NL1017413C1

NL1017413C1 - Kristallijne base van Citalopram.

Info

Publication number: NL1017413C1
Application number: NL1017413A
Authority: NL
Inventors: Klaus Peter Boegesoe; Hans Petersen; Per Holm
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-02-21
Publication date: 2001-09-13
Also published as: US20030078442A1; DK173903B1; AR029811A1; EP1227088B1; NO20010619D0; EP1169314A1; US20050165244A1; SE526022C2; ATE223396T1; IL147339A0; CZ292077B6; CN1680350A; NO20010619L; BE1013210A3; CZ2001808A3; NO312031B1; HUP0100531A2; SE517136C2; ES2180471T3; ES2159491B1

Description

P55451NL00

Titel: Kristallijne base van Citalopram

Gebied van de uitvinding

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de kristallijne base van het bekende antidepressie-geneesmiddel citalopram, l-[3-(dimethylamino)-5 propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile; formuleringen van deze base; een werkwijze voor de bereiding van gezuiverde zouten van citalopram, zoals het hydrobromide, waarbij de base wordt gebruikt; de bij deze werkwijze verkregen zouten en formuleringen die dergelijke zouten bevatten.

10

Achtergrond van de uitvinding

Citalopram is een bekend antidepressie-geneesmiddel dat nu sinds enkele jaren op de markt is en de structuur van de formule I op het formuleblad 15 heeft.

Het is een selectieve, centraal werkende remmer van heropname van serotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT), die bijgevolg antidepressieve activiteiten heeft. De antidepressieve activiteit van de verbinding is in 20 verscheidene publicaties gerapporteerd, bijv. J. Hyttel, Prog. Neuro-

Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 en A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Verder is over de verbinding vermeld dat zij effecten vertoont in de behandeling van dementie en cerebro-vasculaire ziekten, EP-A-474580.

25

Citalopram werd voor het eerst beschreven in DE 2,657,013, overeenkomend met US 4,136,193. Deze octrooipublicatie beschrijft de bereiding van citalopram volgens één methode en omschrijft een verdere methode die voor de bereiding van citalopram kan worden gebruikt. Het bereide citalopram 30 werd resp. als het oxalaat-, het hydrobromide- en het hydrochloridezout geïsoleerd. Verder werd de citalopram base verkregen in de vorm van een 1017413 2 olie (kpt. 175 °C/0,03 mmHg). Citalopram wordt als het hydrobromide resp. het hydrochloride op de markt gebracht.

Er zijn een aantal werkwijzen voor de bereiding van citalopram beschreven. 5 In vele hiervan is de laatste stap van de werkwijze een conversie van een andere groep dan cyaan op de 5-positie van het directe analogon van citalopram in een 5-cyaangroep. Aldus is citalopram bereid door:

Uitwisseling van 5-halogeen, of 5-CF3-(CF2)n-S02-0- door cyaan (DE 2,657,013 en de mede-aanhangige WO 0011926 en WO 0013648) 10 - Conversie van een 5-amido- of 5-estergroep in een 5-cyaangroep (WO 9819513)

Conversie van een 5-aminogroep in een 5-cyaangroep (WO 9819512) Conversie van een 5-formylgroep in een 5-cyaangroep (WO 9900548) Conversie van een 5-oxazolinyl- of 5-thiazolinylgroep in een 5-cyaan-15 groep (WO 0023431).

Andere werkwijzen voor de bereiding van citalopram omvatten uitwisseling van de 5-broomgroep van l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofuran-bromide door 5-cyaan gevolgd door alkylering met een 3-(N,N-dimethyl-20 amino)propylhalogenide (DE 2,657,013 en WO 9819511).

Vele van de hierboven genoemde werkwijzen hebben het nadeel dat het lastig is om de tijdens het proces gevormde tussenproducten (de hierboven genoemde tussenproducten of eerdere tussenproducten) af te scheiden van 25 het eindproduct en als gevolg daarvan zijn uitgebreide zuiveringsprocedures noodzakelijk om de benodigde kwaliteit van het eindproduct te bereiken, bij welke zuiveringsprocedures citalopram verloren gaat.

Thans is gevonden dat de base van citalopram als een zeer fraai en zuiver 30 kristallijn product kan worden verkregen, dat gemakkelijk hanteerbaar is en op geschikte wijze tot tabletten en andere farmaceutische vormen kan worden geformuleerd. Voorts is verrassenderwijze gevonden dat een zeer goede en efficiënte zuivering van citalopram tijdens de bereiding van citalopram (bijv. van het hydrobromide- of het hydrochloridezout) kan 101741 3"* 3 worden verkregen door de base uit te kristalliseren en daarna desgewenst uit de base een zout te vormen.

Deze zuiveringswerkwijze is bijzonder geschikt voor het verwijderen van 5 tussenproducten die structureel nauwverwant zijn met met citalopram, in het bijzonder verbindingen die slechts van citalopram verschillen door de op positie 5 van de isobenzofuranring gelegen substituent, en tussenproducten met fysisch/chemische eigenschappen die dichtbij die van citalopram liggen, bijv. de l-[3-(dimethylamino)-propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-isobenzo-10 furanen met halogeen (in het bijzonder bromide en chloride), een amide of een ester op positie 5 van de isobenzofuranring, of l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofuranbromide of -chloride.

