[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA015540B1 - Производные фенилпиразола в качестве нестероидных лигандов глюкокортикоидных рецепторов - Google Patents

Производные фенилпиразола в качестве нестероидных лигандов глюкокортикоидных рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA015540B1
EA015540B1 EA200802322A EA200802322A EA015540B1 EA 015540 B1 EA015540 B1 EA 015540B1 EA 200802322 A EA200802322 A EA 200802322A EA 200802322 A EA200802322 A EA 200802322A EA 015540 B1 EA015540 B1 EA 015540B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
methyl
fluorophenyl
pyrazole
trifluoro
Prior art date
Application number
EA200802322A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200802322A1 (ru
Inventor
Хизер Анна Барнетт
Айан Бакстер Кэмпбелл
Диана Мэри Ко
Энтони Уилльям Джеймс Купер
Грэхам Джордж Адам Инглис
Хэйдн Теренс Джонс
Стивен Филип Килинг
Саймон Джон Фосет Макдональд
Айэйн МакФарлэйн Маклэй
Филип Алан Скоун
Гордон Гэд Вейнгартен
Джеймс Майкл Вулвен
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0625457A external-priority patent/GB0625457D0/en
Priority claimed from GB0710217A external-priority patent/GB0710217D0/en
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA200802322A1 publication Critical patent/EA200802322A1/ru
Publication of EA015540B1 publication Critical patent/EA015540B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I), способ их получения, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и получение указанных композиций, промежуточные соединения и применение указанных соединений для изготовления лекарственного средства для терапевтического лечения, особенно для лечения воспаления, аллергии и/или аутоиммунных состояний.

Description

Настоящее изобретение относится к нестероидным соединениям, связывающим глюкокортикоидные рецепторы, и способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и получению указанных композиций, к промежуточным соединениям и к применению данных соединений для изготовления лекарственного средства для терапевтического лечения, особенно для лечения воспаления, аллергии и/или аутоиммунных состояний.
Ядерные рецепторы представляют собой класс структурно родственных белков, вовлеченных в регуляцию экспрессии генов. Рецепторы стероидных гормонов представляют собой подгруппу этого семейства, природные лиганды которых типично включают эндогенные стероиды, такие как эстрадиол (эстрогеновый рецептор), прогестерон (прогестероновый рецептор) и кортизол (глюкокортикоидный рецептор). Искусственные лиганды к этим рецепторам играют важную роль в здоровье человека, в частности применение агонистов глюкокортикоидов для лечения широкого спектра воспалительных состояний.
Глюкокортикоиды действуют на глюкокортикоидный рецептор (СК) по меньшей мере через два внутриклеточных механизма, трансактивацию и трансрепрессию (см.: 8е11аекс. Н., Боске, ν-Б. & Акабибаб, К. (2002) Ркагтасо1 аиб Ткетареибск 96:23-43; Кау, А., 81еде1, М.Б., РтеГоШаше, К.Е. & Кау, Р. (1995) Сбей 107:1398; и Кошд, Н., Рои1а, Н., КаЬшкботГ, Н.1. & НеггНсй, Р. (1992) ЕМВО 1 11:2241-2246). Трансактивация вовлекает непосредственное связывание глюкокортикоидного рецептора с определенными нуклеиновокислотными (ДНК) элементами глюкокортикоидного ответа (СКЕ) в промоторах генов, обычно, но не всегда, увеличивая транскрипцию нижележащего генного продукта. Недавно было показано, что СК также может регулировать экспрессию генов через дополнительный путь (трансрепрессия), в котором СК не связывается непосредственно с ДНК. Этот механизм вовлекает взаимодействие СК с другими транскрипционными факторами, в частности ИГкВ и АР1, приводя к ингибированию их протранскрипционной активности (8сбаске, Н., Боске, ν-Б. & Акаби11ак, К. (2002) Ркагтасо1 апб Ткетареибск 96:23-43; и Кау, А., 81еде1, М.Б., РгеГоп1аше, К.Е. & Кау, Р. (1995) Сбей 107:1398). Множество генов, вовлеченных в воспалительный ответ, транскрипционно активируются через ΝΕΚΒ- и АР1-пути, и поэтому ингибирование этого пути глюкокортикоидами может объяснить их противовоспалительный эффект (см.: Вагиек, Р.1. & Абсоск, I. (1993) Тгеиб Ркагтасо1 8а 14: 436-441; и Са1о, А.С. &^абе, Е. (1996) Вюеккаук 18: 371-378).
Несмотря на эффективность глюкокортикоидов в лечении широкого спектра состояний, многие побочные эффекты ассоциированы с патологическим повышением эндогенного кортизола или применением экзогенных и особенно системно вводимых глюкокортикоидов. Они включают в себя уменьшение минеральной плотности костей (^оид, С.А., \Уа1кк Ь.1., 8ткб, С.1. _е1 а1. (2000) Ьаисе! 355:1399-1403), замедление роста (А11еи, Б.В. (2000) А11егду 55: кирр1 62, 15-18), появление синяков на коже (Раи^е1к, К.А., ЬоГбаЫ, С.С., Ьабиеи, Ь.А. _е1 а1. (1999) N Еид1 1 Меб 340:1948-1953), развитие катаракты (Ситтшд, К.С., Мксбе11, Р. & Ьеебег, 8.К. (1997) N Еид1 1 Меб 337:8-14) и нарушение регуляции липидного и глюкозного метаболизма (Гаи1, 1.Ь., Тогтеу, V., Тогтеу, V. & Витке, С. (1998) ВМ1 317:1491; и Аибте^к, К.С. & ^а1кет, В.К. (1999) С1ш 8с 96:513-523). Побочные эффекты часто являются достаточно серьезными для того, чтобы ограничить дозу глюкокортикоида, который может быть использован для лечения лежащей в основе патологии, приводя к уменьшенной эффективности лечения.
Предположили, что избыточная активация трансактивации-СКЕ пути может опосредовать некоторые из этих побочных эффектов (см. 8сбаске, Н., Боске, ν-Б. & Акаби11ак, К. (2002) Ркагтасо1 аиб Ткетареибск 96:23-43). Поэтому создание глюкокортикоидов, которые селективно модулируют трансрепрессионный путь по сравнению с трансактивационным путем, может иметь превосходный терапевтический индекс противовоспалительного эффекта к побочному эффекту, делающий возможным более эффективное и более безопасное лечение пациента. Этот новый класс глюкокортикоидов может быть использован для более эффективного и более безопасного лечения целого спектра заболеваний, которые в настоящее время лечат современными глюкокортикоидами.
Известные в настоящее время глюкокортикоиды оказались полезными в лечении воспаления, отторжения ткани, аутоиммунитета, различных злокачественных образований, таких как лейкозы и лимфомы, синдрома Кушинга, ревматической атаки, нодозного полиартериита, гранулематозного полиартериита, ингибировании миелоидных клеточных линий, иммунной пролиферации/апоптоза, супрессии и регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (НРА ах1к), гиперкортизолемии, модуляции баланса Тк1/Тк2 цитокинов, хронического заболевания почек, гиперкальциемии, гипергликемии, острой недостаточности надпочечников, хронической первичной недостаточности надпочечников, вторичной недостаточности надпочечников, врожденной гиперплазии надпочечников, отека мозга, тромбоцитопении, синдрома Литтла, воспалительной алопеции волосистой части кожи головы, панникулита, псориаза, дискоидной красной волчанки, воспаленных кист, атопического дерматита, гангренозной пиодермии, обыкновенной пузырчатки, буллезного пемфигоида, дерматомиозита, герпеса беременных, эозинофильного фасцита, рецидивирующего полихондрита, воспалительного васкулита, саркоидоза, болезни Свита, реактивной проказы 1 типа, капиллярных гемангиом, контактного дерматита, атопического дерматита, плоского лишая, эксфолиативного дерматита, нодозной эритемы, акне, гирсутизма, токсического эпидермального некролиза, полиморфной эритемы и кожной Т-клеточной лимфомы.
Глюкокортикоиды особенно полезны при болезненных состояниях, вовлекающих системное воспа
- 1 015540 ление, таких как воспалительное заболевание кишечника, нодозный полиартериит, гранулематоз Вегенера, гигантоклеточный артериит, ревматоидный артрит, остеоартрит, сезонный ринит, аллергический ринит, вазомоторный ринит, крапивница, ангионевротический отек, хроническое обструктивное заболевание легких, астма, тендинит, бурсит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, аутоиммунный хронический активный гепатит, трансплантация органа, гепатит и цирроз печени. Глюкокортикоиды также использовали в качестве иммуностимуляторов и репрессоров и в качестве агентов для заживления ран и репарации ткани.
Множество состояний, где ключевым компонентом патологии является воспаление в центральной нервной системе (ЦНС), в настоящее время лечат высокими дозами глюкокортикоидных агентов. Понятно, что эти высокие дозы необходимы в основном из-за того, что стероидные агенты активно удаляются из головного мозга специфическими транспортерами, и поэтому для достижения терапевтических доз в ЦНС должны достигаться высокие системные концентрации. Агенты, которые продемонстрировали более высокую склонность к распределению в мозге, обеспечили бы возможность достижения этих терапевтических концентраций в ЦНС со значительным уменьшением системного глюкокортикоидного груза, приводящим к пониженному риску известных системных эффектов глюкокортикоидов (таких как остеопороз, диабет, миопатия, истончение кожи и увеличение массы).
Воспалительные или аутоиммунные состояния нервной системы, при которых такой подход может оказаться полезным, включают в себя, но не ограничиваются этим, рассеянный склероз, церебральный васкулит, нейросаркоидоз, болезнь Шегрена, системную красную волчанку, острую или хроническую воспалительную полирадикулопатию, болезнь Альцгеймера, неопластические заболевания нервной системы, включающие менингиому, лимфому и злокачественный менингит, и травму и инфекционные заболевания нервной системы, такие как туберкулез. Другие состояния включают в себя повреждение спинного мозга и повреждение головного мозга, например постинфарктное состояние (инсульт).
Существует потребность в обнаружении дополнительных соединений, которые связываются с глю кокортикоидным рецептором.
В одном из воплощений в настоящем изобретении предложены соединения формулы (I)
хиральный центр где
Я1 выбран из водорода, метила, этила и 2-фторэтила;
каждый из Я2 и Я3 независимо выбран из брома, хлора, фтора, -СНР2, -СР3 и -ОСНР2, или Я2 представляет собой -ЗО2СН3, а Я3 представляет собой водород;
η означает целое число, выбранное из 0, 1 и 2, когда η равно 1, X выбран из хлора и фтора, и когда η равно 2, каждый X представляет собой фтор;
и их соли и сольваты (в дальнейшем соединения по изобретению).
В другом воплощении в настоящем изобретении предложены соединения формулы (ΙΑ)
* = хиральный центр где
- 2 015540
К1 выбран из водорода, метила и этила; и когда К1 представляет собой водород или метил, каждый из К2 и К3 независимо выбран из хлора и фтора, или когда К1 представляет собой этил, каждый из К2 и К3 независимо выбран из хлора и фтора, или К2 представляет собой -§О2СН3, а К3 представляет собой водород;
и их соли и сольваты.
Каждое соединение формулы (I) содержит хиральный центр, и существуют два возможных энантиомера каждого соединения формулы (I).
Термины Энантиомер 1 и Энантиомер 2 используют здесь для ссылки на энантиомеры соединения формулы (I) на основании порядка их элюции с использованием методологии хиральной хроматографии, описанной здесь. Энантиомер 1 относится к первому элюируемому энантиомеру, и Энантиомер 2 относится ко второму элюируемому энантиомеру.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что хотя абсолютное время удерживания при хроматографии может меняться, порядок элюции остается таким же, когда используют одни и те же колонку и условия. Однако применение других хроматографической колонки и условий может изменить порядок элюции.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что по меньшей мере один изомер (например, один энантиомер рацемата) имеет описанную активность. Другие изомеры могут иметь похожую активность, меньшую активность, не иметь активности или могут иметь некоторую антагонистическую активность в функциональном анализе.
Смесь энантиомеров, такая как рацемическая смесь, может быть предпочтительной. Таким образом, в одном из воплощений изобретения соединение формулы (I) представляет собой рацемическую смесь (рацемат).
Альтернативно, индивидуальный энантиомер может быть предпочтительным, например энантиомер 1. Таким образом, в одном из воплощений изобретения соединение формулы (I) представляет собой энантиомер 1. В другом воплощении изобретения соединение формулы (I) представляет собой энантиомер 2.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что для соединений формулы (I), где вращение арил-карбонильной связи становится менее легким вследствие орто-замещения на ароматическом кольце, например, когда К1 представляет собой метил или этил, К2 представляет собой хлор, а К3 представляет собой фтор, может наблюдаться ось асимметрии, вводящая таким образом атропоизомерию в соединение и создающая вероятность существования четырех изомеров, а именно атропоизомера 1, энантиомера 1 (А1Е1); атропоизомера 1, энантиомера 2 (А1Е2); атропоизомера 2, энантиомера 1 (А2Е1) и атропоизомера 2, энантиомера 2 (А2Е2). Любое сообщение, относящееся к биологической активности изомера или стереоизомера, должно быть принято для включения этих атропоизомеров. Специалистам в данной области техники будет понятно, что когда соотношение атропоизомеров не равно 1:1, тогда это соотношение может меняться в зависимости от полупериода взаимной конверсии.
Кроме того, специалистам в данной области техники будет понятно, что для соединений формулы (I), где вращение ограничивается около связи С(О)-№К? вследствие замещения амида, например, когда К1 представляет собой этил или 2-фторэтил, могут иметь место ротамеры. Любое сообщение, относящееся к биологической активности изомера или стереоизомера, должно быть принято для включения этих ротамеров. Специалистам в данной области техники будет понятно, что соотношение ротамеров может и не составлять 1:1, поскольку соотношение может меняться в зависимости от полупериода взаимной конверсии.
Используемые здесь термины стереоизомер и изомер охватывают энантиомер, атропоизомер и/или ротамер.
Соединения по изобретению представляют собой вещества, связывающие глюкокортикоидный рецептор. Соответственно, обнаружили, что по меньшей мере один из возможных энантиомеров каждого из соединений формулы (I) связывается с глюкокортикоидным рецептором.
Кроме того, очевидно, что по меньшей мере один из возможных энантиомеров каждого из соединений формулы (I) обладает активностью агониста глюкокортикоидного рецептора. Соответственно, по меньшей мере один из возможных энантиомеров каждого соединения формулы (I) модулирует глюкокортикоидный рецептор. Используемый здесь термин модулятор относится к соединению, которое связывается с глюкокортикоидным рецептором и действует в качестве либо агониста, частичного агониста, либо антагониста глюкокортикоидного рецептора.
Соединения по изобретению могут обеспечивать агонизм глюкокортикоидного рецептора.
Кроме того, очевидно, что один или более возможных энантиомеров некоторых соединений формулы (I) обладают полезной селективностью в отношении поддержания трансрепрессионной активности, уменьшая трансактивационную активность. Эти наблюдения, как полагают, указывают на то, что соединения по изобретению обеспечивают противовоспалительные свойства с меньшими или менее тяжелыми связанными побочными эффектами.
Некоторые соединения по изобретению могут демонстрировать склонность к распределению в го- 3 015540 ловном мозге. Агенты, которые демонстрируют более высокую склонность к распределению в головном мозге, могут обеспечить достижение терапевтических концентраций в ЦНС со значительным снижением системного глюкокортикоидного груза, приводящим к пониженному риску известных системных эффектов глюкокортикоидов (таких как остеопороз, диабет, миопатия, истончение кожи и увеличение массы).
В одном из воплощений К1 выбран из водорода, метила и этила. В другом воплощении К1 выбран из метила и этила. В другом воплощении К1 выбран из водорода и этила. В другом воплощении К1 представляет собой водород. В другом воплощении К1 представляет собой этил.
В одном из воплощений, когда К1 представляет собой водород или метил, каждый из К2 и К3 независимо выбран из хлора и фтора. В другом воплощении, когда К1 представляет собой этил, каждый из К2 и К3 независимо выбран из хлора и фтора, или К2 представляет собой -§О2СН3, а К3 представляет собой водород.
В одном из воплощений каждый из К2 и К3 представляет собой хлор. В другом воплощении каждый из К2 и К3 представляет собой фтор. В другом воплощении К2 представляет собой хлор, а К3 представляет собой фтор. В другом воплощении К2 представляет собой -§О2СН3, а К3 представляет собой водород. В другом воплощении каждый из К2 и К3 представляет собой бром. В другом воплощении К2 представляет собой бром, а К3 представляет собой хлор.
В одном из воплощений К2 представляет собой фтор, а К3 представляет собой бром. В другом воплощении К2 представляет собой хлор, а К3 представляет собой -ОСНЕ2. В другом воплощении К2 и К3 оба представляют собой -СНЕ2. В другом воплощении каждый из К2 и К3 независимо выбран из фтора, хлора, брома, -ОСНЕ2 и -СНЕ2. В другом воплощении К2 представляет собой фтор, а К3 представляет собой -ОСНЕ2.
В одном из воплощений η равно 1.
В одном из воплощений, когда η равно 1, X представляет собой фтор. В другом воплощении фтор находится в пара-положении на фенильном кольце.
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все комбинации замещающих групп, описанных выше.
В другом воплощении в настоящем изобретении предложены соединения формулы (ΙΒ)
где
К1 выбран из водорода и этила;
каждый из К2 и К3 независимо выбран из фтора, хлора, брома, -ОСНЕ2 и -СНЕ2; и их соли и сольваты.
В одном из воплощений соединение формулы (I) представляет собой 5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дихлорфенил)карбонил](метил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дихлорфенил)карбонил](метил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дихлорфенил)карбонил](метил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дихлорфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дихлорфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дихлорфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4- 4 015540 фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-(2-{[[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-(2-{[[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-[2-({[(2,6-дифторфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-[2-({[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-[2-({[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-[2-({[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](метил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил](метил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-{2-[(этил{[2-(метилсульфонил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-{2-[(этил{[2-(метилсульфонил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-{2-[(этил{[2-(метилсульфонил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-[2-({[(2,6-дибромфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-[2-({[(2,6-дибромфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-[2-({[(2,6-дибромфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-[2-({[(2-бром-6-хлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-[2-({[(2-бром-6-хлорфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-[2-({[(2-бром-6-хлорфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-[2-({[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-[2-({[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-[2-({[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-(2-{[({2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[({2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-(2-{[({2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-{2-[({[2,6-бис(трифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-{2-[({[2,6-бис(трифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-{2-[({[2,6-бис(трифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-(2-{[[(2-бром-6-хлорфенил)карбонил](метил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидро- 5 015540 ксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](2-фторэтил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-1 -(4-фторфенил)-Ы-{3,3,3-трифтор-2-[((2-фторэтил){[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-2-гидроксипропил}-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-1-(4-фторфенил)-Ы-{3,3,3-трифтор-2-[({[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-2-гидроксипропил}-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-1-(4-фторфенил)-Ы-{3,3,3-трифтор-2-[({[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-2-гидроксипропил}-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-1-(4-фторфенил)-Ы-{3,3,3-трифтор-2-[({[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-2-гидроксипропил}-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-(2-{[({2,6-бис[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-1-(4-фторфенил)-Ы-(3,3,3-трифтор-2-{[{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[{[2,6-бис(трифторметил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-{2-[(этил{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[[(2-бром-6-хлорфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[({2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)(этил)амино]метил}-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[({2,6-бис[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)(этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[{[2,6-бис(трифторметил)фенил]карбонил}(этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дихлорфенил)карбонил](2-фторэтил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил](2-фторэтил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[[(2-бром-6-хлорфенил)карбонил](2-фторэтил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[({2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)(2-фторэтил)амино]метил}-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[({2,6-бис[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)(2-фторэтил)амино]метил}-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-1-(3,4-дифторфенил)-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-1-(2,4-дифторфенил)-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-1-(3,5-дифторфенил)-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-1-(2,5-дифторфенил)-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-1 -(2,6-дифторфенил)-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1 -(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-1-(4-хлорфенил)-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-1-(2-хлорфенил)-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-1-(3-хлорфенил)-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-{2-[({[2,6-бис(дифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-{2-[({[2,6-бис(дифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-{2-[({[2,6-бис(дифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2- 6 015540 гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Х-{2-[({[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-{2-[({[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-{2-[({[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-{2-[({[2-бром-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-{2-[({[2-бром-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-{2-[({[2-бром-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-(2-{[({2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[({2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-(2-{[({2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
или его соль или сольват.
В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой
5-амино-Ы-[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-[2-({[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-[2-({[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-[2-({[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-[2-({[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-[2-({[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-[2-({[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-(2-{[({2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[({2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-(2-{[({2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-{2-[({[2,6-бис(дифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-{2-[({[2,6-бис(дифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-{2-[({[2,6-бис(дифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
5-амино-Ы-(2-{[({2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[({2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-(2-{[({2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2- 7 015540 гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
или его соль или сольват.
В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой
5-амино-Ы-[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
или его соль или сольват.
В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой
5-амино-Ы-[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
или его соль или сольват.
В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой:
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенид)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
или его соль или сольват.
В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой:
5-амино-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
или его соль или сольват.
В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой
5-амино-Ы-[2-({[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-[2-({[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-[2-({[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
или его соль или сольват.
В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой
5-амино-Ы-[2-({[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-[2-({[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-[2-({[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
или его соль или сольват.
В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой 5-амино-Ы-(2-{[({2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[({2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-(2-{[({2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
или его соль или сольват.
В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой 5-амино-Ы-{2-[({[2,6-бис(дифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-{2-[({[2,6-бис(дифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-Ы-{2-[({[2,6-бис(дифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
или его соль или сольват.
В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой 5-амино-Ы-(2-{[({2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор2~гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-амино-Ы-(2-{[({2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2
- 8 015540 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 1);
5-амино-М-(2-{[({2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (Энантиомер 2);
или его соль или сольват.
Одно воплощение изобретения охватывает соединения формулы (I) и их соли и сольваты. Другое воплощение изобретения охватывает соединения формулы (I) и их соли. Другое воплощение изобретения охватывает соединения формулы (I) и их сольваты. Другое воплощение изобретения охватывает соединения формулы (I) в виде свободного основания.
Соли и сольваты соединений формулы (I), которые подходят для применения в медицине, представляют собой такие, где противоион или связанный растворитель является фармацевтически приемлемым. Однако соли и сольваты, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы или связанные растворители, находятся в объеме настоящего изобретения, например, для применения в виде промежуточных соединений в получении других соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Подходящие соли согласно изобретению включают в себя соли, образованные как с органическими, так и неорганическими кислотами или основаниями. Соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот могут включать в себя соли, образованные из соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, сульфамовой, сульфаниловой, метансульфоновой, этансульфоновой, муравьиной и арилсульфоновой (например, пара-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой, нафталинсульфоновой или нафталиндисульфоновой) кислот. Соли фармацевтически приемлемых оснований могут включать в себя соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, и щелочноземельных металлов, такие как соли кальция.
Примеры сольватов включают в себя гидраты.
Соединения по изобретению могут обладать способностью кристаллизоваться в более чем одной форме. Это является свойством, известным как полиморфизм, и понятно, что такие полиморфные формы (полиморфы) находятся в объеме настоящего изобретения. Полиморфизм обычно может наблюдаться как ответ на изменения температуры или давления или их обоих, а также может быть результатом вариаций в способе кристаллизации. Полиморфы могут различаться разными физическими характеристиками, известными в данной области, такими как картины дифракции рентгеновских лучей, растворимость и точка плавления.
Соединения по изобретению, как ожидают, оказывают полезные противовоспалительные и/или антиаллергические и/или аутоиммунные эффекты, особенно при пероральном введении, продемонстрированные, например, их способностью связываться с глюкокортикоидным рецептором и вызывать ответ через этот рецептор. Поэтому соединения по изобретению могут быть использованы в лечении воспалительного и/или аллергического расстройства и/или аутоиммунного состояния.
Примеры болезненных состояний, ассоциированных с активностью глюкокортикоидного рецептора, включают в себя заболевания кожи, такие как экзема, псориаз, аллергический дерматит, нейродерматит, зуд, эксфолиативный дерматит, пузырчатка и реакции гиперчувствительности; воспалительные состояния носа, горла или легких, такие как астма (включая аллерген-индуцированные астматические реакции), ринит (включая сезонный (сенная лихорадка), аллергический и вазомоторный), носовые полипы, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), интерстициальное заболевание легких и фиброз; воспалительные состояния кишечника, такие как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, темпоральный артериит, нодозный полиартериит, полимиозит, анкилозирующий спондилоартрит, саркоидоз, аутоиммунный гепатит; виды рака, такие как острый и лимфатический лейкоз, миелома, лимфома; нефротический синдром; септический шок; недостаточность надпочечников; воспаление глаз и аллергический конъюнктивит; ожирение; диабет; хроническую воспалительную боль, включающую скелетно-мышечную боль; боль в нижней части спины и шее; растяжения и деформации; невропатическую боль; симпатически поддерживаемую боль; миозит; боль, ассоциированную с раком и фибромиалгией; боль, ассоциированную с мигренью; боль, ассоциированную с гриппом или другими вирусными инфекциями, такими как простуда; ревматическую атаку; боль, ассоциированную с функциональными расстройствами кишечника, такими как неязвенная диспепсия, несердечная боль в груди и синдром раздраженного кишечника; боль, ассоциированную с ишемией миокарда; послеоперационную боль; головную боль; зубную боль и дисменорею; психиатрическое заболевание, например шизофрению, депрессию (этот термин используют в данном описании для включения биполярной депрессии, монополярной депрессии, единичных или повторяющихся эпизодов глубокой депрессии с психотическими признаками или без них, кататонических признаков, меланхолических признаков, атипичных признаков или послеродового приступа, сезонного аффективного расстройства, дистимических расстройств с ранним или поздним началом и с атипичными признаками или без них, невротической депрессии и социальной фобии, депрессии, сопровождающей деменцию, например альцгеймеровского типа, шизоаффективное расстройство или депрессивную конституцию, и депрессивных расстройств, являющихся результатом общих медицинских состояний, включающих, но не ограничивающихся этим, инфаркт миокарда, диабет, выкидыш или аборт и т. д.), тревожные расстройства
- 9 015540 (включая генерализованное тревожное расстройство и социальное тревожное расстройство), паническое расстройство, агорафобию, социальную фобию, обсессивно-компульсивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство, расстройства памяти, включая деменцию, амнестические расстройства и возрастное ухудшение памяти, расстройства пищевого поведения, включая нервную анорексию и нервную булимию, расстройства сна (включая нарушения циркадного ритма, диссомнию, бессонницу, приступы апноэ во сне и нарколепсию), синдром отмены злоупотребления лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин, бензодиазепины, спирт, кофеин, фенциклидин (фенциклидинподобные соединения), опиаты (например каннабис, героин, морфин), амфетамин или амфетаминродственные лекарственные средства (например декстроамфетамин, метиламфетамин) или их комбинацию. Соединения, обладающие активностью к глюкокортикоидному рецептору, могут использоваться также в индукции супрессии иммунной системы во время трансплантации органа, при остром отторжении трансплантата, ангионевротическом отеке верхних дыхательных путей и анафилактическом шоке.
Примеры болезненных состояний, при которых соединения по настоящему изобретению, как ожидают, являются полезными, включают в себя ревматоидный артрит, астму, СОРЭ. аллергию и ринит.
Другие примеры болезненных состояний включают в себя рассеянный склероз, церебральный васкулит, нейросаркоидоз, болезнь Шегрена, системную красную волчанку, острую или хроническую воспалительную полирадикулопатию, болезнь Альцгеймера, неопластические заболевания нервной системы, включающие менингиому, лимфому и злокачественный менингит, и травму и инфекционные заболевания нервной системы, такие как туберкулез. Другие состояния включают в себя повреждение спинного мозга и повреждение головного мозга, например постинфарктное состояние (инсульт).
Пример болезненного состояния, при котором соединения по настоящему изобретению, как ожидают, являются полезными, включает в себя нейросаркоидоз.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что ссылка в данном описании на лечение распространяется и на профилактику, а также на лечение установленных состояний.
Как упомянуто выше, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, как ожидают, будут использоваться в человеческой или ветеринарной медицине, в частности, в качестве противовоспалительных и/или противоаллергических агентов. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, как ожидают, будут использоваться также в лечении пациентов с воспалительным и/или аутоиммунным состоянием.
Таким образом, в качестве одного аспекта изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в терапии.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с воспалительным и/или аллергическим состоянием.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с ревматоидным артритом, астмой, СОРЭ, аллергией и/или ринитом.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с ревматоидным артритом.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с кожным заболеванием.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с экземой, псориазом, аллергическим дерматитом, нейродерматитом, зудом и/или реакциями гиперчувствительности.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с воспалительным и/или аутоиммунным состоянием.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с воспалением в центральной нервной системе.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с рассеянным склерозом, церебральным васкулитом, нейросаркоидозом, болезнью Шегрена, системной красной волчанкой, острой или хронической воспалительной полирадикулопатией, болезнью Альцгеймера, неопластическими заболеваниями нервной системы, включающими менингиому, лимфому и злокачественный менингит, травмой или инфекционными заболеваниями нервной системы, такими как туберкулез, повреждением спинного мозга или повреждением головного мозга, таким как постинфарктное состояние (инсульт).
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в лечении пациентов с нейросаркоидозом.
Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с воспалительным и/или аллергическим состоянием.
- 10 015540
Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с ревматоидным артритом, астмой, СОРЭ. аллергией и/или ринитом.
Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с ревматоидным артритом.
Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с кожным заболеванием.
Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с экземой, псориазом, аллергическим дерматитом, нейродерматитом, зудом и/или реакциями гиперчувствительности.
Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с воспалительным и/или аутоиммунным состоянием.
Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с воспалением в центральной нервной системе.
Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с рассеянным склерозом, церебральным васкулитом, нейросаркоидозом, болезнью Шегрена, системной красной волчанкой, острой или хронической воспалительной полирадикулопатией, болезнью Альцгеймера, неопластическими заболеваниями нервной системы, включающими менингиому, лимфому и злокачественный менингит, травмой или инфекционными заболеваниями нервной системы, такими как туберкулез, повреждением спинного мозга или повреждением головного мозга, таким как постинфарктное состояние (инсульт).
Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с нейросаркоидозом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения человека или животного субъекта с воспалительным и/или аллергическим состоянием, включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом аспекте предложен способ лечения человека или животного субъекта с ревматоидным артритом, астмой, СОРЭ, аллергией и/или ринитом, включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом аспекте предложен способ лечения человека или животного субъекта с ревматоидным артритом, включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом аспекте предложен способ лечения человека или животного субъекта с кожным заболеванием, включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом аспекте предложен способ лечения человека или животного субъекта с экземой, псориазом, аллергическим дерматитом, нейродерматитом, зудом и/или реакциями гиперчувствительности, включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом аспекте предложен способ лечения человека или животного субъекта с воспалительным и/или аутоиммунным состоянием, включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом аспекте предложен способ лечения человека или животного субъекта с состоянием, вовлекающим воспаление в центральной нервной системе, включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом аспекте предложен способ лечения человека или животного субъекта с рассеянным склерозом, церебральным васкулитом, нейросаркоидозом, болезнью Шегрена, системной красной волчанкой, острой или хронической воспалительной полирадикулопатией, болезнью Альцгеймера, неопластическими заболеваниями нервной системы, включающими менингиому, лимфому и злокачественный менингит, травмой или инфекционными заболеваниями нервной системы, такими как туберкулез, повреждением спинного мозга или повреждением головного мозга, таким как постинфарктное состояние (инсульт),
- 11 015540 включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом аспекте предложен способ лечения человека или животного субъекта с нейросаркоидозом, включающий введение указанному человеку или животному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут быть приготовлены в виде препаратов для введения любым удобным путем, и поэтому изобретение также включает в свой объем фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе, при желании, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
Кроме того, предложен способ получения таких фармацевтических композиций, который включает смешивание ингредиентов.
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут быть приготовлены, например, в виде препаратов для перорального, интраназального, ингаляционного, трансбуккального, сублигвального, парентерального, местного, ректального введения или другого местного введения.
