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CN101494980A - HMG-CoA还原酶抑制剂的多晶型形式及其应用 - Google Patents

HMG-CoA还原酶抑制剂的多晶型形式及其应用 Download PDF

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CN101494980A
CN101494980A CNA2007800268329A CN200780026832A CN101494980A CN 101494980 A CN101494980 A CN 101494980A CN A2007800268329 A CNA2007800268329 A CN A2007800268329A CN 200780026832 A CN200780026832 A CN 200780026832A CN 101494980 A CN101494980 A CN 101494980A
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dihydroxy
carbonyl
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M·巴吉尔
V·P·潘德亚
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Ranbaxy Laboratories Ltd
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Ranbaxy Laboratories Ltd
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Abstract

本发明提供了HMG－CoA还原酶抑制剂(3R，5R)－7－[2－(4－氟苯基)－5－异丙基－3－苯基－4－[(4－羟甲基苯基氨基)羰基]－吡咯－1－基]－3，5－二羟基－庚酸半钙盐的多晶型形式。本发明还提供了制备这些多晶型形式，包含所述多晶型形式的药物制剂的方法以及使用这种多晶型形式的HMG－CoA还原酶抑制剂的方法。

Description

HMG-CoA还原酶抑制剂的多晶型形式及其应用
发明领域
本发明涉及新型HMG-CoA还原酶抑制剂(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐。本发明还提高了制备这些新形式、含这些新形式的药物制剂的方法，以及使用这些新型HMG-CoA还原酶抑制剂的方法。
发明背景
PCT公开WO 2004/106299描述了具有式I结构的化合物(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐(PCT申请PCT/IB2004/001761，2004年5月28日提交，纳入本文作为参考)。
Figure A20078002683200071
式I的化合物可用于抑制3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)，该酶催化胆固醇形成的生物合成途径中的关键限速步骤之一。该酶的抑制剂可用于治疗心血管病，包括高胆固醇血症或高脂血症。
发现式I的化合物具有重要属性，包括(a)与阿托伐他汀等效，(b)在大鼠模型中比阿托伐他汀更有效抑制胆固醇合成，(c)式I化合物在人肝脏微粒体中的固有清除率显著低于阿托伐他汀，(d)它不是代谢酶CYP3A4(细胞色素P4503A4)的主要底物，(e)相对于非肝细胞/细胞系[例如NRK-49F(成纤维细胞)和L6(成肌细胞)]中对胆固醇合成的抑制作用，式I的化合物在大鼠原代肝细胞中对胆固醇合成的抑制作用比阿托伐他汀更强效且选择性更高，和(f)比阿托伐他汀具有更好的肝选择性。
PCT公开WO 2004/106299中描述了一种制备式I化合物的方法。此外，PCT公开WO 2007/054790和WO 2007/054896也分别描述了用于制备(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的改进方法和新方法。根据这些参考文献所述方法得到的产品是无定形物，因而在配制含该化合物的药物制剂和以商业规模制备时遇到困难。此外，这些无定形化合物的长期储存也存在问题。
因此，需要制备可重现、纯且结晶形式的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸的半钙盐，以使制剂符合苛刻的药用要求和规定。而且，经济上也需要制备能够长时间稳定而不需要特殊储存条件的化合物形式。
发明概述
本发明提供了多晶型形式的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸的半钙盐，它可用作3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂。(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的结晶是指“晶形I”、“晶形II”、“晶形III”和“晶形IV”，可用作3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。该多晶型形式具有良好的热稳定性和溶解度性质，可通过X-射线衍射图(XRD)、红外光谱(IR)和差示扫描量热法(DSC)进行表征。
本发明的一个实施方式是称为“晶形I”的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的晶型，X-射线衍射图表征显示在约5.43、7.95、9.61、11.29、11.92、18.91、19.25、22.78和23.95°2θ存在峰。晶形I也可通过在3301、2964、2871、1902、1646、1314、1225、1157、845、699、618和522cm-1的IR谱带来表征。并且，晶形I也可通过在外推起始温度约176.43℃显示吸热峰且缔合热约13.55焦耳/克的差示扫描量热曲线进行表征。
本文还提供了称为“晶形II”的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的晶型，X-射线衍射图表征显示在约3.76、6.08、7.19、8.90、12.30、12.86、17.62、20.16、24.41、26.59和28.77°2θ存在峰。晶形II也可通过在3398、2929、2364、1738、1703、1656、1596、1561、1511、1314、1225、1117、843、752和700cm-1的IR谱带来表征。并且，晶形II也可通过在外推起始温度约187℃显示吸热峰且缔合热约21.64焦耳/克的差示扫描量热曲线进行表征。
