pesado dentro de um tubo micrônico. A isto 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU) (0,069 mmol, 26 mg) foi adicionado como uma solução em DMF (200 μΐ). Diisopropiletilamina foi em seguida adicionada (0,20 mmol, 36 μΐ) e a solução agitada por 5 minutos. 5- Amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4-fluorofenil)- 1H-pirazol-4-carboxamida (0,069 mmol, 25 mg) foi em seguida adicionada como uma solução em DMF (200 μΐ). A solução foi em seguida agitada por mais 10 minutos e deixada repousar durante a noite em temperatura ambiente. LC-MS foi realizada após este tempo, a amostra (20 μΐ) foi diluída em acetonitrila (100 μΐ). LC-MS mostrou que o produto estava presente. A mistura bruta foi filtrada e purificada por HPLC direcionada à massa. Os produtos pareceram quebrar para fora quando introduzidos 90% H2O (0,1 % TFA)/10% MeCN (0,1% TFA) (do método norma-CAT) resultando em elevada contrapressão. O método Ca-GR em seu lugar como 70% H2O (0,1 % TFA) /30% MeCN (0,1% TFA) assegurando que nenhum sólido se quebrasse para fora na introdução na coluna. A solução coletada da purificação foi transferida para um frasco de cintilação onde MeCN/H20/TFA foram removidos em Genevac. O composto secado foi então transferido para um frasco pré-tarado. Peso obtido para o produto desejado 22,7 mg.

1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) δ ppm 8,98 (t, J=6,4 Hz, 1H) 8,1 l(t, J=6,lHz, 1H) 7,95 (s, 1H) 7,60 -7,51 (m, 3H) 7,39 -7,35 (t, 2H) 7,22 -7,16 (t, 2H) 6,85 (s, 1H) 6,40 -6,30 (br. s., 2H) 3,79 -3,71 (m, 2H) 3,58 -3,47 (m, 2H).

Tempo de Retenção LC-MS 2,9 min, MH+ 502.

Exemplo_7j_5-Amino-N-[2-({[('2-cloro-6- fluorofenil)carbonil]amino)_metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill-l-(4- fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

Uma solução de 2-cloro-6-fluorobenzoil cloreto (0,169 g) em tetraidrofurano seco (1 ml) foi adicionada a uma mistura agitada de ácido 5- amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4-fluorofenil)- lH-pirazol-4-carboxamida (0,289 g) e diisopropiletilamina (0,21 ml) em uma mistura de diclorometano (4 ml) e tetraidrofurano (3 ml) esfriada a <5°C. Após a adição, o banho de esfriamento foi removido e a a mistura de reação agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. Água (10 ml) e diclorometano (10 ml) foram adicionados a uma mistura de reação e a mistura resultante agitada vigorosamente. The fases foram separadas empregando-se uma frita hidrofóbica e a fase aquosa lavada com diclorometano adicional (10 ml). A fase orgânica foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia . através sílica (cartucho 20 g) eluindo com 0-100% acetato de etila em cicloexano. Frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto do título (0,409 g).

1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) δ ppm 9,05 (br. s., 1H) 8,1 l(br. s., 1H) 7,85 (s, 1H) 7,68 -7,60 (m, 2H) 7,55 -7,43 (m, 1H) 7,41-7,28 (m, 4H) 6,68 (br. s., 1H) 6,46 -6,30 (br. s., 2H)3,79 -3,72 (m, 2H) 3,58 -3,47 (m, 2H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,08 min, MH+SlS, 520.

O Exemplo 7 foi ainda preparativamente separado em seus enantiômeros (Isômeros AeB) empregando-se uma coluna Chiralpak AD de2" χ 20 cm eluindo com 20% etanol em heptano à taxa de fluxo de 75 ml/ min. Enantiômero 1 (Isômero A)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD,40% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção6,34 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,00013 5M, ν -350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm) 203,2 nm (de = -3,92).237,4 nm (de = -3,16).260,0 nm (de = -2,99).

Enantiômero 2 (Isômero B)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD, 40% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 8,95 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000148M, ν =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)

203,4 nm (de = 4,32). 239,0 nm (de = 3,32). 260,0 nm (de = 3,07).

Exemplo_8:_5-Απιίηο-Ν-(2-(ΤΓ(2,6-

difluorofenil)carbonill(metil)aminol metil I -3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropiD-1 - (4-fluorofeniiy 1 H-pirazol-4-carboxamida

Similarmente preparado ao Exemplo 6 de 5-amino-l-(4-

fluorofenil)-N- {3,3,3 -trifluoro-2-hidróxi-2- [(metilamino)metil]propil} -1H- pirazol-4-carboxamida e ácido 2,6-difluorobenzóico.

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,05 (t, 1H) 7,88 (s, 1H) 7,55 -7,61 (m, 2H) 7,37 (t, 2H) 7,25 (t, 2H) 6,95 (br. s., 1H) 6,29 -6,43 (br. s., 2H) 4,10 (d, 1H) 3,81 (dd, 1H) 3,72 (d, 1H) 3,46 (dd, 1H) 3,04 (s, 3H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,11 min, MH+ 516.

Exemplo_9:_5-Amino-N-(2-(riY2-cloro-6-

fluorofeniDcarbonillCmetil) amino1metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-l- (4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida

<formula>formula see original document page 137</formula> Similarmente preparado ao Exemplo 6 de ácido 5-amino-l-(4- fluorofenil)-N- {3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-[(metilamino)metil] propil} -1H- pirazol-4-carboxamida e ácido 2-cloro-6-fluorobenzóico. IH RMN (400 MHz5 DMSOd6) δ ppm 8,05 (t, J=6,lHz, 1Η)7,85 (s, 1H) 7,55 -7,62 (m, 2H) 7,46 (d, 1H) 7,34 -7,41 (m, 3H) 7,00 (s, 0,5H)6,94 (s, 0,5H) 6,32 -6,40 (br. m., 2H) 4,20 (d, 0,5H) 4,10 (d, 0,5H) 3,94 (dd,0,5H) 3,84 (dd, 0,5H) 3,69 (d,0,5H) 3,60 (d, 0,5H) 3,01 (d, 3H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,17 min, MH+ 532, 534.

Exemplo_Kh_5-Amino-N-{2-IYetil(T2-

(metilsulfonil)feniHcarbonill amino)metil1-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil I -1 - (4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida

<formula>formula see original document page 138</formula>

\\ NH, O 2

Ácido 2-(Metilsulfonil)benzóico (0,204 g, 1,017 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida seca antes de diisopropiletilamina (0,531 ml,3,05 mmol) ser adicionada. 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU) (0,464 g, 1,22 mmol) foi adicionado e a reação agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi esfriada em gelo e em seguida 5-amino-N-{2-[(etilamino)metil]-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil}-l-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (0,46 g, 1,118 mmol, 1,1 equiv) foi adicionada (lavada com dimetilformamida) (volume total de dimetilformamida usada 2,5 ml). A reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano e água. O produto foi extraído em diclorometano e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em sílica (50g) com 0-100% de acetato de etila:diclorometano durante 40 minutos como gradiente para fornecer o composto do título (0,53 g).