Для системного введения соединения согласно изобретению могут быть приготовлены, например, в виде препаратов стандартным способом для перорального, парентерального или ректального введения. Препараты для перорального введения включают в себя растворы, сиропы, эликсиры, порошки, гранулы, таблетки и капсулы, которые типично содержат стандартные эксципиенты, такие как связывающие агенты, наполнители, смазывающие агенты, разрыхлители, увлажняющие агенты, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, консерванты, буферные соли, ароматизаторы, красители и/или подсластители, при необходимости. Стандартные лекарственные формы могут быть предпочтительными, как описано ниже.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Таблетки также могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат и глицин, разрыхлители, такие как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), натрия крахмала гликолат, кроскармеллоза натрия и некоторые комплексные силикаты, и связующие вещества для грануляции, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), сахароза, желатин и гуммиарабик. Кроме того, могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк.
Твердые композиции похожего типа также могут использоваться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах. Примеры эксципиентов в этой связи включают в себя лактозу, крахмал, целлюлозу, лактозу или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров агент может быть объединен с различными подсластителями или ароматизаторами, пигментами или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, и их комбинациями.
Порошки приготавливают путем измельчения соединения до подходящего мелкого размера и смешивания с аналогично измельченным фармацевтическим носителем, таким как пищевой углевод, как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать ароматизатор, консервант, диспергирующий агент и краситель.
Капсулы могут быть изготовлены путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения формованных желатиновых оболочек. Перед операцией заполнения к порошковой смеси могут быть добавлены скользящие и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Для улучшения доступности лекарственного средства при проглатывании капсулы также может быть добавлен разрыхляющий или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Более того, при желании или необходимости, в смесь могут быть включены также подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители и красители. Подходящие связующие вещества включают в себя крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воска и тому подобное. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают в себя олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают в себя, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и тому подобное.
Таблетки получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или комкования, добавления смазывающего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошковую смесь приготавливают путем смешивания соединения, соответствующим образом измельченного, с разбавителем или основанием, как описано выше, и возможно, со связующим веществом, таким как карбок
- 12 015540 симетилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем всасывания, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим агентом, таким как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковая смесь может быть гранулирована путем увлажнения связующим веществом, таким как сироп, крахмальный клейстер, гуммиарабик или растворы целлюлозных или полимерных материалов, и продавливания через сито. В качестве альтернативы гранулированию, порошковая смесь может быть пропущена через таблеточную машину, и результатом является неполностью формованные блоки, раздробленные в гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предупреждения прилипания к таблет-образующему штампу посредством добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем прессуют в таблетки. Соединения по настоящему изобретению также могут быть объединены с сыпучим инертным носителем и спрессованы в таблетки сразу без прохождения через стадии гранулирования или комкования. Может быть предложено прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из герметичного слоя шеллака, покрытия из сахара или полимерного материала и гладкого покрытия из воска.
Для различения других стандартных дозировок к этим покрытиям могут быть добавлены красители. Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в стандартной лекарственной форме таким образом, что заданное количество содержит предопределенное количество соединения. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в соответствующим образом ароматизированном водном растворе, тогда как эликсиры приготавливают с использованием нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном носителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, вкусовые добавки, такие как масло перечной мяты или сахарин и тому подобное. При необходимости, дозированные лекарственные препараты для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Препарат может быть также приготовлен для пролонгированного или замедленного высвобождения, как, например, путем покрытия или погружения зернистого вещества в полимеры, воск или тому подобное.
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват также могут быть введены в форме систем для доставки липосомных эмульсий, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
В одном из воплощений соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват находится в форме таблетки или капсулы для перорального введения для лечения ревматоидного артрита. В другом воплощении соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват находится в форме таблетки или капсулы для перорального введения для лечения нейросаркоидоза.
В одном из воплощений соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват находится в форме раствора, сиропа или эликсира для перорального введения для лечения ревматоидного артрита. В другом воплощении соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват находится в форме раствора, сиропа или эликсира для перорального введения для лечения нейросаркоидоза.
Используемое здесь местное введение включает введение посредством инсуффляции и ингаляции. Примеры различных типов препарата для местного введения включают в себя мази, лосьоны, кремы, гели, пены, препараты для доставки с помощью трансдермальных пластырей, порошки, спреи, аэрозоли, капсулы или картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе или капли (например, глазные капли или капли в нос), растворы/суспензии для распыления, суппозитории, пессарии, удерживающие клизмы и жевательные таблетки или пилюли или таблетки или пилюли для рассасывания (например, для лечения афтозных язв), или липосомные или микроинкапсулированные препараты.
Препараты для местного введения в нос, например для лечения ринита, включают в себя аэрозольные препараты под давлением и водные препараты, вводимые в нос с помощью насоса под давлением. Препараты, которые не находятся под давлением и адаптированы для местного введения в носовую полость, представляют особый интерес. Для этой цели подходящие препараты содержат воду в качестве разбавителя или носителя. Водные препараты для введения в легкое или нос могут быть предложены со стандартными эксципиентами, такими как буферные агенты, агенты, модифицирующие тоничность, и тому подобное. Водные препараты также могут быть введены в нос посредством распыления.
В одном из воплощений соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут быть приготовлены для местного введения в нос в виде жидкого препарата для доставки из жидкостного дозатора, например жидкостного дозатора, имеющего дозирующий клапан или дозирующий наконечник, через который отмеренная доза жидкого препарата распределяется при применении силы, приложенной потребителем, к насосному механизму жидкостного дозатора. Такие жидкостные дозаторы обычно снабжены контейнером для множества отмеренных доз жидкого препарата, причем дозы доставляются после последовательных нажатий на насос. Дозирующие насадка или наконечник могут быть сконфигурированы для введения в ноздри пользователя для аэрозольного распыления жидкого препарата в полости носа. Жидкостной дозатор вышеуказанного типа описан и проиллюстрирован в
- 13 015540 \νϋ 05/044354, полное содержание которой таким образом включено в данное описание путем ссылки. Дозатор имеет корпус, который вмещает устройство для доставки жидкости, имеющее компрессионный насос, установленный на контейнере, содержащем жидкий препарат. Корпус имеет по меньшей мере один управляемый пальцем боковой рычаг, который перемещается внутрь относительно корпуса, чтобы поднять контейнер вверх в корпусе для того, чтобы заставить насос сжимать и выкачивать отмеренную дозу препарата из насосного штока через назальную насадку корпуса. В одном из воплощений используют жидкостной дозатор обычного типа, проиллюстрированный на фиг. 30-40 из νθ 05/044354.
Мази, кремы и гели могут быть приготовлены, например, с водной или масляной основой с добавлением подходящего загустителя и/или желатинирующего агента и/или растворителей. Поэтому такие основы могут включать, например, воду и/или масло, такое как жидкий вазелин, или растительное масло, такое как арахисовое масло или касторовое масло, или растворитель, такой как полиэтиленгликоль. Загустители и желатинирующие агенты, которые могут быть использованы в соответствии с природой основания, включают мягкий парафин, стеарат алюминия, цетостеариловый спирт, полиэтиленгликоли, ланолин, пчелиный воск, карбоксиполиметилен и производные целлюлозы и/или глицерилмоностеарат, и/или неионные эмульгирующие агенты.
Лосьоны могут быть приготовлены с водной или масляной основой и в общем будут также содержать один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов или загустителей.
Порошки для наружного применения, например на коже, могут быть образованы с помощью любой подходящей порошковой основы, например талька, лактозы или крахмала. Капли могут быть приготовлены с водной или неводной основой, также содержащей один или более диспергирующих агентов, солюбилизирующих агентов, суспендирующих агентов или консервантов.
В одном из воплощений соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут быть приготовлены в виде сухого порошка для введения путем ингаляции.
Возможно, в частности, для сухой порошковой ингаляционной композиции, что композиция, подходящая для ингаляционного введения, может быть включена во многие герметизированные дозовые контейнеры (например, содержащие сухую порошковую композицию), закрепленные вдоль полосы или ленты внутри подходящего ингаляционного устройства. Контейнер является разрывающимся или легко открывающимся (рее1-орепаЫе) по требованию, и доза, например, сухой порошковой композиции может быть введена путем ингаляции через устройство, такое как устройство ΌΙδΚυδ™, продаваемое С1ахо8шИЬИше. Ингаляционное устройство ΌΙδΚυδ™ описано, например, в ΟΒ2242134Ά, и в таком устройстве по меньшей мере один контейнер для композиции в порошковой форме (контейнер или контейнеры предпочтительно представляют собой множество герметизированных дозовых контейнеров, закрепленных вдоль полосы или ленты) установлен между двумя деталями, легко отслаивающимися друг от друга; данное устройство включает: средство для определения места открывания для указанных контейнера или контейнеров; средство для отслаивания деталей от места открывания в открытом контейнере и выходное отверстие, сообщающееся с вскрытым контейнером, через которое пользователь может вдыхать композицию в порошковой форме из вскрытого контейнера.
Аэрозольные композиции для ингаляции могут быть, например, приготовлены в виде водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, доставляемых из упаковок под давлением, таких как дозирующий ингалятор, с применением подходящего сжиженного пропеллента. Аэрозольные композиции, подходящие для ингаляции, могут представлять собой либо суспензию, либо раствор и обычно содержат соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и подходящий пропеллент, такой как фторуглерод или водород-содержащий хлорфторуглерод или их смеси, в частности гидрофторалканы, особенно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан или их смесь. Аэрозольная композиция возможно может содержать дополнительные эксципиенты для приготовления препарата, хорошо известные в данной области, такие как поверхностно-активные вещества, например олеиновая кислота, лецитин или производное олигомолочной кислоты, например, как описано в νθ 94/21229 и νθ 98/34596, и сорастворители, например этанол.
Таким образом, в качестве дополнительного аспекта изобретения предложен фармацевтический аэрозольный препарат, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фторуглерод или водород-содержащий хлорфторуглерод в качестве пропеллента, возможно в комбинации с поверхностно-активным веществом и/или сорастворителем.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен фармацевтический аэрозольный препарат, где пропеллент выбран из 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропана и их смесей.
Препараты по изобретению могут быть забуферены путем добавления подходящих буферных агентов.
Аэрозольные препараты предпочтительно организованы таким образом, что каждая отмеренная доза или пшик аэрозоля содержит от 20 мкг до 10 мг, предпочтительно от 20 до 2000 мкг, более предпочтительно от примерно 20 до 500 мкг соединения формулы (I). Введение можно осуществлять один раз в сутки или несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, давая, например, 1, 2 или 3 дозы каждый раз.
- 14 015540
Общая суточная доза с аэрозолем будет находиться в диапазоне от 100 мкг до 10 мг, предпочтительно от 200 до 2000 мкг. Общая суточная доза и отмеренная доза, доставляемая капсулами и картриджами в ингаляторе или инсуффляторе, обычно будет вдвое больше, чем доза, доставляемая аэрозольными препаратами.
В случае суспензионных аэрозольных препаратов размер частиц порошкового (например, микронизированного) лекарственного средства должен быть таким, чтобы сделать возможной ингаляцию по существу всего лекарственного средства в легкие при введении аэрозольного препарата, и таким образом будет составлять менее 100 мкм, желательно менее 20 мкм, и, в частности, будет находиться в диапазоне от 1 до 10 мкм, таком как от 1 до 5 мкм, более предпочтительно от 2 до 3 мкм.
Препараты по изобретению могут быть получены путем распределения или растворения лекарственного средства и соединения по изобретению в выбранном пропелленте в подходящем контейнере, например, с помощью обработки ультразвуком или смесителя с большим усилием сдвига. Способ желательно осуществлять в контролируемых условиях влажности.
Химическая и физическая стабильность и фармацевтическая пригодность аэрозольных препаратов согласно изобретению может быть определена способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Так, например, химическая стабильность компонентов может быть определена с помощью НРЬС (высокоэффективная жидкостная хроматография) анализа, например, после длительного хранения продукта. Данные по физической стабильности могут быть получены из других стандартных аналитических способов, таких как, например, испытание на герметичность (утечку), анализ доставки через клапан (среднее изменение массы при разовом впрыскивании), анализ воспроизводимости дозировки (количество активного ингредиента при разовом впрыскивании) и анализ распределения струи.
Стабильность суспензионных аэрозольных препаратов согласно изобретению может быть измерена стандартными способами, например путем измерения распределения размера флокуляции с использованием прибора обратного светорассеяния или путем измерения распределения размера частиц с помощью каскадного воздействия или с помощью аналитического способа ί^ίη 1шршдег. Используемая здесь ссылка на анализ (\νίη 1шршдег означает Определение осаждения выпущенной дозы в ингаляциях под давлением с использованием аппарата А, как определено в Фармакопее Великобритании 1988 г., с. А204-207, Приложение XVII С. Такие способы позволяют рассчитать вдыхаемую фракцию аэрозольных препаратов. Один способ, используемый для вычисления вдыхаемой фракции, представлен ссылкой на тонкодисперсную фракцию, которая представляет собой количество активного ингредиента, собранное в нижней камере для столкновений при разовом впрыскивании, выраженное в виде процента от общего количества активного ингредиента, доставляемого при разовом впрыскивании с использованием способа 1\νίη 1шршдег, описанного выше.
ΜΌΙ баллоны обычно включают контейнер, способный выдерживать давление пара используемого пропеллента, такой как пластмассовая или покрытая пластмассой стеклянная бутылка или предпочтительно металлическая емкость, например, из алюминия или его сплава, которая возможно может быть анодирована, покрыта лаком и/или покрыта пластмассой (например, включенная в данное описание путем ссылки \νϋ96/32099. где часть или все внутренние поверхности покрыты одним или более фторуглеродными полимерами, возможно в комбинации с одним или более нефторуглеродными полимерами), который закрыт дозирующим клапаном. Крышка может быть закреплена на емкости посредством ультразвуковой сварки, завинчивания или опрессовки. ΜΌΙ, описанные здесь, могут быть получены способами из уровня техники (например, см. Вугоп, выше и νθ96/32099). Предпочтительно баллон снабжен крышкой в сборе, где клапан, дозирующий лекарственное средство, расположен в крышке, а указанная крышка обжата на месте.
Термин дозирующий ингалятор или ΜΌΙ означает установку, включающую емкость, защитную крышку, покрывающую емкость, и дозирующий препарат клапан, расположенный в крышке. ΜΌΙ система включает подходящее канальное устройство. Подходящие канальные устройства включают, например, клапан-пускатель и цилиндрический или конусный канал, через который лекарственное средство может поступать из заполненного контейнера через дозирующий клапан в нос или рот пациента, такой как мундштук-пускатель.
В одном из воплощений изобретения металлическая внутренняя поверхность емкости покрыта фторполимером, наиболее предпочтительно смешанным с нефторполимером. В другом воплощении изобретения металлическая внутренняя поверхность емкости покрыта полимерной смесью политетрафторэтилена (РТРЕ) и полиэфирсульфона (РЕЗ). В другом воплощении изобретения вся металлическая внутренняя поверхность емкости покрыта полимерной смесью политетрафторэтилена (РТРЕ) и полиэфирсульфона (РЕЗ).
Дозирующие клапаны предназначены для доставки отмеренного количества препарата при разовом впрыскивании и включают прокладку для предотвращения вытекания пропеллента через клапан. Прокладка может содержать любой подходящий эластомерный материал, такой как, например, полиэтилен низкой плотности, хлорбутил, бромбутил, ЕР^Μ (этилен-пропилен-диеновый мономер), черный и белый бутадиен-акрилонитриловые каучуки, бутиловый каучук и неопрен. Подходящие клапаны имеются в продаже от производителей, хорошо известных в аэрозольной промышленности, например от ναΐο®
- 15 015540
Франция (например, ΌΡ10, ΌΡ30, ΌΡ60), Вебрак р1с, ИК (например, ВК300, ВК357) и 3М-ТМ №о!ескшс Ь!б, ИК (например, 8ргауш1бег™).
В различных воплощениях ΜΌ! также могут быть использованы в соединении с другими структурами, такими как, без ограничения, внешние упаковки для хранения и содержания ΜΌ6 включая описанные в патентах США №№ 6119853; 6179118; 6315112; 6352152; 6390291 и 6679374, а также счетчики доз, такие как, но не ограничивающиеся этим, счетчики доз, описанные в патентах США №№ 6360739 и 6431168.
Для получения крупных партий для коммерческого производства заполненных контейнеров можно использовать обычные способы промышленного получения и оборудование, хорошо известные специалистам в области производства фармацевтических аэрозолей. Таким образом, например, в одном промышленном способе получения суспензионных аэрозольных препаратов дозирующий клапан закрепляют на алюминиевой емкости с образованием пустого баллона. Лекарственное средство в виде твердых частиц добавляют в загрузочный сосуд и сжиженный пропеллент вместе с возможными эксципиентами вводят под давлением через загрузочный сосуд в конечный сосуд. Суспензию лекарства перемешивают до подачи в заполняющую машину и затем заполняют баллон через дозирующий клапан аликвотой суспензии лекарства. В одном примере способа промышленного получения аэрозольных препаратов дозирующий клапан закреплен на алюминиевой емкости с образованием пустого баллона. Сжиженный пропеллент вместе с возможными эксципиентами и растворенное лекарственное средство под давлением вводят через загрузочный сосуд в конечный сосуд.
В альтернативном способе аликвоту сжиженного препарата добавляют в открытый баллон в условиях, которые являются достаточно холодными, чтобы препарат не испарялся, и затем дозирующий клапан закрепляют на баллоне.
Обычно в партиях, приготовленных для фармацевтического применения, каждый заполненный баллон взвешивают на весах, кодируют номером партии и упаковывают в поддон для хранения перед испытанием на высвобождение.
Капсулы и картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе, например из желатина, могут быть получены таким образом, чтобы содержать порошковую смесь для ингаляции соединения по изобретению и подходящее порошковое основание, такое как лактоза или крахмал. Каждая капсула или картридж обычно может содержать от 20 нг до 10 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Альтернативно, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут присутствовать без эксципиентов, таких как лактоза.
Доля активного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в композициях для локального применения согласно изобретению зависит от конкретного типа препарата, который готовят, но обычно будет находиться в диапазоне от 0,001 до 10 мас.%. Обычно для большинства типов препаратов используемая доля будет находиться в диапазоне от 0,005 до 1%, например от 0,01 до 0,5%. Однако в порошках для ингаляции или инсуффляции используемая доля обычно будет находиться в диапазоне от 0,1 до 5%.
Препараты для местного применения можно наносить на пораженный участок с помощью одной или более аппликаций в сутки; на участках кожи преимущественно могут быть использованы окклюзионные повязки. Непрерывная или продолжительная доставка может быть достигнута с помощью адгезивной емкостной системы.
Обычно врач будет определять фактическую дозировку, которая будет наиболее подходящей для индивидуального субъекта. Конкретный уровень дозы и частота введения доз для любого конкретного индивидуума могут варьировать и будут зависеть от множества факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия данного соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и индивидуальную терапию, которой подвергается субъект.
Для перорального введения людям уровень суточной дозировки агента может находиться в разовых или дробных дозах.
Для системного введения суточная доза, используемая для лечения взрослого человека, будет варьировать от 0,5 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,5-60 мг/кг массы тела, которая может быть введена в суточных дозах в количестве от 1 до 4, например, в зависимости от пути введения и состояния пациента. Когда композиция содержит дозовые единицы, тогда каждая единица будет предпочтительно содержать от 5 мг до 1 г активного ингредиента. Длительность лечения будет диктоваться скоростью ответа, а не произвольным количеством суток.
Соединения по изобретению можно давать в общем посредством внутреннего введения в тех случаях, когда показана системная терапия агонистом глюкокортикоидного рецептора.
Препараты с медленным высвобождением или энтеросолюбильным покрытием могут быть полезными, особенно для лечения воспалительных расстройств кишечника.
В некоторых воплощениях соединения по изобретению будут приготовлены в виде препаратов для перорального введения. В других воплощениях соединения по изобретению будут приготовлены в виде
- 16 015540 препаратов для ингаляционного введения. В других воплощениях соединения по изобретению будут приготовлены в виде препаратов для интраназального введения.
Соединения и фармацевтические препараты согласно изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом или включают один или более чем один другой терапевтический агент, например, когда соединения по изобретению вводят интраназально или путем ингаляции. Подходящие другие терапевтические агенты могут быть выбраны, например, из противовоспалительных агентов, антихолинергических агентов (особенно антагониста рецептора М1/М2/М3), агонистов в2-адренорецептора, противоинфекционных агентов, таких как антибиотики или противовирусные агенты, или антигистаминных средств (например, антагониста Н1 или антагониста Н1/Н3). Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с одним или более чем одним другим терапевтически активным агентом, например, выбранным из противовоспалительного агента, такого как кортикостероид или ΝδΑΓΟ, антихолинергический агент, агонист в2-адренорецептора, противоинфекционный агент, такой как антибиотик или противовирусный агент, или антигистаминное средство. Одно воплощение изобретения охватывает комбинации, включающие соединение по изобретению вместе с агонистом в2-адренорецептора, и/или антихолинергическим агентом, и/или ингибитором ΡΌΕ-4, и/или антигистаминным средством.
Одно воплощение изобретения охватывает комбинации, включающие один или два других терапевтических агента.
Специалисту в данной области техники будет ясно, что, при необходимости, другой(ие) терапевтический(е) ингредиент(ы) могут быть использованы в форме солей, например в виде солей щелочных металлов или аминов или в виде солей присоединения кислот, или пролекарств, или в виде сложных эфиров, например сложных эфиров низших алкилов, или в виде сольватов, например гидратов, для оптимизации активности и/или стабильности и/или физических характеристик, таких как растворимость, терапевтического ингредиента. Также будет ясно, что, при необходимости, терапевтические ингредиенты могут быть использованы в оптически чистой форме.
В одном из воплощений изобретение охватывает комбинацию, содержащую соединение по изобретению вместе с агонистом в2-адренорецептора.
Примеры агонистов в2-адренорецептора включают в себя салметерол (например, в виде рацемата или индивидуального энантиомера, такого как К-энантиомер), сальбутамол (например, в виде рацемата или индивидуального энантиомера, такого как К-энантиомер), формотерол (например, в виде рацемата или индивидуального энантиомера, такого как К,К-диастереомер), салмефамол, фенотерол, кармотерол, энантерол, наминтерол, кленбутерол, пирбутерол, флеробутерол, репротерол, бамбутерол, индакатерол или тербуталин и их соли, например ксинафоатная (1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилатная) соль салметерола, сульфатная соль или свободное основание сальбутамола или фумаратная соль формотерола. В одном из воплощений агонисты в2-адренорецептора представляют собой агонисты в2-адренорецептора длительного действия, например соединения, которые обеспечивают эффективную бронходилатацию в течение примерно 12 ч или дольше.
Примеры агонистов в2-адренорецепторов могут включать в себя агонисты, описанные в XVО 02/066422А, νθ 02/070490, νθ 02/076933, νθ 03/024439, νθ 03/072539, νθ 03/091204, νθ 04/016578, νθ 04/022547, νθ 04/037807, νθ 04/037773, νθ 04/037768, νθ 04/039762, νθ 04/039766, νθ 01/42193 и νθ 03/042160.
Примеры агонистов β 2-адренорецепторов включают в себя
3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид;
3- (3-{[7-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамид;
4- {(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол;
4- {(1К)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2(гидроксиметил)фенол;
Ы-[2-гидроксил-5-[(1К)-1-гидрокси-2-[[2-4-[[(2К)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]фенил]этил]амино]этил]фенил]форамид,
Ы-2{2-[4-(3-фенил-4-метоксифенил)аминофенил]этил}-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-
5-ил)этиламин и
5- [(К)-2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8гидрокси-1Н-хинолин-2-он и их соли.
Агонист в2-адренорецептора может находиться в форме соли, образованной с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из серной, соляной, фумаровой, гидроксинафтойной (например, 1- или
3-гидрокси-2-нафтойной), коричной, замещенной коричной, трифенилуксусной, сульфамовой, сульфаниловой, нафталинакриловой, бензойной, 4-метоксибензойной, 2- или 4-гидроксибензойной, 4хлорбензойной и 4-фенилбензойной кислоты.
- 17 015540
Подходящие противовоспалительные агенты включают в себя кортикостероиды. Примеры кортикостероидов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по изобретению, представляют собой такие пероральные и ингаляционные кортикостероиды и их пролекарства, которые обладают противовоспалительной активностью. Примеры включают в себя метилпреднизолон, преднизолон, дексаметазон, флутиказона пропионат, 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси-16а-метил-17а-[(4-метил-1,3-тиазол-5карбонил)окси]-3-оксо-андроста-1,4-диен-17в-тиокарбоновой кислоты 8-фторметиловый эфир, 6α,9αдифтор-17а- [(2-фуранилкарбонил)окси]-11 в-гидрокси-16а-метил-3 -оксо-андроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоновой кислоты 8-фторметиловый эфир (флутиказона фуроат), 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси-16а-метил3-оксо-17а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17в-тиокарбоновой кислоты 8-(2-оксо-тетрагидрофуран38-иловый) эфир, 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси-16а-метил-3-оксо-17а-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)оксиандроста-1,4-диен-17в-тиокарбоновой кислоты 8-цианометиловый эфир и 6а,9а-дифтор11в-гидрокси-16а-метил-17а-(1-метилциклопропилкарбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17в-тиокарбоновой кислоты 8-фторметиловый эфир, сложные эфиры беклометазона (например, 17-пропионат сложный эфир или 17,21-дипропионат сложный эфир), будесонид, флунизолид, сложные эфиры мометазона (например, мометазона фуроат), триамцинолона ацетонид, рофлепонид, циклезонид (16α,17-[[(Κ)циклогексилметилен]бис(окси)] -11 в,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион), бутиксокорта пропионат, КРК-106541 и 8Т-126. В одном из воплощений кортикостероиды включают в себя флутиказона пропионат, 6а,9а-дифтор-11 в-гидрокси-16а-метил-17а-[(4-метил-1,3-тиазол-5 -карбонил)окси]-3 -оксоандроста1,4-диен-17в-тиокарбоновой кислоты 8-фторметиловый эфир, 6а,9а-дифтор-17а-[(2фуранилкарбонил)окси]-11 в-гидрокси-16а-метил-3 -оксоандроста-1,4-диен-17в-тиокарбоновой кислоты 8-фторметиловый эфир, 6а,9а-дифтор-11 в-гидрокси-16а-метил-3-оксо-17а-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)оксиандроста-1,4-диен-17в-тиокарбоновой кислоты 8-цианометиловый эфир и 6α,9αдифтор-11 в-гидрокси-16а-метил-17а-(1-метилциклопропилкарбонил)окси-3 -оксоандроста-1,4-диен-17втиокарбоновой кислоты 8-фторметиловый эфир. В одном из воплощений кортикостероид представляет собой 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11в-гидрокси-16а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен17в-тиокарбоновой кислоты 8-фторметиловый эфир.
Примеры кортикостероидов могут включать в себя такие, которые описаны в \УО 02/088167, XVО 02/100879, \νθ 02/12265, νΟ 02/12266, νΟ 05/005451, νΟ 05/005452, νΟ 06/072599 и νΟ 06/072600.
Нестероидные соединения, обладающие агонизмом в отношении глюкокортикоидов, которые могут обладать селективностью в отношении трансрепрессии по сравнению с трансактивацией и которые могут быть полезными в комбинационной терапии, включают в себя соединения, раскрытые в следующих опубликованных заявках на патенты и патентах: νθ 2003/082827, νθ 1998/54159, νθ 2004/005229, νθ 2004/009017, νθ 2004/018429, νθ 2003/104195, νθ 2003/082787, νθ 2003/082280, νθ 2003/059899, νθ 2003/101932, νθ 2002/02565, νθ 2001/16128, νθ 2000/66590, νθ 2003/086294, νθ 2004/026248, νθ 2003/061651, νθ 2003/08277, νθ 2006/000401, νθ 2006/000398 и νθ 2006/015870.
Примеры противовоспалительных агентов включают в себя нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (ЖАЮ).
Примеры Ы8ЛШ включают в себя кромогликат натрия, недокромил натрия, ингибиторы фософодиэстеразы (ΡΌΕ) (например, теофиллин, ингибиторы ΡΌΕ4 или смешанные ингибиторы ΡΌΕ3/ΡΌΕ4), антагонисты лейкотриенов, ингибиторы синтеза лейкотриенов (например, монтелукаст), ингибиторы 1ΝΟ8, ингибиторы триптазы и эластазы, антагонисты бета-2 интегрина и агонисты или антагонисты рецепторов аденозина (например, агонисты аденозина 2а), антагонисты цитокинов (например, антагонисты хемокинов, такие как антагонист ССК3) или ингибиторы синтеза цитокинов, или ингибиторы 5липоксигеназы. 1ΝΟ8 (ингибитор индуцибельной синтазы оксида азота) является предпочтительным для перорального введения. Подходящие ингибиторы 1ΝΟ8 включают в себя ингибиторы, раскрытые в νΟ 93/13055, νΟ 98/30537, νΟ 02/50021, νΟ 95/34534 и νΟ 99/62875. Подходящие ингибиторы ССК3 включают в себя ингибиторы, раскрытые в νΟ 02/26722. Агонисты аденозина 2а включают в себя агонисты, описанные в νΟ 05/116037.
В одном из воплощений в изобретении предложено применение соединений по изобретению в комбинации с ингибитором фософодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4), например в случае препарата, адаптированного для ингаляции. ΡΟΕ4^^πιΐ(|)ΐπ^ααπί ингибитор может представлять собой любое соединение, которое, как известно, ингибирует фермент ΡΌΕ4, или которое, как обнаружено, действует в качестве ингибитора ΡΌΕ4, и которые являются только ингибиторами ΡΌΕ4, а не соединениями, которые ингибируют другие члены семейства ΡΌΕ, такие как ΡΌΕ3 и ΡΌΕ5, а также ΡΌΕ4.
Соединения включают в себя цис-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1карбоновую кислоту, 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он и цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол]. Другое соединение представляет собой цис-4-циано-4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]циклогексан-1карбоновую кислоту (также известную как циломиласт) и ее соли, сложные эфиры, пролекарства или физические формы, которая описана в патенте США № 5552438, опубликованном 3 сентября 1996 г.;
- 18 015540 этот патент и соединения, раскрытые в нем, включены в данное описание во всей своей полноте путем ссылки.
Другие соединения включают в себя Α^Ό-12-281 (Ы-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-1-[4фторфенил)метил]-5-гидрокси-а-оксо-1Н-индол-3-ацетамид) от Е1Ьюп (НоГдеп, N. _е( а1. 15(11 ЕЕМС Ш Зутр Меб Скет (8ер1 6-10, ЕбтЬигдй) 1998, АЬк! Р.98; САЗ ссылка № 247584020-9); производное 9бензиладенина, обозначенное NСδ-613 (ШЗЕЯМ); Ό-4418 от СЫгокшепсе и 8сНег1пд-Р1оидН; бензодиазепиновый ингибитор РЭЕ4, идентифицированный как ОА1018 (ΡΌ-168787) и разработанный РПхег; бензодиоксоловое производное, раскрытое Куо\\'а Накко в \УО 99/16766; К-34 от Куо\\'а Накко; У-11294А от Ναρρ (ЬапбеШ, Ьб. _е(_а1. Еиг Яекр I [Аппи Сопд Еиг Яекр Зос (Зер( 19-23, Сепеуа) 1998] 1998, 12 (Зирр1. 28): АЬк! Р2393); рофлумиласт (САЗ ссылка № 162401-32-3) и фталазинон (\УО 99/47505, описание которого таким образом включено путем ссылки) от Вук-Си1беп; пумафентрин, (-)-пара[(4аЯ*,10Ь8*)-9-этокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[с][1,6]нафтиридин-6-ил]-Ц№ диизопропилбензамид, который представляет собой смешанный ингибитор РОЕ3/РОЕ4, который был получен и опубликован Вук-Си1беп, теперь А1(апа; арофиллин, находящийся в процессе разработки фирмой А1т1га11-Ргобе8Гагта; УМ554/иМ565 от УегпаШ; или Т-440 (ТапаЬе Зе1уаки; Еир, К. _е( а1. I Ркагтасо1 Ехр Ткег,1998, 284 (1): 162) и Т2585.
