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BR112020015581A2 - terapia de combinação para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais - Google Patents

terapia de combinação para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais Download PDF

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BR112020015581A2
BR112020015581A2 BR112020015581-0A BR112020015581A BR112020015581A2 BR 112020015581 A2 BR112020015581 A2 BR 112020015581A2 BR 112020015581 A BR112020015581 A BR 112020015581A BR 112020015581 A2 BR112020015581 A2 BR 112020015581A2
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BR
Brazil
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gist
tumor
compound
mutation
cells
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Application number
BR112020015581-0A
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Inventor
Daniel L. Flynn
Bryan D. Smith
Anu Gupta
Original Assignee
Deciphera Pharmaceuticals, Llc
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Publication date
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Abstract

  TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE TUMORES ESTROMAIS GASTROINTESTINAIS. A presente invenção refere-se ao uso de 1-[4-bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia ou 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilureia, ou de um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, em combinação com um inibidor da MAPKAP quinase para o tratamento de cânceres, incluindo cânceres mediados por c-KIT, tais como GIST.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para “TERAPIA DE
COMBINAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE TUMORES ESTROMAIS GASTROINTESTINAIS” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade ao U.S.S.N. 62/624,448 depositado em 31 de janeiro de 2018, que está incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS
[0002] c-KIT (também conhecido como KIT, CD117, e receptor do fator de células-tronco) é uma proteína transmembrana tirosina quinase de 145 kDa que atua como um receptor tipo III. O proto-oncogene c-KIT, localizado no cromossomo 4q11-21, codifica o receptor c-KIT, cujo ligante é o fator de células-tronco (SCF, fator steel, ligante de kit, fator de crescimento de mastócitos). O receptor tem atividade da proteína tirosina quinase e a ligação do ligante SCF leva à autofosforilação do c-KIT e sua associação com substratos, como fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K). A fosforilação da tirosina pela proteína tirosina quinase é de particular importância na sinalização celular e pode mediar sinais para processos celulares importantes, como proliferação, sobrevida, diferenciação, apoptose, ligação, invasividade e migração.
[0003] A função da expressão e atividade do c-KIT foi estudada em tumores hematológicos e sólidos, tais como leucemias agudas e tumores estromais gastrintestinais (Gastrointestinal Stromal Tumors - GISTs). A maioria dos GISTs têm mutações de ativação primárias nos genes que codificam RTKs c-KIT intimamente relacionados (75-80% de GIST) ou PDGFRα (8% do GIST mutado por não-c-KIT) e mutações de ganho-de-função do gene c-KIT e expressão de c-KIT constitutivamente fosforilado são encontrados em muitos GIST. A maioria das mutações de c- KIT primárias que causam GIST afetam a região justamembrana (JM) da proteína codificada pelo éxon 11 e consistem em deleções ou inserções in-
frame ou mutações missense (isto é, V560D). Mutações do éxon 11 do c- KIT foram identificadas como mutações primárias em aproximadamente 65% dos GISTs. Essas mutações do domínio JM interrompem o mecanismo de autoinibição do c-KIT quinase, levando à atividade da quinase constitutiva e eventos de transformação celular que causam GIST. Outras mutações de c-KIT primárias que causam GIST estão localizadas no éxon 9 (duplicação/inserção AY501-502, 8%), éxon 13 (mutação, 1%) e éxon 17 (mutação, 1%).
[0004] A importância clínica da expressão do c-KIT em tumores malignos foi demonstrada em estudos com Gleevec® (mesilato de imatinibe, STI571 (inibidor de transdução de sinal número 571), Novartis Pharma AG Basel, Suíça), que inibe especificamente receptores de tirosina quinase. Além disso, um avanço clinicamente relevante foi o achado de efeitos antitumorais deste composto em GIST, um grupo de tumores considerado geralmente resistente à quimioterapia convencional. No entanto, enquanto as principais respostas foram observadas após o tratamento de primeira linha de GIST com Gleevec®, um inibidor do c-KIT e um número substancial de pacientes com benefício para o GIST metastático e/ou inoperável proveniente do tratamento com Gleevec®, as remissões completas do tumor são raras, e cerca de 50% dos pacientes sofrem recorrência da doença dentro de dois anos do tratamento. Também foi relatado que uma combinação do inibidor de c-KIT imatinibe e inibidor de quinase MEK162 resultou em uma maior supressão do crescimento in vitro e regressão tumoral in vivo em várias linhagens celulares de câncer GIST em comparação ao tratamento com qualquer um dos agentes individuais.
[0005] Frequentemente, o GIST passa a ser resistente ao Gleevec® e as terapias com moléculas pequenas molecularmente direcionadas que direcionam as mutações secundárias do c-KIT permanecem elusivas. Pacientes com GIST que apresentam reincidência após o tratamento com Gleevec® ou Sutent® ainda têm doença acionada por mutações do c-KIT. Essas mutações secundárias ocorrem nos mesmos alelos que a mutação primária da região JM e, assim, representam formas ativadas ainda mais agressivas do c-KIT do que a mutação primária original. Esses mutantes secundários do c-KIT identificados no GIST levam à resistência adquirida ao fármaco. Mutações secundárias são encontradas na bolsa de ligação de ATP (éxon 13, ou seja, K642E, V654A; éxon 14, ou seja, T670I) e alça de ativação (éxon 17, ou seja, N822K, D816H, D816V, D820A; éxon 18 A829P). Essas várias mutações secundárias de c-KIT foram relatadas: Malato de sunitinibe (Sutent™, Pfizer) é um inibidor de múltiplos RTKs, notavelmente neste contexto, c-KIT e PDGFRα, e mostrou ser eficaz contra certos mutantes de c-KIT resistentes ao imatinibe, tais como os mutantes da bolsa de ligação de ATP V654A e T670I. Certos mutantes resistentes a Gleevec® são resistentes ao sunitinibe, como D816H e D816V, que estão localizados na alça de ativação do domínio catalítico de c-KIT codificado pelo éxon 17. A sobrevida mediana após a progressão devido à resistência a Gleevec® permanece relativamente curta.
[0006] Demonstrou-se que múltiplas mutações secundárias de c-KIT complexas podem surgir e variam em pacientes individuais, em que tal variação no estado mutacional do c-KIT é demonstrada por amostras de biópsia obtidas de diferentes metástases progressivas em cada paciente. A complexa heterogeneidade mutacional de c-KIT em pacientes individuais destaca uma necessidade médica não atendida de identificar inibidores da quinase do c-KIT que sejam eficazes por meio de um amplo espectro de mutações primárias e secundárias do c-KIT. Além disso, há uma necessidade de identificar terapias citotóxicas ou citocidais para GISTs mediados por c-KIT, em oposição a meramente ser citostática e que resultam em remissão da doença e/ou redução da recorrência da doença.
SUMÁRIO
[0007] A presente divulgação é concebida como combinação do Composto A do inibidor de c-KIT ou do Composto B do inibidor de c-KIT com uma via de sinalização de MAPKAP quinase. Neste documento, a via MAPKAP é definida como a sinalização através das quinases RAF  MEK  ERK. Foi inesperadamente demonstrado que a combinação do Composto A ou do Composto B do inibidor de c-KIT com um inibidor de MEK, incluindo trametinibe, um inibidor de ERK incluindo ulixertinibe, ou um inibidor de RAF, incluindo LY3009120, resulta em morte celular, apoptose ou estase celular prolongada de células de GIST, aumento da regressão do tumor GIST in vivo ou erradicação de células de GIST em ensaios de formação de colônia em comparação com uma combinação de imatinibe com um inibidor de MEK ou com o tratamento de agente único com o Composto A, imatinibe ou um inibidor de MEK. Além disso, demonstrou-se que a combinação do Composto A do inibidor c-KIT com um inibidor de MEK resulta na potencialização da morte celular ou apoptose e na erradicação de linhagens celulares do câncer GIST que são resistentes ao imatinibe em combinação com um inibidor de MEK. Em estudos de crescimento de colônia em células de GIST, o Composto A apresentou sinergia superior em combinação com um inibidor de MEK em comparação com imatinibe em combinação com um inibidor de MEK. Esta divulgação refere-se, parcialmente, a métodos de tratamento de tumores em pacientes usando o Composto A, conforme descrito neste documento, ou a um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0008] Por exemplo, descreve-se, neste documento, um método de tratamento de um tumor com uma ou mais mutações de c-KIT em um paciente em necessidade, compreendendo administrar ao paciente: uma quantidade eficaz de 1-[4-bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia ou um sal farmaceuticamente aceitável desta; ou uma quantidade eficaz de um inibidor da proteína quinase ativada por mitógeno (inibidor de MEK) e/ou uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase regulado por sinal extracelular (inibidor de ERK).
[0009] A divulgação também fornece um método de tratamento de um tumor sólido em um paciente resistente a imatinibe, compreendendo: administrar, ao paciente, uma quantidade eficaz de 1-[4-bromo-5-[1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia, ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta; e administrar, ao paciente, uma quantidade eficaz de um inibidor de MEK ou ERK selecionado do grupo consistindo em trametinibe, binimetinibe, cobimetinibe e ulixertinibe, em que o tumor sólido é selecionado do grupo consistindo em adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de células escamosas, glioblastoma, glioma pediátrico, astrocitoma, sarcoma, tumor estromal gastrointestinal (GIST) e melanoma.
[00010] Um método de tratamento de um tumor estromal gastrointestinal resistente a imatinibe ou melanoma resistente a imatinibe em um paciente em necessidade também é contemplado neste documento, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de 1-[4- bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il]-2- fluorofenil]-3-fenilureia ou um sal farmaceuticamente aceitável desta; e administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um inibidor de MEK ou ERK selecionado do grupo consistindo em trametinibe, binimetinibe, cobimetinibe e ulixertinibe.
[00011] Esta divulgação também fornece um método de tratamento de um tumor sólido em um paciente em necessidade, compreendendo: administrar, ao paciente, uma quantidade eficaz de 1-[4- bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il]-2- fluorofenil]-3-fenilureia, ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta; e administrar, ao paciente, uma quantidade eficaz de um inibidor de MEK ou ERK selecionado do grupo consistindo em trametinibe, binimetinibe, cobimetinibe e ulixertinibe, em que o tumor sólido é selecionado do grupo consistindo em adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de células escamosas, glioblastoma, glioma pediátrico, astrocitoma, sarcoma, tumor estromal gastrointestinal (GIST) e melanoma.
[00012] Um método de tratamento de um tumor sólido em um paciente resistente a imatinibe, compreendendo: administrar, ao paciente, uma quantidade eficaz de 1-[4-bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia, ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta; e administrar, ao paciente, uma quantidade eficaz de um inibidor de MEK ou ERK selecionado do grupo consistindo em trametinibe, binimetinibe, cobimetinibe e ulixertinibe.
[00013] Além disso, contempla-se um método de tratamento de um tumor sólido em um paciente em necessidade também, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de 1-[4-bromo-5-[1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia ou um sal farmaceuticamente aceitável desta; e administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um inibidor de RAF.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00014] A Figura 1A mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto A e trametinibe por 24 horas em células de GIST-T1.
[00015] A Figura 1B fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto A e trametinibe por 24 horas em células de GIST-T1 e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (Combination Index - CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00016] A Figura 1C mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto A e trametinibe por 48 horas em células de GIST-T1.
[00017] A Figura 1D fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto A e trametinibe por 48 horas em células de GIST-T1 e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (Combination Index - CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00018] A Figura 1E mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto A e trametinibe por 24 horas em células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe.
[00019] A Figura 1F fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto A e trametinibe por 24 horas em células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (Combination Index - CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00020] A Figura 1G mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto A e trametinibe por 24 horas em células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe.
[00021] A Figura 1H fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto A e trametinibe por 24 horas em células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (Combination Index - CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00022] A Figura 2A mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto B e trametinibe por 24 horas em células de GIST-T1.
[00023] A Figura 2B fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto B e trametinibe por 24 horas em células de GIST-T1 e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00024] A Figura 2C mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto B e trametinibe por 24 horas em células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe.
[00025] A Figura 2D fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto B e trametinibe por 24 horas em células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00026] A Figura 2E mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto B e trametinibe por 24 horas em células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe.
[00027] A Figura 2F fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto B e trametinibe por 24 horas em células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00028] A Figura 3A mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto A e binimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1.
[00029] A Figura 3B fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto A e binimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1 e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00030] A Figura 3C mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto A e binimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe.
[00031] A Figura 3D fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto A e binimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00032] A Figura 3E mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto A e binimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe.
[00033] A Figura 3F fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto A e binimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00034] A Figura 4A mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto B e binimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1.
[00035] A Figura 4B fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto B e binimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1 e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00036] A Figura 4C mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto B e binimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe.
[00037] A Figura 4D fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto B e binimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00038] A Figura 4E mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto B e binimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe.
[00039] A Figura 4F fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto B e binimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00040] A Figura 5A mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto A e cobimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1.
[00041] A Figura 5B fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto A e cobimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1 e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00042] A Figura 5C mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto A e cobimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe.
[00043] A Figura 5D fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com
Composto A e cobimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00044] A Figura 5E mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto A e cobimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe.
[00045] A Figura 5F fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto A e cobimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00046] A Figura 6A mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto B e cobimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1.
[00047] A Figura 6B fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto B e cobimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1 e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00048] A Figura 6C mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto B e cobimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe.
[00049] A Figura 6D fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto B e cobimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00050] A Figura 6E mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto B e cobimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe.
[00051] A Figura 6F fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto B e cobimetinibe por 24 horas em células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00052] A Figura 7A mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto A e inibidor de ERK ulixertinibe por 24 horas em células de GIST-T1.
[00053] A Figura 7B fornece um gráfico de matriz de sinergia sobre o método do índice de combinação para vários tratamentos com Composto A e ulixertinibe por 24 horas em células de GIST-T1 e um Gráfico de Índice de Combinação demonstrando sinergia representado como índice de combinação (Combination Index - CI) no eixo y e Fração afetada (Fa) no eixo x.
[00054] A Figura 7C mostra uma representação gráfica da atividade da Caspase após vários tratamentos com o Composto A e ulixertinibe por 24 horas em células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe.
[00055] A Figura 7D fornece um gráfico de matriz de sinergia com base no método de índice de combinação para vários tratamentos com Composto A e ulixertinibe por 24 horas em células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe.
[00056] A Figura 8A mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1 contadas após vários tratamentos com Composto A, imatinibe e trametinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 9 dias.
[00057] A Figura 8B mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1/D816E contadas após vários tratamentos com Composto A, imatinibe e trametinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias. O painel superior direito mostra placas de cultura representativas após mais 10 dias de recuperação.
[00058] A Figura 8C mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1/D816E contadas após vários tratamentos com Composto A, imatinibe (IM) e trametinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias.
[00059] A Figura 8D mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1/T670I contadas após vários tratamentos com Composto A, imatinibe e trametinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias.
[00060] A Figura 9A mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1 contadas após vários tratamentos com o Composto B e trametinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias.
[00061] A Figura 9B mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1/D816E contadas após vários tratamentos com o Composto B e trametinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias. O painel superior direito mostra placas de cultura representativas após mais 10 dias de recuperação.
[00062] A Figura 9C mostra imagens de placas de cultura representativas mostrando o número de colônias de GIST-T1/T670I contadas após vários tratamentos com Composto B e trametinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias.
[00063] A Figura 10A mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1 contadas após vários tratamentos com Composto A, imatinibe e binimetinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias. O painel superior direito mostra placas de cultura representativas após mais 10 dias de recuperação.
[00064] A Figura 10B mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1/D816E contadas após vários tratamentos com Composto A, imatinibe e binimetinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias. O painel superior direito mostra placas de cultura representativas após mais 10 dias de recuperação.
[00065] A Figura 10C mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1/T670I contadas após vários tratamentos com Composto A, imatinibe e binimetinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias. O painel superior direito mostra placas de cultura representativas após mais 10 dias de recuperação.
[00066] A Figura 11A mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1 contadas após vários tratamentos com o Composto B e binimetinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias. O painel superior direito mostra placas de cultura representativas após mais 10 dias de recuperação.
[00067] A Figura 11B mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1/D816E contadas após vários tratamentos com o Composto B e binimetinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias. O painel superior direito mostra placas de cultura representativas após mais 10 dias de recuperação.
[00068] A Figura 11C mostra imagens de placas de cultura representativas mostrando o número de colônias de GIST-T1/D816E contadas após vários tratamentos com o Composto B e binimetinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias. O painel superior direito mostra placas de cultura representativas após mais 10 dias de recuperação.
[00069] A Figura 12A mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1 contadas após vários tratamentos com Composto A, imatinibe e cobimetinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias. O painel superior direito mostra placas de cultura representativas após mais 10 dias de recuperação.
[00070] A Figura 12B mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1/D816E contadas após vários tratamentos com Composto A, imatinibe e cobimetinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias. O painel superior direito mostra placas de cultura representativas após mais 10 dias de recuperação.
[00071] A Figura 12C mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1/T670I contadas após vários tratamentos com Composto A, imatinibe e cobimetinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias. O painel superior direito mostra placas de cultura representativas após mais 10 dias de recuperação.
[00072] A Figura 13A mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1 contadas após vários tratamentos com o Composto B e cobimetinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias. O painel superior direito mostra placas de cultura representativas após mais 10 dias de recuperação.
[00073] A Figura 13B mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1/D816E contadas após vários tratamentos com o Composto B e cobimetinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias. O painel superior direito mostra placas de cultura representativas após mais 10 dias de recuperação.
[00074] A Figura 13C mostra imagens de placas de cultura representativas mostrando o número de colônias de GIST-T1/T670I contadas após vários tratamentos com Composto B e cobimetinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias. O painel superior direito mostra placas de cultura representativas após mais 10 dias de recuperação.
[00075] A Figura 14A mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1 contadas após vários tratamentos com Composto A e o inibidor de ERK ulixertinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias.
[00076] A Figura 14B mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1/D816E contadas após vários tratamentos com Composto A e ulixertinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias.
[00077] A Figura 14C mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1/T670I contadas após vários tratamentos com Composto A e ulixertinibe por 2 semanas seguido por um período de recuperação de 10 dias. O painel superior direito mostra placas de cultura representativas após mais 10 dias de recuperação.
[00078] A Figura 15 mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1/D816E contadas após vários tratamentos com o Composto B e o ulixertinibe por 2 semanas.