1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,03 (d, 1H) 7,85 (s, 1H) 7,67 -7,83 (m, 3H) 7,50 -7,64 (m, 3H) 7,26 -7,36 (m, 2H) 6,52 (br. s., .1Η) 6,09 (br. s., 2H) 3,26 -4,25 (m, 6H) 3,23 (s, 3H) 1,08 (t, 3H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,01 min, MH+ 572, O Exemplo 10 foi ainda preparativamente separado em seus

enantiômeros (Isômeros AeB) empregando-se uma coluna 2 χ 25 cm Chiralpak AD eluindo com 80% etanol em heptano à taxa de fluxo de 1 ml/ min.

Enantiômero 1 (Isômero A)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD, 80% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 5,86 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000127M, ν =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)

.210,2 nm (de = 2,45). .226,6 nm (de = -3,43). .271,0 nm (de = -3,34). Enantiômero 2 (Isômero B)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD, 80% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 12,01 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000125M, ν =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm) .209,8 nm (de = -2,04). .227,2 nm (de = 3,57). .270,4 nm (de = 3,20).

Exemplo 11: 5-Amino-N-12-aiY2,6- dibromofenil)carbonil]amino}metil) -3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil 1-1 -(4- ]luorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida <formula>formula see original document page 139</formula> Em uma solução de ácido 2,6-dibromobenzóico (28 mg, 0,1 mmol) em tetraidrofurano anidro (1 ml) foi adicionada dimetilformamida anidra (4 μΐ) seguido por oxalil cloreto (100 μΐ de uma solução de 1 ml de 87 μΐ of oxalil cloreto em THF; 0,1 mmol). A mistura efervesceu e foi agitada sob nitrogênio por 45 minutos. Uma solução de ácido 5-amino-N-[2- (aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1 -(4-] luorofenil)- lH-pirazol-4- carboxamida (25,3 mg, 0,07 mmol) em tetraidrofurano anidro (0,5 ml) e diisopropiletilamina (52 μΐ, 0,3 mmol) foi adicionada. Foi em seguida agitado sob nitrogênio a 21 0C por 3 dias. Foi inflado, dividido entre diclorometano (5 ml) e ácido clorídrico 2M (2 ml). A camada orgânica foi inflada e o resíduo purificado em um cartucho de sílica SPE de 5 g. Eluição com diclorometano em seguida cicloexano: acetato de etila (10:1), (5:1), (3:1), (2:1) (3 vezes) e finalmente (1:1) (3 vezes). O produto do título foi eluído na terceira (2:1) fração e na primeira (1: 1) fração. Estas frações foram combinadas e evaporadas para fornecer o produto do título (39,6 mg). IH RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,06 (t, 1H) 8,03 (s, 1H) 7,91 (t, 1H) 7,71 (d, 2H) 7,54 -7,61 (m, 2H) 7,34 -7,40 (m, 2H) 7,30 (t, 1H) 6,68 (s, 1H) 6,37 (s, 2H) 3,79 -3,89 (m, 1H) 3,66 -3,76 (m, 1H) 3,55 -3,65 (m, 1H) 3,43 -3,52 (m, 1H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,29 min, MH+ 622, 624, 626. O Exemplo 11 foi ainda preparativamente separado em seus

enantiômeros (Isômeros AeB) empregando-se uma coluna Chiralpak de 5 cm χ 20 cm eluindo com 25% etanol em heptano à taxa de fluxo de 75 ml/ min.

Enantiômero 1 (Isômero A) HPLC Quiral Analítica (25 cm coluna Chiralpak AD, 30%

etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 8,5 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000159M, ν =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)207,2 nm (de = 3,65). .258,8 nm (de = 2,85). Enantiômero 2 (Isômero B)

HPLC Quiral Analítica (25 cm coluna Chiralpak AD, 30% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 12,1 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,0000947M, ν -350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)

.208,2 nm (de = -3,51). .260,8 nm (de = -2,67).

Exemplo 12: 5-Amino-N-[2-(i|Y2-bromo-6-clorofenil] carboniliamino} metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropin-l-(,4-fluorofenil)-lH- pirazol-4-carboxamida

<formula>formula see original document page 141</formula>

Em uma solução de ácido 5-amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropil]-1 -(4-] luorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (250 mg, 0,69 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) foi adicionado 2-bromo-6- clorobenzoil cloreto (192,7 mg, 0,76 mmol) seguido por diisopropiletilamina (178 mg, 1,38 mmol). A reação foi deixada agitar sob nitrogênio durante a noite. Análise LC-MS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano e lavado com ácido clorídrico 2M seguido por água. A camada orgânica foi

concentrada in vácuo para fornecer o composto do título (280 mg). IH RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,77 (s, 1H) 7,40 - 7,49 (m, 3H) 7,28 -7,38 (m, 1H) 7,12-7,23 (m, 3H) 6,43-6,53 (m, 1H) 4,02 -4,14 (m, 2H) 3,48 -3,60 (m, 1H) 3,36 -3,46 (m, 1H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,19 min. MH+ 580, O Exemplo 12 foi ainda preparativamente separado em seus enantiômeros (Isômeros AeB) empregando-se uma coluna Chirapalk AD de 5 cm χ 20 cm eluindo com 25% etanol em heptano à taxa de fluxo de 75 ml/ min.

Enantiômero 1 Hsomero A)

HPLC Quiral Analítica (coluna Chiralpak AD de 25 cm, 30% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 8,4 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, Ο,ΟΟΟΠΟΜ, ν =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)

.206,6 nm (de = 4,44). .239,8 nm (de = 2,74).

.260,2 nm (de = 3,08).

Enantiômero 2 (Isomero B)

HPLC Quiral Analítica (coluna Chiralpak AD de 25 cm, 30% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 12,0 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000155M, ν =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)

.206,4 nm (de = -3,85).

.241,0 nm (de = -2,71).

.260,4 nm (de = -2,92).

Exemplo13: 5-Amino-N-12-({(2-bromo-6- fluorofeniDcarbonillaminol_metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill-l-(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida <formula>formula see original document page 142</formula>

Em uma solução de ácido 2-bromo-6-fluorobenzóico (22 mg, 0,1 mmol) em tetraidroíurano anidro (1 ml) foi adicionada dimetilformamida anidra (4 μl) e em seguida uma alíquota de 100 μΐ (0,1 mmol) de uma solução de oxalil cloreto (87 μl, 1 mmol) em tetraidroíurano anidro (0,9 ml). Foi agitado por 30 minutos e em seguida uma solução de ácido 5-amino-N-[2- (aminometil)-333-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4- carboxamida (29 mg, 0,08 mmol) em tetraidrofiirano anidro (0,5 ml) e diisopropiletilamina (54 μΐ) foi adicionada e lavada com tetraidrofurano (100 μl). Foi em seguida agitada a 21 0C por 4 horas durante cujo tempo um sólido formou-se. Foi inflado, dissolvido em diclorometano (5 ml) e lavado sucessivamente com ca. de 5 ml de água, ácido clorídrico 2M, água, bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura saturada. Foi inflado para fornecer um sólido branco (41 mg). Diclorometano (ca. 2 ml) foi adicionado e forneceu o composto do título como um sólido branco insolúvel (20 mg) que foi filtrado e lavado com éter (1 ml). O filtrado foi carregado em uma coluna de SiO2 SPE de 5 g. Eluição com diclorometano, éter, cicloexano:acetato de etila (2:1) e (1:1) (3 vezes) forneceu na combinação e evaporação das frações pertinentes mais composto do título (18,6 mg).