本文还提供了称为“晶形III”的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的晶型，X-射线衍射图表征显示在约4.72、7.01、9.38、13.59、18.28、19.56、20.48、22.33、22.97、23.51和27.29°2θ存在峰。晶形III也可通过在3402、2966、1655、1560、1514、1222、1156、1110、1031、844和700cm-1的IR谱带来表征。并且，晶形III也可通过在外推起始温度约178.49℃显示吸热峰且缔合热约18.14焦耳/克的差示扫描量热曲线进行表征。
本文还提供了称为“晶形IV”的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的晶型，X-射线衍射图表征显示在约5.72、9.42、10.16、10.42、11.40、18.56、19.48、21.03和21.83°2θ存在峰。晶形IV也可通过在3400、2965、2343、1650、1563、1409、1013和619cm-1的IR谱带来表征。并且，晶形IV也可通过在外推起始温度约179℃显示吸热峰且缔合热约11.23焦耳/克的差示扫描量热曲线进行表征。
本文还提供了制备式I化合物的多晶型形式的方法。该方法包括制备无定形形式或任意多晶型形式的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的溶液，包括溶剂合物、无水制剂或在一种或多种溶剂中的制剂，然后通过去除溶剂从溶液回收这些化合物中至少一种多晶型形式，并任选地干燥所得产物。
本发明的相关实施方式是药物组合物，其包含一种或多种多晶型形式的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐。该药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的混合物。
本文所述这些多晶型形式的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐以及含有这些多晶型化合物的药物组合物可用于治疗哺乳动物的胆固醇相关疾病、糖尿病及相关疾病状态，包括脑血管疾病和心血管病。通过给予这些多晶型化合物可进行治疗的具体疾病状态可包括：动脉硬化、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高血压、中风、缺血、内皮功能障碍、外周血管疾病、外周动脉疾病、冠心病、心肌梗塞、脑梗死、心肌微血管疾病、痴呆、阿耳茨海默病、骨质疏松、骨质减少、咽峡炎(angina)、再狭窄或这些疾病状态的组合。
附图简要说明
图1是本发明多晶型化合物晶形I的粉末X-射线衍射(XRD)图。
图2是本发明多晶型化合物晶形II的粉末X-射线衍射(XRD)图。
图3是本发明多晶型化合物晶形III的粉末X-射线衍射(XRD)图。
图4是本发明多晶型化合物晶形IV的粉末X-射线衍射(XRD)图。
图5是本发明多晶型化合物晶形I的差示扫描量热(DSC)曲线。
图6是本发明多晶型化合物晶形II的差示扫描量热(DSC)曲线。
图7是本发明多晶型化合物晶形III的差示扫描量热(DSC)曲线。
图8是本发明多晶型化合物晶形IV的差示扫描量热(DSC)曲线。
图9是本发明多晶型化合物晶形I的红外吸收(IR)图谱。
图10是本发明多晶型化合物晶形II的红外吸收(IR)图谱。
图11是本发明多晶型化合物晶形III的红外吸收(IR)图谱。
图12是本发明多晶型化合物晶形IV的红外吸收(IR)图谱。
图13显示的化学结构描绘了本发明多晶型化合物制备过程中的一个步骤。
发明详述
本发明涉及(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐形式。所述形式具有优良的热稳定性和/或溶解度特征，尤其当作为药物制剂制备时。
通常，本发明提供了称为“晶形I”、“晶形II”、“晶形III”和“晶形IV”的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的多晶型形式，可通过附图中呈现的X-射线衍射(XRD)图、红外光谱(IR)和差示扫描量热(DSC)曲线进行表征。还提供这些多晶型形式的制备方法，包含这些形式的药物组合物以及治疗胆固醇-相关疾病、糖尿病及相关疾病、脑血管疾病或心血管病的方法。
在一个方面，本文提供了称为“晶形I”的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的晶型。晶形具有图1所示的X-射线衍射图，图5所示的差示扫描量热曲线和图9所示的红外光谱。晶形I的X-射线衍射图的衍射角和相对强度在表1中显示(实施例2)。例如，晶形I可通过在约5.43、7.95、9.61、11.29、11.92、18.91、19.25、22.78和23.95°2θ存在峰的X-射线衍射图，或者在约3.99、5.43、5.74、7.95、9.61、11.29、11.92、15.91、18.91、19.25、22.78、23.95和28.02°2θ°存在峰的X-射线衍射图进行表征。晶形I也可通过在3301、2964、2871、1902、1646、1314、1225、1157、845、699、618和522cm-1的IR谱带进行表征。并且，晶形I还可通过在外推起始温度约176.43℃显示吸热且缔合热约为13.55焦耳/克的差示扫描量热曲线进行表征。
在另一方面，本文提供了称为“晶形II”的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的晶型。晶形具有图2所示的X-射线衍射图，图6所示的差示扫描量热曲线和图10所示的红外光谱。晶形II的X-射线衍射图的衍射角和相对强度在表2中显示(实施例3)。例如，晶形II可通过在约3.76、6.08、7.19、8.90、12.30、12.86、17.62、20.16、24.41、26.59和28.77°2θ存在峰的X-射线衍射图，或者在约3.76、5.32、6.08、7.19、8.90、9.34、11.27、12.30、12.86、15.29、16.18、17.62、20.16、21.08、21.51、22.57、24.41、24.63、25.15、26.59、28.77、35.67、37.48°2θ°存在峰X-射线衍射图进行表征。晶形II也可通过在3398、2929、2364、1738、1703、1656、1596、1561、1511、1314、1225、1117、843、752和700cm-1的IR谱带进行表征。并且，晶形II还可通过在外推起始温度约187℃显示吸热且缔合热约为21.64焦耳/克的差示扫描量热曲线进行表征。
