AT4364U1

AT4364U1 - Kristalline citalopram-base

Info

Publication number: AT4364U1
Application number: AT0016601U
Authority: AT
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-03-07
Publication date: 2001-06-25
Also published as: US20030078442A1; DK173903B1; AR029811A1; EP1227088B1; NO20010619D0; NL1017413C1; EP1169314A1; US20050165244A1; SE526022C2; ATE223396T1; IL147339A0; CZ292077B6; CN1680350A; NO20010619L; BE1013210A3; CZ2001808A3; NO312031B1; HUP0100531A2; SE517136C2; ES2180471T3

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die kristalline Base des wohlbekannten Antidepressivums Citalopram, 1-(3-(Dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3- dihydro-5-isobenzofurancarbontril, Formulierungen der Base, ein Verfahren zur Herstellung gereinigter Salze von Citalopram, wie das Hydrobromid, unter Verwendung der Base, die durch das Verfahren erhaltenen Salze und solche Salze enthaltende Formulierungen.

Description


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   Die vorliegende Erfindung betrifft die kristalline Base des wohl- bekannten Antidepressivums Citalopram, 1[3-(Dimethylamino)proy   fluorphenyl)-1,3-dihydro-S-isobenzofurancarbonitril,   Formulierungen der Base, ein Verfahren zur Herstellung gereinigter Salze von Citalopram, wie das Hydrobromid, unter Verwendung der Base, die durch das Verfahren erhal- tenen Salze und solche Salze enthaltende Formulierungen. 



   Hintergrund der Erfindung 
Citalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat: 
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Es ist ein selektiver, zentral wirkender   Serotonin-(5-Hydroxy-   tryptamin;   5-HT)-Wiederaufnahmehemmer,   der entsprechend antidepressive Aktivitäten besitzt. Über die antidepressive Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z. B. J. Hyttel, Prog. Neuro- Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982,6, 277-295 und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987,75, 478-486. Von der Verbindung wurde ausserdem offenbart, dass sie Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebro- vaskulären Störungen zeigt, EP-A-474 580. 



   Citalopram wurde zuerst offenbart in DE 26 57 013, entsprechend   US-PS   4,136,193. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreisst ein weiteres Verfahren, das 

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 zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann. Das hergestellte Citalopram wurde als Oxalat-, Hydrobromid- bzw. Hydrochloridsalz isoliert. 



  Ausserdem wurde die Citalopram-Base als Öl erhalten (Siedepunkt 175 C/0,03 mmHg). Citalopram wird als Hydrobromid bzw. Hydrochlorid ver- marktet. 



   Eine Anzahl von Verfahren zur Herstellung von Citalopram wurde offen- bart. In vielen davon ist der letzte Schritt des Verfahrens eine Konvertie- rung einer von Cyano verschiedenen Gruppe in der 5-Position des direkten Analogons von Citalopram zu einer 5-Cyanogruppe. So wurde Citalopram herge- stellt durch: 
Austausch von S-Halogen oder 5-CF3-(CF2(n-SO2 gegen Cyano (DE 26 57 013 und die gleichzeitig anhängigen WO 0011926 und WO 0013648) 
Konvertierung einer 5-Amido- oder 5-Estergruppe zur einer   5-Cyano-   gruppe (WO 9819513) 
Konvertierung einer 5-Aminogruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9819512) 
Konvertierung einer 5-Formylgruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9900548) 
Konvertierung einer 5-Oxazolinyl- oder 5-Thiazolinylgruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO   0023431}.   



   Andere Verfahren zur Herstellung von Citalopram umfassen den Austausch der 5-Bromgruppe von   1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranbromid   gegen 5-Cyano, gefolgt von Alkylierung mit einem 3-(N,N-Dimethylamino)- propylhalogenid (DE 26 57 013 und WO 9819511). 



   Viele der oben genannten Verfahren haben den Nachteil, dass es schwie- rig ist, die während des Verfahrens gebildeten Zwischenstufen (die oben genannten Zwischenstufen oder frühere Zwischenstufen) vom Endprodukt zu trennen, und entsprechend sind umfangreiche Reinigungsverfahren erforder- lich, die einen Verlust von Citalopram beinhalten, um die notwendige Quali- tät des Endprodukts zu erhalten. 



   Es wurde jetzt gefunden, dass die Base von Citalopram als sehr schönes und reines kristallines Produkt erhalten werden kann, das leicht gehandhabt und zweckmässig zu Tabletten und anderen pharmazeutischen Formen formuliert werden kann. Ausserdem wurde überraschend gefunden, dass eine sehr gute und effiziente Reinigung von Citalopram während der Herstellung von Citalopram (z. B. des Hydrobromid- oder Hydrochloridsalzes) durch Kristallisieren der Base und danach ggf. Bilden eines Salzes aus der Base erhalten werden kann. 