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,02 (t, 1H) 8,04 (t,1H) 7,91 (s, 1H) 7,51-7,60 (m, 3H) 7,33 -7,44 (m, 4H) 6,65 (s, 1H) 6,36 (s,2H) 3,71-3,82 (m, 2H) 3,45 -3,57 (m, 2H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,15 min, MH+ 564, 563,

O Exemplo 13 foi ainda preparativamente separado em seus enantiômeros (Isômeros AeB) empregando-se uma coluna Chiralpak AD de 2" χ 23 cm eluindo com 50% de acetonitrila em água à taxa de fluxo de 70 ml/ min.

Enantiômero 1 (Isômero A)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD,30% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 10,20 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,00014M, ν =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)

204,6 nm (de = -3,23).

218 nm (de = 0,25). 244 nm (de = -2,72).

244 nm (de = -2,77).

Enantiômero 2 (Isômero B)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD, 30% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 13,98 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000131 Μ, ν =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)

204 nm (de = 3,66).

218 nm (de = 0,00).

240 nm (de = 2,58)

260 nm (de = 2,53)

Exemplo_14:_5-Amino-N-(2-{ ["(Y2-cloro-6-

r(difluorometil]oxiifenil) carbonil)amino]metil)-3,3,3-trifluoro-hidroxipropil]- 1-fluorofeniiy 1 H-pirazol-4-carboxamida

Em uma solução de ácido 2-cloro-6-[(difluorometil) óxi]benzóico (220 mg) em tetraidrofiirano anidro (5 ml) foi adicionado dimetilformamida anidra (10 μΐ) seguido por oxalil cloreto (87 μΐ). Foi agitado sob nitrogênio em temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de ácido 5-amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]- l-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (325 mg) em tetraidrofurano anidro (3 ml) e diisopropiletilamina (0,52 ml) foi adicionada, lavada com mais tetraidrofurano (1 ml). A mistura foi agitada sob nitrogênio por 22 horas. Foi adicionada a acetato de etila (50 ml) e lavada seqüencialmente com água (50 ml), ácido clorídrico 2M (25 ml), água (25 ml), bicarbonato de sódio saturado (25 ml), água (25 ml) e salmoura saturada (25 ml). Foi em seguida secada através de MgSO4 e evaporada. O resíduo foi purificado em um cartucho SPE de sílica de 10 g eluindo com diclorometano e em seguida cicloexano: acetato de etila (4:1), (3:1) e finalmente (2:1) (8 vezes). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas e dissolvidas em metanol e infladas para fornecer o composto do título (369 mg) como um vidro. IH RMN (400 MHz, DMSO) δ ppm 8,97 (t, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,36 (t, 1H, J = 60Hz), 7,26 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,35 (br. s., 2H), 3,78 (m, 2H), 3,48 (m, 2H).

Tempo de Retenção LC/MS 1,08 min, MH+ 566.

O Exemplo 14 foi ainda preparativamente separado em seus enantiômeros (Isômeros AeB) empregando-se uma coluna Chirapalk AD de 5 cm χ 20 cm eluindo com 30% propan-2-ol em heptano à taxa de fluxo de 75 ml/ min.

Enantiômero 1 (Isômero A)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD, 40% propan-2-ol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 5,55 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000136M, ν =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)

204,6 nm (de = -4,49).

217,8 nm (de = 0,63).

240 nm (de = -3,28).

262 nm (de = -3,20).

Enantiômero 2 (Isômero B)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD, 40% propan-2-ol em heptano eluindo a 1 ml/ min) -Tempo de retenção 7,63 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000134M, ν =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm) 203,8 nm (de = 4,55).

218,6 nm (de = -0,23).

240 nm (de = 2,94). 260 nm (de = 2,84).

Os seguintes Exemplos foram similarmente preparados ao Exemplo 14:

<formula>formula see original document page 146</formula>

<table>table see original document page 146</column></row><table> <table>table see original document page 147</column></row><table> Os seguintes Exemplos foram similarmente preparados ao

Exemplo 6:

<table>table see original document page 148</column></row><table> Exemplo_43:_5-Amino-N-(2-IYU2,6-

bis(difluorometil)fenillcarbonil}_amino)metil]-3,3,3 -trifluoro-2-

5 hidroxipropil) -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida <formula>formula see original document page 148</formula> Em uma solução de ácido 2,6-bis(difluorometil)benzóico (20 mg) em tetraidrofurano anidro (0,8 ml) foi adicionada dimetilformamida anidra (5 μΐ) seguida por oxalil cloreto (90 μΐ de uma solução de oxalil cloreto (87 μΐ) em tetraidrofurano (0,9 ml). Foi deixada de lado por 30 minutos e em seguida 5 -amino-N- [2-(aminometil)-3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil] -1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (36 mg) e diisopropiletilamina (52μ1) foram adicionadas. Foi deixada de lado a 210C por 17 horas, inflada, dividida entre diclorometano (3 ml) e ácido clorídrico 2M (2 ml), lavada com salmoura saturada (2 ml) e inflada para fornecer (41,7 mg). Foi purificada em cartucho SPE (SiO2, 2 g) eluindo com diclorometano e em seguida cicloexano:acetato de etila (4:1), (3:1), (2:l)(2x), (3:2)(3x) e finalmente (l:l)(2x). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto do título (26,5 mg).

IH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,81-7,89 (m, 3H) 7,68 - .7,76 (m, 1H) 7,48-7,58 (m, 2H) 7,21-7,32 (m, 2H) 6,95 (t, 2H) 3,41-3,82 (m, .4H). Tempo de Retenção LC-MS 1,08 min, MH+ 566.

O Exemplo 43 foi ainda preparativamente separado em seus enantiômeros (Isômeros AeB) empregando-se um coluna Chiralcel OD eluindo com 20% etanol em heptano à taxa de fluxo de 15 ml/ min.

Enantiômero 1 (Isômero A)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralcel OD, .25% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 5,26 min. Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000168M, ν =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)

.203 nm (de = 3,10).

.218 nm (de = -1,47).

.262 nm (de = 2,09).

Enantiômero 2 (Isômero B)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralcel OD, .25% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 7,47 min.

Dicroismo Circular (MeCN, RT, 0,000166M, ν =350-200 nm, comprimento da célula = 0,2 cm)

.202,4 nm (de = -2,20). .217 nm (de = 1,68). .263 nm (de = -1,85).

Exemplo44: 5-Amino-N- {2- IY {r2-cloro-6- (trifluorometi 1)feni 1 ]carboni 1) amino)metill-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-l- (4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida <formula>formula see original document page 150</formula>

Em uma solução de ácido 2-cloro-6-(trifluorometil)benzóico (27 mg) em tetraidrofurano anidro (1 ml) foi adicionado dimetilformamida anidra (5 μl) seguido por uma solução de oxalil cloreto em tetraidrofurano anidro (1 M, 0,13 ml). A solução efervesceu e foi agitada sob nitrogênio por 30 minutos. Uma solução de ácido 5-amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropil]-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (36 mg) em tetraidrofurano anidro (1 ml) e diisopropiletilamina (65 μΐ) foi adicionada, lavada com mais tetraidrofurano (0,5 ml). Foi agitada sob nitrogênio por 16 horas, inflada, dissolvidas em diclorometano (5 ml), lavada com ácido clorídrico 2M (2 ml), inflada e purificado em um cartucho SPE de sílica (5g). Eluição com diclorometano seguido por acetato de etila: cicloexano (1:5), (1:3), (1:2), (1:1) (4 vezes). Combinação das apropriadas frações e evaporação forneceram o composto do título (50 mg). IH RMN (400 MHz, DMSO) δ ppm 9,02 (t, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,35 (br. s., 2H), 3,75 (m, 2H), 3,52 (m, 2H). Tempo de Retenção LC/MS 3,22 min, MH+ 568.

