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ES2380830T3 - Nuevos compuestos - Google Patents

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ES2380830T3
ES2380830T3 ES07821145T ES07821145T ES2380830T3 ES 2380830 T3 ES2380830 T3 ES 2380830T3 ES 07821145 T ES07821145 T ES 07821145T ES 07821145 T ES07821145 T ES 07821145T ES 2380830 T3 ES2380830 T3 ES 2380830T3
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ES
Spain
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methyl
indazol
trifluoro
amino
fluorophenyl
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Active
Application number
ES07821145T
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English (en)
Inventor
Keith Biggadike
Anthony William James Cooper
David House
Simon John Fawcett Macdonald
Philip Alan Skone
Gordon Gad Weingarten
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en donde R1 es tienilo o **Fórmula** R2 es etilo o n-propilo; R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno o flúor; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, flúor, cloro o trifluorometilo; o una sal del mismo.

Description

Nuevos compuestos
La presente invenci6n se refiere a compuestos no esteroides y a un procedimiento para su preparaci6n, a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos y la preparaci6n de dichas composiciones, a productos in5 termedios y al uso de los compuestos para la preparaci6n de un medicamento para tratamiento terapeutico, en particular para el tratamiento de la inflamaci6n y/o de enfermedades alergicas.
Los receptores nucleares son una clase de proteinas relacionadas estructuralmente, involucradas en la regulaci6n de la expresi6n genica. Los receptores de hormonas esteroides son un subconjunto de esta familia, cuyos ligandos naturales comprenden tipicamente esteroides end6genos, tales como el estradiol (el receptor de estr6geno), la pro
10 gesterona (el receptor de progesterona) y el cortisol (el receptor de glucocorticoides). Los ligandos sinteticos para estos receptores tienen un papel importante en la salud humana, en particular el uso de agonistas de glucocorticoides para tratar una amplia gama de enfermedades inflamatorias.
Los glucocorticoides ejercen sus acciones en el receptor de glucocorticoides (GR) a traves de al menos dos mecanismos intracelulares, la transactivaci6n y la transrepresi6n (vease: Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002)
15 Pharmacal and Therapeutics 96:23-43; Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107:139S; y Konig, H., Ponta, H., Rahmsdorf, H.J. & Herrlich, P. (1992) EMBO J 11:2241-2246). La transactivaci6n implica la uni6n directa del receptor de glucocorticoides a distintos elementos de respuesta (GREs) de acido desoxirribonucleico (ADN) dentro de los promotores de genes, generalmente, pero no siempre, aumentando la transcripci6n del producto genico aguas abajo. Recientemente, se ha mostrado que el GR tambien puede regular la expresi6n genica a
20 traves de una via adicional (transrepresi6n) en la que el GR no se une directamente al ADN. Este mecanismo implica la interacci6n del GR con otros factores de transcripci6n, en particular NFkB y AP1, lo que lleva a la inhibici6n de su actividad pro-transcripcional (Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacal and Therapeutics 96:2343; y Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107:139S). Muchos de los genes implicados en la respuesta inflamatoria se activan a traves de la transcripci6n mediante las rutas de NFkB y de AP1 y, por lo tanto,
25 la inhibici6n de esta ruta a traves de los glucocorticoides puede explicar su efecto antiinflamatorio (vease: Barnes,
P.J. & Adcock, I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14: 436-441; Cato, A.C. & Wade, E. (1996) Biaessays 18: 371-378).
A pesar de la eficacia de los glucocorticoides en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades, una cantidad de efectos secundarios estan asociados con incrementos patol6gicos en cortisol end6geno o el uso de glucocorticoides ex6genos, y en particular administrados de forma sistemica. Estos incluyen la disminuci6n de la densidad mine
30 ral 6sea (Wong, C.A., Walsh, L.J., Smith, C.J. y col. (2000) Lancet 355:1399-1403), la ralentizaci6n del crecimiento (Allen, D.B. (2000) Allergy 55: supl 62, 15-18), cardenales en la piel (Pauwels, R.A., Lofdahl, C.G., Latinen, L.A. y col. (1999) N Engl J Med 340:1948-1953), desarrollo de cataratas (Cumming, R.G., Mitchell, P. & Leeder, S.R. (1997) N Engl J Med 337:8-14) y la desregulaci6n del metabolismo de los lipidos y la glucosa (Faul, J.L., Tormey, W., Tormey, V. & Burke, C. (1998) BMJ 317:1491; y Andrews, R.C. & Walker, B.R. (1999) Clin Sci 96:513-523). Los
35 efectos secundarios son suficientemente graves a menudo para limitar la dosis de glucocorticoides que se puede utilizar para tratar la patologia subyacente, lo que conduce a una eficacia reducida del tratamiento.
Actuales glucocorticoides conocidos han mostrado ser utiles en el tratamiento de la inflamaci6n, el rechazo de tejidos, la autoinmunidad, enfermedades malignas, tales como leucemias y linfomas, sindrome de Cushing, fiebre reumatica, poliarteritis nudosa, poliarteritis granulomatosa, la inhibici6n de lineas de celulas mieloides, la proliferaci6n
40 inmune/apoptosis, la supresi6n y la regulaci6n del eje HPA, la hipercortisolemia, la modulaci6n del equilibrio de las citocinas Th1/Th2, la enfermedad renal cr6nica, el accidente cerebrovascular y la lesi6n de la medula espinal, la hipercalcemia, la hiperglucemia, la insuficiencia suprarrenal aguda, la insuficiencia suprarrenal primaria cr6nica, la insuficiencia suprarrenal secundaria, la hiperplasia suprarrenal congenita, el edema cerebral, la trombocitopenia y el sindrome de Little.
45 Los glucocorticoides son especialmente utiles en estados patol6gicos que implican una inflamaci6n sistemica, tales como la enfermedad inflamatoria intestinal, el lupus eritematoso sistemico, la poliarteritis nudosa, la granulomatosis de Wegener, la arteritis de celulas gigantes, la artritis reumatoide, la osteoartritis, la rinitis estacional, la rinitis alergica, la rinitis vasomotora, la urticaria, el edema angioneur6tico, la enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica, el asma, la tendinitis, la bursitis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la hepatitis cr6nica activa autoinmune, el tras
50 plante de 6rganos, la hepatitis y la cirrosis. Los glucocorticoides tambien se han utilizado como inmunoestimulantes y represores y como agentes parar restafar heridas y para la reparaci6n de tejidos.
Los glucocorticoides tambien han encontrado uso en el tratamiento de enfermedades tales como alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, lupus eritematoso discoide, quistes inflamados, dermatitis at6pica, pioderma gangrenoso, penfigo vulgar, penfigoide ampollar, lupus eritematoso sistemico, dermatomiositis, herpes gesta
55 cional, fascitis eosinofilica, policondritis recidivante, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva de tipo 1, hemangiomas capilares, dermatitis por contacto, dermatitis at6pica, liquen plano, dermatitis exfoliativa, eritema nudoso, acne, hirsutismo, necr6lisis epidermica t6xica, eritema multiforme y linfoma cutaneo de linfocitos T.
La presente invenci6n proporciona compuestos de f6rmula (I):
R2 es etilo o n-propilo; R3 es hidr6geno o metilo; R4 es hidr6geno o fluor; R5 y R6 son cada uno independientemente hidr6geno, metilo, fluor, cloro o trifluorometilo; y sus sales (en lo sucesivo "compuestos de la invenci6n").
Los compuestos de la invenci6n pueden proporcionar agonismo del receptor de glucocorticoides.
Los compuestos de f6rmula (I) contienen cada uno un centro quiral y hay dos estereois6meros posibles (enanti6meros) de cada compuesto de f6rmula (I). Ademas, al menos uno de los posibles enanti6meros de cada compuesto de f6rmula (I) modula el receptor de glucocorticoides.
Los terminos Enanti6mero 1 y Enanti6mero 2 se utilizan en esta memoria para referirse a los enanti6meros de un compuesto de f6rmula (I), basandose en el orden de su eluci6n utilizando la metodologia de cromatografia quiral descrita en esta memoria. Enanti6mero 1 se refiere al primer enanti6mero que eluye, y Enanti6mero 2 se refiere al segundo enanti6mero que eluye.
Los expertos en la tecnica apreciaran que, aunque el tiempo de retenci6n absoluto en la cromatografia puede ser variable, el orden de eluci6n sigue siendo el mismo cuando se emplean la misma columna y las mismas condiciones. Sin embargo, el uso de una columna de cromatografia y enfermedades diferentes puede alterar el orden de eluci6n.
Ademas, los expertos en la tecnica apreciaran que al menos un is6mero (por ejemplo, un enanti6mero del racemato) tiene la actividad descrita. Los otros is6meros pueden tener una actividad similar, una actividad menor, no tener actividad o pueden tener alguna actividad antagonista en un ensayo funcional.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de f6rmula (I) es una mezcla de enanti6meros, tales como una mezcla racemica. Asi, en una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de f6rmula (I) es la mezcla racemica (el racemato). En otra realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de f6rmula (I) es un enanti6mero aislado. Asi, en una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de f6rmula (I) es el Enanti6mero 1. En una realizaci6n adicional de la invenci6n, el compuesto de f6rmula (I) es el Enanti6mero 2.
Los expertos en la tecnica apreciaran que la rotaci6n del enlace aril-carbonilo se vuelve menos facil debido a la sustituci6n orto sobre el anillo aromatico, el atropisomerismo se puede observar creando asi la posibilidad de cuatro is6meros Enanti6mero 1, Atropis6mero 1; Enanti6mero 1, Atropis6mero 2; Enanti6mero 2, Atropis6mero 1; y Enanti6mero 2, Atropis6mero 2. Cuando las atropis6meros estan separados sin separaci6n de los enanti6meros en el centro quiral fijo, estos se denominan atropis6meros 1 y 2 racemicos. Cualquier comentario relativo a la actividad biol6gica de un is6mero o estereois6mero debe incluir estos atropis6meros. Los expertos en la tecnica apreciaran que cuando existe una relaci6n de no equilibrio de atropis6meros, esta relaci6n se puede desplazar hacia la relaci6n de equilibrio.
En una realizaci6n, R1 es 2-tienilo o 3-tienilo, por ejemplo, 2-tienilo. En una realizaci6n adicional, R1 es
En una realizaci6n, R2 es etilo. En una realizaci6n adicional, R2 es n-propilo. En una realizaci6n, R3 es hidr6geno. En una realizaci6n adicional, R3 es metilo; En una realizaci6n, R4 es hidr6geno. En una realizaci6n adicional, R4 es fluor. En una realizaci6n, R5 y R6 son ambos hidr6geno, ambos metilo, ambos fluor o ambos cloro; R5 es hidr6geno y R6 es
metilo, fluor o cloro; R5 es hidr6geno y R6 es metilo o fluor; R5 es metilo y R6 es cloro; o R5 es fluor y R6 es cloro o trifluorometilo. En otra realizaci6n, R5 y R6 son ambos fluor o ambos cloro; o R5 es hidr6geno y R6 es fluor o cloro. En otra realizaci6n, R5 es hidr6geno y R6 es metilo. En otra realizaci6n, R5 es hidr6geno y R6 es fluor.
En una realizaci6n adicional, R5 y R6 son ambos cloro. Se entiende que la presente invenci6n abarca todas las combinaciones de los grupos sustituyentes descritos anteriormente.
En una realizaci6n, la presente invenci6n proporciona compuestos de f6rmula (I)
en donde R1 es
R2 es etilo; R3 es hidr6geno; R4 es fluor; R5 es hidr6geno y R6 es metilo, R5 es hidr6geno y R6 es fluor, o R5 y R6 son ambos cloro; y sus sales. En una realizaci6n, el compuesto de f6rmula (I) es: N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-2-metil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-2-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-2-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida Enanti6mero 1; N-etil-2-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida Enanti6mero 2; 2-cloro-N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida;
N-etil-2-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enanti6mero 1;
N-etil-2-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enanti6mero 2; N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida;
N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enanti6
mero 1; N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enanti6mero 2;
2-cloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-metil-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-fluoro-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2-metil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-2-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-3-tiofencarboxamida; 2-metil-N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; 2-fluoro-N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-2-tiofencarboxamida; N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-3-tiofencarboxamida; N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-metil-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-fluoro-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-2
tiofencarboxamida;
N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-3tiofencarboxamida; N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; 2-cloro-N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-2-tiofencarboxamida; N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-3-tiofencarboxamida; N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; 2-metil-N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; 2-fluoro-N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; 2-cloro-N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-2-tiofencarboxamida; N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-3-tiofencarboxamida; N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-2-tiofencarboxamida; N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-3-tiofencarboxamida; .
N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-2-tiofencarboxamida; N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-3-tiofencarboxamida; N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-2-tiofencarboxamida; N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-2-tiofencarboxamida; N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-3-tiofencarboxamida; N-etil-2,6-dimetil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2,6-dimetil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2,6-difluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2,6-difluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2
hidroxipropil]benzamida; 2,6-dicloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2,6-dicloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enan
ti6mero 1;
2,6-dicloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enanti6mero 2; 2,6-dicloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-etil-6-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-etil-6-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2
hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-etil-6-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-etil-6-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida
Atropis6mero 1;
2-cloro-N-etil-6-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Atropis6mero 2; 2-cloro-N-etil-6-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2
hidroxipropil]benzamida;
2-cloro-N-etil-6-metil-N-[3,3,3-trfluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida Atropis6mero 1; 2-cloro-N-etil-6-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2
hidroxipropil]benzamida Atropis6mero 2;
N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-6(trifluorometil)benzamida; N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-6
(trifluorometil)benzamida; o una sal de los mismos. En una realizaci6n, el compuesto de f6rmula (I) es: N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-2-metil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida;
N-etil-2-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; 2-cloro-N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-tluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-metil-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-fluoro-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2-metil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-2-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-3-tiofencarboxamida; 2-metil-N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; 2-fluoro-N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-2-tiofencarboxamida; N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-3-tiofencarboxamida; N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-metil-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-fluoro-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-2
tiofencarboxamida;
N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino)metil)-2-hidroxipropil]-3tiofencarboxamida; N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; 2-cloro-N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-2-tiofencarboxamida; N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-3-tiofencarboxamida; N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; 2-metil-N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; 2-fluoro-N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; 2-cloro-N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-2-tiofencarboxamida; N-propil-N-(3.3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-3-tiofencarboxamida;
N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-2-tiofencarboxamida; N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-3-tiofencarboxamida; N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-2-tiofencarboxamida; N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-3-tiofencarboxamida; N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-2-tiofencarboxamida; N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-2-tiofencarboxamida; N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-3-tiofencarboxamida; N-etil-2,6-dimetil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2,6-dimetil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2,6-difluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2,6-difluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2
hidroxipropil]benzamida; 2,6-dicloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2,6-dicloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-etil-6-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-etil-6-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2
hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-etil-6-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-etil-6-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2
hidroxipropil]benzamida;
N-etil-2-fluoro-N-[3.3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-6(trifluorometil)benzamida: N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-6
(trifluorometil)benzamida; o una sal de los mismos. En otra realizaci6n, el compuesto de f6rmula (I) es: N-etil-2-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-2-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida Enanti6mero 1; N-etil-2-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enanti6me
ro 1; N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enanti6
mero 1; 2-cloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida;
N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-2-tiofencarboxamida; 2-metil-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-fluoro-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida; N-etil-2,6-dimetil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2,6-difluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; N-etil-2,6-difluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2
hidroxipropil]benzamida; 2,6-dicloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2,6-dicloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enan
ti6mero 1; 2,6-dicloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-etil-6-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida; 2-cloro-N-etil-6-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2
hidroxipropil]benzamida;
N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-6(trifluorometil)benzamida; N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-6
(trifluorometil)benzamida; o una sal de los mismos. En otra realizaci6n, el compuesto de f6rmula (I) es: N-etil-2-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enanti6me
ro 1;
N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enanti6mero 1; 2,6-dicloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enan
ti6mero 1; o una sal de los mismos. En otra realizaci6n, el compuesto de f6rmula (I) es: N-etil-2-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enanti6me
ro 1; o una sal de los mismos. En otra realizaci6n, el compuesto de f6rmula (I) es: N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enanti6
mero 1; o una sal de los mismos. En una realizaci6n adicional, el compuesto de f6rmula (I) es: 2,6-dicloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enan
ti6mero 1; o
una sal de los mismos.
Tambien se describen todos los solvatos (incluyendo los hidratos), complejos, polimorfos, profarmacos, derivados radiomarcados, estereois6meros e is6meros 6pticos de los compuestos de f6rmula (I) y sus sales.
Los compuestos de la invenci6n pueden existir en forma s6lida o liquida. En estado s6lido, los compuestos de la invenci6n pueden existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de las mismas. En cuanto a los compuestos de la invenci6n que se encuentran en forma cristalina, el experto en la tecnica apreciara que se pueden formar solvatos farmaceuticamente aceptables en los cuales se incorporan moleculas de disolvente dentro de la red cristalina, durante la cristalizaci6n. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, DMSO, acido acetico, etanolamina y acetato de etilo, o pueden implicar agua como el disolvente que se incorpora en la red cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente que se incorpora en la red cristalina, se denominan tipicamente "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiometricos y tambien composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invenci6n incluye todos estos solvatos.
El especialista en la tecnica apreciara, ademas, que algunos compuestos de la invenci6n que existen en forma cristalina, incluyendo los distintos solvatos de los mismos, pueden presentar polimorfismo (es decir, la capacidad de presentarse en diferentes estructuras cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes se conocen tipicamente como "polimorfos." La invenci6n incluye todos estos polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composici6n quimica, pero se diferencian en el empaquetamiento, la disposici6n geometrica y otras propiedades descriptivas del estado s6lido cristalino. Por tanto, los polimorfos pueden tener propiedades fisicas diferentes, tales como la forma, la densidad, la dureza, la deformabilidad, la estabilidad y propiedades de disoluci6n. Los polimorfos muestran tipicamente diferentes puntos de fusi6n, espectros de IR y patrones de difracci6n de rayos X en polvo, que pueden usarse para la identificaci6n. El experto en la tecnica apreciara que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones de reacci6n o los reactivos, usados en la preparaci6n del compuesto. Por ejemplo, cambios en la temperatura, la presi6n o el disolvente, pueden dar lugar a polimorfos. Ademas, en ciertas condiciones, un polimorfo se puede convertir espontaneamente en otro polimorfo.
Una realizaci6n de la invenci6n incluye los compuestos de f6rmula (I) y sus sales. Otra realizaci6n de la invenci6n abarca compuestos de f6rmula (I) y sus solvatos. Una realizaci6n adicional de la invenci6n abarca compuestos de f6rmula (I) como la base libre.
Las sales y solvatos de los compuestos de f6rmula (I) que son adecuados para uso en medicina son aquellos en los que el contra-i6n o el disolvente asociado es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y los solvatos que tienen contra-iones o disolventes asociados que no son farmaceuticamente aceptables, estan dentro del alcance de la presente invenci6n, por ejemplo, para uso como productos intermedios en la preparaci6n de otros compuestos de f6rmula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Las sales adecuadas de acuerdo con la invenci6n son las formadas con bases. Las sales de bases farmaceuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos, tales como las de sodio y potasio. Otras sales de bases farmaceuticamente aceptables incluyen litio, calcio, magnesio, aluminio y sales de zinc; y carbonatos y bicarbonatos de un cati6n de metal farmaceuticamente aceptable, tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y zinc.