[00079] A Figura 16A mostra representações gráficas da atividade da Caspase de vários tratamentos com o Composto A e trametinibe por 48 horas em células de GIST-T1 transfectadas com vetor controle ou N-ras G12D.
[00080] A Figura 16B mostra imagens de placas de cultura representativas de colônias de GIST-T1 transfectadas com vetor controle (Figura 16B.1) ou N-ras G12D (Figura 16B.2) após vários tratamentos com Composto A, imatinibe e trametinibe e um período de recuperação subsequente de 10 dias.
[00081] A Figura 16C mostra uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1 transfectadas com vetor controle (Figura 16C.1) ou N-ras G12D (Figura 16C.2) contadas após vários tratamentos com Composto A, imatinibe e trametinibe e um período de recuperação subsequente de 10 dias.
[00082] A Figura 16D mostra imagens de placas de cultura representativas de colônias de GIST-T1 transfectadas com N-ras G12D após vários tratamentos com Composto A e trametinibe e um período de recuperação subsequente e prolongado de 21 dias.
[00083] A Figura 17A fornece representações gráficas do crescimento de células Ba/F3 V560D KIT de mutações secundárias de c- KIT em T670I, K807E ou D816V ou crescimento celular retendo apenas a mutação de c-KIT V560D original mais mecanismos adicionais de resistência não-c-KIT após a mutagênese de saturação, seguida por tratamentos com agente único com imatinibe (painel esquerdo) ou Composto A (painel direito).
[00084] A Figura 17B fornece representações gráficas do crescimento de células Ba/F3 V560D KIT de mutações secundárias de c- KIT em T670I, K807E ou D816V ou crescimento celular retendo apenas a mutação de c-KIT V560D original mais mecanismos adicionais de resistência não-c-KIT após a mutagênese de saturação, seguida por tratamentos de combinação com imatinibe mais trametinibe (painel esquerdo) ou Composto A mais trametinibe (painel direito).
[00085] A Figura 18A fornece uma representação gráfica do crescimento do tumor de xenoenxerto de GIST T1 após tratamentos com o agente único Composto A, agente único trametinibe ou com uma combinação do Composto A e trametinibe.
[00086] A Figura 18B é um aumento da representação gráfica da Figura 18A, mostrando a resolução de efeitos na regressão do tumor após tratamentos com o agente único Composto A, agente único trametinibe ou com uma combinação do Composto A e trametinibe.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00087] Verificou-se que a combinação de 1-[4-bromo-5-[1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia (Composto A) e um inibidor da via de MAPKAP quinase, por exemplo, trametinibe, cria uma sinergia inesperadamente para acarretar na morte celular, apoptose, ou a estase celular prolongada de células de GIST, para induzir a erradicação de células tumorais, induzir a regressão do tumor, reduzir o volume do tumor, inibir o novo crescimento do tumor e/ou acarretar na potencialização da morte celular, apoptose, estase celular ou erradicação de linhagens celulares de câncer GIST que são resistentes ao imatinibe em combinação com um inibidor de MEK nos Exemplos anexos. Além disso, os métodos de terapia de combinação divulgados neste documento parecem ser citocidas em oposição a meramente citostáticos.
[00088] Sem desejar estar vinculado a qualquer teoria em particular, acredita-se que muitos inibidores de c-KIT inibem apenas certas formas mutantes de c-KIT, tal como a mutação proeminente do éxon 11 em GIST.
Outras formas mutantes do c-KIT parecem ser resistentes a muitos inibidores do c-KIT e, muitas vezes, elas surgem como mutações secundárias nos éxons 13, 14, 17 e 18 que tornam um tumor resistente ao tratamento com inibidores do c-KIT.
A presente divulgação fornece métodos de tratamento de tumores, por exemplo, tumores mediados por c-KIT, tais como GIST, inibindo o c-KIT e uma quinase da via MAPKAP usando um inibidor de c-KIT divulgado neste documento como Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Surpreendentemente, o Composto A e o Composto B (e sais farmaceuticamente aceitáveis destes) criam uma sinergia com um inibidor de MEK, um inibidor de ERK ou um inibidor de RAF para induzir a morte celular, apoptose ou estase celular prolongada de células de GIST, para induzir a erradicação de células tumorais até o limite de detecção, para reduzir o volume do tumor, para inibir o novo crescimento do tumor e/ou acarretar na potencialização da morte celular, apoptose, estase celular ou erradicação até o limite de detecção, de linhagens celulares de câncer GIST que são resistentes ao imatinibe em combinação com um inibidor de MAPKAP quinase.
O Composto A apresenta potência e sinergia superiores em combinação com inibição de MEK em comparação com imatinibe em combinação com inibição de MEK em células de GIST contendo mutações de resistência de c-KIT.
Além disso, o nível de potência e sinergia e o grau de estase celular prolongada da célula de tumor GIST ou erradicação do Composto A em combinação com a inibição de MEK é superior ao do imatinibe em combinação com a inibição de MEK mesmo em linhagens celulares conhecidas por serem sensíveis ao imatinibe.
Novamente, sem desejar estar vinculado a qualquer teoria em particular, acredita-se que o Composto A é capaz de inibir uma gama mais ampla de formas mutantes de c-KIT do que os inibidores de c- KIT anteriores, incluindo imatinibe, em células de GIST possivelmente através de mecanismos que incluem a inibição de bombas de efluxo de fármacos, incluindo a bomba de efluxo BCRP, dentro de células tumorais, por exemplo, células de GIST. O imatinibe é um substrato para a bomba de efluxo BCRP, levando a concentrações intracelulares inferiores nas células tumorais onde esta bomba de efluxo está presente (Eechoute, K, et al, Clin Cancer Res. 2015, 17, 406–15). Os tumores GIST demonstraram ter superexpressão da bomba de efluxo BCRP em 93% (42/45) de tumores de pacientes com GIST avaliados (Feldman, R, et al. J Clin Oncol. 2015, 33, 58). O Composto A é um inibidor potente do transportador de efluxo BCRP, exibindo um valor de IC50 de 40nM.
[00089] Consequentemente, em certas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para induzir a estase prolongada da célula tumoral, induzir a morte celular, induzir a apoptose das células tumorais, induzir erradicação de células tumorais, induzir a regressão do tumor, reduzir o volume do tumor, inibir o novo crescimento do tumor ou inibir o crescimento de células tumorais resistentes, os métodos compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade eficaz de: (i) 1- [4-bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il]-2- fluorofenil]-3-fenilureia ou um sal farmaceuticamente aceitável desta ou 1- (5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2- fluorofenil)-3-fenilureia ou um sal farmaceuticamente aceitável desta; e (ii) um inibidor de MARKAP quinase, por exemplo, o inibidor de MEK, trametinibe, binimetinibe ou cobimetinibe; o inibidor de ERK, ulixertinibe ou um inibidor de RAF. Em modalidades particulares de qualquer um dos métodos divulgados neste documento, o tumor é um tumor sólido mediado por c-KIT, por exemplo, um GIST ou melanoma mediado por c-KIT. Definições
[00090] Compostos A e B, conforme usados neste documento,
referem-se a 1-[4-bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia e 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilureia, respectivamente. Sais, tautômeros, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos Compostos A e B também estão contemplados nesta divulgação. As estruturas dos Compostos A e B estão representadas abaixo: 1-[4-bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia (Composto A) 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2- fluorofenil)-3-fenilureia (Composto B)
[00091] Os métodos de fabricação do Composto A e Composto B são divulgados em US8461179B1, cujo conteúdo está incorporado neste documento por referência.
[00092] Os métodos e materiais ilustrativos são descritos agora. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural, salvo indicação em contrário a partir do contexto. Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado comumente entendido por aquele versado na técnica.
[00093] Ao longo desta divulgação, é feita referência a diversas patentes, pedidos de patente e publicações. As divulgações dessas patentes, pedidos de patente e publicações estão integralmente incorporadas nesta divulgação por referência a fim de descrever mais completamente o estado da técnica, conforme conhecido pelos versados na mesma, a partir da data desta divulgação. Esta divulgação prevalecerá caso haja qualquer inconsistência entre as patentes, pedidos de patente e publicações e esta divulgação.
[00094] Por conveniência, certos termos empregados no relatório descritivo, exemplos e reivindicações são aqui coletados. Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados nesta divulgação têm os mesmos significados comumente compreendidos pelos versados na técnica à qual esta divulgação pertence. A definição inicial fornecida para um grupo ou termo fornecido nesta divulgação aplica-se a esse grupo ou termo por toda a presente divulgação individualmente ou como parte de outro grupo, salvo indicação em contrário.
[00095] "Carreador farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente" inclui sem limitação qualquer adjuvante, carreador, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluente, conservante, corante/tintura, potenciador de sabor, surfactante, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizador, agente isotônico, solvente ou emulsificante que tenha sido aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos como sendo aceitável para uso em seres humanos ou animais domésticos.
[00096] "Sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais de adição ácidos.
[00097] "Sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável" refere-se a aqueles sais que mantêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos, tais como, mas não limitados a ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos, tais como, mas não limitados a ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10- sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxi- etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno- 1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido undecilênico e similares.
[00098] Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação de um composto descrito neste documento por exemplo, Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um meio geralmente aceito na técnica para a distribuição do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, seres humanos. Esse meio inclui todos os carreadores farmaceuticamente aceitáveis, diluentes ou excipientes para eles.
[00099] Sujeitos ou pacientes "em necessidade de tratamento" com uma terapia de combinação da presente divulgação, por exemplo, um Composto A em combinação com um inibidor de MEK, incluem pacientes com doenças e/ou condições que podem ser tratadas com uma combinação divulgada neste documento para alcançar um resultado terapêutico benéfico, por exemplo, um paciente com GIST. Um resultado benéfico inclui uma resposta objetiva, aumento da sobrevida livre de progressão, aumento da sobrevida, prolongamento da doença estável e/ou diminuição da gravidade dos sintomas ou retardo do início dos sintomas. Em certas modalidades, um paciente que necessite de tratamento está sofrendo de um crescimento do tumor ou progressão do tumor; o paciente está sofrendo, entre outros, de adenocarcinoma pulmonar, câncer de pulmão de células escamosas, glioblastoma, glioma pediátrico, astrocitomas, sarcomas, melanoma ou tumores estromais gastrointestinais.
[000100] O termo "quantidade eficaz", quando usado em conexão com um composto ou outro agente terapêutico divulgado neste documento, refere-se a uma quantidade do agente terapêutico, por exemplo, Composto A ou um inibidor de MEK, sozinho ou em combinação, que é útil para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio. A quantidade eficaz de agentes terapêuticos usados em uma terapia de combinação é a quantidade de cada um dos agentes terapêuticos que é útil para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio quando usados na terapia de combinação, mesmo se a quantidade de um ou ambos os agentes terapêuticos, na ausência de outro agente terapêutico, for ineficaz para tratar ou prevenir a doença ou distúrbio. Em certas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade que resulta em estase celular prolongada de células de GIST, eliminação celular citocida de GIST, apoptose de células de GIST, erradicação de células de GIST, regressão de um GIST, redução do volume do tumor GIST, inibição do novo crescimento de GIST, e/ou acarreta na potencialização da estase celular, morte celular, apoptose ou erradicação até o limite de detecção, de linhagens celulares de câncer GIST que são resistentes ao imatinibe em combinação com um inibidor de MEK, e/ou acarreta em um resultado clínico benéfico da condição que está sendo tratada com o composto em comparação com a ausência de tratamento. A
"quantidade eficaz" pode variar dependendo do modo de administração, local específico da doença ou distúrbio, e idade, peso corporal e saúde geral do sujeito. A quantidade dos compostos administrados dependerá do grau, gravidade e tipo da doença ou condição, da quantidade de terapia desejada e das características de liberação da(s) formulação(ões) farmacêutica(s). Também dependerá da saúde, tamanho, peso, idade, sexo e tolerância do sujeito aos fármacos. Normalmente, os compostos são administrados por um período de tempo suficiente para atingir o efeito terapêutico desejado.
[000101] Os termos "tratamento", "tratar" e "tratando" destinam-se a incluir o espectro completo da intervenção em pacientes com "câncer" com a intenção de induzir a estase celular prolongada de células de GIST, induzir a eliminação celular citocida de GIST, induzir a apoptose de células de GIST, induzir a erradicação de células do tumor GIST até o limite da detecção visual, conforme determinado pela microscopia objetiva 5X, provocar a regressão do tumor GIST em um paciente, reduzir volume do tumor GIST, inibir o novo crescimento de GIST e/ou inibir o crescimento de células de GIST resistentes em um determinado tratamento, tal como administração de uma terapia de combinação divulgada neste documento para aliviar, retardar ou reverter um ou mais sintomas e induzir a regressão de GIST mesmo se o GIST não for de fato eliminado. Em algumas modalidades, o tratamento inclui eliminar a doença ou distúrbio, por exemplo, GISTs, completamente. Tratar pode ser curar-se, restabelecer-se ou melhorar, pelo menos parcialmente, do distúrbio.
[000102] "Câncer", conforme definido neste documento, refere-se a um novo crescimento que tem a capacidade de invadir os tecidos circundantes, produzir metástase (se espalhar para outros órgãos) e que pode, consequentemente, acarreta na morte do paciente se ele não for tratado. Em certas modalidades, um câncer” pode ser um tumor sólido.
[000103] "Tumor", conforme usado neste documento, refere-se a uma massa. Este é um termo que pode se referir a crescimentos benignos (geralmente inofensivos) ou malignos (cancerosos). O crescimento maligno pode se originar de um órgão sólido ou da medula óssea.
[000104] "Crescimento do tumor", conforme definido neste documento, refere-se ao crescimento de uma massa causada por alterações genômicas de um gene c-KIT, que pode alterar a expressão e/ou atividade da proteína c-KIT.
[000105] "Progressão do tumor", conforme definido neste documento, refere-se ao crescimento de um tumor dependente de c-KIT existente, por exemplo, um GIST, em que tal crescimento de uma massa existente pode ser causado por alterações genômicas adicionais do c-KIT resistentes a um tratamento.
[000106] "Regressão do tumor", "resposta completa" e "resposta parcial", conforme definidos neste documento, referem-se a uma redução no tamanho do tumor, conforme determinado por peso ou volume, conforme determinado pelos critérios RECIST 1.1 ou Choi.
[000107] A erradicação de um tumor existente mediado por c-KIT, por exemplo, um GIST mediado por c-KIT, é definida como uma “eliminação celular citocida completa” de um tumor até o limite de detecção conforme determinado por microscopia objetiva 5X para avaliações in vitro, ou conforme definido como uma resposta completa conforme determinado pelos critérios RECIST 1.1 ou Choi para avaliações pré-clínicas ou clínicas in vivo sem a possibilidade de novo crescimento do tumor em condições pré-clínicas ou clínicas. Consequentemente, "erradicação de um tumor mediado por c-KIT" indica que todas as células do tumor mediado por c-KIT são mortas ou removidas até o limite de detecção sem a possibilidade de novo crescimento do tumor mediado por c-KIT.
[000108] "Novo crescimento do tumor", conforme usado neste documento, refere-se ao crescimento de um tumor que foi interrompido anteriormente ou que regrediu após um tratamento, por exemplo,
tratamento com Gleevec® ou Sutent®. Em certas modalidades, o novo crescimento do tumor ocorre devido à introdução de uma mutação secundária de c-Kit em uma célula tumoral. Em outras modalidades, o novo crescimento do tumor ocorre devido à ativação ou mutação de uma via de sinalização diferente, incluindo, entre outros, a ativação da via de sinalização MAPKAP, que inclui sinalização através de quinase MEK.
[000109] O termo "estase celular", conforme usado neste documento, refere-se a células que param de se dividir e que permanecem em um estado não replicativo inativo.
[000110] "Apoptose", conforme usado neste documento, refere-se à morte celular programada. Os recursos de apoptose detectáveis por métodos histológicos e histoquímicos incluem encolhimento celular; aumento da permeabilidade da membrana; condensação nuclear e citoplasmática; clivagem endolítica de DNA nuclear em fragmentos oligonucleossomais; e última formação de corpos apoptóticos, que são absorvidos e removidos por macrófagos. A apoptose é primariamente mediada pelas caspases, que são serinas proteases específicas para aspartato. A apoptose pode ser induzida por meio de programação genética intrínseca em resposta a várias condições, por exemplo, danos ao DNA ou retirada do fator de crescimento, ou a apoptose pode ser induzida por fatores extrínsecos, como dano ao DNA celular por irradiação e alguns agentes citotóxicos usados para tratar o câncer. Ela pode ser suprimida por fatores de ocorrência natural (por exemplo, citocinas) e por alguns fármacos (por exemplo, inibidores da protease). Normalmente, a apoptose não ocorre nem fica comprometida em células malignas. Em modalidades particulares, a apoptose refere-se à morte celular programada conforme determinado por aumentos na caspase 3 e caspase 7 clivadas e ativadas.
[000111] Uma "terapia de combinação" é um tratamento que inclui a administração de dois ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, Composto A e um inibidor de MEK, a um paciente. Os dois ou mais agentes terapêuticos podem ser distribuídos ao mesmo tempo, por exemplo, em composições farmacêuticas separadas ou na mesma composição farmacêutica, ou podem ser distribuídos em momentos diferentes. Por exemplo, eles podem ser distribuídos simultaneamente ou durante períodos de tempo concomitantes, e/ou um agente terapêutico pode ser distribuído antes ou depois do(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s). O tratamento com uma combinação de um inibidor de KIT, tal como o Composto A e um inibidor de MEK, opcionalmente inclui tratamento com qualquer agente único, precedido ou seguido por um período de tratamento simultâneo com ambos os agentes. No entanto, contempla-se que, durante algum período, quantidades eficazes dos dois ou mais agentes terapêuticos estejam presentes dentro do paciente.
[000112] Um "inibidor da via MAPKAP" é um inibidor da via de sinalização da MAP quinase. Inibidores desta via incluem inibidores de RAS, inibidores de RAF (por exemplo, dabrafenibe, vemurafenibe, LY3009120), inibidores de MEK (por exemplo, trametinibe, binimetinibe, cobimetinibe) e inibidores de ERK (por exemplo, ulixertinibe). Os termos "inibidor da via MAPKAP" e "inibidor da MAPKAP quinase são usados permutavelmente neste documento. Métodos de Tratamento
[000113] Os compostos e composições descritos neste documento podem ser usados para tratar tumores em um paciente em necessidade. Por exemplo, é fornecido neste documento um método de tratamento de um tumor com uma ou mais mutações de c-KIT em pacientes em necessidade, compreendendo administrar ao paciente: uma quantidade eficaz de 1-[4-bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia ou um sal farmaceuticamente aceitável desta; e uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores da MAPKAP quinase. Em uma modalidade, o inibidor da MAPKAP quinase é selecionado do grupo consistindo em um inibidor da proteína quinase ativada por mitógeno (inibidor de MEK) e uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase regulada por sinal extracelular (inibidor de ERK).