O Exemplo 44 foi ainda preparativamente separado em seus enantiômeros (Isômeros AeB) empregando-se a coluna Chiralpak AD eluindo com 40% de propan-2-ol em heptano à taxa de fluxo de 15 ml/ min.

Enantiômero 1 (Isômero A)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD,40% propan-2-ol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 4,62 min.

Enantiômero 2 (Isômero B)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD, 40% propan-2-ol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 6,47 min.

<formula>formula see original document page 151</formula> foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (2 ml). A isto foi adicionado dimetilformamida anidra (5 μΐ) e 0,25 ml de uma solução de oxalil cloreto (87 μΐ) em tetraidrofurano anidro (0,9 ml). Foi em seguida agitado sob nitrogênio a 21 0C por 30 minutos e em seguida uma solução de 5-amino-N-[2- (aminometil)-3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil]-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4- carboxamida (72 mg) em tetraidrofurano anidro (2 ml) e diisopropiletilamina (130 μl) foi adicionada. Foi agitado sob nitrogênio por 2 horas para fornecer uma suspensão antes de ser dividida entre acetato de etila (20 ml) e ácido clorídrico 2M (10 ml), lavado com água (10 ml) e salmoura saturada (10 ml), secada através de MgSO4 e evaporado para fornecer uma goma (128 mg). Purificação desta goma via o Flashmaster 2 em SiO2 (20g) empregando-se Ο- 100% de acetato de etila em cicloexano por 30 minutos forneceu o composto do título (39,5 mg). IH RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,0 (t, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,35 (br. s., 2H), 3,75 (m, 2H), 3,52 (m, 2H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,32 min, MH+ 612, 614.

O Exemplo 45 foi ainda preparativamente separado em seus enantiômeros (Isômeros AeB) empregando-se a coluna Chiralpak AD eluindo com 40% propan-2-ol em heptano à taxa de fluxo de 15 ml/ min.

Enantiômero 1 (Isômero A)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD, 40% propan-2-ol em heptano eluindo a 1 ml/ min) -Tempo de retenção 4,80 min.

Enantiômero 2 (Isômero B)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralpak AD, 40% propan-2-ol em heptano eluindo a 1 ml/ min) -Tempo de retenção 7,49 min.

Exemplo 48 5-Amino-N-(2-{[((2-[(difluorometil)oxi]-6- fluorofenil)carbonil)aminolmetil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4- fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida

<formula>formula see original document page 152</formula>

Em uma solução de ácido 2-[(difluorometil)óxi]-6- fluorobenzóico (53,5 mg) em tetraidrofiirano anidro (2 ml) foi adicionado dimetilformamida anidra (5 μl) seguido por oxalil cloreto (23 μl). Foi agitada sob nitrogênio por 30 minutos e em seguida 5-amino-N-[2-(aminometil)- 3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil]-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (72 mg) e diisopropiletilamina (130 μΐ) foram adicionados. Foi agitada por 23 horas e em seguida dividida entre acetato de etila (25 ml) e água (20 ml). Foi lavada com ácido clorídrico 2M (10 ml), água (10 ml), bicarbonato de sódio saturado (10 ml), água (10 ml) e salmoura saturada (10 ml), secada aravés de MgSO4 e evaporada para fornecer uma goma (114 mg). Esta foi purificada em um cartucho de SiO2 (20g) eluindo com 0-100% acetato de etila em diclorometano durante 20 minutos. Isolamento da fração apropriada forneceu o composto do título (65,3 mg).

1H MMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8,92 (t, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,36 (t, 2H), 7,24 (t, 1H, J=75Hz), 7,21 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,35 (br. s., 2H), 3,76 (m, 2H), 3,45 (m, 2H).

Tempo de Retenção LC-MS 3,13 min, MH+ 550,

O Exemplo 48 foi ainda preparativamente separado em seus enantiômeros (Isômeros AeB) empregando-se a coluna Chiralcel OD eluindo com 20% etanol em heptano à taxa de fluxo de 15 ml/ min.

Enantiômero 1 (Isômero A)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralcel OD, 20% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 9,55 min.

Enantiômero 2 (Isômero B)

HPLC Quiral Analítica (25 χ 0,46 cm coluna Chiralcel OD, 20% etanol em heptano eluindo a 1 ml/ min) - Tempo de retenção 12,81 min.

Compostos que podem também ser preparados incluem:

<formula>formula see original document page 153</formula> <table>table see original document page 154</column></row><table>

EXEMPLOS BIOLÓGICOS

Ensaio de ligação do receptor glicocorticóide

A capacidade dos compostos de ligarem-se ao receptor

glicocorticóide foi determinada avaliando-se sua capacidade de competir com um derivativo de dexametasona fluorescentemente rotulado Alexa 555. Os compostos foram solvatados e diluídos em DMSO e transferidos diretamente para dentro das placas de ensaio. A dexametasona fluorescente e um receptor glicocorticóide de comprimento total foram adicionados às placas, junto com componentes tampão para estabilizar a proteína GR e incubados em temperatura ambiente por 2 horas no escuro. A ligação de cada composto foi avaliada analisando-se o deslocamento do ligando fluorescente medindo-se a diminuição do sinal de polarização de fluorescência da mistura. Curvas de resposta dose foram construídas, pelas quais os valores plC5o foram estimados.

Exemplo 1 (racêmico), Exemplo 1 Enantiômero 1, Exemplo 1 Enantiômero 2, Exemplo 2 (racêmico), Exemplo 2 Enantiômero 1, Exemplo 2 Enantiômero 2, Exemplo 3 (racêmico), Exemplo 3 Enantiômero 1, Exemplo 3 Enantiômero 2, Exemplo 4 (racêmico), Exemplo 4 Enantiômero 1, Exemplo 4 Enantiômero 2, Exemplo 5 (racêmico), Exemplo 5 Enantiômero 1, Exemplo 5 Enantiômero 2, Exemplo 7 (racêmico), Exemplo 8 (racêmico), Exemplo 9 (racêmico), Exemplo 10 (racêmico), Exemplo 10 Enantiômero 1, Exemplo 11 (racêmico), Exemplo 11 Enantiômero 1, Exemplo 11 Enantiômero 2, Exemplo 12 (racêmico), Exemplo 12 Enantiômero 1, Exemplo 12 Enantiômero 2, Exemplo 13 (racêmico), Exemplo 13 Enantiômero 1, Exemplo 13 Enantiômero 2, Exemplo 14 (racêmico), Exemplo 14 Enantiômero 1, Exemplo 14 Enantiômero 2, Exemplo 15 (racêmico), Exemplo 15 Enantiômero 1, Exemplo 15 Enantiômero 2, Exemplo 16 (racêmico), Exemplo 17 (racêmico), Exemplo 18 (racêmico), Exemplo 19 (racêmico), Exemplo 19 Enantiômero 1, Exemplo 19 Enantiômero 2, Exemplo 20 (racêmico), Exemplo 21 (racêmico), Exemplo 22 (racêmico), Exemplo 23 (racêmico), Exemplo 24 (racêmico), Exemplo 25 (racêmico), Exemplo 26 (racêmico), Exemplo 27 (racêmico), Exemplo 28 (racêmico), Exemplo 29 (racêmico), Exemplo 30 (racêmico), Exemplo 31 (racêmico), Exemplo 32 (racêmico), Exemplo 33 (racêmico), Exemplo 34 (racêmico), Exemplo 35 (racêmico), Exemplo 36 (racêmico), Exemplo 37 (racêmico), Exemplo 38 (racêmico), Exemplo 39 (racêmico), Exemplo 40 (racêmico), Exemplo 41 (racêmico), Exemplo 42 (racêmico), Exemplo 43 (racêmico), Exemplo 43 Enantiômero 1, Exemplo 44 (racêmico), Exemplo 44 Enantiômero 1, Exemplo 44 Enantiômero 2, Exemplo 45 (racêmico), Exemplo 45 Enantiômero 1, Exemplo 45 Enantiômero 2, Exemplo 48, Exemplo 48 Enantiômero 1 e Exemplo 48 Enantiômero 2 mostram a ligação glicocorticóide com uma plC50 > 6,5 neste ensaio.