   Dieses Reinigungsverfahren ist besonders nützlich zur Entfernung von Zwischenstufen, die strukturell eng mit Citalopram verwandt sind, insbeson- dere von Verbindungen, die sich nur durch den Substituenten in der 

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 5-Position am Isobenzofuranring von Citalopram unterscheiden, und von Zwischenstufen, die physikalische/chemische Eigenschaften aufweisen, die ähnlich jenen von Citalopram sind, z. B. die 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1- (4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-isobenzofurane mit Halogen (insbesondere Bromid und Chlorid), einem Amid oder einem Ester in Position 5 des Isobenzofuran- rings oder 1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranbromid oder -chlorid. 



   Zusammenfassung der Erfindung 
Die vorliegende Erfindung stellt die kristalline Base der Verbindung 
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 bereit. 



   In einem zweiten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Her- stellung eines Salzes von Citalopram bereit, bevorzugt das Hydrobromid oder Hydrochlorid, worin die freie Base von Citalopram in kristalliner Form aus- gefällt wird, ggf. ein- oder mehrmals umkristallisiert und dann in ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Citalopram überführt wird. 



   In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung das reine kristalline Salz, bevorzugt das Hydrobromid oder Hydrochlorid, hergestellt durch das Verfahren der Erfindung. 



   Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Citalopram, dadurch gekennzeichnet, dass die Base von Cita- lopram freigesetzt und in kristalliner Form ausgefällt wird, ggf. ein- oder mehrmals umkristallisiert wird und dann in ein Salz davon überführt wird. 



   Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Citalopram, dadurch gekennzeichnet, dass die Base von Cita- lopram aus einem rohen Salz oder einen rohen Mischung von Citalopram frei- gesetzt wird. 



   Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Her- stellung von Citalopram-Base oder einem Salz von Citalopram, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verunreinigungen der Formel 

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 worin Z Halogen, -o-SO2-(CF2)n-CF3 worin n 0-8 ist,-CHO, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3 ist, worin R2 und R3 aus Wasserstoff, Alkyl, ggf. substituiertem Aryl oder Aralkyl ausgewählt sind und R1 Wasserstoff oder Alkylcarbonyl ist, aus einer rohen Mischung von Citalopram oder aus einem rohen Salz von Citalopram entfernt werden, indem Citalopram-Base in kristalliner Form ausgefällt wird, die Base ggf. ein- oder mehrmals umkristallisiert und/oder die Base in ein Salz davon überführt wird. 



   Die rohe Mischung von Citalopram, die die Verbindung der Formel (II) als Verunreinigung enthält, kann hergestellt werden durch Unterwerfen einer Verbindung der Formel (II) einer Cyanidaustauschreaktion mit einer Cyanid- quelle oder durch Unterwerfen von   1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzo-   furanhalogenid, insbesondere dem Bromid, einer Cyanidaustauschreaktion, gefolgt von Alkylierung mit einem 3-(N,N-Dimethylamino)propylhalogenid. 



   In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ist Z Halogen, ins- besondere Bromid oder Chlorid. 



   In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das hergestellte Salz das Hydrobromid- oder Hydrochloridsalz von Citalopram. 



   Das rohe Salz kann jedes zweckmässige Salz sein, wie das Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Oxalat, Phosphat, Nitrat oder jedes andere zweck- mässige Salz. Andere Salze sind Salze organischer Säuren. 



   In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das rohe Salz das Sulfat-, das Hydrobromid- oder das Hydrochloridsalz. 



   Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Hydrochlorid- oder Hydrobromid- salz von Citalopram, hergestellt durch die Verfahren der Erfindung. Ins- besondere betrifft die Erfindung ein Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz von Citalopram mit einer Reinheit von mehr als 99,8 % G/G, bevorzugt mehr als 99,9%G/G. 



   In noch einem anderen Aspekt wird eine pharmazeutische Formulierung der freien Base von Citalopram oder eines Hydrobromids oder Hydrochlorids, 

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 hergestellt aus der Base, bereitgestellt. Bevorzugt ist die Formulierung zur oralen Verabreichung. 



   Die   erfindungsgemässen   Formulierungen können hergestellt werden durch direktes Verpressen von Citalopram im Gemisch mit herkömmlichen Hilfsstof- fen oder Verdünnungsstoffen. Alternativ kann ein Nassgranulat oder Schmelz- granulat von Citalopram, ggf. im Gemisch mit herkömmlichen Hilfsstoffen oder Verdünnungsstoffen, zum Verpressen von Tabletten verwendet werden. 



   Insbesondere enthält die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung die racemische Mischung der Citalopram-Base, von Citalopram-Hydrochlorid oder Citalopram-Hydrobromid. 



   Die kristalline Base von Citalopram ist bevorzugt mehr als 99,8 % G/G rein, am meisten bevorzugt mehr als 99,9%G/G rein (Peakfläche). Der Schmelzpunkt ist bevorzugt in einem Bereich von 90 bis 93 C, am meisten bevorzugt von 91 bis 92 C (DSC; Einsetzen, offene Kapsel) oder ist zwischen 92 und 94 C, bevorzugt 92,5 und 93,5 C (DSC; Einsetzen, geschlossene Kap- sel) . Die kristalline Base von Citalopram ist bevorzugt in racemischer Form. 