De los compuestos de f6rmula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se espera que tengan efectos antiinflamatorios o antialergicos potencialmente beneficiosos, en particular tras la administraci6n t6pica, mostrados, por ejemplo, por su capacidad para unirse al receptor de glucocorticoides y para obtener una respuesta a traves de ese receptor. Por lo tanto, los compuestos de f6rmula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden ser de utilidad en el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alergicos.
Ejemplos de estados patol6gicos en los que de los compuestos de f6rmula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se espera que tengan utilidad, incluyen enfermedades de la piel, tales como eczema, psoriasis, dermatitis alergica, neurodermatitis, prurito y reacciones de hipersensibilidad; estados inflamatorios de la nariz, garganta o pulmones, tal como el asma (incluyendo las reacciones asmaticas inducidas por un alergeno), rinitis (incluyendo la fiebre del heno), p6lipos nasales, enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica (EPOC), enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis; afecciones inflamatorias del intestino, tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; y enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide.
El termino "rinitis" se utiliza en esta memoria para hacer referencia a todos los tipos de rinitis, incluyendo la rinitis alergica, tal como rinitis estacional (por ejemplo, fiebre del heno) o rinitis perenne y rinitis no alergica o rinitis vasomotora.
Los expertos en la tecnica apreciaran que la referencia en esta memoria al tratamiento se extiende a la profilaxis, asi como al tratamiento de enfermedades establecidas.
Como se mencion6 anteriormente, de los compuestos de f6rmula (I) y de las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se espera que sean de utilidad en la medicina humana o veterinaria, en particular como agentes antiinflamatorios y/o antialergicos.
Se proporciona de este modo, como un aspecto adicional de la invenci6n, un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en la medicina humana o veterinaria, en particular en el tratamiento de pacientes con enfermedades inflamatorias y/o alergicas, tales como artritis reumatoide, asma, EPOC, alergia y/o rinitis.
Se proporciona asi como un aspecto adicional de la invenci6n, un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de pacientes con rinitis.
Ademas se proporciona un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de pacientes con enfermedades de la piel, tales como eczema, psoriasis, dermatitis alergica, neurodermatitis, prurito y/o reacciones de hipersensibilidad.
De acuerdo con otro aspecto de la invenci6n, se proporciona el uso de un compuesto de f6rmula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de pacientes con enfermedades inflamatorias y/o alergicas, tales como artritis reumatoide, asma, EPOC, alergia y/o rinitis.
De acuerdo con otro aspecto de la invenci6n, se proporciona el uso de un compuesto de f6rmula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de pacientes con rinitis.
De acuerdo con todavia otro aspecto de la invenci6n, se proporciona el uso de un compuesto de f6rmula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de pacientes con enfermedades de la piel, tales como eczema, psoriasis, alergica dermatitis, neurodermatitis, prurito y/o reacciones de hipersensibilidad.
Los compuestos de f6rmula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se pueden formular para la administraci6n de cualquier modo conveniente y, por lo tanto, la invenci6n tambien incluye dentro de su alcance composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con, si es deseable, incorporado por mezcla, uno o varios diluyentes o vehiculos fisiol6gicamente aceptables.
Ademas, se proporciona un procedimiento para la preparaci6n de tales composiciones farmaceuticas que comprende mezclar los ingredientes. Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se puede preparar, por ejemplo, incorporando por mezcla a temperatura ambiente y presi6n atmosferica.
Las composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, pueden ser adecuadas para la administraci6n t6pica (que incluye la administraci6n epicutanea, inhalada, intranasal u ocular), la administraci6n enteral (que incluye la administraci6n oral o rectal) o la administraci6n parenteral (como por ejemplo, mediante inyecci6n o infusi6n). Los compuestos de f6rmula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, pueden formularse, por ejemplo, para administraci6n oral, bucal, sublingual, parenteral, local rectal u otra administraci6n local.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma, por ejemplo, de soluciones o suspensiones (acuosas o no acuosas), comprimidos, capsulas, preparaciones liquidas orales, polvos, granulos, pastillas, lociones, cremas, unguentos, geles, espumas, polvos reconstituibles o supositorios, segun sea requerido por la via de administraci6n.
En general, las composiciones que contienen un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, pueden contener desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 99%, tal como desde aproximadamente 10 a aproximadamente 60%, en peso basado en el peso total de la composici6n, del compuesto de f6rmula (I)
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, dependiendo de la via de administraci6n. La dosis del compuesto empleado en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente, variara de manera habitual, dependiendo de la gravedad de los trastornos, del peso del paciente y de otros factores similares. Sin embargo, como guia general, la unidad adecuada puede ser de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg, por ejemplo, desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 mg, y dichas dosis unitarias se pueden administrar mas de una vez al dia, por ejemplo, dos o tres veces al dia. Dicha terapia se puede extender durante varias semanas o meses.
Los compuestos de f6rmula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, pueden formularse, por ejemplo, para administraci6n oral, bucal, sublingual, parenteral, local rectal u otra administraci6n local.
La administraci6n local, tal y como se usa en esta memoria, incluye la administraci6n por insuflaci6n y la inhalaci6n. Ejemplos de diferentes tipos de preparaci6n para la administraci6n local incluyen pomadas, lociones, cremas, geles, espumas, preparaciones para la entrega mediante parches transdermicos, polvos, pulverizaciones, aerosoles, capsulas o cartuchos para uso en un inhalador o insuflador o gotas (por ejemplo, gotas oculares o nasales), soluciones/suspensiones para nebulizaci6n, supositorios, pesarios, enemas de retenci6n y comprimidos masticables o para chupar o granulos (por ejemplo, para el tratamiento de ulceras aftosas) o preparaciones de liposomas o de microencapsulaci6n.
La proporci6n del compuesto activo de f6rmula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en las composiciones locales de acuerdo con la invenci6n, depende del tipo preciso de composici6n que se va a preparar y de la via de administraci6n, pero generalmente estara dentro del intervalo de 0,001 a 10% en peso, basado en el peso total de la composici6n. Generalmente, para la mayoria de los tipos de preparaciones, la proporci6n utilizada estara dentro del intervalo de 0,005 a 1%, por ejemplo, desde 0,01 a 1%, tal como 0,01 a 0,5% en peso basado en el peso total de la composici6n. Sin embargo, en los polvos para inhalaci6n o insuflaci6n la proporci6n utilizada normalmente estara dentro del intervalo de 0,1 a 5% en peso basado en el peso total de la composici6n.
En una realizaci6n, las composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, pueden ser adecuadas para la administraci6n t6pica, por ejemplo, para la administraci6n intranasal o inhalada. La administraci6n inhalada implica la administraci6n t6pica en el pulm6n, tal como mediante un aerosol o mediante una composici6n de polvo seco.
En general, las composiciones adecuadas para la administraci6n intranasal o inhalada se pueden formular convenientemente en forma de aerosoles, soluciones, suspensiones, gotas, geles o polvos secos, opcionalmente con uno
o varios diluyentes y/o vehiculos fisiol6gicamente aceptables, tales como vehiculos acuosos o no acuosos, agentes espesantes, agentes de ajuste de la isotonicidad, antioxidantes y/o conservantes.
Para composiciones adecuadas para la administraci6n intranasal o por inhalaci6n, el compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede estar en forma de particulas de tamafo reducido preparadas, por ejemplo, mediante micronizaci6n y molienda. Generalmente, el compuesto de tamafo reducido (por ejemplo, micronizado) se puede definir por un valor D50 de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 micras (por ejemplo, como cuando se mide utilizando difracci6n laser).
En una realizaci6n, las composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, son adecuadas para la administraci6n intranasal. Por ejemplo, los compuestos de f6rmula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se pueden formular para uso intranasal en el ser humano, ya sea como una composici6n de soluci6n o una composici6n en suspensi6n, por ejemplo, como una composici6n de soluci6n, tal como una composici6n de soluci6n acuosa.
Un regimen de dosificaci6n adecuado para una composici6n intranasal puede ser para el paciente inhalar lentamente a traves de la nariz, despues de haber limpiado la cavidad nasal. Durante la inhalaci6n, la composici6n se puede administrar en un orifico nasal, mientras que el otro se comprime manualmente. Este procedimiento se puede repetir para el otro orificio nasal. En general, una o dos pulverizaciones por fosa nasal se pueden administrar a traves del procedimiento anterior, hasta dos o tres veces al dia. En una realizaci6n, las composiciones intranasales que comprenden un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, son adecuadas para la administraci6n una vez al dia. Tipicamente, cada pulverizaci6n en el orificio nasal puede entregar desde aproximadamente 25 a aproximadamente 100 IL de composici6n intranasal. Ademas, en general, cada pulverizaci6n en el orificio nasal puede entregar desde aproximadamente 1 a aproximadamente 100 Ig, por ejemplo, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 50 Ig, del compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Las composiciones intranasales que comprenden un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, pueden permitir que el compuesto se entregue a todas las areas de las cavidades nasales (el tejido diana) y, ademas, puede permitir que el compuesto permanezca en contacto con el tejido diana durante periodos de tiempo mas largos. Las composiciones que comprenden un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, adecuadas para la administraci6n intranasal, pueden contener opcionalmente uno o varios agentes de suspensi6n, uno o varios agentes conservantes, uno o varios agentes humectantes y/o uno o varios agentes de ajuste de la isotonicidad, segun se desee. Las composiciones adecuadas para la administraci6n intranasal pueden contener opcionalmente, ademas otros excipientes, tales como agentes antioxidantes (por ejemplo, metabisulfito de sodio), agentes enmascaradores del sabor (por ejemplo, mentol) y agentes edulcorantes (por ejemplo, dextrosa, glicerol, sacarina y/o sorbitol). Los excipientes que se pueden emplear en las composiciones intranasales incluyen, por ejemplo, xilitol, sorbato de potasio, EDTA, citrato s6dico, acido citrico, polisorbato 80 y Avicel CL611.
El agente de suspensi6n, si se incluye, estara presente tipicamente en la composici6n intranasal en una cantidad entre aproximadamente 0,1 y 5%, tal como entre aproximadamente 1,5 y 2,4%, en peso basado en el peso total de la composici6n. Ejemplos de agentes de suspensi6n incluyen Avicel, carboximetilcelulosa, Veegum, tragacanto, bentonita, glicoles de polietileno y metilcelulosa, p. ej., celulosa microcristalina o sodio carboximetilcelulosa. Los agentes de suspensi6n tambien se pueden incluir, por ejemplo, en composiciones adecuadas para la administraci6n inhalada, oral y ocular, segun proceda.
Para fines de estabilidad, las composiciones intranasales que comprenden un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se pueden proteger de la contaminaci6n y el crecimiento microbiano o fungico mediante la inclusi6n de un agente conservante. Ejemplos de agentes o conservantes antimicrobianos farmaceuticamente aceptables pueden incluir compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida y cloruro de cetilpiridinio), agentes mercuriales (por ejemplo, nitrato de fenilmercurio, acetato de fenilmercurio y timerosal), agentes alcoh6licos (por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletilico y alcohol bencilico), esteres antibacterianos (por ejemplo, esteres de acido para-hidroxibenzoico), agentes quelantes, tales
como edetato dis6dico (EDTA) y otros agentes antimicrobianos, tales como clorhexidina, clorocresol, acido s6rbico y sus sales (tales como sorbato de potasio) y polimixina. Ejemplos de agentes o conservantes antifungicos farmaceuticamente aceptables pueden incluir benzoato de sodio. En una realizaci6n, se proporciona una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que esta exento de cloruro de benzalconio. El agente conservante, si se incluye, puede estar presente en una cantidad entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1%, tal como aproximadamente 0,015%, en peso basado en el peso total de la composici6n. Los conservantes se pueden incluir en la composici6n adecuada para otras vias de administraci6n, segun proceda.
Las composiciones que contienen un medicamento suspendido pueden incluir un agente humectante farmaceuticamente aceptable que actua humedeciendo las particulas del medicamento, para facilitar su dispersi6n en la fase acuosa de la composici6n. Tipicamente, la cantidad de agente humectante usado no causara la formaci6n de espuma de la dispersi6n durante la mezcla.
Ejemplos de agentes humectantes incluyen alcoholes grasos, esteres y eteres, tales como polioxietileno (20) monooleato de sorbitan (polisorbato 80). El agente humectante puede estar presente en la composici6n en una cantidad entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1%, por ejemplo, entre aproximadamente 0,005% y aproximadamente 1%, en peso basado en el peso total de la composici6n. Los agentes humectantes se pueden incluir en composiciones adecuadas para otras vias de administraci6n, por ejemplo, para administraci6n inhalada u ocular, segun proceda.
Un agente de ajuste de la isotonicidad se puede incluir para lograr una isotonicidad con fluidos corporales, por ejemplo, fluidos de la cavidad nasal, dando lugar a niveles reducidos de irritaci6n. Ejemplos de agentes de ajuste de la isotonicidad incluyen cloruro de sodio, dextrosa, xilitol y cloruro de calcio. Un agente de isotonicidad puede estar incluido en la composici6n en una cantidad entre aproximadamente 0,1 y 10%, tal como aproximadamente 4,5% en peso basado en el peso total de la composici6n. Los agentes de ajuste de la isotonicidad tambien se pueden incluir, por ejemplo, en composiciones adecuadas para formas de administraci6n por inhalaci6n, oculares, orales y parenterales, segun proceda.
Ademas, las composiciones intranasales pueden estar amortiguadas por la adici6n de agentes tamponadores adecuados, tales como citrato s6dico, acido citrico, fosfatos tales como fosfato dis6dico (por ejemplo dodecahidrato, heptahidrato, dihidrato y formas anhidras) o fosfato de sodio y mezclas de los mismos. Los agentes tamponadores tambien se pueden incluir en composiciones adecuadas para otras vias de administraci6n, segun proceda.
Las composiciones para administraci6n t6pica en la nariz, por ejemplo, para el tratamiento de la rinitis, incluyen composiciones en aerosol presurizado y composiciones acuosas administradas en la nariz mediante una bomba a presi6n. En una realizaci6n, la presente invenci6n incluye composiciones que no estan presurizadas y estan adaptadas para ser administradas por via t6pica en la cavidad nasal. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehiculo para este prop6sito. Las composiciones acuosas para la administraci6n en los pulmones o la nariz pueden estar provistas de excipientes convencionales, tales como agentes tamponadores, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Las composiciones acuosas se pueden administrar tambien en la nariz mediante nebulizaci6n.
Los compuestos de f6rmula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden formular como una composici6n fluida para la entrega desde un dispensador de fluido, por ejemplo, un dispensador de fluido que tiene una boquilla dispensadora o un orificio de dispensaci6n a traves del cual se dispensa una dosis medida de la composici6n fluida despues de la aplicaci6n de una fuerza aplicada por el usuario sobre un mecanismo de bombeo del dispensador de fluido. Tales dispensadores de fluido se proporcionan generalmente con un dep6sito de multiples dosis medidas de la composici6n fluida, pudiendose dispensar las dosis tras actuaciones secuenciales de bombeo. La boquilla o el orificio dispensador pueden estar configurados para inserci6n en los orificios nasales del usuario para una dispensaci6n pulverizada de la composici6n fluida en la cavidad nasal. Un dispensador de fluido del tipo mencionado anteriormente se describe y se ilustra en el documento WO05/044354, cuyo contenido completo se incorpora en esta memoria como referencia. El dispensador tiene una carcasa que aloja un dispositivo de descarga de fluido que tiene una bomba de compresi6n montada en un recipiente para contener composiciones fluidas. La carcasa tiene al menos una palanca lateral accionable con los dedos, que se puede mover hacia el interior con respecto a la carcasa, para elevar el recipiente hacia arriba en la carcasa para hacer que la bomba se comprima y bombee una dosis medida de la composici6n fuera del tallo de la bomba a traves de la boquilla nasal de la carcasa. En una realizaci6n, el dispensador de fluido es del tipo general ilustrado en las Figuras 30-40 del documento WO05/044354.
Las composiciones de pulverizaci6n se pueden formular, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o en forma de aerosoles suministrados desde envases presurizados, tales como un inhalador dosificador, con el uso de un propulsor licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para inhalaci6n pueden ser una suspensi6n o una soluci6n y generalmente contienen un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y un propulsor adecuado, tal como un fluorocarbono o un clorofluorocarburo que contiene hidr6geno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. La composici6n en aerosol puede contener opcionalmente excipientes de formulaci6n adicionales bien conocidos en la tecnica, tales como tensioactivos, por ejemplo, acido oleico,
lecitina o un acido oligolactico o un derivado tal como los descritos en el documento WO94/21229 y WO98/34596 y codisolventes, por ejemplo, etanol.
Se proporciona por tanto, como un aspecto adicional de la invenci6n, una formulaci6n farmaceutica en aerosol que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y como propulsor un fluorocarburo o un clorofluorocarburo que contiene hidr6geno o mezclas de los mismos, opcionalmente en combinaci6n con un tensioactivo y/o un codisolvente.
De acuerdo con otro aspecto de la invenci6n, se proporciona una formulaci6n farmaceutica en aerosol en la que el propulsor se selecciona entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de la invenci6n pueden estar tamponadas con la adici6n de agentes tamponadores adecuados.
Las composiciones en aerosol se pueden presentar en cantidades individuales o multidosis en forma esteril en un recipiente sellado, que puede adoptar la forma de un cartucho o un relleno para uso con un dispositivo de atomizaci6n o inhalador. Como alternativa, el recipiente sellado hermeticamente puede ser un dispositivo de dispensaci6n unitaria, tal como un inhalador nasal de dosis individual o un dispensador de aerosol, equipado con una valvula dosificadora (inhalador de dosis dosificada) que se desecha una vez que se ha terminado el contenido del recipiente.
Las capsulas y los cartuchos para uso en un inhalador o insuflador, por ejemplo, de gelatina se pueden formular de forma que contengan una mezcla en polvo para inhalaci6n de un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almid6n. Cada capsula o cartucho puede contener en general de 20 Ig a 10 mg del compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Alternativamente, el compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, pueden presentarse sin excipientes tales como lactosa.
Opcionalmente, en particular para las composiciones de polvo seco inhalables, una composici6n adecuada para la administraci6n inhalada se puede incorporar en una pluralidad de recipientes de dosis sellados (por ejemplo, que contienen la composici6n seca en polvo), montada longitudinalmente en una tira o cinta dentro de un dispositivo de inhalaci6n adecuado. El recipiente se puede abrir de golpe o abrir mediante separaci6n por rasgado, segun la demanda y la dosis, por ejemplo, de la composici6n en polvo seco se puede administrar por inhalaci6n a traves de un dispositivo, tal como el dispositivo DISKUS®, comercializado por GlaxoSmithKline. El dispositivo de inhalaci6n de DISKUS® se describe, por ejemplo, en el documento GB2242134A, y en tal dispositivo, por lo menos un recipiente para la composici6n en forma de polvo (siendo el recipiente o los recipientes preferiblemente una pluralidad de recipientes de dosis sellados, montados longitudinalmente en una tira o cinta) se define entre dos miembros que se pueden separar por rasgado, fijados entre si; el dispositivo comprende: un medio para definir una estaci6n de apertura para dicho recipiente o recipientes; un medio para separar los miembros entre si mediante rasgado en la estaci6n de apertura para abrir el recipiente; y una salida, que comunica con el recipiente abierto, a traves de la cual un usuario puede inhalar la composici6n en forma de polvo desde el recipiente abierto.