Acredita-se que os compostos possuindo agonismo no ensaio NFkB, possuindo reduzida eficácia no ensaio de agonista MMTV e reduzida atividade no receptor da progesterona tenham o desejado perfil para prover atividade antiiflamatória, com reduzida capacidade de efeitos colaterais.

Ensaio NFkB

Células SPAP A549

Linhagem de célula A549 de carcinoma de pulmão caucassiano humano (ECACC No. 86012804) foi estavelmente transfectada em camundongo com um plasmídeo contendo uma seqüência promotora ELAM que tem um elemento de resposta NFkB dentro dela. A estimulação da linha de célula com TNFa resulta em transdução de sinal intracelular e finalmente translocação de NFkB para dentro do núcleo. Isto ativa a seqüência de DNA inserida, resultando em transcrição do gene SPAP integrado, que é quantificado usando-se um ensaio colorimétrico. Neste ensaio, os compostos agonistas de GR inibem a transcrição acionada por NFkB, resultando em uma diminuição do sinal. A linhagem de célula estavelmente transfectada foi cultivada como uma monocamada em DMEM suplementado com FCS-HI (10%), amino ácidos não essenciais (1%), L- Glutamina (2 mM), Pen/Strep (1%) e Geneticina (50 mg/ml).

Ensaio agonista NFkB

Um frasco T225 70 % confluente de células SPAP A549 foi colhido por centrifugação por 5 min a 200g, ressuspenso em tampão de ensaio (DMEM suplementado com 10% FCS 2xHI, 2 mM L-Glutamina, 1% Pen/Strep e amino ácidos Não essenciais) e diluído a 0,16 χ 106/ml. 60 μΐ de solução de célula foram distribuídos a cada célula de placas de 384 poços Nunc transparentes, contendo o composto na concentração necessária. As placas foram incubadas por 1 h a 37 0C, 95% de umidade, 5% de CO2 antes de10 μΐ de TNF-α terem sido adicionados na concentração final de 3,2 ng/ml e então retornadas para o incubador de célula por 15 h. As placas foram equilibradas em temperatura ambiente por 1 h antes da adição de tampão pNPP (Dietanolamina IM pH 9,8, MgCl2 0,5 mM, NaCl 0,28M, pNPP 2 mg/ml) em cada poço das placas de ensaio. As placas de ensaio foram cobertas para proteger os reagentes da luz e então incubadas em temperatura ambiente por aproximadamente 1 hora antes de sua leitura em um Ascent usando-se um único filtro de 405 nm. As curvas de dose resposta foram construídas, pelas quais os valores plC50 foram estimados.

Os valores plC50 para o Exemplo 1 (racêmico), Exemplo 1 Enantiômero 1, Exemplo 1 Enantiômero 2, Exemplo 2 (racêmico), Exemplo 2 Enantiômero 1, Exemplo 2 Enantiômero 2, Exemplo 3 (racêmico), Exemplo 3 Enantiômero 1, Exemplo 3 Enantiômero 2, Exemplo 4 (racêmico), Exemplo 4 Enantiômero 1, Exemplo 4 Enantiômero 2, Exemplo 5 (racêmico), Exemplo 5 Enantiômero 1, Exemplo 5 Enantiômero 2, Exemplo 7 (racêmico), Exemplo 7 Enantiômero 1, Exemplo 7 Enantiômero 2, Exemplo 8 (racêmico), Exemplo 9 (racêmico), Exemplo 10 (racêmico), Exemplo 10 Enantiômero 1, Exemplo 11 (racêmico), Exemplo 11 Enantiômero 1, Exemplo 11 Enantiômero 2, Exemplo 12 (racêmico), Exemplo 12 Enantiômero 1, Exemplo 12 Enantiômero 2, Exemplo 13 (racêmico), Exemplo 13 Enantiômero 1, Exemplo 13 Enantiômero 2, Exemplo 14 (racêmico), Exemplo 14 Enantiômero 1, Exemplo 14 Enantiômero 2, Exemplo 15 (racêmico), Exemplo 15 Enantiômero 2, Exemplo 16 (racêmico), Exemplo 17 (racêmico), Exemplo 18 (racêmico), Exemplo 19 (racêmico), Exemplo 19 Enantiômero 1, Exemplo 19 Enantiômero 2, Exemplo 21 (racêmico), Exemplo 22 (racêmico), Exemplo 23 (racêmico), Exemplo 24 (racêmico), Exemplo 25 (racêmico), Exemplo 26 (racêmico), Exemplo 27 (racêmico), Exemplo 28 (racêmico), Exemplo 29 (racêmico), Exemplo 30 (racêmico), Exemplo 31 (racêmico), Exemplo 32 (racêmico), Exemplo 33 (racêmico), Exemplo 34 (racêmico), Exemplo 35 (racêmico), Exemplo 36 (racêmico), Exemplo 37 (racêmico), Exemplo 38 (racêmico), Exemplo 39 (racêmico), Exemplo 40 (racêmico), Exemplo 41 (racêmico), Exemplo 42 (racêmico), Exemplo 43 (racêmico), Exemplo 43 Enantiômero 1, Exemplo 43 Enantiômero 2, Exemplo 44 (racêmico), Exemplo 44 Enantiômero 1, Exemplo 44 Enantiômero 2, Exemplo 45 (racêmico), Exemplo 45 Enantiômero 1, Exemplo 45 Enantiômero 2, Exemplo 48 (racêmico), Exemplo 48 Enantiômero 1 e Exemplo 48 Enantiômero 2 são > 6 para o ensaio NFkB.

Ensaio MMTV

Células MMTY A549

Linhagem de célula A549 de carcinoma de pulmão caucassiana humana (ECACC No. 86012804) foi estavelmente transfectada em camundongo com um plasmídeo contendo um repórter de luciferase renila com um promotor MMTV. A estimulação da linhagem de célula com agonistas GR resulta em transdução de sinal intracelular e finalmente translocação de GR para dentro do núcleo. Isto ativa a seqüência de DNA inserida, resultando em transcrição do gene da luciferase integrado, que é quantificado usando-se uma emissão de luz. A linhagem de célula estavelmente transfectada foi cultivada como uma monocamada em DMEM suplementado com FCS-HI (10%). Amino ácidos não-essenciais (1%), L- Glutamina (2mM), Pen/Strep (1%) e Geneticina (50 mg/ml).