   Die Begriffe "rohes Salz" und "rohe Mischung" bezeichnen die Tatsache, dass das Salz bzw. die Mischung Verunreinigungen umfasst, insbesondere Verun- reinigungen der Formel (II), die entfernt werden müssen oder die zu entfer- nen erwünscht ist. 



   Das rohe Salz kann ein direkt aus der Reaktionsmischung abgetrenntes Salz sein, oder die rohe Reaktionsmischung kann einer anfänglichen Reini- gung unterworfen worden sein, z. B. einer Umkristallisation und/oder Behand- lung mit Aktivkohle oder Silicagel, und das Salz kann anschliessend durch Behandlung mit einer Säure unter Verwendung von auf diesem Gebiet bekannten Verfahren gebildet worden sein. Das Salz kann durch Ausfällung isoliert werden oder kann in einem Lösungsmittel vorliegen, z.B. in einer Mischung, die direkt aus der Synthese des Salzes resultiert. 



   In ähnlicher Weise kann die rohe Mischung, die Citalopram umfasst, direkt aus der Synthese der Verbindung gemäss einem der oben genannten Ver- fahren erhalten werden, oder sie kann einer anfänglichen oder gleichzeiti- gen Reinigung unterworfen worden sein, z. B. einer Umkristallisation, Behandlung von Aktivkohle oder Silicagel. 



   Die Base von Citalopram kann aus dem rohen Salz durch Auflösen des rohen Salzes in einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungs- mittel und anschliessender Zugabe einer Base freigesetzt werden. Das organi- sche Lösungsmittel kann Toluol, Ethylacetat oder jedes andere geeignete 

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 Lösungsmittel sein, und die Base kann jede zweckmässige Base sein, bevorzugt NaOH oder NH3. Gleichfalls kann die Base von Citalopram, falls erforder- lich, aus einer rohen Mischung, die Citalopram enthält, durch Behandlung mit einer Base freigesetzt werden. 



   Rohe Mischungen, die Citalopram-Base enthalten, können einer weiteren Reinigung und Extraktion unterworfen werden, bevor die Base in kristalliner Form ausgefällt wird. Die Base von Citalopram kann isoliert werden durch Abtrennung der organischen Phase, Verdampfen des Lösungsmittels, um die Base zu erhalten, am wahrscheinlichsten als Öl, und anschliessende Kristal- lisation der Base aus einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Alkan, anschliesslich n-Heptan, Hexan und Isooctan, und hoch- und niedrigsiedenden Petrolethern und substituierten Aromaten, einschliesslich Toluol und Xylo- len. Kristalline Citalopram-Base kann aus den gleichen Lösungsmitteln um- kristallisiert werden. 



   Das pharmazeutisch akzeptable Salz von Citalopram, wie das Hydrobromid oder Hydrochlorid, kann durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren herge- stellt werden. So kann die Base mit entweder der berechneten Menge von Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, umgesetzt werden mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Aufkonzen- trieren und Abkühlen, oder mit einem Überschuss der Säure in einem wasser- unmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt. Das Hydrobromid oder Hydrochlorid von Citalopram, das durch das Verfahren der Erfindung erhalten wird, hat eine sehr hohe Reinheit, bevorzugt mehr als 99,8% rein, am meisten bevorzugt mehr als 99,9 % Reinheit. Andere Salze von Citalopram, z.

   B. das Oxalat, können ebenfalls in einer sehr reinen Form durch dieses Verfahren erhalten werden. 



   Die oben genannten Cyanidaustauschreaktionen können wie in den oben genannten Patentanmeldungen beschrieben durchgeführt werden. 



   Insbesondere, wenn Z Halogen oder CF3-(CF2)n-SO2-O ist, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis einschliesslich 8 ist, kann die Konvertie- rung zu einer Cyanogruppe durchgeführt werden durch Reaktion mit einer Cyanidquelle, z. B. KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 oder (R4)4NCN, worin R4 vier Gruppen darstellt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasser- stoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind, in Gegen- wart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge von Cu+ oder Zn2+ oder mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators. 

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   Die Cyanidquelle wird einer stöchiometrischen Menge oder im Überschuss verwendet, bevorzugt werden 1-2 Äquivalente pro Äquivalent Ausgangsstoff verwendet. (R4)4N kann zweckmässig (Bu)4N+ sein. Die Cyanidverbindung ist bevorzugt NaCN oder KCN oder Zn(CN)2. 



   Der Palladiumkatalysator kann jeder beeignete Pd(0)- oder Pd(II)-hal- tige Katalysator sein, wie Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2C12 etc.. Der Pd-Katalysator wird zweckmässig in einer Menge von 1-10, bevorzugt 2-6, am meisten bevorzugt ca. 4-5 mol% verwendet. 



   Katalytische Mengen von Cu+ bzw. 2n2bedeuten substöchiometrische Mengen, wie 0,1-5, bevorzugt 1-3 %. Zweckmässig wird ca. 1/2 Äq. pro Äq. Pd verwendet. Jede zweckmässige Quelle für Cu+ und Zn2+ kann verwendet werden. 



  Cu+ wird bevorzugt in Form von CuI verwendet, und Zn2+ wird zweckmässig als Zn(CN)2-Salz verwendet. 