Samenvatting van de uitvinding 15

De onderhavige uitvinding verschaft de kristallijne base van de verbinding met de formule I van het formuleblad.

In een tweede aspect verschaft de uitvinding een werkwijze voor de 20 bereiding van een zout van citalopram, bij voorkeur het hydrobromide of hydrochloride, waarbij de vrije base van citalopram in kristallijne vorm wordt geprecipiteerd, desgewenst een of meerdere malen wordt geherkristalliseerd en dan in een farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram wordt omgezet.

25

In een verder aspect verschaft de uitvinding het zuivere kristallijne zout, bij voorkeur het hydrobromide of hydrochloride, bereid door de werkwijze volgens de uitvinding.

30 De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een zout van citalopram, gekenmerkt doordat de base van citalopram wordt vrijgemaakt en in kristallijne vorm wordt geprecipiteerd, desgewenst een of meerdere malen wordt geherkristalliseerd, en dan in een zout ervan wordt omgezet.

35 1 π ·;' / - /- * W ii i' > , 4

In het bijzonder betreft de uitvinding een werkwijze voor het bereiden van een zout van citalopram, gekenmerkt doordat de base van citalopram wordt vrijgemaakt uit een ruw zout of ruw mengsel van citalopram.

5 Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van citalopram base of een zout van citalopram, gekenmerkt doordat een of meer verontreinigingen met de formule II van het formuleblad, waarin Z voor halogeen, -0-S02-(CF2)n-CF3 waarin n is 0-8, -CHO, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3 staat, waarin R2 en R3 worden gekozen 10 uit waterstof, alkyl, eventueel gesubstitueerd aryl of aralkyl, en R1 staat voor waterstof of alkylcarbonyl, worden verwijderd uit een ruw mengsel van citalopram of uit een ruw zout van citalopram, door citalopram base in kristallijne vorm te precipiteren, desgewenst deze base een of meerdere malen te herkristalliseren en/of deze base in een zout ervan om te zetten.

15

Het ruwe mengsel van citalopram, dat de verbinding met formule II als verontreiniging bevat, kan worden bereid door een verbinding met formule II aan een cyanide-uitwisselingsreactie met een cyanidebron te onderwerpen, of door l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofuranhalogenide, in 20 het bijzonder het bromide, aan een cyanide-uitwisselingsreactie te onderwerpen, gevolgd door alkylering met een 3-(N,N-dimethylamino)propyl-halogenide.

In een bijzondere uitvoeringsvorm van de uitvinding is Z halogeen, in het 25 bijzonder bromide of chloride.

In een bijzonder geprefereerde uitvoeringsvorm van de uitvinding is het zout dat bereid wordt, het hydrobromide- of hydrochloridezout van citalopram.

30

Het ruwe zout kan elk geschikt zout zijn, zoals het hydrobromide, hydrochloride, sulfaat, oxalaat, fosfaat, nitraat of elk ander geschikt zout. Andere zouten zijn zouten van organische zuren.

1017413n 5

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is het ruwe zout het sulfaat-, het hydrobromide- of het hydrochloridezout.

De uitvinding heeft ook betrekking op een hydrochloride- of hydrobromide -5 zout van citalopram, bereid door de werkwijzen volgens de uitvinding. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een hydrochloride- of hydro-bromidezout van citalopram met een zuiverheid van meer dan 99,8% w/w, bij voorkeur meer dan 99,9% w/w.

10 In weer een ander aspect wordt voorzien in een farmaceutische formulering van de vrije base van citalopram, of een uit deze base bereid hydrobromide of hydrochloride. Bij voorkeur is de formulering voor orale toediening.

De formuleringen volgens de uitvinding kunnen worden vervaardigd door 15 directe compressie van citalopram, gemengd met conventionele adjuvantia of verdunningsmiddelen. Als alternatief kan een nat granulaat of een smeltgranulaat van citalopram, desgewenst gemengd met conventionele adjuvantia of verdunningsmiddelen worden gebruikt voor compressie van tabletten.

20

In het bijzonder bevat de farmaceutische samenstelling volgens de uitvinding het racemisch mengsel van citalopram base, citalopram hydrochloride of citalopram hydrobromide.

25 De kristallijne base van citalopram is bij voorkeur meer dan 99,8% w/w zuiver, liefst meer dan 99,9% w/w (piekoppervlak). Het smeltpunt is bij voorkeur een traject binnen 90-93°C, liefst 91-92°C (DSC; begin, open capsule) of ligt tussen 92 en 94°C, bij voorkeur tussen 92,5 en 93,5°C (DSC; begin, dichte capsule). De kristallijne base van citalopram is bij voorkeur in 30 racemische vorm.

De termen "ruw zout" en "ruw mengsel" duiden op het feit dat het zout resp. het mengsel verontreinigingen bevatten, in het bijzonder verontreinigingen met formule II, die verwijderd moeten worden of waarvan de verwijdering 35 gewenst is.

u ï f η 1 o.....