Ensaio de Agonista de MMTV

Um frasco T175 90% confluente de células MMTV A549 foi colhido por centrifugação por 5 min a 200g, ressuspenso em tampão de ensaio (DMEM suplementado com 10% FCS 2xHI, 2 mM Glutamax, amino ácdos Não essenciais e HEPES 25 mM) e diluído a 0,1 χ 104/ml. 70 μΐ de solução de célula foram distribuídos para cada poço de placas de 384 poços Nunc brancas, contendo o composto na concentração requerida. As placas foram incubadas por 6 h a 37 0C, 95% de umidade, 5% CO2. As placas foram equilibradas à temperatura ambiente por 1 h antes da adição de 10 μΐ de substrato de Renila em cada poço das placas de ensaio. As placas foram cobertas para proteger os reagentes da luz e então incubadas em temperatura ambiente por aproximadamente 15 min antes de lê-las em um Viewlux. As curvas de dose resposta foram construídas, pelas quais pEC50 e os valores assíntotas máximos foram estimados.

Ensaio de Antagonista MMTV

Um frasco T175 90% confluente de células MMTV A549 foi colhido por centrifugação por 5 min a 200g, ressuspenso em tampão de ensaio (DMDM suplementado com 10% FCS 2xHI, Glutamax 2 mM, amino ácidos Não essenciais e HEPES 25 mM) e diluído a 0,1 χ 106/ml. Dexametasona foi adicionada à solução de célula a uma concentração de 15 nM. De um estoque de dexametasona 75 mM (solvente DMSO) 20 μΐ foram adicionados por 100 ml de meio de ensaio e células. 70 μΐ de solução de célula foram distribuídos a cada poço de placas de 384-poços Nunc brancas, contendo o composto na concentração necessária. As placas foram incubadas por 24h a 37 0C, 95% de umidade, 5% CO2. As placas foram equilibradas à temperatura ambiente por 1 h antes da adição de 10 μΐ de substrato de Renila em cada poço de placas de ensaio. As placas foram cobertas para proteger os reagentes da luz e então incubadas em temperatura ambiente por aproximadamente 15 min antes de lê- las em um Viewlux. As curvas de dose resposta foram construídas, pelas quais os valores plC50 foram estimados.

Os seguintes exemplos são agonistas totais (isto é, têm uma assíntota máxima média de > 85% ) nos ensaios agonistas NFkB e MMTV:

Exemplo 1 (racêmico), Exemplo 1 Enantiômero 1, Exemplo 2 (racêmico), Exemplo 2 Enantiômero 2, Exemplo 4 (racêmico), Exemplo 4 Enantiômero 1, Exemplo 5 (racêmico), Exemplo 5 Enantiômero 2, Exemplo 8 (racêmico), Exemplo 9 (racêmico), Exemplo 10 (racêmico), Exemplo 10 Enantiômero 1, Exemplo 16 (racêmico), Exemplo 17 (racêmico), Exemplo 18 (racêmico), Exemplo 21 (racêmico), Exemplo 22 (racêmico), Exemplo 23 (racêmico), Exemplo 24 (racêmico), Exemplo 25 (racêmico), Exemplo 26 (racêmico), Exemplo 27 (racêmico), Exemplo 28 (racêmico), Exemplo 29 (racêmico), Exemplo 30 (racêmico), Exemplo 31 (racêmico), Exemplo 33 (racêmico), Exemplo 34 (racêmico), Exemplo 35 (racêmico), Exemplo 36 (racêmico), Exemplo 37 (racêmico), Exemplo 38 (racêmico), Exemplo 39 (racêmico), Exemplo 40 (racêmico), Exemplo 41 (racêmico) e Exemplo 42 (racêmico).

Os seguintes exemplos são agonistas parciais ou totais (isto é, têm uma assíntota máxima média de > 20%) no ensaio NFkB e são agonistas parciais ou seletivos de eficácia (isto é, têm uma assíntota máxima média de > 20% e < 85%) no ensaio de agonista MMTV:

Exemplo 1 Enantiômero 2, Exemplo 2 Enantiômero 1, Exemplo 3 (racêmico), Exemplo 3 Enantiômero 1, Exemplo 3 Enantiômero 2, Exemplo 4 Enantiômero 2, Exemplo 5 Enantiômero 1, Exemplo 7 (racêmico), Exemplo 7 Enantiômero 1, Exemplo 7 Enantiômero 2, Exemplo 11 (racêmico), Exemplo 11 Enantiômero 1, Exemplo 11 Enantiômero 2, Exemplo 12 (racêmico), Exemplo 12 Enantiômero 1, Exemplo 12 Enantiômero 2, Exemplo 13 (racêmico), Exemplo 13 Enantiômero 1, Exemplo 13 Enantiômero 2, Exemplo 14 (racêmico), Exemplo 14 Enantiômero 1, Exemplo 14 Enantiômero 2, Exemplo 15 (racêmico), Exemplo 15 Enantiômero 1, Exemplo 15 Enantiômero 2, Exemplo 19 (racêmico), Exemplo 19 Enantiômero 1, Exemplo 19 Enantiômero 2, Exemplo 43 (racêmico), Exemplo 43 Enantiômero 1, Exemplo 44 (racêmico), Exemplo 44 Enantiômero 1, Exemplo 44 Enantiômero 2, Exemplo 45 (racêmico), Exemplo 45 Enantiômero 1, Exemplo 45 Enantiômero 2, Exemplo 48 Enantiômero 1 e Exemplo 48 Enantiômero 2

Ensaio para Atividade do Receptor da Progesterona Um frasco T225 de células CV-1, em uma densidade de 80% de confluência, foi lavado com PBS, separado do frasco usando-se 0,25% de tripsina e contado usando-se um Sysmex KX-21N. As células foram diluídas em DMEM contendo 10% Hyclone, L-Glutamato 2 mM e 1% Pen/Strep a 140 células/μl e transduzidas com 10% PRb-BacMam e 10% MMTV- BacMam. 70 ml de células de suspensão foram distribuídos em cada poço das placas de 384-poços Nunc brancas, contendo compostos na concentração necessária. Após 24 h, 10 μΐ de Steadylite foram adicionados em cada poço das placas. As placas foram incubadas no escuro por 10 min antes de sua leitura em uma leitora Vewlux. As curvas de dose resposta foram construídas, pelas quais os valores pEC50 foram estimados.