Другие соединения раскрыты в опубликованных международных патентных заявках \¥О 04/024728 (С1ахо Сгоир Ыб), \¥О 04/056823 (С1ахо Сгоир Ыб) и \УО 04/103998 (С1ахо Сгоир Ыб).
Примерами антихолинергических агентов являются такие соединения, которые действуют в качестве антагонистов на мускариновые рецепторы, в частности, такие соединения, которые представляют собой антагонисты М1 или М3 рецепторов, двойные антагонисты М1 /М3 или М2/М3 рецепторов, или панантагонисты М1/М2/М3 рецепторов. Примеры соединений для введения посредством ингаляции включают в себя ипратропий (например, в виде бромида, САЗ 22254-24-6, продается под названием А1гоуеп1), окситропий (например, в виде бромида, САЗ 30286-75-0) и тиотропий (например, в виде бромида, САЗ 136310-93-5, продается под названием Зршуа). Также интерес представляют реватропат (например, в виде гидробромида, САЗ 262586-79-8) и ЬАЗ-34273, который раскрыт в \УО 01/04118. Примеры соединений для перорального введения включают в себя пирензепин (например, САЗ 28797-61-7), дарифенацин (например, САЗ 133099-04-4, или САЗ 133099-07-7 для гидробромида, продается под названием ЕпаЬ1ех), оксибутинин (например, САЗ 5633-20-5, продается под названием Обгорай), теродилин (например, САЗ 15793-40-5), толтеродин (например, САЗ 124937-51-5, или САЗ 124937-52-6 для тартрата, продается под названием Ое1го1), отилоний (например, в виде бромида, САЗ 26095-59-0, продается под названием Зрактотеп), троспия хлорид (например, САЗ 10405-02-4) и солифенацин (например, САЗ 242478-37-1, или САЗ 242478-38-2, или сукцинат, также известный как УМ-905 и продаваемый под названием УеДсаге).
Дополнительные соединения раскрыты в XVО 2005/037280, XVО 2005/046586 и XVО 2005/104745, включенных в данное описание путем ссылки. Комбинации по настоящему изобретению включают в себя, но не ограничиваются этим:
(3-эндо)-3-(2,2-ди-2-тиенилэтенил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана йодид; (3-эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1 ]октана бромид;
4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и (1Я,5З)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8-метил-8-{2-[(фенилметил)окси]этил}-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид.
Другие антихолинергические агенты включают в себя соединения формулы (XXX), которые раскрыты в заявке на патент США 60/487981
в которой предпочтительной ориентацией алкильной цепи, присоединенной к тропановому кольцу, является эндо; Я31 и Я32 независимо выбраны из группы, состоящей из низших алкильных групп с прямой или разветвленной цепью, имеющих предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 5 до 6 атомов углерода, группы циклоалкилалкил, имеющей от 6 до 10 атомов атомов углерода, 2-тиенила, 2-пиридила, фенила, фенила, замещенного алкильной группой, не имеющей более 4 атомов углерода, и фенила, замещенного алкоксигруппой, не имеющей более 4 атомов углерода;
X- означает анион, ассоциированный с положительным зарядом атома N. X- может представлять собой, но не ограничивается этим, хлорид, бромид, йодид, сульфат, бензолсульфонат и толуолсульфонат, включая, например:
(3-эндо)-3-(2,2-ди-2-тиенилэтенил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид;
- 19 015540 (3-эндо)-3-(2,2-дифенилэтенил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид;
(3-эндо)-3-(2,2-дифенилэтенил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан-4-метилбензолсульфонат;
(3-эндо)-8,8-диметил-3-[2-фенил-2-(2-тиенил)этенил]-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид и/или (3-эндо)-8,8-диметил-3-[2-фенил-2-(2-пиридинил)этенил]-8-азониабицикло[3.2.1 ]октана бромид. Другие антихолинергические агенты включают в себя соединения формулы (XXXI) или (XXXII), которые раскрыты в заявке на патент США 60/511009 /
где указанный атом Н находится в экзоположении;
Я41- означает анион, ассоциированный с положительным зарядом атома Ν;
Я41- может представлять собой, но не ограничивается этим, хлорид, бромид, йодид, сульфат, бензолсульфонат и толуолсульфонат;
Я42 и Я43 независимо выбраны из группы, состоящей из низших алкильных групп с прямой или разветвленной цепью (имеющих предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода), циклоалкильных групп (имеющих от 5 до 6 атомов углерода), группы циклоалкилалкил (имеющей от 6 до 10 атомов углерода), гетероциклоалкила (имеющего от 5 до 6 атомов углерода) и N или О в качестве гетероатома, группы гетероциклоалкилалкил (имеющей от 6 до 10 атомов углерода) и N или О в качестве гетероатома, арила, возможно замещенного арила, гетероарила и возможно замещенного гетероарила;
Я44 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С12)циклоалкила, (С3-С7)гетероциклоалкила, групп (С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкил, (С1-С6)алкил(С3-С7)гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1С6)алкиларил, (С1-С6)алкилгетероарил, -ОЯ45, -СН2ОЯ45, -СН2ОН, -ΟΝ, -СР3, -СН2О(СО)Я46, -СО2Я47, ^Η2ΝΗ2, -СН;\(Я4 )8О;Я ’. -8Ο·Ν(ΙΓ )(1®8). -СО^Я47)(Я48), -СН^(Я48)СО(Я46), -СН^(Я48)8О2(Я46), -СН^(Я48)СО2(Я45), -СН^(Я48)СОР1Н(Я47);
Я45 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, групп (С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкил, (С1С6)алкил(С3-С7)гетероциклоалкил, (С1-С6)алкиларил, (С1-С6)алкилгетероарил;
Я46 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С12)циклоалкила, (С3-С7)гетероциклоалкила, групп (С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкил, (С1-С6)алкил(С3-С7)гетероциклоалкил, арила, гетероарила, групп (С1-С6)алкиларил, (С1-С6)алкилгетероарил;
Я47 и Я48 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, (С3-С12)циклоалкила, (С3С7)гетероциклоалкила, групп (С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкил, (С1-С6)алкил(С3-С7)гетероциклоалкил, (С1-С6)алкиларил и (С1-С6)алкилгетероарил, включая, например (эндо)-3-(2-метокси-2,2-дитиофен-2-илэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана йодид; 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионитрил;
(эндо)-8-метил-3-(2,2,2-трифенилэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октан; 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионамид;
3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионовую кислоту; (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана йодид; (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1 ]октана бромид; 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропан-1-ол;
№бензил-3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионамид;
(эндо)-3-(2-карбамоил-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана йодид; 1-бензил-3-[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]мочевину;
1-этил-3-[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]мочевину; №[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]ацетамид; №[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]бензамид; 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дитиофен-2-илпропионитрил;
(эндо)-3-(2-циано-2,2-дитиофен-2-илэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана йодид; №[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]бензолсульфонамид; [3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]мочевину;
№[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]-метансульфонамид; и/или (эндо)-3-{2,2-дифенил-3-[(1-фенилметаноил)амино]пропил}-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид.
Другие соединения включают в себя (эндо)-3-(2-метокси-2,2-дитиофен-2-илэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана йодид; (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана йодид;
- 20 015540 (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид; (эндо)-3-(2-карбамоил-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана йодид; (эндо)-3-(2-циано-2,2-дитиофен-2-илэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана йодид; и/или (эндо)-3-{2,2-дифенил-3-[(1-фенилметаноил)амино]пропил}-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид.
Примеры антигистаминных средств (также известных как антагонисты Н1-рецептора) включают в себя любой один или более из многочисленных известных антагонистов, которые ингибируют Н1рецепторы, и являются безопасными для применения у человека. Антагонисты первого поколения включают в себя производные этаноламинов, этилендиаминов и алкиламинов, такие как дифенилгидрамин, пириламин, клемастин, хлорфенирамин. Антагонисты второго поколения, которые не являются седативными, включают в себя лоратидин, дезлоратидин, терфенадин, астемизол, акривастин, азеластин, левоцетиризин, фексофенадин и цетиризин.
Примеры антигистаминных средств включают в себя лоратидин, дезлоратидин, фексофенадин, цетиризин, левокабастин, олопатадин, амлексанокс и эпинастин.
Подходящие антагонисты Н1 включают в себя, без ограничения, амлексанокс, астемизол, азатадин, азеластин, акривастин, бромфенирамин, цетиризин, левоцетиризин, эфлетиризин, хлорфенирамин, клемастин, циклизин, каребастин, ципрогептадин, карбиноксамин, дескарбоэтоксилоратадин, доксиламин, диметинден, эбастин, эпинастин, эфлетиризин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, лоратадин, левокабастин, мизоластин, мехитазин, миансерин, ноберастин, меклизин, норастемизол, олопатадин, пикумаст, пириламин, прометазин, терфенадин, трипеленамин, темеластин, тримепразин и трипролидин, особенно цетиризин, левоцетиризин, эфлетиризин и фексофенадин. Другая комбинация, представляющая интерес, представляют собой комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с антагонистом Н3 (и/или обратным агонистом). Подходящие антагонисты Н3 включают в себя, например, соединения, раскрытые в XVО 2004/035556 и \νϋ 2006/045416. Другие антагонисты гистаминовых рецепторов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают в себя антагонисты (и/или обратные агонисты) рецептора Н4, например соединения, раскрытые в 1аЫоиотек1 с1 а1., 1. Меб. Сйсш. 46:3957-3960 (2003). В другом воплощении в изобретении предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с двойным антагонистом Н1/Н3. Примеры двойных антагонистов Н1/Н3 включают в себя 4-[(4-хлорфенил)метил]-2-({(2К)-1-[4-(4-{[3-(гексагидро-1Н-азепин-1ил)пропил]окси}фенил)бутил]-2-пирролидинил}метил)-1(2Н)-фталазинон или его фармацевтически приемлемую соль, как описано в приоритетной заявке СВ0607839.8.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с ингибитором ΡΌΕ4.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с агонистом в2-адренорецептора.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с кортикостероидом.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с другим нестероидным агонистом СК.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с антихолинергическим средством.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с антигистаминным средством.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с антагонистом Н1.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с антагонистом Н1/Н3.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с ингибитором ΡΌΕ4 и агонистом в2-адренорецептора.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с антихолинергическим средством и ингибитором ΡΌΕ-4.
Вышеуказанные комбинации могут быть удобно представлены для применения в форме фармацевтической композиции, и, таким образом, фармацевтические композиции, содержащие комбинацию, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, представляют дополнительный аспект изобретения.
Индивидуальные соединения таких комбинаций могут быть введены либо последовательно, либо одновременно в отдельных или объединенных фармацевтических композициях. В одном из воплощений индивидуальные соединения могут быть введены одновременно в объединенной фармацевтической композиции. Подходящие дозы известных терапевтических агентов будут охотно приняты во внимание специалистами в данной области техники.
- 21 015540
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с другим терапевтически активным агентом.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с ингибитором РЭЕ4.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с агонистом в2-адренорецептора.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с кортикостероидом.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с другим нестероидным агонистом СК.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с антихолинергическим средством.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с антигистаминным средством.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с антагонистом Н1.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с антагонистом Н1/Н3.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с ингибитором РЭЕ4 и агонистомом β2адренорецептора.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения по изобретению вместе с антихолинергическим средством и ингибитором РЭЕ-4.
Соединения по изобретению могут быть получены способами, описанными ниже.
Способ согласно изобретению получения соединений формулы (I) включает взаимодействие амина формулы (II)
где К1, X и η являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), с соединением формулы (III)
где К2 и К3 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), и Υ представляет собой хлор или гидрокси.
Когда Υ представляет собой хлор, тогда реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например тетрагидрофуране, в присутствии основания, например карбоната калия, триэтиламина, пиридина или диизопропилэтиламина. В одном из воплощений реакцию осуществляют в присутствии диизопропилэтиламина. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10°С до 100°С, например при комнатной температуре.
Альтернативно, когда Υ представляет собой гидрокси, тогда реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например диметилформамиде, в присутствии агента сочетания, такого как агенты, описанные в Тс1ра11сбгоп 2005, 61, 10827, например О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТИ), и основания, например триэтиламина или диизопропилэтиламина. В одном из воплощений реакцию осуществляют в присутствии диизопропилэтиламина. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100°С, например при комнатной температуре.
Соединения формулы (II), где К1 означает водород, метил, этил или 2-фторэтил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IV)
- 22 015540
где X и η являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), с аммиаком, метиламином, этиламином или 2-фторэтиламином (который может быть получен из гидрохлоридной соли и триэтиламина), по обстоятельствам. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например ацетонитриле или тетрагидрофуране, и при температуре от -10 до 100°С, например при комнатной температуре.
В другом воплощении соединение формулы (II), где К1 представляет собой водород, может быть получено путем гидрирования соединения формулы (XXVI)
над 10% палладия на углероде.
Соединение формулы (XXVI) может быть получено путем обработки соединения формулы (IV), как указано выше, с бензиламином. Реакция может быть осуществлена в диоксане при комнатной темпера туре.
Альтернативно, соединение формулы (II), где К1 представляет собой водород, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (V)
(V) где X и η являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), с соединением формулы (VI)
или альтернативно с соединением формулы (XIX)
где К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I).
Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например диметилформамиде, в присутствии агента сочетания, такого как агенты, описанные в ТсТраНсйгоп 2005, 61, 10827, например О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,М,М',М'-тетраметилурония гексафторфосфат (НЛТИ), и основания, например триэтиламина или диизопропилэтиламина. В одном из воплощений реакцию осуществляют в присутствии диизопропилэтиламина. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10°С до 100°С, например при комнатной температуре.
Примеры кислот формулы (V), подходящих для применения в этой реакции сочетания, включают в себя
5-амино-1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1 -(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; 5-амино-1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту;
- 23 015540
5-амино-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту;
5-амино-1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту;
5-амино-1 -(2,3-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту;
5-амино-1 -(2,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту;
5-амино-1-(2,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту;
5-амино-1 -(2,6-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту;
5-амино-1 -(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту;
5-амино-1-(3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и
5-амино-1 -фенил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту.
Кислоты формулы (V) могут быть получены, например, путем взаимодействия подходящего арилгидразина с этил-2-циано-3-этоксиакрилатом, затем превращения полученного этилового эфира в соответствующую кислоту путем обработки, например, гидроксидом лития в растворителе, таком как водный этанол.
Альтернативно, соединение формулы (II) может быть получено путем обработки соединения формулы (VII)
где Я, X и η являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), катализатором на основе переходного металла, например гидроксидом палладия на углероде, в атмосфере водорода. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например этаноле. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100°С, например при комнатной температуре.
Соединение формулы (VII) может быть получено путем обработки соединения формулы (V), как определено выше, соединением формулы (VIII)
11¾ (VIII) где Я1 является таким, как определено выше для соединений формулы (I), например метил, этил или 2-фторэтил.
Реакция может быть осуществлена с использованием условий, аналогичных условиям, описанным выше для взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI).
Соединение формулы (VIII) может быть получено путем обработки соединения формулы (IX)
сначала Ν-алкилбензиламином. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например 1,4-диоксане. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100°С, например при комнатной температуре. Затем реакционная смесь может быть затем обработана раствором аммиака в 1,4-диоксане. Эта реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до
100°С, например при 100°С.
Соединение формулы (IV) может быть получено путем обработки соединения формулы (X)
где X и η являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), карбонатной смолой на полимерном носителе. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например тетрагидрофуране. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100°С, на
- 24 015540 пример при комнатной температуре.
Соединение формулы (X) может быть получено путем обработки соединения формулы (XI)
где X и и являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), 4метилбензолсульфонилхлоридом. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например дихлорметане, в присутствии органического основания, например пиридина. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100°С, например при комнатной температуре.
Соединение формулы (XI) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (V), как определено выше, с соединением формулы (XII)
Реакция может быть осуществлена с использованием условий, аналогичных условиям, описанным выше для взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI).
Соединение формулы (XII) может быть получено путем обработки соединения формулы (XIII)
(XIII) катализатором на основе переходного металла, например гидроксидом палладия на углероде, в атмосфере водорода. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например этаноле. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100°С, например при комнатной температуре.
Соединение формулы (XIII) может быть получено путем обработки соединения формулы (IX), как определено выше, бензиламином, затем обработки основанием, например гидроксидом натрия. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например 1,4-диоксане. Обработка бензиламином может быть осуществлена при температуре от -10 до 100°С, например при комнатной температуре, и обработка основанием может быть осуществлена при температуре от -10 до 100°С, на пример при примерно 90°С.
Соединение формулы (IX) может быть получено путем обработки соединения формулы (XIV)
карбонатной смолой на полимерном носителе. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например дихлорметане. Периодические способы или непрерывные способы представляют собой подходящее оборудование для этой циклизации. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100°С, например при комнатной температуре для периодического способа или при примерно 50°С для непрерывного способа.
Соединение формулы (XIV) может быть получено путем обработки соединения формулы (XV)
4-метилбензолсульфонилхлоридом в присутствии органического основания, например пиридина. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100°С, например при комнатной температуре. Альтернативно, когда используют непрерывный способ, тогда соединение формулы (XV) может быть обработано 4-метилсульфонилхлоридом в присутствии органического основания, например ^^К,К-тетраметил-1,6-гександиамина, в дихлорметане при комнатной температуре.
Соединение формулы (XV) может быть получено путем обработки соединения формулы (XVI)
- 25 015540
катализатором на основе переходного металла, например 5% палладия на углероде, в атмосфере водорода. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например этаноле. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100°С, например при комнатной температуре для периодического способа или при примерно 80°С для непрерывного способа. Для этого гидрирования подходят периодические способы или непрерывные способы.
Соединение формулы (XVI) может быть получено путем обработки соединения формулы (XVII)
триметил(трифторметил)силаном и тетра-н-бутиламмония фторидом. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например тетрагидрофуране или дихлорметане. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100°С, например при 0°С, увеличивающейся до комнатной температуры. Для этого превращения подходят периодические способы или непрерывные способы.
Соединение формулы (XVII) может быть получено путем окисления 1,3-дибензилглицерина. В одном из воплощений окисление может быть осуществлено с использованием молекулярных сит 3А, Ν’оксида Ν-метилморфолина и перрутената тетрапропиламмония в дихлорметане при температуре от 0°С до температуры дефлегмации, например при комнатной температуре. В другом воплощении окисление может быть осуществлено с использованием водного гипохлорита натрия, насыщенного раствора бикарбоната натрия и свободного радикала 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси в толуоле при температуре от 0 до 50°С, например при комнатной температуре. В другом воплощении окисление может быть осуществлено с использованием комплекса триоксид серы-пиридин в присутствии основания, такого как триэтиламин в диметилсульфоксиде при температуре от 10 до 50°С, например при комнатной температуре. Для этого окисления подходят периодические способы или непрерывные способы.
Соединение формулы (VI) может быть получено путем обработки соединения формулы (XVIII)
катализатором на основе переходного металла, например гидроксидом палладия на углероде, в атмосфере водорода. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например этаноле. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100°С, например при комнатной температуре.
Соединение формулы (XVIII) может быть получено путем обработки соединения формулы (IX), как определено выше, бензиламином. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например 1,4-диоксане. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100°С, например при комнатной температуре и затем примерно при 100°С.
Альтернативно, соединение формулы (I) может быть получено путем сочетания соединения формулы (V), как определено выше, с соединением формулы (XIX)
где Я1, Я2 и Я3 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I).
Этот альтернативный способ особенно подходит для получения соединений формулы (I), где Я2 и Я3 не являются хлором. Реакция может быть осуществлена в стандартном органическом растворителе, например диметилформамиде, в присутствии агента сочетания, такого как агент, описанный в ТеТрайебгоп 2005, 61, 10827, например О-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,М',М'-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТО), и основания, например триэтиламина или диизопропилэтиламина. В одном из воплощений реакцию осуществляют в присутствии диизопропилэтиламина. Реакция может быть осуществлена при температуре от -10 до 100°С, например при комнатной температуре.
- 26 015540 (2-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; (3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; (4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; (4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; (3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; (2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; (2,3-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; (2,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; (2,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; (2,6-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; (3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; (3,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и фенил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту.
Примеры кислот формулы (V), подходящих для применения в этой реакции сочетания, включают в себя
5-амино-1
5-амино-1
5-амино-1
5-амино-1
5-амино-1
5-амино-1
5-амино-1
5-амино-1
5-амино-1
5-амино-1
5-амино-1
5-амино-1
5-амино-1
Кислоты формулы (V) могут быть получены, например, путем взаимодействия подходящего арилгидразина с этил-2-циано-3-этоксиакрилатом с последующим превращением полученного этилового эфира в соответствующую кислоту путем обработки, например, гидроксидом лития, в растворителе, таком как водный этанол.
Соединение формулы (XIX) может быть получено путем гидрирования соединения формулы (XX)
где К1, Я2 и Я3 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I).
Реакция может быть осуществлена в органическом растворителе, таком как этанол, в присутствии кислоты, такой как 2 М соляная кислота, и катализатора, такого как гидроксид палладия на углероде. Реакция может быть осуществлена при температуре от 0 до 60°С, например при комнатной температуре.
Соединение формулы (XX) может быть получено путем взаимодействия бензиламина с эпоксидом формулы (XXI)
где Я1, Я2 и Я3 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I).
Реакция может быть осуществлена в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 65°С, например при комнатной температуре.
Соединение формулы (XXI) может быть получено из соединения формулы (XXII)
(ХХК) где Я1, Я2 и Я3 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), и соединения формулы (IX), как определено выше.
Реакция может быть осуществлена в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид или диметоксиэтан, предпочтительно диметоксиэтан, в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия. Реакция может быть осуществлена при температуре от -70 до + 65°С, например при комнатной температуре.
Соединение формулы (XXII) может быть получено стандартными способами из соответствующего амина и кислоты или хлорангидрида.
- 27 015540
Соединения формулы (I) могут быть получены в форме смесей энантиомеров, когда смеси изомеров используют в виде промежуточных соединений в синтезе. Например, применение соединения формулы (II) в виде рацемической смеси энантиомеров будет приводить к рацемической смеси энантиомеров в конечном продукте. Эти энантиомеры, при желании, могут быть разделены стандартными способами (например, НРЬС на хиральной колонке).
Альтернативно, разделение энантиомеров может быть осуществлено ранее в синтезе, например, индивидуальных энантиомеров соединений формулы (II) или на более ранней стадии промежуточных соединений. Это может устранить необходимость осуществлять разделение энантиомеров на конечной стадии синтеза. Последний способ теоретически является более эффективным и поэтому предпочтительным.
Хиральный способ получения соединения формулы (IV) показан на схеме 1.
ТРАР
О
ТМЗСР, пипаза винил бутират
ΐ) ра-сОд, “нт я) риснлн*
Схема 1. Сокращения
ТРАР Перрутенат тетрапропиламмония
Вп Бензил
Ρή Фенил
ΝΜΟ /ν-оксид Л/-метилморфолина
ТМ5СР3 Т риметил(трифторметил)силан
ТВАР Тетрабутиламмония фторид
ТзС1 пара-Толуолсульфонилхлорид
ЭСМ Дихлорметан
Р8-СОэ Карбонатная смола на полимерном носителе
ТНР Т етрагидрофу ран
НС1 Соляная кислота
ЕЮН Этанол
идти 0(7-Азабензотриазол-1-ил)-к!М,М',№тетраметилурония гексафторфосфат
ΟΙΡΕΑ Диизопропилэтиламин
ЭМР Диметилформамид
РУГ Пиридин
Некоторые соединения формулы (II), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV),
- 28 015540 (XVI), (XVIII), (XIX), (XX) и (XXI) являются новыми и образуют аспект настоящего изобретения.
Кроме того, способы получения препаратов, включающих одно или более соединений формулы (I), образуют аспект настоящего изобретения.
Композиции, содержащие соединение по изобретению, также составляют аспект изобретения.
Сольваты соединений формулы (I) или их соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в виде промежуточных соединений при получении других соединений формулы (I), их сольватов или солей,
Изобретение теперь будет проиллюстрировано с помощью следующих неограничивающих примеров.
Примеры
Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют данное изобретение:
Общее
Сокращения
ϋΜΡ диметилфсрмамид
ДМСО ди мети лсул ьфо ксид
ч часы
ЬСМЗ жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
ΜϋΑΡ аутопрепаративная НРЮ с управлением по массе
Ме метил
МеСЫ ацетонитрил
мин минуты
КТ комнатная температура
8РЕ твердофазная экстракция
ТЕА трифторуксусная кислота
ТЕМРО свободный радикал 2,2,6,6,-тетраметил-1 пиперидинилокси
№ОС1 гипохлорит натрия
№НСО3 бикарбонат натрия
N628205 метабисульфит натрия
НС1 соляная кислота
МдЗО4 сульфат магния
ΑΙΒΝ азоизобутиронитрил
ТНГ тетра гидрофуран
ТВАР тетрабутиламмония фторид
ЕЮАс этилацетаг
ТВМЕ 1,1-диметилэтилметиловый эфир
ВиОН 2-метилпропан-2-ол
Хроматография
Хроматографическую очистку осуществляли с использованием картриджей, предварительно заполненных силикагелем Вопй Е1и1 имеющихся в продаже от ναπαη.
Е1а8Йта8!ег 2 представляет собой автоматизированную многопользовательскую флэшхроматографическую систему, в которой используют сменные 8РЕ картриджи (от 2 до 100 г). Она обеспечивает смешивание четырех растворителей в режиме реального времени (оп-1ше), чтобы сделать возможным осуществление градиентных способов. Образцы выстраивают в очередь, используя многофункциональное общедоступное программное обеспечение, которое управляет скоростями потока, профилем градиента и условиями сбора. Система снабжена УФ-детектором Кпаиег с регулируемой длиной волны и 2 коллекторами фракций Οίίβοη ЕС204, делающими возможным автоматическое отсечение пиков, сбор и слежение.
Аутопрепаративная НРЬС с управлением по массе (ΜϋΑΡ)
Аппарат Ащ1еп1 1100 серии ЬС/ΜδΌ (жидкостной хроматограф/масс-спектрометрический детектор), использующий метод ионизации электрораспылением с получением положительных ионов (Е8 +уе), работающий под управлением программы коррекции сНетЦаЕоп 32.
- 29 015540
Колонка: 2огЬах Есбрке X^В-С18 преп НТ (размеры 212x100 мм, наполнитель 5 мкм), скорость растворителя 20 мл/мин.
Водный растворитель = вода + 0,1% ТРА
Органический растворитель = МеСN + 0,1% ТРА
Конкретные используемые градиенты:
Градиент 1 (собирает при запуске УФ/масса ионов) мин 70% воды (0,1% ТРА) : 30% МеСN (0,1% ТРА) увеличение в течение 9 мин до 5% воды (0,1% ТРА) : 95% МеСN (0,1% ТРА) для элюции соединений.
Градиент 2 (собирает только при УФ) мин 70% воды (0,1% ТРА) : 30% МеСN (0,1% ТРА) увеличение в течение 9 мин до 5% воды (0,1% ТРА) : 95% МеСN (0,1% ТРА) для элюции соединения.
Система САТ ΜϋΑΡ
Детали колонки: 2огЬах Есбрке УОВ-С18 преп НТ (размеры 212x100 мм, наполнитель 5 мкм).
Са1_погт способ, собирает при запуске УФ/масса ионов.
Аппарат АдПеи! 1100 серии БС/М8Б, работающий под управлением программы коррекции скетк1абои 32.
Скорость растворителя 20 мл/мин, градиентная элюция:
мин 90% воды (0,1% ТРА) : 10% МеСN (0,1% ТРА) увеличение в течение 9 мин до 5% воды (0,1% ТРА) : 95%МеСN (0,1% ТРА) для элюции соединения.
Са1_дг способ, собирает при запуске УФ/масса ионов.
мин 70% воды (0,1% ТРА) : 30% МеСN (0,1% ТРА) увеличение в течение 9 мин до 5% воды (0,1% ТРА) : 95% МеСN (0,1% ТРА) для элюции соединения.
Са1_Иро УФ способ является таким же, как Са1_дг, собирает только при УФ.
Система ЬСМ8
Используемая система ЬСМ8 представляла собой следующее:
• Колонка: 3,3 смх4,6 мм ГО (внутренний диаметр), 3 мкм АВ2+РЬи8 от 8ире1со • Скорость потока: 3 мл/мин • Объем инжекции: 5 мкл • Темп.: КТ • Диапазон УФ детекции: 215-330 нм
Растворители: А: 0,1% муравьиной кислоты + 10 мМ ацетата аммония.
В: 95% ацетонитрила + 0,05% муравьиной кислоты
Г радиент: Время А% в%
0,00 100 0
0,70 100 0
4,20 0 100
5,30 0 100
5,50 100 ЯМР 0
1Н-ЯМР спектры регистрировали в ДМСО-б6 или хлороформе-б или МеОБ на Вгикег ЭРУ 400, Вгикег АV 400, работающих при 400 МГц, или Вгикег ЭРК 250, работающем при 250 МГц. Используемый внутренний стандарт представлял собой либо тетраметилсилан, либо остаточный протонированный растворитель при 2,50 млн-1 для ДМСО-б6 или при 7,27 млн-1 для хлороформа-б или при 3,35 млн-1 для МеОБ.
Круговой дихроизм
Круговой дихроизм осуществляли на спектрофотометре Аррбеб Р1ю1ор11укюк СЫгаксаи при комнатной температуре, используя ацетонитрил в качестве растворителя, в диапазоне 200-350 нм.
Промежуточное соединение 1. 1,3-Бис[(бензип)окси]-2-пропанон
Порошок молекулярного сита 3А (50 г) сушили при 100°С в вакуумной печи. Сита и Ν-оксид Νметилморфолина (35,1 г, 300 ммоль) суспендировали в сухом дихлорметане (700 мл), затем добавляли к перемешиваемой суспензии 1,3-дибензилокси-2-пропанола (41 мл, 165 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 90 мин, затем добавляли перрутенат тетрапропиламмония (3 г, 8,53 ммоль). (Реакция была достаточно экзотермической, чтобы вызвать кипение дихлорметана, и поэтому устанавливали дефлегматор.) Реакционную смесь перемешивали при 21°С в течение 23 ч, затем фильтровали через целит. Его медленно промывали 2 М соляной кислотой (400 мл) и насыщен
- 30 015540 ным рассолом (500 мл). Объединенные водные промывки фильтровали через целит и снова экстрагировали дихлорметаном (500 мл) и затем их промывали насыщенным рассолом (200 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением темного масла (43,6 г). Добавляли диэтиловый эфир (приблизительно 200 мл), и полученное черное твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (42 г) в виде зелено-белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,31-7,40 (т, 10Н), 4,59 (к, 4Н), 4,26 (к, 4Н). ЬС-М8 Время удерживания 3,27 мин, ΜΝΉ4 + 288.
Альтернативный препарат А промежуточного соединения 1
Смесь гипохлорита натрия (100 мл, 13% мас./об.) и насыщенного бикарбоната натрия (25 мл) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору 1,3-дибензилокси-2-пропанола (10 г) и свободного радикала 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (ТЕМРО) (0,3 г) в толуоле (40 мл). Двухфазную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 15 мин, когда НРЬС анализ показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь перемешивали в течение всего 25 мин при 23°С. Реакционную смесь разделяли и органический экстракт промывали 5%-ным мас./об, раствором тиосульфата натрия (40 мл) и разделяли. Органический экстракт промывали 1%-ным мас./об. раствором хлорида натрия (2x25 мл). Органический экстракт затем концентрировали в вакууме с получением масла, которое кристаллизовалось при стоянии с получением 8,8 г 1,3-дибензилокси-2-пропанона с выходом 88,7%. Спектр ЯМР продукта соответствовал образцу сравнения.