在另一方面，本文提供了称为“晶形III”的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的晶型。晶形具有图3所示的X-射线衍射图，图7所示的差示扫描量热曲线和图11所示的红外光谱。晶形III的X-射线衍射图的衍射角和相对强度在表3中显示(实施例4)。例如，晶形III可通过在约4.72、7.01、9.38、13.59、18.28、19.56、20.48、22.33、22.97、23.51和27.29°2θ存在峰的X-射线衍射图，或者在约3.71、4.72、7.01、7.35、9.38、10.16、13.06、13.59、14.03、14.57、15.85、17.09、17.64、18.28、19.56、20.48、22.33、22.97、23.51、27.29°2θ°存在峰X-射线衍射图进行表征。晶形III也可通过在3402、2966、1655、1560、1514、1222、1156、1110、1031、844和700cm-1的IR谱带进行表征。并且，晶形III还可通过在外推起始温度约178.49℃显示吸热且缔合热约为18.14焦耳/克的差示扫描量热曲线进行表征。
在另一方面，本文提供了称为“晶形IV”的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的晶型。晶形具有图4所示的X-射线衍射图，图8所示的差示扫描量热曲线和图12所示的红外光谱。晶形IV的X-射线衍射图的衍射角和相对强度在表4中显示(实施例5)。例如，晶形IV可通过在约5.72、9.42、10.16、10.42、11.40、18.56、19.48、21.03和21.83°2θ存在峰的X-射线衍射图，或者在约4.09、5.72、9.42、10.16、10.42、11.40、11.80、14.99、17.39、18.56、19.48、21.03、21.83、22.83°2θ°存在峰X-射线衍射图进行表征。晶形IV也可通过在3400、2965、2343、1650、1563、1409、1013和619cm-1的IR谱带进行表征。并且，晶形IV还可通过在外推起始温度约179℃显示吸热且缔合热约为11.23焦耳/克的差示扫描量热曲线进行表征。
这些X-射线衍射图，红外谱带和DSC数据表明，本文所述的晶形I、晶形II、晶形III和晶形IV互不相同。
本发明的另一方面提供了制备本文所述多晶型形式的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的方法。该方法包括(i)制备无定形形式或任意多晶型形式的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐，包括溶剂合物、无定形溶液和含有一种或多种溶剂的溶液，(ii)通过去除溶剂从所述溶液回收本文所述的多晶型形式，和(iii)任选地干燥所得多晶型产物。无定形形式及其水合物可根据PCT公开WO2004/106299、WO 2007/054790和WO 2007/054896中所述的方法进行制备，其内容纳入本文作为参考。
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的多晶型形式I(式I)可通过图13所描绘的方案进行制备。参考图13，式II的化合物可根据PCT公开WO 2004/106299、WO2007/054790和WO 2007/054896中所述的方法进行制备。式II的化合物用氢氧化钠水解，原位形成钠盐。使用例如，醋酸钙、氢氧化钙或氯化钙，可将原位形成的钠盐转化成半钙盐。
多晶型形式，例如晶形I，可通过以下过程获得：将式I的化合物溶解在一种或多种溶剂。通过沉淀和过滤，从溶液回收晶形I。然后干燥产物。
所用溶剂可选自一种或多种以下物质：乙酸酯(如，乙酸乙酯或乙酸异丙酯)，极性质子溶剂(如醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇或水)，极性非质子溶剂(如，二甲亚砜或二甲基甲酰胺)，酯(如，乙酸乙酯或乙酸异丙酯)，醚(如，乙醚、二噁烷或四氢呋喃)，酮(如，丙酮、2-丁酮或4-甲基戊酮)，腈(如，乙腈或丙腈)，烃(如，己烷或庚烷)，芳香烃(如，甲苯或二甲苯)，或它们的混合物。醇可包括一种或多种具有1-6个碳原子的伯、仲或叔醇，例如，甲醇、乙醇、变性酒精(denatured spirit)、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
当多晶型形式的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐不溶或微溶时，可向溶液中任选地加入另一种溶剂以沉淀多晶型形式，然后除去溶剂和回收多晶型形式。降低溶剂温度，尤其是在初始温度是升高温度的情况下，可诱导沉淀。也可通过加入本文所述晶形的晶种，通过减少溶液体积或者通过本领域已知的其他方法来促进沉淀。
所用溶剂的量无限制，根据诸如溶剂类型、批量大小和容器规模、反应温度以及搅拌与否而变化。结晶温度也无限制，但在0℃(冰冷的水浴温度)到室温(约25℃)之间进行结晶可实现较佳结果。
产物可通过任何本领域方法进行收集，例如蒸馏、真空蒸馏、蒸发、过滤、真空过滤、倾析、离心或干燥。所得产物可用合适的溶剂进行洗涤，进一步或额外进行干燥以达到所需的含水值。例如，产物可在托盘干燥器中、真空干燥器和/或流化床干燥器中进一步或额外进行干燥。在避免产物发生降解的条件下进行干燥，例如低于40℃下空气干燥或减压下干燥。干燥也可在升高的温度下或室温下进行。
该方法可包括一个或多个以下的实施方式。例如，多晶型“晶形I”的制备通常包括：将根据上述内容及由图13所示方案获得的无定形形式的产物加入或悬浮在有机溶剂如乙酸酯(如，乙酸乙酯或乙酸异丙酯)或低级醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)中。优选地，有机溶剂含有一些水作为附加溶剂。含水量约为40％-75％，优选约50％-67％。还优选，悬浮液或溶液可在约50℃到回流温度之间的温度下加热约1-20小时。
在另一实施方式中，多晶型形式II的制备包括将晶形I或无定形形式悬浮在有机溶剂如腈(如，乙腈或丙腈)中。在此实施方式中，有机溶剂优选含有一些水作为附加溶剂。含水量约为40％-70％，优选约50％-60％。还优选，悬浮液在约50℃到回流温度之间的温度下加热约1-20小时。