Os Exemplo 1 (racêmico), Exemplo 1 Enantiômero 1, Exemplo 1 Enantiômero 2, Exemplo 2 (racêmico), Exemplo 2 Enantiômero 1, Exemplo 2 Enantiômero 2, Exemplo 3 (racêmico), Exemplo 3 Enantiômero 1, Exemplo 3 Enantiômero 2, Exemplo 4 (racêmico), Exemplo 4 Enantiômero 1, Exemplo 4 Enantiômero 2, Exemplo 5 (racêmico), Exemplo 5 Enantiômero 1, Exemplo 5 Enantiômero 2, Exemplo 6 (racêmico), Exemplo 7 (racêmico), Exemplo 7 Enantiômero 1, Exemplo 7 Enantiômero 2, Exemplo 8 (racêmico), Exemplo 9 (racêmico), Exemplo 10 (racêmico), Exemplo 10 Enantiômero 1, Exemplo 10 Enantiômero 2, Exemplo 11 (racêmico), Exemplo 11 Enantiômero 1, Exemplo 11 Enantiômero 2, Exemplo 12 (racêmico), Exemplo 12 Enantiômero 1, Exemplo 12 Enantiômero 2, Exemplo 13 (racêmico), Exemplo 13 Enantiômero 1, Exemplo 13 Enantiômero 2, Exemplo 14 (racêmico), Exemplo 14 Enantiômero 1, Exemplo 14 Enantiômero 2, Exemplo 15 (racêmico), Exemplo 15 Enantiômero 1, Exemplo 15 Enantiômero 2, Exemplo 16 (racêmico), Exemplo 17 (racêmico), Exemplo 18 (racêmico), Exemplo 19 (racêmico), Exemplo 20 (racêmico), Exemplo 21 (racêmico), Exemplo 22 (racêmico), Exemplo 23 (racêmico), Exemplo 24 (racêmico), Exemplo 25 (racêmico), Exemplo 26 (racêmico), Exemplo 27 (racêmico), Exemplo 28 (racêmico), Exemplo 30 (racêmico), Exemplo 31 (racêmico), Exemplo 32 (racêmico), Exemplo 33 (racêmico), Exemplo 34 (racêmico), Exemplo 35 (racêmico), Exemplo 36 (racêmico), Exemplo 37 (racêmico), Exemplo 38 (racêmico), Exemplo 39 (racêmico), Exemplo 41 (racêmico), Exemplo 42 (racêmico), Exemplo 43 (racêmico), Exemplo 43 Enantiômero 1, Exemplo 43 Enantiômero 2, Exemplo 44 Enantiômero 1, Exemplo 44 Enantiômero 2, Exemplo 45 (racêmico), Exemplo 45 Enantiômero 1, Exemplo 45 Enantiômero 2, Exemplo 48 (racêmico), Exemplo 48 Enantiômero 1 e Exemplo 48 Enantiômero 2 mostram pEC50 < 6 neste ensaio.

Ensaio de Penetração no Cérebro

Cada rato recebeu uma única dose intravenosa em um nível de 1 mg/kg. A dose foi formulada em 10% DMSO/50% PEG200/40% água estéril. Amostras de sangue terminal foram retiradas a 5 ou 15 minutos após dosagem, por perfuração cardíaca em seguida a anestesia com isofluorano. Os cérebros foram removidos no mesmo ponto do tempo.

Os compostos foram extraídos de 20 μΐ de plasma por precipitação de proteína usando-se 120 μΐ de acetonitrila contendo um composto análogo como um padrão interno. Os extratos filtrados foram coletados dentro de uma placa de 96 poços e foram diluídos com um volume igual de 10% de acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico em água (v/v). A placa foi então misturada em um agitador de placa por pelo menos 5 minutos antes da análise por LC-MS/MS em relação a uma linha de calibração preparada no plasma de controle.

Cada cérebro foi pesado, então homogeneizado em 3 ml de acetonitrila:água (10:90 v/v). Os compostos foram extraídos de 200 μΐ do homogenado resultante por precipitação de proteína, usando-se 600 μΐ de acetonitrila contendo um composto análogo como um padrão interno. Os extratos foram centrifugados e 150 μΐ de cada um foram filtrados e transferidos para uma placa de 96 poços. A alíquota foi diluída com 10% de acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico em água (v/v). A placa foi misturada em um agitador de placa por pelo menos 5 minutos antes da análise por LC-MS/MS em comparação com uma linha de calibração preparada no homogenado de cérebro de controle.

Neste ensaio, os Exemplo 1 (Enantiômero 1), Exemplo 5 (Enantiômero 1) e Exemplo 5 (Enantiômero 2) têm uma relação de cérebro para plasma igual a ou maior do que 0,1 a 5 minutos.

Ao descrever exemplos de acordo com sua atividade nos ensaios acima, será observado que pelo menos um isômero, por exemplo, um enantiômero de uma mistura de isômeros (tais como um racemato), tem a atividade descrita. O outro enantiômero pode ter atividade similar, menos atividade, nenhuma atividade ou pode ter alguma atividade antagonista no caso de um ensaio funcional.

Por toda a especificação e as reivindicações que seguem, a menos que o contexto requeira de outro modo, a palavra "compreendem" e variações tais como "compreende" e "compreendendo" serão entendidas implicando a inclusão de um inteiro citado ou etapa ou grupo de inteiros, porém não a exclusão de qualquer outro inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas.

O pedido de que esta descrição e reivindicações fazem parte pode ser usado como uma base para prioridade a respeito de qualquer pedido subsequente. As reivindicações de tal pedido subsequente podem ser direcionadas para qualquer aspecto ou combinação de aspectos aqui descritos. Elas podem tomar a forma de reivindicações de produto, composição, processo ou uso e podem incluir, como exemplo e sem limitação, as seguintes reivindicações.

As patentes, pedidos de patente e outras referências descritos neste pedido são aqui incorporados por referência.

Claims (64)

1. Composto ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I): <formula>formula see original document page 164</formula> H X^CF3 A^OH v% (!) * = centro quiral em que Ri é selecionado de hidrogênio, metila, etila e 2-fluoroetila; 2 ^ R e Rj são, cada um independentemente, selecionados de bromo, cloro, flúor, -CHF2, -CF3 e -OCHF2, ou R2 é -SO2CH3 e R3 é hidrogênio; η é um inteiro selecionado de 0, 1 e 2, quando η for 1, X é selecionado de cloro e flúor, e quando η for 2, cada X é flúor.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de hidrogênio e etila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 ser hidrogênio.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de R2 e R3 serem, cada um independentemente, selecionados de flúor, cloro, bromo, -OCHF2 e -CHF2.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de R e R serem cada um cloro.

6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de R2 e R3 serem cada um flúor.

7. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de R2 ser cloro e R3 ser flúor.

8. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de R2 ser flúor e R3 ser bromo.

9. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de R ser cloro e R ser -OCHF2.

10. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de R2 e R3 serem cada um -CHF2.

11. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de R2 ser flúor e R3 ser -OCHF2.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de η ser 1.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de X ser flúor.

14. Composto ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (IA): <formula>formula see original document page 165</formula> =cebtro quiral em que R1 é selecionado de hidrogênio, metila e etila; e quando R1, for hidrogênio ou metila, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de cloro e flúor, ou quando R1 for etila, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de cloro e flúor, ou R2 é -SO2CH3 e R3 é hidrogênio.

15. Composto ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser substancialmente como descrito em qualquer um dos Exemplos 1 a 48.