Альтернативный препарат В промежуточного соединения 1
Смесь комплекса триоксид серы/пиридин (2,33 г, 4 эквивалента) в ДМСО (3 мл) и триэтиламина (2,05 мл, 4 эквивалента) перемешивали с получением бледно-желтого раствора. К нему добавляли раствор 1,3-дибензилокси-2-пропанола (1 г) в ДМСО (1 мл) в течение 2 мин. Реакционную смесь выдерживали в водяной бане. Температура реакционной смеси достигала 30°С. Через 10 мин водяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (примерно 20-25°С) в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и водой (15 мл), перемешивали и органический экстракт отделяли. Органический экстракт промывали 5%-ным мас./об. хлоридом натрия (2x10 мл) и водой (10 мл). Отделенный органический экстракт концентрировали в вакууме с получением масла, которое затвердевало с получением 0,75 г 1,3-дибензилокси-2-пропанона с выходом 75,8%. Спектр ЯМР продукта соответствовал образцу сравнения.
Альтернативный препарат С промежуточного соединения 1
Указанное в заголовке соединение получали непрерывным способом, используя следующие исходные вещества и растворители.
Указанное в заголовке соединение получали с помощью СРС СуТок ЬаЬ 8ук1ет, укомплектованной 47 мл реакторным блоком с двумя насосами .Такео Ри) - 2080Р1ик НРЬС. Температуру реактора поддерживали при 60°С с помощью установки НиЬег υηίκίαΐ 360.
Готовили два раствора. Раствор А - 1,3-дибензилокси-2-пропанол (120 г, 440 ммоль) в ацетонитриле (489 мл). Раствор В - перрутенат тетрапропиламмония (7,72 г, 22 ммоль, 5 мол.%) и Ν-оксид Νметилморфолина (87,5 г, 748 ммоль) в ацетонитриле (611 мл). Растворы А и В прокачивали через систему СуТок ЬаЬ в соотношении раствора А к раствору В 1:1,25 с общей скоростью потока 7,8 мл/мин и временем пребывания 6 мин. Это привело к общему времени реакции 2 ч 21 мин. Общий прореагировавший раствор делили на 2 равные порции и каждую порцию концентрировали в вакууме. Перед промывкой сульфитом натрия, рассолом и сульфатом меди добавляли диэтиловый эфир (250 мл) и затем фильтровали через целит, сушили и упаривали. Порции снова объединяли с получением при упаривании в вакууме указанного в заголовке соединения (71,64 г).
Альтернативный препарат ϋ промежуточного соединения 1
Раствор 1,3-дибензилокси-2-пропанола (500 г, 1,84 моль, 1,0 экв.), ТЕМРО (5,5 г, 0,034 моль) в дихлорметане (1,25 л) помещали в 10 л колбу с фланцем, снабженную подвесной мешалкой. Добавляли раствор бромида калия (48 г, 0,40 моль) в воде (185 мл) и реакционную смесь перемешивали и охлаждали до -10°С. 14%-ный водный раствор №ОС1 разбавляли до 1 М (2145 г, разбавленные до 4050 мл). рН этого раствора затем доводили до 9,5 путем растворения NаНСОз (80 г) непосредственно перед применением. Этот раствор №1ОС1 добавляли в течение 1 ч, поддерживая температуру реакционной смеси между 10 и 15°С. Смесь перемешивали в течение 60 мин. Окрашенную в оранжевый цвет органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (5,0 л, 2,0 л). Объединенные органические слои промывали 10%-ной водн. НС1 (10,75 л), содержащей йодид калия (143 г), 10%-ным водн. №1282О5 (5,0 л) и водой (5,0 л). Органические фазы сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке сырого соединения (893 г, 90%). Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 2. 1.1.1-Трифтор-3-[(бензил)окси]-2-{[бензил)окси]метил}-2-пропанол
- 31 015540
К раствору 1,3-трис[(бензил)окси]-2-пропанона (42 г, 155 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (600 мл) добавляли триметил(трифторметил)силан (35 мл, 236 ммоль) в токе азота. Смесь затем охлаждали в бане со льдом/этанолом до -3°С, затем добавляли тетрабутиламмония фторид (1Мв ТНЕ, 180 мл, 180 ммоль) по каплям (первые 10 мл добавления приводили к незначительному нагреванию с повышением температуры до 9°С, затем оставляли охлаждаться до 6°С и затем добавление продолжали, при этом температура понижалась до диапазона от -1 до +3°С). Добавление завершали через 30 мин. Смесь перемешивали в течение еще 4 ч, во время которых все время выделялся газ, и затем добавляли 2 М соляную кислоту (750 мл) с перемешиванием. Добавляли диэтиловый эфир (600 мл) и отделенную водную фазу снова экстрагировали диэтиловым эфиром (1x600 мл, 1x300 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (1x300 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением масла (52,9 г). Это масло очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 800 г), используя циклогексан:этилацетат (9:1) в качестве элюента. Получили указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (39,5 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ млн-1 7,29-7,39 (т, 10Н), 4,60 (8, 4Н), 3,72 (8, 4Н), 3,38 (8, 1Н).
БС-М8 Время удерживания 3,69 мин, ΜΝΉ4 + 358.
Альтернативный препарат А промежуточного соединения 2
Смесь 1,3-дибензилокси-2-пропанона (2 г) и (трифторметил)-триметилсилана (2,56 мл, 2,3 эквивалента) в дихлорметане (20 мл) перемешивали и охлаждали до 0°С. В течение 3 мин добавляли по каплям раствор 1 М тетрабутиламмония фторида в ТНЕ (4 мл). Первоначальное добавление нескольких капель давало экзотерму 10°С. Во время добавления температуру смеси поддерживали ниже 10°С. После завершения добавления темную коричневую смесь перемешивали при +5°С в течение 5 мин, когда НРЬС анализ показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 5 мин и затем промывали 1 М водной соляной кислотой (15 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (15 мл) и 1%-ным мас./об. водным раствором хлорида натрия (2x15 мл). Органический экстракт концентрировали в вакууме с получением 2,5 г желаемого продукта в виде темного масла с выходом 99,3%. Спектр ЯМР продукта соответствовал образцу сравнения.
Альтернативный препарат В промежуточного соединения 2
Тетрабутиламмония фторида тригидрат (ТВАЕ 3Н2О) (2,9 г, 0,5 экв.) растворяли в ТНЕ (5 мл). Эту смесь осторожно добавляли к перемешиваемому и охлажденному (+15°С) раствору 1,3-дибензилокси-2пропанона в толуоле (24,65 г, эквивалентно 5 г кетона) и (трифторметил)триметилсилана (7,5 мл). При добавлении первого 1 мл раствора ТВАЕ наблюдали экзотерму и выделение большого количества газа. Температура увеличивалась с 18 до 40°С. Добавление ТВАЕ осуществляли в течение 3 мин и затем смесь перемешивали при 15-30°С в течение еще 2 мин и затем охлаждали до +10°С при проведении НРЬС анализа. Реакционную смесь последовательно промывали 1 М водной соляной кислотой (50 мл), 1%-ным водным раствором хлорида натрия (2x25 мл) и смесью 1%-ного хлорида натрия (25 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл). Выделенный органический экстракт концентрировали в вакууме с получением 6,41 г желаемого продукта в виде темно-коричневого масла с выходом 101,8%. Спектр ЯМР показал присутствие остаточного толуола (8,8%) и исходного вещества (примерно 3%).
Альтернативный препарат С промежуточного соединения 2
Указанное в заголовке соединение получали непрерывным способом, используя следующие исходные вещества и растворители.
Указанное в заголовке соединение получали с помощью СРС Су1о8 ЬаЬ 8у81ет, укомплектованной 32 мл реакторным блоком с двумя насосами Е18СО РИ - 2080Р1и8 НРЬС. Температуру реактора поддерживали при 22°С с помощью установки НиЬег иш8(а( 360. Выход реактора был снабжен обратным регулятором на 100 фунтов на кв. дюйм (689,5 кПа).
Готовили два раствора. Раствор А - 1,3-дибензилокси-2-пропанон (71,64 г, 265 ммоль) и триметил(трифторметил)силан (86,7 г, 96 мл, 609,5 ммоль) в тетрагидрофуране (99 мл). Раствор В - тетрабутиламмония фторид (0,5 М в ТНЕ, 265 мл, 132,5 ммоль).
Растворы А и В прокачивали через Су1о8 ЬаЬ 8у81ет со скоростью потока 6,4 мл/мин и временем пребывания 5 мин, дающими общее время реакции 82 мин. Реакционную смесь гасили 2 М соляной кислотой (560 мл) и затем делили на 2 равные порции (2x280 мл). К каждой порции добавляли диэтиловый эфир (100 мл), экстрагировали и затем промывали рассолом (2ж 100 мл), сушили (Мд8О4) и упаривали с получением остатка (82,99 г). Часть остатка растворяли в дихлорметане и наносили на 8РЕ картриджи с силикагелем. Используя 10%-ный гексан в дихлорметане в качестве элюента и концентрирование соответствующих 15 мл фракций, получали указанное в заголовке соединение. Большую часть сырого образца очищали на СотЬШа8Й Сотρаη^оη УБ. 8 г вещества наносили на 120 г колонку с градиентом растворителей 10-70% дихлорметана в гексане в качестве элюента. Любые смешанные фракции от каждого прогона объединяли и снова очищали тем же способом. Все чистые фракции объединяли и упаривали с
- 32 015540 получением указанного в заголовке соединения (68,68 г).
- 33 015540
Альтернативный препарат ϋ промежуточного соединения 2
Раствор 1,3-дибензилокси-2-пропанона (310 г, 1,15 моль, 1,0 экв.) помещали в 10 л колбу с фланцем, снабжали магнитной мешалкой, конденсором в атмосфере аргона, затем ТНР (3,5 л). Эту смесь перемешивали при 15°С. В течение 1 ч добавляли по каплям триметил(трифторметил)силан (ТМБ-СР3) (Мабтх, 231 г, 1,62 моль, 1,41 экв.). Раствор затем охлаждали до 0°С с помощью водяной бани со льдом и добавляли по каплям тетрабутиламмония фторид (ТВАР) (337 г, 1,29 л, 1 М в ТНР, 1,29 моль, 1,12 экв.), поддерживая температуру в диапазоне 0-8°С (первоначальные резко замедленные экзотермы). После завершения добавления температуру осторожно увеличивали до 20°С и реакционную смесь перемешивали при 27°С в течение ночи (масляная баня). (ТЬС с РГ исходного вещества = 0,3, продукта = 0,4, петролейный эфир/этилацетат (80:20) показала, что реакция по существу завершилась). Реакционную смесь затем охлаждали до 15°С с помощью водяной бани со льдом, затем гасили путем медленного добавления 1 М НС1 (10,5 л) (перенос в 20 л сепаратор после добавления 1,0 л). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3x5,0 л). Объединенные органические фазы промывали водой (2,5 л) и рассолом (2,5 л). Органические фазы сушили над МдБО4 и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла (388 г с ТНР).
Промежуточное соединение 3. 2-(Трифторметил)-1,2,3-пропантриол
НО
ОН
Раствор 1,1,1 -трифтор-3-[(бензил)окси]-2-{[(бензил)окси]метил}-2-пропанола (98,9 г, 290,9 ммоль) в этаноле (1750 мл) добавляли к 5% палладия на углероде (9,73 г, влажный, Оедц88а, Е101 Νο/Ψ) в токе азота. Смесь затем перемешивали в атмосфере водорода, используя клапан Райта в 5-литровом сосуде для гидрирования. Через приблизительно 3 ч большая часть теоретического объема водорода поглощалась. После перемешивания в атмосфере водорода в течение ночи (приблизительно еще 1 л водорода поглощался в течение ночи) катализатор фильтровали через слой целита и этот слой промывали этанолом. Фильтрат и промывки затем концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке (х2) с дихлорметаном, после чего остаток становился твердым. Это вещество оставляли на вакуум-насосе с получением указанного в заголовке соединения (48,56 г) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 5,65 (8, 1Н), 4,89 (ΐ, 2Н), 3,54 (б, 1 = 5,8 Гц, 4Н). ЬС-МБ Время удерживания 0,42 мин, Е8-159.
Альтернативный препарат А промежуточного соединения 3
Указанное в заголовке соединение получали, используя Тйа1е8 Н-СиЬе гидрогенизатор и ш1Шда! насос в полностью водородном режиме. Получали раствор 1,1,1-трифтор-3-[(фенилметил)окси]-2{[(фенилметил)окси]метил}-2-пропанола (58 г) в этаноле (580 мл). Скорость потока составляла 1,3 мл/мин, температуру устанавливали на 80°С, и используемый картридж представлял собой 10%Рб/С Са! Саб 70, который меняли каждые 2 ч. Любые фракции, которые все еще содержали исходное вещество и монобензиловое промежуточное соединение, обрабатывали повторно. Все чистые фракции объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (26,48 г).
Альтернативный препарат В промежуточного соединения 3
1,1,1-Трифтор-3-[(бензил)окси]-2-{[(бензил)окси]метил}-2-пропанол (1,3 кг, 3,82 моль, 1,0 экв.) помещали в 10 л колбу с фланцем, снабженную подвесной мешалкой, затем добавляли этанол (4,5 л). В атмосфере аргона добавляли 10% палладия на углероде (27 г). Реакционную смесь затем подвергали гидрогенолизу при атмосферном давлении (6 баллонов) и перемешивали в течение ночи при 50°С (баллоны многократно пополняли в течение суток). 1Н-ЯМР показал, что завершение реакции было достигнуто через 1 неделю, что требовало дополнительного количества 10% палладия на углероде (4 г). Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этанолом (2,5 л). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Это масло помещали на ночь под высокий вакуум для получения твердого вещества. Добавляли толуол (1,5 л) и смесь нагревали до тех пор, пока твердое вещество не растворялось (примерно 60°С), наблюдали 2 слоя. Смесь перемешивали с использованием магнитной мешалки и охлаждали с использованием водяной бани со льдом, где твердое вещество осаждалось. Твердое вещество измельчали и перемешивали в течение еще 30 мин, затем выделяли фильтрацией. Твердое вещество промывали толуолом (250 мл) и петролейным эфиром (250 мл). Твердое вещество сушили под высоким вакуумом в течение ночи с получением желаемого продукта (465 г).
Промежуточное соединение 4. 3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)пропил-4-метилбензолсульфонат
К перемешиваемому раствору 2-(трифторметил)-1,2,3-пропантриола (18,9 г, 118 ммоль) в пиридине
- 34 015540 (200 мл), который был охлажден в ледяной бане, добавляли пара-толуолсульфонилхлорид (67 г, 351 ммоль) с получением оранжевого раствора. Ледяную баню удаляли через 45 мин и перемешивание продолжали в течение 21 ч, во время которых образовывалось твердое вещество. Большую часть пиридина удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом (500 мл) и водой (300 мл). Выделенную водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (1x250 мл) и объединенные органические экстракты промывали 2 М соляной кислотой (1x200 мл), водой (1x200 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (1x200 мл), водой (1x200 мл) и насыщенным рассолом (1x200 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением масла (72,8 г). Это масло очищали на флэш-колонке с силикагелем (800 г), элюируя смесью циклогексан:этилацетат (5:1), с получением указанного в заголовке продукта (49 г, 95%) в виде масла, которое кристаллизовалось при стоянии.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ млн-1 7,78 (ά, I = 8,3 Гц, 4Н), 7,38 (ά, I = 8,3 Гц, 4Н), 4,18 (8, 4Н), 3,66 (8, 1Н), 2,48 (8, 6Н).
ЬС-М8 Время удерживания 3,62 мин, ΜΝΉ4 + 486, Е8- 467.
Альтернативный препарат А промежуточного соединения 4
Указанное в заголовке соединение получали непрерывным способом, используя следующие исходные вещества и растворители.
Готовили два раствора. Раствор А - 2-(трифторметил)-1,2,3-пропантриол (4,5 г, 27,8 ммоль), МММ.М-тетраметил-1.6-гександиамин (30 мл, 139 ммоль), дихлорметан (550 мл). Раствор В - паратолуолсульфонилхлорид (21,4 г, 111 ммоль), дихлорметан (550 мл).
Каждый из растворов А и В прокачивали через реактор СРС СуЮ8 (объем реактора 47 мл) при скорости потока 2,35 мл/мин. Заметили, что давление для насоса, содержащего раствор В, менялось. Через 110 мин реакцию прекращали, поскольку было очевидно, что насосы не работали 1:1. Собранное вещество экстрагировали дихлорметаном (ж3), затем промывали рассолом, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали с получением остатка, который отбрасывали. Насос заменяли и оставшиеся реагенты подвергали взаимодействию. Собранное вещество экстрагировали дихлорметаном (ж3) затем промывали рассолом, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали с получением остатка. Его адсорбировали на силикагеле и элюировали на колонке с силикагелем (12 г) смесью дихлорметантексан (1:1). Элюировали четыре фракции, и фракция 4 дала указанное в заголовке соединение (2,31 г). Альтернативный препарат В промежуточного соединения 4 2-(Трифторметил)-1,2,3-пропантриол (300 г, 1,86 моль, 1,0 экв.) растворяли в пиридине (2,0 л) в 10 л колбе с фланцем, снабженной подвесной мешалкой, термозондом в атмосфере аргона. Эту смесь охлаждали до 0°С с помощью бани, содержащей твердый СО2-ацетон. Порциями добавляли тозилхлорид (809 г, 4,1 моль, 2,2 экв.), поддерживая температуру ниже 10°С. После завершения добавления холодную баню удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное коричневое масло распределяли между ЕЮАс (4,0 л) и 2М НС1 (4,0 л), перемешивали в течение 5 мин и разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали ЕЮАс (2x2,5 л). Объединенные органические фазы промывали насыщенным NаНСОз (3,5 л, период перемешивания 5 мин), рассолом (2,5 л) и сушили над Мд§О4. Остаток концентрировали при пониженном давлении с получением густого коричневого масла. Сырое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (950 г, избыточная масса, принимают за 100%).
Промежуточное соединение 5. [2-(Трифторметил)-2-оксиранил]метил-4-метилбензолсульфонат
Раствор 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)пропил-4-метилбензолсульфоната (186,5 г, 398,5 ммоль) в дихлорметане (2500 мл) перемешивали в токе азота, пока добавляли карбонатную смолу на полимерном носителе (ех Ийка, приблизительно 3,5 ммоль карбоната/г смолы) (232 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу отфильтровывали и смолу промывали дихлорметаном. Объединенный фильтрат и промывки концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (116,2 г) в виде коричневого масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ млн-1 7,80 (ά, I = 8,3 Гц, 2Н), 7,38 (ά, I = 8,0 Гц, 2Н), 4,41 (ά, I = 11,9 Гц, 1Н), 4,29 (ά, I = 11,9 Гц, 1Н), 3,14 (ά, I = 4,8 Гц, 1Н), 3,01 (άά, I = 4,5, 1,5 Гц, 1Н), 2,47 (8, 3Н).
ЬС-М8 Время удерживания 3,2 мин, ΜNН4 + 314.
Альтернативный препарат А промежуточного соединения 5
3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)-пропил-4-метилбензолсульфонат (14,29 г, 29 ммоль) в дихлорметане (75 мл) прокачивали через картридж, содержащий Р8карбонатную смолу (предварительно не разбухшую) (3 ммоль/г, 25 г, 75 ммоль) при 675 микролитрах/мин. Температуру устанавливали на приблизительно 50°С путем оборачивания тонкопленочного
- 35 015540 нагревателя νΐιαίιηαη вокруг картриджа. Давление устанавливали на 40 фунтов на кв. дюйм (275,8 Па). После всего реагент отсасывали, колонку промывали дихлорметаном - в этой точке колонка начинала слегка течь и регулятор обратного давления нужно было удалить для того, чтобы уменьшить давление. Собранный раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,25 г).
Альтернативный препарат В промежуточного соединения 5
Бис-тозилат, 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)пропил-4метилбензолсульфоиат (1,047 кг, 2,24 моль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (9,0 л) в 20-л колбе с фланцем, снабженной подвесной мешалкой, в атмосфере аргона. Добавляли порциями карбонат калия (1,24 кг, 8,95 моль, 4,0 экв.) в течение 8 ч и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. 'Н-ЯМР показал примерно 41%-ное завершение реакции. Добавляли еще карбонат калия (600 г, 2,0 экв.) в течение 8 ч и перемешивали в течение ночи. 1Н-ЯМР показал 89%-ное завершение реакции. Добавляли еще карбонат калия (300 г, 1,0 экв.) в течение 8 ч и перемешивали в течение ночи. 1Н-ЯМР показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтровали на двух стеклянных агломератах со слоем целита и промывали дихлорметаном. Фильтрат промывали ЫаНСОз (3,5 л), рассолом (2,5 л) и сушили над Μ§3Θ.·|. Фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении с получением темно-красного масла. Сырой продукт очищали с помощью вакуумной хроматографии (примерно 13 см силикагеля на 4 л агломерата), собрали примерно 1,5 л фракции, начиная со смеси петролейный эфир/ЕЮАс 95:5 в качест ве элюента до тех пор, пока не удалится весь тозилхлорид, полярность элюента затем медленно увеличивали до 90:10, 80:20 и 70:30. ТЬС проводили со смесью петролейный эфир/ЕЮАс 70:30, получая Κί тозилхлорида = 0,55, продукта = 0,5, примеси = 0,3. Получили несколько смешанных фракций, их снова прогоняли через колонку, используя такие же условия, как описано выше. Получили чистый продукт (417 г, 63%) в виде оранжевого масла, которое затвердевало под высоким вакуумом в течение ночи.
Промежуточное соединение 6. 3,3,3-Трифтор-2-{[(фенилметил)амино]-метил}-1,2-пропандиол
К перемешиваемому раствору [2-(трифторметил)-2-оксиранил]метил-4-метилбензолсульфоната (10,07 г, 34 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (70 мл), охлажденному в ледяной бане, в токе азота добавляли бензиламин (4,1 мл, 37,4 ммоль) небольшими порциями в течение 10 мин. Смесь перемешивали при температуре ледяной бани в течение еще часа, затем оставляли нагреваться до 21°С и затем перемешивали в течение 18 ч. Добавляли 2 М гидроксид натрия (50 мп) и 1,4-диоксан (50 мл) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем нагревали при 90°С в течение 22 ч. Смесь оставляли охлаждаться, затем концентрировали до маленького объема и распределяли между этилацетатом (250 мл) и водой (100 мл). Отделенный водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (1х 250 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (1х100 мл), насыщенным рассолом (1х100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением масла (9,4 г). Это масло очищали на 3х100 г ЗРЕ картриджах, используя градиент 0-100% циклогексана в этилацетате в течение 60 мин. После концентрирования соответствующих фракций при пониженном давлении получили указанное в заголовке соединение (5,09 г) в виде масла.
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,30-7,35 (т, 2Н), 7,23-7,29 (т, 3Н), 3,75-3,86 (т, 4Н), 3,57 (б, I = 11,6 Гц, 1Н), 3,06 (б, I = 13,1 Гц, 1Н), 2,86 (б, I = 13,1 Гц, 1Н), ОН и ΝΗ являются очень широкими 2,5-3,0 млн-1.
Γί’-Μ3 Время удерживания 1,45 мин, МН+ 250.
Промежуточное соединение 7. 2-(Аминометил)-3,3,3-трифтор-1,2-пропандиол
Раствор 3,3,3-трифтор-2-{[(фенилметил)амино]метил}-1,2-пропандиола (8,33 г, 33,4 ммоль) в этаноле (550 мл), содержащий гидроксид палладия на углероде (20%, 800 мг), перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 ч. Катализатор фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, добавляли толуол, и раствор упаривали снова при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,06 г) в виде масла.
!Н-ЯМР (400 МГц, \1еО1)) δ млн-1 3,69-3,09 (т, 2Н), 2,96 (б, I = 13,5 Гц, 1Н), 2,87 (б, I = 13,5 Гц, 2Н).
Γί’-Μ3 Время удерживания 0,32 мин, МН+ 160.
Промежуточное соединение 8. Этил-5-амино-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
- 36 015540
К перемешиваемой суспензии 4-фторфенилгидразина гидрохлорида (9,76 г, 60 ммоль) в этаноле (250 мл) добавляли триэтиламин (9,2 мл, 62 ммоль) и к полученному раствору янтарного цвета добавляли этил-2-циано-3-этоксиакрилат (10,15 г, 60 ммоль). Раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 3,5 ч. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и после стояния в течение ночи полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали небольшим количеством этанола и затем эфира, затем сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (12,1 г) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ млн-1 7,70 (5, 1Н), 7,55 (5, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,34-7,41 (т, 2Н), 6,34 (Ьг. 8., 2Н), 4,21 (ф 1 = 7,0, 7,0 Гц, 2Н), 1,26 (ΐ, 1 = 7,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 9. 5-Амино-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
К суспензии этил-5-амино-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (12,1 г, 48,5 ммоль) в этаноле (250 мл) добавляли раствор гидроксида лития (5,8 г, 242 ммоль) в воде (100 мл). Смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 2,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться и концентрировали до 50% ее объема перед добавлением 5 М соляной кислоты (47 мл). После перемешивания в течение 15 мин полученное белое твердое вещество отфильтровывали и к фильтрату добавляли дополнительно 5 М соляную кислоту (3 мл), и полученное твердое вещество фильтровали, и объединенные твердые вещества промывали водой и диэтиловым эфиром и затем сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (10,27 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ млн-1 12,09 (Ьг. 8., 1Н), 7,67 (8, 1Н), 7,54-7,60 (т, 2Н), 7,34-7,41 (т, 2Н), 6,29 (Ьг. 8., 2Н).
ЬС-М§ Время удерживания 2,20 мин, МН+ 222.
Промежуточное соединение 10. 5-Амино-1-(4-фторфенил)-Ы-[3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2(гидроксиметил)пропил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Раствор 5-амино-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5,86 г, 26,5 ммоль) в безводном диметилформамиде (60 мл) и диизопропилэтиламине (17,5 мл, 100 ммоль) охлаждали в ледяной бане в течение 5 мин перед добавлением О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,М,М',М'-тетраметилурония гексафторфосфата (НАТи) (11,1 г, 29,2 ммоль). Через 5 мин раствор удаляли из ледяной бани и перемешивали в токе азота в течение 20 мин. Перемешиваемую смесь снова охлаждали во льду в течение 5 мин перед добавлением раствора амина, 2-(аминометил)-3,3,3-трифтор-1,2-пропандиола (5 г, 31,4 ммоль) в безводном диметилформамиде (20 мл). Ледяную баню снова удаляли и перемешивание продолжали в течение 2,5 ч. Смесь затем распределяли между этилацетатом (500 мл) и водой (500 мл) и отделенную водную фазу снова экстрагировали этилацетатом (300 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (1x500 мл, 1x300 мл), 1 М соляной кислотой (1x400 мл), концентрированным хлоридом лития (2 х200 мл), насыщенным гидрокарбонатом натрия (1x200 мл), водой (200 мл) и насыщенным рассолом (2x200 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением пены (9,5 г). Добавляли этилацетат (5 мл), затем дихлорметан (50 мл) и смесь вращали для инициации кристаллизации. Смесь оставляли стоять в холодильнике в течение 15 ч и полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали небольшими количествами дихлорметана и затем гептана с последующей сушкой под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г, 73%) в виде белого твер дого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ млн-1 8,17 (ΐ, 1 = 6,1 Гц, 1Н), 7,99 (8, 1Н), 7,54-7,60 (т, 2Н), 7,33-7,40 (т, 2Н), 6,37 (Ьг. 8., 2Н), 6,30 (8, 1Н), 5,19 (ΐ, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 3,51-3,69 (т, 2Н), 3,38-3,50 (т, 2Н).
ЬС-М§ Время удерживания 2,20 мин, МН+ 363.
- 37 015540
Промежуточное соединение 11. 2-[({[5-Амино-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил-4-метилбензолсульфонат
К перемешиваемому раствору 5-амино-1-(4-фторфенил)-№[3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2(гидроксиметил)пропил]-1Н-пиразол-4-карбоксамида (2,47 г, 6,82 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) и безводном пиридине (20 мл), охлажденному в ледяной бане, в атмосфере азота добавляли паратолуолсульфонилхлорид (1,7 г, 8,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 ч при температуре ледяной бани, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Раствор упаривали под вакуумом и остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (30 мл). Отделен ную органическую фазу промывали 2 М соляной кислотой (2х 30 мл), водой (30 мл), насыщенным гидрокарбонатом натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением пены (3,45 г). Эту пену очищали на колонке НаЧнпаЧег с силикагелем (100 г), используя градиент 0-100% этилацетата в циклогексане в течение 1 ч. Получили указанное в заголовке соединение (2,8 г, 79%) в виде пены.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 8,04 (ΐ, I = 6,3 Гц, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 7,78 (б, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,55-7,60 (т, 2Н), 7,45 (б, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,34-7,41 (т, 2Н), 3,97-4,06 (т, 2Н), 3,63 (бб, I = 14,7, 6,6 Гц,
1Н), 3,45 (бб, 1Н), 2,38 (8, 3Н).
ЬС-М§ Время удерживания 3,41 мин, МН+ 517.
Промежуточное соединение 12. 5-Амино-1-(4-Фторфенил)-№([2-(трифторметил)-2оксиранил]метил}-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Раствор 2-[({[5-амино-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил-4-метилбензолсульфоната (2,8 г, 5,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) встряхивали с карбонатной смолой на полимерном носителе (ех Г1ика, 5 г, 3,5 ммоль/г, 17,5 ммоль), которая была предварительно промыта тетрагидрофураном (5х). После встряхивания в течение 15 ч смолу отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением полутвердого вещества (1,986 г). Добавляли диэтиловый эфир (примерно 10 мл) и после стояния в течение 3 ч полученное кристаллизованное твердое вещество (1 г) отфильтровывали и промывали гептаном. Фильтрат и осадок упаривали при пониженном давлении и остаток, растворенный в дихлорметане, очищали на колонке Г1а8йта8!ег с силикагелем (100 г), элюируя 0-100%-ным этилацетатом в циклогексане в течение 60 мин, с получением твердого вещества кремового цвета (0,46 г). Это вещество объединяли с кристаллизованным твердым веществом с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ млн-1 8,15 (ΐ, I = 6,1 Гц, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 7,53-7,60 (т, 2Н), 7,36 (ΐ, I = 8,8 Гц, 2Н), 6,38 (8, 2Н), 3,88 (бб, I =14,9, 6,1 Гц, 1Н), 3,69 (бб, I = 14,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,17 (б, I = 4,3 Гц, 1Н), 2,90-2,98 (т, I = 4,0 Гц, 1Н).
ЬС-М§ Время удерживания 2,83 мин, МН+ 345.
Промежуточное соединение 13. 1,1,1-Трифтор-3-[(фенилметил)амино]-2-{[(фенилметил)амино]метил}-2-пропанол
ОН
К раствору [2-(трифторметил)-2-оксиранил]метил-4-метилбензолсульфоната (17,3 г, 58,4 ммоль) в безводном диоксане (130 мл), перемешиваемому в атмосфере азота в водяной бане со льдом, порциями добавляли бензиламин (8,8 мл, 80 ммоль) в течение 20 мин. Охлаждающую баню удаляли и раствор перемешивали в течение 23 ч. К суспензии добавляли 2 М гидроксид натрия (90 мл, 180 ммоль) и диоксан
- 38 015540 (70 мл) и перемешивали в течение 1 ч с получением желтого мутного раствора. Его затем нагревали при 100°С в течение 23 ч, затем концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом (2x250 мл) и водой (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), насыщенным рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла (17 г). Масло очищали на колонке Вю1аде (800 г) смесью циклогексан:этилацетат (2:1) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (8,15 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ млн-1 7,21-7,30 (т, 10Н), 3,79 (й, I = 13,1 Гц, 2Н), 3,73 (й, I = 13,1 Гц, 2Н), 2,85 (й, I = 12,6 Гц, 2Н), 2,80 (й, I = 12,6 Гц, 2Н).
ЬС-М8 Время удерживания 2,36 мин, МН+ 339.