   Wenn Z Broder I ist, kann die Konvertierung zu einer Cyanogruppe ebenfalls durch Reaktion mit Cu(CN) ohne Katalysator durchgeführt werden. 



  In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei erhöhter Tempe- ratur durchgeführt. 



   In einem anderen Aspekt der Erfindung wird die Reaktion in einer ioni- schen Flüssigkeit der allgemeinen Formel   (R5)4N+,X-   durchgeführt, worin R5 Alkylgruppen sind oder zwei der   R5-Gruppen   zusammen einen Ring bilden und X- das Gegenion ist. In einer Ausführungsform der Erfindung stellt (R5)4N+X- 
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 dar. 



   In einem anderen besonderen Aspekt wird die Reaktion mit apolaren Lösungsmitteln wie Benzol, Xylol oder Mesitylen und unter dem Einfluss von Mikrowellen durchgeführt, wobei z. B. ein Synthewave   1000TM   von Prolabo ver- wendet wird. In einem besonderen Aspekt wird die Reaktion ohne zugegebenes Lösungsmittel durchgeführt. 



   Die Temperaturbereiche sind vom Reaktionstyp abhängig. Falls kein Katalysator vorhanden ist, sind bevorzugte Temperaturen im Bereich von 100-200 C. Wenn die Reaktion jedoch unter dem Einfluss von Mikrowellen durchgeführt wird, kann die Temperatur in der Reaktionsmischung auf über 

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 300 C steigen. Besonders bevorzugte Temperaturbereiche sind zwischen 120 und 170 C. Der am meisten bevorzugte Bereich ist   130-150 C.   Falls ein Kata- lysator vorhanden ist, ist der bevorzugte Temperaturbereich zwischen 0 und 100 C. Besonders bevorzugt sind Temperaturbereiche von 40-90 C. Am meisten bevorzugte Temperaturbereiche sind zwischen 60 und 90 C. 



   Andere Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel etc. sind herkömmliche Bedingungen für solche Reaktionen und können leicht durch einen Fachmann bestimmt werden. 



   Wenn Z Cl oder Br ist, kann die Konvertierung zu einer Cyanogruppe ebenfalls durch Reaktion mit einer Cyanidquelle, z. B. KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2oder (R4)4NCN, worin (R4)4vier Gruppen darstellt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff oder geradkettigem oder ver- zweigtem Alkyl ausgewählt sind, in Gegenwart eines Nickelkatalysators durchgeführt werden. 



   Der Nickelkatalysator kann jeder geeignete   Ni(0)-   oder Ni(II)-haltige Komplex sein, der als Katalysator wirkt, wie Ni(PPh3)3,   (a-Aryl-)-     Ni(PPh3)2C1   etc. Die Nickelkatalysatoren und ihre Herstellung werden beschrieben in WO 96/11906, EP-A-613 720 oder EP-A-384 392. 



   In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge von Cu+ oder   @n  durchgeführt. 



   In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird ein   Nickel (0) -Kom-   plex vor der Cyanierungsreaktion durch Reduktion einer   Nickel (II) -Vorstufe,   wie   NiC12   oder NiBr2, durch ein Metall, wie Zink, Magnesium oder Mangan, in Gegenwart von Überschuss von Komplexliganden, bevorzugt Triphenylphosphin, in situ hergestellt. 



   Der Ni-Katalysator wird zweckmässig in einer Menge von 0,5-10, bevor- zugt 2-6, am meisten bevorzugt ca. 4-5 mol% verwendet. 



   Katalytische Mengen von Cu+ bzw. Zn2+ meinen substöchiometrische Mengen, wie 0,1-5, bevorzugt 1-3 %. Jede zweckmässige Quelle für Cu+ und Zn2+ kann verwendet werden. Cu+ wird bevorzugt in Form von CuI verwendet, und   Zn2+   wird zweckmässig als Zn(CN)2-Salz verwendet oder in situ durch Reduktion einer Nickel(II)-Verbindung unter Verwendung von Zink gebildet. 



   Die Ni-Katalysatoren sind z.B. Ni(0)-, Pd(0)- oder Pd(II)-Katalysa- toren, wie beschrieben von Sakakibara et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, (1988). Bevorzugte Katalysatoren sind   Ni(PPh3)3   oder Pd(PPh3)4. oder Pd(PPh)2C12. 



   Die Reaktionen können in jedem zweckmässigen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie beschrieben in Sakakibara et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 

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 1985-1990,   (1988).   Bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril, Ethylacetat, THF, DMF oder NMP. 



   Wenn Z CHO ist, kann die Konvertierung zu einer Cyanogruppe durchge- führt werden durch Konvertierung der Formylgruppe zu einer Oxim- oder ähn- lichen Gruppe durch Reaktion mit einem Reagens R6-V-NH2, worin R6 Wasser- stoff, ggf. substituiertes Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist und V 0, N oder S ist, gefolgt von Dehydratisierung mit einem üblichen Dehydratisierungs- mittel, z. B. Thionylchlorid, Essigsäureanhydrid/Pyridin, Pyridin/HCl oder Phosphorpentachlorid. Bevorzugte Reagenzien   R6-V-NH2   sind Hydroxylamin und Verbindungen, worin R6 Alkyl oder Aryl ist und V N oder 0 ist. 