在另一实施方式中，多晶型形式III的制备包括将晶形I或无定形形式悬浮在极性质子溶剂如水中。优选地，悬浮液在约60℃到回流温度之间的温度下加热约1-10小时。
在另一实施方式中，多晶型形式IV的制备包括将晶形I或无定形形式悬浮在有机溶剂如丙酮(如，丙酮、2-丁酮或4-甲基戊酮)中。优选地，有机溶剂优选含有一些水作为附加溶剂。含水量约为40％-75％，优选约50％-68％。还优选，悬浮液在约40℃到回流温度之间的温度下加热约1-20小时。
本文所述多晶型形式非胶粘性，并具有优异的过滤性质，使滤饼容易刮除和处理。这些形式具有优良的流动性，因此适用于配制成药物剂型。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含一种或多种多晶型形式的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其混合物。
本发明的药物组合物，包括含有一种多晶型形式和含有两种或更多种多晶型形式的组合物，适用于口服、含服、直肠、吸入、局部、透皮、眼部、胃肠外(如，皮下、肌肉内或静脉内)给药或它们的组合。虽然在任意给定情况下最合适的途径将取决于待治疗病症的性质和严重性，但最优选的给药途径是口服。
可将组合物配制成实现治疗化合物的速释或缓释的形式。本文所述化合物可单独给予，但通常与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其化合物混合后一起给予。剂型可包括固体剂型或液体剂型。
口服给药的固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、颗粒剂或栓剂。对于固体形式的制剂，活性化合物可与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体，例如柠檬酸钠、二磷酸钙和/或填料、膨胀剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯胶；崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐或碳酸钠；吸收促进剂，例如季铵化合物；湿润剂，例如十六醇、甘油，或单硬脂酸酯吸附剂，例如白陶土；润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇或月桂醇硫酸钠及其混合物进行混合。在制备胶囊、片剂或丸剂形式剂型的实施方式中，剂型还可包含缓冲剂。
片剂、胶囊、丸剂或颗粒剂的固体制剂可用包衣和/或外壳来完成，例如薄膜包衣、肠包衣及药物配制领域所公知的其他包衣。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂和酏剂。对于液体形式的制剂，活性化合物可与水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂混合，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如、棉籽油、研磨玉米油、胚芽油、含气石油、蓖麻油和芝麻油)、甘油和去水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。
除了这些惰性稀释剂，口服组合物还可包含辅料，如湿润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂和香料。
注射制剂，例如无菌注射剂，水性悬浮液可采用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂根据本领域进行配制。可以使用的可接受的运载体和溶剂是水、林格氏溶液和等张氯化钠。
含服、直肠、吸入、局部、经皮、眼部和胃肠外给药的剂型可根据制剂领域已知的方法进行制备。通过采用本领域公知的方法，可配制本文所述的制剂以使得活性化合物在给予患者后速释、缓释或延迟释放。本文所用的术语“患者”指人或人以外的哺乳动物，它们是治疗、观察或实验的对象。
药物制剂可以是单位剂量形式，在这种形式中，制剂可细分成含有适当量活性化合物的单位剂量。
在具体疾病或病症的治疗中有效的本文所述化合物的量可由标准临床技术来确定。此外，可任选地进行体外或体内试验以帮助鉴别最优的剂量范围。
本发明的另一方面提供了治疗患有胆固醇相关疾病、糖尿病和相关疾病、脑血管疾病或心血管疾病的患者的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物或药物组合物。
本文所述的化合物或药物组合物可用于治疗疾病或病症，例如、动脉硬化、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高血压、中风、缺血、内皮功能障碍、外周血管疾病、外周动脉疾病、冠心病、心肌梗死、脑梗死、心肌微血管疾病、痴呆、阿耳茨海默病、骨质疏松、骨量减少、咽峡炎或再狭窄。
下面的实施例阐述了用于制备多晶型形式的一般合成过程。在各种情况下，X-射线衍射数据的收集如下：
XRD：设备：型号RU-H3R(Riigaku)，
数据采集参数：电压：50KV；电流：120mA；扫描速率：2°/分钟；扫描步阶：0.02°；扫描范围：3-40°。XRD数据示如表1-4所示。
IR：设备：FTIR Paragon 1000PC。
数据采集参数：介质：KBr；扫描范围：440-4400cm-1。
DSC：设备：热分析仪Q 100。
数据采集参数：扫描速率：10℃/分钟；温度：50℃-300℃。
提供以下实施例是为了阐述本发明的具体方面，不应限制本发明的范围。
实施例
实施例1：多晶型形式I的制备
参考图13，用氢氧化钠水解式II的化合物以原位形成钠盐，钠盐位于水层中。用乙酸乙酯萃取水层以去除任何杂质。搅拌的同时，含钠盐的水层与醋酸钙在室温下反应以形成式I化合物的沉淀。向反应容器中加入等量的乙酸乙酯，搅拌的同时将反应混合物加热至回流以溶解所有沉淀的式I化合物。将热的溶液过滤并在搅拌下冷却至约25℃-30℃，继续搅拌约4-5小时。然后过滤产物，用乙酸乙酯和去离子水洗涤，取出进行干燥。产物在真空托盘干燥器中约60℃干燥约10-12小时，得到所需的多晶型形式I。
实施例2：多晶型形式I的制备
将用乙醇(375毫升，5倍)配制的良好悬浮的无定形形式的式I化合物(75克)在约50℃-55℃下加热直到获得澄清溶液。加入去离子水(375毫升，5倍)以使溶液冷却至室温，并将溶液加热至约50℃-55℃持续约1小时。然后使乳白色溶液冷却至约25℃-30℃，搅拌约2个半小时。并且，缓慢加入去离子水(375毫升，5倍)，搅拌约半小时。将固体过滤、用去离子水和己烷洗涤、约55℃-60℃真空下干燥约10-12小时，以形成多晶型形式I。晶形I的X射线衍射图的衍射角和相对强度如表1所示。