[000114] A mutação de c-KIT pode ser uma mutação primária no éxon 9, éxon 11, éxon 13 ou éxon 17 do gene c-KIT. Em outra modalidade, a mutação de c-KIT é uma mutação de deleção.
[000115] Além disso, o tumor pode ter uma ou mais mutações de resistência secundárias no gene KIT C. Em algumas modalidades, a mutação de resistência secundária está no éxon 13, éxon 14, éxon 17 ou éxon 18 do gene c-KIT. Em algumas modalidades, a mutação de resistência secundária está no éxon 17 do gene c-KIT. Em algumas modalidades, a mutação de resistência secundária é a substituição do ácido aspártico no códon 816 ou a substituição da asparagina no códon
822. Em algumas modalidades, a mutação de resistência secundária é uma dentre D816V, D816E, D816H, D820A, T670I ou N822V. Em algumas modalidades, a mutação de resistência secundária foi adquirida após a administração prévia de imatinibe, sunitinibe ou regorafenibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ao paciente.
[000116] Esse método divulgado compreende ainda a determinação de se o tumor tem a mutação secundária de c-KIT. Em algumas modalidades, a determinação de se o tumor tem a mutação secundária de c-KIT compreende a identificação de mutações no DNA extraído de uma amostra tumoral. Em algumas modalidades, a determinação de se o tumor tem a mutação secundária de c-KIT compreende a identificação de mutações no DNA tumoral circulante. Em outra modalidade, o tumor foi resistente ao tratamento com mesilato de imatinibe, malato de sunitinibe ou regorafenibe.
[000117] Além disso, o tumor pode ser selecionado do grupo consistindo em adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de células escamosas, glioblastoma, glioma pediátrico, astrocitoma, sarcoma, tumor estromal gastrointestinal (GIST) e melanoma. Em algumas modalidades, o tumor é melanoma. Em algumas modalidades, o tumor é GIST.
[000118] O método pode compreender ainda administrar ao paciente um agente terapêutico direcionado ao câncer, um agente biológico direcionado ao câncer, um inibidor de checkpoint imunológico e/ou um agente quimioterápico. O método pode compreender ainda administrar um inibidor de RAF ao paciente.
[000119] Em outra modalidade, a 1-[4-bromo-5-[1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia, ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e o inibidor da MAPKAP quinase são administrados substancialmente de forma simultânea ou sequencial.
[000120] O inibidor de MEK neste método divulgado pode ser selecionado do grupo consistindo em trametinibe, selumetinibe, cobimetinibe e binimetinibe. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é binimetinibe. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é trametinibe. Em algumas modalidades, o inibidor de ERK é selecionado do grupo consistindo em ulixertinibe, SCH772984 e LY3214996.
[000121] A administração por duas semanas ou mais de acordo com tal método divulgado pode resultar na redução parcial no volume do tumor do paciente em pelo menos 30%.Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução completa no volume do tumor.
[000122] O método divulgado pode compreender ainda a determinação de se o tumor ou células tumorais compreendem uma mutação primária do gene c-KIT. Em algumas modalidades, a mutação primária está no éxon 11 do gene c-KIT. Em algumas modalidades, a mutação primária está no éxon 9 do gene c-KIT. Em algumas modalidades, a mutação primária é uma mutação de deleção. Em algumas modalidades, a mutação primária é V560D. Em outras modalidades, uma ou mais mutações secundárias adicionais de KIT C estão presentes.
[000123] É fornecido também pela divulgação um método de tratamento de um tumor sólido em um paciente resistente a imatinibe, compreendendo: administrar, ao paciente, uma quantidade eficaz de 1-[4- bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il]-2- fluorofenil]-3-fenilureia, ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta; e administrar, ao paciente, uma quantidade eficaz de um inibidor de MAPKAP quinase selecionado do grupo consistindo em trametinibe, binimetinibe, cobimetinibe e ulixertinibe, em que o tumor sólido é selecionado do grupo consistindo em adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de células escamosas, glioblastoma, glioma pediátrico, astrocitoma, sarcoma, tumor estromal gastrointestinal (GIST) e melanoma. Em algumas modalidades, o método compreende ainda administrar um inibidor de RAF. Em algumas modalidades, o inibidor de RAF é um inibidor de pan-RAF.
[000124] Também é fornecido neste documento um método de tratamento de um tumor estromal gastrointestinal resistente a imatinibe ou melanoma resistente a imatinibe em um paciente em necessidade também é contemplado neste documento, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de 1-[4-bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di- hidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia ou um sal farmaceuticamente aceitável desta; e administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um inibidor de MAPKAP quinase selecionado do grupo consistindo em trametinibe, binimetinibe, cobimetinibe e ulixertinibe.
[000125] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a determinação de se o tumor tem uma mutação do gene c-KIT. Em algumas modalidades, a mutação está no éxon 17 do gene c-KIT. Em algumas modalidades, a mutação do c-KIT é a substituição do ácido aspártico no códon 816 ou a substituição da asparagina no códon 822. Em algumas modalidades, a mutação é uma dentre D816V, D816E, D816H, D820A, T670I ou N822V.
[000126] Além disso, é fornecido um método de tratamento de um tumor sólido em um paciente em necessidade também, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de 1-[4-bromo-5-[1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia ou um sal farmaceuticamente aceitável desta; e administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um inibidor de RAF.
[000127] Em tal método divulgado, o tumor sólido pode ser selecionado do grupo consistindo em adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de células escamosas, GIST e melanoma. Em algumas modalidades, o tumor sólido tem uma ou mais mutações do gene c-KIT .
[000128] Além disso, o inibidor de RAF pode ser um inibidor de pan-RAF. Em outra modalidade, o inibidor de RAF é dabrafenibe, vemurafenibe ou LY3009120.
[000129] É fornecido também pela divulgação um método de tratamento de um tumor sólido em um paciente em necessidade, compreendendo: administrar, ao paciente, uma quantidade eficaz de 1-[4- bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il]-2- fluorofenil]-3-fenilureia, ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta; e administrar, ao paciente, uma quantidade eficaz de um inibidor de MAPKAP quinase selecionado do grupo consistindo em trametinibe, binimetinibe, cobimetinibe e ulixertinibe, em que o tumor sólido é selecionado do grupo consistindo em adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de células escamosas, glioblastoma, glioma pediátrico, astrocitoma, sarcoma, tumor estromal gastrointestinal (GIST) e melanoma. Em algumas modalidades, o método compreende ainda administrar um inibidor de RAF. Em algumas modalidades, o inibidor de RAF é um inibidor de pan-RAF.
[000130] Também é fornecido neste documento um método de tratamento de um tumor estromal gastrointestinal ou melanoma em um paciente em necessidade, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de 1-[4-bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia ou um sal farmaceuticamente aceitável desta; e administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um inibidor de MAPKAP quinase selecionado do grupo consistindo em trametinibe, binimetinibe, cobimetinibe e ulixertinibe.
[000131] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a determinação de se o tumor tem uma mutação do gene c-KIT. Em algumas modalidades, a mutação está no éxon 17 do gene c-KIT. Em algumas modalidades, a mutação do c-KIT é a substituição do ácido aspártico no códon 816 ou a substituição da asparagina no códon 822. Em algumas modalidades, a mutação é uma dentre D816V, D816E, D816H, D820A, T670I ou N822V.
[000132] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece métodos de tratamento ou prevenção de um tumor em um paciente, opcionalmente um tumor mediado por c-KIT, por exemplo, um GIST, compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade eficaz do Composto A ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com uma quantidade eficaz de um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe. Em uma modalidade relacionada, a presente divulgação fornece métodos de tratamento ou prevenção de um tumor em um paciente, opcionalmente um tumor mediado por c-KIT, por exemplo, um GIST, compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade eficaz do Composto B ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com uma quantidade eficaz de um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe.
[000133] Em modalidades específicas, esses métodos incluem métodos para: induzir estase prolongada de células tumorais, por exemplo, células de GIST; eliminar células tumorais, por exemplo, células de GIST; induzir apoptose de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induzir erradicação de células tumorais até o limite de detecção, por exemplo, células de GIST; induzir a regressão do tumor, por exemplo, regressão de GIST; reduzir o volume do tumor, por exemplo, volume do tumor GIST; inibir o novo crescimento do tumor, por exemplo, novo crescimento de
GIST.
Em outra modalidade específica, esses métodos incluem métodos para induzir a estase prolongada de células tumorais, por exemplo, células de GIST.
Em outra modalidade específica, esses métodos incluem métodos que eliminam células tumorais, por exemplo, células de GIST.
Em outra modalidade específica, esses métodos incluem métodos que induzem a apoptose de células tumorais, por exemplo, células de GIST.
Em outra modalidade específica, esses métodos incluem métodos para induzir a erradicação da célula tumoral até o limite de detecção, por exemplo, células de GIST.
Em outra modalidade específica, esses métodos incluem métodos para induzir a regressão do tumor, por exemplo, regressão de GIST.
Em outra modalidade específica, esses métodos incluem métodos para reduzir o volume do tumor, por exemplo, volume do tumor GIST.
Em outra modalidade específica, esses métodos incluem métodos para inibir o novo crescimento do tumor, por exemplo, novo crescimento de GIST.
Em outra modalidade específica, esses métodos incluem métodos para inibir o crescimento de células tumorais resistentes ao fármaco, por exemplo, células de GIST resistentes ao fármaco.
Em certas modalidades, os métodos englobam métodos para erradicar um tumor até o limite de detecção, por exemplo, um GIST, em um sujeito.
Em modalidades particulares de qualquer um dos métodos divulgados neste documento, o crescimento do tumor ou a progressão do tumor no paciente é causada pela superexpressão do c-KIT, fosforilação constitutiva do c-KIT, aumento da atividade de c-KIT, mutações missense oncogênicas de c-KIT , mutações de deleção oncogênicas de c-KIT, duplicações/inserções de nucleotídeos oncogênicos, rearranjos do gene oncogênico c-KIT resultando em proteínas de fusão de c-KIT, deleções in-frame intragênicas de c-KIT e/ou amplificação de gene oncogênico de c-KIT amplificação do gene.
Em uma modalidade, o crescimento do tumor ou a progressão do tumor é causada pela fosforilação constitutiva de c-KIT.
Em modalidades particulares, o tumor compreende uma ou mais mutações de c-KIT de ativação primária e/ou mutações de c-KIT secundárias divulgadas neste documento. Em outra modalidade particular, o tumor compreende uma ou mais mutações em genes outros diferentes de c-KIT que provocam o crescimento do tumor pela sinalização através da via MAPKAP envolvendo a ativação de RAF, MEK ou ERK quinase.
[000134] Se os métodos descritos neste documento se referirem ao tratamento com o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou com o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, significa que apenas um dentre o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é necessário. No entanto, entende-se que esses métodos englobam administrar a um paciente o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um inibidor de MEK, inibidor de ERK ou inibidor de RAF. Além disso, entende-se que após a administração do Composto A em combinação com um inibidor de MEK, inibidor de ERK ou um inibidor de RAF a um sujeito, alguma quantidade do Composto A é metabolizada in vivo para o Composto B e que uma mistura in vivo do Composto A e do Composto B também pode ser usada para tratar um sujeito com eficácia em combinação com o inibidor de MEK, inibidor de ERK ou inibidor de RAF.
[000135] Inibidores de MEK ilustrativos que podem ser usados de acordo com os métodos e composições divulgados incluem, mas não estão limitados a, trametinibe, selumetinibe, cobimetinibe e binimetinibe.
[000136] Inibidores de ERK ilustrativos que podem ser usados de acordo com os métodos e composições divulgados incluem, mas não estão limitados a, ulixertinibe, SCH772984, LY3214996, ravoxertinibe e VX-11e.
[000137] Inibidores de RAF ilustrativos que podem ser usados de acordo com os métodos e composições divulgados incluem, mas não estão limitados a, LY3009120, dabrafenibe e vemurafenibe.
[000138] Em uma modalidade, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, são administrados a um paciente com tumor mediado por c- KIT, por exemplo, um GIST. Em outra modalidade, o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, são administrados a um paciente com um tumor mediado por c-KIT, por exemplo, um GIST.
[000139] Em uma modalidade relacionada, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, são administrados a um paciente com um tumor, por exemplo, um paciente com um GIST, em que o crescimento do tumor ou progressão do tumor é causada por uma mutação de c-KIT de ativação primária e/ou uma mutação de c-KIT secundária. Em outra modalidade, o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, são administrados a um paciente com um tumor, por exemplo, um paciente com um GIST, em que o crescimento do tumor ou progressão do tumor é causada por uma mutação de c-KIT de ativação primária e/ou uma mutação de c-KIT secundária. Em certas modalidades, a mutação de c-KIT de ativação primária é uma mutação do éxon 11 (por exemplo, uma deleção do éxon 11 do par da base 57). Em certas modalidades, a mutação de c-KIT de ativação primária é uma duplicação do éxon 9 A-Y 502-503. Em certas modalidades, a mutação de c-KIT de ativação primária é uma mutação do éxon 13. Em certas modalidades, a mutação de c-KIT de ativação primária é uma mutação do éxon 17. Em certas modalidades, a mutação de c-KIT secundária é qualquer mutação de resistência divulgada neste documento, por exemplo, uma mutação T670I ou uma mutação D816E. Em certas modalidades, múltiplas mutações de resistência de c-KIT secundárias coexistem em um sujeito.
[000140] Em certas modalidades, o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um inibidor de MEK, por exemplo,
trametinibe, são administrados a um paciente com um câncer. Em certas modalidades, o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, são administrados a um paciente com um câncer. Em modalidades particulares de qualquer um dos métodos divulgados neste documento, o tumor ou câncer é adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de células escamosas, glioblastoma, glioma pediátrico, astrocitomas, sarcomas, melanoma ou tumores estromais gastrointestinais (GIST). Em uma modalidade, o câncer é melanoma. Em outra modalidade, o tumor ou câncer é um tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em modalidades particulares de qualquer um desses métodos, o tumor ou câncer é um câncer mediado por c-KIT, por exemplo, um GIST ou melanoma mediado por c-KIT.
[000141] O tratamento com o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, engloba administrar o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, antes, depois, simultaneamente ou durante um período de tempo concomitante com a administração do inibidor de MEK. Entende-se que uma quantidade eficaz de qualquer um dentre o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, pode ser diferente quando usada nas combinações divulgadas neste documento em comparação com quando qualquer um destes agentes usados sozinhos para o mesmo propósito, por exemplo, tratar ou prevenir um tumor. Em modalidades particulares, uma quantidade eficaz do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou do Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é uma quantidade menor quando administrada como uma terapia de combinação com um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, em comparação com quando é administrada como uma monoterapia, por exemplo, para tratar ou prevenir um GIST. Em modalidades particulares, uma quantidade eficaz de um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, é uma quantidade menor quando administrada em uma terapia de combinação com o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou quando administrada em uma terapia de combinação com o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, por exemplo, para tratar ou prevenir um GIST.
[000142] Qualquer um dos métodos divulgados neste documento pode incluir ainda determinar se o tumor que está sendo tratado tem uma ou mais mutações do gene c-KIT. Essa determinação pode ser feita por métodos de rotina para determinar a presença de uma mutação gênica em uma amostra biológica, por exemplo, uma amostra tumoral, uma amostra de sangue ou uma amostra de plasma, obtida do paciente. Além disso, essa determinação pode ser feita pela análise dos resultados dos testes realizados para determinar a presença de uma ou mais mutações do gene c-KIT em uma amostra biológica, por exemplo, uma amostra tumoral, uma amostra de sangue ou uma amostra de plasma obtida do paciente. Em certas modalidades de qualquer um dos métodos divulgados neste documento, os métodos são realizados em pacientes em que o tumor foi identificado como tendo uma ou mais mutações do gene c-KIT. As mutações do gene c-KIT incluem, entre outras, qualquer uma daquelas especificamente descritas neste documento.
[000143] Em vários aspectos de qualquer um dos métodos divulgados neste documento, o tratamento com Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe: induz a estase celular prolongada de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a eliminação de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a apoptose de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a erradicação de células tumorais até o limite de detecção, por exemplo, células de GIST; induz a regressão do tumor, por exemplo, tumor GIST; reduz o peso ou volume do tumor; por exemplo, tumor GIST; inibe o novo crescimento do tumor, por exemplo, tumor GIST. Em outro aspecto de qualquer um dos métodos divulgados neste documento, o tratamento com Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe: induz a estase celular prolongada de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a eliminação de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a apoptose de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a erradicação das células tumorais até o limite de detecção, por exemplo, células de GIST; induz a regressão do tumor, por exemplo, tumor GIST; reduz o peso ou volume do tumor; por exemplo, tumor GIST; inibe o novo crescimento do tumor, por exemplo, tumor GIST em um tumor resistente a fármaco, por exemplo, GIST resistente a fármaco. Em outro aspecto de qualquer um dos métodos divulgados neste documento, o tratamento com Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe: erradica um tumor até o limite de detecção, em um paciente que está sendo tratado, por exemplo, um paciente com GIST. Os métodos para medir ou determinar quantidades de estase de células tumorais, morte de células tumorais, apoptose de células tumorais, regressão do tumor, peso ou volume do tumor, novo crescimento do tumor, crescimento de células tumorais resistentes e erradicação de tumores são conhecidos na técnica e incluem quaisquer métodos descritos neste documento.
[000144] Em modalidades particulares, o tratamento com uma combinação de: Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, resulta no aumento da quantidade de estase de células tumorais, eliminação de células tumorais ou apoptose de células tumorais, por exemplo, células de GIST, em comparação com a quantidade de estase, eliminação celular ou apoptose de células tumorais do mesmo tipo ou do mesmo tipo de tumor não tratado ou tratado apenas com um inibidor de MEK, por exemplo, imatinibe, ou apenas com um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe, ou com uma combinação de um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, com o inibidor de c-KIT imatinibe. Por exemplo, a estase celular, a eliminação celular ou a apoptose pode aumentar em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos duas vezes, pelo menos três vezes, pelo menos quatro vezes, pelo menos cinco vezes, pelo menos 10 vezes ou pelo menos 20 vezes. Em certas modalidades, as quantidades de apoptose são determinadas pela medição da atividade da caspase das células tumorais.