6

Het ruwe zout kan een direct uit het reactiemengsel afgescheiden zout zijn, of het ruwe reactiemengsel kan aan enige initiële zuivering zijn onderworpen, bijv. één herkristallisatie, en/of behandeling met geactiveerde kool of silicagel, en het zout daarna gevormd door behandeling met een zuur 5 volgens op zichzelf bekende methoden. Het zout kan door precipitatie zijn geïsoleerd of kan in een oplosmiddel aanwezig zijn, bijv. in het mengsel dat direct bij de synthese van het zout wordt verkregen.

Evenzo kan het citalopram omvattende ruwe mengsel direct bij de synthese 10 van de verbinding volgens een van de hierboven genoemde werkwijzen zijn verkregen of aan enige initiële of gelijktijdige zuivering zijn onderworpen, bijv. één herkristallisatie, behandeling met geactiveerde kool of silicagel.

De base van citalopram kan uit het ruwe zout worden vrijgemaakt door het 15 ruwe zout op te lossen in een mengsel van water en een organisch oplosmiddel en dan een base toe te voegen. Het organische oplosmiddel kan tolueen, ethylacetaat of elk ander geschikt oplosmiddel zijn en de base kan elke geschikte base zijn, bij voorkeur NaOH of NH3. Evenzo kan de base van citalopram zonodig worden vrijgemaakt uit een citalopram bevattend ruw 20 mengsel door behandeling met een base.

Citalopram base bevattende ruwe mengsels kunnen aan verdere zuivering en extractie worden onderworpen, voordat de base in kristallijne vorm wordt uitgekristalliseerd. De base van citalopram kan worden geïsoleerd 25 door afscheiding van de organische fase, verdamping van het oplosmiddel om de base hoogstwaarschijnlijk als een olie te verkrijgen en dan kristallisatie van de base uit een aprotisch oplosmiddel, zoals een alkaan, incl. n-heptaan, hexaan en isooctaan, en hoog- en laagkokende petroleum-ethers en gesubstitueerde aromaten, incl. tolueen en xylenen. Kristallijne 30 citalopram base kan worden geherkristalliseerd uit dezelfde oplosmiddelen.

Het farmaceutisch aanvaardbare zout van citalopram, zoals het hydrobromide of hydrochloride, kan volgens op zichzelf bekende werkwijzen worden bereid. Aldus kan de base worden omgezet hetzij met de berekende 35 hoeveelheid zuur in een met water mengbaar oplosmiddel, zoals aceton of 1017413* 7 ethanol, met daaropvolgende isolatie van het zout door concentratie en afkoeling, hetzij met een overmaat van het zuur in een met water niet-mengbaar oplosmiddel, zoals ethylether, ethylacetaat of dichloormethaan, waarbij het zout zich spontaan afscheidt. Het met de werkwijze volgens de 5 uitvinding verkregen hydrobromide of hydrochloride van citalopram heeft een zeer hoge zuiverheid, bij voorkeur meer dan 99,8% zuiver, liefst meer dan 99,9 % zuiverheid. Andere zouten van citalopram, bijv. het oxalaat, kunnen eveneens met deze werkwijze in een zeer zuivere vorm worden verkregen.

10

De bovengenoemde cyanide-uitwisselingsreacties kunnen worden uitgevoerd zoals in de bovengenoemde octrooiaanvragen is beschreven.

In het bijzonder, wanneer Z halogeen is, of CF3-(CF2)n-SC>2-0- waarin n een 15 geheel getal is in het gebied van 0-8, inclusief, kan de omzetting in een cyaangroep door reactie met een cyanidebron, bijv. KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 of (R4)4NCN waarin R4 vier groepen aanduidt die gelijk of verschillend kunnen zijn en uit waterstof en rechte of vertakte alkyl gekozen worden, in aanwezigheid van een palladiumkatalysator en een 20 katalytische hoeveelheid Cu+ of Zn2+, of met Zn(CN)2 in aanwezigheid van een palladiumkatalysator worden uitgevoerd.

De cyanidebron wordt in een stoechiometrische hoeveelheid of in overmaat toegepast, bij voorkeur worden 1-2 equivalenten per equivalent uitgangs-25 materiaal gebruikt. (R4)4N+ kan geschikt (Bu>4N+ zijn. De cyanideverbinding is bij voorkeur NaCN of KCN of Zn(CN)2.

De palladiumkatalysator kan elke geschikte Pd(0) of Pd(II) bevattende katalysator zijn, zoals Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2, enz. De Pd 30 katalysator wordt bij voorkeur gebruikt in een hoeveelheid van 1-10, bij voorkeur 2-6, liefst ongeveer 4-5 mol.%.