La proporci6n del compuesto activo de f6rmula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en las composiciones locales de acuerdo con la invenci6n, depende del tipo preciso de formulaci6n que se va a preparar, pero generalmente estara dentro del intervalo de 0,001 a 10% en peso. Generalmente, para la mayoria de preparaciones, la proporci6n utilizada estara dentro del intervalo de 0,005 a 1%, por ejemplo, de 0,01 a 0,5%. Sin embargo, en polvos para inhalaci6n o insuflaci6n, la proporci6n utilizada estara normalmente dentro del intervalo de 0,1 a 5%.
Las formulaciones en aerosol estan dispuestas preferiblemente de manera que cada dosis medida o "descarga" del aerosol contiene de 20 Ig a 10 mg, preferiblemente de 20 Ig a 2000 Ig, mas preferiblemente de 20 Ig a 500 Ig de un compuesto de f6rmula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La administraci6n puede ser una vez al dia o varias veces al dia, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, aplicando, por ejemplo 1, 2 6 3 dosis cada vez. La dosis diaria total con un aerosol estara dentro del intervalo de 100 Ig a 10 mg, preferiblemente de 200 Ig a 2000 Ig. La dosis diaria total y la dosis medida entregada a traves de capsulas y cartuchos en un inhalador o un insuflador, generalmente sera el doble de la que se suministra con las formulaciones en aerosol.
En el caso de formulaciones de aerosoles en suspensi6n, el tamafo de particula del farmaco en particulas (por ejemplo, micronizadas) debe ser tal que permita la inhalaci6n de sustancialmente todo el farmaco en los pulmones, tras la administraci6n de la formulaci6n en aerosol y, por tanto, sera menor de 100 micras, deseablemente menos de 20 micras, y en particular en el intervalo de 1 a 10 micras, por ejemplo de 1 a 5 micras, mas preferiblemente de 2 a 3 micras.
Las formulaciones de un compuesto de f6rmula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se pueden preparar por dispersi6n o disoluci6n del medicamento y un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el propulsor seleccionado en un recipiente apropiado, por ejemplo, con ayuda de un tratamiento con ultrasonidos o con un mezclador de alta cizalladura. El proceso se lleva a cabo deseablemente en condiciones de humedad controladas.
La estabilidad quimica y fisica, y la aceptabilidad farmaceutica de las formulaciones en aerosol segun la invenci6n, pueden determinarse por metodos bien conocidos por los expertos en la tecnica. Asi, por ejemplo, la estabilidad
quimica de los componentes se puede determinar mediante un ensayo de HPLC, por ejemplo, despues de un almacenamiento prolongado del producto. Los datos fisicos de la estabilidad se pueden adquirir a partir de otras tecnicas analiticas convencionales, tales como, por ejemplo, la prueba de fugas, el ensayo de la valvula de salida (pesos promedio por accionamiento), el ensayo de uniformidad de la dosis (ingrediente activo por accionamiento) y el analisis de distribuci6n de la pulverizaci6n.
La estabilidad de las formulaciones de aerosol en suspensi6n segun la invenci6n se puede medir por tecnicas convencionales, por ejemplo, midiendo la distribuci6n del tamafo de floculaci6n usando un instrumento de dispersi6n de luz de fondo o midiendo la distribuci6n del tamafo de las particulas mediante el procedimiento analitico de impacto en cascada o el "impactador en dos etapas". Tal y como se usa en esta memoria, la referencia al ensayo "impactador en dos etapas" significa "La determinaci6n de la deposici6n de la dosis emitida en inhalaciones a presi6n usando el aparato A", tal y como se define en la British Pharmacopaeia 1988, paginas A204-207, Apendice XVII C. Tales tecnicas permiten calcular la "fracci6n respirable" de las formulaciones en aerosol. Un metodo usado para calcular la "fracci6n respirable" es haciendo referencia a la "fracci6n de particulas finas", que es la cantidad de ingrediente activo recogido en la camara de impactaci6n mas baja por accionamiento, expresada como un porcentaje de la cantidad total de ingrediente activo liberada por accionamiento, empleando el metodo de impactador en dos etapas, descrito anteriormente.
La expresi6n "inhalador dosificador" o MDI significa una unidad que comprende un bote, una tapa de protecci6n fijada que cubre el bote y una valvula dosificadora de la formulaci6n situada en la tapa. El sistema MDI incluye un dispositivo de canalizaci6n adecuado. Los dispositivos de canalizaci6n adecuados comprenden, por ejemplo, un accionador de la valvula y un conducto cilindrico o c6nico, a traves del cual se puede entregar el medicamento desde el bote lleno a traves de la valvula dosificadora en la nariz o la boca de un paciente, tales como un accionador de boquilla.
Los botes de MDI comprenden generalmente un recipiente capaz de soportar la presi6n de vapor del propulsor utilizado, tal como una botella de plastico o de vidrio recubierto de plastico o preferiblemente un bote de metal, por ejemplo, aluminio o una aleaci6n del mismo, que puede estar opcionalmente anodizado, recubierto con laca y/o plastico (por ejemplo, en esta memoria se incorpora por referencia el documento WO96/32099, en donde parte o todas las superficies internas estan recubiertas con uno o varios polimeros fluorocarbonados, opcionalmente en combinaci6n con uno o varios polimeros no fluorocarbonados), dicho recipiente se cierra con una valvula dosificadora. La tapa puede fijarse al bote a traves de una soldadura ultras6nica, atornilladura o compresi6n. Los MDIs descritos en esta memoria se pueden preparar por metodos de la tecnica (por ejemplo, vease Byron, mas arriba y el documento WO96/32099). Preferiblemente, el recipiente esta equipado con un conjunto de tapa, en el que una valvula dosificadora del farmaco esta situada en la tapa, y dicha tapa se fija por compresi6n en su lugar.
En una realizaci6n de la invenci6n, la superficie metalica interna del bote esta revestida con un polimero fluorado, lo mas preferiblemente mezclado con un polimero no fluorado. En otra realizaci6n de la invenci6n, la superficie metalica interna del bote esta revestida con una mezcla de polimeros de politetrafluoroetileno (PTFE) y polietersulfona (PES). En una realizaci6n adicional de la invenci6n, la totalidad de la superficie metalica interna del bote esta revestida con una mezcla de polimeros de politetrafluoroetileno (PTFE) y polietersulfona (PES).
Las valvulas dosificadoras estan disefadas para entregar una cantidad dosificada de la formulaci6n por cada accionamiento e incorporan una junta para evitar la fuga del propulsor a traves de la valvula. La junta puede comprender cualquier material elastomerico adecuado tal como, por ejemplo, polietileno de baja densidad, clorobutilo, bromobutilo, EPDM, cauchos de butadieno-acrilonitrilo negros y blancos, caucho de butilo y neopreno. Las valvulas adecuadas estan disponibles comercialmente por fabricantes bien conocidos en la industria de aerosoles, por ejemplo, Valois, Francia (por ejemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak plc, GB (p. ej., BK300, BK357) y 3M® Neotechnic Ltd, GB (p. ej., Spraymiser®).
En diversas realizaciones, los MDIs tambien se pueden utilizar junto con otras estructuras tales como, sin limitaci6n, envases envueltos para almacenamiento y que contienen los MDIs, incluyendo los descritos en los documentos de Patentes de EE.UU. nums. 6.119.853; 6.179.118; 6.315.112; 6.352.152; 6.390.291; y 6.679.374, asi como unidades de recuento de la dosis tales como, pero no limitadas a las mismas, las descritas en los documentos de Patentes de EE.UU. nums. 6.360.739 y 6.431.168.
Los metodos convencionales de preparaci6n a granel y la maquinaria, bien conocidos por los expertos en la tecnica de preparaci6n de aerosoles farmaceuticos, se pueden emplear para la preparaci6n de lotes a gran escala para la producci6n comercial de envases rellenos. Asi, por ejemplo, en un metodo de preparaci6n a granel para la preparaci6n de formulaciones de aerosol en suspensi6n, una valvula dosificadora se comprime sobre un bote de aluminio para formar un bote vacio. El medicamento en particulas se afade a un recipiente de carga y propulsor licuado, junto con los excipientes opcionales, se introduce a presi6n a traves del recipiente de carga en un recipiente de preparaci6n. La suspensi6n del farmaco se mezcla antes de la recirculaci6n a una maquina de llenado y una parte alicuota de la suspensi6n del farmaco se llena a continuaci6n a traves de la valvula dosificadora en el recipiente. En un ejemplo del metodo de preparaci6n a granel para la preparaci6n de formulaciones de soluci6n en aerosol, una valvula dosificadora se comprime sobre un bote de aluminio para formar un bote vacio. El propulsor licuado junto con los excipientes opcionales y el medicamento disuelto, se introducen a presi6n a traves del recipiente de carga en un re
cipiente de preparaci6n.
En un procedimiento alternativo, una parte alicuota de la formulaci6n licuada se afade a un recipiente abierto en condiciones que son lo suficientemente frias para asegurar que la formulaci6n no se vaporice y, a continuaci6n una valvula dosificadora se engarza sobre el recipiente.
Tipicamente, en los lotes preparados para uso farmaceutico, en cada envase lleno se comprueba el peso, se codifica con un numero de lote y se envasa en una bandeja para el almacenamiento antes de la prueba de liberaci6n.
Las preparaciones t6picas se pueden administrar a traves de una o varias aplicaciones diarias en la zona afectada; los ap6sitos oclusivos se pueden utilizar ventajosamente sobre areas de la piel. La entrega continua o prolongada puede conseguirse mediante un sistema de dep6sito adhesivo.
Los unguentos, las cremas (por ejemplo, una composici6n de aceite-en-agua o de agua-en-aceite, tal como una emulsi6n) y los geles, se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adici6n de agentes espesantes y/o gelificantes y/o disolventes. Asi, por ejemplo, tales bases incluyen, p. ej., agua y/o un aceite tal como parafina liquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete o aceite de ricino o un disolvente tal como polietilenglicol. Los agentes espesantes y gelificantes que pueden ser utilizados de acuerdo con la naturaleza de la base, incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearilico, polietilenglicoles, lanolina, cera de abeja, carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no i6nicos. Las preparaciones t6picas pueden contener tambien opcionalmente uno o varios agentes solubilizantes y/o agentes para mejorar la penetraci6n en la piel y/o tensioactivos y/o fragancias y/o conservantes y/o agentes emulsionantes.
Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y, en general, tambien contendran uno o mas agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensi6n o agentes espesantes.
Los polvos para aplicaci6n externa se pueden formar con ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almid6n. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que comprende tambien uno o varios agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensi6n o conservantes.
En una realizaci6n, se proporciona una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es adecuada para la administraci6n ocular. Tales composiciones pueden contener opcionalmente uno o varios agentes de suspensi6n, uno o varios conservantes, uno o varios agentes humectantes/lubricantes y/o uno o varios agentes de ajuste de la isotonicidad. Ejemplos de agentes de humectaci6n/lubricantes oftalmicos pueden incluir derivados de celulosa, dextrano 70, gelatina, polioles liquidos, alcohol polivinilico y povidona, tal como derivados de celulosa y polioles.
Para la administraci6n interna, los compuestos de f6rmula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se pueden formular, por ejemplo, de manera convencional para la administraci6n oral, nasal, parenteral o rectal. Las formulaciones para la administraci6n oral incluyen jarabes, elixires, polvos, granulados, comprimidos y capsulas que contienen tipicamente excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes, agentes humectantes, agentes de suspensi6n, agentes emulsionantes, conservantes, sales tamponadoras, aromatizantes, colorantes y/o agentes edulcorantes, segun proceda. Se pueden preferir formas de dosificaci6n unitaria, tal y como se describen a continuaci6n.
Los compuestos de f6rmula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar en general mediante administraci6n interna, en casos en los que esta indicada una terapia sistemica agonista de receptores de glucocorticoides.
Las formulaciones de liberaci6n lenta o con recubrimiento enterico pueden ser ventajosas, particularmente para el tratamiento de trastornos inflamatorios del intestino.
Formas fluidas de dosificaci6n unitaria para la administraci6n por via parenteral, se pueden preparar utilizando un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehiculo esteril que puede ser acuoso o con base de aceite. El compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, dependiendo del vehiculo y de la concentraci6n utilizada, puede estar suspendido o disuelto en el vehiculo. En la preparaci6n de las soluciones, el compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se pueden disolver para inyecci6n y esterilizarse por filtraci6n antes de la carga en un vial o una ampolla adecuada y el sellado. Opcionalmente, adyuvantes tales como un anestesico local, agentes conservantes y tamponadores se puede disolver en el vehiculo. Para mejorar la estabilidad, la composici6n se puede congelar despues de cargarla en el vial y eliminar el agua a vacio. La composici6n parenteral liofilizada se puede reconstituir con un disolvente adecuado, justo antes de la administraci6n. Las suspensiones parenterales se pueden preparar sustancialmente de la misma manera, con la excepci6n de que el compuesto se suspende en el vehiculo en lugar de disolverse, y la esterilizaci6n no se puede realizar por filtraci6n. El compuesto se puede esterilizar por exposici6n a 6xido de etileno antes de la suspensi6n en un vehiculo esteril. Se puede incluir en la composici6n un tensioactivo o un agente humectante para facilitar la distribuci6n uniforme del compuesto.
En algunas realizaciones, los compuestos de f6rmula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se
pueden formular para administraci6n oral. En otras realizaciones, los compuestos de f6rmula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden formular para administraci6n inhalada. En otras realizaciones, los compuestos de f6rmula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden formular para administraci6n intranasal.
Los compuestos y las formulaciones farmaceuticas de acuerdo con la invenci6n se pueden utilizar en combinaci6n o incluyendo uno o varios otros agentes terapeuticos, por ejemplo, seleccionados entre agentes antiinflamatorios, agentes anticolinergicos (particularmente un antagonista del receptor M1/M2/M3), agonistas de receptores �2adrenergicos, agentes antiinfecciosos tales como antibi6ticos o antivirales, o antihistaminicos. La invenci6n proporciona de este modo, en un aspecto adicional, una combinaci6n que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con uno o varios otros agentes terapeuticamente activos, por ejemplo, seleccionados entre un agente antiinflamatorio tal como un corticoide o un AINE, un agente anticolinergico, un agonista de los receptores �2-adrenergicos, un agente antiinfeccioso, tal como un antibi6tico o un antiviral, o un antihistaminico. Una realizaci6n de la invenci6n incluye combinaciones que comprenden un compuesto de f6rmula
(I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un agonista de receptor �2-adrenergico, y/o un anticolinergico, y/o un inhibidor de PDE-4, y/o un antihistaminico.
Una realizaci6n de la invenci6n incluye combinaciones que comprenden uno o dos agentes terapeuticos distintos.
Sera evidente para un especialista en la tecnica que, cuando sea apropiado, los otros ingredientes terapeuticos pueden usarse en forma de sales, por ejemplo, como sales de metales alcalinos o de amina o como sales de adici6n de acidos, o profarmacos, o como esteres, por ejemplo, esteres de alquilo inferior, o como solvatos, por ejemplo, hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o caracteristicas fisicas tales como la solubilidad, del ingrediente terapeutico. Tambien sera evidente que, cuando sea apropiado, los ingredientes terapeuticos pueden usarse en forma 6pticamente pura.
Ejemplos de agonistas de receptores �2-adrenergicos incluyen salmeterol (que puede ser un racemato o un unico enanti6mero tal como el R-enanti6mero), salbutamol (que puede ser un racemato o un unico enanti6mero tal como el R-enanti6mero), formoterol (que puede ser un racemato o un diastere6mero aislado, tal como el R,Rdiastere6mero), salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina y sus sales, por ejemplo, la sal xinafoato (1-hidroxi-2-naftalenocarboxilato) de salmeterol, la sal sulfato o la base libre de salbutamol o la sal fumarato de formoterol. En una realizaci6n, los agonistas de receptores �2-adrenergicos son agonistas de receptores �2-adrenergicos de acci6n prolongada, por ejemplo, compuestos que proporcionan broncodilataci6n eficaz durante aproximadamente 12 horas o mas.
Otros agonistas de receptores �2-adrenergicos incluyen los descritos en los documentos WO02/066422, WO02/070490, WO02/076933, WO03/024439, WO03/072539, WO03/091204, WO04/016578, WO04/022547, WO04/037807, WO04/037773, WO04/037768, WO04/039762, WO04/039766, WO01/42193 yWO03/042160.
Ejemplos de agonistas de receptores �2-adrenergicos incluyen:
3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}propil)bencenosulfonamida;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R}-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-[2-hidroxil-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]formamida;
N-2-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina; y
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona:
El agonista del receptor �2-adrenergico puede estar en forma de una sal formada con un acido farmaceuticamente aceptable, seleccionado entre acido sulfurico, clorhidrico, fumarico, hidroxinaftoico (por ejemplo 1-o 3-hidroxi-2naftoico), cinamico, cinamico sustituido, trifenilacetico, sulfamico, sulfanilico, naftalenacrilico, benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico y 4-fenilbenzoico.
Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen corticoesteroides. Son ejemplos de corticoides que pueden usarse en combinaci6n con los compuestos de la invenci6n, los corticoides orales e inhalados y sus profarmacos que tienen actividad antiinflamatoria. Los ejemplos incluyen metil-prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, ester S-fluorometilico de acido 6a,9a-difluoro-11�-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]3-oxo-androsta-1,4-dien-17�-carbotioico, ester S-fluorometilico de acido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]11�-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17�-carbotioico (furoato de fluticasona), ester S-(2-oxo-tetrahidrofurano-3S-ilico) de acido 6a,9a-difluoro-11�-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17�carbotioico, ester S-cianometilico de acido 6a,9a-difluoro-11�-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dien-17�-carbotioico y ester S-fluorometilico de acido 6a,9a-difluoro
11 -hidroxi-16a-metil-17a-(1-metilciclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico, esteres de beclometasona (por ejemplo el ester 17-propionato o el ester 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, esteres de mometasona (por ejemplo, furoato de mometasona), acet6nido de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida (16a,17[[(R)-ciclohexilmetilen]bis(oxi)]-11 ,21-dihidroxi-pregna-1,4-dien-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541 y ST-126. En una realizaci6n, los corticoides incluyen propionato de fluticasona, ester S-fluorometilico de acido 6a,9a-difluoro-11 -hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico, ester S-fluorometilico de acido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4dien-17 -carbotioico, ester S-cianometilico de acido 6a,9a-difluoro-11 -hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico y ester S-fluorometilico de acido 6a,9a-difluoro11 -hidroxi-16a-metil-17a-(1-metilciclopropilocarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico. En una realizaci6n el corticoide es ester S-fluorometilico de acido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16a-metil-3oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico.
Ejemplos de corticoides pueden incluir los descritos en los documentos WO02/088167, WO02/100879, WO02/12265, WO02/12266, WO05/005451, WO05/005452, WO06/072599 yWO06/072600.
Los compuestos no esteroides agonistas de glucocorticoides que pueden poseer selectividad por la transrepresi6n con respecto a la transactivaci6n y que pueden ser utiles en una terapia combinada, comprenden los incluidos en las siguientes publicaciones de solicitudes de patentes y patentes: WO03/082827, WO98/54159, WO04/005229, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651, WO03/08277, WO06/000401, WO06/000398, WO06/015870, WO06/108699, WO07/000334 yWO07/054294.
Ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen farmacos antiinflamatorios no esteroides (AINEs).
Ejemplos de AINEs incluyen cromoglicato s6dico, nedocromil s6dico, inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores de PDE3/PDE4 mezclados), antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la sintesis de leucotrienos (por ejemplo, montelukast), inhibidores de iNOS, triptasa e inhibidores de elastasa, antagonistas de la beta-2 integrina y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citocina (por ejemplo, antagonistas de quimiocina, tales como un antagonista de CCR3) o inhibidores de la sintesis de citocinas o inhibidores de la 5-lipoxigenasa. Un iNOS (inhibidor v de la 6xido nitrico sintasa ) es preferiblemente para administraci6n oral. Ejemplos de inhibidores de iNOS incluyen los descritos en los documentos WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, WO95/34534 y WO99/62875. Ejemplos de inhibidores de CCR3 incluyen los descritos en el documento WO02/26722.
En una realizaci6n, la invenci6n proporciona el uso de los compuestos de f6rmula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en combinaci6n con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), especialmente en el caso de una formulaci6n adaptada para la inhalaci6n. El inhibidor especifico de PDE4 util en este aspecto de la invenci6n, puede ser cualquier compuesto que se sepa que inhibe la enzima PDE4 o que se haya descubierto que actua como un inhibidor de la PDE4, y que sea s6lo inhibidor de la PDE4, no un compuesto que inhibe otros miembros de la familia de PDE, tal como PDE3 y PDE5, ademas de inhibir PDE4.
Los compuestos incluyen acido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxilico, 2-carbometoxi4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona y cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]. Ademas, el acido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1carboxilico (tambien conocido como cilomilast) y sus sales, esteres, profarmacos o formas fisicas, que se describen en el documento de patente de EE.UU. 5.552.438 expedida el 3 de septiembre de 1996; esta patente y los compuestos que describe se incorporan en esta memoria en su totalidad como referencia.
Otros compuestos incluyen AWD-12-281 de Elbion (Hofgen, N. y col. 15O EFMC Int Symp Med Chem (6-10 de septiembre, Edinburgo) 1998, Res. p. 98; referencia CAS nO 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; un inhibidor de la benzodiazepina PDE4 identificado como Cl-1018 (PD-168787), y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en el documento WO99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J. y col. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Genova) 1998] 1998, 12 (Supl. 28: Res. P2393); roflumilast (referencia CAS nO 162401-32-3) y una ftalazinona (documento WO99/47505, cuya descripci6n se incorpora en esta memoria como referencia) de Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4.4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida que es un inhibidor mixto de PDE3/PDE4 que se ha preparado y ha sido publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina que se esta desarrollando en Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. y col. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1):162), y T2585.
Otros compuestos se describen en los documentos de solicitud de patente internacional publicados WO04/024728 (Glaxo Group Ltd), WO04/056823 (Glaxo Group Ltd) y WO04/103998(Glaxo Group Ltd).
Son ejemplos de agentes anticolinergicos los compuestos que actuan como antagonistas en los receptores muscarinicos, en particular los compuestos que son antagonistas de los receptores M1 o M3, antagonistas dobles de los re
ceptores M1/M3 o M2/M3, o pan-antagonistas de los receptores M1/M2/M3. Los compuestos ejemplares para administraci6n por inhalaci6n incluyen ipratropio (por ejemplo, en forma del bromuro, CAS 22254-24-6, vendido con el nombre Atrovent), oxitropio (por ejemplo, en forma de bromuro, CAS 30286-75-0) y tiotropio (por ejemplo, en forma de bromuro, CAS 136310-93-5, vendido con el nombre Spiriva). Tambien son de interes los revatropatos (por ejemplo, como el bromhidrato, CAS 262586-79-8) y LAS-34273, que se describe en el documento WO01/04118. Los compuestos ejemplares para la administraci6n oral incluyen pirenzepina (CAS 28797-61-7), darifenacina (CAS 13309904-4 o CAS 133099-07-7 para el hidrobromuro vendido con el nombre Enablex), oxibutinina (CAS 5633-20-5, vendido con el nombre Ditropan), terodilina (CAS 15793-40-5), tolterodina (CAS 124937-51-5 o CAS 124937-52-6 para el tartrato, vendido con el nombre Detrol), otilonio (por ejemplo, en forma de bromuro, CAS 26095-59-0, vendido con el nombre Spasmomen), cloruro de trospio (CAS 10405-02-4) y solifenacina (CAS 242478-37-1 o CAS 242478-38-2 para el succinato, tambien conocido como YM-905 y vendido con el nombre Vesicare).
Otros agentes anticolinergicos incluyen compuestos que se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos 60/487981 incluyendo, por ejemplo: bromuro de (3-enda)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-enda)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; 4-metilbencenosulfonato de (3-enda)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-enda)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; y/o
bromuro de (3-enda)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano. Otros agentes anticolinergicos incluyen compuestos que se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos 60/511009 incluyendo, por ejemplo:
yoduro de (enda)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 3-((enda)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo; (enda)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano; 3-((enda)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; acido 3-((enda)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propi6nico; yoduro de (enda)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; bromuro de (enda)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 3-((enda)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-1-ol; N-bencil-3-((enda)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; yoduro de (enda)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 1-bencil-3-[3-((enda)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; 1-etil-3-(3-((enda)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.11]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; N-[3-((enda)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-acetamida; N-[3-((enda)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-2,2-difenil-propil]-benzamida; 3-((enda)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitrilo; yoduro de (enda)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; N-[3-((enda)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-bencenosulfonamida; [3-((enda)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; N-[3-((enda)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-metanosulfonamida; y/o bromuro de (enda)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano. Otros compuestos incluyen: yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
yoduro de (enda)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
bromuro de (enda)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
yoduro de (enda)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
yoduro de (enda)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; y/o
bromuro de (enda)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.
Tambien se describe una combinaci6n que comprende un compuesto de f6rmula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un antagonista de H1. Ejemplos de antagonistas de H1 incluyen, sin limitaci6n, amelexanox, astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, ketotifeno, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol, olopatadina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina y triprolidina, particularmente cetirizina, levocetirizina, efletirizina y fexofenadina. En una realizaci6n adicional, la invenci6n proporciona una combinaci6n que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un antagonista de H3 (y/o agonista inverso). Ejemplos de antagonistas de H3 incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en los documentos WO2004/035556 y WO2006/045416. Otros antagonistas del receptor de la histamina que se pueden usar en combinaci6n con los compuestos de f6rmula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, incluyen los antagonistas (y/o agonistas inversos) del receptor H4, por ejemplo, los compuestos descritos en Jablonowski y col., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003).
Tambien se describe una combinaci6n que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con un inhibidor de PDE4.
Tambien se describe una combinaci6n que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con un agonista del receptor 2-adrenergico.
Tambien se describe una combinaci6n que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con un corticoide.
Tambien se describe una combinaci6n que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con otro agonista de GR no esteroide.
Tambien se describe una combinaci6n que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con un anticolinergico.
Tambien se describe una combinaci6n que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con un antihistaminico.
Tambien se describe una combinaci6n que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con un inhibidor de PDE4 y un agonista del receptor 2-adrenergico.
Tambien se describe una combinaci6n que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con un anticolinergico y un inhibidor de PDE-4.
Los compuestos individuales de tales combinaciones pueden administrarse secuencial o simultaneamente en formulaciones farmaceuticas separadas o combinadas. En una realizaci6n, los compuestos individuales se administraran simultaneamente en una formulaci6n farmaceutica combinada. Los especialistas en la tecnica apreciaran facilmente las dosis apropiadas de agentes terapeuticos conocidos.
Las combinaciones indicadas anteriormente se pueden presentar convenientemente para uso en forma de una composici6n farmaceutica y, de esta manera, las composiciones farmaceuticas que comprenden una combinaci6n como se ha definido anteriormente, junto con un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptable, constituyen un aspecto adicional de la invenci6n.
Tambien se describe una composici6n farmaceutica que comprende una combinaci6n de un compuesto de f6rmula
(I)
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con otro agente terapeuticamente activo.
Tambien se describe una composici6n farmaceutica que comprende una combinaci6n de un compuesto de f6rmula
(I)
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de PDE4.
Tambien se describe una composici6n farmaceutica que comprende una combinaci6n de un compuesto de f6rmula
(I)
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un agonista de receptor 2-adrenergico.
Tambien se describe una composici6n farmaceutica que comprende una combinaci6n de un compuesto de f6rmula
(I)
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un corticoide.
Tambien se describe una composici6n farmaceutica que comprende una combinaci6n de un compuesto de f6rmula
(I)
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con otro agonista de GR no esteroide.
Tambien se describe una composici6n farmaceutica que comprende una combinaci6n de un compuesto de f6rmula
(I)
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un anticolinergico.
Tambien se describe una composici6n farmaceutica que comprende una combinaci6n de un compuesto de f6rmula
(I)
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un antihistaminico.
Tambien se describe una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de PDE4 y un agonista de receptor 2-adrenergico.
Tambien se describe una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un anticolinergico y un inhibidor de PDE4.
Tambien se describe un procedimiento para la preparaci6n de compuestos de f6rmula (I) que comprende la acilaci6n de una amina de f6rmula (II).
en donde los grupos R2, R3 and R4 se definen como antes para los compuestos de f6rmula (I), con un acido carboxilico de f6rmula (III) o un derivado activado del mismo
en donde R1 es como se defini6 anteriormente para los compuestos de f6rmula (I).
Los compuestos de f6rmula (III) son conocidos y estan disponibles comercialmente, por ejemplo, en Aldrich.
Se pueden realizar acilaciones utilizando un acido carboxilico de f6rmula (III) en un disolvente organico convencional, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, en presencia de un agente de acoplamiento tal como los descritos en Tetrahedran 2005, 61, 10827, por ejemplo, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), y una base, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. La reacci6n puede llevarse a cabo a una temperatura de -10oC hasta 100oC, por ejemplo a temperatura ambiente.
Alternativamente, los acidos carboxilicos de f6rmula (III) se pueden activar, por ejemplo como sus cloruros de acido que entonces se pueden hacer reaccionar con una amina de f6rmula (II) en un disolvente organico convencional, por ejemplo, diclorometano, en presencia de una base, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina. La reacci6n puede llevarse a cabo a una temperatura de -10oC hasta 100oC, por ejemplo a temperatura ambiente.
Los compuestos de f6rmula (II) se pueden preparar mediante la reacci6n de un ep6xido de f6rmula (IV)
en donde los grupos R3 y R4 se definen como antes para los compuestos de f6rmula (I), ya sea con etilamina o npropilamina. La reacci6n puede llevarse a cabo en un disolvente organico convencional, por ejemplo, acetonitrilo o tetrahidrofurano, a una temperatura de -10oC hasta 100oC, por ejemplo, a temperatura ambiente.
Los compuestos de f6rmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un 4-amino-1-arilindazol de f6rmula (V) en donde los grupos R3 and R4 se definen como antes para los compuestos de f6rmula (I), con el tosilato epoxidico de f6rmula (VI)
La reacci6n de (V) con (VI) puede llevarse a cabo, por ejemplo, en presencia de cloruro de bismuto o triflato de iterbio en diclorometano o acetonitrilo y proporciona, inicialmente, el tosilato intermedio (VII), que puede aislarse si se requiere
en donde los grupos R3 y R4 se definen como antes para los compuestos de f6rmula (I).
10 La adici6n de tetrahidrofurano y la resina de carbonato sostenida por el polimero da como resultado la ciclaci6n del tosilato (VII) para proporcionar el ep6xido (IV). Alternativamente, los compuestos de f6rmula (II) se pueden obtener por reacci6n del tosilato intermedio (VII) con eti
lamina de n-propilamina en diclorometano. Los aminoindazoles de f6rmula (V) se pueden preparar por reacci6n de un 1H-indazol-4-amina de f6rmula (VIII):
en donde R3 es hidr6geno o metilo, con yodobenceno o 1-fluoro-4-yodobenceno.
Esta reacci6n de N-arilaci6n se puede realizar en presencia de un catalizador de cobre (I), tal como yoduro de cobre
(I) y una base debil, tal como carbonato potasico o fosfato de potasio y un ligando de amina, tal como L-prolina, ciclohexanodiamina, N,N'-dimetilciclohexanodiamina o N,N'-dimetiletilendiamina en una variedad de disolventes inclu
20 yendo tolueno, dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y dimetilsulf6xido, a una temperatura en el intervalo de 60-160oC, lo mas tipicamente 110oC. Procedimientos representativos estan descritos en la bibliografia: Synthesis 2005, 3, 496-499, J. Org. Chem., 2004, 69, 5578-5587 y J. Am. Chem. Sac., 2001, 123, 7727-7729.
Alternativamente los compuestos de f6rmula (V) se pueden preparar mediante una reacci6n similar de un 4-nitro-1Hindazol de f6rmula (IX)
en donde R3 es hidr6geno o metilo, con yodobenceno o 1-fluoro-4-yodobenceno, seguido por reducci6n del grupo nitro, por ejemplo, mediante hidrogenaci6n con paladio sobre carbono.
El amino y nitro indazoles de f6rmulas (VIII) y (IX) se han descrito en la bibliografia: Jaurnal a� the Chemical Saciety, 1955, 2412-2423 y las referencias alli citadas.
Alternativamente, los productos intermedios de 4-nitro-1-arilindazoles de f6rmula (X)
en donde los grupos R3 y R4 se definen como antes para los compuestos de f6rmula (I), se pueden preparar haciendo reaccionar los correspondientes 2,6-dinitro benzaldehidos de f6rmula (XI)
en donde el grupo R3 es hidr6geno o metilo, con fenilhidrazina o 4-fluorofenilhidrazina seguido por ciclaci6n catalizada con bases de las fenilhidrazonas intermedias, utilizando la metodologia descrita en la bibliografia: Berichte, 1925, 58B, 1369-1375.
Alternativamente los compuestos de f6rmula (V) se pueden preparar a partir de los correspondientes derivados de 415 bromo de f6rmula (XII)
en donde los grupos en donde los grupos R3 y R4 se definen como antes para los compuestos de f6rmula (I), mediante aminaci6n catalizada con paladio, con benzofenona imina seguido por hidr6lisis acida de los iminas intermedias, utilizando la metodologia descrita por Wolfe en Tetrahedran Letters, 38, 6367-6370.
20 Los compuestos de f6rmula (XII) se pueden preparar por ciclaci6n de hidrazonas de f6rmula (XIII) en donde los grupos R3 y R4 se definen como antes para los compuestos de f6rmula (I). Esta N-arilaci6n intramolecular puede llevarse a cabo utilizando catalisis sobre paladio del tipo descrito por Buchwald en Tapics in Current Chemistry, 2002, 219, 131-209. Por ejemplo, la ciclaci6n se puede efectuar utilizando tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), BINAP racemica (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo) y fosfato tripotasico en tolueno o 1,4-dioxano a temperatura de reflujo.
Hidrazonas de f6rmula (XIII) se pueden preparar por reacci6n de un aldehido de f6rmula (XIV)
en donde R3 es hidr6geno o metilo, con fenil hidrazina o 4-fluorofenilhidrazina. Aldehidos de f6rmula (XII) son cono10 cidos y se pueden preparar tal y como describen Lulinski y Serwatowski en J. Org. Chem., 2003, 68, 5384-5387.
La fenil hidrazina y la 4-fluorofenilhidrazina estan disponibles comercialmente a partir de, por ejemplo, de Aldrich.
El producto intermedio tosilato epoxidico (VI) se puede preparar por tratamiento de un compuesto de f6rmula (XV)
con una resina de carbonato sostenida con un polimero. La reacci6n puede llevarse a cabo en un disolvente organi
15 co convencional, por ejemplo, diclorometano y se puede realizar utilizando un procedimiento por lotes o un procedimiento continuo. La reacci6n puede llevarse a cabo a una temperatura de -10oC a 100oC, por ejemplo, a temperatura ambiente durante un procedimiento por lotes) o a aproximadamente 50oC durante un procedimiento continuo.
El compuesto (XV) se puede preparar por tratamiento del triol (XVI)
20 con cloruro de 4-metilobenzosulfonilo en presencia de una base organica, por ejemplo, piridina. La reacci6n puede llevarse a cabo a una temperatura de -10oC hasta 100oC, por ejemplo a temperatura ambiente. Alternativamente, cuando se utiliza un procedimiento continuo, el compuesto de f6rmula (XVI) se puede tratar con cloruro de 4metilsulfonilo en presencia de una base organica, por ejemplo, N,N,N',N'-tetrametil-1,6-hexanodiamina, en diclorometano a temperatura ambiente.
25 Un compuesto de f6rmula (XVI) se puede preparar por tratamiento de un compuesto de f6rmula (XVII)
con un catalizador de metal de transici6n, por ejemplo, paladio 5% sobre carbono, en presencia de una atm6sfera de hidr6geno. La reacci6n puede llevarse a cabo en un disolvente organico convencional, por ejemplo, etanol y se puede realizar utilizando un procedimiento por lotes o un procedimiento continuo. La reacci6n puede llevarse a cabo a una temperatura de -10oC a 100oC, por ejemplo, a temperatura ambiente durante un procedimiento por lotes a aproximadamente 80oC durante un procedimiento continuo.
Un compuesto de f6rmula (XVII) se puede preparar tratando un compuesto de f6rmula (XVIII)
con trimetil(trifluorometil)silano y fluoruro de tetra-n-butilamonio. La reacci6n puede llevarse a cabo en un disolvente organico convencional, por ejemplo, tetrahidrofurano o diclorometano y se puede realizar utilizando un procedimiento por lotes o un procedimiento continuo. La reacci6n puede llevarse a cabo a una temperatura de -10oC a 100oC, por ejemplo a 0oC incrementandola hasta la temperatura ambiente.
Un compuesto de f6rmula (XVIII) se puede preparar por oxidaci6n de 1,3-dibencilglicerol. En una realizaci6n, la oxidaci6n puede llevarse a cabo utilizando tamices moleculares 3A, N-6xido de N-metilmorfolina y perrutenato de tetrapropilamonio en diclorometano a 0OC a reflujo, por ejemplo, a temperatura ambiente. En otra realizaci6n, la oxidaci6n puede llevarse a cabo utilizando hipoclorito de sodio acuoso, soluci6n saturada de bicarbonato s6dico y radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi en tolueno de 0oC a 50oC, por ejemplo, a temperatura ambiente. En una realizaci6n adicional, la oxidaci6n puede llevarse a cabo utilizando un complejo de tri6xido de azufre-piridina en presencia de una base tal como trietilamina en dimetilsulf6xido a 10oC hasta 50oC, por ejemplo, a temperatura ambiente. Esta oxidaci6n puede llevarse a cabo utilizando ya sea procedimientos por lotes o continuo.
Ciertos compuestos de f6rmulas (II), (IV), (V), (VI), (VII), (X), (XIII), (XV) y (XVII) pueden ser nuevos y formar un aspecto de la presente invenci6n.
Los compuestos de f6rmula (I) se pueden preparar en forma de mezclas de enanti6meros cuando se emplean mezclas de is6meros como productos intermedios en la sintesis. Por ejemplo, el uso de un compuesto de f6rmula (II) como una mezcla racemica de enanti6meros dara lugar a una mezcla de enanti6meros en el producto final. Estos is6meros, si se desea, se pueden separar por metodos convencionales (por ejemplo, mediante HPLC en una columna quiral).
Alternativamente, la separaci6n de los is6meros se puede llevar a cabo previamente en la sintesis, por ejemplo, is6meros individuales de los compuestos de f6rmula (II), (IV), (VI) o (VII) se pueden emplear, lo que puede obviar la necesidad de realizar una separaci6n de is6meros como una etapa final en la sintesis. El procedimiento posterior es, en teoria, mas eficaz y por lo tanto se prefiere.
La invenci6n se ilustrara ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitativos.
EJEMPLOS
Generalidades
Abreviaturas
CDCl3
Deuterocloroformo
DMF
N,N-Dimetilformamida
DMSO
Dimetilsulf6xido
EtOH
Etanol
DCM
Diclorometano
MeOH
Metanol
HCl
Acido clorhidrico
EtOAc
Acetato de etilo
MgSO4
Sulfato de magnesio
RMN
Resonancia magnetica nuclear
LCMS
Cromatografia de liquidos/espectrometria de masas
KOH
Hidr6xido de potasio
MeCN
Acetonitrilo
BINAP
(2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo)
SPE
Extracci6n en fase s6lida
TFA
Acido trifluoroacetico
THF
Tetrahidrofurano
RT
Temperatura ambiente
TLC
Cromatografia en capa fina
Purificaci6n�crmaatmdrffica
La purificaci6n cromatografica se realiz6 empleando cartuchos de gel de silice envasados previamente. Flashmaster II es un sistema automatico multiusuario de cromatografia rapida, disponible en Argonaut Technologies Ltd, que utiliza cartuchos de SPE, desechables, de fase normal (2 g a 100 g). Proporciona una mezcla cuaternaria de disolventes en linea para permitir aplicar metodos de gradiente. Las muestras se disponen en cola usando el programa informatico multifuncional de acceso abierto, que controla los disolventes, los caudales, el perfil del gradiente y las condiciones de recogida. El sistema esta equipado con un detector de UV de longitud de onda variable de Knauer y dos colectores de fracciones de Gilson FC204 que permiten el corte, la recogida y el seguimiento automatico de los picos.
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Sistema A: Series de Agilent 1100 programa LC/MSD, utilizando el modo de electroaspersi6n positivo (ES+ve) que ejecuta el programa de ChemStation 32 para purificaci6n. Columna: Zorbax Eclipse XDB-C18 prep HT (dimensiones 212 x 100
mm, relleno de 5 Im), velocidad del disolvente 20 ml/min. Disolvente acuoso = agua + 0,1% de TFA Disolvente organico = MeCN + 0,1% de TFA Gradientes especificos utilizados: Gradiente 1 (recogidas con UV /desencadenante de ion masa) 1 min 70% de agua (0,1% de TFA) : 30% de MeCN (0,1% de TFA) que se incrementa a lo largo de 9 min hasta 5%
de agua (0,1%de TFA): 95% de MeCN (0,1% de TFA) para eluir los compuestos. Gradiente 2 (recogidas solo con UV) 1 min 70% de agua (0,1% de TFA) : 30% de MeCN (0,1% de TFA) que se incrementa a lo largo de 9 min hasta 5%
de agua (0,1% de TFA): 95% de MeCN (0,1% de TFA) para eluir los compuestos. Sistema B: Realizado empleando una plataforma Micromass ZO. La columna era una de 100 mm x 20 mm de Supelco
LCABZ++ con un tamafo de particulas en fase estacionaria de 5 Im. Disolventes:
A: agua + 0,1% de acido f6rmico
B: MeCN:agua 95:5 + 0,05% de acido f6rmico Gradiente 50-90% de B durante 10 minutos Caudal 20 ml/min
LCMS
El sistema de LCMS utilizado fue el siguiente:
• Columna: 3,3 cm x 4,6 mm ID, 3 Im ABZ+PLUS de Supelco
•
Caudal: 3 ml/min
•
Volumen de inyecci6n: 5 Il
•
Temperatura: TR
•
Intervalo de detecci6n UV: 215 a 330 nm Disolventes:
A: acido f6rmico al 0,1 % + acetato de amonio 10 mMolar.
B: acetonitrilo al 95% + acido f6rmico al 0,05% Gradiente: Tiempo A% B% 0,00 100 0 0,70 100 0 4,20 0 100
5,30 0 100 5,50 100 0
RMN
Los espectros de 1H RMN se registraron en CDCl3 o DMSO-d6 en un espectr6metro Bruker DPX 400 o Bruker Avance DRX o Varian Unity 400, funcionando todos a 400 MHz. El patr6n interno utilizado fue tetrametilsilano o el disolvente residual protonado a 7,25 ppm para CDCl3 o 2,50 ppm para DMSO-d6.
Producto intermedio 1: 1,3-Bis[(fenilmetil)oxi]-2-propanona
El polvo del tamiz molecular 3A (50 g) se sec6 a 100oC en un horno de vacio. Los tamices y el N-6xido de Nmetilmorfolina (35,1 g, 300 mmol) se suspendieron en diclorometano seco (700 ml) antes de afadir 1,3-dibenciloxi-2propanol (41 ml, 165 mmol) en diclorometano (100 ml) a la suspensi6n agitada. La mezcla se agit6 en atm6sfera de nitr6geno durante 90 minutos antes de afadir perrutenato de tetrapropilamonio (3 g, 8,53 mmol). (La reacci6n fue suficientemente exotermica para hacer que el diclorometano hirviera y por lo tanto, se ajust6 un condensador de reflujo.) La reacci6n se agit6 a 21oC durante 23 horas antes de ser filtrada a traves de celita. A continuaci6n se lav6 con acido clorhidrico 2 M (400 ml) y salmuera saturada (500 ml). Los lavados acuosos combinados se filtraron a traves de celita y se extrajeron de nuevo con diclorometano (500 ml) y luego este se lav6 con salmuera saturada (200 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presi6n reducida para dar un aceite oscuro (43,6 g). Se afadi6 eter dietilico (aproximadamente 200 ml) y el s6lido negro resultante se separ6 por filtraci6n. El material filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar el compuesto del titulo (42 g) como un s6lido blanco grisaceo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) < ppm 7,31 -7,40 (m, 10H) 4,59 (s, 4H) 4,26 (s, 4H). Tiempo de Retenci6n en LC-MS 3,27min, MNH4+ 288.
Preparaci6n alternativa A del producto intermedio 1
Una mezcla de hipoclorito de sodio (100 ml, 13% de p/v) y bicarbonato de sodio saturado (25 ml) se afadi6 en una carga a una soluci6n agitada de 1,3-dibenciloxi-2-propanol (10 g) y radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, (TEMPO) (0,3 g) en tolueno (40 ml). La mezcla bifasica se agit6 a 20-25oC durante 15 minutos cuando el analisis por HPLC mostr6 que la reacci6n se habia completado. La mezcla de reacci6n se agit6 durante un total de 25 minutos a 23oC. La mezcla de reacci6n se separ6 y el extracto organico se lav6 con una soluci6n al 5% de p/v de tiosulfato de sodio (40 ml) y se separ6. El extracto organico se lav6 con una soluci6n al 1% de p/v de cloruro s6dico (2 x 25 ml). El extracto organico se concentr6 a continuaci6n a vacio para dar un aceite que cristaliz6 en reposo para proporcionar 8,8 g de 1,3-dibenciloxi-2-propanona con 88,7% de rendimiento. El espectro de RMN del producto era concordante con una muestra de referencia.
Preparaci6n alternativa B del producto intermedio 1
Una mezcla de complejo de tri6xido de azufre/piridina (2,33 g, 4 equivalentes) en DMSO (3 ml) y trietilamina (2,05 ml, 4 equivalentes) se agit6 para dar una soluci6n de color amarillo palido. A esto se afadi6 una soluci6n de 1,3dibenciloxi-2-propanol (1 g) en DMSO (1 ml) durante 2 minutos. (La mezcla de reacci6n se mantuvo en un bafo de agua). La temperatura de la mezcla de reacci6n alcanz6 30OC. Despues de 10 minutos, el bafo de agua se retir6 y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente (aproximadamente 20 -25oC) durante 3 horas. La mezcla de reacci6n se diluy6 con acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml), se agit6 y el extracto organico se separ6. El extracto organico se lav6 con cloruro de sodio al 5% de p/v (2 x 10 ml) y agua (10 ml). El extracto organico separado se concentr6 en vacio para dar un aceite que solidific6 para proporcionar 0,75 g de 1,3-dibenciloxi-2-propanona con un rendimiento del 75,8%. Un espectro de RMN del producto era concordante con una muestra de referencia.
Preparaci6n alternativa C del producto intermedio 1
El compuesto del titulo se prepar6 a traves de un procedimiento "continuo" utilizando los siguientes materiales de partida y disolventes. El compuesto del titulo se prepar6 a traves de un sistema de CPC Cytos Lab, compuesto por un reactor de bloque de 47 ml con dos bombas de HPLC de Jasco PU -2080Plus. La temperatura del reactor se mantuvo a 60OC a traves de una unidad de Huber Unistat 360.
Se prepararon dos soluciones. Soluci6n A - 1,3-dibenciloxi-2-propanol (120 g, 440 mmol) en acetonitrilo (489 ml). Soluci6n B -perrutenato de tetrapropilamonio (7,72 g, 22 mmol, 5% mol) y N-6xido de N-metilmorfolina (87,5 g, 748 mmol) en acetonitrilo (611 ml).
Las soluciones A y B se bombearon a traves del sistema de Cytos Lab en la proporci6n de soluci6n A a soluci6n B de 1:1,25 con un caudal total de 7,8 ml/min y un tiempo de residencia de 6 minutos. Esto dio un tiempo de reacci6n total de 2 horas 21 minutos. La soluci6n total que habia reaccionado se dividi6 en 2 lotes iguales y cada uno se concentr6 a vacio. El eter dietilico (250 ml) se afadi6 antes de lavar con sulfito de sodio, sulfato cuprico y salmuera y luego se filtr6 a traves de celita, se sec6 y se evapor6. Los lotes se recombinaron para dar despues de la evaporaci6n a vacio, el compuesto del titulo (71,64 g).
Preparaci6n alternativa D del producto intermedio 1
Una soluci6n de 1,3-dibenciloxi-2-propanol (500 g, 1,84 mol, 1,0 eq.), TEMPO (5,5 g, 0,034 mol) en diclorometano (1,25 L) se coloc6 en un matraz con brida de 10 L, equipado con un agitador superior. Una soluci6n de bromuro de potasio (48 g, 0,40 mol) en agua (185 ml) se afadi6 y la reacci6n se agit6 y se enfri6 a -10OC. Una soluci6n acuosa de NaOCl al 14% se diluy6 hasta 1 M (2145 g diluidos en 4050 ml). El pH de esta soluci6n se ajust6 despues a 9,5 disolviendo NaHCO3 (80 g) inmediatamente antes del uso. Esta soluci6n de NaOCl se afadi6 durante 1 hora, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacci6n entre 10-15OC. La mezcla se agit6 durante 60 minutos. La fase organica de color naranja se separ6 y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (5,0 L, 2,0 L). Los extractos organicos combinados se lavaron con 10% de HCl ac. (10,75 L) que contenia yoduro de potasio (143 g), 10% de Na2S2O5 ac. (5,0 L) y agua (5,0 L). Los extractos organicos se secaron sobre MgSO4 y se concentr6 a presi6n reducida, para dar el compuesto del titulo bruto (893 g, 90%). Este compuesto se tom6 para la siguiente etapa sin purificaci6n adicional.
Producto intermedio 2: 1,1,1-Trifluoro-3-[(fenilmetil)oxi]-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}-2-propanol
A una soluci6n de 1,3-bis[(bencil)oxi]-2-propanona (42 g, 155 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (600 ml) se afadi6 trimetil(trifluorometil)silano (35 ml, 236 mmol) en atm6sfera de nitr6geno. La mezcla se enfri6 a continuaci6n en un bafo de hielo/etanol hasta -3OC, antes de afadir fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 180 ml, 180 mmol) gota a gota (10 ml iniciales de adici6n dieron como resultado una ligera exotermia aumentado la temperatura a 9OC antes de que se permitiera enfriar a 6oC y despues reanudar la adici6n, la temperatura descendi6 al intervalo de -1oC hasta +3oC). La adici6n se complet6 despues de 30 minutos. La mezcla se agit6 durante otras 4 horas durante las cuales, todo el tiempo se produjo gas y luego se afadi6 con agitaci6n acido clorhidrico 2 M (750 ml). Se afadi6 eter dietilico (600 ml) y la fase acuosa separada se volvi6 a extraer con eter dietilico (1 x 600 ml, 1 x 300 ml) y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera saturada (1 x 300 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presi6n reducida para dar un aceite (52,9 g). Este aceite se purific6 mediante cromatografia rapida (silice, 800 g) usando ciclohexano: acetato de etilo (9:1) como eluyente. Esto dio el compuesto del titulo como un aceite amarillo (39,5 g). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) <ppm 7,29 -7,39 (m, 10H) 4,60 (s, 4H) 3,72 (s, 4H) 3,38 (s, 1H). Tiempo de retenci6n en LC-MS 3,69 min, MNH4+ 358.
Preparaci6n alternativa A del producto intermedio 2
Una mezcla de 1,3-dibenciloxi-2-propanona (2 g) y (trifluorometil)trimetilsilano (2,56 ml, 2,3 equivalentes) en dicloro
metano (20 ml) se agit6 y se enfri6 a 0OC. Una soluci6n de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (4 ml) se afadi6 gota a gota durante 3 minutos. La adici6n inicial de unas pocas gotas dio una exotermia de 10oC. A lo largo de la adici6n, la temperatura del lote se mantuvo por debajo de 10oC. Despues de completar la adici6n, la mezcla de color marr6n oscuro se agit6 a +5oC durante 5 minutos cuando el analisis por HPLC indic6 que la reacci6n se habia completado. La mezcla de reacci6n se agit6 durante 5 minutos adicionales y luego se lav6 con acido clorhidrico 1 M acuoso (15 ml), bicarbonato de sodio saturado (15 ml) y 1% de p/v de soluci6n acuosa de cloruro s6dico (2 x 15 ml). El extracto organico se concentr6 a vacio para dar 2,5 g del producto deseado como aceite oscuro, con un rendimiento del 99,3%. El espectro de RMN del producto era concordante con una muestra de referencia.
Preparaci6n alternativa B del producto intermedio 2
Trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF 3H2O) (2,9 g, 0,5 equivalentes) se disolvi6 en THF (5 ml). Esto se afadi6 con precauci6n a una soluci6n agitada y enfriada (+15oC) de1,3-dibenciloxi-2-propanona en tolueno (24,65 g, equivalente a 5 g de la cetona y (trifluorometil)trimetilsilano (7,5 ml). Se produjo un efecto exotermico y una gran cantidad de desprendimiento de gas, con la adici6n del primer 1 ml de soluci6n de TBAF. La temperatura pas6 de 18 a 40OC. La adici6n de TBAF se llev6 a cabo durante 3 minutos y luego la mezcla se agit6 a 15-30OC durante 2 minutos mas y despues se enfri6 a 10OC, mientras que se realizaba un analisis de tipo HPLC. La mezcla de reacci6n se lav6 secuencialmente con acido clorhidrico 1 M acuoso (50 ml), 1% de soluci6n acuosa de cloruro s6dico (2 x 25 ml) y una mezcla de 1% de cloruro s6dico (25 ml) y de soluci6n de bicarbonato de sodio saturado (5 ml). El extracto organico separado se concentr6 a vacio para dar 6,41 g del producto deseado, como un aceite marr6n oscuro con un rendimiento del 101,8%. El espectro de RMN mostraba la presencia de tolueno residual (8,8%) y material de partida (aproximadamente 3%).
Preparaci6n alternativa C del producto intermedio 2
El compuesto del titulo se prepar6 a traves de un procedimiento "continuo" utilizando los siguientes materiales de partida y disolventes.
El compuesto del titulo se prepar6 a traves de un sistema de CPC Cytos Lab compuesto de un reactor en bloque de 32 ml con dos bombas de HPLC de Jasco PU -2080Plus. La temperatura del reactor se mantuvo a 22OC a traves de una unidad de Huber Unistat 360. La salida del reactor estaba equipada con un regulador de flujo de retorno de 6,66 bar.
Se prepararon dos soluciones. Soluci6n A -1,3-dibenciloxi-2-propanona (71,64 g, 265 mmol) y trimetil(trifluorometil)silano (86,7 g, 96 ml, 609,5 mmol) en tetrahidrofurano (99 ml). Soluci6n B -fluoruro de tetrabutilamonio (0,5 M en THF, 265 ml, 132,5 mmol). Las soluciones A y B se bombearon a traves del sistema de Cytos Lab con un caudal de 6,4 ml/min y un tiempo de residencia de 5 minutos, dando un tiempo total de reacci6n de 82 minutos. La mezcla de reacci6n se inactiv6 con acido clorhidrico 2 M (560 ml) y luego se dividi6 en 2 lotes iguales (2 x 280 ml). Se afadi6 eter dietilico (100 ml) a cada lote, se extrajeron y luego se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar un residuo (82,99 g). Parte del residuo se recogi6 en diclorometano y se aplic6 a cartuchos de silice SPE. Utilizando 10% de hexano en diclorometano como eluyente y la concentraci6n de las fracciones pertinentes de 15 ml, se obtuvo el compuesto del titulo. El grueso de la muestra en bruto se purific6 en la Combiflash Companion XL. 8 g de material se dej6 correr en una columna de 120 g con un gradiente de disolvente de 10% -70% de diclorometano en hexano como eluyente. Cualquier fracci6n mixta de cada pase se combin6 y se volvi6 a purificar de una manera identica. Todas las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo (68,68 g).
Preparaci6n alternativa D del producto intermedio 2
Una soluci6n de 1,3-dibenciloxi-2-propanona (310 g, 1,15 mol, 1,0 eq.) se coloc6 en un matraz con brida de 10 L, equipado con un agitador magnetico, un condensador en atm6sfera de arg6n, seguido por THF (3,5 L). Se agit6 a 15oC. Trimetil(trifluorometil)silano (TMS-CF3) (Matriz, 231 g, 1,62 mol, 1,41 eq.) se afadi6 gota a gota durante 1 hora. La soluci6n se enfri6 despues a 0OC utilizando un bafo de agua helada y fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (337 g, 1,29 L, 1 M en THF, 1,29 mol, 1,12 eq.) se afadi6 gota a gota manteniendo la temperatura en el intervalo de 0-8OC (procesos exotermicos iniciales muy retrasados). Despues de completar la adici6n, la temperatura se elev6 con precauci6n a 20oC y la reacci6n se agit6 a 27OC durante la noche (bafo de aceite). (Material de partida TLC Rf =0,3, producto=0,4, 80:20 de eter de petr6leo/acetato de etilo mostraba que la reacci6n se habia completado esencialmente). La mezcla de la reacci6n se enfri6 luego a 15oC usando un bafo de agua helada, despues se inactiv6 por adici6n lenta de HCl 1 M (10,5 L) (transferencia a un separador de 20 L despues de afadir 1,0 L). La mezcla se extrajo con eter dietilico (3x 5,0 L). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (2,5 L) y salmuera (2,5 L). Los extractos organicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presi6n reducida para dar un aceite marr6n (388 g con THF).