[000145] Em modalidades particulares, o tratamento com uma combinação de: Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, resulta em aumento da regressão do tumor ou diminuição do tamanho ou volume do tumor (por exemplo, um GIST), em comparação com o tamanho, por exemplo, peso ou volume de um tumor do mesmo tipo ou do mesmo tumor não tratado ou tratado apenas com um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, ou apenas com um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe. Por exemplo, o peso ou volume do tumor pode reduzir em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90%.
[000146] Em modalidades particulares, o tratamento com uma combinação de: Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, inibe a quantidade de crescimento ou novo crescimento do tumor, por exemplo, crescimento ou novo crescimento de GIST, a uma extensão maior em comparação com a quantidade de crescimento ou novo crescimento do mesmo tipo ou do mesmo tumor não tratado ou tratado apenas com um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, ou apenas com um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe. Por exemplo, o crescimento ou novo crescimento do tumor pode ser inibido em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90%.
[000147] Em modalidades particulares, o tratamento com uma combinação de: Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, resulta no aumento da quantidade de estase de células inibe o crescimento de células tumorais resistentes, por exemplo, células de GIST resistentes, a uma extensão maior em comparação com a quantidade de crescimento de células tumorais resistentes do mesmo tipo ou do mesmo tumor não tratado ou tratado apenas com um inibidor de MEK, por exemplo, imatinibe, ou apenas com um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe, ou com uma combinação de um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe e um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe. Por exemplo, a quantidade de crescimento ou número de células tumorais resistentes pode ser inibida em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90%. Em modalidades particulares, células tumorais resistentes são resistentes ao tratamento com um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe e/ou um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe. Em certas modalidades, as células tumorais resistentes compreendem uma mutação secundária de c- KIT. Em certas modalidades, a mutação secundária de c-KIT é uma mutação de qualquer um dos seguintes resíduos de aminoácidos de c-KIT: V654, N655, T670, L783, D816, D820, N822, Y823, A829 e/ou T847, incluindo, entre outros, qualquer uma das substituições de aminoácido representadas nas figuras anexas. Em modalidades particulares, as células tumorais resistentes compreendem uma via de MAPKAP quinase ativada e, em certas modalidades, elas compreendem uma mutação em um gene RAS, por exemplo, um gene N-RAS ou K-RAS, um gene do Receptor do Fator de Crescimento de Fibroblasto (FGFR) e/ou um gene da Neurofibromina-1 (NF1). Em certas modalidades, a mutação é uma mutação de N-RAS G12D.
[000148] Em modalidades particulares, o tratamento com uma combinação de: Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em combinação com um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, resulta na erradicação de um tumor até o limite de detecção, por exemplo, um GIST. Em modalidades particulares, a erradicação de um tumor significa que não há mais tumor detectável no paciente até o limite de detecção. Em modalidades particulares, não há tumor detectável no paciente por pelo menos seis meses, pelo menos um ano, pelo menos dois anos, pelo menos cinco anos ou pelo menos 10 anos após a erradicação do tumor, por exemplo, GIST, por uma terapia de combinação divulgada neste documento. A erradicação do tumor pode ser determinada por tomografia por emissão de fóton (PET), tomografia computadorizada, ausência de DNA livre celular circulante (cfDNA) contendo uma mutação de c-KIT, ausência de células tumorais circulantes (CTCs) presentes na vasculatura de um sujeito ou ausência de um biomarcador celular de câncer dentro da vasculatura sanguínea circulante de um sujeito.
[000149] Em vários aspectos de qualquer um dos métodos divulgados neste documento, o tratamento com Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe: induz a estase celular prolongada de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a eliminação de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a apoptose de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a erradicação de células tumorais até o limite de detecção, por exemplo, células de GIST; induz a regressão do tumor, por exemplo, tumor GIST; reduz o peso ou volume do tumor; por exemplo, tumor GIST; inibe o novo crescimento do tumor, por exemplo, tumor GIST.
Em outro aspecto de qualquer um dos métodos divulgados neste documento, o tratamento com Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe: induz a estase celular prolongada de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a eliminação de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a apoptose de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a erradicação das células tumorais até o limite de detecção, por exemplo, células de GIST; induz a regressão do tumor, por exemplo, tumor GIST; reduz o peso ou volume do tumor; por exemplo, tumor GIST; inibe o novo crescimento do tumor, por exemplo, tumor GIST em um tumor resistente a fármaco, por exemplo, GIST resistente a fármaco.
Em outro aspecto de qualquer um dos métodos divulgados neste documento, o tratamento com Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe: erradica um tumor até o limite de detecção, em um paciente que está sendo tratado, por exemplo, um paciente com GIST.
Os métodos para medir ou determinar quantidades de estase de células tumorais, morte de células tumorais, apoptose de células tumorais,
regressão do tumor, peso ou volume do tumor, novo crescimento do tumor, crescimento de células tumorais resistentes e erradicação de tumores são conhecidos na técnica e incluem quaisquer métodos descritos neste documento.
[000150] Em modalidades particulares, o tratamento com uma combinação de: Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe, resulta no aumento da quantidade de estase de células tumorais, eliminação de células tumorais ou apoptose de células tumorais, por exemplo, células de GIST, em comparação com a quantidade de estase, eliminação celular ou apoptose de células tumorais do mesmo tipo ou do mesmo tipo de tumor não tratado ou tratado apenas com um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe, ou apenas com um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe, ou com uma combinação de um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe, com o inibidor de c-KIT imatinibe. Por exemplo, a estase celular, a eliminação celular ou a apoptose pode aumentar em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos duas vezes, pelo menos três vezes, pelo menos quatro vezes, pelo menos cinco vezes, pelo menos 10 vezes ou pelo menos 20 vezes. Em certas modalidades, as quantidades de apoptose são determinadas pela medição da atividade da caspase das células tumorais.
[000151] Em modalidades particulares, o tratamento com uma combinação de: Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe, resulta em aumento da regressão do tumor ou diminuição do tamanho ou volume do tumor (por exemplo, um GIST), em comparação com o tamanho, por exemplo, peso ou volume de um tumor do mesmo tipo ou do mesmo tumor não tratado ou tratado apenas com um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe, ou apenas com um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe. Por exemplo, o peso ou volume do tumor pode reduzir em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90%.
[000152] Em modalidades particulares, o tratamento com uma combinação de: Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe, inibe a quantidade de crescimento ou novo crescimento do tumor, por exemplo, crescimento ou novo crescimento de GIST, a uma extensão maior em comparação com a quantidade de crescimento ou novo crescimento do mesmo tipo ou do mesmo tumor não tratado ou tratado apenas com um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe, ou apenas com um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe. Por exemplo, o crescimento ou novo crescimento do tumor pode ser inibido em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90%.
[000153] Em modalidades particulares, o tratamento com uma combinação de: Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe, resulta no aumento da quantidade de estase de células inibe o crescimento de células tumorais resistentes, por exemplo, células de GIST resistentes, a uma extensão maior em comparação com a quantidade de crescimento de células tumorais resistentes do mesmo tipo ou do mesmo tumor não tratado ou tratado apenas com um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe, ou apenas com um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe, ou com uma combinação de um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe e um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe. Por exemplo, a quantidade de crescimento ou número de células tumorais resistentes pode ser inibida em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90%. Em modalidades particulares, células tumorais resistentes são resistentes ao tratamento com um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe e/ou um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe. Em certas modalidades, as células tumorais resistentes compreendem uma mutação secundária de c- KIT. Em certas modalidades, a mutação secundária de c-KIT é uma mutação de qualquer um dos seguintes resíduos de aminoácidos de c-KIT: V654, N655, T670, L783, D816, D820, N822, Y823, A829 e/ou T847, incluindo, entre outros, qualquer uma das substituições de aminoácido representadas nas figuras anexas. Em modalidades particulares, as células tumorais resistentes compreendem uma via de MAPKAP quinase ativada e, em certas modalidades, elas compreendem uma mutação em um gene RAS, por exemplo, um gene N-RAS ou K-RAS, um gene do Receptor do Fator de Crescimento de Fibroblasto (FGFR) e/ou um gene da Neurofibromina-1 (NF1). Em certas modalidades, a mutação é uma mutação de N-RAS G12D.
[000154] Em modalidades particulares, o tratamento com uma combinação de: Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em combinação com um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe, resulta na erradicação de um tumor até o limite de detecção, por exemplo, um GIST. Em modalidades particulares, a erradicação de um tumor significa que não há mais tumor detectável no paciente até o limite de detecção. Em modalidades particulares, não há tumor detectável no paciente por pelo menos seis meses, pelo menos um ano, pelo menos dois anos, pelo menos cinco anos ou pelo menos 10 anos após a erradicação do tumor, por exemplo, GIST, por uma terapia de combinação divulgada neste documento. A erradicação do tumor pode ser determinada por tomografia por emissão de fóton (PET), tomografia computadorizada, ausência de DNA livre celular circulante (cfDNA) contendo uma mutação de c-KIT, ausência de células tumorais circulantes (CTCs) presentes na vasculatura de um sujeito ou ausência de um biomarcador celular de câncer dentro da vasculatura sanguínea circulante de um sujeito.
[000155] Em vários aspectos de qualquer um dos métodos divulgados neste documento, o tratamento com Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um inibidor de RAF, por exemplo, dabrafenibe: induz a estase celular prolongada de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a eliminação de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a apoptose de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a erradicação de células tumorais até o limite de detecção, por exemplo, células de GIST; induz a regressão do tumor, por exemplo, tumor GIST; reduz o peso ou volume do tumor; por exemplo, tumor GIST; inibe o novo crescimento do tumor, por exemplo, tumor GIST. Em outro aspecto de qualquer um dos métodos divulgados neste documento, o tratamento com Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um inibidor de RAF, por exemplo, dabrafenibe: induz a estase celular prolongada de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a eliminação de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a apoptose de células tumorais, por exemplo, células de GIST; induz a erradicação das células tumorais até o limite de detecção, por exemplo, células de GIST; induz a regressão do tumor, por exemplo, tumor GIST; reduz o peso ou volume do tumor; por exemplo, tumor GIST; inibe o novo crescimento do tumor, por exemplo, tumor GIST em um tumor resistente a fármaco, por exemplo, GIST resistente a fármaco. Em outro aspecto de qualquer um dos métodos divulgados neste documento, o tratamento com Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um inibidor de RAF, por exemplo, dabrafenibe: erradica um tumor até o limite de detecção, em um paciente que está sendo tratado, por exemplo, um paciente com GIST. Os métodos para medir ou determinar quantidades de estase de células tumorais, morte de células tumorais, apoptose de células tumorais, regressão do tumor, peso ou volume do tumor, novo crescimento do tumor, crescimento de células tumorais resistentes e erradicação de tumores são conhecidos na técnica e incluem quaisquer métodos descritos neste documento.
[000156] Em modalidades particulares, o tratamento com uma combinação de: Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e um inibidor de RAF, por exemplo, dabrafenibe, resulta no aumento da quantidade de estase de células tumorais, eliminação de células tumorais ou apoptose de células tumorais, por exemplo, células de GIST, em comparação com a quantidade de estase, eliminação celular ou apoptose de células tumorais do mesmo tipo ou do mesmo tipo de tumor não tratado ou tratado apenas com um inibidor de RAF, por exemplo, dabrafenibe, ou apenas com um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe, ou com uma combinação de um inibidor de RAF, por exemplo, dabrafenibe, com o inibidor de c-KIT imatinibe. Por exemplo, a estase celular, a eliminação celular ou a apoptose pode aumentar em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos duas vezes, pelo menos três vezes, pelo menos quatro vezes, pelo menos cinco vezes, pelo menos 10 vezes ou pelo menos 20 vezes. Em certas modalidades, as quantidades de apoptose são determinadas pela medição da atividade da caspase das células tumorais.
[000157] Em modalidades particulares, o tratamento com uma combinação de: Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e um inibidor de RAF, por exemplo, dabrafenibe, resulta em aumento da regressão do tumor ou diminuição do tamanho ou volume do tumor (por exemplo, um GIST), em comparação com o tamanho, por exemplo, peso ou volume de um tumor do mesmo tipo ou do mesmo tumor não tratado ou tratado apenas com um inibidor de RAF, por exemplo, dabrafenibe, ou apenas com um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe. Por exemplo, o peso ou volume do tumor pode reduzir em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90%.
[000158] Em modalidades particulares, o tratamento com uma combinação de: Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e um inibidor de RAF, por exemplo, dabrafenibe, inibe a quantidade de crescimento ou novo crescimento do tumor, por exemplo, crescimento ou novo crescimento de GIST, a uma extensão maior em comparação com a quantidade de crescimento ou novo crescimento do mesmo tipo ou do mesmo tumor não tratado ou tratado apenas com um inibidor de RAF, por exemplo, dabrafenibe, ou apenas com um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe. Por exemplo, o crescimento ou novo crescimento do tumor pode ser inibido em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90%.
[000159] Em modalidades particulares, o tratamento com uma combinação de: Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e um inibidor de RAF, por exemplo, dabrafenibe, resulta no aumento da quantidade de estase de células inibe o crescimento de células tumorais resistentes, por exemplo, células de GIST resistentes, a uma extensão maior em comparação com a quantidade de crescimento de células tumorais resistentes do mesmo tipo ou do mesmo tumor não tratado ou tratado apenas com um inibidor de RAF, por exemplo, dabrafenibe, ou apenas com um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe, ou com uma combinação de um inibidor de RAF, por exemplo, trametinibe e um inibidor de c-KIT, por exemplo, dabrafenibe. Por exemplo, a quantidade de crescimento ou número de células tumorais resistentes pode ser inibida em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90%. Em modalidades particulares, células tumorais resistentes são resistentes ao tratamento com um inibidor de c-KIT, por exemplo, imatinibe e/ou um inibidor de RAF, por exemplo, dabrafenibe. Em certas modalidades, as células tumorais resistentes compreendem uma mutação secundária de c-KIT. Em certas modalidades, a mutação secundária de c- KIT é uma mutação de qualquer um dos seguintes resíduos de aminoácidos de c-KIT: V654, N655, T670, L783, D816, D820, N822, Y823, A829 e/ou T847, incluindo, entre outros, qualquer uma das substituições de aminoácido representadas nas figuras anexas. Em modalidades particulares, as células tumorais resistentes compreendem uma via de MAPKAP quinase ativada e, em certas modalidades, elas compreendem uma mutação em um gene RAS, por exemplo, um gene N-RAS ou K-RAS, um gene do Receptor do Fator de Crescimento de Fibroblasto (FGFR) e/ou um gene da Neurofibromina-1 (NF1). Em certas modalidades, a mutação é uma mutação de N-RAS G12D.
[000160] Em modalidades particulares, o tratamento com uma combinação de: Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em combinação com um inibidor de RAF, por exemplo, dabrafenibe, resulta na erradicação de um tumor até o limite de detecção, por exemplo, um GIST. Em modalidades particulares, a erradicação de um tumor significa que não há mais tumor detectável no paciente até o limite de detecção. Em modalidades particulares, não há tumor detectável no paciente por pelo menos seis meses, pelo menos um ano, pelo menos dois anos, pelo menos cinco anos ou pelo menos 10 anos após a erradicação do tumor, por exemplo, GIST, por uma terapia de combinação divulgada neste documento. A erradicação do tumor pode ser determinada por tomografia por emissão de fóton (PET), tomografia computadorizada, ausência de DNA livre celular circulante (cfDNA) contendo uma mutação de c-KIT, ausência de células tumorais circulantes (CTCs) presentes na vasculatura de um sujeito ou ausência de um biomarcador celular de câncer dentro da vasculatura sanguínea circulante de um sujeito.
[000161] A presente divulgação descreve terapias de combinação que envolvem a administração do Composto A ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou do Composto B ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais inibidores de MAPKAP quinase, por exemplo, um inibidor de MEK, inibidor de ERK ou inibidor de RAF. As terapias de combinação descritas neste documento podem ser usadas sozinhas, ou em outra combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos adicionais descritos abaixo). Por exemplo, tanto o Composto A quanto um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor de MEK, podem ser administrados juntamente com um agente terapêutico direcionado ao câncer, um agente biológico direcionado ao câncer, um inibidor de checkpoint imunológico ou um agente quimioterapêutico. Em outra modalidade, o Composto A ou o Composto B e um inibidor de MEK são administrados sem qualquer outro agente terapêutico. Os agentes terapêuticos podem ser administrados juntamente ou sequencialmente com outro agente terapêutico descrito neste documento em uma terapia de combinação.
[000162] A terapia de combinação pode ser alcançada através da administração de dois ou mais agentes terapêuticos, sendo cada um dos quais formulado e administrado separadamente, ou pela administração de dois ou mais agentes terapêuticos em uma formulação única. Outras combinações também são abrangidas pela terapia de combinação. Embora os dois ou mais agentes na terapia de combinação possam ser administrados simultaneamente, não há necessidade. Por exemplo, a administração de um primeiro agente (ou combinação de agentes) pode anteceder a administração de um segundo agente (ou combinação de agentes) em minutos, horas, dias ou semanas. Assim, os dois ou mais agentes podem ser administrados dentro de minutos entre um e outro ou dentro de 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, ou 24 horas entre um e outro ou dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 dias entre um e outro ou dentro de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou semanas entre um e outro. Em alguns casos, intervalos mais longos são possíveis. Embora em muitos casos seja desejável que dois ou mais agentes usados em uma terapia de combinação estejam presentes dentro do corpo do paciente ao mesmo tempo, não há necessidade disso.
[000163] A terapia de combinação também pode incluir duas ou mais administrações de um ou mais dos agentes usados na combinação usando sequenciamento diferente dos agentes componentes. Por exemplo, se o agente X e o agente Y forem usados em uma combinação, poderia-se administrar sequencialmente em qualquer combinação uma ou mais vezes, por exemplo, na ordem X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, etc.