表1：晶形I的XRD衍射图(乙酸乙酯∶水，1∶1)
  S.编号   衍射角(2θ°)   强度(I/Io)
  1   3.99   15.57
  2   5.43   38.06
  3   5.74   17.16
  4   7.95   39.42
  5   9.61   100
  6   11.29   50.51
  7   11.92   60.87
  8   15.91   24.68
  9   18.91   37.80
  10   19.25   44.65
  11   22.78   44.39
  12   23.95   38.86
  13   28.02   27.20
实施例3：多晶型形式II的制备
搅拌下，回流温度下，将无定形形式(3.0克)溶解在50％乙腈水溶液(36毫升，12倍)中。将溶液再在回流温度下搅拌约0.5小时。热溶液冷却至约25℃-30℃并搅拌8-10小时，过滤，用去离子水洗涤，55℃-60℃下真空干燥约10-12小时，以形成多晶型形式II。晶形II的X射线衍射图的衍射角和相对强度如表2所示。
表2：晶形II的XRD衍射图(乙腈∶水，1∶1)
  S.编号   衍射角(2θ°)   强度(I/Io)
  1   3.76   63.85
  2   5.32   14.84
  3   6.08   43.71
  4   7.19   46.52
  5   8.90   65.23
  6   9.34   32.36
  7   11.27   26.66
  8   12.30   32.96
  9   12.86   46.52
  10   15.29   18.51
  11   16.18   17.79
  12   17.62   30.60
  13   20.16   100
  14   21.08   26.47
  15   21.51   26.64
  16   22.57   24.55
  17   24.41   77.94
  18   24.63   29.26
  19   25.15   23.13
  20   26.59   35.24
  21   28.77   27.98
  22   35.67   11.77
  23   37.48   14.78
实施例4：多晶型形式III的制备
将用水(200毫升，20倍)配制的悬浮的无定形形式(10克)在搅拌下回流约2小时。悬浮液冷却至约25-30℃，搅拌约2-3小时，过滤、用去离子水洗涤，以形成多晶型形式III。最后将该结晶形式在真空下约55℃-60℃干燥约10-12小时。晶形III的X射线衍射图的衍射角和相对强度如表3所示。
表3：来自无定形形式(水)的晶形III的XRD衍射图
  S.编号  衍射角(2θ°)   强度(I/Io)
  1   3.71   18.87
  2   4.72   29.25
  3   7.01   18.91
  4   7.35   10.07
  5   9.38   100
  6   10.16   16.65
  7   13.06   9.92
  8   13.59   13.17
  9   14.03   13.80
  10   14.57   9.09
  11   15.85   16.40
  12   17.09   9.46
  13   17.64   10.95
  14   18.28   33.40
  15   19.56   23.73
  16   20.48   47.94
  17   22.33   29.09
  18   22.97   21.97
  19   23.51   18.39
  20   27.29   19.22
实施例5：多晶型形式IV的制备
回流温度下，将去离子水(50毫升，10倍)缓慢加入充分搅拌的无定形形式的式I化合物(5克)在丙酮(25毫升，5倍)的悬浮液中。将澄清溶液回流约30分钟，然后在搅拌的同时冷却至约25-30℃。溶液在室温下搅拌约3天，过滤白色固体，用去离子水洗涤、约55℃-60℃真空下干燥约8-10小时，以形成多晶型形式IV。晶形IV的X射线衍射图的衍射角和相对强度如表4所示。
表4：晶形IV的XRD衍射图(丙酮∶水，1∶2)
  S.编号   衍射角(2θ°)   强度(I/Io)
  1   4.09   27.17
  2   5.72   100
  3   9.42   65.21
  4   10.16   34.89
  5   10.42   51.66
  6   11.40   35.23
  7   11.80   19.54
  8   14.99   27.85
  9   17.39   20.94
  10   18.56   45.55
  11   19.48   48.65
  12   21.03   33.64
  13   21.83   36.73
  14   22.83   28.27
实施例6：由多晶型形式I制备无定形形式
将晶形I(30克)在甲醇(150毫升，5倍)中的澄清溶液在室温下搅拌约1小时。甲醇溶液浓缩至干，得到无定形形式。所得无定形形式在真空下约60℃干燥约24小时。
实施例7：由无定形形式制备多晶型形式I
将乙酸乙酯∶水(9升，1∶1，10倍)中的无定形形式(900克)回流约2小时。热溶液搅拌下冷却至45℃，室温下再搅拌约2-3小时，过滤，用去离子水洗涤，约55℃-60℃干燥约8-10小时。
实施例8：无定形和多晶型形式的稳定性试验
在不同大气条件下测定不同形式的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的完整性以确定无定形和多晶型形式的药物在各种储存环境中的稳定性。
采用反相-HPLC(RP-HPLC)从较小分子的裂解产物和氧化药物中分离(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐。药物的相对量记录为总的UV吸光度的百分比。采用所有UV吸收杂质的总峰面积来限定药物中的总杂质量。杂质由相对于药物本身的相对保留时间(RRT)来限定。采用标准温度、梯度和运行时间条件，将样品注入C18柱。
对无定形形式的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的完整性测试结果如表5所示。