16. Composto ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser: .5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)- .3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil] -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida; .5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)- .3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil]-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1); .5 -amino-N- [2-( {[(2,6-diclorofenil)carbonil] amino } metil)- .3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil]-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2); .5 -amino-N-(2- {[ [(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 - (4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida; .5-amino-N-(2-{[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-l- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1); .5-amino-N-(2-{[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 - (4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2); .5 -amino-N- [2-( {[(2-cloro-6- fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida; .5-amino-N-[2-({[(2-cloro-6- fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1); .5 -amino-N- [2-( {[(2-cloro-6- fluorofenil)carbonil] amino} metil)-3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil] -1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2); .5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6- fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-l-(4- fluorofenil)- lH-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-( {[(2-bromo-6 fluorofenil)carbonil] amino } metil)-3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil] -1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1); .5-amino-N-[2-( {[(2-bromo-6- fluorofenil)carbonil] amino } metil)-3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil] -1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2); .5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6- [(difluorometil)óxi] fenil} carbonil)amino] metil} -3,3,3 -trifluoro-2 hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida; .5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6- [(difluorometil)óxi] fenil} carbonil)amino] metil} -3,3,3 -trifluoro-2 hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1); .5 -amino-N-(2- {[({2-cloro-6- [(difluorometil)óxi] fenil} carbonil)amino] metil} -3,3,3 -trifluoro-2 hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2); .5-amino-N-{2-[({[2,6- bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida; .5 -amino-N- {2- [({[2,6- bis(difluorometil)fenil] carbonil} amino)metil] -3,3,3 -trifluoro-2- hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1); .5-amino-N-{2-[({[2,6- bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil} -1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2); .5 -amino-N-(2- {[({ 2- [(difluorometil)óxi] -6- fluorofenil} carbonil)amino] metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida; .5 -amino-N-(2- {[({ 2- [(difluorometil)óxi] -6- fluorofenil} carbonil)amino] metil} -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 1); e .5 -amino-N-(2- {[({2- [(difluorometil)óxi] -6- fluorofenil} carbonil)amino] metil} -3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1 -(4- fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2).

17. Composto ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser: .5-amino-N-[2-({t(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3 -trifluoro-2-hidroxipropil]-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol4-carboxamida (Enantiômero 2).

18. Composto ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser: 5-amino-N-(2-{[[(2,6- difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-l- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (Enantiômero 2).

19. Composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.

20. Composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de pacientes com uma condição inflamatória e/ou alérgica.

21. Composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de pacientes com uma condição inflamatória e/ou auto-imune.

22. Composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de pacientes com artrite reumatóide, asma, COPD, alergia e/ou rinite.

23. Composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de pacientes com artrite reumatóide.

24. Composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de pacientes com doença de pele.

25. Composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de pacientes com eczema, psoríase, dermatite alérgica, neurodermatite, prurido e/ou reações de hipersensibilidade.

26. Composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de pacientes com inflamação dentro do sistema nervoso central.

27. Composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de pacientes com esclerose múltipla, vasculite cerebral, neurossarcoidose, síndrome de Sjorgren, lúpus sistêmico eritematoso, polirradiculopatia inflamatória aguda ou crônica, Mal de alzheimer, doenças neoplásticas do sistema nervoso incluindo meningioma, linfoma e meningite maligna, trauma ou doenças infecciosas do sistema nervoso, tais como tuberculose, lesão da medula espinhal ou lesão cerebral, tal como pós-infarto (acidente vascular cerebral).

28. Composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de pacientes com neurossarcoidose.

29. Uso do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com uma condição inflamatória e/ou alérgica.

30. Uso do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com artrite reumatóide, asma, COPD, alergia e/ou rinite.

31. Uso do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com artrite reumatóide.

32. Uso do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com doença de pele.

33. Uso do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com eczema, psoríase, dermatite alérgica, neurodermatite, prurido e/ou reações de hipersensibilidade.

34. Uso do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com uma condição inflamatória e/ou auto-imune.

35. Uso do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com inflamação dentro do sistema nervoso central.

36. Uso do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com esclerose múltipla, vasculite cerebral, neurossarcoidose, síndrome de Sjorgren, lúpus sistêmico eritematoso, polirradiculopatia inflamatória aguda ou crônica, Mal de alzheimer, doenças neoplásticas do sistema nervoso incluindo meningioma, linfoma e meningite maligna, trauma ou doenças infecciosas do sistema nervoso, tais como tuberculose, lesão da medula espinhal ou lesão cerebral, tais como pós-infarto (acidente vascular cerebral).

37. Uso do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de pacientes com neurossarcoidose.

38. Método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, caracterizado pelo fato de compreender administrar a dito humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

39. Método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com artrite reumatóide, asma, COPD, alergia e/ou rinite, caracterizado pelo fato de compreender administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

40. Método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com artrite reumatóide, caracterizado pelo fato de compreender administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

41. Método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com doença de pele, caracterizado pelo fato de compreender administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

42. Método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com eczema, psoríase, dermatite alérgica, neurodermatite, prurido e/ou reações de hipersensibilidade, caracterizado pelo fato de compreender administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

43. Método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou auto-imune, caracterizado pelo fato de compreender administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

44. Método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com uma condição envolvendo inflamação dentro do sistema nervoso central, caracterizado pelo fato de compreender administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

45. Método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com esclerose múltipla, vasculite cerebral, neurossarcoidose, síndrome de Sjorgren, lúpus sistêmico eritematoso, polirradiculopatia inflamatória aguda ou crônica, Mal de alzheimer, doenças neoplásticas do sistema nervoso incluindo meningioma, linfoma e meningite maligna, trauma ou doenças infecciosas do sistema nervoso, tais como tuberculose, lesão da medula espinhal ou lesão cerebral, tal como pós-infarto (acidente vascular cerebral), caracterizado pelo fato de compreender administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

46. Método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com neurossarcoidose, caracterizado pelo fato de compreender administrar a dito indivíduo humano ou animal uma quantidade eficaz do composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

47. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em mistura com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

48. Processo para a preparação de um composto ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de compreender a reação de uma amina de fórmula (II). em que R , X e η são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula (III) <formula>formula see original document page 174</formula> em que R e R são como definidos na reivindicação 1, e Y ser cloro ou hidróxi.

49. Composto, caracterizado pelo fato de ser fórmula (II): <formula>formula see original document page 174</formula> em que R15 X e η são como definidos na reivindicação 1.

50. Composto, caracterizado pelo fato de ser fórmula (IV): <formula>formula see original document page 175</formula> em que X e n são como definidos na reivindicação 1.

51. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (VI): <formula>formula see original document page 175</formula> (Vl)

52. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (VII): <formula>formula see original document page 175</formula> (Vll) em que R1 , X e n são como definidos na reivindicação 1.

53. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula <formula>formula see original document page 175</formula> (VIII) em que R1 é metila, etila ou 2-fluoroetila.

54. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (IX): <formula>formula see original document page 175</formula> (IX)

55. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (X): <formula>formula see original document page 176</formula> em que Xen são como definidos na reivindicação 1.

56. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (XI):0 <formula>formula see original document page 176</formula> em que Xen são como definidos na reivindicação 1.

57. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (XII): <formula>formula see original document page 176</formula>

58. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (XIII): <formula>formula see original document page 176</formula>

59. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (XIV): <formula>formula see original document page 176</formula> (XVI): <formula>formula see original document page 177</formula> (XVIII):

60. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (XVI)

61. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula hF3C OH h Nv ,N (XIX): {XVIII)

62. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula H-N 10 "Vcf3 /Sh XX (XlX) 12 3 em que R1, Rz e R são como definidos na reivindicação 1.

63. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (XX): em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1.

64. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (XXI): <formula>formula see original document page 178</formula> 0^CF3 oYn-R1 rSJ^r3 Jj (XXI)12 3 em que R', R e R0 são como definidos na reivindicação 1.