[000164] Um ou mais agentes terapêuticos adicionais que podem ser administrados de acordo com a presente divulgação incluem, entre outros, agente citotóxico, cisplatina, doxorrubicina, etoposídeo, irinotecano, topotecano, paclitaxel, docetaxel, as epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracil, metotrexato, temozolomida, ciclofosfamida, lonafaribe, tipifarnibe, cloridrato de 4-((5-((4-(3-clorofenil)-3-oxopiperazin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-
il)metil)benzonitrila, (R)-1-((1H-imidazol-5-il)metil)-3-benzil-4-(tiofen-2- ilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzodiazepina-7-carbonitrila, cetuximabe, imatinibe, interferon alfa-2b, interferon alfa-2b peguilado, combinações de aromatase, gemcitabina, mostarda de uracila, clormetina, ifosfamida, melfalano, clorambucila, pipobromano, trietilenomelamina, trietilenotiofosforamina, busulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, leucovorina, oxaliplatina, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-C, L- asparaginase, teniposídeo 17α-etinil estradiol, dietilstilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, 17α-hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de leuprolida, flutamida, citrato de toremifeno, acetato de goserelina, carboplatina, hidroxiureia, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, vinorelbina, anastrazol, letrozol, capecitabina, raloxifeno, droloxafina, hexametilmelamina, bevacizumabe, trastuzumabe, tositumomabe, bortezomibe, ibritumomabe tiuxetano, trióxido arsênico, porfímero sódico, cetuximabe, tioTEPA, altretamina, fulvestranto, exemestano, rituximabe, alemtuzumabe, dexametasona, bicalutamida, clorambucil, e valrubicina.
[000165] Um ou mais agentes terapêuticos adicionais que podem ser administrados podem incluir, entre outros, um inibidor de AKT, agente alquilante, ácido all-trans-retinoico, antiandrogênio, azacitidina, inibidor de BCL2, inibidor de BCL-XL, inibidor de BCR-ABL, inibidor de BTK, inibidor de BTK/LCK/LYN, inibidor de CDK1/2/4/6/7/9, inibidor de CDK4/6, inibidor de CDK9, inibidor de CBP/p300, inibidor de EGFR, antagonista do receptor de endotelina, inibidor de RAF, inibidor de MEK, inibidor de ERK, inibidor de farnesiltransferase, inibidor de FLT3, agonista do receptor de glicocorticoide, inibidor de HDM2, inibidor da histona desacetilase, inibidor de IKKβ, fármaco imunomodulador (IMiD), ingenol, inibidor de ITK, inibidor de JAK1/JAK2/JAK3/TYK2, inibidor de MTOR, inibidor da PI3 quinase, inibidor duplo de PI3 quinase/MTOR, inibidor de proteassoma, agonista da proteína quinase C, inibidor de SUV39H1, TRAIL, inibidor de VEGFR2, inibidor da sinalização de Wnt/β-catenina, decitabina e anticorpo monoclonal anti-CD20.
[000166] Em certas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente imunomodulador selecionado do grupo consistindo em inibidores de CTLA4, tais como, mas não limitados a ipilimumabe e tremelimumabe; inibidores de PD1, tais como, mas não limitados a pembrolizumabe e nivolumabe; inibidores de PDL1, tais como, mas não limitados a atezolizumabe (antigamente MPDL3280A), durvalumabe (antigo MEDI4736), avelumabe, PDR001; inibidores do ligante 4 1BB ou 4 1BB, tais como, mas não limitados a urelumabe e PF-05082566; agonistas do ligante OX40, tais como, mas não limitados a MEDI6469; agentes GITR, tais como, mas não limitados a TRX518; inibidores de CD27, tais como, mas não limitados a varlilumabe; inibidores de TNFRSF25 ou TL1A; agonistas de CD40, tais como, mas não limitados a CP-870893; inibidores de HVEM ou LIGHT ou LTA ou BTLA ou CD160; inibidores de LAG3, tais como, mas não limitados a BMS-986016; inibidores de TIM3; inibidores de Siglecs; agonistas de ICOS ou do ligante de ICOS; inibidores de B7 H3, tais como, mas não limitados a MGA271; inibidores de B7 H4; inibidores de VISTA; inibidores de HHLA2 ou TMIGD2; inibidores de butirofilinas, incluindo inibidores de BTNL2; inibidores de CD244 ou CD48; inibidores dos membros da família TIGIT e PVR; inibidores de KIRs, tais como, mas não limitados a lirilumabe; inibidores de ILTs e LIRs; inibidores de NKG2D e NKG2A, tais como, mas não limitados a IPH2201; inibidores de MICA e MICB; inibidores de CD244; inibidores de CSF1R, tais como, mas não limitados a emactuzumabe, cabiralizumabe, pexidartinibe, ARRY382,
BLZ945; inibidores de IDO, tais como, mas não limitados a INCB024360; talidomida, lenalidomida, inibidores de TGFβ, tais como, mas não limitados a galunisertib; adenosina ou inibidores de CD39 ou CD73; inibidores de CXCR4 ou CXCL12, tais como, mas não limitados a ulocuplumabe e (3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)-N-((S)-1-amino-5-guanidino-1- oxopentan-2-il)-26,29-bis(4-aminobutil)-17-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4- fluorobenzamido)-5-guanidinopentanamido)-5-guanidinopentanamido)-3- (naftalen-2-il)propanamido)-6-(3-guanidinopropil)-3,20-bis(4-hidroxibenzil)- 1,4,7,10,18,21,24,27,30-nonaoxo-9,23-bis(3-ureidopropil)triacontahidro- 1H,16H-pirrolo[2,1-p][1,2]ditia[5,8,11,14,17,20,23,26,29]nona- azaciclodotriacontina-12-carboxamida BKT140; inibidores de fosfatidilserina, tais como, mas não limitados a bavituximabe; inibidores de SIRPA ou CD47, tais como, mas não limitados a CC-90002; inibidores de VEGF, tais como, mas não limitados a bevacizumabe; e inibidores de neuropilina, tais como, mas não limitados a MNRP1685A. Composições Farmacêuticas
[000167] Aspectos da presente divulgação são direcionados a métodos de tratamento que envolvem a administração de uma combinação de compostos divulgados neste documento, ou uma ou mais composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Em modalidades particulares, os métodos divulgados neste documento envolvem a administração de uma primeira composição farmacêutica compreendendo um Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável e uma segunda composição farmacêutica compreendendo um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe, um inibidor de RAF, por exemplo, LY3009120 ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Em modalidades particulares, os métodos divulgados neste documento envolvem a administração de uma primeira composição farmacêutica compreendendo Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável e uma segunda composição farmacêutica compreendendo um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe, um inibidor de RAF, por exemplo, LY3009120 ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Em modalidades particulares, os métodos divulgados neste documento envolvem a administração de uma composição farmacêutica compreendendo Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Em modalidades particulares, os métodos divulgados neste documento envolvem a administração de uma composição farmacêutica compreendendo Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[000168] Em modalidades particulares, os métodos divulgados neste documento envolvem a administração de uma composição farmacêutica compreendendo Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Em modalidades particulares, os métodos divulgados neste documento envolvem a administração de uma composição farmacêutica compreendendo Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, um inibidor de ERK, por exemplo, ulixertinibe e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[000169] Em modalidades particulares, os métodos divulgados neste documento envolvem a administração de uma composição farmacêutica compreendendo Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, um inibidor de RAF, por exemplo, LY3009120 e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Em modalidades particulares, os métodos divulgados neste documento envolvem a administração de uma composição farmacêutica compreendendo Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, um inibidor de RAF, por exemplo, LY3001290 e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[000170] Ao usar as composições farmacêuticas dos compostos descritos neste documento, os carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As formas sólidas incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, pastilhas e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser compostos por cerca de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Os carreadores sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, pastilhas e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para diversas composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa, que está incorporado integralmente por referência por meio deste.
[000171] As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Por exemplo, soluções de água ou de água- propilenoglicol para injeção parenteral ou adição de edulcorantes e opacificantes para soluções orais, suspensões e emulsões. As preparações de forma líquida também podem incluir soluções para administração intranasal.
[000172] As composições líquidas, particularmente injetáveis, podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o composto divulgado é dissolvido em ou misturado com um solvente farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, água, salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol, e similares, para, assim, formar uma solução ou suspensão isotônica injetável. Proteínas, tais como albumina, partículas de quilomícrons, ou proteínas séricas podem ser usadas para solubilizar os compostos divulgados.
[000173] A administração injetável de origem é geralmente usada para injeções e infusões subcutâneas, intramusculares ou intravenosas. As formas injetáveis podem ser preparadas em formas convencionais, tanto como soluções líquidas ou suspensões quanto como formas sólidas adequadas para dissolução em líquido antes da injeção.
[000174] As preparações de aerossol adequadas para inalação também podem ser usadas. Essas preparações podem incluir soluções e sólidos na forma de pó, que podem estar em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, por exemplo, nitrogênio.
[000175] Também contemplado para uso estão as preparações de forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes do uso, em preparações de forma líquida para administração oral ou parenteral. Essas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Dosagem
[000176] Em algumas modalidades em que o Composto A ou o Composto B (ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) é usado em combinação com um inibidor de MEK, (por exemplo, trametinibe) para um protocolo de tratamento, as duas terapêuticas podem ser administradas juntas ou em um "regime duplo" em que as duas terapêuticas são dosadas e administradas separadamente. Quando o Composto A ou B (ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes) e o inibidor de MEK são dosados separadamente, a dosagem típica do Composto A ou do Composto B (ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes) administrada ao sujeito em necessidade do tratamento é, normalmente, cerca de 5 mg por dia a cerca de 5000 mg por dia e, em outras modalidades, cerca de 50 mg por dia a cerca de 1000 mg por dia. Outras dosagens podem ser de cerca de 10 mmol até cerca de 250 mmol por dia, de cerca de 20 mmol a cerca de 70 mmol por dia ou até mesmo de cerca de 30 mmol a cerca de 60 mmol por dia. As quantidades de dosagem eficazes dos compostos divulgados, quando usadas para os efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg a cerca de 5000 mg do composto divulgado conforme necessário para tratar a condição. As composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 ou 5000 mg do composto divulgado, ou, em um intervalo de uma quantidade a outra na lista de doses. Um regime de dosagem diário recomendado típico para administração oral pode variar de cerca de 1 mg/dia a cerca de 500 mg/dia ou 1 mg/dia a 200 mg/dia, em uma dose única, ou de duas a quatro doses divididas. Em uma modalidade, o regime de dose diário típico é de 150 mg.
[000177] Em certas modalidades, a dosagem de inibidores de MEK é consistente com dosagens previamente divulgadas e/ou dosagens aprovadas para uso pela Food and Drug Administration. Em outras modalidades, a dosagem do inibidor de MEK é menor que dosagens anteriormente aprovadas, por exemplo, cerca de 20%, cerca de 50% ou cerca de 80% de uma dosagem aprovada. Em certas modalidades, a dosagem de trametinibe é de cerca de .5 mg a 20 mg oralmente diariamente, por exemplo, cerca de 1 mg ao dia ou cerca de 2 mg ao dia. Em certas modalidades, a dosagem de cobimetinibe é de cerca de 10 mg a 200 mg ao dia, por exemplo, cerca de 30 mg ou cerca de 60 mg ao dia. Em certas modalidades, a dosagem de binimetinibe é de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, por exemplo, cerca de 25 mg ou cerca de 45 mg duas vezes ao dia. Em certas modalidades, a dosagem de selumetinibe é de cerca de 10 mg a 200 mg ao dia, por exemplo, cerca de 30 mg ou cerca de 75 mg duas vezes ao dia.
[000178] A quantidade e a frequência da administração dos compostos descritos neste documento e/ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis destes e de outros agentes terapêuticos serão reguladas de acordo com o julgamento do clínico, considerando fatores como idade, condição e tamanho do paciente, bem como a gravidade dos sintomas que estão sendo tratados.
[000179] Os compostos da presente divulgação (por exemplo, Composto A ou Composto B (e sais farmaceuticamente aceitáveis destes), inibidores de MEK e outros agentes terapêuticos) podem ser administrados por qualquer via adequada. Os compostos podem ser administrados por via oral (por exemplo, na dieta) em cápsulas, suspensões, comprimidos, pílulas, drágeas, líquidos, géis, xaropes, pastas e similares. Os métodos para encapsular as composições (tais como um revestimento de gelatina dura ou ciclodextrano) são conhecidos na técnica (Baker, et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade). Os compostos podem ser administrados ao sujeito em conjunto com um carreador farmacêutico aceitável como parte de uma composição farmacêutica. A formulação da composição farmacêutica irá variar de acordo com a via de administração selecionada. Carreadores farmacêuticos adequados podem conter ingredientes inertes que não interagem com o composto. Os carreadores são biocompatíveis, isto é, não tóxicos, não inflamatórios, não imunogênicos e desprovidos de outras reações indesejadas no local de administração.
[000180] As composições farmacêuticas ilustrativas são os comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo um composto descrito neste documento e um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como a) um diluente, por exemplo, água purificada, óleos triglicerídeos, tais como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, ou misturas dos mesmos, óleo de milho, azeite, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de peixe, tais como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou triglicerídeos ou misturas dos mesmos, ácido graxos de ômega-3 ou derivados dos mesmos, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e/ou polietilenoglicol; para os comprimidos também; c) um ligante, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carbonato de magnésio, açúcares naturais, tais como glicose ou beta-lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, ceras e/ou polivinilpirrolidona, se desejado; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metil celulose, bentonita, goma xantana, ácido álgico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e) absorvente, corante, aromatizante e edulcorante; f) um emulsificante ou agente dispersante, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsificante aceitável; e/ou g) um agente que aumenta a absorção do composto, tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200.
[000181] Se formulados como uma dose fixa, tais produtos de combinação empregam os compostos descritos neste documento dentro da faixa de dosagem descrita neste documento, ou conforme conhecido pelos versados na técnica.
[000182] Uma vez que os compostos descritos neste documento (por exemplo, Compostos A e B e inibidores de quinase, incluindo inibidores de MEK) destinam-se ao uso em composições farmacêuticas, um versado na técnica compreenderão que elas podem ser fornecidas em formas substancialmente puras, por exemplo, pelo menos 60% pura, pelo menos 75% pura, pelo menos 85% pura e pelo menos 98% pura (p/p). A preparação farmacêutica pode estar em uma forma de dosagem unitária. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses unitárias com tamanhos adequados contendo quantidades apropriadas dos compostos A ou B, por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir a finalidade desejada conforme descrito neste documento.
EXEMPLOS
[000183] Verificou-se que o tratamento de células tumorais mediadas por c-KIT com uma combinação do Composto A ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste em combinação com um inibidor de MEK, um inibidor de ERK ou um inibidor de RAF induzem, inesperada e sinergicamente, a apoptose das células tumorais. Além disso, esta terapia de combinação impede o crescimento das células tumorais, incluindo células tumorais com uma mutação secundária que confere resistência a outros inibidores de c-KIT e/ou inibidores de MEK, ERK ou RAF. Além disso, a terapia de combinação divulgada neste documento pareceu ter um efeito prolongado na estase da célula tumoral, em oposição ao novo crescimento rápido do tumor na ausência de tratamento de combinação de fármacos. Além disso, a terapia de combinação divulgada neste documento pareceu ter um efeito citotóxico sobre células tumorais, em oposição a um efeito meramente citostático. Além disso, a terapia de combinação divulgada neste documento pareceu erradicar células tumorais de GIST até o limite de detecção, sem crescimento de colônia de células tumorais após a remoção da terapia de combinação, incluindo períodos de recuperação sem fármaco de até 21 dias. A caracterização deste achado inesperado foi realizada em ensaios bioquímicos e ensaios celulares, incluindo aqueles descritos neste documento.
[000184] Portanto, a divulgação é ilustrada ainda pelos exemplos a seguir, que não devem ser interpretados como limitantes do escopo e sentido desta divulgação aos procedimentos específicos descritos neste documento. Deve-se entender que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que não se pretende limitar o escopo da divulgação. Deve ser entendido ainda que pode-se recorrer a diversas outras modalidades, modificações e equivalentes dos mesmos, como pode ser sugerido aos versados na técnica, sem se afastar do sentido da presente divulgação e/ou do escopo das reivindicações anexas. Exemplo 1. O tratamento de combinação do Composto A com trametinibe induz a apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a Imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes ao Imatinibe
[000185] Um estudo foi realizado, o qual demonstra que o tratamento de combinação com Composto A e trametinibe induz a apoptose em células de GIST-T1 sensíveis a imatinibe (deleção do éxon 11 de 57bp), células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe e células de GIST- T1/T670I resistentes a imatinibe. Os ensaios foram conduzidos em placas de 96 poços com 10.000 células de GIST-T1, GIST-T1/D816E ou GIST- T1/T670I semeadas por poço. As células foram tratadas com veículo controle, Composto A, trametinibe, ou combinações dos mesmos em concentrações variadas, e as células foram deixadas crescer por 24 e 48 horas na presença de tratamentos com fármaco. A apoptose foi avaliada pela medição da atividade da Caspase 3/7.
[000186] A Figura 1A e 1C são representações gráficas mostrando a porcentagem relativa da atividade da caspase (em comparação com o veículo controle definido em 100%) determinada para vários tratamentos de células de GIST-T1. A Figura 1B e 1D são gráficos de sinergia de matriz e representações do índice de combinação com base no método de índice de combinação (CI) descrito por Chou e Talalay (1984) e software de computador de Chou e Martin (2005). CI<1 indica sinergismo, CI =1 indica efeito aditivo e CI>1 indica antagonismo. Os tratamentos de combinação por 24 horas (Figura 1A, B) e 48 horas (Figura 1C, D) com o Composto A e trametinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose em células de GIST-T1.
[000187] A Figura 1E é uma representação gráfica mostrando a atividade da caspase de vários tratamentos de células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe. A Figura 1F é um gráfico de sinergia de matriz e representação do índice combinação com base no método de índice de combinação (CI) descrito por Chou e Talalay (1984) e software de computador de Chou e Martin (2005). CI<1 indica sinergismo, CI =1 indica efeito aditivo e CI>1 indica antagonismo. Os tratamentos de combinação por 24 horas com o Composto A e trametinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose de células resistentes a imatinibe GIST-T1/ D816E.
[000188] A Figura 1G é uma representação gráfica mostrando a atividade da caspase de vários tratamentos de células resistentes a imatinibe GIST-T1/T670I. A Figura 1H é um gráfico de sinergia de matriz e representação do índice combinação com base no método de índice de combinação (CI) descrito por Chou e Talalay (1984) e software de computador de Chou e Martin (2005). CI<1 indica sinergismo, CI =1 indica efeito aditivo e CI>1 indica antagonismo. Os tratamentos de combinação por 24 horas com o Composto A e trametinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose de células resistentes a imatinibe GIST-T1/ T670I. Exemplo 2. O tratamento de combinação do Composto B com trametinibe induz a apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a Imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes ao Imatinibe
[000189] A Figura 2A é uma representação gráfica mostrando a porcentagem relativa da atividade da caspase (em comparação com o veículo controle definido em 100%) determinada para vários tratamentos de células de GIST-T1. A Figura 2B é um gráfico de sinergia de matriz e representações de índice de combinação, conforme descrito no exemplo 1 Tratamentos de combinação por 24 horas (Figura 2A, B) com Composto B e trametinibe mostrou forte sinergia para induzir a apoptose em células de
GIST-T1.
[000190] A Figura 2C é uma representação gráfica mostrando a atividade da caspase de vários tratamentos de células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe. A Figura 2D é um gráfico de sinergia de matriz e uma representação do índice de combinação. Os tratamentos de combinação por 24 horas com o Composto B e trametinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose de células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe.
[000191] A Figura 2E é uma representação gráfica mostrando a atividade da caspase de vários tratamentos de células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. A Figura 2F é um gráfico de sinergia de matriz e uma representação do índice de combinação. Os tratamentos de combinação por 24 horas com o Composto B e trametinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose de células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. Exemplo 3. O tratamento de combinação do Composto A com binimetinibe induz a apoptose em células de GIST-T1 e GIST-T1/D816E resistentes a Imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes ao Imatinibe
[000192] A Figura 3A é uma representação gráfica mostrando a porcentagem relativa da atividade da caspase (em comparação com o veículo controle definido em 100%) determinada para vários tratamentos de células de GIST-T1. A Figura 3B mostra gráficos de sinergia de matriz e representações do índice de combinação com base no método de índice de combinação (CI) descrito no exemplo 1. Os tratamentos de combinação por 24 horas (Figura 3A, 3B) com o Composto A e binimetinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose em células de GIST-T1.
[000193] A Figura 3C é uma representação gráfica mostrando a atividade da caspase de vários tratamentos de células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe. A Figura 3D é um gráfico de sinergia de matriz e representações do índice de combinação com base no método de índice de combinação (CI) descrito no exemplo 1. Os tratamentos de combinação por 24 horas com o Composto A e binimetinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose de células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe.
[000194] A Figura 3E é uma representação gráfica mostrando a atividade da caspase de vários tratamentos de células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. A Figura 3F é um gráfico de sinergia de matriz e uma representação do índice de combinação. Os tratamentos de combinação por 24 horas com o Composto A e binimetinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose de células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. Exemplo 4. O tratamento de combinação do Composto B com binimetinibe induz a apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a Imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes ao Imatinibe
[000195] A Figura 4A é uma representação gráfica mostrando a porcentagem relativa da atividade da caspase (em comparação com o veículo controle definido em 100%) determinada para vários tratamentos de células de GIST-T1. A Figura 4B é um gráfico de sinergia de matriz e representações do índice de combinação com base no método de índice de combinação (CI) descrito por Chou e Talalay (1984). Os tratamentos de combinação por 24 horas (Figura 4A, B) com o Composto B e binimetinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose em células de GIST-T1.
[000196] A Figura 4C é uma representação gráfica mostrando a atividade da caspase de vários tratamentos de células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe. A Figura 4D é um gráfico de sinergia de matriz e uma representação do índice de combinação. Os tratamentos de combinação por 24 horas com o Composto B e binimetinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose de células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe.
[000197] A Figura 4E é uma representação gráfica mostrando a atividade da caspase de vários tratamentos de células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. A Figura 4F é um gráfico de sinergia de matriz e uma representação do índice de combinação. Os tratamentos de combinação por 24 horas com o Composto B e binimetinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose de células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. Exemplo 5. O tratamento de combinação do Composto A com cobimetinibe induz a apoptose em células de GIST-T1 sensíveis a Imatinibe, células de GIST-T1/D816E resistentes a Imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes a Imatinibe
[000198] A Figura 5A é uma representação gráfica mostrando a porcentagem relativa da atividade da caspase (em comparação com o veículo controle definido em 100%) determinada para vários tratamentos de células de GIST-T1. A Figura 5B mostra gráficos de sinergia de matriz e representações do índice de combinação com base no método de índice de combinação (CI) descrito no exemplo 1. Os tratamentos de combinação por 24 horas (Figura 5A, 5B) com o Composto A e cobimetinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose em células de GIST-T1.
[000199] A Figura 5C é uma representação gráfica mostrando a atividade da caspase de vários tratamentos de células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe. A Figura 5D é um gráfico de sinergia de matriz e representações do índice de combinação com base no método de índice de combinação (CI) descrito no exemplo 1. Os tratamentos de combinação por 24 horas com o Composto A e cobimetinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose de células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe.
[000200] A Figura 5E é uma representação gráfica mostrando a atividade da caspase de vários tratamentos de células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. A Figura 5F é um gráfico de sinergia de matriz e representações do índice de combinação com base no método de índice de combinação (CI) descrito no exemplo 1. Os tratamentos de combinação por 24 horas com o Composto A e cobimetinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose de células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. Exemplo 6. O tratamento de combinação do Composto B com cobimetinibe induz a apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a Imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes ao Imatinibe
[000201] A Figura 6A é uma representação gráfica mostrando a porcentagem relativa da atividade da caspase (em comparação com o veículo controle definido em 100%) determinada para vários tratamentos de células de GIST-T1. A Figura 6B é um gráfico de sinergia de matriz e uma representação do índice de combinação. Os tratamentos de combinação por 24 horas (Figura 6A, 6B) com o Composto B e cobimetinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose em células de GIST-T1.
[000202] A Figura 6C é uma representação gráfica mostrando a atividade da caspase de vários tratamentos de células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe. A Figura 6D é um gráfico de sinergia de matriz e uma representação do índice de combinação. Os tratamentos de combinação por 24 horas com o Composto B e cobimetinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose de células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe.
[000203] A Figura 6E é uma representação gráfica mostrando a atividade da caspase de vários tratamentos de células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. A Figura 6F é um gráfico de sinergia de matriz e uma representação do índice de combinação. Os tratamentos de combinação por 24 horas com o Composto B e cobimetinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose de células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. Exemplo 7. O tratamento de combinação do Composto A com ulixertinibe (BVD-523) induz a apoptose em células de GIST-T1 e GIST-
T1/T670I resistentes a Imatinibe
[000204] A Figura 7A é uma representação gráfica mostrando a porcentagem relativa da atividade da caspase (em comparação com o veículo controle definido em 100%) determinada para vários tratamentos de células de GIST-T1. A Figura 7B mostra gráficos de sinergia de matriz e representações do índice de combinação com base no método de índice de combinação (CI) descrito no exemplo 1. Os tratamentos de combinação por 24 horas (Figura 7A, 7B) com o Composto A e ulixertinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose em células de GIST-T1 em concentrações maiores.
[000205] A Figura 7C é uma representação gráfica mostrando a atividade da caspase de vários tratamentos de células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. A Figura 7D é um gráfico de sinergia de matriz e representações do índice de combinação com base no método de índice de combinação (CI) descrito no exemplo 1. Os tratamentos de combinação por 24 horas com o Composto A e ulixertinibe mostraram forte sinergia para induzir a apoptose de células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. Exemplo 8. O tratamento de combinação do Composto B com ulixertinibe (Bvd-523) induz a apoptose em células de GIST-T1 e GIST- T1/T670I resistentes a Imatinibe
[000206] Os gráficos de sinergia e as representações do índice de combinação para atividade da caspase podem ser usados para mostrar a sinergia para a combinação do Composto B e ulixertinibe na indução da apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. Exemplo 9. O tratamento de combinação do Composto A com SCH772984 induz a apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a Imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes a Imatinibe
[000207] Os gráficos de sinergia e as representações do índice de combinação para atividade da caspase podem ser usados para mostrar a sinergia para a combinação do Composto A e SCH772984 na indução da apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. Exemplo 10. O tratamento de combinação do Composto B com SCH772984 induz a apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a Imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes a Imatinibe
[000208] Os gráficos de sinergia e as representações do índice de combinação para atividade da caspase podem ser usados para mostrar a sinergia para a combinação do Composto B e SCH772984 na indução da apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. Exemplo 11. O tratamento de combinação do Composto A com LY3009120 induz a apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a Imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes a Imatinibe
[000209] Os gráficos de sinergia e as representações do índice de combinação para atividade da caspase podem ser usados para mostrar a sinergia para a combinação do Composto A e LY3009120 na indução da apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. Exemplo 12. O tratamento de combinação do Composto B com LY3009120 induz a apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a Imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes a Imatinibe
[000210] Os gráficos de sinergia e as representações do índice de combinação para atividade da caspase podem ser usados para mostrar a sinergia para a combinação do Composto B e LY3009120 na indução da apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes a Imatinibe. Exemplo 13. O tratamento de combinação do Composto A com dabrafenibe induz a apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a Imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes a Imatinibe
[000211] Os gráficos de sinergia e as representações do índice de combinação para atividade da caspase podem ser usados para mostrar a sinergia para a combinação do Composto A e dabrafenibe na indução da apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes a Imatinibe. Exemplo 14. O tratamento de combinação do Composto B com dabrafenibe induz a apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a Imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes a Imatinibe
[000212] Os gráficos de sinergia e as representações do índice de combinação para atividade da caspase podem ser usados para mostrar a sinergia para a combinação do Composto B e dabrafenibe na indução da apoptose em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes a Imatinibe. Exemplo 15. O tratamento de combinação impede o crescimento de colônias em células de GIST-T1, GIST-T1/D816E e GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe
[000213] Estudos foram realizados, os quais demonstram que o tratamento de combinação com Composto A e trametinibe impede o crescimento de colônia em células de GIST-T1 sensíveis a imatinibe (deleção do éxon 11 de 57bp), células de GIST-T1/D816E resistentes a imatinibe e células de GIST-T1/T670I resistentes a imatinibe. Os ensaios foram conduzidos em placas de 6 poços com 100 células semeadas por poço. As células foram tratadas com veículo controle, Composto A, trametinibe, imatinibe (IM) ou combinações destes em concentrações variadas, e as células foram cultivadas por 2 semanas. Após o tratamento, o fármaco foi eliminado e as células foram cultivadas em meio normal por 1-3 semanas. As colônias de células que cresceram foram coradas com cristal violeta e contadas.
[000214] A Figura 8A mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1 contadas a partir de vários tratamentos. As células de GIST T1 são sensíveis a imatinibe e Composto A como agentes únicos. Observa-se que cada um dentre imatinibe e Composto A como agentes únicos demonstra aproximadamente uma redução similar de crescimento da colônia de GIST T1 em 23-30% do veículo controle. O tratamento de combinação por 2 semanas com 50nM de Composto A e 50nM ou 100nM de trametinibe resultou, inesperadamente, na estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia de GIST T1 até o limite de detecção conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 9 dias (observe as setas na Figura 8A). Em contraste, o tratamento de combinação por 2 semanas com 100 nM de imatinibe e 50 nM ou 100 nM de trametinibe não resultou em estase completa nem erradicação das células tumorais após a remoção da terapia de combinação por 9 dias.
[000215] A Figura 8B mostra imagens de placas de cultura representativas e representação gráfica do número de colônias de GIST- T1/D816E contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que cada um dentre imatinibe (500 nM) e Composto A (100 nM ou 250 nM) como agentes únicos demonstra aproximadamente uma falta de eficácia citocida de GIST T1/D816E com crescimento de colônia de aproximadamente 61- 72% do veículo controle (Figura 8B). O tratamento de combinação por 2 semanas com Composto A (100 nM ou 250 nM) e trametinibe (100 nM) resultou em estase celular quase completa com Composto A (100 nM) e estase celular completa ou erradicação do crescimento de colônia em células de GIST-T1/D816E com combinação de trametinibe (100 nM) e Composto A (250 nM) até o limite de detecção, conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, após dez dias de recuperação (vide setas, Figura 8B), enquanto que o tratamento de combinação por 2 semanas com imatinibe (500 nM) e trametinibe (50 nM ou 100 nM) não resultou em estase celular completa nem erradicação das células tumorais (vide gráfico na Fig. 8B). Isto foi proeminente quando as células foram cultivadas por mais 10 dias sem fármaco e ~20-25 colônias cresceram. A Figura 8C mostra imagens de placas de cultura representativas quando a concentração do Composto A foi reduzida ainda mais para 25 nM, 50 nM ou 100 nM e avaliada em combinação com 50 nM de trametinibe. A estase de células tumorais completa ou erradicação até o limite de detecção conforme visualizado com a microscopia objetiva 5X do crescimento da colônia tumoral foi obtida com 100 nM de Composto A em combinação com trametinibe após dez dias de recuperação (vide seta, Figura 8C), uma estase quase completa ou quase erradicação de células tumorais (1% do veículo controle) foi obtida com 50 nM de Composto A em combinação com trametinibe (vide seta, Figura 8C) e estase significativa ou eliminação de células tumorais foi obtida com 25 nM do Composto A (11% do veículo controle). Em contraste, a combinação de 100 nM de imatinibe com 50 nM de trametinibe não erradicou o crescimento de colônias tumorais, obtendo uma estase ou eliminação modesta de células tumorais após dez dias de recuperação (60% do veículo controle).
[000216] A Figura 8D mostra imagens de placas de cultura representativas e representação gráfica do número de colônias de GIST-T1 /T670I contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que cada um dentre imatinibe (500 nM) e Composto A (250 nM ou 500 nM) como agentes únicos demonstra aproximadamente uma redução similar de crescimento da colônia de GIST T1/T670I de aproximadamente 44-49% do veículo controle. O tratamento por 2 semanas com 250 nM ou 500 nM de
Composto A em combinação com 50 nM ou 100 nM de trametinibe resultou, inesperadamente, na estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia de GIST T1/T670I até o limite de detecção conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 10 dias (observe as setas na Figura 8D). Em contraste, o tratamento por 2 semanas com 500 nM de imatinibe em combinação com 50 nM ou 100 nM de trametinibe não resultou em estase completa de células tumorais nem erradicação das células tumorais após a remoção da terapia de combinação por 9 dias. Exemplo 16. O tratamento de combinação de Composto B com trametinibe impede o crescimento de colônia em células resistentes a imatinibe GIST-T1, GIST-T1/D816E e GIST-T1/T670I
[000217] Estudos explicados no exemplo 8 também foram realizados no tratamento de combinação com Composto B e trametinibe em 3 linhagens celulares de GIST.
[000218] A Figura 9A mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1 contadas a partir de vários tratamentos. As células de GIST T1 foram sensíveis ao Composto B como agentes únicos e mostraram uma redução de 42-54% de crescimento de colônia de GIST T1 em comparação ao veículo controle. O tratamento de combinação por 2 semanas com 50 ou 100 nM de Composto B e 50 nM ou 100 nM de trametinibe resultou em estase celular significativa com pouco crescimento de colônia, enquanto que o tratamento de combinação com 250 nM de Composto A com 50 nM ou 100 nM de trametinibe resultou em estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia de GIST T1 até o limite de detecção conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 10 dias (observe as setas na Figura 9A). O crescimento de colônias foi impedido mesmo após a recuperação prolongada por um total de 20 dias.
[000219] A Figura 9B mostra imagens de placas de cultura representativas e representação gráfica do número de colônias de GIST- T1/D816E contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que o Composto B (50 nM, 100 nM ou 250 nM) como agente único demonstra eficácia citocida de GIST T1/D816E com crescimento de colônia de aproximadamente 59-84% do veículo controle (Figura 9B). O tratamento de combinação por 2 semanas com Composto B (250 nM) e trametinibe (50 nM) ou com Composto B (100 nM ou 250 nM) e trametinibe (100 nM) resultou em >90% de estase celular ou erradicação do crescimento de colônia em células de GIST-T1/D816E conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, após dez dias de recuperação (vide setas, Figura 9B), Tratamento com Composto B (250 nM) manteve a estase celular ou eliminação celular em combinação com trametinibe (100 nM) mesmo após o longo período de 20 dias.
[000220] A Figura 9C mostra imagens de placas de cultura representativas e representação gráfica do número de colônias de GIST- T1/T670I contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que o Composto B (50 nM, 100 nM, 250 nM) como agente único demonstra crescimento de colônia de GIST T1/T670I de aproximadamente 75-78% do veículo controle. O tratamento por 2 semanas com 100 nM ou 250 nM de Composto B em combinação com 50 nM ou 100 nM de trametinibe resultou em uma estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia de GIST T1/T670I até o limite de detecção conforme visualizado com a microscopia objetiva 5X, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 10 dias (observe as setas na Figura 9C). A inibição de crescimento foi mantida mesmo após um período prolongado de 20 dias sem fármaco. Exemplo 17. O tratamento de combinação do Composto A com binimetinibe impede o crescimento de colônia em células resistentes ao imatinibe GIST-T1, GIST-T1/D816E e GIST-T1/T670I
[000221] Foram realizados estudos que demonstram que o tratamento de combinação com o Composto A e o binimetinibe impede o crescimento de colônia em 3 linhagens celulares de GIST, conforme explicado no exemplo 15.
[000222] A Figura 10A mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1 contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que cada um dentre imatinibe e Composto A como agentes únicos demonstra aproximadamente uma redução similar de crescimento da colônia de GIST T1 em 36-41% do veículo controle. Foi avaliado o tratamento de combinação por 2 semanas com 100 nM ou 250 nM de Composto A e 500 nM, 1 uM, 2 uM ou 3 uM de binimetinibe. A combinação do Composto A (100 nM ou 250 nM ) com binimetinibe (2 uM ou 3 uM ) resultou em uma estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia de GIST T1 até o limite de detecção conforme visualizado com a microscopia objetiva 5X, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 10 dias (observe as setas na Figura 10A). Em contraste, o tratamento de combinação por 2 semanas com até mesmo 500 nM de imatinibe e 500 nM, 1 uM, 2 uM ou 3 uM de binimetinibe não resultou na estase total ou erradicação de células tumorais após a remoção da terapia de combinação por 10 dias. O efeito foi mais pronunciado após a incubação do período prolongado sem fármaco, onde ~10-15 colônias ficaram visíveis com imatinibe e não foi observado nenhum crescimento de colônia com o Composto A.
[000223] A Figura 10B mostra imagens de placas de cultura representativas e representação gráfica do número de colônias de GIST- T1/D816E contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que cada um dentre imatinibe (500 nM) e Composto A (100 nM ou 250 nM) como agentes únicos demonstram uma falta de eficácia citocida de GIST T1/D816E com crescimento de colônia de aproximadamente 60-95% do veículo controle (Figura 10B). Foi avaliado o tratamento de combinação por 2 semanas com Composto A (100 nM ou 250 nM ) e binimetinibe (500 nM, 1 uM, 2 uM ou 3 uM). A combinação do Composto A (100 nM ou 250 nM) com binimetinibe (3 uM) resultou em uma estase celular completa ou erradicação do crescimento de células de GIST-T1/D816E até o limite de detecção conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, após dez dias de recuperação (vide setas, Figura 10B), enquanto o tratamento de combinação por 2 semanas com imatinibe (500 nM) e binimetinibe (500 nM, 1 uM, 2 uM ou 3 uM) não resultou em estase celular completa nem erradicação das células tumorais. O efeito foi mais pronunciado após incubação de período de tempo prolongado onde o tratamento com imatinibe não levou à inibição completa do Composto A mostrou manteve a estase celular ou eliminação celular mesmo após 20 dias.
[000224] A Figura 10C mostra imagens de placas de cultura representativas e representação gráfica do número de colônias de GIST- T1/T670I contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que o imatinibe (500 nM) como agente único não apresenta nenhuma redução das colônias, enquanto o Composto A (100 nM ou 250 nM) como agente único demonstra uma redução dependente da dose no crescimento de colônia em cerca de 78-89% do veículo controle. O tratamento por 2 semanas com 250 nM de Composto A em combinação com 1 uM, 2 uM ou 3 uM de binimetinibe resultou em uma estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia de GIST T1/T670I até o limite de detecção conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 10 dias (observe as setas na Figura 10C). O tratamento por 2 semanas com 100 nM de Composto A em combinação com 3 uM de binimetinibe resultou em uma estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia de GIST T1/T670I até o limite de detecção conforme visualizado com a microscopia objetiva 5X,, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 10 dias (observe as setas na Figura 10C). A estase celular foi mantida mesmo após um período prolongado de 20 dias após a remoção do fármaco. Em contraste, o tratamento por 2 semanas com 500 nM de imatinibe em combinação com 500 nM, 1 uM, 2 uM ou 3 uM de binimetinibe não resultou em estase celular completa ou erradicação das células tumorais após a remoção da terapia de combinação por 10 dias. Exemplo 18. O tratamento de combinação do Composto B com binimetinibe impede o crescimento de colônia em células resistentes ao imatinibe GIST-T1, GIST-T1/D816E e GIST-T1/T670I
[000225] Foram realizados estudos que demonstram que o tratamento de combinação com o Composto B e binimetinibe impede o crescimento de colônia em 3 linhagens celulares de GIST, conforme explicado no Exemplo 15.
[000226] A Figura 11A mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1 contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que cada concentração do Composto B como um agente único demonstra aproximadamente uma redução similar do crescimento da colônia de GIST T1 de 27-31% do veículo controle. O tratamento de combinação por 2 semanas com 250 nM do Composto B e 2 uM ou 3 uM de binimetinibe resultou em uma estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia de GIST T1 até o limite de detecção conforme visualizado com a microscopia objetiva 5X, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 10 dias (observe as setas na Figura 11A) e manteve estase celular significativa ou eliminação celular de células de GIST-T1 mesmo após uma recuperação prolongada de 20 dias (Figura 11A painel direito superior). O tratamento de combinação por 2 semanas com 100 nM de Composto B e 3 uM de binimetinibe resultou na estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia de GIST T1 até o limite de detecção conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 10 dias (observe as setas na Figura 11A).
[000227] A Figura 11B mostra imagens de placas de cultura representativas e representação gráfica do número de colônias de GIST- T1/D816E contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que o Composto B (100 nM ou 250 nM) como agente único demonstra aproximadamente uma falta similar de eficácia citocida de GIST T1/D816E com crescimento de colônia de aproximadamente 74-83% do veículo controle (Figura 11B). O tratamento de combinação por 2 semanas com 100 nM ou 250 nM do Composto B e 2 uM ou 3 uM de binimetinibe resultou em uma estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia em células de GIST-T1/D816E até o limite de detecção conforme visualizado com a microscopia objetiva 5X, após dez dias de recuperação (vide setas, Figura 11B) A estase celular foi mantida mesmo após um período prolongado de 20 dias em concentração maior de Composto B.
[000228] A Figura 11C mostra imagens de placas de cultura representativas e representação gráfica do número de colônias de GIST- T1/T670I contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que o Composto B (100 nM ou 250 nM) como agente único mostrou uma redução do crescimento de colônia de GIST T1/T670I em cerca de 72-78% do veículo controle. O tratamento por 2 semanas com 100 nM ou 250 nM de Composto B e 3 uM de binimetinibe resultou, inesperadamente, na estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia de GIST T1/T670I até o limite de detecção conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 10 dias (observe as setas na Figura 11C). O tratamento por 2 semanas com 250 nM de Composto B e 2 uM de binimetinibe resultou, inesperadamente, na estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia de GIST T1/T670I até o limite de detecção conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 10 dias (observe as setas na Figura 11C). A estase celular foi mantida mesmo após um período prolongado de 20 dias após a remoção do fármaco. Exemplo 19. O tratamento de combinação de Composto A com cobimetinibe impede o crescimento de colônia em células resistentes a imatinibe GIST-T1, GIST-T1/D816E e GIST-T1/T670I
[000229] Foram realizados estudos que demonstram que o tratamento de combinação com Composto A e cobimetinibe impede o crescimento de colônia em 3 linhagens celulares de GIST, conforme explicado no Exemplo 15.
[000230] A Figura 12A mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1 contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que cada um dentre imatinibe e Composto A como agentes únicos demonstra aproximadamente uma redução similar de crescimento da colônia de GIST T1 em 18-23% do veículo controle. O tratamento de combinação por 2 semanas com 250 nM de Composto A e 100 nM, 200 nM ou 500 nM de cobimetinibe resultou na estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia de GIST T1 até o limite de detecção conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 10 dias (observe as setas na Figura 12A). O tratamento de combinação por 2 semanas com 100 nM de Composto A e 500 nM de cobimetinibe resultou em estase celular completa ou erradicação do crescimento de colônia de GIST T1 até o limite de detecção conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 10 dias (observe a seta na Figura 12A). Em contraste, o tratamento de combinação por 2 semanas com 500 nM de imatinibe e 100 nM, 200 nM ou 500 nM de cobimetinibe não resultou em estase de células tumorais completa nem erradicação após a remoção da terapia de combinação por 10 dias.
[000231] O efeito foi mais visível após incubação de período prolongado onde ~10-15 colônias cresceram com 500 nM de imatinibe e não foi observado nenhum crescimento de colônia com 500 nM de Composto A e 500 nM de cobimetinibe.
[000232] A Figura 12B mostra imagens de placas de cultura representativas e representação gráfica do número de colônias de GIST- T1/D816E contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que cada um dentre imatinibe (500 nM) e Composto A (100 nM ou 250 nM) como agentes únicos demonstra aproximadamente uma falta de eficácia citocida de GIST T1/D816E com crescimento de colônia de aproximadamente 65- 74% do veículo controle (Figura 12B). O tratamento de combinação por 2 semanas com Composto A (250 nM) e cobimetinibe (100 nM, 200 nM ou 500 nM) resultou em estase celular completa ou erradicação do crescimento de colônia em células de GIST-T1/D816E até o limite de detecção, conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, após dez dias de recuperação (vide setas, Figura 12B), enquanto que o tratamento de combinação por 2 semanas com imatinibe (500 nM) e cobimetinibe (100 nM, 200 nM ou 500 nM) não resultou em estase celular completa nem erradicação das células tumorais. O efeito foi mais visível após incubação de período prolongado onde o tratamento com imatinibe não resultou na inibição completa, enquanto o Composto A mostrou a manutenção de estase celular significativa ou eliminação celular mesmo após 20 dias após a remoção do fármaco.
[000233] A Figura 12C mostra imagens de placas de cultura representativas e representação gráfica do número de colônias de GIST- T1/T670I contadas a partir de vários tratamentos. O tratamento por 2 semanas com 50 nM ou 100 nM de Composto A em combinação com cobimetinibe (200 nM ou 500 nM) resultou, inesperadamente, em >99% de inibição do crescimento de colônia de GIST T1/T670I conforme visualizado com microscopia objetiva 5X (observe as setas na Figura 12C). A estase celular foi mantida mesmo após um período prolongado de 20 dias após a remoção do fármaco. Em contraste, o tratamento por 2 semanas com 500 nM de imatinibe em combinação com até 500 nM de cobimetinibe não resultou em estase celular robusta nem erradicação celular após a remoção da terapia de combinação por 10 dias. Exemplo 20. O tratamento de combinação de Composto B com cobimetinibe impede o crescimento de colônia em células resistentes a imatinibe GIST-T1, GIST-T1/D816E e GIST-T1/T670I
[000234] Foram realizados estudos que demonstram que o tratamento de combinação com Composto B e cobimetinibe impede o crescimento de colônia em 3 linhagens celulares de GIST, conforme explicado no exemplo 15.
[000235] A Figura 13A mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1 contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que o Composto B como agente único demonstra aproximadamente uma redução similar de crescimento da colônia de GIST T1 de 42-54% do veículo controle. O tratamento de combinação por 2 semanas com 50 nM, 100 nM ou 250 nM de Composto B e 200 nM ou 500 nM de cobimetinibe resultou na estase celular completa ou quase completa ou na erradicação do crescimento da colônia de GIST T1 até o limite de detecção conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 10 dias (observe as setas na Figura 13A). O tratamento de combinação por 2 semanas com 100 nM ou 250 nM do Composto B e 200 nM ou 500 nM de cobimetinibe manteve estase celular significativa ou eliminação celular de células de GIST-T1 mesmo após uma período de recuperação prolongado de 20 dias.
[000236] A Figura 13B mostra imagens de placas de cultura representativas e representação gráfica do número de colônias de GIST- T1/D816E contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que o
Composto B (100 nM ou 250 nM) como agente único demonstra falta de eficácia citocida de GIST T1/D816E com crescimento de colônia de aproximadamente 58-84% do veículo controle (Figura 13B). O tratamento de combinação por 2 semanas com 50 nM, 100 nM ou 250 nM de Composto B e 200 nM ou 500 nM de cobimetinibe resultou em >90 de inibição do crescimento de colônia em células de GIST-T1/D816E conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, após dez dias de recuperação (vide setas, Figura 13B). A estase celular foi significativamente mantida mesmo após o período prolongado de 20 dias em maior concentração do Composto B.
[000237] A Figura 13C mostra imagens de placas de cultura representativas e representação gráfica do número de colônias de GIST- T1/T670I contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que o Composto B (100 nM ou 250 nM), individualmente, mostrou uma redução do crescimento de colônia de GIST T1/T670I em cerca de 75-78% do veículo controle. O tratamento por 2 semanas com 50 nM, 100 nM ou 250 nM de Composto B e 200 nM ou 500 nM de cobimetinibe resultou na estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia de GIST T1/T670I até o limite de detecção conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 10 dias (observe as setas na Figura 13C). A estase celular foi mantida mesmo após um período prolongado de 20 dias após a remoção do fármaco. Exemplo 21. O tratamento de combinação de Composto A com ulixertinibe impede o crescimento de colônia em células resistentes a imatinibe GIST-T1, GIST-T1/D816E e GIST-T1/T670I
[000238] Foram realizados estudos que demonstram que o tratamento de combinação com Composto A e ulixertinibe impede o crescimento de colônia em 3 linhagens celulares de GIST, conforme explicado no exemplo 15.
[000239] A Figura 14A mostra imagens de placas de cultura representativas e uma representação gráfica do número de colônias de GIST-T1 contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que o Composto A como agente único demonstra aproximadamente uma redução similar de crescimento da colônia de GIST T1 de 37-41% do veículo controle. O tratamento de combinação por 2 semanas com 50 nM, 100 nM ou 250 nM de Composto A e 1 uM, 2 uM ou 3 uM de ulixertinibe resultou em diminuição significativa do crescimento de colônia de GIST T1 conforme visualizado com microscopia objetiva 5X (observe as setas na Figura 14A).
[000240] A Figura 14B mostra imagens de placas de cultura representativas e representação gráfica do número de colônias de GIST- T1/D816E contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que o Composto A (50 nM, 100 nM ou 250 nM) como agente único demonstra aproximadamente uma falta similar de eficácia citocida de GIST T1/D816E com crescimento de colônia de aproximadamente 81-93% do veículo controle (Figura 14B). O tratamento de combinação por 2 semanas com Composto A (250 nM) e ulixertinibe (2 uM ou 3 uM) resultou em uma estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia em células de GIST-T1/D816E até o limite de detecção conforme visualizado com a microscopia objetiva 5X, após dez dias de recuperação (vide setas, Figura 14B)
[000241] A Figura 14C mostra imagens de placas de cultura representativas e representação gráfica do número de colônias de GIST- T1/T670I contadas a partir de vários tratamentos. O tratamento por 2 semanas com 100 nM ou 250 nM de Composto A em combinação com ulixertinibe (2 uM ou 3 uM) resultou, inesperadamente, na estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia de GIST T1/T670I até o limite de detecção conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 10 dias (observe as setas na Figura 14C). A estase celular foi mantida mesmo após um período prolongado de 20 dias após a remoção do fármaco. Exemplo 22. O tratamento de combinação de Composto B com ulixertinibe impede o crescimento de células resistentes a imatinibe GIST-T1/D816E
[000242] A Figura 15 mostra imagens de placas de cultura representativas e representação gráfica do número de colônias de GIST- T1/D816E contadas a partir de vários tratamentos. Observa-se que o Composto B (50 nM, 100 nM ou 250 nM) como agente único demonstrou aproximadamente uma falta similar de eficácia citocida de GIST T1/D816E com crescimento de colônia de aproximadamente 52-95% do veículo controle (Figura 15). O tratamento de combinação por 2 semanas com Composto B (250 nM) e ulixertinibe (3 uM) resultou na estase celular completa ou erradicação do crescimento da colônia de GIST T1/D816E até o limite de detecção conforme visualizado com microscopia objetiva 5X, sem colônias detectáveis após a remoção da terapia de combinação por 10 dias (observe as setas na Figura 15). Exemplo 23. O tratamento de combinação de Composto A e inibidor de ERK SCH772984 impede o crescimento de colônia em células resistentes a imatinibe GIST-T1/D816E
[000243] O protocolo descrito no Exemplo 15 pode ser usado para mostrar a sinergia para a combinação do Composto A e SCH772984 para impedir o crescimento de colônias em células resistentes a imatinibe GIST- T1, GIST-T1/T670I e GIST-T1/D816E. Exemplo 24. O tratamento de combinação de Composto B e inibidor de ERK SCH772984 impede o crescimento de colônia em células resistentes a imatinibe GIST-T1/D816E
[000244] O protocolo descrito no Exemplo 15 pode ser usado para mostrar a sinergia para a combinação do Composto B e SCH772984 para impedir o crescimento de colônias em células resistentes a imatinibe GIST- T1, GIST-T1/T670I e GIST-T1/D816E.
Exemplo 25. O tratamento de combinação de Composto A e inibidor de RAF LY3009120 impede o crescimento de colônia em células resistentes a imatinibe GIST-T1/D816E
[000245] O protocolo descrito no Exemplo 15 pode ser usado para mostrar a sinergia para a combinação do Composto A e LY3009120 para impedir o crescimento de colônias em células resistentes a imatinibe GIST- T1, GIST-T1/T670I e GIST-T1/D816E. Exemplo 26. O tratamento de combinação de Composto B e inibidor de RAF LY3009120 impede o crescimento de colônia em células resistentes a imatinibe GIST-T1/D816E
[000246] O protocolo descrito no Exemplo 15 pode ser usado para mostrar a sinergia para a combinação do Composto B e LY3009120 para impedir o crescimento de colônias em células resistentes a imatinibe GIST- T1, GIST-T1/T670I e GIST-T1/D816E. Exemplo 27. O tratamento de combinação de Composto A e inibidor de RAF dabrafenibe impede o crescimento de colônia em células resistentes a imatinibe GIST-T1/D816E
[000247] O protocolo descrito no Exemplo 15 pode ser usado para mostrar a sinergia para a combinação do Composto A e dabrafenibe para impedir o crescimento de colônias em células resistentes a imatinibe GIST- T1, GIST-T1/T670I e GIST-T1/D816E. Exemplo 28. O tratamento de combinação de Composto B e inibidor de RAF dabrafenibe impede o crescimento de colônia em células resistentes a imatinibe GIST-T1/D816E
[000248] O protocolo descrito no Exemplo 15 pode ser usado para mostrar a sinergia para a combinação do Composto B e dabrafenibe para impedir o crescimento de colônias em células resistentes a imatinibe GIST- T1, GIST-T1/T670I e GIST-T1/D816E. Exemplo 29. O tratamento de combinação induz a apoptose em células de GIST-T1 transfectadas com N-ras G12D
[000249] Um estudo foi realizado, o qual demonstra que o tratamento de combinação do Composto A e trametinibe induz a apoptose no vetor controle vazio (EV) e células de GIST-T1 mutantes transfectadas com N-ras G12D. Os ensaios foram conduzidos em placas de 96 poços com 10.000 células semeadas/poço para o vetor controle ou células de GIST-T1 transfectadas com N-ras G12D. As células foram tratadas com veículo controle, Composto A, trametinibe, ou combinações dos mesmos em concentrações variadas, e as células foram deixadas crescer por 48 horas. A apoptose foi avaliada pela medição da atividade da caspase 3/7.
[000250] A Figura 16A fornece representações gráficas da medição da atividade da caspase após os vários tratamentos. O tratamento de combinação por 48 horas com 50 nM de Composto A e trametinibe (50 nM ou 100 nM ) induziu um aumento da apoptose em células de GIST-T1 transfectadas com N-ras G12D mutante em comparação com células tratadas com o Composto A ou trametinibe como agente único. Exemplo 30. O tratamento de combinação impede o crescimento de colônia em células de GIST-T1 transfectadas com N-ras G12D
[000251] Um estudo foi realizado, o qual demonstra que o tratamento de combinação do Composto A e trametinibe impede o crescimento de colônia resistente em vetor controle vazio e células de GIST-T1 transfectadas com N-ras G12D mutante. Os ensaios foram conduzidos em placas de 6 poços com 100 células semeadas por poço. As células foram tratadas com veículo controle, 50 nM de Composto A, 50 nM ou 100 nM de trametinibe ou combinações destes e as células foram cultivadas por 2 semanas. No mesmo experimento, as células foram tratadas com veículo controle, 100 nM de imatinibe, 50 nM ou 100 nM de trametinibe ou suas combinações. Após 2 semanas, o fármaco foi eliminado e as células foram cultivadas em meio normal por 1-3 semanas. As colônias foram coradas com cristal violeta e contadas.
[000252] A Figura 16B mostra imagens de placas de cultura representativas e a Figura 16C mostra representações gráficas do número de vetor controle (Figura 16B.1) e colônias de GIST-T1 transfectadas com N-ras G12D mutante (Figura 16B.2) contadas após vários tratamentos. A quantificação do crescimento da colônia no vetor controle e de células de GIST T-1 transfectadas com N-ras G12D é mostrada na Figura 16C.1 e Figura 16C.2, respectivamente. O tratamento de combinação com 100 nM de imatinibe e 50 nM de trametinibe resultou em crescimento de colônia (35% do veículo controle) e a combinação de 100 nM de imatinibe com 100 nM de trametinibe resultou também em crescimento de colônia (19% do veículo). Em contraste, as combinações do Composto A com trametinibe resultaram, inesperadamente, em estase celular superior ou eliminação celular em comparação com a combinação com imatinibe. O tratamento de combinação por 2 semanas com 50 nM de Composto A e 50 nM de trametinibe resultou na estase celular quase completa ou eliminação celular (2% do veículo controle), e a combinação de 50 nM de Composto A com 100 nM de trametinibe resultou na estase celular completa (0% de crescimento da colônia do veículo controle) ou eliminação celular até o limite de detecção, conforme visualizado com a microscopia objetiva 5X após dez dias de eliminação do fármaco e recuperação (vide seta, Figura 16C.2).
[000253] A Figura 16D mostra imagens de placas de cultura representativas do número de colônias de GIST-T1 transfectadas com N- ras G12D mutante contado após um período de recuperação sem fármaco prolongado. O tratamento de combinação por 2 semanas com 100 nM de Composto A e 50 nM ou 100 nM de trametinibe resultou no bloqueio quase completo do crescimento de colônia em células de GIST-T1 transfectadas com N-ras G12D após um período de recuperação prolongado de 21 dias. Exemplo 32. O tratamento de combinação impede o crescimento de colônia em células de GIST resistentes a fármaco.
[000254] Um estudo de mutagênese de saturação foi realizado em células Ba/F3 transformadas com KIT V560D oncogênico mutante. DNA nicking foi induzida por N-etil-N-nitrosoureia (ENU) por 18 horas para gerar mutações adicionais no gene KIT ou outros genes de uma forma aleatória. Os ensaios foram conduzidos em placas de 6 poços com 100 células semeadas por poço. Após a eliminação de ENU, os poços foram incubados com 100 nM ou 250 nM ou 500 nM de imatinibe, 100 nM ou 250 nM ou 500 nM de imatinibe em combinação com 10 nM de trametinibe, 25 nM ou 100 nM ou 250 nM de Composto A, ou uma combinação de 25 nM, 100 nM ou 250 nM de Composto A com 10 nM de trametinibe. Os poços que exibiram resistência a tratamentos com fármaco apresentaram crescimento de células Ba/F3. Essas células foram submetidas a PCR e sequenciamento do gene KIT para determinar a presença de uma mutação secundária resistente induzida pelo tratamento com ENU.
[000255] A Figura 17A é uma representação gráfica que demonstra o crescimento de colônias de Ba/F3 resistentes a imatinibe. Os mutantes de KIT secundários resistentes a imatinibe T670I, K807E e/ou D816V foram identificados por PCR e sequenciamento de DNA de DNA genômico em células Ba/F3 expostas a 100 nM, 250 nM ou 500 nM de imatinibe como um agente único (Figura 17A, painel esquerdo). A Figura 17A (painel direito) é uma representação gráfica do estudo de mutagênese de saturação de células Ba/F3 com o Composto A. O tratamento com agente único com 25 nM, 100 nM ou 250 nM de Composto A não resultou no crescimento de nenhuma nova mutação secundária resistente, conforme determinado por PCR e sequenciamento de DNA. Apenas células Ba/F3 contendo a mutação de KIT V560D original (de origem) foram mostradas quanto ao crescimento após exposição ao Composto A, provavelmente refletindo mutação em genes diferentes do KIT (Figura 17A, painel direito). A Figura 17B é uma representação gráfica que demonstra a colônia de células Ba/F3 com imatinibe na presença de trametinibe ou Composto A na presença de trametinibe. A combinação de imatinibe a 250 nM ou 500 nM com 10 nM de trametinibe não resultou no de nenhuma nova mutação secundária resistente, mas resultou no crescimento de células de KIT V560D originais (de origem), provavelmente refletindo a mutação em genes diferentes do KIT (Figura 17B, painel esquerdo). Significativamente, e em contraste com o estudo de combinação de imatinibe com trametinibe, a combinação de 25, 100 ou 250 nM de Composto A com 10 nM de trametinibe resultou em uma estase celular completa ou eliminação celular sem crescimento celular até o limite de detecção, conforme determinado pela inspeção visual em qualquer um dos poços (Figura 17B, painel direito). Exemplo 33. Estudo de xenoenxerto in vivo do Composto A em combinação com trametinibe.
[000256] O modelo de xenoenxerto de GIST T1 foi realizado em conformidade com todas as leis, regulamentos e diretrizes do National Institutes of Health (NIH) e com a aprovação do Animal Care and Use Committee of MI Bioresearch (Ann Arbor, MI), uma instalação credenciada por AAALAC. Todos os camundongos tinham alimentos e água ad libitum. Os sinais de todos os camundongos foram observados pelo menos uma vez ao dia. Os camundongos nude fêmeas Envigo (HsdCrl:Athymic Nude- NU-Foxn1nu; 6-7 semanas de idade) foram inoculados por via subcutânea logo abaixo da axila superior direita com cinco milhões de células na Salina Tamponada com Fosfato Dulbecco misturada com um volume igual de Matrigel, usando uma agulha de calibre 27 e seringa. Quando as cargas tumorais atingiram 117 mm3 em média no dia 10, os camundongos foram designados aleatoriamente a grupos de modo que a carga tumoral média para todos os grupos estivesse dentro de 10% da carga tumoral média geral para a população do estudo. Os grupos foram tratados nos dias 10-27 da seguinte maneira: dieta com veículo controle (n=10); Composto A formulado na dieta do camundongo para atingir aproximadamente 100 mg/kg/dia do Composto A (n=10); ou Composto A formulado na dieta do camundongo para atingir aproximadamente 25 mg/kg/dia do Composto A
(n=10), trametinibe dosado por via oral a 0,5 mg/kg BID e alimentado com dieta com veículo controle (n=10), trametinibe dosado por via oral a 0,5 mg/kg BID e alimentado com dieta formulada com Composto A (obtendo tratamento com aproximadamente 100 mg/kg/dia do Composto A) (n=10), ou trametinibe dosado por via oral a 0,5 mg/kg BID e alimentado com dieta formulada com Composto A (obtendo tratamento com aproximadamente 25 mg/kg/dia do Composto A (n=10). No Dia 27, todos os animais foram colocados em dieta controle para monitorar o novo crescimento do tumor. O volume do tumor e o peso corporal foram medidos três vezes por semana. A carga tumoral (mg) foi estimada a partir de medições do compasso de calibre pela fórmula: carga tumoral (mg=mm3) = (comprimento x largura2)/2.
[000257] As Figuras 18A e 18B são representações gráficas que demonstram a inibição do crescimento do tumor em comparação ao veículo controle. A Figura 18B é representa os mesmos dados da Figura 18A, mas está ampliada para mostrar as diferenças entre as coortes tratadas com Composto A ou Composto A/trametinibe. O tratamento com trametinibe resultou em uma ligeira inibição do crescimento do tumor em comparação com o veículo controle. Na dose elevada do Composto A (aproximadamente 100 mg/kg/dia), 6/10 camundongos apresentaram regressão tumoral completa, com os restantes 4/10 camundongos apresentando regressão tumoral parcial durante o período de dosagem. Na dose baixa do Composto A (aproximadamente 25 mg/kg/dia), 2/10 camundongos apresentaram regressão tumoral completa e 6/10 apresentaram regressão tumoral parcial. Na dose elevada do Composto A (aproximadamente 100 mg/kg/dia) combinada com trametinibe, 10/10 camundongos apresentaram regressão tumoral completa durante o período de dosagem. Na dose baixa do Composto A (aproximadamente 25 mg/kg/dia) combinada com trametinibe, 5/10 camundongos apresentaram regressão tumoral completa e 5/10 apresentaram regressão tumoral parcial. Além disso, após o período de dosagem, todas as coortes tratadas com
Composto A apresentaram novo crescimento tumoral mais lento do que o crescimento tumoral inicial do veículo controle, indicando um efeito prolongado no crescimento de células tumorais até o final do estudo no dia
66. Na dose elevada do Composto A (aproximadamente 100 mg/kg/dia), 1/10 camundongos permaneceram em regressão tumoral parcial no final do estudo. Na dose baixa do Composto A (aproximadamente 25 mg/kg/dia), 2/10 camundongos permaneceram em regressão tumoral parcial no final do estudo. Na dose elevada do Composto A (aproximadamente 100 mg/kg/dia) combinado com trametinibe, 1/10 camundongos mantiveram regressão tumoral completa e 4/10 camundongos permaneceram em regressão tumoral parcial no final do estudo. Na dose baixa do Composto A (aproximadamente 25 mg/kg/dia) combinado com trametinibe, 2/10 camundongos permaneceram em regressão tumoral parcial no final do estudo. Estes dados demonstram que a combinação do Composto A e trametinibe induz a morte celular e/ou a estase celular prolongada por pelo menos 40 dias após a dosagem ser concluída. Exemplo 34. O Composto A é um potente inibidor do transportador de efluxo BCRP.
[000258] Para analisar a inibição do transportador de efluxo de fármaco BCRP com Composto A, um ensaio de inibição de transporte vesicular foi conduzido usando um substrato de sonda de baixa permeabilidade e vesículas de membrana de dentro para fora preparadas a partir de células que expressam BCRP na presença de ATP. O potencial do Composto A para modificar a absorção do substrato da sonda nas vesículas contendo transportador foi medido.
[000259] O potencial de interação in vitro do Composto A com o transportador de efluxo humano BCRP foi investigado em 7 concentrações em ensaios de inibição de transporte vesicular. O Composto A inibiu potencialmente o transporte do substrato da sonda de BCRP, onde foram observados 44% de inibição na concentração mais baixa testada (0,04 µM).
O valor de IC50 foi estimado em aproximadamente 0,04 µM. Equivalentes
[000260] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que a experiência rotineira, inúmeros equivalentes para as modalidades específicas descritas especificamente nesta divulgação. Tais equivalentes destinam-se a estar abrangidos no escopo das reivindicações a seguir.

Claims (56)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento de um tumor com uma ou mais mutações de c-KIT em pacientes em necessidade, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente: de uma quantidade eficaz de 1-[4-bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e de uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de MAPKAP quinase.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor da MAPKAP quinase é selecionado dos grupos consistindo em um inibidor da proteína quinase ativada por mitógeno (inibidor de MEK) e uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase regulada por sinal extracelular (inibidor de ERK).
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a mutação de c-KIT é uma mutação primária no éxon 9, éxon 11, éxon 13, ou éxon 17 do gene c-KIT.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de que o tumor tem uma ou mais mutações de resistência secundárias no gene c-KIT.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a mutação de resistência secundária está no éxon 13, éxon 14, éxon 17, ou éxon 18 do gene c-KIT.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a mutação de resistência secundária está no éxon 17 do gene c-KIT.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que a mutação de c-KIT é uma mutação tipo deleção.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-6,
caracterizado pelo fato de que a mutação de resistência secundária é a substituição do ácido aspártico no códon 816 ou a substituição da asparagina no códon 822.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-6, caracterizado pelo fato de que a mutação de resistência secundária é uma dentre D816V, D816E, D816H, D820A, T670I ou N822V.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-5, caracterizado pelo fato de que a mutação de resistência secundária é uma dentre V654A ou T670I.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-10, caracterizado pelo fato de que a mutação de resistência secundária foi adquirida após a administração prévia de imatinibe, sunitinibe ou regorafenibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ao paciente.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4- 111, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a determinação de se o tumor tem a mutação secundária de c-KIT.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-12, caracterizado pelo fato de que a determinação de se o tumor tem a mutação secundária de c-KIT compreende a identificação de mutações no DNA extraído de uma amostra tumoral.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-12, caracterizado pelo fato de que a determinação de se o tumor tem a mutação secundária de c-KIT compreende a identificação de mutações no DNA tumoral circulante.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, caracterizado pelo fato de que o tumor foi resistente ao tratamento com mesilato de imatinibe, malato de sunitinibe, ou regorafenibe.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, caracterizado pelo fato de que o tumor é selecionado do grupo consistindo em adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de células escamosas, glioblastoma, glioma pediátrico, astrocitoma, sarcoma, tumor estromal gastrointestinal (GIST) e melanoma.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o tumor é o melanoma.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o tumor é GIST.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração, ao paciente, de um agente terapêutico direcionado ao câncer, de um agente biológico direcionado ao câncer, de um inibidor de checkpoint imunológico, de um agente imunomodulador e/ou de um agente quimioterápico.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de um inibidor de RAF.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que a 1-[4-bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo- 1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia, ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e o inibidor da MAPKAP quinase são administrados substancialmente de forma simultânea ou sequencial.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-21, caracterizado pelo fato de que o inibidor de MEK é selecionado do grupo consistindo em trametinibe, selumetinibe, cobimetinibe e binimetinibe.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-22, caracterizado pelo fato de que o inibidor de MEK é o binimetinibe.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-22, caracterizado pelo fato de que o inibidor de MEK é o trametinibe.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-21, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ERK é selecionado do grupo consistindo em ulixertinibe, SCH772984 e LY3214996.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-25, caracterizado pelo fato de que, após a administração por duas semanas ou mais, o paciente tem redução parcial no volume tumoral de pelo menos 30%.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, caracterizado pelo fato de que o tratamento resulta em uma redução completa do volume tumoral.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a determinação de se o tumor ou células tumorais compreendem uma mutação primária do gene c- KIT.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a mutação primária está no éxon 11 do gene c-KIT.
30. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a mutação primária está no éxon 9 do gene c-KIT.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28- 30, caracterizado pelo fato de que a mutação primária é uma mutação tipo deleção.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28- 30, caracterizado pelo fato de que a mutação primária é V560D.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, caracterizado pelo fato de que uma ou mais mutações secundárias de c- KIT adicionais estão presentes.
34. Método de tratamento de um tumor sólido em um paciente resistente ao imatinibe, caracterizado pelo fato de que compreende: administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de 1-[4-bromo- 5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3- fenilureia, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de um inibidor de MAPKAP quinase selecionado do grupo consistindo em trametinibe,
binimetinibe, cobimetinibe e ulixertinibe, em que o tumor sólido é selecionado do grupo consistindo em adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de células escamosas, glioblastoma, glioma pediátrico, astrocitoma, sarcoma, tumor estromal gastrointestinal (GIST) e melanoma.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de um inibidor de RAF.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o inibidor de RAF é um inibidor de pan-RAF.
37. Método de tratamento de um tumor estromal gastrintestinal resistente ao imatinibe ou melanoma resistente ao imatinibe em um paciente em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de 1-[4-bromo- 5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3- fenilureia, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de um inibidor de MAPKAP quinase selecionado do grupo consistindo em trametinibe, binimetinibe, cobimetinibe e ulixertinibe.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a determinação de se o tumor tem uma mutação do gene c-KIT.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a mutação está no éxon 17 do gene c-KIT.
40. Método, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que a mutação de c-KIT é a substituição do ácido aspártico no códon 816 ou a substituição da asparagina no códon
822.
41. Método, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que a mutação é uma dentre D816V, D816E, D816H, D820A, T670I ou N822V.
42. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a mutação é uma mutação V654A no éxon 13 ou uma mutação T670I no éxon 14.
43. Método de tratamento de um tumor sólido em um paciente em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de 1-[4-bromo- 5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3- fenilureia, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de um inibidor de RAF.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é selecionado do grupo consistindo em adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de células escamosas, GIST e melanoma.
45. Método, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido tem uma ou mais mutações do gene c-KIT.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43- 45, caracterizado pelo fato de que o inibidor de RAF é um inibidor de pan- RAF.
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43- 46, caracterizado pelo fato de que o inibidor de RAF é o dabrafenibe ou LY3009120.
48. Método de tratamento de um tumor sólido em um paciente em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende: administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de 1-[4-bromo- 5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3- fenilureia, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de um inibidor de MAPKAP quinase selecionado do grupo consistindo em trametinibe, binimetinibe, cobimetinibe e ulixertinibe, em que o tumor sólido é selecionado do grupo consistindo em adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de células escamosas, glioblastoma, glioma pediátrico, astrocitoma, sarcoma, tumor estromal gastrointestinal (GIST) e melanoma.
49. Método, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de um inibidor de RAF.
50. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o inibidor de RAF é um inibidor de pan-RAF.
51. Método de tratamento de um tumor estromal gastrintestinal ou melanoma em um paciente em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de 1-[4-bromo- 5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3- fenilureia, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e administração, ao paciente, de uma quantidade eficaz de um inibidor de MAPKAP quinase selecionado do grupo consistindo em trametinibe, binimetinibe, cobimetinibe e ulixertinibe.
52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a determinação de se o tumor tem uma mutação do gene c-KIT.
53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a mutação está no éxon 17 do gene c-KIT.
54. Método, de acordo com a reivindicação 52 ou 53, caracterizado pelo fato de que a mutação de c-KIT é a substituição do ácido aspártico no códon 816 ou a substituição da asparagina no códon
822.
55. Método, de acordo com a reivindicação 52 ou 53, caracterizado pelo fato de que a mutação é uma dentre D816V, D816E, D816H, D820A, T670I ou N822V.
56. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a mutação é uma mutação V654A no éxon 13 ou uma mutação
T670I no éxon 14.
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