制备三个独立批号的多晶型形式I的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐，并在无定形形式所述相同的大气条件下进行测试。这三批晶形I的完整性测试结果如表6-8所示。
Figure A20078002683200211
Figure A20078002683200221
Figure A20078002683200231
Figure A20078002683200241
Figure A20078002683200251
Figure A20078002683200261
Figure A20078002683200271
给出这些本发明的描述是为了阐述和说明的目的。而且，这些描述并不将本发明限制在本文所述的形式。因此，与上述内容等同的改变和改进形式以及相关领域的技术或知识在本发明的范围内。本文所述实施方式是为了进一步阐述用于实施本发明的已知最佳模式，使本领域其他技术人员能够在这些或其他实施方式中利用本发明并根据本发明的具体应用或用途进行各种改进。所附权利要求书应解释为包括可选的实施方式至现有技术所允许的程度。

Claims (31)

1.一种在约5.43、7.95、9.61、11.29、11.92、18.91、19.25、22.78和23.95 2θ°处具有X-射线粉末衍射峰的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的多晶型。
2.如权利要求1所述的多晶型，在约3.99、5.43、5.74、7.95、9.61、11.29、11.92、15.91、18.91、19.25、22.78、23.95和28.02°2θ°处具有X-射线粉末衍射峰。
3.一种(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的多晶型，其特征在于，其差示扫描量热曲线在约176.43℃的外推起始温度显示吸热且缔合热约为13.55焦耳/克。
4.一种(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的多晶型，其特征在于，其红外光谱在3301、2964、2871、1902、1646、1314、1225、1157、845、699、618和522cm-1处具有IR谱带。
5.如权利要求4所述的多晶型，其特征在于，所述红外光图基本上如图9所示。
6.一种在约3.76、6.08、7.19、8.90、12.30、12.86、17.62、20.16、24.41、26.59和28.77 2θ°处具有X-射线粉末衍射峰的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的多晶型。
7.如权利要求6所述的多晶型，在约3.76、5.32、6.08、7.19、8.90、9.34、11.27、12.30、12.86、15.29、16.18、17.62、20.16、21.08、21.51、22.57、24.41、24.63、25.15、26.59、28.77、35.67、37.48°2θ°处具有X-射线粉末衍射峰。
8.一种(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的多晶型，其特征在于，其差示扫描量热曲线在约187℃的外推起始温度显示吸热且缔合热约为21.64焦耳/克。
9.一种(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的多晶型，其特征在于，其红外光谱在3398、2929、2364、1738、1703、1656、1596、1561、1511、1314、1225、1117、843、752和700cm-1处具有IR谱带。
10.如权利要求9所述的多晶型，所示红外光谱基本上如图10所示。
11.一种在约4.72、7.01、9.38、13.59、18.28、19.56、20.48、22.33、22.97、23.51和27.29 2θ°处具有X-射线粉末衍射峰的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的多晶型。
12.如权利要求11所述的多晶型，在约3.71、4.72、7.01、7.35、9.38、10.16、13.06、13.59、14.03、14.57、15.85、17.09、17.64、18.28、19.56、20.48、22.33、22.97、23.51、27.29°2θ°处具有X-射线粉末衍射峰。
13.一种(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的多晶型，其特征在于，其差示扫描量热曲线在约178.49℃的外推起始温度显示吸热且缔合热约为18.14焦耳/克。
14.一种(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的多晶型，其特征在于，其红外光谱在3402、2966、1655、1560、1514、1222、1156、1110、1031、844和700cm-1处具有IR谱带。
15.如权利要求14所述的多晶型，其特征在于，所述红外光谱基本上如图11所示。
16.一种在约5.72、9.42、10.16、10.42、11.40、18.56、19.48、21.03和21.83 2θ°处具有X-射线粉末衍射峰的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的多晶型。
17.如权利要求17所述的多晶型，在约4.09、5.72、9.42、10.16、10.42、11.40、11.80、14.99、17.39、18.56、19.48、21.03、21.83、22.83°2θ°处具有X-射线粉末衍射峰。
18.一种(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的多晶型，其特征在于，其差示扫描量热曲线在约179℃的外推起始温度显示吸热且缔合热约为11.23焦耳/克。
19.一种(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的多晶型，其特征在于，其红外光谱在3400、2965、2343、1650、1563、1409、1013和619cm-1处具有IR谱带。
20.如权利要求19所述的多晶型，其特征在于，所述红外光谱基本上如图12所示。
21.一种药物组合物，其包含如权利要求1-20中任一项所述的多晶型。
22.如权利要求21所述的药物组合物，所述组合物还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂、载体或其混合物。