   Wenn Z-COOH ist, kann die Konvertierung zu einer Cyanogruppe über das entsprechende Säurechlorid, den Ester oder das Amid durchgeführt werden. 



   Das Säurechlorid wird zweckmässig erhalten durch Behandlung der Säure mit Plc1 PC15 oder   SOC12,   unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungs- mittel wie Toluol oder Toluol, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid umfasst. Der Ester wird erhalten durch Behandlung der Säure mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, bevorzugt einer Mineral- säure oder einer Lewis-Säure wie HC1, H2S04,   POC13,   PC15 oder   SOC12.   Alter- nativ kann der Ester aus dem Säurechlorid durch Reaktion mit einem Alkohol erhalten werden. Der Ester oder das Säurechlorid wird dann zu einem Amid durch Amidierung mit Ammoniak oder einem Alkylamin, bevorzugt t-Butylamin, konvertiert. 



   Die Konvertierung zum Amid kann ebenfalls durch Umsetzung des Esters mit Ammoniak oder einem Alkylamin unter Druck und Erwärmen erhalten werden. 



   Die Amidgruppe wird dann zu einer Cyanogruppe durch Dehydratisierung konvertiert. Das Dehydratisierungsmittel kann jedes geeignete Dehydratisie- rungsmittel sein, und das optimale Mittel kann leicht durch einen Fachmann bestimmt werden. Beispiele für geeignete Dehydratisierungsmittel sind SOC12, POcv1 und 3Pc15 bevorzugt   SOC12.   



   In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Carbonsäure mit einem Alkohol, bevorzugt Ethanol, in Gegenwart von Poc1 umgesetzt, um den entsprechenden Ester zu erhalten, der dann mit Ammoniak umgesetzt wird, um dadurch das entsprechende Amid zu ergeben, das wiederum mit   SOCl2   in Toluol umgesetzt wird, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid umfasst. 



   Alternativ kann eine Verbindung, worin Z-COOH ist, mit Chlorsulfo- nylisocyanat umgesetzt werden, um das Nitril zu bilden, oder mit einem Dehydratisierungsmittel und einem Sulfonamid behandelt werden. 

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   Wenn Z -NHR1 ist, worin R1 Wasserstoff ist, wird die Konvertierung zu Cyano bevorzugt durch Diazotierung durchgeführt und gefolgt von einer Reak- tion mit CN-. Am meisten bevorzugt werden NaN02 und CuCN und/oder NaCN ver- wendet. Wenn R1 Alkylcarbonyl ist, wird es zuerst einer Hydrolyse unterwor- fen, wodurch die entsprechende Verbindung erhalten wird, worin R1 H ist, die dann wie oben beschrieben konvertiert wird. Die Hydrolyse kann entweder in einer sauren oder basischen Umgebung durchgeführt werden. 



   Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden wie beschrieben in DE 26 57 013, WO 0011926 und WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 und WO 9900548. 



   In dieser Beschreibung und in den Ansprüchen meint Halogen durchgehend Chlor, Brom oder Jod. 



   Der Begriff Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl- gruppe wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2- propyl und 2-Methyl-1-propyl. 



   Der Begriff Aryl bezeichnet eine carbozyklische aromatische Gruppe, insbesondere Phenyl. Aralkyl bezeichnet eine Arylalkylgruppe, worin Aryl und Alkyl wie oben definiert sind. Die Aryl- und Aralkylgruppen können ggf. substituiert sein, z. B. mit Alkylgruppen, wobei z. B. Tolyl gebildet wird. 



   Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion. Bevorzugt werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung oral verabreicht. 



   Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch her- kömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Zum Beispiel kön- nen Tabletten hergestellt werden durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsstoffen und anschliessendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine. Bei- spiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsstoffe umfassen : Maisstärke, Kartof- felstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und derglei- chen. Jeder andere Hilfsstoff oder zugegebene Farbstoffe, Aromen, Konser- vierungsmittel etc. können verwendet werden, mit der Massgabe, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind. 



   Insbesondere können die erfindungsgemässen Formulierungen durch Direkt- verpressung von Citalopram im Gemisch mit herkömmlichen Hilfsstoffen oder Verdünnungsstoffen hergestellt werden. Alternativ kann ein Nassgranulat oder Schmelzgranulat von Citalopram, ggf. im Gemisch mit herkömmlichen Hilfs- 

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 stoffen oder Verdünnungsstoffen, zum Verpressen von Tabletten verwendet werden. 



   Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Lösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann zugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konser- vierungsmittel, Oxidationsinhibitoren etc.. 



   Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass die Base von Citalopram kristallin mit stabilen und schönen weissen Kristallen ist, und es wurde gefunden, dass die Base leicht in einer sehr reinen Form kristallisiert werden kann. So wurden zum Beispiel mehr als 99,8 % G/G reine Citalopram-Base durch Kris- tallisation aus bis zu   95  reinem Hydrobromid ohne weitere Reinigung er- halten. Entsprechend wurde gefunden, dass das Verfahren der Erfindung zur Herstellung von Salzen von Citalopram die Salze als sehr reine Produkte von pharmazeutisch akzeptabler Qualität ergibt. Entsprechend kann die Ausbeute während der Herstellung von Citalopram wesentlich verbessert werden. 