Промежуточное соединение 14. 3-Амино-2-(аминометил)-1,1,1-трифтор-2-пропанол
Раствор 1,1,1-трифтор-3-[(фенилметил)амино]-2-{[(фенилметил)амино]-метил}-2-пропанола (8,15 г, 24,1 ммоль) в этаноле (200 мл) перемешивали в атмосфере водорода над катализатором Перлмана (500 мг) в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток перерастворяли в метаноле и концентрировали при пониженном давлении с получением масла (4,825 г). Это масло перерастворяли в этаноле (200 мл) и перемешивали в атмосфере водорода над катализатором Перлмана (500 мг) в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,07 г) в виде масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн-1 2,68-2,79 (т, 4Н).
Промежуточное соединение 15. 5-Амино-Ы-[2-(аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К раствору 5-амино-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,8 г, 8 ммоль) в безводном диметилформамиде (30 мл) и диизопропилэтиламине (7 мл, 40 ммоль) добавляли О-(7азабензотриазол-1-ил)-М,М,М',М'-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТи) (3,34 г, 8,8 ммоль). Через 20 минут добавляли раствор 3-амино-2-(аминометил)-1,1,1-трифтор-2-пропанола (1,79 г, 11,3 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). Смесь перемешивали при 21°С в течение 15 ч, затем растворитель упаривали при пониженном давлении и полученную смолу распределяли между этилацетатом (150 мл) и водой (100 мл). Отделенную органическую фазу промывали водой (100 мл), водным хлоридом лития (50 мл) и насыщенным рассолом (100 мл). Ее затем сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением стекла (5,2 г). Это стекло растирали с дихлорметаном (приблизительно 25 мл) и твердое вещество (2,41 г) отфильтровывали. Это твердое вещество распределяли между этилацетатом (50 мл) и 2 М соляной кислотой (40 мл) и отделенную органическую фазу промывали водой (20 мл). Объединенные водные фазы делали щелочными путем добавления твердого гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (25 мл), насыщенным рассолом (25 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (936 мг) в виде белой пены.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн-1 8,15 (ί, I = 6 Гц, 1Н), 7,98 (8, 1Н), 7,57 (йй, I = 9, 5 Гц, 2Н), 7,37 (ί, I = 9 Гц, 2Н), 6,39 (8, 2Н), 3,61-3,49 (т, 2Н), 3,34 (Ьг. 8., 2Н), 2,83 (й, I = 3 Гц, 2Н).
ЬС-М8 Время удерживания 2,00 мин, МН+ 362.
Альтернативный препарат А промежуточного соединения 15
5-Амино-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (0,67 г) сушили путем совместного упаривания ТНГ/толуола (1:1), затем под высоким вакуумом в течение 18 ч, 0,67 г стали 0,47 г после сушки. К кислоте (0,634 г, 2,9 ммоль) добавляли тионилхлорид (6 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь упаривали досуха, затем совместно упаривали с дихлорметаном, затем с толуолом. 2-(Аминометил)-3,3,3-трифтор-1,2-пропандиол (0,47 г) растворяли в ТНГ (5 мл) и охлаждали до температуры ниже 5°С в ледяной бане в атмосфере азота. Добавляли пиридин (0,47 мл, 0,459 г, 5,8 ммоль), затем раствор хлорангидрида в ТНГ (5 мл). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры, затем перемешивали в течение ночи - общее время 20 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (25 мл) и насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (25 мл). Органическую фазу промывали водной соляной кислотой (25 мл), затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали. Продукт получали в виде бледно-оранжевой пены (0,86 г).
- 39 015540
Альтернативный препарат В промежуточного соединения 15
5-Амино-1-(4-фторфенил)-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-{[(фенилметил)амино]метил}пропил)-1Нпиразол-4-карбоксамид (20,47 г) растворяли в этаноле (100 мл) и гидрировали над 10% палладия на углероде (2 г). Небольшую порцию фильтровали, используя целит, с получением оранжево-желтого раствора, и ЬС/МБ анализ показал, что реакция завершилась. Поэтому остаток суспензии затем фильтровали, и оранжево-желтый раствор концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества. Это вещество сушили на вакуумной линии в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (14,64 г) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлорофом-б) δ млн-1 7,62 (8, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 7,21 (т, 2Н), 6,1 (ЬгЬ, 1Н), 5,46 (Ьг. 8.,2Н), 3,85 (бб, 1Н), 3,54 (бб, 1Н), 3,1 (б, 1Н), 2,8 (б, 1Н).
ЬС-МБ Время удерживания 2,10 мин, МН+ 362.
Промежуточное соединение 16. 5-Амино-1-(4-фторфенил)-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2[(метиламино)метил]пропил}-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К раствору 5-амино-1-(4-фторфенил)-Ы-{ [2-(трифторметил)-2-оксиранил]метил}-1Н-пиразол-4карбоксамида (750 мг, 2,18 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли метиламин (2 Мв тетрагидрофуране, 4 мл, 8 ммоль) и перемешивали при 21 °С в течение 15 ч. Эту смесь упаривали с получением пены, которую растирали с диэтиловым эфиром (приблизительно 5 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали небольшим количеством диэтилового эфира и затем петролейного эфира (40-60°) с получением указанного в заголовке соединения (465 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,62 (8, 1Н), 7,50-7,57 (т, 2Н), 7,19-7,25 (т, 2Н), 6,11-6,21 (т, 1Н), 5,46 (8, 2Н), 3,85 (бб, 1 = 14,4, 7,7 Гц, 1Н), 3,56 (бб, 1 = 14,3, 5,0 Гц, 1Н), 3,03 (б, 1 = 13,3 Гц, 1Н), 2,62 (б, 1 = 13,1 Гц, 1Н), 2,45-2,51 (т, 3Н).
ЬС-МБ Время удерживания 1,79 мин, МН+ 376.
Промежуточное соединение 17. 5-Амино-Ы-{2-[(этиламино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К раствору 5-амино-1-(4-фторфенил)-Ы-{ [2-(трифторметил)-2-оксиранил]метил}-1Н-пиразол-4карбоксамида (2 г, 5,8 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли этиламин (5 мл, 23 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч в токе азота, затем добавляли еще этиламин (2 мл). Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,290 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,64 (8, 1Н), 7,50-7,56 (т, 2Н), 7,19-7,25 (т, 2Н), 6,29 (Ьг. 8., 1Н), 5,46 (8, 2Н), 3,83 (бб, 1 = 14,4, 7,6 Гц, 1Н), 3,60 (бб, 1 = 14,3, 4,7 Гц, 1Н), 3,08 (б, 1 = 13,4 Гц, 1Н), 2,632,84 (т, 3Н), 1,13 (ΐ, 3Н).
ЬС-МБ Время удерживания 2,06 мин, МН+ 390.
Альтернативный препарат А промежуточного соединения 17
Раствор 5-амино-Ы-(2-{[этил(фенилметил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (0,39 г, 0,813 ммоль) в этаноле (35 мл) перемешивали в атмосфере водорода над катализатором Перлмана (45 мг) в течение 7 ч (32 мл водорода поглощалось). Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,313 г) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 8,10 (ΐ, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 7,54-7,61 (т, 2Н), 7,33-7,40 (т, 2Н), 6,37 (Ьг. 8., 2Н), 3,65 (бб, 1=6,3 Гц, 1Н), 3,46 (бб, 1 = 14,0, 5,7 Гц, 1Н), 2,72 (бб, 1 = 5,6 Гц, 2Н,) 2,52-2,62 (т, 2Н), 1,01 (ΐ, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
ЬС-МБ Время удерживания 2,00 мин, МН+ 390.
- 40 015540
Промежуточное соединение 18. 3-Амино-2-{[этил(фенилметил)амино]метил}-1,1,1-трифтор-2пропанол
К раствору [2-(трифторметил)-2-оксиранил]метил-4-метилбензолсульфоната (4,15 г, 14 ммоль) в безводном диоксане (35 мл) добавляли Ν-этил-бензиламин (2,4 мл, 16,1 ммоль). Смесь перемешивали в токе азота при 21°С в течение 24 ч. Добавляли 0,5 М аммиак в диоксане (200 мл, 100 ммоль), перемешивали в течение 30 мин и затем нагревали при 100°С в течение 24 ч. Смесь оставляли охлаждаться, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением остатка (4,7 г). Этот остаток очищали на Р1акЬтак1ег (картриджи 3х 100 г силикагеля), используя градиент 0-25% метанола в дихлорметане в течение 60 мин, с получением указанного в заголовке соединения (2,64 г) в виде масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 7,17-7,38 (гп, 5Н), 3,84 (б, 1 = 13,8 Гц, 1Н), 3,56 (б, 1 = 13,8 Гц, 1Н), 2,79 (к, 2Н), 2,62-2,76 (т, 2Н), 2,53-2,61 (т, 1Н), 2,38-2,48 (т, 1 = 13,4, 6,9, 6,8 Гц, 1Н), 0,94 (ΐ, 1 = 7,0 Гц, 3Н).
ЬС-М8 Время удерживания 2,18 мин, МН+ 277.
Промежуточное соединение 19. 5-Амино-№(2-{[этил(фенилметил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Диизопропилэтиламин (0,175 мл, 1 ммоль) добавляли к смеси 5-амино-1-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (0,119 г, 0,54 ммоль) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^К,Ктетраметилурония гексафторфосфата (НАТИ) (0,205 г, 0,54 ммоль) в диметилформамиде (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляли раствор 3амино-2-{[этил(фенилметил)амино]метил}-1,1,1-трифтор-2-пропанола (0,296 г, 1,07 ммоль) в диметилформамиде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл) и отделенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10 г), используя градиент 0-100% этилацетата в циклогексане в течение 15 мин, с получением указанного в заголовке соединения (0,39 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,50-7,55 (т, 2Н), 7,49 (к, 1Н), 7,25-7,36 (т, 5Н), 7,19-7,24 (т, 2Н), 5,83-5,89 (т, 1Н), 5,71 (Ьг. к., 1Н), 5,46 (Ьг. к., 2Н), 3,78-3,87 (т, 2Н), 3,63 (б, 1 = 13,4 Гц, 1Н), 3,48 (бб, 1 = 14,1, 4,5 Гц, 1Н), 2,98 (б, 1 = 14,9 Гц, 1Н), 2,77 (б, 1 = 15,2 Гц, 1Н), 2,56-2,72 (т, 2Н), 1,06 (ΐ, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
ЬС-М8 Время удерживания 2,58 мин, МН+ 480.
Промежуточное соединение 20. (8)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропилбутаноат
ОН о
Получение осадка липазы Атапо Ρ8
Атапо Р8 (доступна от Атаио Епхутек) (10 г) суспендировали в воде (30 мл) и фильтровали через фильтр-трубку Уапап Ьоиб е1и1е, промывая водой (20 мл). После осаждения пропан-2-олом (200 мл) суспензии позволяли отстояться и супернатант сливали, оставляя 50 мл объем суспензии, которую центрифугировали при 4000 об/мин в течение 5 мин, и супернатант сливали, оставляя указанное в заголовке соединение.
Катализируемая липазой десимметризация с использованием осадка Атапо Ρ8
Винилбутират (1 мл) добавляли к перемешиваемой смеси молекулярных сит 4А (2 г), осадка липазы Атаио Р8 (100 мг) и 2-(трифторметил)-1,2,3-пропантриола (1 г), суспендированного в 1,1диметилэтилметиловом эфире (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 21,5 ч
- 41 015540 смесь фильтровали через целит, промывая дихлорметаном, концентрировали, разбавляли толуолом (20 мл) и промывали насыщенным водным хлоридом натрия (2x20 мл), сушили (Ыа28О4) и упаривали с получением светло-желтого масла. 19Е-ЯМР спектроскопия показала смесь сложного моноэфира/сложного диэфира 20:1 без исходного триола. Желтое масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/циклогексан (1:1) в качестве элюента для удаления побочных продуктов с последующей элюцией смесью дихлорметан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,64 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ млн-1 4,45 (й, 1Н), 4,35 (й, 1Н), 3,85 (йй, 11-1), 3,73 (йй, 1Н), 2,37 (ί, 2Н), 1,64-1,74 (т, 2Н), 0,98 (ί, 3Н).
Определение энантиомерного избытка (Я)-(-)-а-Метокси-а-трифторметилфенилацетилхлорид (45 мкл) и (8)-(+)- а-метокси-атрифторметилфенилацетилхлорид (45 мкл) добавляли в две параллельные реакции, содержащие смеси указанного в заголовке соединения (20 мг) в пиридине (22 мкл) и дихлорметане (1 мл), и полученные смеси перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч смеси промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 мл), затем 2 М водным раствором НС1 (1 мл) и в конце водой (1 мл), и органические порции концентрировали, и сырые смеси анализировали с помощью 19Г-ЯМР, из которого обнаружили, что указанное в заголовке соединение имеет энантиомерный избыток 88 и 86% соответственно.
Альтернативный препарат А промежуточного соединения 20
Получение раствора Атапо Р8
Липазу Атапо Р8 (100 г) суспендировали в 1 М растворе фосфата калия, рН 7 (400 мл), и фильтровали, промывая осадок дополнительным буферным раствором (100 мл), с получением желтого/коричневого раствора в качестве фильтрата.
Иммобилизация Атапо Р8 на БераЬеайх
Раствор Атапо Р8 (100 мл) добавляли к кераЬеайк ЕС-ЕР ((адсорбент) доступен от ΜίΙζιιδΕΙιίКезшйюп) (40 г) и смесь встряхивали при комнатной температуре. Через 23 ч как можно больше жидкости удаляли пипеткой и жидкость заменяли равным объемом 1 М раствора фосфата калия, рН 10, и встряхивание продолжали. Через 92 ч смесь фильтровали и остаток промывали водой (3x50 мл), суспендировали в насыщенном растворе октадециламина в толуоле (50 мл) и встряхивали при комнатной температуре в течение еще 25 ч. Смесь фильтровали, промывали толуолом (2x100 мл) и ацетоном (25 мл) и оставляли под вакуумом с получением сыпучего порошка. Иммобилизованный фермент получали в виде бледно-коричневых гранул (17,29 г).
Катализируемая липазой десимметризация с использованием Атапо Р8 на БераЬеайх
В параллельных реакциях смесь 2-(трифторметил)-1,2,3-пропантриола (100 мг), Атапо Р8 на 8ераЬеайк (100 мг), винилбутирата (0,3 мл) и растворителя (как показано в таблице 1 ниже) (1 мл) встряхивали при комнатной температуре. Реакции анализировали с помощью 19Р-ЯМР через 42 ч с получением пиковых соотношений 2-(трифторметил)-1,2,3-пропантриола (триола)/указанного в заголовке соединения/2-[(бутаноилокси)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропилбутаноата (сложного диэфира), представленных в табл. 1 ниже.
Таблица 1. Определение энантиомерного избытка
Ввод Триоя/мг Каталиэатор/мг Винилбутират/мл Растворитель/1 мл Композиция через 42 часа (,вР-ЯМР - % площади пика)
Сложный диэфир Указанное в заголовке соединение Исходное вещество триол
1 100 100 0,3 ТВМЕ 3 47 39
2 100 100 0,3 ТВМЕ 4 80 16
3 100 100 0,3 ТНГ Отсутствует 47 53
4 100 100 0,3 Толуол 16 4 78
5 100 100 0,3 ЪйОН 1 47 53
6 100 100 0.3 ΜθΟΝ 3 28 69
* В начале реакции также добавляли 10 гранул молекулярных сит 4А.
В параллельных реакциях (К)-(-)-а-метокси-а-трифторметилфенилацетилхлорид (45 мкл) добавляли к смесям сырого, указанного в заголовке соединения (20 мг) в пиридине (22 мкл) и дихлорметане (1 мл) и полученные смеси перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч смеси промывали 2 М НС1 (1 мл), разделяли и органические порции промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 мл), органические порции затем концентрировали в потоке азота и анализировали с помощью 19ЕЯМР, из которого получили энантиомерные избытки указанного в заголовке соединения.
- 42 015540
Таблица 2.
Альтернативный препарат В промежуточного соединения 20.
Готовили 10 г/л раствора 2-(трифторметил)-1,2,3-пропантриола в смеси винилбутират/ТВМЕ (1:9) и пропускали через колонку ΟιηηίΓίΙ (10 смх0,6 см) для Вводов 1-3 и 2 параллельные колонки ΟιηηίΓίΙ (10 смх1,2 см) для Вводов 4 и 5, все заполнены до полной нагрузки липазой Атапо Р8 на бераЬеабб при комнатной температуре с использованием НРГЬС насоса и амортизатора пульсаций, установленного после колонки. Колонку оставляли уравновешиваться в течение 1 ч после изменения условий для каждого Ввода перед отбором образцов (брали образцы примерно 5 мл) из выхода колонки. Каждый взятый образец упаривали и анализировали с помощью 19Р-ЯМР.
Таблица 3. Определение энантиомерного избытка
Ввод [Триол] г/дм-3 Размер колонки /см № парал лельных колонок Скорость потока /см’мин1 Вид ТСХ Композиция (19РЯМР-% площади пика)
Сложный диэфир Сложный моноэфир (указанное в заголовке соединение) Триол
1 10 10x0,6 1 0,5 < 50% сложного моноэфира 2 32 42
2 10 10x0,6 1 0,2 > 50% сложного моноэфира 4 69 28
3 1 10x0,6 1 0,5 -50% сложного моноэфира 4 46 50
4 10 10x1,2 2 0,5 Только сложный моноэфир 2 89 7
5 10 10x1,2 2 1 Сложный моноэфир + следы сложного диэфира 2 63 35
(Я)-(-)-а-Метокси-а-трифторметилфенилацетилхлорид (40 мкл) или (8)-(+)-а-метокси-а-трифторметилфенилацетилхлорид добавляли в параллельные реакции, содержащие смеси сложных моноэфиров (20 мг), показанных в табл. 4 ниже, в пиридине (20 мкл) и дихлорметане (1 мл) и полученные смеси перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч смеси промывали 2 М водным раствором НС1 (1 мл), затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 мл), органические порции концентрировали и сырые смеси анализировали с помощью 19Р-ЯМР, из которого получили энантиомерные избытки указанного в заголовке соединения.
- 43 015540
Таблица 4
Ввод % ее (Ή-ЯМР)
1 74
2 70
3 Не исследовали
4 78
5 67
1А 72
5А 66
*Образцы 1А, 5 и 5А подвергали взаимодействию с (8)-(+)-а-метокси-а-трифторметилфенил ацетилхлоридом.
Промежуточное соединение 21. (К)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)пропилбутаноат
(8)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропилбутаноат (372 мг) растворяли в сухом дихлорметане (4 мл) и сухом пиридине (3 мл) и охлаждали в ледяной бане в токе азота. Добавляли паратолуолсульфонилхлорид (0,4 г), и реакционную смесь перемешивали при температуре ледяной бани в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в токе азота в течение еще 2 суток. Растворитель упаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1 М соляной кислотой, водой, бикарбонатом натрия, рассолом, сушили с использованием гидрофобной фритты и упаривали с получением оранжевого масла (0,68 г). Это масло растворяли в дихлорметане и наносили на 50 г 8РЕ картридж и элюировали дихлорметаном, затем 10%-ным метанолом в дихлорметане. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (0,36 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,82 (б, 2Н), 7,39 (б, 2Н), 4,32-4,41 (т, 2Н), 4,16-4,22 (т, 2Н), 3,68-3,69 (т, 1Н), 2,48 (к, 3Н), 2,34 (ΐ, 2Н), 1,60-1,69 (т, 2Н), 0,95 (ΐ, 3Н).
ЬС-М8 Время удерживания 3,33 мин, ΜΝΉ4 + 402.
Четыре дополнительные фракции, которые содержали продукт, как определено ТЬС (элюировали смесью 10%МеОН/ЭСМ), объединяли и упаривали с получением оранжевого масла (0,39 г), которое растворяли в ЭСМ и наносили на 20 г 8РЕ колонку и очищали на Р1акйтак1ет, элюируя градиентом 0-50% этилацетата/циклогексан в течение 20 мин. Фракции, содержащие продукт, упаривали с получением бесцветного масла (0,3 г). Общий выход (0,66 г).
ЬС-М8 Время удерживания 3,48 мин, МЯН4 + 402.
Промежуточное соединение 22. (8)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-{[(фенилметил)амино]метил}пропилбутаноат
Карбонатную смолу на полимерном носителе (ех Ийка, 3,5 ммоль/г, 0,96 г) тщательно промывали сухим тетрагидрофураном (5 раз). (К)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)пропилбутаноат (0,43 г) растворяли в сухом тетрагидрофуране (5 мл) и встряхивали с карбонатом на полимерном носителе в течение ночи. Смолу отфильтровывали и реакционный раствор обрабатывали бензиламином (122 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в токе азота в течение ночи. Добавляли дополнительную порцию бензиламина (24 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (0,38 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,27-7,38 (т, 5Н), 4,28-4,32 (т, 1Н), 4,16-4,20 (т, 1Н), 3,823,92 (т, 4Н), 3,01-3,06 (т, 1Н), 2,71-2,77 (т, 1Н), 2,28-2,32 (т, 2Н), 1,60-1,69 (т, 2Н), 0,91-0,99 (т, 3Н).
ЬС-М8 Время удерживания 2,72 мин, МН+ 320.
Промежуточное соединение 23. (8)-3,3,3-Трифтор-2-{[(фенилметил)амино]метил}-1,2-пропандиол нох.'с|!’н О
- 44 015540 (З)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-{[(фенилметил)амино]метил}-пропилбутаноат (0,32 г) растворяли в 5 М соляной кислоте (5 мл) и этаноле (5 мл) и нагревали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения этанол упаривали и оставшуюся водную фазу подщелачивали 2 М гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенные органические фазы сушили, используя гидрофобную фритту, и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,26 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,28-7,40 (т, 5Н), 3,82-3,91 (т, 3Н), 3,61 (б, 1Н), 3,52 (8, 1Н), 3,12 (б, 1Н), 2,91 (б, 1Н).
Εί’-Μ3 Время удерживания 1,65 мин, МН+ 250.
Промежуточное соединение 24. (З)-2-(Аминометил)-3,3,3-трифтор-1,2-пропандиол
(З)-3,3,3-Трифтор-2-{[(фенилметил)амино]метил}-1,2-пропандиол (160 мг) растворяли в метаноле (1,5 мл) и гидрировали, используя 10% палладия на углероде в качестве катализатора и Н-СиЬе (Тба1е8) в качестве источника водорода. Растворитель тщательно упаривали с получением розоватого летучего масла (112 мг), которое согласно 1ЯМР все еще содержало 13% исходного вещества. Поэтому это масло перерастворяли в метаноле (2 мл) и повторно гидрировали, используя Н-СиЬе. Растворитель упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде розового/коричневого масла (93 мг).
1 Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 3,85 (б, 1Н), 3,57 (б, 1Н), 3,50 (8, 4Н), 3,15 (8, 1Н), 2,98 (б, 1Н).
Ηί’-Μ3 Время удерживания 0,41 мин, МН+ 160.
Промежуточное соединение 25. (З)-5-Амино-1-(4-фторфенил)-№[3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2(гидроксиметил)пропил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид
5-Амино-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (104 мг) растворяли в сухом диметилформамиде (3 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (0,33 мл) с последующим добавлением О-(7азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония гексафторфосфата (196 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в токе азота в течение 20 мин. Добавляли (З)-2-(аминометил)3,3,3-трифтор-1,2-пропандиол (90 мг) в сухом диметилформамиде (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл) и отделенную водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, 1 М соляной кислотой, 10%-ным раствором хлорида лития (2 раза), бикарбонатом и рассолом. Органические фазы сушили, используя гидрофобную фритту, и упаривали с получением бледно-желтого масла (200 мг). Это масло растворяли в дихлорметане (приблизительно 5 мл) и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 4 ч для образования осадка. Осадок фильтровали и промывали небольшим количеством дихлорметана с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (93 мг).
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 8,15-8,22 (т, 1Н), 8,01 (8, 1Н), 7,55-7,60 (т, 2Н), 7,34-7,40 (т, 2Н), 5,76 (8, 2Н), 5,17-5,21 (т, 1Н), 3,40-3,68 (т, 4Н).
Ηί’-Μ3 Время удерживания 2,47 мин, МН+ 363.
Полученный выше фильтрат упаривали и остаток растворяли в ДМСО/МеОН (1 мл, 1:1) и очищали на ΜΟΛΓ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (28 мг) (общий выход 121 мг).
1Н-ЯМР показал чистый продукт.
ЬС^З Время удерживания 2,51 мин, МН+ 363.
Промежуточное соединение 26. (З)-2-[({[5-Амино-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил-4-метилбензолсульфонат
о нн.
(З)-5-Амино-1 -(4-фторфенил)-№[3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил]-1Н-пиразол4-карбоксамид (90 мг) растворяли в сухом дихлорметане (3 мл) и сухом пиридине (3 мл) и охлаждали в ледяной бане в токе азота. Добавляли пара-толуолсульфонилхлорид (62 мг) и реакционную смесь перемешивали при температуре ледяной бани в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли пара-толуолсульфонилхлорид (25 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в токе азота в течение выходных дней. Добавляли пара-толуолсульфонилхлорид (25 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в токе азота в течение 2 ч и нагревали
- 45 015540 при 50°С в течение 2 ч и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой промывали 1 М соляной кислотой, водой, бикарбонатом натрия и рассолом, сушили, используя гидрофобную фритту, и упаривали с получением пены бежевого цвета (94 мг). Эту пену растворяли в дихлорметане и наносили на 10 г БРЕ картридж и очищали на Е1а81ипа81ег. элюируя градиентом 0-50% этилацетата в циклогексане в течение 20 мин. Подходящую фракцию упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (83 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,79-7,83 (т, 2Н), 7,71 (8, 1Н), 7,50-7,55 (т, 2Н), 7,37-7,41 (т, 2Н), 7,20-7,26 (т, 2Н), 6,60-6,68 (т, 1Н), 6,56 (8, 1Н), 5,46 (8, 2Н), 4,17-4,24 (т, 1Н), 3,98-4,07 (т, 1Н), 3,60-3,70 (т, 1Н), 3,45-3,55 (т, 1Н), 2,47 (8, 3Н).
ЬС-МБ Время удерживания 3,33 мин, МН+ 517.
Промежуточное соединение 27. (Б)-5-Амино-1-(4-фторфенил)-№{[2-(трифторметил)-2оксиранил]метил}-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Карбонатную смолу на полимерном носителе (3,5 ммоль/г, 137 мг) тщательно промывали сухим тетрагидрофураном (5 раз). (Б)-2-[({[5-амино-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]карбонил}амино)метил]3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил-4-метилбензолсульфонат (83 мг) растворяли в сухом тетрагидрофуране (5 мл) и встряхивали со смолой на полимерном носителе в течение ночи. Смолу отфильтровывали и раствор упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (60 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,60 (8, 1Н), 7,50-7,55 (т, 2Н), 7,19-7,25 (т, 2Н), 5,73 (Ьг. 8., 1Н), 5,47 (Ьг. 8., 2Н), 4,21-4,31 (т, 1Н), 3,73-3,78 (т, 1Н), 3,13 (б, 1Н), 2,95-2,98 (т, 1Н).
ЬС-МБ Время удерживания 2,84 мин, МН+ 345.
Промежуточное соединение 28. 1-Хлор-3-[(дифторметил)окси]-2-метилбензол
Дифторхлорметан барботировали в перемешиваемую смесь 3-хлор-2-метилфенола (5 г), гидроксида натрия (4,8 г) и тетраэтиламмония бромида (0,92 г) в смеси диоксан:вода (100 мл:10 мл), нагретой при 75-80°С. Наблюдали первоначальную экзотерму, которая прекращается через приблизительно 10 мин, также наблюдали белый осадок. Через приблизительно 15 мин добавление дифторхлорметана прекращали и реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между эфиром (200 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МдБО4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (100 г картридж), элюируя 0-50%-ным этилацетатом в циклогексане в течение 40 мин. Подходящие фракции объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,28 (б, 1Н), 7,16 (ΐ, 1Н), 7,05 (б, 1Н), 6,53 (ΐ, 1Н, 1=75 Гц), 2,38 (8, 3Н).
ЬС-МБ Время удерживания 3,59 мин.
Промежуточное соединение 29. 2-Хлор-6-[(дифторметил)окси]бензойная кислота
Перманганат калия (1,64 г) добавляли порциями в течение 4 ч к перемешиваемой смеси 1-хлор-3[(дифторметил)окси]-2-метилбензола (0,999 г) в смеси трет-бутанол/вода (20 мл, 1:1), нагретой при 100°С. Реакционную смесь нагревали в течение еще 4 ч, общее время нагревания составляло 8 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем оставляли стоять в течение ночи. Добавляли по каплям водный раствор метабисульфита натрия (5%) до тех пор, пока не исчезнет пурпурный цвет, и полученную смесь фильтровали. Фильтрат доводили до рН 10, используя водный раствор карбоната натрия, и экстрагировали эфиром (100 мл). Водную порцию подкисляли, используя водную соляную кислоту (2 М), до рН 1 и затем экстрагировали эфиром (100 мл). Эфирный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (МдБО4), фильтровали и упаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (0,538 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,42 (ΐ, 1Н), 7,34 (бб, 1Н), 7,20 (бб, 1Н), 6,55 (ΐ, 1Н, 1 = 75 Гц), 5,9 (Ьг. 8., 1Н).
- 46 015540
ЬС-МЗ Время удерживания 1,90 мин, МNН4 + 240, ЕЗ- 221.
Промежуточное соединение 30. Метил-2-[(дифторметил)окси]-6-фторбензоат
К раствору метил-6-фторсалицилата (1,07 г) в безводном ОМЕ (25 мл), перемешиваемому при 21°С, добавляли карбонат калия (4,15 г) и карбонат цезия (3,26 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем охлаждали во льду в течение 20 мин. Добавляли йоддифторметан (5 г), ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между эфиром (250 мл) и водой (250 мл). Органическую фазу промывали водой (100 мл), 2 М соляной кислотой (100 мл), хлоридом лития (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали с получением масла (1,68 г). Сырой продукт очищали на 2 предварительно заполненных силикагелем колонках Е1акЬ (100 г), элюируя 0-50%-ным этилацетатом в циклогексане в течение 60 минут. Подходящие фракции объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (800 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,43 (т, 1Н), 7,04 (т, 2Н), 6,54 ((, 1Н, I = 72 Гц), 3,96 (к, 3Н).
ЬС-МЗ Время удерживания 1,18 мин.
Промежуточное соединение 31. 2-[(Дифторметил)окси]-6-фторбензойная кислота
К раствору метил-2-[(дифторметил)окси]-6-фторбензоата (800 мг) в безводном диоксане (20 мл) добавляли раствор гидроксида лития (260 мг) в воде (10 мл). Эту смесь перемешивали в течение 15 ч, упаривали, растворяли в воде (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл) и эфиром (25 мл). Водную фазу подкисляли 5 М соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл), сушили над №2ЗО4 и упаривали с получением масла, которое кристаллизовалось (616,3 мг). Это масло растирали с гептаном (приблизительно 10 мл) и отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (456 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 7,57 (т, 1Н), 7,28 ((, 1Н, I = 72 Гц), 7,23 ((, 1Н), 7,16 (б,1Н). ЬС-МЗ Время удерживания 1,41 мин, ЕЗ- 205.
Промежуточное соединение 32. 1,1-Диметилэтил-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]карбамат
Перемешиваемую суспензию 2,6-дихлорбензамида (4,7 г) в дихлорметане (80 мл) обрабатывали дитрет-бутилдикарбонатом (10,1 г), затем 4-диметиламинопиридином (350 мг). Раствор, который образовывался через 15 мин и после заметного выделения азота, перемешивали в течение 20 ч, затем разбавляли дихлорметаном (150 мл) и промывали 1 М соляной кислотой (1x100 мл), водой (1x80 мл) и затем пропускали через гидрофобную фритту. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла (8,5 г). Это масло растворяли в этаноле (80 мл), затем обрабатывали 2 М гидроксидом натрия (12,5 мл). Смесь перемешивали в течение 90 ч перед тем, как добавить дополнительно 2 М гидроксид натрия (10 мл), и перемешивание продолжали в течение еще 22 ч. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (150 мл). Отделенную органическую фазу дополнительно промывали водой (2x50 мл), пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (6,25 г) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,62 (Ьг. к., 1Н), 7,25-7,37 (т, 3Н), 1,37 (к, 9Н).