23.如权利要求21所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物被配制成薄膜包衣片。
24.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自胆固醇相关疾病、糖尿病、糖尿病相关疾病，脑血管疾病或心血管疾病，该方法包括给予患有所述疾病或处于风险中的患者治疗有效量的如权利要求21所述的药物组合物。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述疾病是选自下组的胆固醇相关疾病：动脉硬化、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高血压、中风、缺血、内皮功能障碍、外周血管疾病、外周动脉疾病、冠心病、心肌梗塞、脑梗死、心肌微血管疾病、痴呆、阿耳茨海默病、骨质疏松、骨质减少、咽峡炎、再狭窄或这些疾病状态的组合。
26.一种制备多晶型形式的HMG-CoA还原酶抑制剂的方法，所述方法包括：
a.将(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐溶解在包括水和乙酸乙酯的溶剂中以形成溶液；
b.将溶液冷却至约30℃以下；和
c.从溶液中去除溶剂以回收多晶型(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的晶形I。
27.一种制备多晶型形式的HMG-CoA还原酶抑制剂的方法，所述方法包括：
a.将(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐溶解在包括水和乙醇的溶剂中以形成溶液；
b.将溶液冷却至约30℃以下；和
c.从溶液中去除溶剂以回收多晶型(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的晶形I。
28.一种制备多晶型形式的HMG-CoA还原酶抑制剂的方法，所述方法包括：
a.将(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐溶解在包括水和乙腈的溶剂中以形成溶液；
b.将所述溶液冷却至约30℃以下；和
c.从溶液中去除溶剂以回收多晶型(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的晶形II。
29.一种制备多晶型形式的HMG-CoA还原酶抑制剂的方法，所述方法包括：
a.将(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐溶解在水中以形成溶液；
b.将所述溶液冷却至约30℃以下；和
c.从溶液中去除水以回收多晶型(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的晶形III。
30.一种制备多晶型形式的HMG-CoA还原酶抑制剂的方法，所述方法包括：
a.将(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐溶解在包括水和丙酮的溶剂中以形成溶液；
b.将所述溶液冷却至约30℃以下；和
c.从溶液中去除溶剂以回收多晶型(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的晶形IV。
31.如权利要求26-30中任一项所述的方法，所述方法还包括干燥所述回收的多晶型。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107438595A (zh) * 2015-03-31 2017-12-05 大元制药株式会社 晶型及其制备方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101967117A (zh) * 2003-05-30 2011-02-09 兰贝克赛实验室有限公司 取代的吡咯衍生物及其作为hmg-co抑制剂的用途
JP2009514851A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
US20070238716A1 (en) * 2006-03-14 2007-10-11 Murthy Ayanampudi S R Statin stabilizing dosage formulations
KR102218320B1 (ko) * 2019-07-12 2021-02-23 대원제약주식회사 (3r,5r)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 및 이에 사용되는 중간체의 제조방법

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3262977A (en) * 1962-03-10 1966-07-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3937838A (en) * 1966-10-19 1976-02-10 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds and their preparation
US3868460A (en) * 1967-02-06 1975-02-25 Boehringer Sohn Ingelheim Therapeutic compositions and method
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
US3674836A (en) * 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US3934032A (en) * 1969-02-21 1976-01-20 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives for treating hypertension
FI52570C (fi) * 1969-04-16 1977-10-10 Sumitomo Chemical Co Menetelmä veren kolesteroli- tai lipoidipitoisuutta alentavien fenoxia lifaattisten karboksyylihappoyhdisteiden ja -esteriyhdisteiden valmist amiseksi.