Katalytische hoeveelheden Cu+ resp. Zn2+ betekenen substoechiometrische hoeveelheden, zoals 0,1-5, bij voorkeur 1-3%. Het is geschikt dat ongeveer 35 1/2 eq. wordt toegepast per eq. Pd. Elke geschikte bron voor Cu+ en Zn++ kan I y I i ·-» i. w 8 worden gebruikt. Cu+ wordt bij voorkeur gebruikt in de vorm van Cul en Zn2+ wordt geschikt gebruikt als het Zn(CN)2 zout.

Wanneer Z staat voor Br of I, kan de omzetting in een cyaangroep ook door 5 reactie met Cu(CN) zonder katalysator worden uitgevoerd. In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de reactie bij verhoogde temperatuur uitgevoerd.

In een ander aspect van de uitvinding wordt de reactie in een ionische 10 oplossing met de algemene formule (R5)4N+X‘ uitgevoerd, waarin R5 alkylgroepen zijn of twee van de R5 groepen tesamen een ring vormen en X-het tegenion is. In een uitvoeringsvorm van de uitvinding vertegenwoordigt (R5)4N+X- de stof met formule III van het formuleblad.

15 In een ander bijzonder aspect wordt de reactie uitgevoerd met apolaire oplosmiddelen zoals benzeen, xyleen of mesityleen en onder invloed van microgolven met behulp van i.e. Synthewave 1000™ door Prolabo. In een bepaald aspect wordt de reactie zonder toegevoegd oplosmiddel uitgevoerd.

20 De temperatuurbereiken hangen van het reactietype af. Als geen katalysator aanwezig is, liggen de temperaturen bij voorkeur in het gebied van 100-200°C. Wanneer de reactie echter wordt uitgevoerd onder invloed van microgolven, kan de temperatuur in het reactiemengsel tot boven 300°C stijgen. Meer geprefereerde temperatuurbereiken zijn tussen 120-170°C.

25 Het meest geprefereerde bereik is 130-150°C. Als katalysator aanwezig is, is het geprefereerde temperatuurbereik tussen 0 en 100°C. Grotere voorkeur hebben temperatuurbereiken van 40-90°C. De meest geprefereerde temperatuurbereiken zijn tussen 60-90°C.

30 Andere reactiecondities, oplosmiddelen, enz. zijn conventionele condities voor zulke reacties en kunnen gemakkelijk door een deskundige worden vastgesteld.

Wanneer Z staat voor Cl of Br, kan de omzetting in een cyaangroep ook 35 worden uitgevoerd door reactie met een cyanidehron, bijv. KCN, NaCN, 9

CuCN, Zn(CN)2 of (R4)4NCN waarin (R4)4 vier groepen aanduidt die gelijk of verschillend kunnen zijn en uit waterstof en rechte of vertakte alkyl worden gekozen, in aanwezigheid van een nikkelkatalysator.

5 De nikkelkatalysator kan elk geschikt Ni(0) of Ni(II) bevattend complex zijn dat als katalysator werkt, zoals Ni(PPh3)3, (a-aryl)-Ni(PPh3)2Cl, enz. De nikkelkatalysatoren en hun bereiding worden beschreven in WO 96/11906, EP-A-613720 of EP-A-384392.

10 In een uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt de reactie uitgevoerd in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid Cu+ of Zn2+.

In een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm wordt een nikkel(0) complex in situ bereid voorafgaande aan de cyaneringsreactie door reductie van een 15 nikkel(II) voorloper, zoals NiCl2 of NiBr2 door een metaal, zoals zink, magnesium of mangaan in aanwezigheid van overmaat aan complex-liganden, bij voorkeur trifenylfosfine.

De Ni-katalysator wordt geschikt toegepast in een hoeveelheid van 0,5-10, 20 bij voorkeur 2-6, liefst ongeveer 4-5 mol.%.

Katalytische hoeveelheden Cu+ resp. Zn2+ betekenen substoechiometrische hoeveelheden, zoals 0,1-5, bij voorkeur 1-3%. Elke geschikte bron voor Cu+ en Zn2+ kan worden toegepast. Cu+ wordt bij voorkeur gebruikt in de vorm 25 van Cul en Zn2+ wordt geschikt gebruikt als het Zn(CN)2 zout of wordt in situ gevormd door reductie van een nikkel(II) verbinding onder toepassing van zink.

De Ni katalysatoren zijn i.e. Ni(0), Pd(0) of Pd(II) katalysatoren zoals 30 beschreven door Sakakibara et al. in Buil. Chem. Soc. Jpn. 61, 1985-1990 (1988). Geprefereerde katalysatoren zijn Ni(PPh3)3 of Pd(PPh3)4 of Pd(PPh)2Cl2.

De reacties kunnen in elk geschikt oplosmiddel worden uitgevoerd, zoals 35 beschreven in Sakakibara et al. in Buil. Chem. Soc. Jpn. 61, 1985-1990 1017413, 10 (1988). Geprefereerde oplosmiddelen zijn acetonitril, ethylacetaat, THF, DMF of NMP.

Wanneer Z staat voor CHO, kan de omzetting in een cyaangroep worden 5 uitgevoerd door omzetting van de formylgroep in een oxim of soortgelijke groep door reactie met een reagens R6-V-NH2 waarin R6 waterstof, eventueel gesubstitueerd alkyl, aryl of heteroaryl is en V staat voor O, N of S, gevolgd door dehydratatie met een gebruikelijk dehydrateringsmiddel, bijv. thionylchloride, azijnzuuranhydride/pyridine, pyridine/HCl of 10 fosforpentachloride. Geprefereerde reagentia R6-V-NH2 zijn hydroxylamine en verbindingen waarin R6 alkyl of aryl is en V staat voor N of O.

Wanneer Z staat voor -COOH, kan de omzetting in een cyaangroep worden uitgevoerd via het corresponderende zuurchloride, ester of amide.

15

Het zuurchloride wordt geschikt verkregen door behandeling van het zuur met POCI3, PCls of SOCI2, netto of in een geschikt oplosmiddel, zoals tolueen of tolueen dat een katalytische hoeveelheid N,N-dimethylformamide bevat. De ester wordt verkregen door behandeling van het zuur met een 20 alcohol, in aanwezigheid van een zuur, bij voorkeur een anorganisch zuur of een Lewis zuur, zoals HC1, H2SO4, POCI3, PCI5 of SOCI2. Als alternatief kan de ester worden verkregen uit het zuurchloride door reactie met een alcohol. De ester of het zuurchloride wordt dan in een amide omgezet door amidering met ammoniak of een alkylamine, bij voorkeur t-butylamine.

25

De omzetting in amide kan ook worden gerealiseerd door reactie van de ester met ammoniak of een alkylamine onder druk en verwarming.

De amidegroep wordt dan door dehydratatie in een cyaangroep omgezet. Het 30 dehydrateringsmiddel kan elk geschikt dehydrateringsmiddel zijn, en het optimale middel kan gemakkelijk door een deskundige worden vastgesteld. Voorbeelden van geschikte dehydrateringsmiddelen zijn SOCI2, POCI3 en PCI5, bij voorkeur SOCI2.

1017413^ 11

In een bijzonder geprefereerde uitvoeringsvorm wordt het carbonzuur in aanwezigheid van POCI3 met een alcohol omgezet, bij voorkeur ethanol, om de corresponderende ester te krijgen, die dan met ammoniak wordt omgezet onder verkrijging van het corresponderende amide, dat op zijn beurt wordt 5 omgezet met SOCI2 in tolueen dat een katalytische hoeveelheid Ν,Ν-dimethylformamide bevat.

Als alternatief kan een verbinding waarin Z staat voor -COOH worden omgezet met chloorsulfonylisocyanaat om het nitril te vormen, of met een 10 dehydrateringsmiddel en een sulfonamide worden behandeld.

Wanneer Z staat voor -NHR1, waarin R1 waterstof is, wordt de omzetting in cyaan bij voorkeur uitgevoerd door diazotering en gevolgd door reactie met CN\ Liefst worden NaN02 en CuCN en/of NaCN gebruikt. Wanneer R1 15 alkylcarbonyl is, wordt hij eerst aan hydrolyse onderworpen waarbij de corresponderende verbinding wordt verkregen waarin R1 staat voor H, die dan zoals hierboven beschreven wordt omgezet. De hydrolyse kan zowel in zure als basische omgeving worden uitgevoerd.

20 De verbindingen met formule II kunnen worden bereid als beschreven in DE 2,657,013, WO 0011926 en WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 en WO 9900548.

In de gehele beschrijving en conclusies wordt hierin met halogeen chloor, 25 broom of jood bedoeld.

De term alkyl duidt op een vertakte of niet-vertakte alkylgroep, zoals methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, en 2-methyl-1-propyl.

30

De term aryl duidt op een carbocyclische aromatische groep, in het bijzonder fenyl. Met aralkyl wordt een arylalkyl groep aangeduid, waarin aryl en alkyl zijn zoals hierboven gedefinieerd. De aryl- en aralkylgroepen kunnen eventueel gesubstitueerd zijn, e.g. met alkylgroepen, waarbij bijv. tolyl 35 wordt gevormd.

1Π1741aü ' 12

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen op elke geschikte wijze en in elke geschikte vorm worden toegediend, bijv. oraal in de vorm van tabletten, capsules, poeders of siropen, of parenteraal in de 5 vorm van gebruikelijke steriele oplossingen voor injectie. Bij voorkeur worden de farmaceutische samenstellingen van de uitvinding oraal toegediend.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen met 10 conventionele methoden worden bereid. Bijv. kunnen tabletten worden vervaardigd door de actieve ingrediënt te mengen met gewone adjuvantia en/of verdunningsmiddelen en vervolgens het mengsel in een conventionele tabletteermachine te comprimeren. Voorbeelden van adjuvantia of verdunningsmiddelen omvatten: maïszetmeel, aardappelzetmeel, talk, 15 magnesiumstearaat, gelatine, lactose, gommen, en dergelijke. Elk ander adjuvans of additieve kleurstoffen, aroma, conserveringsmiddelen, etc., kunnen worden gebruikt, mits ze met de actieve ingrediënten compatibel zijn.

20 In het bijzonder kunnen de formuleringen volgens de uitvinding worden vervaardigd door directe compressie van citalopram, gemengd met conventionele adjuvantia of verdunningsmiddelen. Als alternatief kan een nat granulaat of een smeltgranulaat van citalopram, desgewenst gemengd met conventionele adjuvantia of verdunningsmiddelen worden gebruikt voor 25 de compressie van tabletten.

Oplossingen voor injecties kunnen worden bereid door de actieve ingrediënt en eventuele additieven op te lossen in een deel van het oplosmiddel voor injectie, bij voorkeur steriel water, de oplossing op het gewenste volume in 30 te stellen, sterilisatie van de oplossing en afvullen van geschikte ampullen of flesjes. Elk geschikt conventioneel toegepast additief kan worden toe gevoegd, zoals to niciteitre gelende middelen, conserveringsmiddelen, antioxidanten, etc.

1ΰ i 74 i 3 13

Volgens de onderhavige uitvinding is gevonden dat de base van citalopram kristallijn is met stabiele en fraaie witte kristallen en is gevonden dat de base gemakkelijk in een zeer zuivere vorm kan worden uitgekristalliseerd. Aldus werd bijv. meer dan 99,8% w/w zuivere citalopram base verkregen 5 door kristallisatie uit een tot 95% zuiver hydrobromide zonder verdere zuivering. Derhalve is gevonden dat de werkwijze volgens de uitvinding voor de bereiding van zouten van citalopram de zouten oplevert als zeer zuivere producten van farmaceutisch aanvaardbare kwaliteit. Derhalve kan de opbrengst tijdens de bereiding van citalopram aanzienlijk worden 10 verbeterd.

Tenslotte is gevonden dat de kristallijne citalopram base in zeer goede en stabiele vaste formuleringen met goede afgifte-eigenschappen kan worden geformuleerd.

15

De uitvinding wordt door de volgende voorbeelden nader toegelicht. Voorbeeld 1

Kristallisatie van R,S-Citalopram als de vrije base.

20 1 -(3-Dimethylaminopropyl)- l-(4’-fluorfenyl)- l,3-dihydrobenzofuran-5-carbonitril.

1 -(3-Dimethylaminopropyl)- l-(4’-fluorfenyl) -1,3-dihy drobenzofuran- 5-carbo-25 nitril hydrobromide (101 gram, 0,25 mol), bereid uit l-(3-dimethylamino-propyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofuranbromide, wordt in water (500 ml) en tolueen (500 ml) gesuspendeerd. NaOH (60 ml, 5 N (aq)) wordt toegevoegd en het mengsel (pH>10) wordt gedurende 15 min geroerd voordat de fasen worden gescheiden. De organische fase wordt met water 30 (2x100 ml) gewassen en gefiltreerd door een kussen van filterhulpmateriaal.

De vluchtige stoffen worden in vacuo verwijderd en de titelverbinding wordt verkregen als een olie. n-Heptaan (400 ml) wordt toegevoegd en het mengsel wordt op 70°C verwarmd. Bij afkoeling vormen zich kristallen. De witte kristallen van de titelverbinding worden afgefiltreerd en overnacht in vacuo 35 bij kamertemperatuur gedroogd.

7 0 1 74 1 3¾ 14

Opbrengst: 75,4 gram (93%). DSC(begin, open capsule): 91,3-91,8°C DSC (begin, dichte capsule): 92,8°C. Purity: (> 99,8% (piekoppervlak)).

Anal. Berekend voor C20H21N2F1O1; C, 74,04; H, 6,54; N, 8,64. Gevonden C, 74,01; H, 6,49; N, 8,59.

5 iH-NMR (DMSO-d6,500 MHz): 1,21 (1H, m), 1,29 (1H, m), 2,02 (6H, s), 2,09-2,23 (4H, m), 5,15 (1H, d J=12,5 Hz), 5,22 (1H, d J=12,5 Hz), 7,16 (2H, t J=8,5 Hz), 7,60 (2H, dt J=8,5 Hz J=l,2 Hz), 7,76 (1H, d J= 8.5 Hz), 7,79 (1H, d J=8,5 Hz), 7,80 (1H, s).

13C-NMR (DMSO-d6,125 MHz): 21,8, 38,3, 45,0, 58,8, 71,0, 90,7, 110,5, 10 115,1 (d J=22 Hz), 118,8, 123,1, 125,1, 127,0 (d J=8 Hz), 132,0, 140,0 (d J=3

Hz), 140,5, 149,5, 161,3 (d J=245Hz).

Voorbeeld 2 15 a) Een ruw mengsel van Citalopram en zwavelzuur wordt door toevoeging van NaOH basisch gemaakt en de citalopram base wordt met tolueen geëxtraheerd. Het tolueen wordt afgedampt en de verkregen citalopram base wordt bij verhoogde temperatuur in n-heptaan opgelost. De zeer zuivere vrije base van citalopram wordt door afkoeling geprecipiteerd.

20 b) Een ruw mengsel van Citalopram en zwavelzuur wordt door toevoeging van NaOH basisch gemaakt en de citalopram base wordt met tolueen geëxtraheerd. Het tolueen wordt afgedampt en de verkregen citalopram base wordt opgelost in methanol. Het mengsel wordt met geactiveerde kool 25 behandeld en gefiltreerd en het oplosmiddel wordt afgedampt. De gezuiverde vrije base wordt bij verhoogde temperatuur in n-heptaan opgelost. Vervolgens wordt de zeer zuivere vrije base van citalopram door afkoeling geprecipiteerd.

30 c) Een ruw mengsel van Citalopram en zwavelzuur wordt door toevoeging van NaOH basisch gemaakt en de citalopram base wordt met tolueen geëxtraheerd. De tolueenfase wordt met silicagel behandeld, het tolueen wordt afgedampt en de verkregen citalopram base wordt bij verhoogde temperatuur in n-heptaan opgelost. De zeer zuivere vrije base van 35 citalopram wordt door afkoeling geprecipiteerd.

I 0 ' ί 4 ‘i J

15 d) Een ruw mengsel van Citalopram en zwavelzuur wordt door toevoeging van NaOH basisch gemaakt en de citalopram base wordt met tolueen geëxtraheerd. De tolueenfase wordt met silicagel behandeld, het tolueen wordt afgedampt en de verkregen citalopram base wordt in methanol 5 opgelost. Het mengsel wordt met geactiveerde kool behandeld en gefiltreerd en het oplosmiddel wordt afgedampt. De gezuiverde vrije base wordt bij verhoogde temperatuur in n-heptaan opgelost. Daarna wordt de extreem zuivere vrije base van citalopram door afkoeling geprecipiteerd.

10 Voorbeeld 3

Natte granulering en vervaardiging van tabletten

De grootte van de partij was 200 g en de granulering werd uitgevoerd in een kleinschalige laboratoriummenger met hoge afschuifwerking (Micromixer).

15

Citalopram base werd door een zeefopening van 0,3 mm gezeefd. De ingrediënten van de intragranulaire fase (1 - 4 in Tabel 1) werden bij 600 rpm gemengd. In 30 sec werd 25 ml gezuiverd water (5) toegevoegd en de granulering werd na een totale behandelingsduur van 3 min beëindigd. 20 Het granulaat werd nat gezeefd door een 0,7 mm zeefopening en in 30 min bij 40°C gedroogd tot een relatieve vochtigheidsevenwicht van 32%. Het gedroogde granulaat werd tenslotte door een 0,7 mm zeefopening gezeefd.

Het gedroogde granulaat werd gedurende 3 minuten met de extragranulaire 25 fase (6 - 7) gemengd in een Turbula menger en tenslotte gedurende 30 sec met het smeermiddel (8) gemengd.

b U é « -V '< ... -v 16

Tabel 1. Samenstelling van de tabletten.

Materialen___%_ 1 Citalopram (base)__16,00_ 2 Kollidon VA64__2,32 _ 3 Lactose 350 mesh__38,98_ 4 Maïszetmeel__20,00_ 5 Gezuiverd water__25 _ 6 Avicel PH 200 (Microkristallijne cellulose) 20,00_ 7 Ac-Di-Sol (Croscarmelose natrium)__2,00_ 8 Magnesiumstearaat__0/7_

Tabletten werden geproduceerd op een éénstempelige tabletteermachine 5 Korsch ΕΚ0. De eigenschappen van de tabletten worden in Tabel 2 getoond.

Tabel 2. Tableteigenschappen.

Parameter Waarden_

Tabletsterkte, mg__20_

Nominaal tabletgewicht, mg__125_

Tabletdiameter, mm__7_

Tabletvorm Filmgecoate, convexe tablet met dubbele straalvormige kegel_

Gemiddelde desintegratie tijd, min 1,77__

Gemiddelde vergruizingssterkte, N 69,1_

Gemiddeld tabletgewicht, mg__125,4_ RSD tabletgewicht, %__0,42_

Brosheid, %__0/3_ 10 De geproduceerde tabletten hadden bevredigende technische eigenschappen.

10174T3 17

Voorbeeld 4 Smeltgranulering

De grootte van de partij was 200 g. Citalopram base werd door een zeef-5 opening van 0,3 mm gezeefd.

De granulering werd uitgevoerd in een kleinschalige laboratoriummenger met hoge afschuifwerking (Micromixer).

10 De ingrediënten van de intra-granulaire fase (1-3 in Tabel 3) werden bij 1200 rpm gemengd. De manteltemperatuur was 80°C. Het granulerings-proces werd na 3,5 min beëindigd. Het granulaat werd door een zeefopening van 1,0 mm gezeefd en gedurende 3 min met de extra-granulaire fase (4, 5) en gedurende 30 sec met het smeermiddel (6) gemengd.

15 101?413* 18

Tabel 3. Samenstelling van de tablet.

Materialen_ % 1 Citalopram (base)__16,00_ 2 Polyethyleenglycol 6000_ 9,14 3 Lactose 350 mesh_ 38,98 4 Avicel PH 200 (Microkristallijne 30,00 cellulose)_ 5 Kollidon CL (Gecrosslinkte povidon)_4,00 6 Magnesiumstearaat__0/7_ 5 Tabletten werden op een éénstempelige tabletteermachine Korsch ΕΚ0 geproduceerd. De eigenschappen van de tabletten staan in Tabel 4.

Tabel 4. Tableteigenschappen

Parameter__Waarden_

Tabletsterkte, 20 mg__20_

Nominaal tabletgewicht, mg__125 _

Tabletdiameter, mm__7 _

Tabletvorm Filmgecoate, convexe tablet met dubbele __straalvormige kegel

Gemiddelde desintegratietijd, min__1^0_

Gemiddelde vergruizingssterkte, N__55,5_

Gemiddeld tabletgewicht, mg__125,6_ RSD tabletgewicht, %_ 0,5

Brosheid, %__0A_ 10

De geproduceerde tabletten hadden bevredigende technische eigenschappen.

1017413^

Claims

1. Werkwijze voor het bereiden van een zout van citalopram, met het kenmerk, dat de base van citalopram wordt vrijgemaakt en in kristallijne vorm wordt geprecipiteerd, desgewenst een of meerdere malen wordt geherkristalliseerd en dan in een zout ervan wordt omgezet.

2. Werkwijze volgens conclusie 1 voor de bereiding van een zout van citalopram, met het kenmerk, dat de base van citalopram wordt vrijgemaakt uit een ruw zout of ruw mengsel van citalopram.

3. Werkwijze voor het bereiden van citalopram base of een zout van citalopram, met het kenmerk, dat een of meer verontreinigingen met de 10 formule II van het formuleblad, waarin Z staat voor halogeen, -O-SO2-(CF2)n-CF3, waarin n is 0-8, -CHO, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3, waarin R2 en R3 worden gekozen uit waterstof, alkyl, eventueel gesubstitueerd aryl of aralkyl, en R1 staat voor waterstof of alkylcarbonyl, worden verwijderd uit een ruw mengsel van citalopram of uit een ruw zout van citalopram, door 15 citalopram base in kristallijne vorm te precipiteren, desgewenst deze base een of meerdere malen te herkristalliseren en/of deze base in een zout ervan om te zetten.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, waarin het ruwe mengsel van citalopram, dat de verbinding met formule II als verontreiniging bevat, 20 wordt bereid door een verbinding met formule II aan een cyanide-uitwisselingsreactie met een cyanidebron te onderwerpen.

5. Werkwijze volgens conclusie 3, waarin Z staat voor halogeen, in het bijzonder bromide of chloride.

6. Werkwijze volgens conclusies 3-5, waarin het ruwe mengsel van 25 citalopram aan initiële zuivering wordt onderworpen voordat de base van citalopram in kristallijne vorm wordt geprecipiteerd.

7. Werkwijze volgens conclusies 3-5, waarin het ruwe mengsel van citalopram aan initiële zuivering wordt onderworpen voordat uit het ruwe mengsel een ruw zout wordt gevormd.

8. Werkwijze volgens conclusies 3-7, waarin de base van citalopram wordt vrijgemaakt uit een ruw zout of een ruw mengsel van citalopram door behandeling met een base en desgewenst aan verdere zuivering wordt 1017413* onderworpen voordat de base van citalopram in kristallijne vorm wordt geprecipiteerd.

9. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 1-8, met het kenmerk, dat de citalopram base in het hydrobromide- of hydrochloridezout 5 van citalopram wordt omgezet.

10. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 2-3, met het kenmerk, dat het ruwe zout een hydrobromide-, hydrochloride-, sulfaat-, oxalaat-, fosfaat- of nitraatzout, bij voorkeur het sulfaat-, hydrobromide- of hydrochloridezout is.

11. Kristallijne base van citalopram, of hydrochloride-of hydrobromidezout van citalopram, met het kenmerk, dat het een zuiverheid van meer dan 99,8% w/w, bij voorkeur meer dan 99,9% w/w heeft.

12. Kristallijne base van citalopram, of een hydrochloride- of hydrobromidezout van citalopram, bereid door de werkwijze volgens een of 15 meer van de conclusies 1-10.

13. De base, het hydrochloride- of het hydrobromidezout volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat het een zuiverheid heeft van meer dan 99,8% w/w, bij voorkeur meer dan 99,9% w/w.

14. Farmaceutisch preparaat dat het hydrochloride- of 20 hydrobromidezout van citalopram volgens conclusies 11-13, of de kristallijne base van citalopram bevat.

15. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 14, dat een tablet is, vervaardigd door a) directe compressie van citalopram, eventueel gemengd met 25 farmaceutisch aanvaardbare adjuvantia; b) compressie van een nat granulaat van het citalopram, eventueel gemengd met farmaceutisch aanvaardbare adjuvantia; c) compressie van een smeltgranulaat van het citalopram, eventueel gemengd met farmaceutisch aanvaardbare adjuvantia.

16. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 14-15, met het kenmerk, dat het het racemisch mengsel van citalopram base, citalopram hydrochloride of citalopram hydrobromide bevat. 1017413*