ЬС-МЗ Время удерживания 3,25 мин, МNН4 + 307.
- 47 015540
Промежуточное соединение 33. (трифторметил)-2-оксиранил] метил } карбамат
1,1 - Диметилэтил-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-{[2-
Перемешиваемый раствор 1,1-диметилэтил-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]карбамата (6,25 г) в 1,2диметоксиэтане (100 мл) обрабатывали порциями гидрида натрия (60%-ная дисперсия, 880 мг) в течение 15 мин. После перемешивания в течение 45 мин мутный раствор переносили в 100 мл капельную воронку и добавляли по каплям к перемешиваемому раствору [2-(трифторметил)-2-оксиранил]метил-4метилбензолсульфоната (6,6 г) в 1,2-диметоксиэтане (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Добавляли пропан-2-ол (1,5 мл) и через 15 мин всю смесь распределяли между этилацетатом (300 мл), водой (100 мл) и рассолом (50 мл). Отделенную органическую фазу затем промывали водой (2x50 мл), рассолом (1x50 мл), пропускали через гидрофобную фритту, концентрировали в вакууме и снова упаривали в вакууме с этанолом (2x50 мл) с получением желтого масла (11,1 г). Это масло растворяли в дихлорметане (10 мл) и наносили на 70 г 8ΡΕ картридж. В результате элюции смесью этилацетат:петролейный эфир (1:9), затем (1:6) получили два бесцветных масла (6,8 г) и (1,9 г). Повторная очистка на 70 г 8ΡΕ картридже смесью этилацетат:петролейный эфир (1:19), затем (1:9) в качестве элюента дала указанное в заголовке соединение (5,4 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) δ млн-1 7,28-7,26 (т, 3Н), 4,76 (а, 1 = 4,5 Гц, 1Н), 4,39 (а, 1 = 4,5 Гц 1Н), 3,09-3,04 (т, 2Н), 1,56 (8, 1Н), 1,27 (8, 9Н).
ЬС-М§ Время удерживания 3,78 мин, ΜΝΉ4 + 431.
Промежуточное дихлорбензамид соединение 34. №[2-(Азидометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,6-
Перемешиваемый раствор 1,1 -диметилэтил-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]{[2-(трифторметил)-2оксиранил]метил}карбамата (0,66 г) в диметилформамиде (12 мл) и воде (0,2 мл) обрабатывали азидом натрия (0,305 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (40 мл). Отделенную водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (2x30 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (3x25 мл), рассолом (1x20 мл), пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме с получением бесцветной смолы (0,71 г). Эту смолу растворяли в дихлорметане (2 мл) и наносили на 50 г 8ΡΕ картридж. В результате очистки через систему На81ипа81сг 2 с использованием градиента 0-25% этилацетата в дихлорметане в течение 60 мин, после комбинирования и концентрирования в вакууме соответствующих фракций, получили указанное в заголовке соединение (235 мг) в виде бесцветной смолы.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) δ млн-1 7,30-7,44 (т, 3Н), 6,21 (Ьг. 8., 1Н), 4,64 (8, 1Н), 3,95-3,82 (т, 2Н), 3,69 (АБф 1 = 12,0 Гц, 2Н).
ЬС-М§ Время удерживания 3,03 мин, ΜΝΉ4 + 374.
Промежуточное соединение 35. №[2-(Аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,6дихлорбензамид
νη2
Перемешиваемый раствор №[2-(азидометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,6-дихлорбензамида (0,06 г) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали связанным с полимером трифенилфосфином (3 ммоль/г, 2,01 г). Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч перед добавлением воды (3 мл). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение еще 24 ч. Суспензию затем разбавляли тетрагидрофураном (50 мл) и затем фильтровали через слой Ну По.
- 48 015540
Этот слой промывали дополнительно тетрагидрофураном (2x30 мл). Объединенный фильтрат и промывки распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Отделенную органическую фазу дополнительно промывали водой (2x50 мл), пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме и затем снова упаривали в вакууме с этанолом (1x20 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,84 г) в виде почти бесцветной смолы.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ млн-1 7,24-7,40 (т, 3Н), 6,15 (Ьг. 8., 1Н), 3,95 (άά, I = 15, 8 Гц, 1Н), 3,58 (άά, I = 15, 4 Гц, 1Н), 3,19 (ά, I = 14 Гц, 1Н), 2,99 (ά, >14Гц, 1Н), 1,5 (Ьг. 2Н).
ЬС-М8 Время удерживания 1,75 мин, МН+ 331, 333.
Промежуточное соединение 36. 2-Бром-1,3-бис(дибромметил)бензол
К суспензии Ν-бромсукцинимида (28,5 г) в тетрахлориде углерода (250 мл) добавляли 2-бром-1,3диметилбензол (2,66 мл) и АIВN (20 мг). Смесь перемешивали и нагревали при температуре дефлегмации в токе азота в течение 16 ч. Добавляли больше Ν-бромсукцинимида (5,6 г) и АIВN (20 мг), и нагревание при температуре дефлегмации продолжали в течение 3 ч. Суспензию оставляли охлаждаться и твердое вещество отфильтровывали и промывали тетрахлоридом углерода (2x100 мл). Фильтрат упаривали с получением белого твердого вещества (9,8 г), которое растирали с гептаном (150 мл) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (8,3 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ млн-1 8,05 (ά, 2Н), 7,53 (ΐ, 1Н), 7,15 (8, 2Н).
ЬС-М8 Время удерживания 3,96 мин.
Промежуточное соединение 37. 2-Бром-1,3-бензолдикарбальдегид
Смесь 2-бром-1,3-бис(дибромметил)бензола (8,5 г) в муравьиной кислоте (130 мл) и воде (15 мл) перемешивали и нагревали при температуре дефлегмации в токе азота в течение 20 ч, во время которых твердое вещество растворялось. Его концентрировали в вакууме с получением суспензии, которую распределяли между водой (150 мл) и дихлорметаном (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали с получением твердого вещества (4,25 г). Кристаллизация из этанола (приблизительно 70 мл) не удалась и поэтому добавляли 2 М соляную кислоту (25 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться в течение ночи и упаривали до маленького объема плюс немного твердого вещества. Эту смесь затем распределяли между этилацетатом (150 мл) и водой (50 мл) и органическую фазу промывали водой (50 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным рассолом (30 мл). Это затем сушили над сульфатом магния и упаривали с получением твердого вещества (3,8 г). Это вещество очищали на Р1а8Йта81ег, используя 2x100 г картриджи, градиентом 0-50% этил ацетата в циклогексане в течение 1 ч. Чистые фракции объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (2,38 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ млн-1 10,52 (8, 2Н), 8,16 (ά, 2Н), 7,59 (ΐ, 1Н).
ЬС-М8 Время удерживания 2,40 и 2,64 мин.
Промежуточное соединение 38. 2-Бром-1,3-бис(дифторметил)бензол
К раствору 2-бром-1,3-бензолдикарбальдегида (1,4 г) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид (50%-ный раствор в тетрагидрофуране, 16 мл) в течение 10 мин в токе азота. Затем добавляли этанол (70 мкл), наблюдали экзотерму и раствор перемешивали при 21°С в течение 3 суток. Затем раствор нагревали при температуре дефлегмации при 75°С в течение 20 ч. Раствор выливали на лед и распределяли между насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (50 мл) и насыщенным рассолом (50 мл). Органическое вещество затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением остатка (2,97 г). Этот остаток очищали на колонке Р1а8Йта81ег 2 (100 г), элюируя градиентом 0-100% дихлорметана в циклогексане в течение 60 мин. Получили белое твердое вещество (0,38 г). К раствору этого белого твердого вещества (285 мг) в безводном толуоле (3 мл) добавляли этанол (20 мкл), затем бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид (50%-ный раствор, 3 мл). Раствор перемешивали при 100°С в токе азота в течение трех суток.
- 49 015540
Раствор оставляли охлаждаться и выливали на лед и насыщенный бикарбонат натрия (50 мл). Его экстрагировали эфиром (50 мл), промывали хлоридом натрия, 2 М соляной кислотой, водой и насыщенным рассолом. Затем его сушили над сульфатом магния и упаривали с получением темного масла и некоторого количества твердого вещества (335 мг). Это вещество обрабатывали гептаном (3 мл), и нерастворимое вещество отбрасывали с получением при упаривании масла и твердого вещества (280 мг).
В результате дистилляции Кугельрора (Киде1гокг) (3 торр (400 Па) при приблизительно 125°С) получили указанное в заголовке соединение (124 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ млн-1 7,80 (й, 2Н), 7,57 (ΐ, 1Н), 7,00 (ΐ, 2Н).
ЬС-М8 Время удерживания 1,21 мин, МН+ 290.
Промежуточное соединение 39. 2,6-Бис(дифторметил)бензойная кислота
Хлорид лития (33 мг) (высушенный в вакууме при 80°С) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (0,4 мл) в токе азота, затем в изопропилмагния хлориде (2 Мв тетрагидрофуране, 0,4 мл). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч и затем добавляли раствор 2-бром-1,3-бис(дифторметил)бензола (124 мг) в безводном тетрагидрофуране (0,4 мл). Эту смесь перемешивали в токе азота при 21°С в течение 3 ч и затем добавляли твердый СО2 (1 маленький комочек), вызывая энергичное выделение пузырьков. Затем ее оставляли стоять в течение ночи, затем разбавляли этилацетатом (10 мл) и затем промывали 2 М соляной кислотой (5 мл), водой (5 мл) и насыщенным рассолом (10 мл). Затем ее сушили над сульфатом магния и упаривали с получением желтого стекла (86,6 мг). Это стекло очищали с помощью МЭАР с получением остатка, который растворяли в дихлорметане, сушили над сульфатом натрия и продували с получением указанного в заголовке соединения (22,3 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й) δ млн-1 13,95 (Ьг. 8., 1Н), 7,60 (й, 2Н), 7,51 (ΐ, 1Н), 7,01 (ΐ, 2Н).
ЬС-М8 Время удерживания 0,71 мин, МН- 121,0.
Альтернативный препарат промежуточного соединения 39
К раствору метил-2,6-бис(дифторметил)бензоата (205 мг) в метаноле (3 мл) добавляли раствор гидроксида лития (48 мг) в метаноле (3 мл). Эту смесь перемешивали при 21°С и исходную масляную суспензию медленно осветляли в течение приблизительно 2 ч, но нерастворимое вещество оставалось. Смесь перемешивали в течение всего 20 ч и затем упаривали досуха. Остаток распределяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл), промывали эфиром (10 мл), подкисляли 2 М соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Полученное вещество промывали водой (10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (146 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн-1 14,21 (Ьг. 8., 1Н), 7,87 (й, 2Н), 7,80 (ΐ, 1Н), 7,18 (£2Н).
Промежуточное соединение 40. 2,6-Бис(дибромметил)бензойная кислота
Раствор 2,6-диметилбензойной кислоты (5 г) в тетрахлориде углерода (250 мл) осторожно нагревали до температуры дефлегмации и затем удаляли источник нагревания. Под мощным прожектором добавляли раствор брома (7,2 мл, 22,5 г) в тетрахлориде углерода (100 мл) в течение 45 мин. Наблюдали энергичное выделение бромистого водорода с мягкой дефлегмацией. Перемешивание под светом продолжали в течение еще 30 мин, во время которых осаждалось белое твердое вещество. Смесь оставляли охлаждаться в течение ночи, твердое вещество отфильтровывали, промывали тетрахлоридом углерода и затем гептаном и затем сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,38 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн-1 8,03 (й, 2Н), 7,77 (ΐ, 1Н), 7,16 (8, 2Н).
ЬС-М8 Время удерживания 100 мин, МН+ 463.
Промежуточное соединение 41. 1-Гидрокси-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-4-карбальдегид
Водный карбонат натрия (5%, 70 мл) доводили до температуры дефлегмации и порциями добавляли 2,6-бис(дибромметил)бензойную кислоту (4,38 г). Смесь перемешивали и нагревали в течение 1,5 ч, большая часть твердого вещества растворялась. Раствор отделяли от нерастворимого желто-коричневого твердого вещества, оставляли охлаждаться и подкисляли концентрированной соляной кислотой. Никакого твердого вещества не осаждалось и поэтому его охлаждали во льду и соскребали с получением ука- 50 015540 занного в заголовке соединения (724 мг).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-’ 10,87 (8, 1Н), 8,39 (8, 1Н), 7,98 (т, 3Н), 6,8 (Ьг. 8, 1Н). ЬС/МБ Время удерживания 0,60 мин, МН+ 179.
Промежуточное соединение 42. Метил-2,6-диформилбензоат
К раствору 1-гидрокси-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-4-карбальдегида (720 мг) в безводном диметилформамиде (4 мл) добавляли карбонат калия (613 мг). Смесь перемешивали в течение 30 мин с получением густой белой суспензии. Добавляли йодметан (0,4 мл) и перемешивали в течение 3 суток. Добавляли еще метилйодид (0,4 мл) и перемешивание продолжали в течение 24 ч. Большую часть диметилформамида упаривали в вакууме. Бледно-желтый остаток распределяли между этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл) и органическую фазу промывали водным хлоридом пития (50 мл) и насыщенным рассолом (25 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением бледно-желтого твердого вещества (645 мг). Это вещество очищали на Е1а81ппа81ег 2, используя градиент 0-100% этилацетата в циклогексане в течение 60 мин, с получением указанного в заголовке соединения (532 мг) с чистотой 85%.
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-’ 10,10 (8, 2Н), 8,16 (б, 2Н), 7,76-7,86 (т, 1Н), 4,07 (8, 3Н). ЬС-МБ Время удерживания 2,20 мин, МН+ 193.
Промежуточное соединение 43. Метил-2,6-бис(дифторметил)бензоат
К раствору метил-2,6-диформилбензоата (192 мг) в безводном толуоле (3 мл) добавляли этанол (10 мкл), затем бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид (50%-ный раствор в толуоле, 2 мл). Раствор перемешивали в токе азота при 100°С. Через приблизительно 1 ч отделялось коричневое масло, и это увеличивалось со временем. Нагревание продолжали в течение 19 ч. Его оставляли охлаждаться и распределяли между этилацетатом (25 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (10 мл). Органическую фазу промывали водой (20 мл), насыщенным рассолом (10 мл), 2 М соляной кислотой (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным рассолом (20 мл). Полученное вещество сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (207 мг).
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-’ 7,84 (б, 2Н), 7,70 (ΐ, 1Н), 7,08 (ΐ, 2Н), 3,99 (8, 3Н).
ЬС-МБ Время удерживания 0,96 и 0,98 мин.
Промежуточное соединение 44. 5-Амино-1-(4-фторфенил)-№(3,3,3-трифтор-2-{[(2фторэтил)амино]метил}-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К раствору 5-амино-1-(4-фторфенил)-№{ [2-(трифторметил)-2-оксиранил]метил}-1Н-пиразол-4карбоксамида (1,03 г, 3 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) добавляли 2-фторэтиламина гидрохлорид (650 мг, 6 ммоль, чистота приблизительно 90%) и триэтиламин (0,98 мл, 7 ммоль) и полученную суспензию встряхивали в течение 4 суток. Ее распределяли между этилацетатом (70 мл) и водой (20 мл), промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением смолы (1,57 г). Эту смолу очищали на 100 г Б1О2, используя Па81та81ег 2 с градиентом 0-100% этилацетата в циклогексане в течение 60 мин в качестве элюента. Получили указанное в заголовке соединение (924 мг).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-’ 7,98-8,08 (т, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 7,53-7,61 (т, 2Н), 7,32-7,40 (т, 2Н), 6,37 (8, 2Н), 4,53 (ΐ, 1Н), 4,41 (ΐ, 1Н), 3,61-3,72 (т, 1Н), 3,43-3,53 (т, 1Н), 2,74-2,92 (т, 4Н).
ЬС-МБ Время удерживания 2,12 мин, МН+408.
Промежуточное соединение 45. 1,1-Диметилэтил-[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]карбамат
Раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (20 мл, 1 М раствор) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору трет-бутилкарбамата (1,17 г) в тетрагидрофуране (20 мл), охлажден
- 51 015540 ному до ниже -70°С, в атмосфере азота. Добавляли по каплям раствор 2-хлор-6-фторбензоилхлорида (1,93 г) в тетрагидрофуране (5 мл). После добавления образец удаляли через шприц, порцию гасили и остаток оставляли нагреваться до комнатной температуры. Оба образца анализировали с помощью ЬСМ8.
Реакционную смесь оставляли перемешиваться и осторожно нагревали в течение 2 ч, температура бани достигала -40°С. Реакционную смесь распределяли между этил ацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл, органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (2,65 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ млн-1 7,65 (Ьг. 8., 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,23 (й, 1Н), 7,16 (ί, 1Н), 1,4 (8, 9Н).
ЬС-М8 Время удерживания 3,08 мин, МЫН4 + 291.
Промежуточное соединение 46. 5-Амино-1-(4-фторфенил)-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2{[(фенилметил)амино]метил}пропил-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К 5-амино-1-(4-фторфенил)-Ы-{[2-(трифторметил)-2-оксиранил]метил}-1Н-пиразол-4-карбоксамиду (15,3 г) в диоксане (250 мл) добавляли бензиламин (5,76 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем в течение еще 4 ч для обеспечения завершения реакции. Оранжевый раствор концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла (которое все еще содержало некоторое количество растворителя). Масло сушили на вакуумной линии с получением указанного в заголовке соединения (20,50 г) в виде оранжевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ млн-1 7,52 (т, 2Н), 7,47 (8, 1Н), 7,26 (т, 8Н), 6,24 (ί, 1Н), 5,47 (Ьг. 8., 2Н), 3,81 (т, 3Н), 3,55 (йй, 1Н), 3,02 (й, 1Н), 2,71 (й,1Н).
ЬС-М8 Время удерживания 2,70 мин, МН+ 452.
Пример 1. 5-Амино-Ы-(2-{[[(2,6-дихлорфенил)карбонил](метил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1Н-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К раствору 5-амино-1-(4-фторфенил)-Ы-{3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-[(метиламино)метил]пропил}1Н-пиразол-4-карбоксамида (56 мг, 0,15 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл), охлажденному во льду, добавляли диизопропилэтиламин (0,052 мл, 0,3 ммоль), затем 2,6-дихлорбензоилхлорид (0,023 мл, 0,164 ммоль). Через 20 мин смесь удаляли из льда и оставляли при 21°С в течение 19 ч. Смесь продували, остаток растворяли в дихлорметане (3 мл) и промывали 2 М соляной кислотой (1 мл) и водой (1 мл). Смесь снова продували и очищали на 5 г картридже 8РЕ, элюируя дихлорметаном и затем смесями циклогексана/этилацетата (10:1), (5:1), (3:1) и в конце (2:1), с получением указанного в заголовке соединения (55,6 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ млн-1 8,04 (ί, I = 6,1 Гц, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 7,51-7,62 (т, 5Н), 7,33-7,40 (т, 2Н), 6,37 (8, 2Н), 4,21 (й, I = 14,3 Гц, 1Н), 3,95-4,05 (т, 1Н), 3,56 (й, I = 14,3 Гц, 1Н), 3,47 (йй, I = 14,6, 5,3 Гц, 1Н), 2,98 (8, 3Н).
ЬС-М8 Время удерживания 3,41 мин, МН+ 548.
Соединение примера 1 дополнительно препаративно разделяли на его энантиомеры (Изомеры А и Β), используя 2x25 см колонку СЫга1рак ΑΌ, элюируемую 30% этанола в гептане при скорости потока 1 мл/мин.
Энантиомер 1 (изомер А).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 30% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 10,7 мин.
Круговой дихроизм (МеСЫ, КТ, 0,000144 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
204,6 нм (йе = -8,03).
218,4 нм(йе = 1,69).
232,0 нм (йе = -2,53).
262,0 нм(йе = -3,18).
Энантиомер 2 (изомер Β).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 30% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 14,6 мин.
Круговой дихроизм (МеСЫ, КТ, 0,000136 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
204,6 нм (йе = 7,88).
- 52 015540
218,8 нм(бе =-2,07).
231,4 нм(бе = 2,12).
262,6 нм (бе = 2,96).
Пример 2. 5-Амино-№(2-{[[(2,6-дихлорфенил)карбонил](этил)амино]-метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К раствору 5-амино-№{2-[(этиламино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)1Н-пиразол-4-карбоксамида (56 мг, 0,15 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл), охлажденному во льду, добавляли диизопропилэтиламин (0,052 мл, 0,3 ммоль), затем 2,6-дихлорбензоилхлорид (0,023 мл, 0,164 ммоль). Через 20 мин смесь удаляли из льда и оставляли при 21°С в течение 19 ч. Смесь продували, остаток растворяли в дихлорметане (3 мл) и промывали 2 М соляной кислотой (1 мл) и водой (1 мл). Смесь снова продували и очищали на 5 г картридже 8РЕ, элюируя дихлорметаном и затем смесями циклогексана/этилацетата (10:1), (5:1), (3:1) и в конце (2:1), с получением указанного в заголовке соединения (73,5 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 8,07 (ΐ, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 7,52-7,63 (т, 5Н), 7,33-7,44 (т, 2Н), 6,37 (8, 2Н), 4,22 (б, I = 14,1 Гц, 1Н), 3,96-4,05 (т, 1Н), 3,46-3,57 (т, 3Н), 3,21-3,32 (т, 1Н), 1,08 (ΐ, I = 7,2 Гц, 3Н).
ЬС-М8 Время удерживания 2,97 мин, МН+ 562.
Соединение примера 2 дополнительно препаративно разделяли на его энантиомеры (изомеры А и В), используя 2x25 см колонку СЫга1рак ΑΌ, элюируя 40% этанола в гептане при скорости потока 1 мл/мин.
Энантиомер 1 (изомер А).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1се1 ОЭ. 40% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 4,60 мин.
Круговой дихроизм (МеСН КТ, 0,000116 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
206,4 нм (бе = 13,58).
231,0 нм (бе = 5,52).
262,2 нм (бе = 3,33).
Энантиомер 2 (изомер В).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1се1 ОЭ, 40% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 6,50 мин.
Круговой дихроизм (МеСН, КТ, 0,000131 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
207,0 нм (бе = -13,04).
229,0 нм (бе = -5,64).
260,8 нм (бе = -3,39).
Пример 3. 5-Амино-Н-[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К раствору 5-амино-Н-[2-(аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоксамида (0,93 г, 2,57 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (12 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,91 мл, 5,2 ммоль), затем 2,6-дихлорбензоилхлорид (0,38 мл, 1,05 экв.). Наблюдали непосредственную экзотерму и поэтому смесь помещали в баню со льдом/твердым диоксидом углерода на 20 мин и затем перемешивали при 21°С в течение 17 ч. Затем смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и 2 М соляной кислотой (20 мл) и органическую фазу промывали водой (20 мл), насыщенным рассолом (20 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением пены. Эту пену очищали на колонке Г1а81ипа81ег с силикагелем (100 г) градиентом 0-100% этилацетата в циклогексане в течение 60 мин с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 9,07 (ΐ, I = 6,4 Гц, 1Н), 8,04 (ΐ, I = 6,1 Гц, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,517,59 (т, 4Н), 7,44-7,48 (т, 1Н), 7,34-7,40 (т, 2Н), 6,37 (8, 2Н), 3,69-3,84 (т, 2Н), 3,47-3,58 (т, 2Н).
ЬС-М8 Время удерживания 3,26 мин, МН+ 534.
Соединение примера 3 дополнительно препаративно разделяли на его энантиомеры (изомеры А и В), используя 2x20 см колонку СЫга1рак ΑΌ, элюируемую 20% пропан-2-ола в гептане при скорости по
- 53 015540 тока 75 мл/мин.
Энантиомер 1 (изомер А).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 30% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 6,34 мин.
Круговой дихроизм (МеСЫ, КТ, 0,000106 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
205.8 нм (бе = -3,39).
240.8 нм (бе = -2,59).
259,6 нм (бе = -2,80).
Энантиомер 2 (изомер В).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 30% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 12,53 мин.
Круговой дихроизм (МеСЫ, КТ, 0,000133 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
205.4 нм (бе = 4,66).
240.4 нм (бе = 3,12).
259,6 нм (бе = 3,05).
Пример 4. 5-Амино-Ы-(2-{[[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К раствору 5-амино-Ы-{2-[(этиламиню)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)1Н-пиразол-4-карбоксамида (0,1885 г, 0,484 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,253 мл, 1,45 ммоль). После 5-минутного перемешивания добавляли 2-хлор-6-фторбензоилхлорид (0,103 г, 0,533 ммоль). После перемешивания в течение 40 ч реакционную смесь концентрировали с получением остатка (0,371 г). В результате очистки на колонке с силикагелем (20 г) получали указанное в заголовке соединения (0,152 г) в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,75 (8, 1Н), 7,49-7,56 (т, 2Н), 7,41 (ΐΐ, 1 = 8,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (т, 2Н), 6,97-7,04 (т, 2Н), 5,47 (Ьг. 8., 1Н), 4,00-4,18 (т, 2Н), 3,67 (б, 1 = 14,6 Гц, 1Н), 3,54 (бб, 1 = 14,8, 5,8 Гц, 1Н), 3,41-3,49 (т, 1Н), 3,23-3,34 (т, 1 = 14,7, 7,3, 7,2, 7,0 Гц, 1Н), 1,10 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н).
ЬС-МБ Время удерживания 3,33 мин, МН+ 546.
Соединение примера 4 дополнительно препаративно разделяли на его энантиомеры (изомеры А (смесь ротамеров 1 и 2 и атропоизомеров 1 и 2) и В (смесь ротамеров 3 и 4 и атропоизомеров 3 и 4)), используя 2х23 см колонку СЫга1рак АО, элюируемую 20% пропан-2-ола в гептане при скорости потока 15 мл/мин.
Энантиомер 1 (смесь ротамеров 1 и 2 и атропоизомеров 1 и 2).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 20% пропан-2-ола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 22,47 мин и 24,75 мин.
Энантиомер 2 (смесь ротамеров 3 и 4 и атропоизомеров 3 и 4).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 20% пропан-2-ола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 30,23 мин и 34,68 мин.
Пример 5. 5-Амино-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К раствору 5-амино-Ы-{2-[(этиламино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)1Н-пиразол-4-карбоксамида (0,277 г, 0,712 ммоль) в сухом дихлорметане (приблизительно 11 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,245 мл, 1,42 ммоль) и затем охлаждали в морозильной камере до -10 до -15°С перед тем, как добавляли аналогично охлажденный раствор 2,6-дифторбензоилхлорида (0,123 г, 0,712 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при перемешивании. Смесь перемешивали в течение 1 мин и затем оставляли стоять в холодильнике в течение приблизительно 2 ч и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. На следующие сутки смесь упаривали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем. В результате элюции 2% этанола в хлороформе получили, при упаривании при пониженном давлении, прозрачное стекло (0,421 г), которое, при соскабливании, дало указанное в заголовке соединение (0,356 г) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,50-7,58 (т, 2Н), 7,37-7,46 (т, 1Н), 7,18-7,25 (т, 2Н), 6,987,05 (т, 2Н), 5,47 (Ьг. 8., 1Н), 4,04-4,15 (т, 2Н), 3,65 (б, 1 = 14,8 Гц, 1Н), 3,49-3,58 (т, 1Н), 3,40-3,49 (т,
- 54 015540
1Н), 3,24-3,34 (т, 1Н), 1,12 ((, I = 7,2 Гц, 3Н).
ЬС-МЗ Время удерживания 3,07 мин, МН+ 530.
Соединение примера 5 дополнительно препаративно разделяли на его энантиомеры (изомеры А и В), используя 4,6 мм (1б)х25 см колонку СЫга1се1 ОЬ, элюируемую 20% этанола в гептане при скорости потока 1 мл/мин.
Энантиомер 1 (изомер А).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x4,6 см колонка СЫга1рак АО, 20% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 10,0 мин.
Круговой дихроизм (МеС^ КТ, 0,000138 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
204,0 нм (бе = 7,59).
229,0 нм (бе = 3,09).
263.2 нм (бе = 3,71).
Энантиомер 2 (изомер В).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 20% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 12,01 мин.
Круговой дихроизм (МеС^ КТ, 0,000143 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
203.2 нм (бе = -6,51).
229,8 нм (бе = -2,53).
262,6 нм (бе = -3,49).
Пример 6. 5-Амино-№[2-({ [(2,6-дифторфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
2,6-Дифторбензойную кислоту (0,069 ммоль) взвешивали в микропробирке. К ней добавляли О-(7азабензотриазол-1-ил)-Ц^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТИ) (0,069 ммоль, 26 мг) в виде раствора в ЭМЕ (200 мкл). Затем добавляли диизопропилэтиламин (0,20 ммоль, 36 мкл) и раствор встряхивали в течение 5 мин. Затем добавляли 5-амино-№[2-(аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,069 ммоль, 25 мг) в виде раствора в ОМЕ (200 мкл). Раствор затем встряхивали в течение еще 10 мин и оставляли стоять в течение ночи при комнатной температуре. ЬС-МЗ использовали по прошествии этого времени, образец (20 мкл) разбавляли в ацетонитриле (100 мкл). ЬС-МЗ показала присутствие продукта. Сырую смесь фильтровали и очищали с помощью НРЬС с управлением по массе. Продукты, по-видимому, разрушаются при введении в 90% Н2О (0,1% ТЕА)/10% МеСN (0,1 % ТЕА) (САТ-погт способа), давая в результате высокое противодавление. Вместо этого использовали Са(-СЯ способ как 70% Н2О (0,1% ТЕА)/30% МеСN (0,1% ТЕА), гарантируя неразрушение твердого вещества при введении в колонку. Собранный раствор от очистки переносили в сцинтилляционный флакон, где МеС'^/Н2О/ТЕА удаляли в Сепе\гас. Высушенное соединение затем переносили в предварительно взвешенный флакон. Получили массу желаемого продукта 22,7 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 8,98 ((, I = 6,4 Гц, 1Н), 8,11 ((, I = 6,1 Гц, 1Н), 7,95 (к, 1Н), 7,60-7,51 (т, 3Н), 7,39-7,35 ((, 2Н), 7,22-7,16 ((, 2Н), 6,85 (к, 1Н), 6,40-6,30 (Ьг. к., 2Н), 3,79-3,71 (т, 2Н), 3,58-3,47 (т, 2Н).
ЬС-МЗ Время удерживания 2,9 мин, МН+ 502.
Пример 7. 5-Амино-№[2-({ [(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Раствор 2-хлор-6-фторбензоилхлорида (0,169 г) в сухом тетрагидрофуране (1 мл) добавляли к перемешиваемой смеси 5-амино-№[2-(аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1 -(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоксамида (0,289 г) и диизопропилэтиламина (0,21 мл) в смеси дихлорметана (4 мл) и тетрагидрофурана (3 мл), охлажденной до температуры ниже 5°С. После добавления охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (10 мл) и полученную смесь энергично перемешивали. Фазы разделяли, используя гидрофобную фритту, и водную фазу промывали дополнительным количеством дихлорметана (10 мл). Органическую фазу упаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20 г картридж), элюируя 0-100% этилацетата в циклогексане. Подходящие фракции объе
- 55 015540 диняли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,409 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ млн-1 9,05 (Ьг. 5., 1Н), 8,11 (Ьг. 5., 1Н), 7,85 (б, 1Н), 7,68-7,60 (т, 2Н), 7,55-7,43 (т, 1Н), 7,41-7,28 (т, 4Н), 6,68 (Ьг. б., 1Н), 6,46-6,30 (Ьг. б., 2Н), 3,79-3,72 (т, 2Н), 3,58-3,47 (т, 2Н).
ЬС-М8 Время удерживания 3,08 мин, МН+ 518, 520.
Соединение примера 7 дополнительно препаративно разделяли на его энантиомеры (изомеры А и В), используя 2х20 см колонку СЫга1рак АО, элюируемую 20% этанола в гептане при скорости потока 75 мл/мин.