US3655663A (en) * 1969-04-21 1972-04-11 Burton K Wasson 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles
US3663570A (en) * 1969-04-28 1972-05-16 Sankyo Co Coumarin derivatives
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
US4012444A (en) * 1969-07-08 1977-03-15 Allen & Hanburys Limited 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof
AT296986B (de) * 1969-08-13 1972-03-10 Merz & Co Verfahren zur Herstellung von neuen α-Halogenphenoxy-isobutyroyl-β-nicotinoyl-glykolen
BE755071A (fr) * 1969-09-17 1971-02-22 Warner Lambert Pharmaceutical Procede de resolution de la dl-5-/3-(terbutylamino)-2- hydroxy-propoxy/-3,4-dihydro-1(2h) naphtalenone
US3663706A (en) * 1969-09-29 1972-05-16 Pfizer Use of 2,4-diaminoquinazolines as hypotensive agents
US3879554A (en) * 1970-03-20 1975-04-22 Farmaceutici Italia Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders
US4032648A (en) * 1970-04-06 1977-06-28 Science Union Et Cie Method and compositions containing thiochroman compounds for treating cardiac rhythm disorders
US3669968A (en) * 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
US3932645A (en) * 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid
DE2815926A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
BE795735A (fr) * 1972-03-06 1973-06-18 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire
GB1435139A (en) * 1972-08-17 1976-05-12 Sumitomo Chemical Co Thiazole derivatives
DE2322232A1 (de) * 1973-05-03 1974-11-14 Thomae Gmbh Dr K Neue acylaminosaeureamide
US4011258A (en) * 1973-06-21 1977-03-08 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds
AT334385B (de) * 1973-12-20 1976-01-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
GB1501632A (en) * 1974-06-28 1978-02-22 Cm Ind Aromatic ketones having cardiovascular activity
DE2635209C2 (de) * 1975-08-15 1983-01-27 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.butylamino-propoxy)-2-methylindol, dessen (S)-Enantiomeres, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Heilmittel
GB1555654A (en) * 1977-06-25 1979-11-14 Exxon Research Engineering Co Agricultural burner apparatus
US4154839A (en) * 1975-11-05 1979-05-15 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
FR2330383A1 (fr) * 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
HU172137B (hu) * 1976-03-02 1978-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija zamehhjonnykh proizvodnykh fenoksi-propanolamina
DE2645710C2 (de) * 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
IT1094076B (it) * 1978-04-18 1985-07-26 Acraf Cicloalchiltriazoli
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
JPS559058A (en) * 1978-07-06 1980-01-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
AU543804B2 (en) * 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4425355A (en) * 1981-02-17 1984-01-10 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
ZA821577B (en) * 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS57171968A (en) * 1981-04-17 1982-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivative
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
JPS60222472A (ja) * 1984-03-30 1985-11-07 Kanebo Ltd 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物
US4672068A (en) * 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
GB8418424D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Scras Inhibition of platelets aggregation
NZ212895A (en) * 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4994461A (en) * 1987-03-27 1991-02-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 1,4-dihydropyridine enantiomers
SG59988A1 (en) * 1987-09-04 1999-02-22 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US5114976A (en) * 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
DE122007000050I1 (de) * 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
NZ238629A (en) * 1990-06-22 1993-09-27 Schering Corp Bis-benzo- or benzopyrido-cyclohepta (where z is c, o, s or n) piperidine, piperidylidene or piperazine compounds, medicaments and methods of preparation
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
US5424286A (en) * 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
ES2176252T3 (es) * 1993-07-02 2002-12-01 Altana Pharma Ag Benzamidas sustituidas con fluoro-alcoxi y su utilizacion como agentes inhibidores de fosfodiesterasas de nucleotidos ciclicos.
JP3286745B2 (ja) * 1993-09-10 2002-05-27 日清食品株式会社 シクロヘキサンジウレア誘導体及びその製法
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
KR0136986B1 (ko) * 1993-12-31 1998-04-25 김준웅 신규 징코라이드 유도체와 이의 제조방법
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5510332A (en) * 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
US6268392B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5753653A (en) * 1995-12-08 1998-05-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
US20040029962A1 (en) * 1997-12-12 2004-02-12 Chih-Ming Chen HMG-COA reductase inhibitor extended release formulation
US6168986B1 (en) * 1998-01-23 2001-01-02 Micron Technology, Inc. Method of making a sacrificial self-aligned interconnect structure
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
DE19858789A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Bayer Ag Kombination von Cerivastatin und Fibraten
US6015557A (en) * 1999-02-24 2000-01-18 Tobinick; Edward L. Tumor necrosis factor antagonists for the treatment of neurological disorders
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
CN1202865C (zh) * 1999-08-21 2005-05-25 奥坦纳医药公司 增效组合物
US20020052312A1 (en) * 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US20040097555A1 (en) * 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
WO2002067901A1 (en) * 2001-02-22 2002-09-06 Skyepharma Canada Inc. Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
US20050032878A1 (en) * 2001-08-07 2005-02-10 Arthur Deboeck Oral pharmaceutical composition containing a combination pparalpha and a hmg-coa reductase inhibitor
US7361772B2 (en) * 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7169094B2 (en) * 2002-10-09 2007-01-30 Corepole, Inc. Circular fitness apparatus
US20040102511A1 (en) * 2002-11-21 2004-05-27 Jitendra Sattigeri Substituted pyrrole derivatives
US7762935B2 (en) * 2003-02-20 2010-07-27 Doble William C Exercise apparatus resistance unit
CN101967117A (zh) * 2003-05-30 2011-02-09 兰贝克赛实验室有限公司 取代的吡咯衍生物及其作为hmg-co抑制剂的用途
SE527189C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser för formaterol och ett antikolinergiskt medel
US6884226B2 (en) * 2003-07-02 2005-04-26 Fred Pereira Crib patting device
RU2008103700A (ru) * 2005-08-15 2009-09-27 Вайет (Us) Производные азинил-3-сульфонилиндазола в качестве лиганд 5ов 5-гидрокситриптамина-6

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107438595A (zh) * 2015-03-31 2017-12-05 大元制药株式会社 晶型及其制备方法
CN107438595B (zh) * 2015-03-31 2021-05-18 大元制药株式会社 晶型及其制备方法

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