   Schliesslich wurde gefunden, dass die kristalline Citalopram-Base in sehr gute und stabile feste Formulierungen mit guten Freisetzungseigen- schaften formuliert werden kann. 



   Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschau- licht. 



   Beispiel 1 
Kristallisation von   R,S-Citalopram   als freie Base 
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 carbonitril. 
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 carbonitril-hydrobromid (101 g, 0,25 mol), hergestellt aus 1-(3-Dimethyl- aminorpooy-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihry-5-sicnzfuranbromid wird in Wasser (500 ml) und Toluol (500 ml) suspendiert. NaOH (60 ml, 5 N (aq)) wird hinzugegeben, und die Mischung (pH > 10) wird für 15 Minuten gerührt, bevor die Phasen getrennt werden. Die organische Phase wird mit Wasser (2x100 ml) gewaschen und durch ein Filterhilfekissen filtriert. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum entfernt, und die Titelverbindung wird als Öl erhalten. n-Heptan (400 ml) wird hinzugegeben, und die Mischung wird auf 70 C erhitzt. Beim Abkühlen bilden sich Kristalle.

   Die weissen Kristalle der Titelverbindung werden abfiltriert und bei Umgebungstemperatur über 

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 Nacht im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 75,4 g (93   %) .   DSC (Einsetzen, offene Kapsel):   91,3-91,8 C.   DSC (Einsetzen, geschlossene Kapsel): 92,8 C. 



  Reinheit : > 99,8   % (Peakfläche).      



  Analysendaten berechnet für C20H21N2F101 C 74,04 ; 6,54 ; 8,64. gefunden : C 74,01 ; 6,49 ; N8,59.   



   1H-NMR (DMSO-d6,500 MHz): 1,21 (1H, m), 1,29 (1H, m), 2,02 (6H, s), 2,09-2,23 (4H, m), 5,15 (1H, d J=12,5Hz), 5,22 (1H, d J=12,5Hz), 7,16 (2H, t J=8,5Hz), 7,60 (2H, dt J=8,5Hz   J=l,2  Hz), 7,76 (1H, d J=8,5Hz), 7,79 (1H, d J=8,5 Hz), 7,80 (1H, s). 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 21,8, 38,3 45,0, 58,8, 71,0, 90,7, 110,5, 115,1(d J=22 Hz), 118,8, 123,1, 125,1, 127,0 (d J=8 Hz), 132,0, 140,0(d J=3 Hz), 140,5, 149,5, 161,3 (d J=245 Hz). 



   Beispiel 2 a) Eine rohe Mischung aus Citalopram und Schwefelsäure wird durch Zugabe von NaOH basisch gemacht, und die Citalopram-Base wird mit Toluol extrahiert. Das Toluol wird verdampft, und die erhaltene Citalopram-Base wird in n-Heptan bei erhöhter Temperatur gelöst. Die sehr reine freie Base von Citalopram wird durch Abkühlen ausgefällt. b) Eine rohe Mischung aus Citalopram und Schwefelsäure wird durch Zugabe von NaOH basisch gemacht, und die Citalopram-Base wird mit Toluol extrahiert. Das Toluol wird verdampft, und die erhaltene Citalopram-Base wird in Methanol gelöst. Die Mischung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert, und das Lösungsmittel wird verdampft. Die gereinigte freie Base wird in n-Heptan bei erhöhter Temperatur gelöst.

   Dann wird die sehr reine freie Base von Citalopram durch Abkühlen ausgefällt. c) Eine rohe Mischung aus Citalopram und Schwefelsäure mit durch Zugabe von NaOH basisch gemacht, und die Citalopram-Base wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird mit Silicagel behandelt, das Toluol wird verdampft, und die erhaltene Citalopram-Base wird in n-Heptan bei erhöhter Temperatur gelöst. Die sehr reine freie Base von Citalopram wird durch Akühlen ausgefällt. d) Eine rohe Mischung aus Citalopram und Schwefelsäure wird durch Zugabe von NaOH basisch gemacht, und die Citalopram-Base wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird mit Silicagel behandelt, das Toluol wird verdampft, und die erhaltene Citalopram-Base wird in Methanol gelöst. Die Mischung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert, und das Lösungsmittel wird verdampft.

   Die gereinigte freie Base wird in n-Heptan bei erhöhter 

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 Temperatur gelöst. Dann wird die äusserst reine freie Base von Citalopram durch Abkühlen ausgefällt. 



   Beispiel 3 
Nassgranulierung und Herstellung von Tabletten 
Die Ansatzgrösse betrug 200 g, und die Granulierung wurde in einem Labormassstab-Hochschermischer (Micromixer) durchgeführt. 



   Citalopram-Base wurde durch eine Sieböffnung von 0,3 mm gesiebt. Die Bestandteile der intragranulären Phase (1-4 in Tabelle 1) wurden bei 600 U/min. vermischt. 25 ml gereinigtes Wasser (5) wurden in 30 Sek. zuge- geben und die Granulierung nach einer Gesamtverarbeitungszeit von 3 Min. beendet. Das Granulat wurde durch ein Sieb mit 0,7 mm Öffnung nassgesiebt und bei 40 C in 30 Minuten auf eine relative Gleichgewichtsfeuchtigkeit von 32 % getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde schliesslich durch ein Sieb mit 0,7 mm Öffnung gesiebt. 



   Das getrocknete Granulat wurde für 3 Minuten mit der extragranulären Phase (6-7) in einem Turbula-Mischer vermischt und schliesslich mit dem Gleitmittel .(8) für 30 Sek. vermischt. 
 EMI13.1 
 
<tb> 



  Materialien <SEP> %
<tb> 
<tb> 1 <SEP> Citalopram <SEP> (Base) <SEP> 16,00
<tb> 
<tb> 2 <SEP> Kollidon <SEP> VA64 <SEP> 2,32
<tb> 
<tb> 3 <SEP> Lactose <SEP> 350 <SEP> mesh <SEP> 38,98
<tb> 
<tb> 4 <SEP> Maisstärke <SEP> 20,00
<tb> 
<tb> 5 <SEP> gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> 25
<tb> 
<tb> 6 <SEP> Avicel <SEP> pH <SEP> 200 <SEP> (mikrokristalline <SEP> Cellulose) <SEP> 20,00
<tb> 
<tb> 7 <SEP> Ac-Di-Sol <SEP> (Croscarmelose-natrium) <SEP> 2,00
<tb> 
<tb> 8 <SEP> Magnesiumstearat <SEP> 0,7
<tb> 
 Tabelle 1. Zusammensetzung der Tabletten. 



   Tabletten wurden auf einer Einzelstempel-Tablettiermaschine Korsch EKO hergestellt. Die Eigenschaften der Tabletten sind in Tabelle 2 gezeigt. 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 
<tb> 



  Parameter <SEP> Werte
<tb> 
<tb> Tablettengehalt, <SEP> mg <SEP> 20
<tb> 
<tb> Tablettennenngewicht, <SEP> mg <SEP> 125
<tb> 
<tb> Tablettendurchmesser, <SEP> mm <SEP> 7
<tb> 
<tb> Tablettenform <SEP> Filmüberzug <SEP> (speziell <SEP> gewölbt)
<tb> 
<tb> mittlere <SEP> Zersetzungszeit, <SEP> min. <SEP> 1,77 <SEP> 
<tb> 
<tb> mittlere <SEP> Quetschfestigkeit, <SEP> N <SEP> 69,1
<tb> 
<tb> mittleres <SEP> Tablettengewicht, <SEP> mg <SEP> 125,4 <SEP> ¯¯¯¯¯¯
<tb> 
<tb> RSD-Tablettengewicht, <SEP> % <SEP> 0,42
<tb> 
<tb> Zerbröckelbarkeit, <SEP> % <SEP> 0,3
<tb> 
 Tabelle 2. Tabletteneigenschaften. 



   Die hergestellten Tabletten besassen zufriedenstellende technische Eigenschaften. 



   Beispiel 4
Schmelzgranulierung
Die Ansatzgrösse betrug 200 g. Citalopram-Base wurde durch eine Sieb- öffnung von 0,3 mm gesiebt. Die Granulierung wurde in einem LabormassstabHochschermischer (Micromixer) durchgeführt. 



   Die Bestandteile der intragranulären Phase (1-3 in Tabelle 3) wurden mit 1.200 U/min, vermischt. Die Manteltemperatur betrug 80 C. Das Granulierungsverfahren wurde nach 3,5 Min. beendet. Das Granulat wurde durch eine Sieböffnung von 1,0 mm gesiebt und mit der extragranulären Phase (4, 5) für 3 Min. und mit dem Gleitmittel (6) für 30 Sek. vermischt. 
 EMI14.2 
 
<tb> 



  Materialien <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> %
<tb> 
<tb> @ <SEP> Citalopram <SEP> (Base) <SEP> 16,00 <SEP> 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> Polyethylenglycol <SEP> 6000 <SEP> ¯¯¯¯ <SEP> 9,14
<tb> 
<tb> 3 <SEP> Lactose <SEP> 350 <SEP> mesh <SEP> 38,98
<tb> 
<tb> 4 <SEP> Avicel <SEP> pH <SEP> 200 <SEP> (mikrokristalline <SEP> Cellulose) <SEP> 30,00
<tb> 
<tb> 5 <SEP> Kollidon <SEP> CL <SEP> (vernetztes <SEP> Povidon) <SEP> 4,00
<tb> 
<tb> 6 <SEP> Magnesiumstearat <SEP> 0,7
<tb> 
 Tabelle 3. Zusammensetzung der Tablette. 