Энантиомер 1 (изомер А).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 40% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 6,34 мин.
Круговой дихроизм (МеСЫ, КТ, 0,000135 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
203,2 нм (бе = -3,92).
237.4 нм (бе =-3,16).
260,0 нм (бе = -2,99).
Энантиомер 2 (изомер В).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 40% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 8,95 мин.
Круговой дихроизм (МеСЫ, КТ, 0,000148 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
203.4 нм (бе = 4,32).
239,0 нм (бе = 3,32).
260,0 нм (бе = 3,07).
Пример 8. 5-Амино-Ы-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](метил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Получали аналогично примеру 6 из 5-амино-1-(4-фторфенил)-Ы-{3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2[(метиламино)метил]пропил}-1Н-пиразол-4-карбоксамида и 2,6-дифторбензойной кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 8,05 (ΐ, 1Н), 7,88 (б, 1Н), 7,55-7,61 (т, 2Н), 7,37 (ΐ, 2Н), 7,25 (ΐ, 2Н), 6,95 (Ьг.б., 1Н), 6,29-6,43 (Ьг. б., 2Н), 4,10 (б, 1Н), 3,81 (бб, 1Н), 3,72 (б, 1Н), 3,46 (бб, 1Н), 3,04 (б, 3Н).
ЬС-М8 Время удерживания 3,11 мин, МН+ 516.
Пример 9. 5-Амино-Ы-(2-{[[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил](метил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Получали аналогично примеру 6 из 5-амино-1-(4-фторфенил)-Ы-{3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2[(метиламино)метил]пропил}-1Н-пиразол-4-карбоксамида и 2-хлор-6-фторбензойной кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 8,05 (ΐ, I = 6,1 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1Н), 7,55-7,62 (т, 2Н), 7,46 (б, 1Н), 7,34-7,41 (т, 3Н), 7,00 (б, 0,5Н), 6,94 (б, 0,5Н), 6,32-6,40 (Ьг. б., 2Н), 4,20 (б, 0,5Н), 4,10 (б, 0,5Н), 3,94 (бб, 0,5Н), 3,84 (бб, 0,5Н), 3,69 (б, 0,5Н), 3,60 (б, 0,5Н), 3,01 (б, 3Н).
ЬС-М8 Время удерживания 3,17 мин, МН+ 532, 534.
Пример 10. 5-Амино-Ы-{2-[(этил{[2-(метилсульфонил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
2-(Метилсульфонил)бензойную кислоту (0,204 г, 1,017 ммоль) растворяли в сухом диметилформамиде перед добавлением диизопропилэтиламина (0,531 мл, 3,05 ммоль). Добавляли О-(7азабензотриазол-1-ил)-М,М,М',Ы'-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТИ) (0,464 г, 1,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали во льду и затем добавляли 5-амино-Ы-{2-[(этиламино)метил]-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н
- 56 015540 пиразол-4-карбоксамид (0,46 г, 1,118 ммоль, 1,1 экв.) (промывали диметилформамидом) (общий объем используемого диметилформамида 2,5 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Продукт экстрагировали в дихлорметане и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на силикагеле (50 г) смесью 0-100% этилацетат:дихлорметан в течение 40 мин в качестве градиента с получением указанного в заголовке соединения (0,53 г).
Ή-ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 8,03 (б, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 7,67-7,83 (т, 3Н), 7,50-7,64 (т, 3Н), 7,26-7,36 (т, 2Н), 6,52 (Ьг. 8., 1Н), 6,09 (Ьг. 8., 2Н), 3,26-4,25 (т, 6Н), 3,23 (8, 3Н), 1,08 (ΐ, 3Н).
ЬС-МБ Время удерживания 3,01 мин, МН+ 572.
Соединение примера 10 дополнительно препаративно разделяли на его энантиомеры (Изомеры А и В), используя 2x25 см колонку СЫга1рак АИ, элюируемую 80% этанола в гептане при скорости потока 1 мл/мин.
Энантиомер 1 (изомер А).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АИ, 80% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 5,86 мин.
Круговой дихроизм (МеС^ КТ, 0,000127 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
210.2 нм (бе = 2,45).
226,6 нм (бе = -3,43).
271,0 нм (бе = -3,34).
Энантиомер 2 (изомер В).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АИ, 80% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 12,01 мин.
Круговой дихроизм (МеС^ КТ, 0,000125 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
209,8 нм (бе = -2,04).
227.2 нм (бе = 3,57).
270,4 нм (бе = 3,20).
Пример 11. 5-Амино-№[2-({[2,6-дибромфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Вг
К раствору 2,6-дибромбензойной кислоты (28 мг, 0,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) добавляли безводный диметилформамид (4 мкл), затем оксалилхлорид (100 мкл из 1 мл раствора 87 мкл оксалилхлорида в ТНР; 0,1 ммоль). Смесь пенилась и ее перемешивали в токе азота в течение 45 мин. Добавляли раствор 5-амино-№[2-(аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1 -(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоксамида (25,3 мг, 0,07 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (0,5 мл) и диизопропилэтиламине (52 мкл, 0,3 ммоль). Смесь затем перемешивали в токе азота при 21°С в течение 3 суток. Ее продували, распределяли между дихлорметаном (5 мл) и 2 М соляной кислотой (2 мл). Органический слой продували и остаток очищали на 5 г БРЕ картридже с силикагелем. Элюция дихлорметаном, затем циклогексан:этилацетат (10:1), (5:1), (3:1), (2:1) (3 раза) и в конце (1:1) (3 раза). Указанный в заголовке продукт элюировали в третьей (2:1) фракции и первой (1:1) фракции. Эти фракции объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке продукта (39,6 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 9,06 (ΐ, 1Н), 8,03 (8, 1Н), 7,91 (ΐ, 1Н), 7,71 (б, 2Н), 7,54-7,61 (т, 2Н), 7,34-7,40 (т, 2Н), 7,30 (ΐ, 1Н), 6,68 (8, 1Н), 6,37 (8, 2Н), 3,79-3,89 (т, 1Н), 3,66-3,76 (т, 1Н), 3,55-3,65 (т, 1Н), 3,43-3,52 (т, 1Н).
ЬС-МБ Время удерживания 3,29 мин, МН+ 622, 624, 626.
Соединение примера 11 дополнительно препаративно разделяли на его энантиомеры (изомеры А и В), используя 5 смх20 см колонку СЫга1рак АИ, элюируемую 25% этанола в гептане при скорости потока 75 мл/мин.
Энантиомер 1 (изомер А).
Аналитическая хиральная НРЬС (25 см колонка СЫга1рак АИ, 30% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 8,5 мин.
Круговой дихроизм (МеС^ КТ, 0,000159 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
207,2 нм (бе = 3,65).
258,8 нм (бе = 2,85).
Энантиомер 2 (изомер В).
Аналитическая хиральная НРЬС (25 см колонка СЫга1рак АИ, 30% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 12,1 мин.
- 57 015540
Круговой дихроизм (МеС№, КТ, 0,0000947 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
208,2 нм (бе =-3,51).
260,8 нм (бе = -2,67).
Пример 12. 5-Амино-№[2-({[(2-бром-6-хлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К раствору 5-амино-К[2-(аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоксамида (250 мг, 0,69 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 2-бром-6хлорбензоилхлорид (192,7 мг, 0,76 ммоль), затем диизопропилэтиламин (178 мг, 1,38 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в токе азота в течение ночи. ЬС-М8 анализ показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток перерастворяли в дихлорметане и промывали 2 М соляной кислотой, затем водой. Органический слой концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 7,77 (к, 1Н), 7,40-7,49 (т, 3Н), 7,28-7,38 (т, 1Н), 7,12-7,23 (т, 3Н), 6,43-6,53 (т, 1Н), 4,02-4,14 (т, 2Н), 3,48-3,60 (т, 1Н), 3,36-3,46 (т, 1Н).
ЬС-М8 Время удерживания 3,19 мин. МН+ 580.
Соединение примера 12 дополнительно препаративно разделяли на его энантиомеры (изомеры А и В), используя 5 смх20 см колонку СЫга1рак ΆΌ, элюируемую 25% этанола в гептане при скорости потока 75 мл/мин.
Энантиомер 1 (изомер А).
Аналитическая хиральная НРЬС (25 см колонка СЫга1рак АО, 30% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 8,4 мин.
Круговой дихроизм (МеС^ КТ, 0,000130 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
206,6 нм (бе = 4,44).
239,8 нм (бе = 2,74).
260,2 нм (бе = 3,08).
Энантиомер 2 (изомер В).
Аналитическая хиральная НРЬС (25 см колонка СЫга1рак АО, 30% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 12,0 мин.
Круговой дихроизм (МеС^ КТ, 0,000155 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
206.4 нм (бе = -3,85).
241,0 нм (бе =-2,71).
260.4 нм (бе = -2,92).
Пример 13. 5-Амино-Щ2-({[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К раствору 2-бром-6-фторбензойной кислоты (22 мг, 0,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) добавляли безводный диметилформамид (4 мкл) и затем 100 мкл аликвоту (0,1 ммоль) раствора оксалилхлорида (87 мкл, 1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (0,9 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли раствор 5-амино-№[2-(аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (29 мг, 0,08 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (0,5 мл) и диизопропилэтиламина (54 мкл) и промывали в тетрагидрофуране (100 мкл). Смесь затем перемешивали при 21°С в течение 4 ч, во время которых образовывалось твердое вещество. Его продували, растворяли в дихлорметане (5 мл) и промывали последовательно приблизительно 5 мл воды, 2 М соляной кислотой, водой, насыщенным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным рассолом. Его продували с получением белого твердого вещества (41 мг). Добавляли дихлорметан (приблизительно 2 мл) и получали указанное в заголовке соединение в виде нерастворимого белого твердого вещества (20 мг), которое отфильтровывали и промывали эфиром (1 мл). Фильтрат наносили на 5 г 8РЕ 81О2 колонку. В результате элюции дихлорметаном, эфиром, смесью циклогексан: этилацетат (2:1) и (1:1) (3 раза) после комбинирования и упаривания соответствующих фракций получили дополнительное количество указанного в заголовке соединения (18,6 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 9,02 (ΐ, 1Н), 8,04 (ΐ, 1Н), 7,91 (к, 1Н), 7,51-7,60 (т, 3Н), 7,337,44 (т, 4Н), 6,65 (к, 1Н), 6,36 (к, 2Н), 3,71-3,82 (т, 2Н), 3,45-3,57 (т, 2Н).
ЬС-М8 Время удерживания 3,15 мин, МН+ 564, 563.
- 58 015540
Соединение примера 13 дополнительно препаративно разделяли на его энантиомеры (изомеры А и В), используя 2^23 см колонку СЫга1рак АО, элюируемую 50% ацетонитрила в воде при скорости потока 70 мл/мин.
Энантиомер 1 (изомер А).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 30% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 10,20 мин.
Круговой дихроизм (МеСН КТ, 0,00014 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
204,6 нм (άβ = -3,23).
218 нм (άβ = 0,25).
244 нм (Ле = -2,72).
244 нм (ае = -2,77).
Энантиомер 2 (изомер В).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 30% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 13,98 мин.
Круговой дихроизм (МеСМ КТ, 0,000131 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
204 нм (άβ = 3,66).
218 нм (άβ = 0,00).
240 нм (άβ = 2,58).
260 нм (άβ = 2,53).
Пример 14. 5-Амино-Н-(2-{[((2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенил)карбонил)амино]метил}-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
С|
К раствору 2-хлор-6-[(дифторметил)окси]бензойной кислоты (220 мг) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавляли безводный диметилформамид (10 мкл), затем оксалилхлорид (87 мкл). Смесь перемешивали в токе азота при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли раствор 5-амино-И-[2(аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (325 мг) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) и диизопропилэтиламине (0,52 мл), промывали дополнительно тетрагидрофураном (1 мл). Смесь перемешивали в токе азота в течение 22 ч. Ее добавляли к этилацетату (50 мл) и промывали последовательно водой (50 мл), 2 М соляной кислотой (25 мл), водой (25 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (25 мл), водой (25 мл) и насыщенным рассолом (25 мл). Затем ее сушили над Мд8О4 и упаривали. Остаток очищали на 10 г картридже 8РЕ с силикагелем, элюируя дихлорметаном и затем смесью циклогексан:этилацетат (4:1), (3:1) и в конце (2:1) (8 раз). Подходящие фракции объединяли и упаривали и растворяли в метаноле и продували с получением указанного в заголовке соединения (369 мг) в виде стекла.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн-1 8,97 (ΐ, 1Н), 8,00 (ΐ, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 7,58 (т, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,38 (т, 3Н), 7,36 (ΐ, 1Н, I = 60 Гц), 7,26 (ά, 1Н), 6,63 (8, 1Н), 6,35 (Ьг. 8., 2Н), 3,78 (т,2Н), 3,48 (т, 2Н).
ЬС/М8 Время удерживания 1,08 мин, МН+ 566.
Соединение примера 14 дополнительно препаративно разделяли на его энантиомеры (изомеры А и В), используя 5 смx20 см колонку СЫга1рак АО, элюируемую 30% пропан-2-ола в гептане при скорости потока 75 мл/мин.
Энантиомер 1 (изомер А).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 40% пропан-2-ола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 5,55 мин.
Круговой дихроизм (МеСН, КТ, 0,000136 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
204.6 нм (άβ = -4,49).
217.8 нм (άβ = 0,63).
240 нм (άβ = -3,28).
262 нм (άβ = -3,20).
Энантиомер 2 (изомер В).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 40% пропан-2-ола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 7,63 мин.
Круговой дихроизм (МеСМ КТ, 0,000134 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
203.8 нм (άβ = 4,55).
218.6 нм (άβ =-0,23).
240 нм (άβ = 2,94).
- 59 015540
260 нм (йе = 2,84).
Следующие примеры получали аналогично примеру 14.
I Номер примера К1 к* в3 Название соединения
15 Н СР3 СР3 5-амино-Л/-{2-[({[2,6бис(трифторметил)фенил]карбонил} амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1 -(4-фторфенил)-1 Н~ пиразол-4-карбоксамид
15 Энантио мер 1 н СРз СРз 5-амино-А1-{2-[({|2,6бис(трифторметил)фенил]карбонил} амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
15 Энантио мер 2 н СР3 СРз 5-амино-Д/-{2-[({[2,6бис(трифторметил)фенил]карбонил} амино)метил )-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
16 СНз С1 Вг 5-амино-Л/-(2-{[[(2-бром-6хлорфенил)карбонил](метил)амино] метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1 Нпиразол-4-карбоксамид
17 СН2СН2Р Р Р 5-амино-АГ-(2-{[[(2,6- дифторфенил)карбонил](2фторэтил)амино]метил}-313,3-трифтор2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
- 60 015540
18 СН2СН2Р Р СР3 5-ам и но-1 -(4-фторфени л)-Л/-{3,3,3трифтор-2-[((2-фторэтил){[2-фтор-6(трифторметил)фенил]карбонил) амино)метил]-2-гидроксипропил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
19 Н СР3 Р 5-амино-1-(4-фторфенил)-Л/-{3,3,3трифтор-2-[(([2-фтор-6(трифторметил)фенил]карбонил} амино)метил]-2-гидроксипропил}-1Нпиразол-4-карбоксамид
19 Энантио мер 1 Н СРз Р 5-амино-1-(4-фторфенил )-/9-(3,3,3трифтор-2-[({[2-фтор-6(трифторметил)фенил]карбонил} амино)метил]-2-гидроксипропил}-1/4пиразол-4-карбоксамид
19 'ЗизНТИО мер 2 н СРз Р 5-амино-1-(4-фторфенил)-/9-{3,3,3τηΐΛϊ+»τΓ*η_0_Γί/Γ9_ί+»τΛΓ\_Λ_ ρ'.ψ.νρ — V (трифторметил)фенил]карбонил} амино)метил]-2-гидроксипропил}-1Нпиразол-4-карбоксамид
20 н ОСНГ2 ОСНР2 5-ами но-/9-(2-{[({2,6бис[(дифторметил)окси]фенил} карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)- 1 Н-пиразол-4-карбоксамид
21 СН3 СРз Р 5-амино-1-(4-фторфенил)-/9-(3,3,3трифтор-2-{[{[2-фтор-6(трифторметил)фенил]карбонил] (метил )амино]метил}-2гидрокси пропил)-1 Н-пиразоп-4карбоксамид
22 СНз СРз СРз 5-амино-А/-(2-{[{[2,6- бис(трифторметил)фенил]карбонил)
- 61 015540
(метил )амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
23 СНгСНз СРз Е 5-амино-Л/-{2-[(этил{[2-фтор-6(трифторметил)фенил]карбонил} амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1 -(4-фторфенил)-1 Нпиразол-4-карбоксамид
24 СН2СНз Вг С1 5-амино-Л/-(2-{[[(2-бром-6хлорфенил)карбонил](этил)амино] метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1 Нпиразол-4-карбоксамид
25 СН2СНз ОСНЕг С1 5-амино-Л/-(2-[[({2-хлор-6[(дифторметил)окси]фенил}карбонил) (этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоксам ид
26 СН2СНз ОСНЕг ОСНЕг 5-амино-АА(2-{[({2,6бис[(дифторметил)окси]фенил} карбонил)(этил)амино]метил}-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4фторфенил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид
27 СНгСНз СЕ3 СРз 5-амино-Л/-(2-{[{[2,6бис(трифторметил)фенил]карбонил) (эти л)а м и но]мети л}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
28 СНгСНгР С1 С1 5-амино-А/-(2-{[[(2,6дихлорфенил)карбонил](2фторэтип)амино]метил)-3,3,3-трифтор2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-
- 62 015540
1 Н-пиразол-4-карбоксамид
29 СН2СН2Е С1 Е 5-амино-Л/-(2-{[[(2-хлор-6фторфенил)карбонил](2фторэтил)амино]метил}-3,3,3-трифтор2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)- 1 Н-пиразол-4-карбоксамид
30 СН2СН2Е Вг С1 5-амино-/У-(2-([[(2-бром-6хлорфенил)карбонил](2фторэтил)амино]метил}-3,3,3-трифтор2-гмдроксипропил)-1-(4-фторфенил)- 1 Н-пиразоп-4-карбоксамид
31 сн2сн2е осне2 С1 5-амино-Л/-(2-{[({2-хлор-6[(дифторметил)окси]фенил}карбонил) (2-фторэтил)ам и но1метил }-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4фторфенил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид
32 СН2СН2Е ОСНГ2 ОСНГг 5-амино-А/-(2-{[({2,6бис[(дифторметил)окси]фенил} карбонил)(2-фторэтил)амино]метил}3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4фторфенил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид
Следующие Примеры получали аналогично примеру 6.
- 63 015540
Номер примера (Х)п Название соединения
33 3-Е, 4-Е 5-амино-1-(3,4-дифторфенил)-Л/-(2-{[[(2,6- дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор- 2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
34 2-Е, 4-Е 5-амино-1-(2,4-дифторфенил)-Л/-(2-{[[(2,6- дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор- 2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
35 3-Е, 5-Е 5-амино-1-(3,5-дифторфенил)-А/-(2-{[[(2,6- дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор- 2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4- карбоксамид
36 2-Е, 5-Е 5-амино-1-(2,5-Дифторфенил)-Л/-(2-{[[(2,6- дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор- 2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
37 2-Е, 6-Е 5-амино-1-(2,6-дифторфенил)-А/-(2-{[[(2,6- дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор- 2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
38 3-Е 5-амино-А/-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]етил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(3-фторфенил)1 Н-пиразол-4-карбоксамид
39 4-С1 5-амино-1-(4-хлорфенил)-А/-(2-{[[(2,6- дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор- 2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
40 2-С! 5-амино-1-(2-хлорфенил)-Л/-(2-{П(2,6- дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор- 2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
1 3-С1 5-амино-1-(3-хлорфенил )-А/-(2-{[[(2,6- дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,313-трифтор- 2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
42 2-Е 5-амино-Л/-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]етил )-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(2-фторфенил)1 Н-пиразол-4-карбоксамид
Пример 43. 5-Амино-№(2-[({[2,6-бис(дифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Е
К раствору 2,6-бис(дифторметил)бензойной кислоты (20 мг) в безводном тетрагидрофуране (0,8 мл) добавляли безводный диметилформамид (5 мкл), затем оксалилхлорид (90 мкл раствора оксалилхлорида (87 мкл) в тетрагидрофуране (0,9 мл). Смесь оставляли в течение 30 мин и затем добавляли 5-амино-№ [2-(аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (36 мг) и диизопропилэтиламин (52 мкл). Смесь оставляли при 21°С в течение 17 ч, продували, распределяли между дихлорметаном (3 мл) и 2 М соляной кислотой (2 мл), промывали насыщенным рассолом (2 мл) и продували с получением (41,7 мг). Это вещество очищали на БРЕ картридже (Б1О2, 2 г), элюируя дихлорметаном и затем смесью циклогексан:этилацетат (4:1), (3:1), (2:1)(2х), (3:2)(3х) и в конце (1:1)(2х). Подходящие фракции объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (26,5 мг).
’Н-ЯМР (400 МГц, МеОН) δ млн-’ 7,81-7,89 (т, 3Н), 7,68-7,76 (т, 1Н), 7,48-7,58 (т, 2Н), 7,21-7,32 (т, 2Н), 6,95 (ΐ, 2Н), 3,41-3,82 (т, 4Н).
ЬС-МБ Время удерживания 1,08 мин, МН+ 566.
Соединение примера 43 дополнительно препаративно разделяли на его энантиомеры (изомеры А и В), используя колонку СЫга1се1 ОЬ. элюируемую 20% этанола в гептане при скорости потока 15 мл/мин.
- 64 015540
Энантиомер 1 (изомер А).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1се1 ОЭ, 25% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 5,26 мин.
Круговой дихроизм (МеСН КТ, 0,000168 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
203 нм (ае = 3,10).
218 нм (ае = -1,47).
262 нм (ае = 2,09).
Энантиомер 2 (изомер В).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1се1 ОЭ, 25% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 7,47 мин.
Круговой дихроизм (МеСН, КТ, 0,000166 М, ν = 350-200 нм, длина ячейки = 0,2 см)
202,4 нм (ае = -2,20).
217 нм (ае = 1,68).
263 нм (ае =-1,85).
Пример 44. 5-Амино-Н-(2-[({[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К раствору 2-хлор-6-(трифторметил)бензойной кислоты (27 мг) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) добавляли безводный диметилформамид (5 мкл), затем раствор оксалилхлорида в безводном тетрагидрофуране (1 М, 0,13 мл). Раствор пенился и его перемешивали в токе азота в течение 30 мин. Добавляли раствор 5 -амино-Н-[2-(аминометил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1 -(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-карбоксамида (36 мг) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) и диизопропилэтиламине (65 мкл), промывали дополнительно тетрагидрофураном (0,5 мл). Смесь перемешивали в токе азота в течение 16 ч, продували, растворяли в дихлорметане (5 мл), промывали 2 М соляной кислотой (2 мл), продували и очищали на 8РБ картридже с силикагелем (5 г). Элюция дихлорметаном, затем смесью этилацетат:циклогексан (1:5), (1:3), (1:2), (1:1) (4 раза). В результате комбинирования подходящих фракций и упаривания получили указанное в заголовке соединение (50 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн-1 9,02 (ΐ, 1Н), 8,03 (ΐ, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,87 (а, 1Н), 7,79 (а, 1Н), 7,67 (ΐ, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,36 (т, 2Н), 6,65 (8, 1Н), 6,35 (Ьг. 8., 2Н), 3,75 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н).
ЬС/М8 Время удерживания 3,22 мин, МН+ 568.
Соединение примера 44 дополнительно препаративно разделяли на его энантиомеры (изомеры А и В), используя колонку СЫга1рак АО, элюируемую 40% пропан-2-ола в гептане при скорости потока 15 мл/мин.
Энантиомер 1 (изомер А).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 40% пропан-2-ола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 4,62 мин.
Энантиомер 2 (изомер В).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 40% пропан-2-ола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 6,47 мин.
Пример 45. 5-Амино-Н-{2-[({[2-бром-6-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
2-Бром-6-(трифторметил)бензойную кислоту (чистота 70%, 60 мг) растворяли в безводном тетрагидрофуране (2 мл). К смеси добавляли безводный диметилформамид (5 мкл) и 0,25 мл раствора оксалилхлорида (87 мкл) в безводном тетрагидрофуране (0,9 мл). Смесь затем перемешивали в токе азота при 21°С в течение 30 мин и затем добавляли раствор 5-амино-Н-[2-(аминометил)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (72 мг) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) и диизопропилэтиламине (130 мкл). Смесь перемешивали в токе азота в течение 2 ч с получением суспензии, которую затем распределяли между этилацетатом (20 мл) и 2 М соляной кислотой (10 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл), сушили над Мд§О4 и упаривали с получени
- 65 015540 ем смолы (128 мг). В результате очистки этой смолы через Р1а81ипа81ег 2 на 81О2 (20 г) с использованием 0-100% этилацетата в циклогексане в течение 30 мин получили указанное в заголовке соединение (39,5 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ млн-1 9,0 (ί, 1Н), 8,03 (т, 2Н), 7,91 (8, 1Н), 7,83 (й, 1Н), 7,58 (т, 3Н), 7,36 (т, 2Н), 6,65 (8, 1Н), 6,35 (Ьг. 8., 2Н), 3,75 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н).
ЬС-М8 Время удерживания 3,32 мин, МН+ 612, 614.
Соединение примера 45 дополнительно препаративно разделяли на его энантиомеры (изомеры А и Β), используя колонку СЫга1рак АО, элюируемую 40% пропан-2-ола в гептане при скорости потока 15 мл/мин.
Энантиомер 1 (изомер А).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 40% пропан-2-ола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 4,80 мин.
Энантиомер 2 (изомер Β).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1рак АО, 40% пропан-2-ола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 7,49 мин.
Пример 48. 5-Амино-Ы-(2-{[({2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
ρ
К раствору 2-[(дифторметил)окси]-6-фторбензойной кислоты (53,5 мг) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) добавляли безводный диметилформамид (5 мкл), затем оксалилхлорид (23 мкл). Смесь перемешивали в токе азота в течение 30 мин и затем добавляли 5-амино-Ы-[2-(аминометил)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил]-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (72 мг) и диизопропилэтиламин (130 мкл). Смесь перемешивали в течение 23 ч и затем распределяли между этилацетатом (25 мл) и водой (20 мл). Это промывали 2 М соляной кислотой (10 мл), водой (10 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл), сушили над Мд8О4 и упаривали с получением смолы (114 мг). Эту смолу очищали на 81О4 картридже (20 г), элюируя 0-100% этилацетата в дихлорметане в течение 20 мин. В результате выделения подходящей фракции получили указанное в заголовке соединение (65,3 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн-1 8,92 (ί, 1Н), 8,02 (ί, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,56 (т, 3Н), 7,36 (ί, 2Н), 7,24 (ί, 1Н, I = 75 Гц), 7,21 (ί, 1Н), 7,12 (й, 1Н), 6,62 (8, 1Н), 6,35 (Ьг. 8., 2Н), 3,76 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н).
ЬС-М8 Время удерживания 3,13 мин, МН+ 550.
Соединение примера 48 дополнительно препаративно разделяли на его энантиомеры (изомеры А и Β), используя колонку СЫга1се1 ОО, элюируя 20% этанола в гептане при скорости потока 15 мл/мин.
Энантиомер 1 (изомер А).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1се1 ОО, 20% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 9,55 мин.
Энантиомер 2 (изомер Β).
Аналитическая хиральная НРЬС (25x0,46 см колонка СЫга1се1 ОО, 20% этанола в гептане, элюция при 1 мл/мин) - Время удерживания 12,81 мин.
Соединения, которые также могут быть получены, включают
Номер примера К1 к2 Н3
46 н СНЕг СЕ3
47 н Вг ОСНЕ2
- 66 015540
Биологические примеры
Анализ связывания глюкокортикоидного рецептора
Способность соединений связываться с глюкокортикоидным рецептором определяли путем оценки их способности конкурировать с флуоресцентно меченным производным дексаметазона А1еха 555. Соединения сольватировали и разбавляли в ДМСО и переносили непосредственно в планшеты для анализа. Флуоресцентный дексаметазон и частично очищенный полноразмерный глюкокортикоидный рецептор добавляли в планшеты вместе с буферными компонентами для стабилизации СД белка и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч в темноте. Связывание каждого соединения оценивали путем анализа вытеснения флуоресцентного лиганда измерением уменьшения сигнала поляризации флуоресценции из смеси. Строили кривые зависимости ответа от дозы, из которых оценивали значения рКД,.
В этом анализе пример 1 (рацемический), пример 1 энантиомер 1, пример 1 энантиомер 2, пример 2 (рацемический), пример 2 энантиомер 1, пример 2 энантиомер 2, пример 3 (рацемический), пример 3 энантиомер 1, пример 3 энантиомер 2, пример 4 (рацемический), пример 4 энантиомер 1, пример 4 энантиомер 2, пример 5 (рацемический), пример 5 энантиомер 1, пример 5 энантиомер 2, пример 7 (рацемический), пример 8 (рацемический), пример 9 (рацемический), пример 10 (рацемический), пример 10 энантиомер 1, пример 11 (рацемический), пример 11 энантиомер 1, пример 11 энантиомер 2, пример 12 (рацемический), пример 12 энантиомер 1, пример 12 энантиомер 2, пример 13 (рацемический), пример 13 энантиомер 1, пример 13 энантиомер 2, пример 14 (рацемический), пример 14 энантиомер 1, пример 14 энантиомер 2, пример 15 (рацемический), пример 15 энантиомер 1, пример 15 энантиомер 2, пример 16 (рацемический), пример 17 (рацемический), пример 18 (рацемический), пример 19 (рацемический), пример 19 энантиомер 1, пример 19 энантиомер 2, пример 20 (рацемический), пример 21 (рацемический), пример 22 (рацемический), пример 23 (рацемический), пример 24 (рацемический), пример 25 (рацемический), пример 26 (рацемический), пример 27 (рацемический), пример 28 (рацемический), пример 29 (рацемический), пример 30 (рацемический), пример 31 (рацемический), пример 32 (рацемический), пример 33 (рацемический), пример 34 (рацемический), пример 35 (рацемический), пример 36 (рацемический), пример 37 (рацемический), пример 38 (рацемический), пример 39 (рацемический), пример 40 (рацемический), пример 41 (рацемический), пример 42 (рацемический), пример 43 (рацемический), пример 43 энантиомер 1, пример 44 (рацемический), пример 44 энантиомер 1, пример 44 энантиомер 2, пример 45 (рацемический), пример 45 энантиомер 1, пример 45 энантиомер 2, пример 48, пример 48 энантиомер 1 и пример 48 энантиомер 2 демонстрируют связывание глюкокортикоида с рКД, не менее 6,5.
Соединения, обладающие агонизмом в анализе ΝΡΕΒ, обладающие пониженной эффективностью в анализе агониста ΜΜΤν и сниженной активностью в отношении прогестеронового рецептора, как полагают, имеют желательный профиль для обеспечения противовоспалительной активности с пониженной склонностью к побочным эффектам.
Анализ ΝΕΙ<Β
Клетки А549 8РАР
Клеточная линия А549 карциномы легких человека белой расы (ЕСАСС № 86012804) была стабильно трансфицирована лабораторной плазмидой, содержащей промоторную последовательность ЕЬАМ, которая имеет №кВ-отвечающий элемент в ней. Стимуляция клеточной линии с помощью ΤΝΕα приводит к трансдукции внутриклеточного сигнала и в конце концов к транслокации ΝΕ1<Β в ядро. Это активирует встроенную последовательность ДНК, приводя в результате к транскрипции интегрированного гена 8РАР, которую количественно определяли, используя колориметрический анализ. В этом анализе соединения-агонисты СИ ингибируют запускаемую ΝΕ1<Β транскрипцию, приводящую к уменьшению сигнала. Стабильно трансфицированную клеточную линию выращивали в виде монослоя в ОМЕМ, дополненной ЕС8-Ш (10%), заменимыми аминокислотами (1%), Ь-глутамином (2 мМ), пенициллином/стрептомицином (1%) и генетицином (50 мг/мл).