Producto Intermedio 3: 2-(Trifluorometil)-1,2,3-propanotriol
Una soluci6n de 1,1,1-trifluoro-3-[(bencil)oxi]-2-{[(benzil)oxi}metil)-2-propanol (98,9 g, 290,9 mmol) en etanol (1750 ml) se afadi6 a 5% de paladio sobre carbono (9,73 g, humedo, Degussa, E101 No/W) en atm6sfera de nitr6geno. La mezcla se agit6 despues en atm6sfera de hidr6geno utilizando una valvula de Wright en un recipiente de hidrogenaci6n de 5 litros. Despues de aproximadamente 3 horas, la mayoria del volumen te6rico de hidr6geno se habia recogido. Despues de agitar en atm6sfera de hidr6geno durante la noche (aproximadamente un 1 litro de hidr6geno se habia recogido durante la noche), el catalizador se separ6 por filtraci6n a traves de una almohadilla de celita y la almohadilla se lav6 con etanol. El material filtrado y lavado se concentr6 a continuaci6n a presi6n reducida y el residuo se destil6 azeotr6picamente (x2) con diclorometano, despues de lo cual el residuo se convirti6 en s6lido. Este material se dej6 en la bomba de vacio para proporcionar el compuesto del titulo (48,56 g) como un s6lido blanquecino.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) < ppm 5,65 (s, 1H) 4,89 (t, 2H) 3,54 (d, J=5,8 Hz, 4H). Tiempo de retenci6n en LC-MS 0,42 min, ES-159.
Preparaci6n alternativa A del producto intermedio 3
El compuesto del titulo se prepar6 empleando el hidrogenador de Thales H-Cube y la bomba milligat en modo hidr6geno completo. Se prepar6 una soluci6n de 1,1,1-trifluoro-3-[(fenilmetil)oxi]-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}-2-propanol (58 g) en etanol (580 ml). El caudal era de 1,3 ml/min, la temperatura se ajust6 a 80OC y el cartucho empleado era uno de 10% de Pd/C de Cat Cart 70 que se sustituy6 cada 2 horas. Cualquier fracci6n que todavia contenia material de partida y el producto intermedio de mono bencilo, fue reprocesada. Todas las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo (26,48 g).
Preparaci6n alternativa B del producto intermedio 3
1,1,1-Trifluoro-3-[(bencil)oxi]-2-{[(benzil)oxi]metil}-2-propanol (1,3 kg, 3,82 mol, 1,0 eq.) se coloc6 en un matraz con brida de 10 L, equipado con un agitador superior, seguido de etanol (4,5 L). Se afadi6 10% de paladio sobre carbono (27 g) en atm6sfera de arg6n. La reacci6n se someti6 entonces a hidrogenolisis a presi6n atmosferica (6 balones) y se agit6 durante la noche a 50OC (los balones se reponian de forma repetida durante el dia). 1H RMN mostr6 que la reacci6n se habia completado despues de 1 semana, y requeria 10% adicional de paladio sobre carbono (4 g). La mezcla de reacci6n se filtr6 a traves de una almohadilla de celita y se lav6 con etano (2,5 L). El material filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar un aceite. Este se coloc6 a alto vacio durante la noche, para obtener un material s6lido. Se afadi6 tolueno (1,5 L) y se calent6 la mezcla hasta que el s6lido se disolvi6 (-60OC), se observaron 2 capas. La mezcla se agit6 empleando un agitador magnetico y se enfri6 usando un bafo de agua helada, en donde precipit6 un s6lido. El s6lido se desintegr6 y se agit6 durante otros 30 minutos, a continuaci6n, se aisl6 por filtraci6n. El s6lido se lav6 con tolueno (250 ml) y eter de petr6leo (250 ml). El s6lido se sec6 a alto vacio durante la noche, para dar el producto deseado (465 g).
Producto Intermedio 4: 4-Metilbencenosulfonato de 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)propilo
A una soluci6n agitada de 2-(trifluorometil)-1,2,3-propanotriol (18,9 g, 118 mmol) en piridina (200 ml) que se habia enfriado en un bafo de hielo, se afadi6 cloruro de p-toluensulfonilo (67 g, 351 mmol) para dar una soluci6n naranja. El bafo de hielo se retir6 despues de 45 minutos y se continu6 agitando durante 21 horas, durante este tiempo se form6 un s6lido. La mayor parte de la piridina se elimin6 a presi6n reducida y el residuo se reparti6 entre acetato de etilo (500 ml) y agua (300 ml). La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1 x 250 ml) y los extractos organicos combinados se lavaron con acido clorhidrico 2 M (1 x 200 ml), agua (1 x 200 ml), bicarbonato de sodio saturado (1 x 200 ml), agua (1 x 200 ml) y salmuera saturada (1 x 200 ml), antes de secarla sobre sulfato s6dico y concentrarla a presi6n reducida para dar un aceite (72,8 g). Este aceite se purific6 en una columna de silice ultrarrapida (800 g) eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (5:1) para dar el producto del titulo (49 g, 95%) como un aceite que cristaliz6 en reposo.1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) < ppm 7,78 (d, J=8,3 Hz, 4H) 7,38 (d, J=8,3 Hz, 4 H) 4,18 (s, 4H) 3,66 (s, 1H) 2,48 (s, 6H). Tiempo de retenci6n en LC-MS, 3,62 min, MNH4+ 486, ES-467.
Preparaci6n alternativa A del producto intermedio 4
El compuesto del titulo se prepar6 a traves de un procedimiento "continuo" utilizando los siguientes materiales de partida y disolventes.
Se prepararon dos soluciones. Soluci6n A -2 -(trifluorometil}-1,2,3-propanotriol (4,5 g, 27,8 mmol), N,N,N',N'tetrametil-1,6-hexanodiamina (30 ml, 139 mmol), diclorometano (550 ml). Soluci6n B -cloruro de p-toluensulfonilo (21,4 g, 111 mmol), diclorometano (550 ml).
Las soluciones A y B se bombearon a traves de un reactor CPC Cytos (volumen del reactor 47 ml) con un caudal
cada una de 2,35 ml/min. Se observ6 que la presi6n para la bomba que contenia la soluci6n B era fluctuante. Despues de 110 minutos, la reacci6n se abandon6 ya que era evidente que las bombas no estaban operando 1:1. El material recogido se extrajo con diclorometano (x3) antes de ser lavado con salmuera, se sec6 (MgSO4), se filtr6 y se concentr6 para dar un residuo que se desech6. La bomba fue sustituida y el resto de los reactivos reaccionaron. El material recogido se extrajo con diclorometano (x3) antes de ser lavado con salmuera, se sec6 (MgSO4), se filtr6 y se concentr6 para dar un residuo. Se adsorbi6 sobre silice y se eluy6 en una columna de silice (12 g) con diclorometano: hexano (1:1). Se eluyeron cuatro fracciones y la fracci6n 4 dio el compuesto del titulo (2,31 g).
Preparaci6n alternativa B del producto intermedio 4
2-(Trifluorometil)-1,2,3-propanotriol (300 g, 1,86 mol, 1,0 eq.) se disolvi6 en piridina (2,0 L) en un matraz con brida de 10 L equipado con un agitador superior ThermoProbe, en atm6sfera de arg6n. Esto se enfri6 a 0OC con un bafo de CO2-acetona. Se afadi6 cloruro de tosilo (809 g, 4,1 mol, 2,2 eq) en porciones, manteniendo la temperatura �10oC. Una vez terminada la adici6n, el bafo frio se retir6 y se permiti6 agitar la mezcla de reacci6n a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacci6n se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida. El aceite marr6n resultante se reparti6 entre EtOAc (4,0 L) y HCl 2M (4,0 L), se agit6 durante 5 minutos y se separ6. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 2,5 L). Los extractos organicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado (3,5 l, 5 minutos de periodo de agitaci6n), salmuera (2,5 l) y se sec6 sobre MgSO4. Se concentraron a presi6n reducida para dar un aceite marr6n espeso. El material crudo fue llevado a la siguiente etapa sin una purificaci6n adicional (950 g, sobrepeso, se asume el 100%).
Producto intermedio 5: 4-Metilbencenosulfonato de [2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metilo
Una soluci6n de 4-metilobencenosulfonato de 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)propilo (186,5 g, 398,5 mmol) en diclorometano (2500 ml) se agit6 en atm6sfera de nitr6geno, mientras que se afadia una resina de carbonato sostenida por un polimero (ex Fluka, aprox. 3,5 mmoles de carbonato/g de resina) (232 g). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente toda la noche. La resina se separ6 por filtraci6n y la resina se lav6 con diclorometano. El material filtrado y los lavados combinados se concentraron a presi6n reducida para dar el compuesto del titulo (116,2 g) como un aceite marr6n.1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) < ppm 7,80 (d, J=8,3 Hz, 2H) 7,38 (d, J=8,0 Hz, 2H) 4,41 (d, J=11,9 Hz, 1H) 4,29 (d, J=11,9 Hz, 1H) 3,14 (d, J=4,8 Hz, 1H) 3,01 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H) 2,47 (s, 3H). Tiempo de retenci6n en LC-MS 3,2 min, MNH4+ 314.
Preparaci6n alternativa A del producto intermedio 5
4-Metilbencenosulfonato de 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)propilo (14,29 g, 29 mmol) en diclorometano (75 ml) se bombe6 a traves de un cartucho que contenia resina de carbonato-PS (sin hinchar previamente) (3 mmol/g, 25 g, 75 mmol) a 675 microlitros/min. La temperatura se fij6 en aproximadamente 50oC, envolviendo un calentador Whatman de pelicula delgada alrededor del cartucho. La presi6n se regul6 a 2,66 bar. Despues de haber aspirado todo el reactivo, la columna se lav6 a fondo con diclorometano -en este punto, la columna comenz6 a perder ligeramente y el regulador de contrapresi6n tuvo que ser retirado para reducir la presi6n. La soluci6n recogida se concentr6 a vacio para dar el compuesto del titulo (7,25 g).
Preparaci6n alternativa B del producto intermedio 5
Bis tosilato, 4-metilbencenosulfonato de 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)propilo (1,047 kg, 2,24 mol, 1,0 eq.) se disolvi6 en diclorometano (9,0 l) en un matraz con brida de 20 L, equipado con un agitador superior, en atm6sfera de arg6n. Se afadi6 carbonato de potasio (1,24 kg, 8,95 mol, 4,0 eq.) en porciones durante 8 horas y se agit6 durante la noche a temperatura ambiente. 1H RMN mostr6 41% de reacci6n completada. Se a fadi6 carbonato de potasio adicional (600 g, 2,0 eq.) durante 8 horas y se agit6 durante la noche. 1H RMN mostraba 89% de reacci6n completada. Se afadi6 carbonato de potasio adicional (300 g, 1,0 eq.) durante 8 horas y se agit6 durante la noche. 1H RMN mostraba que se habia conseguido completar la reacci6n. La mezcla de reacci6n se filtr6 sobre dos productos sinterizados de vidrio con una almohadilla de celita y se lav6 con diclorometano. El material filtrado se lav6 con NaHCO3 (3,5 L), salmuera (2,5 L) y se sec6 sobre MgSO4. A continuaci6n, el material filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar un aceite de color rojo oscuro. El producto bruto se purific6 mediante cromatografia de succi6n (silice de � 13cm en 4 L de material sinterizado, se recogieron fracciones de -1,5 L, comenzando con eter de petr6leo/EtOAc 95:5 como eluyente, hasta que se elimin6 todo el cloruro de tosilo, la polaridad del eluyente se aument6 luego lentamente a 90:10, 80:20 y 70:30. La TLC se realiz6 con eter de petr6leo/acetato de etilo 70:30, dando cloruro de tosilo Rf = 0,55, producto = 0,5, impureza = 0,3. Se obtuvieron algunas fracciones mixtas, se volvieron a someter a una columna, utilizando las mismas condiciones que mas arriba. Esto dio un producto puro (417 g, 63%) en forma de aceite naranja, que se solidific6 con alto vacio durante la noche.
Producto intermedio 6: 4-Nitro-1-fenil-1H-indazol
2,6-Dinitrobenzaldehido (2,8 g, 14 mmol) (que puede prepararse de acuerdo con el metodo de Lulinski y Serwatowski, Jaurnal a� Organic Chemistry, 68, (2003), 5384) y fenilhidrazina (1,7 g, 17 mmol) se disolvieron en una mezcla de EtOH (20 ml) y acido acetico (2 ml), dando como resultado una soluci6n de color rojo. Despues de agitar durante 2 horas, la soluci6n se concentr6 hasta obtener un s6lido rojo que se disolvi6 en EtOH (250 ml) y se afadi6 una soluci6n de hidr6xido potasico (2 g) en agua (30 ml). Despues de agitar durante 2 horas, la soluci6n se concentr6 hasta obtener un s6lido negro que se disolvi6 en EtOAc (1 l), se lav6 con HCl 1 M (3 x 500 ml), bicarbonato de sodio saturado y salmuera (250 ml). La soluci6n organica se sec6 y se concentr6 hasta obtener un s6lido marr6n que se aplic6 a una columna de silice. Con la eluci6n en un gradiente de 10%-50% de EtOAc en hexano, se aisl6 el compuesto del titulo como un s6lido amarillo. 1H-NMR: (CDCl3, 400 MHz) < 8,85 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,6 (m, 3H), 7,46 (m, 1H)
Producto Intermedio 7: 1-Fenil-1H-indazol-4-amina
Metodo A
6-Nitro-1-fenil-1H-indazol se disolvi6 en EtOAc (200 ml) y luego se afadi6 10% de Pd/C (500 mg) y la mezcla se agit6 en atm6sfera de hidr6geno durante 2 horas. La filtraci6n a traves de celita y la concentraci6n del material filtrado proporcion6 un aceite amarillo que se disolvi6 en eter dietilico (100 ml). Una soluci6n de HCl 4 M en dioxano (10 ml) se afadi6 lentamente, dando lugar a un precipitado amarillo que se separ6 por filtraci6n para dar el compuesto del titulo como la sal de hidrocloruro en forma de un s6lido amarillo (2,5 g). 1H-NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) < 8,4 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,40 (ancho s)
Metodo B:
Una suspensi6n de 1H-indazol-4-amina (1 g, 7,52 mmol), yoduro de cobre (I) (71,3 mg, 3,75 mmol) y fosfato de potasio (3,3 g, 15,77 mmol) en tolueno (30 ml) se desgasific6 y luego se afadi6 yodobenceno (1 ml, 9,02 mmol) y trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (213,2 mg, 1,5 mmol) y la mezcla se agit6 a 110OC durante la noche. A continuaci6n se afadi6 mas yodobenceno (0,5 ml, 4,51 mmol), fosfato de potasio (1,7 g, 8 mmol), yoduro de cobre
(I) (35,1 mg, 1,85 mmol) y trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (106,1 mg, 0,75 mmol) y se continu6 agitando durante el fin de semana. La mezcla se enfri6, se diluy6 con acetato de etilo (20 ml), se filtr6 a traves de celita, lavando con acetato de etilo y se evapor6 el material filtrado y los lavados combinados. El residuo se purific6 por cromatografia en gel de silice utilizando Flashmaster II (cartucho 100 g), eluyendo con un gradiente de 0 a 50% de diclorometano:acetato de etilo durante 60 minutos, para dar el compuesto del titulo (519 mg). LCMS: tRET = 3,05 min; MH+ = 210
Producto intermedio 8: 1-(4-Fluorofenil)-1H-indazol-4-amina
Una mezcla de 1H-indazol-4-amina (750 mg, 5,64 mmol), yoduro de cobre (I) (247 mg, 1,3 mmol), carbonato de potasio (1,56 g, 11,28 mmol), trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0,321 g, 2,26 mmol) y 4-fluoro-1-yodobenceno (0,78 ml, 6,77 mmol) en DMF seco (2 ml), se calent6 en un reactor de microondas a 140OC durante 20 minutos (el carbonato de potasio se coloc6 en el primer tubo, y se tuvo cuidado de evitar que cualquier particula de carbonato de potasio se quedara en los lados del tubo por encima del nivel del liquido (con el fin de evitar cualquier sobrecalentamiento). Tres reacciones identicas y dos que empleaban 500 mg de entrada de 1H-indazol-4-amina, se combinaron a continuaci6n y se repartieron entre agua y diclorometano. La capa organica se evapor6 y el residuo se purific6
por cromatografia en gel de silice, utilizando Flashmaster II (cartuchos de 2 x 100 g) eluyendo con un gradiente de 0 a 50% de diclorometano : acetato de etilo durante 60 minutos, para dar el compuesto del titulo (4,73 g). LCMS: tRET = 3,19 min; MH+ = 228
Producto Intermedio 9: 6-Metil-1-fenil-1H-indazol-4-amina
6-Metil-1H-indazol-4-amina (75 mg, 0,51 mmol) y yodobenceno (104 mg, 0,51 mmol) se disolvieron en DMF (0,55 ml) en un tubo de microondas. Se afadi6 yoduro de cobre (I) (19 mg, 0,1 mmol), trans-N,N�-dimetil-1,2ciclohexanodiamina (28,5 mg, 0,2 mmol) y carbonato de potasio (140,9 mg, 1,02 mmol) y la mezcla se calent6 con un microondas (250 W) a 100OC durante 20 minutos. La mezcla se filtr6 a traves de un cartucho, lavando con DCM (5 ml) y el material filtrado se evapor6 hasta sequedad y se purific6 mediante autopreparaci6n dirigida por la masa (sistema B). Las fracciones apropiadas se combinaron, se extrajeron con DCM, se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso, se secaron a traves de una frita hidr6foba y se evaporaron para dar el compuesto del titulo (34,9 mg). LCMS: tRET = 3,26 min; MH+ = 224
Producto Intermedio 10: 1-(4-Fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-amina
Una mezcla de 4-bromo-1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol (8,584 g, 28,114 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (128,5 mg, 0,14 mmol), BINAP racemico (262,6 mg, 0,42 mmol), benzofenona imina (8,13 g, 44,86 mmol) y terc-but6xido de sodio (3,78 g, 39,33 mmol) en tolueno (75 ml), se calent6 a 80OC durante 27 horas. La mezcla enfriada se filtr6 a traves de una columna de gel de silice corta, lavando con cloroformo y acetato de etilo. El eluyente se evapor6 y el residuo se purific6 a continuaci6n mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo primero con cloroformo y finalmente con cloroformo que contenia algo de acetato de etilo para dar el producto intermedio imina (8,334 g). Este material se disolvi6 en THF (80 ml) y se afadi6 HCl 2 M (12 ml). Despues de 1 hora, se afadi6 HCl diluido y la mezcla se evapor6 para dejar un s6lido blanco que se tritur6 con ciclohexano y el s6lido recogido. Este material se suspendi6 en agua y se afadi6 suficiente hidr6xido de sodio acuoso para volver la mezcla alcalina y el producto se extrajo en cloroformo. La evaporaci6n del extracto de cloroformo dio el compuesto del titulo (4,77 g). LCMS: tRET = 3,17 min; MH+ = 242
Producto intermedio 11: 1-Fenil-N-{[2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-1H-indazol-4-amina
Cloruro de bismuto (623 mg, 1,98 mmol) se afadi6 a una suspensi6n de 4-metilbencenosulfonato de [2(trifluorometil)-2-oxiranil]metilo (5,85 g, 19,76 mmol) y 1-fenil-1-H-indazol-4-amina (4,13 g, 19,76 mmol) en diclorometano seco (8 ml) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante el fin de semana. La suspensi6n espesa resultante se diluy6 con diclorometano y se agit6 durante la noche. La mezcla se diluy6 despues con cloroformo (200 ml) y sulfato de sodio (30 g) y se afadi6 resina de carbonato sostenida con polimero (Fluka, aproximadamente 3,5 mmoles de carbonato/g de resina, 11 g) y la mezcla se agit6 durante la noche. LCMS no mostr6 evidencia de ciclaci6n del ep6xido diana. Tetrahidrofurano seco (50 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,85 ml, 4,88 mmol) se afadieron a continuaci6n y la mezcla se agit6 durante la noche cuando LCMS indic6 una reacci6n completa. La mezcla se filtr6 y el material filtrado se lav6 con agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano y las fases organicas combinadas se secaron y se evaporaron para dar un producto bruto que se purific6 mediante cromatografia en gel de silice utilizando la Flashmaster II (cartuchos de 2 x 100 g) eluyendo con un gradiente de 0 a 50% de diclorometano: acetato de etilo durante 40 minutos, para dar el compuesto del titulo (3,74 g). LCMS: tRET = 3,66 min; MH+ = 334
Producto intermedio 12: 1-(4-Fluorofenil)-N-{[2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-1H-indazol-4-amina
4-Metilbencenosulfonato de [2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metilo (6,14 g, 20,75 mmol) y 1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4amina (4,73 g, 20,75 mmol) en diclorometano seco (5 ml) se agitaron durante 5 min. Se afadi6 cloruro de bismuto (654 mg, 2,07 mmol) y se agit6 la mezcla a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se afadi6 mas cloruro de bismuto (0,33 g, 1,05 mmol) y la mezcla se agit6 durante una noche. La reacci6n se agit6 finalmente durante la noche en atm6sfera de nitr6geno (para reducir el volumen de DMF). No hubo nuevos avances dejandola una noche mas. La mezcla de reacci6n se diluy6 con cloroformo (200 ml) y tetrahidrofurano (50 ml). N,N-Diisopropiletilamina (0,54 ml, 3,11,mmol) se afadi6 seguido por una resina de carbonato sostenida con polimero (Fluka, aprox. 3,5 mmoles de carbonato/g de resina, 11,91 g) y la mezcla se agit6 durante la noche. A continuaci6n se afadi6 mas THF (30 ml) seguido despues de 2 horas por algunos tamices moleculares 4A. Despues de otras 3 horas, la LCMS indicaba que la reacci6n se habia completado y la mezcla se filtr6. El material filtrado se lav6 con agua, la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano y las fases organicas combinadas se secaron y se evaporaron para dar un producto bruto que se purific6 mediante cromatografia en gel de silice, utilizando Flashmaster II (cartuchos de 2 x 100 g) eluyendo con un gradiente de 0 a 50% de diclorometano: acetato de etilo, para dar el compuesto del titulo (4,31 g). LCMS: tRET = 3,68 min; MH+ = 352
Producto intermedio 13: 6-Metil-1-fenil-N-{[2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-1H-indazol-4-amina
Se afadi6 cloruro de bismuto (347 mg, 0,1 mmol) a una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de [2-(trifluorometil)-2oxiranil]metilo (3,41 g, 11,5 mmol) y 6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-amina (2,45 g, 11 mmol) en diclorometano seco (4,5 ml) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente en atm6sfera de nitr6geno durante el fin de semana. A continuaci6n, se afadi6 mas cloruro de bismuto (173 mg, 0,55 mmol) y diclorometano (0,5 ml) y la mezcla se agit6 durante la noche y luego se diluy6 con cloroformo (50 ml) y tetrahidrofurano seco (25 ml). Se afadi6 N,N-diisopropiletilamina (0,38 ml, 2,2 mmol) seguido por resina de carbonato sostenida por un polimero (Fluka, aprox. 3,5 mmoles de carbonato/g de resina, 9,4 g) y tamices moleculares 4A. Despues de 6 horas, la LCMS indic6 que la reacci6n se habia completado y la mezcla se filtr6. El material filtrado se lav6 con agua, la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano y las fases organicas combinadas se secaron y se evaporaron para dar un producto bruto que se purific6 mediante cromatografia en gel de silice, utilizando Flashmaster II (cartucho de 100 g) eluyendo con un gradiente de 0 a 100% de ciclohexano: acetato de etilo. Las fracciones que contenian el producto se combinaron con fracciones similares de una reacci6n paralela (1,28 g de entrada del Producto intermedio 9) para dar el compuesto del titulo (2,67 g). LCMS: tRET = 3,62 min; MH+ = 348
Producto intermedio 14: 1-(4-Fluorofenil)-6-metil-N-{[2-(trifluorometil)-2-oxiranilmetil}-1H-indazol-4-amina
Cloruro de bismuto (630 mg, 2 mmol) se afadi6 a una soluci6n de 4-metilbencenosulfonato de [2-(trifluorometil)-2oxiranil]metilo (5,915 g, 19,98 mmol) y 1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-amina (4,742 g, 19,67 mmol) en diclorometano seco (14 ml) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente en atm6sfera de nitr6geno durante 3 dias. A continuaci6n, se afadi6 mas cloruro de bismuto (620 mg, 1,97 mmol), 4-metilbencenosulfonato de 2-(trifluorometil)-2oxiranil]metilo (300 mg, 1,01 mmol) y una pequefa cantidad de diclorometano y la mezcla se agit6 el fin de semana. La mezcla se diluy6 despues con cloroformo y tetrahidrofurano y luego se lav6 con bicarbonato s6dico acuoso. La capa acuosa se volvi6 a extraer con cloroformo y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato s6dico anhidro y se evaporaron para dejar un aceite marr6n (aprox. 12 g). Este producto intermedio bruto se disolvi6 en cloroformo (250 ml) y se afadi6 resina de carbonato sostenida con polimero (Fluka, aprox. 3,5 mmoles de carbonato/g de resina, 16,88 g) y la mezcla se agit6 durante la noche. La resina se separ6 por filtraci6n, lavando con cloroformo y el material filtrado y los lavados combinados se evaporaron y el residuo (9,1 g) se purific6 mediante cromatografia en gel de silice, utilizando en primer lugar diclorometano y despues diclorometano/acetato de etilo como eluyente. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo (3 g). LCMS: tRET = 3,6 min; MH+ = 366
Producto intermedio 15: 3-(Etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}-2-propanol
A una soluci6n de 1-fenil-N-{[2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-1H-indazol-4-amina (1,235 g, 3,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml), se afadi6 etilamina (2 M en tetrahidrofurano) (10 ml, 20 mmol). La reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante aproximadamente 72 horas y luego se evapor6 a vacio para dar el compuesto del titulo. LCMS: tRET = 2,47 min; MH+ = 379
Producto intermedio 16: 3-(Etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol
Se prepar6 de forma similar al Producto intermedio 15 a partir de etilamina (2 M en tetrahidrofurano) y 1-(4fluorofenil)-N-{[2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-1H-indazol-4-amina. LCMS: tRET = 2,53 min; MH+ = 397
Producto intermedio 17: 1,1,1-Trifluoro-3-{[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}-2-[(propilamino)metil]-2-propanol
Preparado de forma similar al Producto intermedio 15 a partir de n-propilamina y 1-(4-fluorofenil)-N-{[2(trifluorometil)-2-oxiranil]metil]-1H-indazol-4-amina. LCMS: tRET = 2,81 min; MH+ = 411
Producto intermedio 18: 3-(Etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}-2-propanol
A una soluci6n de 6-metil-1-fenil-N-{[2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-1H-indazol-4-amina (1,1 g, 3,17 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se afadi6 etilamina (2 M en tetrahidrofurano) (10 ml, 20 mmol). La reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 6 horas y luego se evapor6 a vacio para dar el compuesto del titulo (1,28 g). LCMS: tRET = 2,76 min; MH+ = 393
Producto intermedio 19: 1,1,1-Trifluoro-3-[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)aminol-2-[(propilamino)metil]-2-propanol Preparado de forma similar al Producto intermedio 18 a partir de n-propilamina y 6-metil-1-fenil-N-{[2-(trifluorometil)2-oxiranil]metil}-1H-indazol-4-amina. LCMS: tRET = 2,80 min; MH+ = 407
Producto intermedio 20: 3-(Etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2propanol
Una soluci6n de 1-(4-fluorofenil)-6-metil-N-{[2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-1H-indazol-4-amina (1,52 g, 4,16 mmol) en diclorometano (30 ml) se afadi6 a etilamina (2 M en tetrahidrofurano) (70 ml, 140 mmol). La reacci6n se agit6 a
10 temperatura ambiente durante la noche y luego se evapor6 a vacio. El producto bruto se purific6 sobre un cartucho de silice de Bond Elut de 70 g, utilizando un gradiente de 0-100% de acetato de etilo en diclorometano durante 60 min, para dar el compuesto del titulo (1,463 g). LCMS: tRET = 2,25 min; MH+ = 411
Producto intermedio 21: 1,1,1-Trifluoro-3-{[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il}amino}-2-[(propilamino)metil]-215 propanol
A una soluci6n de 1-(4-fluorofenil)-6-metil-N-{[2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-1H-indazol-4-amina (1,4 g, 3,84 mmol) en diclorometano (50 ml), se afadi6 n-propilamina (20 ml, 243 mmol). La reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante la noche y luego se evapor6 a vacio. El producto bruto se purific6 sobre un cartucho de silice de Bond Elut
20 de 70 g, usando un gradiente de 0-50% acetato de etilo en diclorometano durante 60 min, para dar el compuesto del titulo (0,4 g). LCMS: tRET = 2,60 min; MH+ = 425
Producto intermedio 22: 1,1,1-Trifluoro-3-[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]-2-[(propilamino)metil]-2-propanol
25 Preparado de forma similar al Producto intermedio 15 a partir de n-propilamina y 1-fenil-N-{[2-(trifluorometil)-2oxiranil]metil}-1H-indazol-4-amina. LCMS: tRET = 2,55 min; MH+ = 393
Producto intermedio 23: 2,6-Dibromo-4-metilbenzaldehido (4-fluorofenil)hidrazona
2,6-Dibromo-4-metilbenzaldehido (600 g, 2.16 mmol) (que puede prepararse de acuerdo con el metodo de Lulinski y Serwatowski, Jaurnal a� Organic Chemistry, 68, (2003), 5384), hidrocloruro de (4-fluorofenil)hidrazina (351 mg, 2,16
5 mmol) y acetato de sodio (180 mg, 2,19 mmol) se calentaron en metanol (15 ml) a reflujo, durante 2 horas en atm6sfera de nitr6geno. El metanol se evapor6 y el residuo se reparti6 entre diclorometano (30 ml) y salmuera acuosa (30 ml). La fase organica se separ6, se combin6 con extractos adicionales de diclorometano (2 x 15ml), se lav6 con bicarbonato de sodio acuoso (2 x 15 ml), se pas6 a traves de una frita hidr6foba y se evapor6 para dar el compuesto del titulo (809 mg).
10 LCMS: tRET = 4,23 min; MH+ = 387
Producto intermedio 24: 4-Bromo-1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol
6-Dibromo-4-metilbenzaldehido (4-fluorofenil)hidrazona (811 mg, 2,1 mmol), fosfato tripotasico (1,1 g, 5,25 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (77 mg, 0,084 mmol) y BINAP racemica ( 52 mg, 0,084 mmol), se disolvieron en
15 tolueno (27,5 ml) y se calentaron a reflujo durante 16 horas en una atm6sfera de nitr6geno. La mezcla se enfri6 a continuaci6n y se evapor6 a presi6n reducida y el residuo se purific6 por cromatografia en gel de silice utilizando Flashmaster II (cartucho de 100 g), eluyendo con un gradiente de 100:0 a 0:100 de ciclohexano: diclorometano durante 40 minutos, para dar el compuesto del titulo (243 mg). LCMS: tRET = 3,90 min; MH+ = 305/307
20 Ejemplo 1: N-Etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida
Al acido benzoico (11 mg, 0,09 mmol) se afadi6 una soluci6n de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio (34 mg, 0,09 mmol) en DMF (0,2 ml), seguido por N,N-diisopropiletilamina (32 IL, 0,182 mmol). La mezcla se agit6 durante 1 minuto y luego se afadi6 una soluci6n de 3-(etilamino)-1,1.1-trifluoro-2-{[(1
25 fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}-2-propanol (26 mg, 0,07 mmol) en DMF (0,2 ml). La mezcla se agit6 de nuevo durante 1 minuto y despues se dej6 reposar a temperatura ambiente durante 18 horas.
El crudo de reacci6n se diluy6 con sulf6xido de dimetilo (0,1 ml) y se purific6 mediante autopreparaci6n dirigida con la masa (sistema A) para dar el compuesto del titulo (20,7 mg).LCMS: tRET = 3,64 min; MH+ = 483
Ejemplo 2: N-Etil-2-metil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-metilbenzoico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-{[(1-fenil1H-indazol-4-il)amino]metil}-2-propanol.
LCMS: tRET = 3,73 min; MH+ = 497 Ejemplo 3: N-Etil-2-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-flurobenzoico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-{[(1-fenil5 1H-indazol-4-il)amino]metil}-2-propanol.LCMS: tRET=3,64 min; MH+ = 501
Los enanti6meros se separaron a continuaci6n, utilizando una columna de 2 x 25 cm de Chiralpak AD, eluyendo con etanol al 60% en heptano (0,1% de acido trifluoroacetico) con un caudal de 15 ml/min.
Ejemplo 3A: (Enanti6mero 1) El analisis por HPLC quiral (columna de 25 x 0,46 cm de Chiralpak AD, 60% de etanol en heptano con 0,1% de acido trifluoroacetico, eluyendo a 1 ml/min) mostr6 un tiempo de retenci6n 9,2 min: LCMS: 10 tRET = 3,71 min; MH+ = 501
Ejemplo 3B: (Enanti6mero 2) El analisis por HPLC quiral (columna de 25 x 0,46 cm de Chiralpak AD, 60% de etanol en heptano con 0,1% de acido trifluoroacetico eluyendo a 1 ml/min) mostr6 un tiempo de retenci6n 19,2 min: LCMS: tRET = 3,71 min; MH+ = 501
Ejemplo 4: 2-Cloro-N-etil-N-(3,3,3-tifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-clorobenzoico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-{[(1-fenil1H-indazol-4-il)amino]metil}-2-propanol. LCMS: tRET = 3,72 min; MH+ = 517, 519
Ejemplo 5: N-Etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido benzoico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol. LCMS: tRET = 3,67 min; MH+ = 501
Ejemplo 6: N-Etil-2-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-metilbenzoico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-({[1-(4fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol. LCMS: tRET = 3,75 min; MH+ = 515
Los enanti6meros se separaron a continuaci6n, utilizando una columna de 2 x 25 cm de Chiralpak AD, eluyendo con 30 etanol al 40% en heptano, con un caudal de 15 ml/min.
Ejemplo 6A: (Enanti6mero 1) El analisis por HPLC quiral (columna de 25 x 0,46 cm de Chiralpak AD, 40% de etanol en heptano eluyendo a 1 ml/min) mostr6 un tiempo de retenci6n de 6,9 min: LCMS: tRET = 3,82 min; MH+ = 515
Ejemplo 6B: (Enanti6mero 2) El analisis por HPLC quiral (columna de 25 x 0,46 cm de Chiralpak AD, 40% de etanol en heptano eluyendo a 1 ml/min) mostr6 un tiempo de retenci6n de 10,8 min: LCMS: tRET = 3,82 min; MH+ = 515
Ejemplo 7: N-Etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-fluorobenzoico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-({[1-(4fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol. LCMS: tRET = 3,71 min; MH+ = 519
Los enanti6meros se separaron a continuaci6n, utilizando una columna de 2 x 25 cm de Chiralpak AD, eluyendo con etanol al 50% en heptano (0,1% de acido trifluoroacetico) con un caudal de 15 ml/min.
Ejemplo 7A: (Enanti6mero 1) El analisis por HPLC quiral (columna de 25 x 0,46 cm de Chiralpak AD, 50% de etanol en heptano, con 0,1% de acido trifluoroacetico eluyendo a 1 ml/min) mostr6 un tiempo de retenci6n 8,96 min: LCMS: tRET = 3,73 min; MH+ = 519.
Ejemplo 7B: (Enanti6mero 2) El analisis por HPLC quiral (columna de 25 x 0,46 cm de Chiralpak AD, 50% de etanol en heptano, con 0,1% de acido trifluoroacetico eluyendo a 1 ml/min) mostr6 un tiempo de retenci6n 16,3 min: LCMS: tRET = 3,73 min; MH+ = 519.
Ejemplo 8: 2-Cloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-clorobenzoico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-({[1-(4fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol. LCMS: tRET = 3,74 min; MH+ = 535, 537
Ejemplo 9: 2-Metil-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-metilobenzoico y 1,1,1-trifluoro-3-{[1-(4-fluorofenil)-1Hindazol-4-il]amino}-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,84 min; MH+ = 529 Preparado de forma similar al Ejemplo 1 a partir de acido 2-fluorobenzoico y 1,1,1-trifluoro-3-{[1-(4-fluorofenil)-1Hindazol-4-il]amino}-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,75 min; MH+ = 533
Ejemplo
10: 2-Fluoro-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2
hidroxipropil]benzamida
39
Ejemplo 11: N-Etil-2-metil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida
A una soluci6n de 2-metilbenzoico (12,7 mg, 0,09 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 Il) se afadi6 una soluci6n de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (34 mg, 0,09 mmol) en dimetilformamida (150 Il), seguida por N,N-diisopropiletilamina (36 Il, 0,21 mmol). La mezcla se agit6 durante 5 minutos y luego se
10 afadi6 una soluci6n de 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}-2-propanol (27 mg, 0,07 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 Il). La mezcla se agit6 de nuevo durante 5 minutos y luego se dej6 reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacci6n en bruto se purific6 por autopreparaci6n dirigida con la masa (Sistema A) para dar el compuesto del titulo (21,1 mg). LCMS: tRET = 3,90 min; MH+ = 511
15 Ejemplo 12: N-Etil-2-fluoro-N-(3,3,-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida
Preparada de forma similar al Ejemplo 11, a partir de acido 2-fluorobenzoico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-{[(6metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}-2-propanol. LCMS: tRET = 3,80 min; MH+ = 515
20 Ejemplo 13: N-Etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-3tiofencarboxamida
Preparada de forma similar al Ejemplo 11, a partir de acido 3-tiofencarboxilico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-{[(6metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}-2-propanol.
25 LCMS: tRET = 3,77 min; MH+ = 503
Ejemplo 14: 2-Metil-N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4il)amino]metil}propil)benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 11, a partir de acido 2-metilbenzoico y 1,1,1-trifluoro-3-[(6-metil-1-fenil-1Hindazol-4-il)amino]-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 4,00 min; MH+ = 525
5 Ejemplo 15: 2-Fluoro-N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4il)amino]metil}propil)benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 11, a partir de acido 2-fluorobenzoico y 1,1,1-trifluoro-3-[(6-metil-1-fenil-1Hindazol-4-il)amino]-2-[(propilamino)metil]-2-propanol.
10 LCMS: tRET=3,89 min; MH+ = 529
Ejemplo 16: N-Etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-{[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido benzoico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol.
15 LCMS: tRET = 3,84 min; MH+= 515
Ejemplo 17: N-Etil-2-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1 a partir de acido 2-metilbenzoico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-({[1-(420 fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol. LCMS: tRET = 3,92 min; MH+ = 529
Ejemplo 18: N-Etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-fluorobenzoico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-({[1-(4fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol. LCMS: tRET = 3,83 min; MH+ = 533
5 Ejemplo 19: 2-Cloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)2hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1 a partir de acido 2-clorobenzoico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-({[1-(4fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol.
10 LCMS: tRET = 3,74 min; MH+ = 549, 551
Ejemplo 20: N-Etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-2tiofencarboxamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-tiofencarboxilico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-({[1-(415 fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol. LCMS: tRET = 3,85 min; MH+ = 521
Ejemplos 21: N-Etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-3tiofencarboxamida
20 Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 3-tiofencarboxilico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-({[1-(4fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol. LCMS: tRET = 3,79 min; MH+ = 521
Ejemplo 22: N-Propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[(1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido benzoico y 1,1,1-trifluoro-3-{[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1Hindazol-4-il]amino}-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,92 min; MH+ = 529
5 Ejemplo 23: 2-Metil-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-metilbenzoico y 1,1,1-trifluoro-3-{[1-(4-fluorofenil)-6metil-1H-indazol-4-il]amino}-2-[(propilamino)metil]-2-propanol.
10 LCMS: tRET = 4,02 min; MH+ = 543
Ejemplo 24: 2-Fluoro-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-fluorobenzoico y 1,1,1-trifluoro-3-{[1-(4-fluorofenil)-615 metil-1H-indazol-4-il]amino}-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,91 min; MH+ = 547
Ejemplo 25: 2-Cloro-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
20 Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-clorobenzoico y 1,1,1-trifluoro-3-{[1-(4-fluorofenil)-6metil-1H-indazol-4-il]amino}-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,83 min; MH+ = 563, 565
Ejemplo 26: N-Propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-2tiofencarboxamida Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-tiofencarboxilico y 1,1,1-trifluoro-3-{[1-(4-fluorofenil)-6metil-1H-indazol-4-il]amino}-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,93 min; MH+ = 535
5 Ejemplo 27: N-Propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-3tiofencarboxamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 3-tiofencarboxilico y 1,1.1-trifluoro-3-{[1-(4-fluorofenil)-6metil-1H-indazol-4-il]amino}-2-[(propilamino)metil]-2-propanol.
10 LCMS: tRET = 3,88 min; MH+ = 535
Ejemplo 28: N-Etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 11, a partir de acido benzoico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-{[(6-metil-1-fenil1H-indazol-4-il)amino]metil}-2-propanol.
15 LCMS: tRET = 3,76 min; MH+ = 497
Ejemplo 29: 2-Cloro-N-etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 11, a partir de acido 2-clorobenzoico y 3-(etilamino)-1.1,1-trifluoro-2-{[(6-metil1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}-2-propanol.
20 LCMS: tRET = 3,83 min; MH+ = 531, 533
Ejemplo 30: N-Etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-2-tiofencarboxamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-tiofencarboxilico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-{[(1fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}-2-propanol. LCMS: tRET = 3,70 min; MH+ = 489
Ejemplo 31: N-Etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-3-tiofencarboxamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 3-tiofencarboxilico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-{[(1fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}-2-propanol.LCMS: tRET = 3,60 min; MH+ = 489
Ejemplo 32: N-Propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido benzoico y 1,1,1-trifluoro-3-[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,74 min; MH+ = 497
Ejemplo 33: 2-Metil-N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-metilbenzoico y 1,1,1-trifluoro-3-[(1-fenil-1H-indazol-4il)amino]-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,83 min; MH+ = 511
Ejemplo 34: 2-Fluoro-N-propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-fluorobenzoico y 1,1,1-trifluoro-3-[(1-fenil-1H-indazol-4il)amino]-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,73 min; MH+ = 515
Ejemplo 35: 2-Cloro-N-propil-N-(3,3.3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-clorobenzoico y 1,1,1-trifluoro-3-[(1-fenil-1H-indazol-4il)amino]-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,82 min; MH+ = 531, 533
Ejemplo 36: N-Propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-2-tiofencarboxamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-tiofencarboxilico y 1,1,1-trifluoro-3-[(1-fenil-1H-indazol-4il)amino]-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,83 min; MH+ = 503
10 Ejemplo 37: N-Propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-3-tiofencarboxamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 3-tiofencarboxilico y 1,1,1-trifluoro-3-[(1-fenil-1H-indazol-4il)amino]-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,71 min; MH+ = 503
15 Ejemplo 38: N-Etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-2tiofencarboxamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-tiofencarboxilico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-({[1-(4fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol.
20 LCMS: tRET=3,67 min; MH+ = 507
Ejemplo 39: N-Etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-3tiofencarboxamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 3-tiofencarboxilico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-({[1-(425 fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol.
LCMS: tRET = 3,62 min; MH+ = 507 Ejemplo 40: N-Propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido benzoico y 1,1,1-trifluoro-3-{[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4il]amino}-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,76 min; MH+ = 515
Ejemplo 41: 2-Cloro-N-propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
10 Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-clorobenzoico y 1,1,1-trifluoro-3-{[1-(4-fluorofenilil)-1Hindazol-4-il]amino]-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,83 min; MH+ = 549, 551
Ejemplo 42: N-Propil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-2tiofencarboxamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 2-tiofencarboxilico y 1,1.1-trifluoro-3-{[1-(4-fluorofenil)-1Hindazol-4-il]amino}-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,76 min; MH+ = 521
Ejemplo 43: N-Propil-N-[3,3,3]-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-320 tiofencarboxamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1, a partir de acido 3-tiofencarboxilico y 1,1,1-trifluoro-3-{[1-(4-fluorofenil)-1Hindazol-4-il]amino}-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,71 min; MH+ = 521
25 Ejemplo 44: N-Etil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-2tiofencarboxamida Preparado de forma similar al Ejemplo 11, a partir de acido 2-tiofencarboxilico y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-{[(6metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}-2-propanol. LCMS: tRET = 3,82 min; MH+ = 503
Ejemplo 45: N-Propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 11, a partir de acido benzoico y 1,1,1-trifluoro-3-[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4il)amino]-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,90 min; MH+ = 511
10 Ejemplo 46: N-Propil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-2tiofencarboxamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 11, a partir de acido 2-tiofencarboxilico y 1,1,1-trifluoro-3-[(6-metil-1-fenil-1Hindazol-4-il)amino]-2-[(propilamino)metil]-2-propanol.
15 LCMS: tRET=3,92 min; MH+ = 517
Ejemplo 47: N-Propil-N-(3,3.3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il)amino]metil}propil)-3tiofencarboxamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 11, a partir de acido 3-tiofencarboxilico y 1,1,1-trifluoro-3-[(6-metil-1-fenil-1H20 indazol-4-il)amino]-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,86 min; MH+ = 517
Ejemplo 48: N-Etil-2,6-dimetil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
3-(Etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil}-2-propanol (25 mg, 0,063 mmol) se disolvi6 en diclorometano anhidro (0,15 ml). N,N-diisopropiletilamina (0,011ml, 0,13 mmol) se afadi6 a continuaci6n, seguido por cloruro de 2,6-dimetilbenzoilo en DCM (10,6 mg, 0,065 mmol como una parte alicuota de 100 Il de 80,8 mg en 0,76 ml de DCM) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluy6 con diclorometano, se lav6 sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso y agua, y despues se sec6 a traves de una frita hidr6foba y se evapor6 y el producto bruto se purific6 mediante autopreparaci6n dirigida por la masa (Sistema B). Las fracciones que contenian el producto se repartieron entre diclorometano y bicarbonato s6dico acuoso. La capa acuosa se volvi6 a extraer con diclorometano y los extractos organicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron a traves de una frita hidr6foba y se evaporaron a vacio, para dar el compuesto del titulo (13,1 mg). LCMS: tRET = 3,99 min; MH+ = 529
Ejemplo 49: N-Etil-2,6-dimetil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 48, a partir de cloruro de 2,6-dimetilbenzoilo y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2({[1-(4-fluorofenil-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol. LCMS: tRET = 4,06 min; MH+ = 543
Ejemplo 50: N-Etil-2,6-difluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 48 a partir de cloruro de 2,6-difluorobenzoilo y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol. LCMS: tRET = 3,84 min; MH+ = 537
Ejemplo 51: N-Etil-2.6-difluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 48, a partir de cloruro de 2,6-difluorobenzoilo y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol. LCMS: tRET = 3,91 min; MH+ = 551
Ejemplo 52: 2,6-Dicloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
3-(Etilamino)-1,1,1-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol (30 mg, 0,76 mmol) se disolvi6 en DCM seco (4 ml). N,N-diisopropiletilamina (294 Il, 1,51 mmol) se afadi6 a continuaci6n, seguido por cloruro de 2,6-dimetilbenzoilo (118 Il, 0,76 mmol). La reacci6n se agit6 en atm6sfera de nitr6geno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lav6 sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso y agua y se sec6 luego a traves de una frita hidr6foba y se evapor6, y el producto bruto (espuma de color amarillo) se purific6 mediante autopreparaci6n dirigida por la masa (Sistema B). Las fracciones que contenian el producto se repartieron entre diclorometano y bicarbonato s6dico acuoso. La capa acuosa se volvi6 a extraer con diclorometano y los extractos organicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron a traves de una frita hidr6foba y se evaporaron a vacio para dar el compuesto del titulo, como un aceite amarillo (0,39 g, 90%). LCMS: tRET = 4,0 min; MH+ = 569, 571, 573
Esta mezcla de enanti6meros (30 mg) se separ6 a continuaci6n, utilizando una columna de 2 x 25 cm de Chiralpak AD, eluyendo con etanol al 40% en heptano con un caudal de 15 ml/min.
Ejemplo 52A: (Enanti6mero 1) El analisis por HPLC quiral (columna de 25 x 0,46 cm de Chiralpak AD, 40% de etanol en heptano, eluyendo a 1 ml/min) mostr6 un tiempo de retenci6n de 5,4 min: LCMS: tRET = 4,05 min; MH+ = 569, 571, 573
Ejemplo 52B: (Enanti6mero 2) El analisis por HPLC quiral (columna de 25 x 0,46 cm de Chiralpak AD, 40% de etanol en heptano, eluyendo a 1 ml/min) mostr6 un tiempo de retenci6n de 9,1 min: LCMS: tRET = 4,05 min; MH+ = 569, 571, 573
Ejemplo 53: 2,6-Dicloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 48, a partir de cloruro de 2,6-diclorobenzoilo y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro-2({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol. LCMS: tRET = 3,97 min; MH+ = 583, 585, 587
Ejemplo 54: 2-Cloro-N-etil-6-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 48, a partir de cloruro de 2-cloro-6-fluorobenzoilo y 1,1,1-trifluoro-3-{[1-(4fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,85 min; MH+ = 553, 555
Ejemplo 55: 2-Cloro-N-etil-6-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 48, a partir de cloruro de 2-cloro-6-fluorobenzoilo y 3-(etilamino)-1,1,15
trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol. LCMS: tRET = 3,91 min; MH+ = 567, 569
Ejemplo 56: 2-Cloro-N-etil-6-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 48, por reacci6n de cloruro de 2-cloro-6-metilbenzoilo y 1,1,1-trifluoro-3-{[1-(4fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}-2-[(propilamino)metil]-2-propanol en cloroformo durante 42 horas. La purificaci6n por autopreparaci6n dirigida por la masa (Sistema B) dio como resultado la separaci6n de los atropis6meros del compuesto del titulo:
Ejemplo 56A: (Atropis6mero racemico 1) LCMS: tRET = 3,95 min; MH+ = 549, 551
Ejemplo 56B: (Atropis6mero racemico 2) LCMS: tRET = 4,00 min; MH+ = 549, 551
Ejemplo 57: 2-Cloro-N-etil-6-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2hidroxipropil]benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 56, a partir de cloruro de 2-cloro-6-metilbenzoilo y 3-(etilamino)-1,1,1-trifluoro2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol. La purificaci6n por autopreparaci6n dirigida por la masa (Sistema B) dio como resultado la separaci6n de los atropis6meros del compuesto del titulo:
Ejemplo 57A: (Atropis6mero racemico 1) LCMS: tRET = 4,01 min; MH+ = 563, 565
Ejemplo 57B: (Atropis6mero racemico 2) LCMS: tRET = 4,06 min; MH+ = 563, 565
Ejemplo 58: N-Etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]-6(trifluorometil)benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 48, a partir de cloruro de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzoilo y 1,1,1-trifluoro-3{[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}-2-[(propilamino)metil]-2-propanol. LCMS: tRET = 3,86 min; MH+ = 587
Ejemplo 59: N-Etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]6-(trifluorometil)benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 48, a partir de cloruro de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzoilo y 3-(etilamino)1,1,1-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-propanol. LCMS: tRET = 3,93 min; MH+ = 601
EXPERIMENTOS�IIOLOIICOS
Ensaym pe uni6n as receatmr pe dsucmcmrticmipes
La capacidad de los compuestos para unirse al receptor de glucocorticoides se determin6 mediante la evaluaci6n de su capacidad para competir con un derivado de dexametasona marcado fluorescentemente con Alexa 555. Los compuestos se solvataron y se diluyeron en DMSO, y se transfirieron directamente a placas de ensayo. La dexametasona fluorescente y un receptor de glucocorticoides parcialmente purificado de longitud completa, se afadieron a las placas, junto con los componentes del tamp6n para estabilizar la proteina de GR (incluyendo el peptido de estabilizaci6n (PanVera, numero de catalogo P2815)) y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas en la oscuridad. La uni6n de cada compuesto se evalu6 mediante el analisis del desplazamiento del ligando fluorescente midiendo la disminuci6n en fluorescencia de la sefal de polarizaci6n de la mezcla.
Los Ejemplos 1 a 59 muestran la uni6n a un glucocorticoide con una pIC50 -7 en este ensayo.
Transrearesi6n aepiapa amr dsucmcmrticmipes pe sa activipap pe NFkI
Celulas humanas epiteliales de pulm6n A549 fueron disefadas para contener un gen de la fosfatasa alcalina secretado por la placenta, bajo el control de la regi6n distal del promotor ELAM dependiente de NFkB, tal y como se ha descrito previamente en Ray, PK, Farrow, S., Daly, M., Talabot, F. y Searle, N. "Inducci6n del promotor de la Eselectina mediante interleucina 1 y factor de necrosis tumoral alfa, e inhibici6n mediante glucocorticoides" Biachemical Jaurnal (1997) 328: 707-15.
Los compuestos se solvataron y se diluyeron en DMSO, y se transfirieron directamente a placas de ensayo de modo que la concentraci6n final de DMSO era de 0,7%. Despues de la adici6n de las celulas (40K por pocillo), las placas se incubaron durante 1 hora antes de la adici6n de 3 ng/ml de TNFa humano recombinante. Despues de la incubaci6n continuada durante 16 horas, la actividad fosfatasa alcalina se determin6 midiendo el cambio en la densidad 6ptica a 405 nM en el tiempo, despues de la adici6n de 0,7 volumenes de tamp6n del ensayo (1 mg/ml de pnitrofenilfosfato disuelto en dietanolamina 1 M, NaCl 0,28 M, MgCl2 0,5 mM). Las curvas de respuesta a la dosis se construyeron a partir de las cuales se estimaron los valores de CE50.
Los Ejemplos 1 a 3, 3A, 4 a 6, 6A, 7, 7A, 8 a 59 muestran una pCE50 ; 8,0 en este ensayo.
Ensaym aara sa activipap pes receatmr pe armdestermna
Un matraz T225 de celulas CV-1, con una densidad del 80% de confluencia, se lav6 con PBS, las celulas se separaron del matraz usando 0,25% de tripsina y se contaron utilizando un Sysmex KX-21N. Las celulas se diluyeron en DMEM que contenia 10% de Hyclone, L-glutamato 2 mM y 1% de Pen/Strep con140 celulas/Il y se transdujeron con 10% de PRb-BacMam y 10% de MMTV-BacMam. Se dispensaron 70 ml de celulas en suspensi6n a cada pocillo de las placas blancas de Nunc con 384 pocillos, que contenian compuestos con la concentraci6n requerida. Despues de 24 h, se afadieron 10 Il de Steadylite a cada pocillo de las placas. Las placas se incubaron en la oscuridad durante 10 min antes de su lectura en un lector Viewlux. Las curvas de respuesta a la dosis se construyeron a partir de las cuales se estimaron los valores de pCE50.
Los Ejemplos 1 a 17, 20 a 50, 52 a 54 y 56A a 58, muestran pCE50 �6 en este ensayo.
En la descripci6n de los ejemplos de acuerdo con su actividad en los ensayos anteriores, se apreciara que al menos un is6mero, por ejemplo, un enanti6mero en una mezcla de is6meros (tal como un racemato) tiene la actividad descrita. El otro enanti6mero puede tener una actividad similar, una actividad menor, no tener actividad o puede tener alguna actividad antagonista en el caso de un ensayo funcional.
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen a continuaci6n, a menos que el contexto indique lo contrario, la palabra "comprenden", y las variaciones como tales como "comprende" y "que comprende(n)", implican la inclusi6n de una entidad completa mencionada, o etapa o grupo de entidades completas, sin la exclusi6n de cualquier otra entidad completa, o etapa o grupo de entidades completas o etapas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1� Un compuesto de f6rmula (I):
    en donde R1 es tienilo o
    R2 es etilo o n-propilo; R3 es hidr6geno o metilo; R4 es hidr6geno o fluor; R5 y R6 son cada uno independientemente hidr6geno, metilo, fluor, cloro o trifluorometilo; o una sal del mismo.
    �� Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en donde R1 es
    10 3� Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1 o la reivindicaci6n 2, en donde R2 es etilo. 4 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 es hidr6geno. 5� Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R4 es fluor. 6� Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R5 es hidr6geno y R6 es
    metilo, fluor o cloro.
    15 7� Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R5 y R6 son ambos fluor o ambos cloro. 8� Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, que es: N-etil-2-metil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enanti6me
    ro 1, que muestra un tiempo de retenci6n de 6,9 min sobre HPLC quiral analitica (columna de 25 x 0,46 cm de Chi
    20 ralpak AD, 40% de etanol en heptano que eluye a 1 ml/min); N-etil-2-fluoro-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enanti6mero 1, que muestra un tiempo de retenci6n de 8,96 min sobre HPLC quiral analitica (columna de 25 x 0,46 cm de Chiralpak AD, 50% de etanol en heptano con 0,1% de acido trifluoroacetico que eluye a 1 ml/min);
    2,6-dicloro-N-etil-N-[3,3,3-trifluoro-2-({[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-4-il]amino}metil)-2-hidroxipropil]benzamida Enan25 ti6mero 1, que muestra un tiempo de retenci6n de 5,4 min sobre HPLC quiral analitica (columna de 25 x 0,46 cm de Chiralpak AD, 40% de etanol en heptano que eluye a 1 ml/min); o
    una sal de los mismos. 9� Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en medicina humana o veterinaria.
    30 10� Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alergicas. 11� Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, EPOC, alergia y/o rinitis.
    1�� Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de pacientes con enfermedades de la piel.
    13� Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o de una sal farmaceutica5 mente aceptable del mismo, para la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de pacientes con enfermedades inflamatorias y/o alergicas.
    14� Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide, asma, EPOC, alergia y/o rinitis.
    10 15� Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de pacientes con enfermedades de la piel.
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