   Tabletten wurden auf einer Einzelstempel-Tablettiermaschine Korsch EKO hergestellt. Die Eigenschaften der Tabletten sind in Tabelle 4 gezeigt. 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 
<tb> 



  Parameter <SEP> Werte
<tb> 
<tb> Tablettengehalt, <SEP> mg <SEP> 20
<tb> 
<tb> Tablettennenngewicht, <SEP> mg <SEP> 125
<tb> 
<tb> Tablettendurchmesser, <SEP> mm <SEP> 7
<tb> 
<tb> Tablettenform <SEP> Filmüberzug <SEP> (speziell <SEP> gewölbt)
<tb> 
<tb> mittlere <SEP> Zersetzungszeit, <SEP> min. <SEP> 1,0
<tb> 
<tb> mittlere <SEP> Quetschfestigkeit, <SEP> N <SEP> 55,5
<tb> 
<tb> mittleres <SEP> Tablettengewicht, <SEP> mg <SEP> 125,6
<tb> 
<tb> RSD-Tablettengewicht, <SEP> % <SEP> 0,5 <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
<tb> 
<tb> Zerbröckelbarkeit, <SEP> % <SEP> 0,4
<tb> 
 Tabelle 4. Tabletteneigenschaften. 



   Die hergestellten Tabletten besassen zufriedenstellende technische Eigenschaften.

Claims

Ansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Citalopram, dadurch gekennzeichnet, dass die Base von Citalopram freigesetzt und in kristalliner Form ausgefällt, ggf. ein- oder mehrmals umkristallisiert und dann in ein Salz davon überführt wird.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung eines Salzes von Citalopram, dadurch gekennzeichnet, dass die Base von Citalopram aus einem rohen Salz oder einer rohen Mischung von Citalopram freigesetzt wird.
3. Verfahren zur Herstellung von Citalopram-Base oder eines Salzes von Citalopram, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verunreinigungen der Formel EMI16.1 worin Z Halogen, O-SO2- (CF2)n-CF3 worin n 0-8 ist,-CHO, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3 ist, worin R2 und R3 aus Wasserstoff, Alkyl, ggf. substituiertem Aryl oder Aralkyl ausgewählt sind und R1 Wasserstoff oder Alkylcarbonyl ist, aus einer rohen Mischung von Citalopram oder aus einem rohen Salz von Citalopram entfernt werden, indem Citalopram-Base in kristalliner Form aus- gefällt, die Base ggf. ein- oder mehrmals umkristallisiert und/oder die Base in ein Salz davon überführt wird.
4. Verfahren gemäss Anspruch 3, worin die rohe Mischung von Citalo- pram, die die Verbindung der Formel (II) als Verunreinigung enthält, her- gestellt wird durch Unterwerfen einer Verbindung der Formel (II) einer Cyanidaustauschreaktion mit einer Cyanidquelle.
5. Verfahren gemäss Anspruch 3, worin Z Halogen ist, insbesondere Bro- mid oder Chlorid.
6. Verfahren gemäss Ansprüchen 3 bis 5, worin die rohe Mischung von Citalopram einer anfänglichen Reinigung unterworfen wird, bevor die Base von Citalopram in kristalliner Form ausgefällt wird. <Desc/Clms Page number 17>
7. Verfahren gemäss Ansprüchen 3 bis 5, worin die rohe Mischung von Citalopram einer anfänglichen Reinigung unterworfen wird, bevor ein rohes Salz aus der rohen Mischung gebildet wird.
8. Verfahren gemäss Ansprüchen 3 bis 7, worin die Base von Citalopram aus einem rohen Salz oder einer rohen Mischung von Citalopram durch Behand- lung mit einer Base freigesetzt und ggf. einer weiteren Reinigung unter- worfen wird, bevor die Base von Citalopram in kristalliner Form ausgefällt wird.
9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeich- net, dass die Citalopram-Base in das Hydrobromid- oder Hydrochloridsalz von Citalopram überführt wird.
10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 3, dadurch gekennzeich- net, dass das rohe Salz ein Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Oxalat-, Phosphat- oder Nitratsalz ist, bevorzugt das Sulfat-, Hydrobromid- oder Hydrochloridsalz.
11. Kristalline Base von Citalopram oder ein Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz von Citalopram, dadurch gekennzeichnet, dass sie (es) eine Reinheit von mehr als 99,8 % G/G hat, bevorzugt von mehr als 99,9 % G/G.
12. Kristalline Base von Citalopram oder ein Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz von Citalopram, hergestellt durch das Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10.
13. Base, Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie (es) eine Reinheit von mehr als 99,8 % G/G besitzt, bevorzugt von mehr als 99,9 % G/G.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend das Hydrochlorid- oder das Hydrobromidsalz von Citalopram gemäss Ansprüchen 11 bis 13 oder die kristalline Base von Citalopram.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 14, die eine Tablette ist, hergestellt durch a) Direktverpressen von Citalopram, ggf. im Gemisch mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen; b) Verpressen eines Nassgranulats des Citaloprams, ggf. im Gemisch mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen; oder c) Verpressen eines Schmelzgranulats des Citaloprams, ggf. im Gemisch mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 14 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie die racemische Mischung von Citalopram- Base, Citalopram-Hydrochlorid oder Citalopram-Hydrobromid enthält.