Анализ агониста ΝΕΙ<Β
Клетки А549 8РАР из флакона Т225 с 70%-ной конфлюэнтностью собирали центрифугированием в течение 5 мин при 200д, ресуспендировали в буфере для анализа (ОМЕМ, дополненная 10% ЕС8 2хШ, 2 мМ Ь-глутамина, 1% пенициллина/стрептомицина и заменимыми аминокислотами) и разбавляли до 0,16х106/мл. 60 мкл раствора с клетками добавляли в каждую лунку прозрачных 384-луночных планшетов Мтс, содержащих соединение в необходимой концентрации. Планшеты инкубировали в течение 1 ч при 37°С, 95% влажности, 5% СО2 перед добавлением 10 мкл ΤΝΕα в конечной концентрации 3,2 нг/мл и затем возвращали в клеточный инкубатор на 15 ч. Планшеты уравновешивали до комнатной температуры в течение 1 ч перед добавлением 25 мкл р№Р буфера (1 М диэтаноламин, рН 9,8, 0,5 мМ МдС12, 0,28 М №С1, 2 мг/мл р№Р) в каждую лунку планшетов для анализа. Планшеты закрывали для защиты реагентов от света и затем инкубировали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч перед считыванием их на Аксеп! с использованием монофильтра 405 нм. Строили кривые зависимости ответа от дозы, из которых оценивали значения рКЬ,.
Значения рЮ50 для примера 1 (рацемического), примера 1 энантиомера 1, примера 1 энантиомера 2, примера 2 (рацемического), примера 2 энантиомера 1, примера 2 энантиомера 2, примера 3 (рацемиче
- 67 015540 ского), примера 3 энантиомера 1, примера 3 энантиомера 2, примера 4 (рацемического), примера 4 энантиомера 1, примера 4 энантиомера 2, примера 5 (рацемического), примера 5 энантиомера 1, примера 5 энантиомера 2, примера 7 (рацемического), примера 7 энантиомера 1, примера 7 энантиомера 2, примера 8 (рацемического), примера 9 (рацемического), примера 10 (рацемического), примера 10 энантиомера 1, примера 11 (рацемического), примера 11 энантиомера 1, примера 11 энантиомера 2, примера 12 (рацемического), примера 12 энантиомера, примера 12 энантиомера 2, примера 13 (рацемического), примера 13 энантиомера 1, примера 13 энантиомера 2, примера 14 (рацемического), примера 14 энантиомера 1, примера 14 энантиомера 2, примера 15 (рацемического), примера 15 энантиомера 2, примера 16 (рацемического), примера 17 (рацемического), примера 18 (рацемического), примера 19 (рацемического), примера 19 энантиомера 1, примера 19 энантиомера 2, примера 21 (рацемического), примера 22 (рацемического), примера 23 (рацемического), примера 24 (рацемического), примера 25 (рацемического), примера 26 (рацемического), примера 27 (рацемического), примера 28 (рацемического), примера 29 (рацемического), примера 30 (рацемического), примера 31 (рацемического), примера 32 (рацемического), примера 33 (рацемического), примера 34 (рацемического), примера 35 (рацемического), примера 36 (рацемического), примера 37 (рацемического), примера 38 (рацемического), примера 39 (рацемического), примера 40 (рацемического), примера 41 (рацемического), примера 42 (рацемического), примера 43 (рацемического), примера 43 энантиомера 1, примера 43 энантиомера 2, примера 44 (рацемического), примера 44 энантиомера 1, примера 44 энантиомера 2, примера 45 (рацемического), примера 45 энантиомера 1, примера 45 энантиомера 2, примера 48 (рацемического), примера 48 энантиомера 1 и примера 48 энантиомера 2 составляют более 6 для анализа ΝΕΤΒ.
Анализ ММТУ
Клетки А549 ММТУ
Клеточная линия А549 карциномы легких человека белой расы (ЕСАСС № 86012804) была стабильно трансфицирована лабораторной плазмидой, содержащей люциферазный репортер геш11а с промотором ММТУ. Стимуляция клеточной линии агонистами СЯ приводит к трансдукции внутриклеточного сигнала и в конце концов к транслокации СЯ в ядро. Это активирует встроенную ДНК последовательность, приводя в результате к транскрипции интегрированного гена люциферазы, которую количественно определяли, используя излучение света. Стабильно трансфицированную клеточную линию выращивали в виде монослоя в ИМЕМ, дополненной ЕС8-Н1 (10%), заменимыми аминокислотами (1%), Ьглутамином (2 мМ), пенициллином/стрептомицином (1%) и генетицином (50 мг/мл).
Анализ агониста ММТУ
Клетки А549 ММТУ из флакона Т175 с 90%-ной конфлюэнтностью собирали центрифугированием в течение 5 мин при 200д, ресуспендировали в буфере для анализа (ИМЕМ, дополненная 10% ЕС8 2хН1, 2 мМ С1Шатах, заменимыми аминокислотами и 25 мМ НЕРЕ8) и разбавляли до 0,1х106/мл. 70 мкл раствора с клетками добавляли в каждую лунку белых 384-луночных планшетов Нипс, содержащих соединение в необходимой концентрации. Планшеты инкубировали в течение 6 ч при 37°С, 95% влажности, 5% СО2. Планшеты уравновешивали до комнатной температуры в течение 1 ч перед добавлением 10 мкл субстрата Яеш11а в каждую лунку планшетов для анализа. Планшеты закрывали для защиты реагентов от света и затем инкубировали при комнатной температуре в течение приблизительно 15 мин перед считыванием их на У1ете1их. Строили кривые зависимости ответа от дозы, из которых оценивали значения рЕС50 и максимальной асимптоты.
Анализ антагониста ММТУ
Клетки А549 ММТУ из флакона Т175 с 90%-ной конфлюэнтностью собирали центрифугированием в течение 5 мин при 200д, ресуспендировали в буфере для анализа (ИМЕМ, дополненная 10% Е:С8 2хН1, 2 мМ СЫатах, заменимыми аминокислотами и 25 мМ НЕРЕ8) и разбавляли до 0,1х106/мл. В раствор с клетками добавляли дексаметазон до концентрации 15 нМ. Из исходного 75 мкМ раствора дексаметазона (растворитель ДМСО) добавляли 20 мкл на 100 мл аналитических сред и клеток. 70 мкл раствора с клетками добавляли в каждую лунку белых 384-луночных планшетов Нипс, содержащих соединение в необходимой концентрации. Планшеты инкубировали в течение 24 ч при 37°С, 95% влажности, 5% СО2. Планшеты уравновешивали до комнатной температуры в течение 1 ч перед добавлением 10 мкл субстрата ЯепШа в каждую лунку планшетов для анализа. Планшеты закрывали для защиты реагентов от света и затем инкубировали при комнатной температуре в течение приблизительно 15 мин перед считыванием их на У1ете1их. Строили кривые зависимости ответа от дозы, из которых оценивали значения рЕС50.
Следующие примеры представляют собой полные агонисты (т.е. имеют среднюю максимальную асимптоту не менее 85%) в анализах агонистов ΝΕΤΒ и ММТУ:
Пример 1 (рацемический), пример 1 энантиомер 1, пример 2 (рацемический), пример 2 энантиомер 2, пример 4 (рацемический), пример 4 энантиомер 1, пример 5 (рацемический), пример 5 энантиомер 2, пример 8 (рацемический), пример 9 (рацемический), пример 10 (рацемический), пример 10 энантиомер 1, пример 16 (рацемический), пример 17 (рацемический), пример 18 (рацемический), пример 21 (рацемический), пример 22 (рацемический), пример 23 (рацемический), пример 24 (рацемический), пример 25 (рацемический), пример 26 (рацемический), пример 27 (рацемический), пример 28 (рацемический), пример
- 68 015540 (рацемический), пример 30 (рацемический), пример 31 (рацемический), пример 33 (рацемический), пример 34 (рацемический), пример 35 (рацемический), пример 36 (рацемический), пример 37 (рацемический), пример 38 (рацемический), пример 39 (рацемический), пример 40 (рацемический), пример 41 (рацемический) и пример 42 (рацемический).
Следующие примеры представляют собой частичные или полные агонисты (т.е. имеют среднюю максимальную асимптоту не менее 20%) в анализе ΝΕ1<Β и представляют собой частичные или эффективные селективные агонисты (т.е. имеют среднюю максимальную асимптоту более 20% и менее 85%) в анализе агониста ММТУ: пример 1 энантиомер 2, пример 2 энантиомер 1, пример 3 (рацемический), пример 3 энантиомер 1, пример 3 энантиомер 2, пример 4 энантиомер 2, пример 5 энантиомер 1, пример 7 (рацемический), пример 7 энантиомер 1, пример 7 энантиомер 2, пример 11 (рацемический), пример 11 энантиомер 1, пример 11 энантиомер 2, пример 12 (рацемический), пример 12 энантиомер 1, пример 12 энантиомер 2, пример 13 (рацемический), пример 13 энантиомер 1, пример 13 энантиомер 2, пример 14 (рацемический), пример 14 энантиомер 1, пример 14 энантиомер 2, пример 15 (рацемический), пример 15 энантиомер 1, пример 15 энантиомер 2, пример 19 (рацемический), пример 19 энантиомер 1, пример 19 энантиомер 2, пример 43 (рацемический), пример 43 энантиомер 1, пример 44 (рацемический), пример 44 энантиомер 1, пример 44 энантиомер 2, пример 45 (рацемический), пример 45 энантиомер 1, пример 45 энантиомер 2, пример 48 энантиомер 1 и пример 48 энантиомер 2.
Анализ активности прогестеронового рецептора
Флакон Т225 клеток СУ-1 при плотности 80% конфлюэнтности промывали РВБ, открепляли от флакона, используя 0,25% трипсина, и подсчитывали, используя Бу8тех ΚΧ-21Ν. Клетки разбавляли в ИМЕМ, содержащей 10% Нус1опе, 2 мМ Ь-глутамата и 1% пенициллина/стрептомицина, до концентрации 140 клеток/мкл и подвергали трансдукции с помощью 10% РРЬ-ВасМат и 10% ММТУ-ВасМат. 70 мкл суспензии клеток добавляли в каждую лунку белых 384-луночных планшетов №пс, содержащих соединение в необходимой концентрации. Через 24 ч 10 мкл Б1еабу1йе добавляли в каждую лунку планшетов. Планшеты инкубировали в темноте в течение 10 мин перед считыванием их на ридере УТеМих. Строили кривые зависимости ответа от дозы, из которых оценивали значения рЕС50.
Пример 1 (рацемический), пример 1 энантиомер 1, пример 1 энантиомер 2, пример 2 (рацемический), пример 2 энантиомер 1, пример 2 энантиомер 2, пример 3 (рацемический), пример 3 энантиомер 1, пример 3 энантиомер 2, пример 4 (рацемический), пример 4 энантиомер 1, пример 4 энантиомер 2, пример 5 (рацемический), пример 5 энантиомер 1, пример 5 энантиомер 2, пример 6 (рацемический), пример 7 (рацемический), пример 7 энантиомер 1, пример 7 энантиомер 2, пример 8 (рацемический), пример 9 (рацемический), пример 10 (рацемический), пример 10 энантиомер 1, пример 10 энантомер 2, пример 11 (рацемический), пример 11 энантиомер 1, пример 11 энантиомер 2, пример 12 (рацемический), пример 12 энантиомер 1, пример 12 энантиомер 2, пример 13 (рацемический), пример 13 энантиомер 1, пример 13 энантиомер 2, пример 14 (рацемический), пример 14 энантиомер 1, пример 14 энантиомер 2, пример 15 (рацемический), пример 15 энантиомер 1, пример 15 энантиомер 2, пример 16 (рацемический), пример 17 (рацемический), пример 18 (рацемический), пример 19 (рацемический), пример 20 (рацемический), пример 21 (рацемический), пример 22 (рацемический), пример 23 (рацемический), пример 24 (рацемический), пример 25 (рацемический), пример 26 (рацемический), пример 27 (рацемический), пример 28 (рацемический), пример 30 (рацемический), пример 31 (рацемический), пример 32 (рацемический), пример 33 (рацемический), пимер 34 (рацемический), пмер 35 (рацемический), пимер 36 (рацемический), пример 37 (рацемический), пример 38 (рацемический), пример 39 (рацемический), пример 41 (рацемический), пример 42 (рацемический), пример 43 (рацемический), пример 43 энантиомер 1, пример 43 энантиомер 2, пример 44 энантиомер 1, пример 44 энантиомер 2, пример 45 (рацемический), пример 45 энантиомер 1, пример 45 энантиомер 2, пример 48 (рацемический), пример 48 энантиомер 1 и пример 48 энантиомер 2 демонстрируют рЕС50 менее 6 в этом анализе.
Анализ проникновения в головной мозг
Каждая крыса получала одну внутривенную дозу на уровне 1 мг/кг. Дозу готовили в 10% ДМСО/50% ПЭГ200/40% стерильной воды. Конечные образцы крови брали через 5 или 15 мин после введения дозы посредством пункции в сердце после анестезии изофлураном. Мозг удаляли в те же временные точки.
Соединения экстрагировали из 20 мкл плазмы путем осаждения белка с использованием 120 мкл ацетонитрила, содержащего аналогичное соединение в качестве внутреннего стандарта. Профильтрованные экстракты собирали в 96-луночный планшет и разбавляли равным объемом 10% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты в воде (об./об.). Содержимое планшета затем перемешивали на планшетном шейкере в течение по меньшей мере 5 мин перед анализом с помощью ЬС-МБ/МБ относительно калибровочной линии, полученной в контрольной плазме.
Каждый мозг взвешивали, затем гомогенизировали в 3 мл смеси ацетонитрил:вода (10:90 об./об.). Соединения экстрагировали из 200 мкл полученного гомогената путем осаждения белка, используя 600 мкл ацетонитрила, содержащего аналогичное соединение в качестве внутреннего стандарта. Экстракты центрифугировали и 150 мкл каждого фильтровали и переносили в 96-луночный планшет. Аликвоту разбавляли 10%-ным ацетонитрилом, содержащим 0,1% муравьиной кислоты в воде (об./об.).
- 69 015540
Содержимое планшета перемешивали на планшетном шейкере в течение по меньшей мере 5 мин перед анализом с помощью ЬС-МБ/МБ относительно калибровочной линии, полученной в контрольном гомогенате мозга.
В этом анализе пример 1 (энантиомер 1), пример 5 (энантиомер 1) и пример 5 (энантиомер 2) имеют отношение мозга к плазме, которое равно или больше 0,1 при 5 мин.
При описании примеров согласно их активности в вышеупомянутых анализах будет понятно, что по меньшей мере один изомер, например энантиомер в смеси изомеров (такой как рацемат), имеет описанную активность. Другой энантиомер может иметь похожую активность, меньшую активность, не иметь активности или может иметь некоторую антагонистическую активность в случае функционального анализа.
Во всем описании и в формуле изобретения, которая следует ниже, если контекст не требует иного, слово содержать и варианты, такие как содержит и содержащий, как будет понятно, подразумевает включение указанного целого числа или стадии, или группы целых чисел, а не исключение любого другого целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий.
Заявка, описание которой и формула изобретения образуют часть, может быть использована в качестве основания для приоритета в отношении любой последующей заявки. Формула изобретения такой последующей заявки может быть направлена на любой признак или комбинацию признаков, описанных здесь. Они могут принимать форму пунктов на продукт, композицию, способ или применение и могут включать, в качестве примера и без ограничения, следующую формулу изобретения.
Патенты, заявки на патенты и другие ссылки, описанные в этой заявке, включены в данное описание путем ссылки.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где
    К1 выбран из водорода, метила, этила и 2-фторэтила;
    каждый из К2 и К3 независимо выбран из брома, хлора, фтора, -СНЕ2, -СЕ3 и -ОСНЕ2 или К2 представляет собой -БО2СН3 и К3 представляет собой водород;
    η означает целое число, выбранное из 0, 1 и 2, когда η равно 1, X выбран из хлора и фтора, и когда η равно 2, каждый X представляет собой фтор;
    или его соль или сольват.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 выбран из водорода и этила.
  3. 3. Соединение по п.1, где К1 представляет собой водород.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где каждый из К2 и К3 независимо выбран из фтора, хлора, брома, -ОСНЕ2 и -СНЕ2.
  5. 5. Соединение по п.4, где каждый из К2 и К3 представляет собой хлор.
  6. 6. Соединение по п.4, где каждый из К2 и К3 представляет собой фтор.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где η равно 1.
  8. 8. Соединение по п.7, где X представляет собой фтор.
  9. 9. Соединение формулы (1А)
    - 70 015540 где
    Я1 выбран из водорода, метила и этила, и когда Я1 представляет собой водород или метил, каждый из Я2 и Я3 независимо выбран из хлора и фтора, или когда Я1 представляет собой этил, каждый из Я2 и Я3 независимо выбран из хлора и фтора, или
    Я2 представляет собой -§О2СН3 и Я3 представляет собой водород;
    или его соль или сольват.
  10. 10. Соединение, которое представляет собой
    5-амино-И-[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
    5-амино-И-[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 1);
    5-амино-И-[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 2);
    5-амино-И-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
    5-амино-И-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 1);
    5-амино-И-(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 2);
    5-амино-И-[2-({[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
    5-амино-И-[2-({[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 1);
    5-амино-И-[2-({[(2-хлор-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 2);
    5-амино-И-[2-({[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
    5-амино-И-[2-({[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 1);
    5-амино-И-[2-({[(2-бром-6-фторфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 2);
    5-амино-Н-(2-{[({2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
    5-амино-Н-(2-{[({2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 1);
    5-амино-Н-(2-{[({2-хлор-6-[(дифторметил)окси]фенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 2);
    5-амино-И-{2-[({[2,6-бис(дифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
    5-амино-И-{2-[({[2,6-бис(дифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 1);
    5-амино-И-{2-[({[2,6-бис(дифторметил)фенил]карбонил}амино)метил]-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил}-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 2);
    5-амино-Н-(2-{[({2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
    5-амино-Н-(2-{[({2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 1);
    5-амино-Н-(2-{[({2-[(дифторметил)окси]-6-фторфенил}карбонил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2- 71 015540 гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 2);
    или его соль или сольват.
  11. 11. Соединение, которое представляет собой
    5-амино-№[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 2);
    или его соль или сольват.
  12. 12. Соединение, которое представляет собой
    5-амино-№(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил]амино]метил}-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 2);
    или его соль или сольват.
  13. 13. Соединение, которое представляет собой
    5-амино-№(2-{[[(2,6-дифторфенил)карбонил](этил)амино]метил}-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 2);
    или его соль или сольват.
  14. 14. Соединение по п.11, представляющее собой
    5-амино-№[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 2);
    или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  15. 15. Соединение по п.14, представляющее собой
    5-амино-№[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино}метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 2);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по п.14, представляющее собой 5-амино-№[2-({[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино }метил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (энантиомер 2) в виде свободного основания.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью лиганда глюкокортикоидного рецептора, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носите лями.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17 в форме глазных капель для местного введения.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в лечении пациентов с воспалением глаз.
  20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в лечении пациентов с аллергическим конъюнктивитом.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с воспалением глаз.
  22. 22. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов с аллергическим конъюнктивитом.
  23. 23. Соединение формулы (II)
EA200802322A 2006-06-12 2007-06-11 Производные фенилпиразола в качестве нестероидных лигандов глюкокортикоидных рецепторов EA015540B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0611587.7A GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-06-12 Novel compounds
GB0625457A GB0625457D0 (en) 2006-12-20 2006-12-20 Novel compounds
GB0710217A GB0710217D0 (en) 2007-05-29 2007-05-29 Novel compounds
PCT/EP2007/055724 WO2007144327A2 (en) 2006-06-12 2007-06-11 Phenyl-pyrazole derivatives as non-steroidal glucocoricoid receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200802322A1 EA200802322A1 (ru) 2009-06-30
EA015540B1 true EA015540B1 (ru) 2011-08-30

Family

ID=38659745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802322A EA015540B1 (ru) 2006-06-12 2007-06-11 Производные фенилпиразола в качестве нестероидных лигандов глюкокортикоидных рецепторов

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8247377B2 (ru)
EP (1) EP2029549B1 (ru)
JP (1) JP5497433B2 (ru)
KR (1) KR101411276B1 (ru)
CN (1) CN101501003B (ru)
AR (1) AR061341A1 (ru)
AT (1) ATE487703T1 (ru)
AU (1) AU2007260067B2 (ru)
BR (1) BRPI0713755A8 (ru)
CA (1) CA2659564C (ru)
CR (1) CR10489A (ru)
CY (1) CY1111454T1 (ru)
DE (1) DE602007010456D1 (ru)
DK (1) DK2029549T3 (ru)
EA (1) EA015540B1 (ru)
ES (1) ES2355165T3 (ru)
GB (1) GB0611587D0 (ru)
HK (1) HK1127609A1 (ru)
HR (1) HRP20110097T1 (ru)
IL (1) IL195492A0 (ru)
MA (1) MA30514B1 (ru)
MX (1) MX2008015977A (ru)
NO (1) NO20085100L (ru)
PL (1) PL2029549T3 (ru)
PT (1) PT2029549E (ru)
SI (1) SI2029549T1 (ru)
TW (1) TW200815360A (ru)
WO (1) WO2007144327A2 (ru)
ZA (1) ZA200810161B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0611587D0 (en) * 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2010068311A1 (en) 2008-05-23 2010-06-17 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
US10314594B2 (en) 2012-12-14 2019-06-11 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10813630B2 (en) 2011-08-09 2020-10-27 Corquest Medical, Inc. Closure system for atrial wall
US10307167B2 (en) 2012-12-14 2019-06-04 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
RU2632908C2 (ru) 2011-08-18 2017-10-11 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Гетероциклическое производное и фармацевтическое средство
WO2014026330A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2014026327A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026329A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
US20140142689A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Didier De Canniere Device and method of treating heart valve malfunction
CN103468812B (zh) * 2013-09-17 2015-02-25 安徽医科大学 一种检测糖皮质激素治疗sle疗效的试剂盒
US9566443B2 (en) 2013-11-26 2017-02-14 Corquest Medical, Inc. System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation
EP3142694A2 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
US10842626B2 (en) 2014-12-09 2020-11-24 Didier De Canniere Intracardiac device to correct mitral regurgitation
US10221142B2 (en) 2015-02-11 2019-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
CN104774950B (zh) * 2015-04-21 2017-10-03 安徽医科大学 一种基于hsp90aa1基因型预测糖皮质激素治疗sle疗效的试剂盒
JP2018531958A (ja) 2015-10-27 2018-11-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害薬としてのヘテロアリール置換安息香酸及びその使用
JP2018535958A (ja) 2015-10-27 2018-12-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害薬としての置換インダゾール化合物及びその使用
EP3368516B1 (en) 2015-10-27 2020-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED BICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
CN110452203B (zh) * 2019-08-29 2021-04-13 忻州师范学院 一种1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的制备方法
EP4125919A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
AU2023232562A1 (en) 2022-03-08 2024-09-05 Equashield Medical Ltd Fluid transfer station in a robotic pharmaceutical preparation system

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000032584A2 (de) * 1998-11-27 2000-06-08 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale entzündungshemmer
WO2003037352A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-phenyl-5-n-heterocyclyl-pyrazoles as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of inflammation associated disorders
WO2004071389A2 (en) * 2003-02-15 2004-08-26 Glaxo Group Limited Non-steroidal infalmmation inhibitors
WO2005030213A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,1,1-trifluoro-4-phenyl-4-methyl-2-(1h-pyrrolo
WO2007000334A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Glaxo Group Limited Phenyl-pyrazole derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor ligands

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB607839A (en) 1946-02-12 1948-09-06 Bristol Aeroplane Co Ltd Improvements in or relating to gas-turbine power-plants
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
US5552438A (en) 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
ES2122261T3 (es) 1993-03-17 1998-12-16 Minnesota Mining & Mfg Formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un ester, una amida o un mercaptoester.
RU2162841C2 (ru) 1994-06-15 2001-02-10 Де Вэллкам Фаундейшн Лимитед Производное амидиносульфона, способ его получения (варианты), способ селективного ингибирования изофермента no синтазы, фармацевтический препарат и способ лечения
AP791A (en) 1995-04-14 1999-12-17 Glaxo Wellcome Inc Metered dose inhaler for albuterol.
MY117948A (en) 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
TW533865U (en) 1997-06-10 2003-05-21 Glaxo Group Ltd Dispenser for dispensing medicament and actuation indicating device
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
AU3328499A (en) 1998-03-14 1999-10-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6119853A (en) 1998-12-18 2000-09-19 Glaxo Wellcome Inc. Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6390291B1 (en) 1998-12-18 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6352152B1 (en) 1998-12-18 2002-03-05 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6315112B1 (en) 1998-12-18 2001-11-13 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
CA2371273A1 (en) 1999-05-04 2000-11-09 Andrew Fensome Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CO5180649A1 (es) 1999-09-01 2002-07-30 Abbott Lab Antagonistas de los receptores de los glucocorticoides para el tratamiento de la diabetes para el tratamiento de la diabetes
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
CZ2003353A3 (cs) 2000-08-05 2003-05-14 Glaxo Group Limited Estery steroidních thiokyselin
ES2527688T3 (es) 2000-09-29 2015-01-28 Glaxo Group Limited Derivados de morfolin-acetamida para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6484903B2 (en) 2001-01-09 2002-11-26 Riverwood International Corporation Carton with an improved dispensing feature in combination with a unique handle
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2288543T3 (es) 2001-03-08 2008-01-16 Glaxo Group Limited Agonistas de beta-adrenorreceptores.
JP4143413B2 (ja) 2001-03-22 2008-09-03 グラクソ グループ リミテッド β２−アドレナリン受容体アゴニストとしてのホルムアニリド誘導体
AR033290A1 (es) 2001-04-30 2003-12-10 Glaxo Group Ltd Derivados antiinflamatorios de androstano
ES2307751T3 (es) 2001-06-12 2008-12-01 Glaxo Group Limited Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano.
US7361787B2 (en) 2001-09-14 2008-04-22 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
ATE346058T1 (de) 2002-01-14 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetika, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische formulierungen sie enthaltend und verwendungen davon
JP4745609B2 (ja) 2002-01-22 2011-08-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア グルココルチコイドレセプターのための非ステロイド性リガンド、その組成物および使用
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE60318188T2 (de) 2002-03-26 2008-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Glucocorticoid-mimetika, deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und verwendung
JP2005521717A (ja) 2002-03-26 2005-07-21 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
CA2481320A1 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Merck & Co., Inc. 1h-benzo[f]indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
DE60318193T2 (de) 2002-04-25 2008-12-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Phenethanolaminderivate
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
PT1521733E (pt) 2002-07-08 2014-10-29 Pfizer Prod Inc Moduladores do recetor de glucocorticoides
AU2003251970A1 (en) 2002-07-18 2004-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
WO2004018429A2 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
KR20050052501A (ko) 2002-09-16 2005-06-02 글락소 그룹 리미티드 피라졸로[3,4-ｂ]피리딘 화합물, 및 포스포디에스테라아제억제제로서의 이들의 용도
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004026248A2 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Merck & Co., Inc. Octahydro-2-h-naphtho[1,2-f] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
GB0224084D0 (en) 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2003298094A1 (en) 2002-10-22 2004-05-13 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
ES2302956T3 (es) 2002-10-28 2008-08-01 Glaxo Group Limited Derivado de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
NZ546312A (en) 2003-10-14 2008-09-26 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetycholine receptor antagonists
CN102028994B (zh) 2003-11-03 2013-04-24 葛兰素集团有限公司 流体分配装置
TW200524577A (en) 2003-11-04 2005-08-01 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR050902A1 (es) 2004-04-27 2006-12-06 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinuclidina, composicion farmaceutica que lo comprende y su usopara preparar dicha composicion
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
WO2006000398A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited 2,3-benzoxazin derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
WO2006000401A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited Substituted oxazines as glucocorticoid receptor modulators
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0518222A (pt) 2004-10-19 2008-11-04 Hoffmann La Roche composto, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3 e utilização dos mesmos
US20090124588A1 (en) 2005-01-10 2009-05-14 Glaxo Group Limited Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions
EP1841780B1 (en) 2005-01-10 2011-07-27 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US8093281B2 (en) * 2005-04-14 2012-01-10 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
GB0611587D0 (en) * 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2008000777A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Glaxo Group Limited Phenyl- pyrazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000032584A2 (de) * 1998-11-27 2000-06-08 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale entzündungshemmer
WO2003037352A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-phenyl-5-n-heterocyclyl-pyrazoles as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of inflammation associated disorders
WO2004071389A2 (en) * 2003-02-15 2004-08-26 Glaxo Group Limited Non-steroidal infalmmation inhibitors
WO2005030213A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,1,1-trifluoro-4-phenyl-4-methyl-2-(1h-pyrrolo
WO2007000334A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Glaxo Group Limited Phenyl-pyrazole derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor ligands

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BETAGERI ET AL.: "Trifluoromethyl group as a pharmacophore: Effect of replacing a CF3 group on binding and agonist activity of a glucocorticoid receptor ligand", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 15, no. 21, 1 November 2005 (2005-11-01), pages 4761-4769, XP005088215, ISSN: 0960-894X, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2008015977A (es) 2009-03-30
PT2029549E (pt) 2011-02-02
SI2029549T1 (sl) 2011-03-31
HRP20110097T1 (hr) 2011-03-31
DE602007010456D1 (de) 2010-12-23
US20100234441A1 (en) 2010-09-16
US20120277279A1 (en) 2012-11-01
ES2355165T3 (es) 2011-03-23
CY1111454T1 (el) 2015-08-05
JP5497433B2 (ja) 2014-05-21
KR20090018726A (ko) 2009-02-20
MA30514B1 (fr) 2009-06-01
GB0611587D0 (en) 2006-07-19
JP2009539926A (ja) 2009-11-19
CA2659564C (en) 2013-12-10
ZA200810161B (en) 2010-05-26
WO2007144327A2 (en) 2007-12-21
KR101411276B1 (ko) 2014-06-24
NO20085100L (no) 2009-01-07
ATE487703T1 (de) 2010-11-15
EP2029549B1 (en) 2010-11-10
BRPI0713755A8 (pt) 2018-01-09
US8247377B2 (en) 2012-08-21
TW200815360A (en) 2008-04-01
IL195492A0 (en) 2009-09-22
AU2007260067B2 (en) 2012-10-04
CN101501003B (zh) 2013-05-08
EA200802322A1 (ru) 2009-06-30
DK2029549T3 (da) 2011-02-21
CN101501003A (zh) 2009-08-05
WO2007144327A3 (en) 2008-04-10
EP2029549A2 (en) 2009-03-04
CR10489A (es) 2009-03-20
AR061341A1 (es) 2008-08-20
BRPI0713755A2 (pt) 2012-11-06
HK1127609A1 (en) 2009-10-02
PL2029549T3 (pl) 2011-04-29
AU2007260067A1 (en) 2007-12-21
CA2659564A1 (en) 2007-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015540B1 (ru) Производные фенилпиразола в качестве нестероидных лигандов глюкокортикоидных рецепторов
JP5298008B2 (ja) 新規化合物
JP2010505911A (ja) 新規化合物
JP2009501147A (ja) 非ステロイド系グルココルチコイド受容体リガンドとしてのフェニル−ピラゾール誘導体
JP2012524754A (ja) Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド
JP2010505910A (ja) 新規化合物
WO2009074590A1 (en) N- (2 { [1-phenyl-1h-indaz0l-4-yl] amino} propyl) -sulfonamide derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor ligands for the treatment of inflammations
WO2008000777A2 (en) Phenyl- pyrazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
WO2009050220A1 (en) Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
WO2009050243A1 (en) Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
US20100035926A1 (en) Pyrazole derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor ligands
WO2009062950A1 (en) Novel compounds
WO2009050218A1 (en) Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
WO2009050221A1 (en) Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
WO2009050244A1 (en) Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
CN101472898A (zh) 新颖的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM