[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO20023750L - 1H-imidazopyridinderivater - Google Patents

1H-imidazopyridinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO20023750L
NO20023750L NO20023750A NO20023750A NO20023750L NO 20023750 L NO20023750 L NO 20023750L NO 20023750 A NO20023750 A NO 20023750A NO 20023750 A NO20023750 A NO 20023750A NO 20023750 L NO20023750 L NO 20023750L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
substituted
ethyl
imidazo
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
NO20023750A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023750D0 (no
Inventor
Hideo Kato
Jun Sakaguchi
Tomoyuki Izumi
Ken-Ichi Kato
Original Assignee
Hokuriku Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hokuriku Pharmaceutical filed Critical Hokuriku Pharmaceutical
Publication of NO20023750D0 publication Critical patent/NO20023750D0/no
Publication of NO20023750L publication Critical patent/NO20023750L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye lH-imidazopyridinderivater eller salter derav som har en sterk inhibitorvirkning mot fremstilling av tumornekrotiserende faktor (TNF) eller interleukin-1 (IL-1), og som kan anvendes som aktive bestanddeler i medikamenter.
Teknikkens stand
Det er kjent noen forbindelser med lH-imidazokinolin-struktur som er analoge med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel beskrives det i Journal of Medicinal Chemistry, vol. 11, s. 87 (1968) 1-(2-piperidinoetyl)-1H-imidazo [4,5-c]kinolin, i japansk ikke-behandlet patentpublikasjon (KOKAI) nr. Sho 60-123488/1985 beskrives 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (generelt navn: imiquimod) som en forbindelse med en antivirusvirkning, og i ungarsk patentpublikasjon nr. 34479 (patent nr. 190109) beskrives 1-(2-dietylamino-etyl)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin som en forbindelse med analgetisk og antikonvulsiv virkning. lH-imidazopyridinderivater som de ifølge foreliggende oppfinnelse, har imidlertid hittil ikke vært kjent.
Det ovenfor nevnte imiquimod har vært kjent for å ha en induserende virkning på noen få typer cytokiner, slik som interferon (IFN), TNF, IL-1 og lignende, som er beskrevet i Journal of Interferon Research, vol. 14, s. 81 (1994). Som forbindelser med IFN-induserende aktivitet beskriver i tillegg internasjonal patentpublikasjon WO 99/29693 imidazonaftylidinderivater og japansk ikke-behandlet patentpublikasjon (KOKAI) nr. Hei 11-80156/1999 beskriver imidazopyridinderivater. lH-imidazopyridinderivater eller lH-imidazokinolinderivater med en inhibitorvirkning mot fremstilling av TNF eller IL-1, en virkning som er fullstendig motsatt av de som er omtalt i den ovenfor nevnte teknikkens stand, har imidlertid hittil ikke vært kjent.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe nye forbindelser som har utmerkede inhibitorvirkninger mot fremstilling av cytokiner, slik som TNF, IL-1 og lignende, og som kan anvendes som medikamenter.
Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse gjorde omfatt-ende studier for å oppnå formålet. Som et resultat fant de nye lH-imidazopyridinderivater som har en utmerket inhibitorvirkning mot fremstilling av TNF eller IL-1, og kom frem til foreliggende oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således nye 1H-imidazopyridinderivater som har den følgende generelle formel (I), eller salter derav:
hvor R<1>er et hydrogenatom, en alkylgruppe som kan være substituert, en sykloalkylgruppe som kan være substituert, eller en arylgruppe som kan være substituert; R<2>er en sykloalkylgruppe som kan være substituert, en alkylgruppe som kan være substituert, en arylgruppe som kan være substituert, cyangruppen, merkaptogruppen, karboksylgruppen eller karbamoylgruppen; ring A er en homosyklisk eller héterosyklisk ring som kan være substituert; R<3>er en aminogruppe som kan være substituert eller en mettet, nitrogenholdig, héterosyklisk gruppe som kan være substituert; og k er et helt tall fra 0 til 3; forutsatt at forbindelsen hvor R<3>er en mettet, nitrogenholdig, héterosyklisk gruppe som kan være substituert, og R2 er en ikke-substituert alkylgruppe, er utelukket.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes nye lH-imidazopyridinderivater som har den følgende generelle formel (II) eller salter derav:
hvorR<1>, R<2>, ring A og k har de samme betydningene som de som er definert ovenfor; R<3>' er en gruppe med den følgende formel (III) hvorR<4>,R5 og R6 kan være like eller forskjellige og er et hydrogenatom, en alkylgruppe som kan være substituert, en benzylgruppe som kan være substituert, trifenylmetylgruppen, en acylgruppe som kan være substituert, en alkoksykarbonylgruppe som kan være substituert, en benzyloksykarbonylgruppe som kan være substituert, en tiokarbamoylgruppe som kan være substituert, en alkansulfonylgruppe som kan være substituert, en benzensulfonylgruppe som kan være substituert, eller en amidinogruppe som kan være substituert; Y er et oksygenatom, svovelatom eller nitrogenatom, en gruppe med formel CH2, CH eller NH, eller en enkeltbinding; og m og n kan være like eller forskjellige og er et helt tall fra 0 til 2, forutsatt at når R<3>' er en gruppe som har den følgende formel (IV):
er R2 ikke en ikke-substituert alkylgruppe. Forbindelsen med den ovenfor nevnte generelle formel (II) faller innenfor omfanget av den ovenfor nevnte generelle formel (I), dvs. de er kjennetegnet
ved å ha, som R3 i den ovenfor nevnte generelle formel (I), aminogruppen som kan ha en bestemt substituent, eller den mettede, nitrogenholdige, heterosykliske gruppe som kan ha en bestemt substituent representert ved R<3>'.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt forbindelser eller salter derav representert ved den ovenfor nevnte generelle formel (I) og formel (II) , hvor ringen A er en benzenring som kan være substituert, eller en tiofenring som kan være substituert.
Ifølge enda en annen foretrukket utførelsesform er det tilveiebrakt forbindelser eller salter derav representert ved den ovenfor nevnte generelle formel (I) og formel (II) hvorR<2>er en trifluormetylgruppe.
Fra et annet aspekt er det tilveiebrakt et medikament som omfatter forbindelsen representert ved den ovenfor nevnte generelle formel (I) eller (II), eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som en aktiv bestanddel. Medikamentet kan anvendes til profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av sykdommer hos mennesker og dyr, hvor et slikt cytokin som TNF eller IL-1, er involvert, og som omfatter kroniske betennelsessykdommer (f.eks. reumatoid artritt, osteoartritt og lignende), allergisk rhinitt, atopisk dermatitt, kontaktdermatitt, urticaria, eksem, pruritus cutaneus', prurigo, astma, sepsis, septisk sjokk, forskjellige autoimmunsykdommer [autoimmun-blodsykdommer (f.eks. hemolytisk anemi, anaplastisk anemi, idiopatisk trombocytemi og lignende), autoimmun-tarmsykdommer (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom og lignende), autoimmun corneitt (f.eks. keratoconjunctivitis sicca, vårkatarr og lignende), endokrin oftalmopati, Graves sykdom, sarcoid granulom, multippel sklerose, systemisk erythematodes, multippel chondritt, pachydermi, aktiv, kronisk hepatitt, myastenia gravis, psoriasis, interstitiell, pulmunal fibrose og lignende], sukkersyke, cancerøs kakeksi, HIV-infektiøs kakeksi og lignende.
Ifølge et ytterligere aspekt er det tilveiebrakt en inhibitor mot fremstilling av et cytokin, som omfatter forbindelsen representert ved den ovenfor nevnte generelle formel (I) eller (II), eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som en aktiv bestanddel. Som en foretrukket utførelsesform er det til veiebrakt inhibitoren mot fremstilling av tumornekrotiserende faktor (TNF) eller interleukin-1 (IL-1).
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det dessuten tilveiebrakt en anvendelse av forbindelsen representert ved den ovenfor nevnte generelle formel (I) eller (II), eller et farmakologisk akseptabelt salt derav til fremstilling av det ovenfor nevnte medikament; og en fremgangsmåte for den profylaktiske og/eller terapeutiske behandling av sykdommer hvor et cytokin er involvert, som omfatter trinnet med å administrere en profylaktisk og/eller terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen representert ved den ovenfor nevnte generelle formel (I) eller (II), eller et farmakologisk akseptabelt salt derav til et pattedyr, inkludert et menneske.
Beste måte å utføre oppfinnelsen på
Nedenunder vil det bli gitt spesifikke forklaringer på forbindelsene ifølge de ovenfor nevnte generelle formlene (I) og (II) ifølge foreliggende oppfinnelse. I de ovenfor nevnte generelle formlene (I) og (II) omfatter eksempler på alkylgruppen representert ved R<1>, R<2>, R4,R5ogR<6>definert som en alkylgruppe som kan være substituert, f.eks. metylgruppen, etylgruppen, n-propylgruppen, isopropylgruppen, n-butylgruppen, isobutylgruppen, sek.-butylgruppen, tert.-butylgruppen, n-pentylgruppen, isopentylgruppen, neopentylgruppen, n-heksylgruppen og lignende.
Eksempler på sykloalkylgruppen representert ved R<1>ogR<2>, definert som en sykloalkylgruppe som kan være substituert, omfatter f.eks. syklopropylgruppen, syklobutylgruppen, syklo-heksylgruppen, sykloheptylgruppen og lignende. Eksempler på arylgruppen representert ved R<1>og R<2>definert som en arylgruppe som kan være substituert, omfatter f.eks. fenylgruppen, 2-pyridylgruppen, 3-pyridylgruppen, 4-pyridylgruppen, 3-pyridazinylgruppen, 4-pyridazinylgruppen, 2-pyrimidinylgruppen, 4-pyrimidinylgruppen, 5-pyrimidinylgruppen, pyrazinylgruppen, 2-furylgruppen, 3-furylgruppen, 2-tienylgruppen, 3-tienylgruppen, 1-pyrrolylgruppen, 2-pyrrolylgruppen, 3-pyrrolylgruppen, 1-imidazolylgruppen, 2-imidazolylgruppen, 4-imidazolylgruppen, 1-pyrazolylgruppen, 3-pyrazolylgruppen, 4-pyrazolylgruppen, 2-oksazolylgruppen, 4-oksazolylgruppen, 3-isoksazolylgruppen, 4-isoksazolylgruppen, 5-isoksazolylgruppen, 2-tiazolylgruppen, 4- tiazolylgruppen, 5-tiazolylgruppen, 3-isotiazolylgruppen, 4-isotiazolylgruppen, 5-isotiazolylgruppen, 1,2,3-triazol-l-yl-gruppen, 1,2,3-triazol-4-yl-gruppen, 1,2,3-triazol-5-yl-gruppen, 1.2.4- triazol-l-yl-gruppen, 1,2,4-triazol-3-yl-gruppen, 1,2,4-triazol-5-yl-gruppen, 1-tetrazolylgruppen, 5-tetrazolylgruppen, 1.2.5- tiadiazol-3-yl-gruppen, 1-naftylgruppen, 2-naftylgruppen, 2-kinolylgruppen, 3-kinolylgruppen, 4-kinolylgruppen, 1-indolylgruppen, 2-indolylgruppen, 3-indolylgruppen og lignende.
Eksempler på den homosykliske eller heterosykliske ring representert ved ring A i de ovenfor nevnte generelle formlene (I) og (II), definert som en homosyklisk eller héterosyklisk ring som kan være substituert, omfatter f.eks. benzenringen, syklopentenringen, sykloheksanringen, sykloheptenringen, syklo-oktenringen, sykloheptadienringen, tiofenringen, furanringen, pyridinringen, pyrazinringen, pyrimidinringen, pyrrolringen, tiazolringen, oksazolringen, azepinringen, naftalenringen, kino-linringen og lignende. Foretrukket ring omfatter benzenringen, tiofenringen og lignende.
Den mettede, nitrogenholdige, heterosykliske gruppe representert ved R3 i den ovenfor nevnte generelle formel (I), som kan være substituert, omfatter de hvor R3' i den ovenfor nevnte generelle formel (II) er den mettede, nitrogenholdige, heterosykliske gruppe representert ved den generelle formel (IV) som kan være substituert. Den mettede, nitrogenholdige, heterosykliske gruppe omfatter de som har ett eller flere nitrogen-atomer som ringatom(er), og som videre eventuelt har ett eller flere oksygenatomer eller svovelatomer som ringatom(er). Eksempler omfatter 1-aziridinylgruppen, 2-aziridinylgruppen, 1-azetidinylgruppen, 2-azetidinylgruppen, 3-azetinylgruppen, 1-pyrrolidinylgruppen, 2-pyrrolidinylgruppen, 3-pyrrolidinylgruppen, pyrazolidinylgruppen, imidazolidinylgruppen, piperi-dinogruppen, 2-piperidylgruppen, 3-piperidylgruppen, 4-piperidylgruppen, 1-piperazinylgruppen, 2-piperazinylgruppen, heksahydro-1,2-diazin-3-yl-gruppen, heksahydro-1,3-diazin-2-yl-gruppen, heksahydro-lH-azepin-l-yl-gruppen, heksahydro-lH-azepin-2-yl-gruppen, heksahydro-lH-azepin-3-yl-gruppen, heksahydro-lH-azepin-4-yl-gruppen, heksahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl-gruppen, heksahydro-lH-1,4-diazepin-2-yl-gruppen, heksahydro-lH-1,4-diazepin-5-yl-gruppen, heksahydro-lH-1,4-diazepin-6-yl- gruppen, 2-morfolinylgruppen, 3-morfolinylgruppen, morfolino-gruppen, 2-tiomorfolinylgruppen, 3-tiomorfolinylgruppen, 4-tiomorfolinylgruppen, 3-oksazolidinylgruppen, 3-isoksazoli-dinylgruppen, 3-tiazolidinylgruppen, 3-isotiazolidinylgruppen, tetrahydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl-gruppen, tetrahydro-1,2,5-oksadiazol-3-yl-gruppen, 1,2,3-triazolidin-4-yl-gruppen, 1,2,4-triazolidin-3-yl-gruppen, tetrahydro-1,2,4-tiadiazol-3-yl-gruppen, 1,2,5-tiadiazolin-3-yl-gruppen, dekahydrokinolyl-gruppen, 8-azabisyklo[3.2.1]oktan-3-yl-gruppen, 9-azabisyklo-[3.3.1]nonan-3-yl-gruppen og lignende, og foretrukne grupper omfatter f.eks. 3-piperidylgruppen, 4-piperidylgruppen, 1-piperazinylgruppen, 2-piperazinylgruppen, 3-pyrrolidinylgruppen, 2-azetidinylgruppen, 3-azetidinylgruppen, 2-morfolinylgruppen, 2-tiomorfolinylgruppen og lignende.
I den ovenfor nevnte formel (II) omfatter eksempler på acylgruppen representert ved R4, R<5>ogR<6>, definert som en acylgruppe som kan være substituert, f.eks. formylgruppen, acetylgruppen, propionylgruppen, n-butyrylgruppen, isobutyrylgruppen, valerylgruppen, isovalerylgruppen, pivaloylgruppen, benzoyl-gruppen, 2-pyridylkarbonylgruppen, nikotinoylgruppen, isoniko-tinoylgruppen, 3-pyridazinylkarbonylgruppen, 4-pyridazinylkarbonylgruppen, 2-pyrimidinylkarbonylgruppen, 4-pyrimidinylkarbonylgruppen, 5-pyrimidinylkarbonylgruppen, pyrazinylkar-bonylgruppen, 2-furylkarbonylgruppen, furoylgruppen, tenoyl-gruppen, 3-tienylkarbonylgruppen,1-pyrrolylkarbonylgruppen, 2-pyrrolylkarbonylgruppen, 3-pyrrolylkarbonylgruppen, 1-imidazolylkarbonylgruppen, 2 -imidazolylkarbonylgruppen, 4-imidazolylkarbonylgruppen, 1-pyrazolylkarbonylgruppen, 3-pyrazolylkarbonylgruppen, 4-pyrazolylkarbonylgruppen, 2-oksazolylkarbonylgruppen, 4-oksazolylkarbonylgruppen, 3-isoksazolylkarbonylgruppen, 4-isoksazolylkarbonylgruppen, 5-isoksazolylkarbonylgruppen, 2-tiazolylkarbonylgruppen, 4-tiazolylkarbonylgruppen, 5-tiazolylkarbonylgruppen, 3-isotiazolylkarbonylgruppen, 4-isotiazolylkarbonylgruppen, 5-isotiazolylkarbonylgruppen, 1,2,3-triazol-l-ylkarbonylgruppen, 1,2,3 -triazol-4-ylkarbonylgruppen, 1,2, 3-triazol-5-ylkarbonylgruppen, 1,2,4-triazol-1-ylkarbonyl-gruppen, 1,2,4-triazol-3-ylkarbonylgruppen, 1,2,4-triazol-5-ylkarbonylgruppen, 1-tetrazolylkarbonylgruppen, 5-tetrazolylkarbonylgruppen, 1,2,5-tiadiazol-3-ylkarbonylgruppen, 1- naftoylgruppen, 2-naftoylgruppen, 2-kinolylkarbonylgruppen, 3-kinolylkarbonylgruppen, 4-kinolylkarbonylgruppen, 1-indolylkarbonylgruppen, 2-indolylkarbonylgruppen, 3 -indolylkarbonylgruppen, sykloheksylacetylgruppen, akryloylgruppen, fenylacetyl-gruppen og lignende. Eksempler på alkoksykarbonylgruppen representert ved R<4>, R<5>ogR<6>, definert som en alkoksykarbonylgruppe som kan være substituert, omfatter f.eks. metoksykarbonylgruppen, etoksykarbonylgruppen, n-propoksykarbonylgruppen, isopropoksykarbonylgruppen, n-butoksykarbonylgruppen, isobutoksykarbonylgruppen, sek.-butoksykarbonylgruppen, tert.-butoksykarbonylgruppen, n-pentyloksykarbonylgruppen, n-heksyloksykarbonylgruppen og lignende. Eksempler på alkansulfonylgruppen representert ved R<4>, R<5>ogR<6>, definert som en alkansulfonylgruppe som kan være substituert, omfatter f.eks. metansulfonyl~gruppen, etansulfonylgruppen, n-propansulfonylgruppen, n-butansulfonylgruppen og lignende.
I forbindelsene med de ovenfor nevnte generelle formlene (I) og (II) ifølge foreliggende oppfinnelse kan, når visse funksjonelle grupper henvises til som "som kan være substituert", substituenten være hvilken som helst gruppe så lenge som den kan være substituent på de funksjonelle gruppene. Antallet, typen og substitusjonsstillingen til substituenten er ikke spesielt begrenset, og når to eller flere substituenter foreligger, kan de være like eller forskjellige. Eksempler på substituerbare, funksjonelle grupper omfatter halogenatomer, slik som fluoratomet, kloratomet, bromatomet eller jodatomet; hydroksylgruppen; slike alkylgrupper som metylgruppen, etylgruppen, n-propylgruppen, isopropylgruppen, n-butylgruppen, isobutylgruppen, sek.-butylgruppen, tert.-butylgruppen, n-pentylgruppen, isopentylgruppen, neopentylgruppen og n-heksylgruppen; trifluormetylgruppen; slike arylgrupper som fenylgruppen, naftylgruppen og pyridylgruppen; slike alkoksylgrupper som metoksygruppen, etoksygruppen, n-propoksygruppen, isopro-poksygruppen, n-butoksygruppen, isobutoksygruppen, sek.-butoksygruppen og tert.-butoksygruppen; slike aryloksygrupper som fenoksygruppen, pyridyloksygruppen og naftyloksygruppen; aminogrupper som kan være substituert, slik som aminogruppen, metylaminogruppen, etylaminogruppen, n-propylaminogruppen, isopropylaminogruppen, syklopropylaminogruppen, syklobutyl- aminogruppen, syklopentylaminogruppen, sykloheksylaminogruppen, dimetylaminogruppen, dietylaminogruppen, anilinogruppen, pyri-dylaminogruppen, benzylaminogruppen, dibenzylaminogruppen, acetylaminogruppen, trifluoracetylaminogruppen, tert.-butoksy-karbonylaminogruppen, benzyloksykarboksylaminogruppen, benz-hydrylaminogruppen og trifenylmetylaminogruppen; acylgrupper som kan være substituert, slik som formylgruppen, acetylgruppen, propionylgruppen, n-butyrylgruppen, isobutyrylgruppen, valerylgruppen, isovalerylgruppen, pivaloylgruppen, fluoracetylgruppen, difluoracetylgruppen, trifluoracetylgruppen, kloracetylgruppen, dikloracetylgruppen og trikloracetylgruppen; slike alkoksykar-bonylgrupper som metoksykarbonylgruppen, etoksykarbonylgruppen, n-propoksykarbonylgruppen, isopropoksykarbonylgruppen, n-butoksykarbonylgruppen, isobutoksykarbonylgruppen, sek.-butoksykarbonylgruppen, tert.-butoksykarbonylgruppen, n-pentyloksykarbonylgruppen og n-heksyloksykarbonylgruppen; benzyloksykarbon-ylgruppen; karbamoylgruppen; slike alkylkarbamoylgrupper som metylkarbamoylgruppen, etylkarbamoylgruppen, n-propylkarba-moylgruppen, i sopropylkarbamoylgruppen, n-butylkarbamoylgruppen, isobutylkarbamoylgruppen, sek.-butylkarbamoylgruppen og tert.-butylkarbamoylgruppen; tiokarbamoylgruppen,- slike alkyltio-karbamoylgrupper som metyltiokarbamoylgruppen, etyltiokarba-moylgruppen, n-propyltiokarbamoylgruppen, isopropyltiokarba-moylgruppen, n-butyltiokarbamoylgruppen, isobutyltiokarbamoyl-gruppen, sek.-butyltiokarbamoylgruppen og tert.-butyltiokarbamoylgruppen; amidinogruppen; slike alkyltiogrupper som metyl-tiogruppen, etyltiogruppen og n-propyltiogruppen; slike alkan-sulf inylgrupper som metansulfinylgruppen, etansulfinylgruppen og n-propansulfinylgruppen; slike alkansulfonylgrupper som metan-sulf onylgruppen, etansulfonylgruppen, n-propansulfonylgruppen og n-butansulfonylgruppen; arylsulfonylgrupper som kan være substituert, slik som p-toluensulfonylgruppen, p-metoksybenzen-sulfonylgruppen og p-fluorbenzensulfonylgruppen; slike aralkyl-grupper som benzylgruppen, naftylmetylgruppen, pyridylmetyl-gruppen, furfurylgruppen og trifenylmetylgruppen; nitrogruppen; cyangruppen; azidogruppen,- sul f amoylgruppen; oksogruppen; hydroksyiminogruppen; slike alkoksyiminogrupper som metoksy-iminogruppen, etoksyiminogruppen, n-propoksyiminogruppen og isopropoksyiminogruppen; etylendioksygruppen og lignende.
I beskrivelsen er det gitt noen eksempler med hensyn til substituerings/bindingsstillingen til en arylgruppe i"arylgruppen", "den homosykliske eller heterosykliske ring","acylgruppen", "aryloksygruppen", "aminogruppen som kan være substituert", "arylsulfonylgruppen" og "aralkylgruppen". De ovenfor nevnte grupper kan imidlertid substituere/binde i hvilken som helst stilling med mindre substituerings/bindings-stillingen er spesifikt begrenset.
Forbindelsene representert ved de ovenfor nevnte generelle formlene (I) og (II) ifølge foreliggende oppfinnelse kan, om ønsket, omdannes til salter, fortrinnsvis farmakologisk akseptable salter; eller det kan genereres frie baser fra de resulterende saltene.
Eksempler på saltene, fortrinnsvis de farmakologisk akseptable saltene av forbindelsene representert ved de ovenfor nevnte generelle formlene (I) og (II) ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter syreaddisjonssalter, f.eks. salter med mineralsyrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre; og salter med organiske syrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, valeriansyre, isovaleriansyre, pivalinsyre, trifluoreddiksyre, akrylsyre, oljesyre, maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, eplesyre, malonsyre, melkesyre, glutarsyre, sebacinsyre, glukonsyre, laurinsyre, myristinsyre, stearinsyre, undekansyre, mandelsyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, benzosyre, ftal-syre, tereftalsyre, kanelsyre, p-toluensulfonsyre, nikotinsyre, pikrinsyre, adipinsyre, asparaginsyre, glutaminsyre, 10-kamfer-sulfonsyre, enantiomerer derav og lignende.
Blant forbindelsene representert ved de ovenfor nevnte generelle formlene (I) og (II) ifølge foreliggende oppfinnelse kan det foreligge optiske isomerer eller diastereomerer for forbindelser som har ett eller flere asymmetriske karbonatomer. Disse optiske isomerene og blandingene derav, racematene eller saltene derav faller også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene representert ved de ovenfor nevnte generelle formlene (I) og (II) eller saltene derav ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge som hvilken som helst krystallinsk form avhengig av fremstillingsbetingelser, eller foreligge som hvilket som helst hydrat eller solvat. Disse krystallinske formene, hydratene eller solvatene, og blandinger derav faller også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter f.eks. de følgende forbindelser og salter derav; foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset til disse eksemplene: (1) 1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]-kinolin, (2) 2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo-[4,5-c]kinolin, (3) 8-klor-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl] -4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c] kinolin, (4) 8-metyl-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (5) 8-metoksy-2-fenyl-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (6) 1- [2-(4-piperidyl)etyl]-2,4-ditrifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (7) 2-syklopentyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (8) 2-sykloheksyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (9) 2-tert.-butyl-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (10) 2-(4-metylfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (11) 2-(4-metoksyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (12) 2-(4-fluorfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (13) 1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-2 -(4-trifluormetyl-fenyl)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (14) 2-(4-jodfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo [4,5-c]kinolin, (15) 1-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (16) 2-(2-lH-imidazolyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (17) 1-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c] kinolin, (18) 1-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c] kinolin, (19) 2-(5-metyl-2-tienyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl -lH-imidazo [4,5-c]kinolin, (20) 2-(3-metyl-2-tienyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (21) 2-(2-furyl)-1- [2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c] kinolin, (22) 7-klor-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c] kinolin, (23) 7-klor-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (24) 7-klor-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluormetyl -lH-imidazo [4,5-c]kinolin, (25) 7-klor-2-(2-lH-imidazolyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (26) 7-klor-2-(2-furyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (27) 7-klor-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (28) 7-klor-2-syklopentyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (29) 7-klor-2-sykloheksyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin, (30) 7-fluor-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (31) 7-fluor-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl -1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (32) 7-fluor-l- [2- (4-piperidyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo [4,5-c]kinolin, (33) 7-fluor-2-(2-lH-imidazolyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (34) 7-fluor-2-(2-furyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (35) 7-fluor-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin, (36) 2-syklopentyl-7-fluor-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (37) 2-sykloheksyl-7-fluor-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin, (3 8) 7-metyl-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (39) 7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin, (40) 7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluormetyl -1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (41) 2-(2-lH-imidazolyl)-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (42) 2-(2-furyl)-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (43) 7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin, (44) 2-syklopentyl-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin, (45) 2-sykloheksyl-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin, (4 6) 6-metyl-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (47) 6-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin, (48) 6-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluormetyl -1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (49) 2-(2-lH-imidazolyl)-6-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (50) 2-(2-furyl)-6-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin, (51) 6-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluormetyl -1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (52) 2-syklopentyl-6-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (53) 2-sykloheksyl-6-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (54) 7-metoksy-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (55) 2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4,7-ditrifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (56) 7-klor-2-fenyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (57) 7-klor-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl - lH-imidazo [4,5-c]kinolin, (58) 7-klor-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluormetyl -1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (59) 7-klor-2-(2-lH-imidazolyl)-1-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (60) 7-klor-2-(2-furyl)-1-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (61) 7-klor-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin, (62) 7-klor-2-syklopentyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin, (63) 7-klor-2-sykloheksyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (64) 7-fluor-2-fenyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (65) 7-fluor-1-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (66) 7-fluor-1-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (67) 7-fluor-2-(2-lH-imidazolyl)-1-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (68) 7-fluor-2-(2-furyl)-1-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (69) 7-fluor-l- [2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo [4,5-c]kinolin, (70) 2-syklopentyl-7-fluor-1-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (71) 2-sykloheksyl-7-fluor-1-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (72) 7-metyl-2-fenyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (73) 7-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (74) 7-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (75) 2-(2-lH-imidazolyl)-7-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (76) 2-(2-furyl)-7-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H-imidazo [4,5-c]kinolin, (77) 7-metyl-l- [2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluormetyl -1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (78) 2-syklopentyl-7-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin, (79) 2-sykloheksyl-7-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (80) 6-metyl-2-fenyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (81) 6-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (82) 6-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (83) 2-(2-lH-imidazolyl)-6-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (84) 2-(2-furyl)-6-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl] -4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (85) 6-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluormetyl -1H-imidazo [4,5-c]kinolin, (86) 2-syklopentyl-6-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo [4,5-c]kinolin, (87) 2-sykloheksyl-6-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo [4,5-c]kinolin, (88) 7-klor-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-fenyl-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (89) 7-klor-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl -1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (90) 7-klor-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluormetyl -1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (91) 7-klor-2-(2-lH-imidazolyl)-1-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (92)7-klor-2-(2-furyl)-1-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin, (93) 7-klor-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (94) 7-klor-2-syklopentyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H-imidazo[4,5-c]kinolin, (95) 7-klor-2-sykloheksyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin, (96)7-fluor-1-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-fenyl-4-trifluormetyl-1H-imidazo [4,5-c]kinolin, (97) 7-fluor-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin, (98) 7-fluor-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, (99) 7-fluor-2-(2-lH-imidazolyl)-1-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(100) 7-fluor-2-(2-furyl)-1-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H-imidazo [4,5-c]kinolin,
(101) 7-fluor-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin,
(102) 2-syklopentyl-7-fluor-1-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin,
(103) 2-sykloheksyl-7-fluor-1-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin,
(104)7-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-fenyl-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin,
(105) 7-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(106) 7-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(107) 2-(2-lH-imidazolyl)-7-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(108) 2-(2-furyl)-7-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin,
(10 9)7-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluormetyl - 1H- imidazo [4,5-c]kinolin,
(110) 2-syklopentyl-7-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin,
(111) 2-sykloheksyl-7-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin,
(112) 6-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-fenyl-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(113) 6-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(114) 6-metyl-l - [2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(115) 2-(2-lH-imidazolyl)-6-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(116) 2-(2-furyl)-6-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl - 1H- imidazo [4,5-c]kinolin,
(117) 6-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin,
(118) 2-syklopentyl-6-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin,
(119) 2-sykloheksyl-6-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl -1H- imidazo [4,5-c]kinolin,
(120) 4-syklopropyl-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo-[4,5-c]kinolin,
(121) 4-syklopropyl-l- [2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(122) 2,4-difenyl-l- [2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]-kinolin,
(12 3) 4-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-lH-imidazo-[4,5-c]kinolin,
(124) 4-(2-furyl)-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo-[4,5-c]kinolin,
(12 5) 2-fenyl-l - [2-(4-piperidyl)etyl]-4-(2-tienyl)-lH-imidazo-[4,5-c]kinolin,
(126) 4-cyan-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c] - kinolin,
(12 7) 4-merkapto-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(128) 2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-karboksylsyre,
(129) 2-fenyl-l- [2- (4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-karboksamid,
(130) 2-fenyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin,
(131) 1-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(132) 2-fenyl-l-[2-(3-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin,
(133) 1-[2-(3-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin,
(134) 1-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-fenyl-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin,
(135) 1-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin,
(136) 2-etoksymetyl-l-[2-(2-tiomorfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(137) 1-[2-(8-azabisyklo[3.2.1]oktan-3-yl)etyl]-2-fenyl-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(138) 1-[2-(8-azabisyklo[3.2.1]oktan-3-yl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(139) 1-(2-aminoetyl)-2-fenyl-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4 , 5-c]kinolin,
(140) 1-(2-aminoetyl)-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-lH-imidazo-[4,5-c]kinolin,
(141) 1-(2-dimetylaminoetyl)-2-fenyl-4-trifluormetyl-lH-imidazo-[4,5-c] kinolin,
(142) 1-(2-dimetylaminoetyl)-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin,
(143) 2-fenyl-l- [2-(3-pyrrolidinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin,
(144) 1-[2-(3-azetidinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin,
(14 5) 6,7,8,9-tetrahydro-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(146) 6,7-dihydro-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[5,4-d]syklopenta[b]pyridin,
(147) 6,7-dihydro-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[5,4-d]syklopenta[b]pyridin,
(148) 6,7-dihydro-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[5,4-d]syklopenta[b]pyridin, (14 9) 6,7-dihydro-2-(2-lH-imidazolyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[5,4-d]syklopenta[b]pyridin,
(150) 2-(2-furyl)-6,7-dihydro-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[5,4-d]syklopenta[b]pyridin,
(151) 6,7-dihydro-l - [2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[5,4-d]syklopenta[b] pyridin,
(152) 2-syklopentyl-6,7-dihydro-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[5,4-d]syklopenta[b]pyridin,
(153) 2-sykloheksyl-6,7-dihydro-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[5,4-d]syklopenta[b]pyridin,
(154) 2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[5,4-d]tieno[3,2-b]pyridin,
(155) 2-fenyl-l- [2- (4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyridin,
(156) 2-fenyl-l-(4-piperidyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(157) 2-fenyl-l-[3-(4-piperidyl)propyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c] kinolin,
(158) 1-[2 -(n-butylamino)etyl]-4-metyl-2-fenyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(159) 1-[2-(benzylamino)etyl]-4-metyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin,
(160) 4-metyl-2-fenyl-l-[2-(trifenylmetylamino)etyl]-lH-imidazo-[4,5-c]kinolin,
(161) benzyl-N-[2-(4-metyI-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-1-yl)etyl]karbamat,
(162) N-[2-(4-metyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]-acetamid,
(163) N-metyl-N<1->[2-(4-metyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl) etyl]tiourea,
(164) N-[2-(4-metyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]-metansulfonamid,
(165) N-[2-(4-metyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]-p-toluensulfonamid,
(166) 1-(2-guanidinoetyl)-4-metyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]-kinolin,
(167) 2 -metylamino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]acetamid,
(168) 2-metylamino-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etyl]acetamid,
(169) 2-dimetylamino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluormetyl-lH-imidazo-[4 , 5-c] kinolin-l-yl) etyl] acetamid,-
(170) 2-dimetylamino-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etyl]acetamid,
(171) 2-amino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]-kinolin-l-yl)etyl]acetamid,
(172) 2-amino-N-[2- [2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-lH-imidazo-[4,5-c]kinolin-l-yl]etyl]acetamid,
(173) 1-acetyl-4- [2-(2-fenyl-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]-kinolin-l-yl)etyl]piperidin,
(174) 1-[2-(1-benzyl-4-piperidyl)etyl]-2-fenyl-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin,
(175) 7-klor-2-(2-hydroksyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(176) 7-klor-2-(2-metoksyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c] kinolin,
(177) 7-klor-2-(3-hydroksyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(178) 7-klor-2-(3-metoksyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(179) 7-klor-2-(4-hydroksyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(180) 7-klor-2-(4-metoksyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(181) 2-(2-hydroksyfenyl)-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c] kinolin,
(182) 2-(2-metoksyfenyl)-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(183) 2-(3-hydroksyfenyl)-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(184) 2-(3-metoksyfenyl)-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(185) 2-(4-hydroksyfenyl)-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin,
(186) 2-(4-metoksyfenyl)-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin.
De nye lH-imidazopyridinderivatene representert ved den ovenfor nevnte generelle formel (I) eller (II) ifølge foreliggende oppfinnelse, kan f.eks. fremstilles ved hjelp av forskjellige fremgangsmåter, slik som eksemplifisert nedenunder; fremstillingsfremgangsmåtene for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset til disse. I de følgende fremstillingsfremgangsmåter vil det bli gitt bestemte forklaringer for forbindelsene representert ved den ovenfor nevnte generelle formel (I), og det er åpenbart at disse frem-stillingsf remgangsmåtene omfatter fremstillingsfremgangsmåtene for forbindelsene representert ved den ovenfor nevnte generelle formel (II).
Som den første syntetiske fremgangsmåte for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan den følgende fremstilling utføres i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i japansk ikke-behandlet patentpublikasjon (KOKAI) nr. Hei 3-206078/1991 eller Tetrahedron, vol. 51, s. 5813 (1995) :
hvor R<7>er en sykloalkylgruppe som kan være substituert, en alkylgruppe som kan være substituert, eller en arylgruppe som kan være substituert; og R<1>, R<3>, k og ring A har de samme betydningene som de som er definert ovenfor.
I trinn 1 kan forbindelsen med den generelle formel (VI) fås ved å la forbindelsen representert ved den generelle formel (V), reagere med et kloreringsmiddel, f.eks. fosforoksyklorid, tionylklorid, fosgen, oksalylklorid, fosforpentaklorid eller lignende, i nærvær eller fravær av et slikt oppløsnings-middel som toluen og N,N-dimetylformamid, ved en temperatur i området fra 0 til 200 °C.
I trinn 2 kan forbindelsen med den generelle formel (VIII) fås ved å omsette aminet representert ved den generelle formel (VII) med forbindelsen med den generelle formel (VI) i et slikt oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid og toluen, i nærvær eller fravær av en slik base som trietylamin og kaliumkarbonat, ved en temperatur i området fra -10 °C til reflukstemperaturen for oppløsningsmidlet.
I trinn 3 kan forbindelsen med den generelle formel (IX) fås ved å redusere nitrogruppen i forbindelsen med den generelle formel (VIII) ifølge en vanlig brukt reduksjonsmetode, f.eks. katalytisk reduksjon under anvendelse av en slik metallkatalysator som platina, Raney-nikkel og palladium/karbon; reduksjon under anvendelse av nikkelklorid og natriumborhydrid; reduksjon under anvendelse av jernpulver og saltsyre, og lignende .
I trinn 4 kan forbindelsen med den generelle formel (X) fås ved å omsette forbindelsen med den generelle formel (IX) med en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (XI), (XII), (XIII) eller (XIV):
hvor R er en lavere alkylgruppe; X er et halogenatom; R<1>har den samme betydning som definert ovenfor,
i nærvær eller fravær av en slik basisk katalysator som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin, natriumkarbonat og kaliumkarbonat, eller en slik syrekatalysator som saltsyre, svovelsyre og p-toluensulfonsyre, i nærvær eller fravær av et slikt oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, 1,2-dikloretan, tetrahydrofuran, acetonitril, xylen og toluen, ved en temperatur i området fra 0 til 2 00 °C.
Som et alternativt trinn for trinn 4, kan forbindelsen med den generelle formel (X) fås i trinn 5 ved å omsette forbindelsen med den generelle formel (IX) med en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (XV):
hvor R<1>har de samme betydningene som de som er definert ovenfor, i nærvær av 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzokinon i et oppløs-ningsmiddel, slik som acetonitril, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, 1,2-dikloretan og toluen, ved en temperatur i området fra 0 °C til reflukstemperaturen for oppløsningsmidlet.
Ifølge den andre syntetiske fremgangsmåte for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan forbindelsen med den følgende generelle formel (XVII): hvorR<1>,R<3>, k og ring A har de samme betydningene som de som er definert ovenfor, fås ved å omsette forbindelsen med den følg-ende generelle formel (XVI) som kan syntetiseres ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i japansk ikke-behandlet patentpublikasjon (KOKAI) nr. Sho 60-123488/1985:
hvorR<1>, R<3>, k og ring A har de samme betydningene som de som er definert ovenfor, med et slikt oksidasjonsmiddel som hydrogen-peroksid, m-klorperbenzosyre, meta-natriumperjodat, meta-kalium-perjodat eller lignende, i et slikt oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, metanol, aceton og vann, eller et blandet oppløsnings-middel derav, ved en temperatur i området fra 0 °C til reflukstemperaturen for oppløsningsmidlet, etter beskyttelse ved behov
av nitrogenatomet i aminogruppen representert ved R<3>, som kan være substituert, eller den mettede, nitrogenholdige, heterosykliske gruppe representert ved R<3>hvis nitrogenatom ikke er bundet til den tilgrensende (CH2) k-gruppe som kan være substituert, med en slik beskyttelsesgruppe som alkanoylgrupper, på en vanlig måte, og dessuten avbeskyttelse ved behov av beskytt - elsesgruppen, slik som alkanoylgrupper, på en vanlig måte.
Forbindelsen med den generelle formel (I) hvor R<2>er cyangruppen, kan så fås ved å behandle forbindelsen med den generelle formel (XVII) med cyantrimetylsilan i nærvær av 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-7-undecen i et slikt oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dikloretan, acetonitril og toluen, ved en temperatur i området fra 0 °C til reflukstemperaturen til oppløsningsmidlet.
Ifølge den tredje syntetiske fremgangsmåte for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsen med den generelle formel (I) hvor R<2>er merkaptogruppen, fås ved å behandle forbindelsen med den følgende generelle formel (XVIII) som lar seg erholde fra et utgangsmateriale hvor R<7>i forbindelsen ifølge den ovenfor nevnte generelle formel (V) erstattes med et kloratom på en lignende måte som i den første syntetiske fremgangsmåte:
hvorR<1>,R<3>, k og ring A har de samme betydningene som de som er definert ovenfor, med tiourea i et slikt oppløsningsmiddel som metanol, etanol, n-propanol, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, eller det ovenfor nevnte oppløsningsmiddel som inneholder vann, ved en temperatur i området fra romtemperatur til reflukstemperaturen for oppløs-ningsmidlet .
Ifølge den fjerde syntesefremgangsmåte for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsen med den ovenfor nevnte generelle formel (I) hvor R<2>er karbamoylgruppe eller karboksylgruppe, fås ved å behandle forbindelsen med den ovenfor nevnte generelle formel (I) hvor R<2>er en cyangruppe erholdt ved hjelp av den andre syntesefremgangsmåten, ved å anvende en slik syre som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, eller en slik base som natriumhydroksid, kalium-hydroksid eller bariumhydroksid, i et slikt oppløsningsmiddel som metanol, etanol, n-propanol, etylenglykol, dietylenglykol, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, eddiksyre eller vann, eller et blandet oppløsningsmiddel derav, ved en temperatur i området fra romtemperatur til reflukstemperaturen for et opp-løsningsmiddel .
Ifølge den femte syntesefremgangsmåte for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsen med den ovenfor nevnte generelle formel (I) hvor R<3>er en avbeskyttet aminogruppe eller R<3>er en mettet, nitrogenholdig, héterosyklisk gruppe hvis nitrogenatom som ikke er bundet til den tilgrensende (CH2)k-gruppe, avbeskyttes, fås ved å underkaste forbindelsen med den ovenfor nevnte generelle formel (I), hvor nitrogenatomet i aminogruppen representert ved R<3>, har en slik beskyttelsesgruppe som en alkanoylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, benzylgruppe eller trifluoracetylgruppe, eller hvor et nitrogenatom i den mettede, nitrogenholdige, heterosykliske gruppe som ikke er bundet til den tilgrensende (CH2) k-gruppe, har en slik beskyttelsesgruppe som en alkanoylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, benzylgruppe eller trifluoracetylgruppe, for avbeskyttelsesreaksjon ved å anvende en syre eller en base, eller for hydrogenering ved å anvende en metallkatalysator avhengig av typen av beskyttelsesgruppen på nitrogenatomet.
Avbeskyttelsen ved å anvende en syre eller en base kan utføres med en syre eller en base i nærvær eller fravær av et slikt kationutrenskningsmiddel som anisol eller tioanisol i et oppløsningsmiddel. Eksempler på oppløsningsmidlet som anvendes, omfatter f.eks. etylacetat, metylenklorid, 1,2-dikloretan, 1,4-dioksan, metanol, etanol, n-propanol, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, vann og et blandet oppløsningsmiddel derav. Eksempler på syren som anvendes, omfatter f.eks. saltsyre, en etylacetatoppløsning av hydrogenklorid, en etanoloppløsning av hydrogenklorid, svovelsyre, hydrobromsyre, trifluoreddiksyre, p- toluensulfonsyre, maursyre, eddiksyre eller lignende. Eksempler på basen omfatter f.eks. hydroksider, karbonater og hydrogen-karbonater av et slikt alkalimetall som natrium og kalium, eller av et slikt jordalkalimetall som magnesium og kalsium, og lignende. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur i området fra 0 °C til reflukstemperaturen til oppløsningsmidlet.
Hydrogeneringen kan utføres ved å anvende en slik metallkatalysator som platina, palladium/karbon, Raney-nikkel, Pearlmans reagens i et oppløsningsmiddel, slik som vann, metanol, etanol, n-propanol, eddiksyre og et blandet oppløs-ningsmiddel derav, i nærvær eller fravær av en slik syre som saltsyre, ved en temperatur i området fra romtemperatur til reflukstemperaturen til oppløsningsmidlet, under et hydrogentrykk i området fra normaltrykk til 200 Pa.
Ifølge den sjette syntesefremgangsmåte for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsen med den ovenfor nevnte generelle formel (I), hvor R<3>er en aminogruppe som er substituert med en funksjonell gruppe, eller R<3>er en mettet, nitrogenholdig, héterosyklisk gruppe hvis nitrogenatom som ikke er bundet til den tilgrensende (CH2) k-gruppe, er substituert med en funksjonell gruppe, fås ved å omsette forbindelsen med den ovenfor nevnte generelle formel (I), hvor R<3>er ikke-beskyttet aminogruppe, eller hvor R<3>er en mettet, nitrogenholdige, héterosyklisk gruppe hvis nitrogenatom ikke er bundet til den tilgrensende (CH2) k-gruppe, ikke er beskyttet, med et reagens for innføring av en funksjonell gruppe på et nitrogenatom.
Reaksjonen kan utføres i nærvær eller fravær av et slikt oppløsningsmiddel somN,N-dimetylformamid, metylenklorid, tetrahydrofuran, toluen, pyridin, nitrobenzen, 1,2-dikloretan, 1,4-dioksan, metanol, etanol, n-propanol, vann og et blandet oppløsningsmiddel derav, i nærvær eller fravær av en slik base som trietylamin eller kaliumkarbonat, ved en temperatur i området fra 0 til 200 °C.
Eksempler på reagenset for innføring av en funksjonell gruppe på et nitrogenatom omfatter f.eks. alkylhalogenider, trifenylmetylklorid, trifenylmetylbromid, benzylklorid, benzyl-bromid, benzhydrylklorid, benzhydrylbromid, en blanding av maursyre og formalin, acetylklorid, eddiksyreanhydrid, trifluor eddiksyreanhydrid, benzoylklorid, kloracetylklorid, benzylklor-karbonat, etylklorkarbonat, di-tert.-butyldikarbonat, natrium-cyanat, alkylisocyanater, natriumtiocyanat, alkylisotiocyanater, lH-pyrazol-l-karboksamidin, metansulfonylklorid, p-toluensul-fonylklorid, p-fluorbenzensulfonylklorid, uretaner, alkyl-uretaner, tiouretaner, alkyltiouretaner og lignende.
Ifølge den syvende syntesefremgangsmåte for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsen med den ovenfor nevnte generelle formel (I), hvor R<3>er en aminogruppe med en alkoksykarbonylgruppe eller benzyloksykarbonylgruppe som en substituent, eller R<3>er en mettet, nitrogenholdig, héterosyklisk gruppe hvis nitrogenatom som ikke er bundet til den tilgrensende (CH2) k-gruppe, har en alkoksykarbonylgruppe eller benzyloksykarbonylgruppe som substituent, fås ved å omsette forbindelsen med den ovenfor nevnte generelle formel (I), hvor R<3>er en aminogruppe med en alkylgruppe eller benzylgruppe som substituent, eller hvor R<3>er en mettet, nitrogenholdig, héterosyklisk gruppe hvis nitrogenatom ikke er bundet til den tilgrensende (CH2) k-gruppe og har en alkylgruppe eller benzylgruppe som substituent, med et alkylklorkarbonat eller benzylklor-karbonat i nærvær eller fravær av et slikt oppløsningsmiddel som metylenklorid eller toluen, i nærvær eller fravær av en slik base som trietylamin eller kaliumkarbonat, ved en temperatur i området fra 0 til 2 00 °C.
Ifølge den åttende syntesefremgangsmåte for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsen med den ovenfor nevnte generelle formel (I), hvor R3 er en aminogruppe som har en aminoalkylgruppe eller en aminoalkanoylgruppe som substituent, eller hvor R<3>er en mettet, nitrogenholdig, héterosyklisk gruppe hvis nitrogenatom som ikke er bundet til den tilgrensende (CH2) k-gruppe, har en aminoalkylgruppe eller en aminoalkanoylgruppe som substituent, fås ved å omsette forbindelsen med den ovenfor nevnte generelle formel (I), hvor R<3>er en aminogruppe som har en halogenalkylgruppe eller en halogenalkanoylgruppe som substituent, eller hvor R3 er en mettet, nitrogenholdig, héterosyklisk gruppe hvis nitrogenatom som ikke er bundet til den tilgrensende (CH2) k-gruppe, har en halogenalkylgruppe eller en halogenalkanoylgruppe som substituent, med en annen type amin, slik som dimetylamin, metylamin, benzylamin og lignende, i nærvær eller fravær av et slikt oppløsningsmiddel som metanol, etanol, N,N-dimetylformamid, metylenklorid og toluen, ved en temperatur i området fra 0 til 200 °C. Alternativt kan den ovenfor nevnte forbindelse fås ved behandling med kaliumftalimid i nærvær eller fravær av et slikt oppløsnings-middel som N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksid, ved en temperatur i området fra 0 til 2 00 °C, og så behandling med hydrazinhydrat i nærvær eller fravær av et slikt oppløsnings-middel som metanol, etanol eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur i området fra 0 til 200 °C.
Ved fremstillingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan 4-hydroksy-3-nitropyridinderivatene representert ved den ovenfor nevnte generelle formel (V), som anvendes som utgangsmaterialer, f.eks. fås ved hjelp av den nye syntesefremgangsmåten som er beskrevet nedenunder:
hvor R<7>og ring A har de samme betydningene som de som er definert ovenfor.
I trinn 6 kan forbindelsen med den generelle formel (XX) fås ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel (XIX) med nitrometan i et slikt oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, tetrahydrofuran eller toluen, i nærvær av en slik base som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalium-tert.-butoksid eller natriumhydrid, ved en temperatur i området fra 0 °C til reflukstemperaturen for oppløsningsmidlet.
I trinn 7 kan forbindelsen med den generelle formel (XXI) fås ved å omsette forbindelsen med den generelle formel (XX) med forbindelsen med den følgende generelle formel (XXV) eller (XXVI):
hvor R<7>og X har de samme betydningene som de som er definert ovenfor, i nærvær eller fravær av en slik base som trietylamin eller kaliumkarbonat, i nærvær eller fravær av et slikt oppløs-ningsmiddel som metylenklorid, 1,2-dikloretan, N,N-dimetyl-formamid, tetrahydrofuran, acetonitril, xylen eller toluen, ved en temperatur i området fra 0 til 200 °C.
Som et alternativt trinn til trinn 7, kan forbindelsen med den generelle formel (XXI) fås ved å omsette forbindelsen med den følgende generelle formel (XXVII):
hvor R<7>har de samme betydningene som definert ovenfor, med et reagens for aktivering av karboksylsyre, på en vanlig måte, hvorved man får et syrehalogenid, eller et blandet syreanhydrid eller lignende, og så omsette produktet med forbindelsen med den generelle formel (XX) i nærvær eller fravær av en slik base som trietylamin eller kaliumkarbonat, i et slikt oppløsningsmiddel som metylenklorid, 1,2-dikloretan, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril, xylen eller toluen, ved en temperatur i området fra 0 °C til reflukstemperaturen for oppløsningsmidlet.
Eksempler på reagenset for aktivering av karboksylsyre som anvendes i den ovenfor nevnte fremstillingsfremgangsmåte, omfatter f.eks. tionylklorid, oksalylklorid, etylklorformiat, pivaloylklorid, 1,1'-karbonyldiimidazol, 1,3-disykloheksyl-karbodiimid, propylfosfonsyreanhydrid og lignende.
Som enda en ytterligere alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel (XXI), omsettes forbindelsen med den generelle formel (XXII) i trinn 8 med en forbindelse med en aktivert karboksylsyre avledet fra forbindelsen med den generelle formel (XXV), (XXVI) eller (XXVII), i nærvær eller fravær av et slikt oppløsningsmiddel som kloroform, 1,2-dikloretan, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril, xylen eller toluen, ved en temperatur i området fra 0 til 200 °C, hvorved man får forbindelsen med den generelle formel (XXIII), og etter at det resulterende produkt er aktivert som en forbehandling for trinn 10 ved å anvende et reagens for aktivering av karboksylsyre i henhold til fremgangsmåten ifølge trinn 7, eller det resulterende produkt er dehydratisert for trinn 9 ved hjelp av en fremgangsmåte med oppvarming i eddiksyreanhydrid eller lignende, hvorved man får forbindelsen med den generelle formel (XXIV), kan forbindelsen med den generelle formel (XXI) fås ved å omsette forbindelsen med den generelle formel (XXIII) eller (XXIV) med nitrometan for trinn 10 eller trinn 11, i et slikt oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, tetrahydrofuran, acetonitril eller toluen, i nærvær av en slik base som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalium-tert.-butoksid eller natriumhydrid, ved en temperatur i området fra 0 °C til reflukstemperaturen for oppløsningsmidlet.
I trinn 12 kan forbindelsen med den generelle formel (V) fås ved å behandle forbindelsen med den generelle formel (XXI) i nærvær av en slik base som 4-dimetylaminopyridin, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalium-tert.-butoksid eller natriumhydrid, i et slikt oppløsningsmiddel som N,N-dimetyl-formamid, tetrahydrofuran eller acetonitril, ved en temperatur i området fra 0 °C til reflukstemperaturen for oppløsningsmidlet.
Noen av forbindelsene representert ved de generelle formlene (VII), (XVI) og (XVIII) til (XXIV) som er utgangsmaterialer eller syntesemellomprodukter ved fremstillingene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er kjente forbindelser som er beskrevet f.eks. i Journal of Medicinal Chemistry, vol. 40, s. 1779 (1997); Chemical Pharmaceutical Bulletin, vol. 24, s. 431, 1976; Synthesis, s. 505, 1980; The Journal of Organic Chemistry, vol. 50, s. 1246, 1985; Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 21, s. 1345, 1984 og lignende, og kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene som er beskrevet der. Fremstillingene av noen nye forbindelser vil bli beskrevet i referanseeksempler.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har inhibitorvirkning mot fremstilling av et cytokin, og de kan derfor anvendes som aktive bestanddeler i medikamenter for profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av sykdommer hvor et cytokin, slik som TNF eller IL-1, er involvert. Eksempler på sykdommene hvor et cytokin er involvert, omfatter f.eks. kroniske betennelsessykdommer (f.eks. reumatoid artritt, osteoartritt og lignende), allergisk rhinitt, atopisk dermatitt, kontaktdermatitt, urticaria, eksem, pruritus cutaneus, prurigo, astma, sepsis, septisk sjokk, forskjellige autoimmunsykdommer [autoimmun-hemiske sykdommer (f.eks. hemolytisk anemi, anaplastisk anemi, idiopatisk trombocytemi og lignende), autoimmun-tarmsykdommer (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom og lignende) , autoimmun-corneitt (f.eks. keratoconjunctivitis sicca, vårkatarr og lignende), endokrin oftalmopati, Graves sykdom, sarkoid granulom, multippel sklerose, systemisk erythematodes, multippel chondritt, pachydermi, aktiv, kronisk hepatitt, myastenia gravis, psoriasis, interstitiell, pulmonal fibrose og lignende], sukkersyke, cancerøs kakeksi, HIV-infeksiøs kakeksi og lignende, hos pattedyr, inkludert menneske.
Medikamentene som omfatter som en aktiv bestanddel, det nye lH-imidazopyridinderivat representert ved den ovenfor nevnte generelle formel (I) eller (II), eller et farmakologisk akseptabelt salt derav, administreres generelt som orale preparater i form av kapsler, tabletter, fine granulater, granulater, pulvere, siruper, tørre siruper, oppløsninger og lignende, eller som parenterale preparater i form av injeksjoner, suppositorier, øyedråper, øyesalver, øredråper, nesedråper, hudpreparater, inhalasjoner og lignende. Disse preparatene kan fremstilles i henhold til vanlige metoder ved å tilsette farmakologisk og farmasøytisk akseptable additiver. Ved de orale preparatene og suppositoriene kan det f.eks. anvendes farma-søytiske bestanddeler, slik som slike eksipienser som laktose, D-mannitol, maisstivelse og krystallinsk cellulose; slike desintegrasjonsmidler som karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose-kalsium, delvis forgelatinisert stivelse, croscarmellose-natrium og crospovidon, slike bindemidler som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidon; slike smøremidler som magnesiumstearat, talkum, hydrogenert olje, dimetylpolysiloksan, hydratisert silisiumdioksid, lett, vannfri kiselsyre og karnaubavoks; slike belegningsmidler som hydroksypropylmetylcellulose, sukrose og titanoksid; slike myknere som trietylsitrat, polyetylenglykol og fettsyreestere av glyserol; slike baser som polyetylenglykol og hardt fett, og lignende. Ved injeksjoner eller øye- eller øredråper kan det anvendes farmasøytiske bestanddeler, slik som oppløseliggjøringsmidler eller oppløseliggjøringshjelpemidler som kan utgjøre vandige preparater, eller de som oppløses ved bruk, slik som destillert vann for injeksjon, fysiologisk saltoppløsning og propylenglykol; pH-modifiseringsmidler, slik som uorganiske eller organiske syrer eller baser; slike isotoni-sitetsmidler som natriumklorid, glukose og glyserol; stabiliser-ingsmidler og lignende; og ved øyesalver og hudpreparater, farmasøytiske bestanddeler som er egnet for salver, kremer og plaster, slik som hvitt vaselin, makrogoler, glyserol og bomullsstoff.
En dose av medikamentet ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges på passende måte avhengig av en pasients tilstand og administreringsveien. For eksempel generelt fra ca. 0,1 til 1 000 mg for oral administrering, og fra ca. 0,01 til 500 mg for parenteral administrering, som en daglig dose for en voksen, som kan administreres én gang pr. dag eller flere ganger pr. dag som oppdelte porsjoner. Det er imidlertid ønskelig at den ovenfor nevnte dose, dersom det passer, kan økes eller reduseres avhengig av formålet for en terapeutisk eller profylaktisk behandling, del eller type av en sykdom, og alderen eller symptomene til en pasient.
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse vil bli nærmere forklart under henvisning til referanseeksempler og fremstillingseksempler. Omfanget av foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset til disse eksemplene.
Forkortelsene i tabellene har de følgende betydninger: Ph, fenylgruppe; Boe, tert.-butoksykarbonylgruppe; Me, metyl-gruppe og Et, etylgruppe.
Referanseeksempel 1
21- amino- 4'- klor- 2- nitroacetofenon
Til en oppløsning av 14,4 g 7-klor-2H-3,1-benzoksazin-2,4-lH-dion i 120 ml dimetylsulfoksid ble 20,1 g kaliumkarbonat og 15,7 ml nitrometan tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 40 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt ytterligere 8 ml nitrometan og omrørt ved 40 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann og regulert til pH 5 med 10% saltsyre, og så tilsatt dietyleter. Det uoppløselige stoff ble frafiltrert, og dietyleterlaget ble vasket med vann og tørket, og oppløs-ningsmidlet ble avdampet. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en blanding av etylacetat og n-heptan (1:1) som elueringsmiddel, og så vasket med diisopropyleter, hvorved man fikk 7,01 g gulbrune krystaller. Rekrystallisering fra en blanding av etylacetat og diisopropyleter ga gulorange krystaller med smeltepunkt fra 131 til 132 °C.
Elementæranalyse for C8H7ClN203
Beregnet % C 44,77; H 3,29; N 13,05
Funnet % C 44,73; H 3,27; N 12,99
I overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge referanseeksempel 1 ble forbindelsene ifølge referanseeksemplene 2-4 erholdt.
Referanseeksempel 2
21- amino- 41- fluor- 2- nitroacetofenon
Utseende: blek gulbrune nåler
Rekrystallisasjonsoppløsningsmiddel: etylacetat-diisopropyleter Smeltepunkt: 117-118 °C
Elementæranalyse for C8H7FN2O3
Beregnet % C 48,49; H 3,56; N 14,14
Funnet % C 48,71; H 3,68; N 14,20
Referanseeksempel 3
2'- amino- 41- metyl- 2- nitroacetofenon
Utseende: gule krystaller
Rekrystallisasjonsoppløsningsmiddel: etylacetat-diisopropyleter Smeltepunkt: 96-97 °C
Elementæranalyse for C9H10N2O3
Beregnet % C 55,67; H 5,19; N 14,43
Funnet % C 55,69; H 5,04; N 14,42
Referanseeksempel 4
21- amino- 3'- metyl- 2- nitroacetofenon
Utseende: gule krystaller
Rekrystallisasjonsoppløsningsmiddel: etylacetat-diisopropyleter Smeltepunkt: 100-101 °C
Elementæranalyse for C9H10N2O3
Beregnet % C 55,67; H 5,19; N 14,43
Funnet % C 55,67; H 5,07; M 14,43
Referanseeksempel 5
2- nitro- 2'-( trifluoracetylamino) acetofenon
Til en suspensjon av 7,65 g 2<1->amino-2-nitroacetofenon i50 ml toluen ble 6 ml trifluoreddiksyreanhydrid tilsatt dråpevis under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann, og det ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket suksessivt med vann og mettet saltoppløsning, og tørket, og oppløsnings-midlet ble avdampet. Den erholdte rest ble vasket med diisopropyleter, hvorved man fikk 10,7 g bleklilla krystaller. NMR-spektrum 5 (CDC13) ppm: 5,96 (2H, s) , 7,36 (1H, t, J=8Hz) , 7,68 (1H, d, J=8Hz), 7,79 (1H, t, J=8Hz), 8,80 (1H, d, J=8Hz), 12,14 (1H, brs)
IR-spektrum v (KBr) cm"<1>: 1734, 1680
Massespektrum m/z: 276 (M<+>)
Referanseeksempel 6
21 -( benzoylamino)- 2- nitroacetofenon
Blandingen av 5,72 g 2-fenyl-4H-3,l-benzoksazin-4-on, 4,96 g kaliumkarbonat, 2,1 ml nitrometan og 29 ml dimetylsulfoksid ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsvæsken ble helt over i vann og tilsatt etylacetat, og så regulert til pH 3-4 dråpevis med 2 M saltsyre. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble vasket suksessivt med vann og etylacetat, hvorved man fikk 5,94 g blekgule krystaller. NMR-spektrum 5 (CDC13) ppm: 6,00 (2H, s) , 7,21 (1H, t, J=7Hz) , 7,54 (2H, t, J=7Hz), 7,59 (2H, t, J=8Hz), 7,75 (1H, t, J=8Hz), 8,05 (2H, d, J=7Hz), 9,09 (1H, d, J=8Hz), 12,08 (1H, brs) IR-spektrum v (KBr) cm"<1>: 3312, 1692, 1668, 1590, 1306 Massespektrum m/z: 284 (M<+>)
I overensstemmelse med fremgangsmåtene ifølge referanseeksemplene 5 og 6 ble forbindelsene ifølge referanseeksemplene 7-14 erholdt.
Referanseeksempel 15
3- nitro- 2- trifluormetyl- 4- kinolinol
En oppløsning av 10,5 g 2-nitro-2'-(trifluoracetylamino)acetofenon og 5,57 g 4-dimetylaminopyridin i 80 ml tetrahydrofuran ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og regulert til pH 1 med 10% saltsyre. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og vasket suksessivt med vann og diisopropyleter, hvorved man fikk 9,50 g krystaller. Rekrystallisasjon fra etylacetat ga lysebrune krystaller med sublimasjonspunkt fra 245 til 254 °C.
Elementæranalyse for C10H5F3N2O3
Beregnet % C 46,53; H 1,95; N 10,85
•Funnet % C 46,40; H 2,12; N 10,95
I overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge referanseeksempel 15 ble forbindelsene ifølge referanseeksemplene 16-24 erholdt.
Referanseeksempel 25
4- klor- 3- nitro- 2- trifluormetylkinolin
En blanding av 12,6 g 3-nitro-2-trifluormetyl-4-kinolinol og 50 ml fosforoksyklorid ble omrørt ved 100 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til avkjøling og helt over i is, og de utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. De oppsamlede krystaller ble oppløst i toluen og vasket suksessivt med vann og mettet saltoppløsning, og tørket, og oppløsnings-midlet ble avdampet. Resten ble vasket med n-heptan, hvorved man fikk 12,6 g bleklille krystaller. Rekrystallisasjon fra n-heptan ga fargeløse krystaller med smeltepunkt fra 119 til 120 °C.
Elementæranalyse for C10H4CIF3N2O2
Beregnet % C 43,42; H 1,46; N 10,13
Funnet % C 43,32; H 1,63; N 10,16
I overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge referanseeksempel 25 ble forbindelsene ifølge referanseeksemplene 26-34 erholdt.
Referanseeksempel 35
tert.- butyl- ekso- 3- etoksykarbonyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] oktan- 8-karboksylat
Til en oppløsning 10,3 g etyl-ekso-8-azabisyklo[3.2.1]-oktan-3-karboksylat i 30 ml metanol ble under omrøring og isavkjøling en oppløsning av 13,5 g di-tert.-butyldikarbonat i 40 ml metanol tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Etter omsetningen ble oppløsnings-midlet avdampet, og resten ble oppløst i dietyleter og det ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket, og oppløsningsmidlet ble avdampet, hvorved man fikk 16,0 g av en blekgul væske. NMR-spektrum 5 (CDCl3) ppm: 1,24 (3H, t, J=7,5Hz), 1,47 (9H, s), 1,58-1,77 (4H, m), 1,79-2,06 (4H, m), 2,75-2,84 (1H, m), 4,11 (2H, q, J=7,5Hz), 4,13-4,37 (2H, m)
IR-spektrum v (væske) cm"<1>: 1736, 1698
Referanseeksempel 36
tert.- butyl- ekso- 3- hydroksymetyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] oktan- 8-karboksylat
Til en oppløsning av 15,8 g tert.-butyl-ekso-3-etoksykarbonyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat i 65 ml tetrahydrofuran ble 6,30 g natriumborhydrid tilsatt, og så ble en blanding av 40 ml metanol og 40 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis under omrøring ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble tilsatt vann, og det ble ekstrahert med toluen. Ekstrakten ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket, og oppløsningsmidlet ble avdampet, hvorved man fikk 13,3 g av en fargeløs, viskøs væske.
NMR-spektrum 5 (CDCl3) ppm: 1,29-1,78 (7H, m), 1,46 (9H, s), 1,88-2,13 (3H, m), 3,44 (2H, brs), 4,12-4,35 (2H, m) IR-spektrum v (væske) cm"<1>: 1696.
Referanseeksempel 3 7
tert.- butyl- ekso- 3-( metansulfonyloksymetyl)- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1]-oktan- 8- karboksylat
Til en oppløsning av 14,6 g tert.-butyl-ekso-3-hydroksymetyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat i 60 ml tetrahydrofuran ble det under omrøring og isavkjøling tilsatt 10,0 ml trietylamin, og så ble 4,9 ml metansulfonylklorid i 10 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt under isavkjøling i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt isvann og ekstrahert med toluen. Ekstrakten ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket, og oppløsningsmidlet ble avdampet, hvorved man fikk 19,3 g av en blekgul væske. NMR-spektrum 5 (CDC13) ppm: 1,36-1,71 (6H, m), 1,47 (9H, s), 1,92-2,06 (2H, m), 2,25-2,37 (1H, m), 2,99 (3H, s), 4,00 (2H, d, J=6,5Hz), 4,15-4,35 (2H, m)
IR-spektrum v (væske) cm"<1>: 1692
Referanseeksempel 38
tert.- butyl- ekso- 3- cyanmetyl- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] oktan- 8-karboksylat
Til en oppløsning av 19,1 g tert.-butyl-ekso-3-(metan-sulf onyloksymetyl) -8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat i 90 ml dimetylsulfoksid ble 6,30 g natriumcyanid og 0,90 g natriumjodid tilsatt etter hverandre, og blandingen ble omrørt ved 90 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt isvann og ekstrahert med toluen. Ekstrakten ble vasket méd mettet saltopp-løsning og tørket, og oppløsningsmidlet ble avdampet, hvorved man fikk 14,3 g av en blek gulbrun væske.
NMR-spektrum 5 (CDC13) ppm: 1,39-1,79 (6H, m), 1,47 (9H, s), 1,90-2,07 (2H, m), 2,15-2,32 (3H, m), 4,13-4,37 (2H, m) IR-spektrum v (væske) cm"<1>: 2248, 1694
Referanseeksempel 3 9
tert.- butyl- ekso- 3-( 2- aminoetyl)- 8- azabisyklo[ 3. 2. 1] oktan- 8-karboksylat
Til en oppløsning av 14,1 g tert.-butyl-ekso-3-cyanmetyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat i 400 ml metanol ble 50 ml 2 0% metanoloppløsning av ammoniakk og 3 ml Raney-nikkel tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved 30 °C og 50 Pa hydrogentrykk. Katalysatoren ble frafiltrert, og oppløsnings-midlet ble avdampet, hvorved man fikk 13,2 g av en grønn, viskøs væske.
NMR-spektrum 5 (CDC13) ppm: 1,25-1,75 (8H, m), 1,46 (9H, s), 1,79-2,07 (3H, m), 2,55-2,87 (2H, m), 4,03-4,40 (4H, m) IR-spektrum v (væske) cm"<1>: 1694
Massespektrum m/z: 255 (M<+>+l)
Referanseeksempel 40
tert.- butyl- 4-[ 2-[( 3- nitro- 2- trifluormetylkinolin- 4- yl) amino]-etyl]- 1- piperidinkarboksylat
En suspensjon av 3,78 g 4-klor-3-nitro-2-trifluormetylkinolin, 6,24 g tert.-butyl-4-(2-aminoetyl)-1-piperidinkarboks-ylat og 1,89 g kaliumkarbonat i 40 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann, og det ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket suksessivt med vann og mettet saltoppløsning og tørket, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble vasket med diisopropyleter, hvorved man fikk 5,4 6 g krystaller. Rekrystallisering fra diisopropyleter ga fargeløse krystaller med smeltepunkt fra 135,5 til 136,5 °C.
Elementæranalyse for C22H27F3N4O4
Beregnet % C 56,40; H 5,81; N 11,96
Funnet % C 56,29; H 5,72; N 11,88
I overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge referanseeksempel 40 ble forbindelsene ifølge referanseeksemplene 41-55 erholdt.
Referanseeksempel 56 tert.- butyl- 4-[ 2- [ ( 3- amino- 2- trifluormetylkinolin- 4- yl) amino]-etyl]- 1- piperidinkarboksylat Til en oppløsning av 1,34 g nikkelkloridheksahydrat i 2 0 ml metanol under isavkjøling ble 0,21 g natriumborhydrid tilsatt porsjonsvis, og en oppløsning av 5,30 g tert.-butyl-4-[ 2-[(3-nitro-2-trifluormetylkinolin-4-yl)amino]etyl]-1-piperi-dinkarboksylat i 20 ml tetrahydrofuran og 80 ml metanol ble tilsatt. Blandingen ble litt etter litt tilsatt 1,50 g natriumborhydrid og omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. Etter omsetningen ble uoppløselig stoff frafiltrert, og oppløsnings-midlet ble avdampet. Resten ble tilsatt vannoppløsning av ammoniumklorid, og det ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket, og oppløsningsmidlet ble avdampet, hvorved man fikk en gulbrun væske. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en blanding av etylacetat og n-heptan (1:4 til 1:2) som eluerings-oppløsningsmiddel, og det ble vasket med en blanding av diisopropyleter og n-heptan, hvorved man fikk 4,47 g blekgule krystaller. Rekrystallisering fra en blanding av diisopropyleter og n-heptan ga fargeløse krystaller med smeltepunkt fra 94 til 95 °C.
Elementæranalyse for C22H29F3N4O2
Beregnet % C 60,26; H 6,67; N 12,78
Funnet % C 60,10; H 6,57; N 12,76
I overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge referanseeksempel 56 ble forbindelsene ifølge referanseeksemplene 57-71 erholdt.
Referanseeksempel 72
1-[ 2-[ 4-( 1- tert.- butoksykarbonyl) piperidyl] etyl]- 2- fenyl- lH-imidazo[ 4, 5- c] kinolin- 5- oksid
Til en oppløsning av 3,67 g tert.-butyl-4-[2-(2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]-1-piperidinkarboksylat i110 ml 1,2-dikloretan ble 5,95 g metaklorperbenzosyre tilsatt litt etter litt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble regulert til pH 10 med 10% vandig oppløsning av natriumhydroksid og ekstrahert med 1,2-dikloretan. Ekstrakten ble vasket suksessivt med 10% vandig oppløsning av natriumhydroksid og mettet saltoppløsning og tørket, og oppløsningsmidlet ble avdampet, hvorved man fikk 4,28 g av et brunt, fast stoff. Resten ble vasket suksessivt med etylacetat og dietyleter, hvorved man fikk 2,46 g fargeløse krystaller.
NMR-spektrum 5 (DMS0-d6) ppm: 0,80-0,92 (2H, m), 1,22-1,32 (3H, m), 1,36 (9H, s), 1,73 (2H, q, J=7,5Hz), 2,52 (2H, t, J=13Hz), 3,76 (2H, d, J=13Hz), 4,70 (2H, t, J=7,5Hz), 7,60-7,67 (3H, m), 7,75-7,80 (2H, m), 7,84 (1H, t, J=8Hz), 7,92 (1H, t, J=8Hz), 8,43 (1H, d, J=8Hz), 8,86 (1H, d, J=8Hz), 9,07 (1H, s) IR-spektrum v (KBr) cm"<1>: 1696, 1166
Massespektrum m/z: 472 (M<+>)
Eksempel 1
tert.- butyl- 4-[ 2-( 2- fenyl- 4- trifluormetyl- 1H- imidazo[ 4, 5- c]-kinolin- l- yl) etyl]- l- piperidinkarboksylat
En oppløsning av 0,70 g tert.-butyl-4-[2-[(3-amino-2-trifluormetylkinolin-4-yl)amino]etyl]-1-piperidinkarboksylat, 0,25 g benzaldehyd og 0,04 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-1,4-benzo-kinon i 5 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble tilsatt mettet, vandig oppløs-ning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat.Ekstrakten ble vasket suksessivt med mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltoppløsning og tørket, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble vasket med diisopropyleter, hvorved man fikk 0,51 g krystaller. Rekrystallisering fra diisopropyleter ga fargeløse krystaller med smeltepunkt fra 163 til 164 °C.
Elementæranalyse for C29H3iF3N402-l/4H20
Beregnet % C 65,83; H 6,00; N 10,59
Funnet % C 65,85; H 5,90; N 10,58
Eksempel 2
tert.- butyl- 4- [ 2- [ 2- ( 4- jodfenyl)- 8- metyl- 4- trifluormetyl- 1H-imidazo[ 4, 5- c] kinolin- l- yl] etyl]- 1- piperidinkarboksylat
En oppløsning av 2,00 g tert.-butyl-4-[2-[(3-amino-6-metyl-2-trifluormetylkinolin-4-yl)amino]etyl]-1-piperidinkar-boksylat og 0,74 ml trietylamin i 20 ml toluen ble varmet opp ved 70 °C og tilsatt 1,41 g 4-jodbenzoylklorid, og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 3 timer. Et uoppløselig stoff ble frafiltrert i varm tilstand, og filtratet ble tilsatt 0,08 g p-toluensulfon-syremonohydrat og blandingen omrørt ved 120 °C i 1,5 time. Etter omsetningen ble oppløsningsmidlet avdampet, og resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en blanding av etylacetat og n-heptan (1:3) som elueringsmiddel, og det ble vasket med diisopropyleter, hvorved man fikk 2,20 g fargeløse krystaller. Rekrystallisering fra en blanding av etylacetat og diisopropyleter ga fargeløse krystaller med smeltepunkt fra 203 til 204 °C.
Elementæranalyse for C30H32F3IN4O2
Beregnet % C 54,22; H 4,85; N 8,43
Funnet % C 54,25; H 4,78; N 8,38
I overensstemmelse med fremgangsmåtene ifølge eksemplene 1 og 2 ble forbindelsene ifølge eksemplene 3-57 erholdt.
Eksempel 58
tert.- butyl- 4-[ 2 -( 4- merkapto- 2- fenyl- 1H- imidazo[ 4, 5- c] kinolin- 1-yl) etyl]- 1- piperidinkarboksylat
En blanding av 1,00 g tert.-butyl-4-[2-(4-klor-2-fenyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]-1-piperidinkarboksylat,
0,62 g tiourea og 20 ml etanol ble varmet opp med avdamping av etanol ved 100 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå til kjøling og ble tilsatt 1,4 ml trietylamin. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og vasket suksessivt med vann og metanol, hvorved man fikk 0,75 g lysebrune krystaller. Krystallene ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk 0,57 g fargeløse krystaller. Rekrystallisering fra en blanding av etylacetat og metanol ga fargeløse krystaller med smeltepunkt fra 253 til 258 °C (dekomponering).
Elementæranalyse for C28H32N402S-l/4H20
Beregnet % C 68,19; H 6,64; N 11,36
Funnet % C 68,34; H 6,52; N 11,37
Eksempel 59
tert.- butyl- 4-[ 2-( 4- cyan- 2- fenyl- lH- imidazo[ 4, 5- c] kinolin- l-yl) etyl] - 1- piperidinkarboksylat
Til en oppløsning av 0,37 g 1-[2-[4-(1-tert.-butoksykarbonyl)piperidyl]etyl]-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-oksid og 0,13 ml cyantrimétylsilan i 7,4 ml tetrahydrofuran ble en oppløsning av 0,26 ml 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-7-undecen i 2,6 ml tetrahydrofuran tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter omsetningen ble oppløsningsmidlet avdampet, og resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en blanding av etylacetat og n-heptan (1:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk 0,24 g fargeløse krystaller. Rekrystallisering fra en blanding av metanol og 2-propanol ga fargeløse krystaller med smeltepunkt fra 215,5 til 217 °C.
Elementæranalyse for C29H31N5O2
Beregnet % C 72,33; H 6,49; N 14,54
Funnet % C 72,21; H 6,42; N 14,51
Eksempel 60
1- [ 2-[ 4-( l- tert.- butoksykarbonyl) piperidyl] etyl]- 2- fenyl- lH-imidazo[ 4, 5- c] kinolin- 4- karboksylsyre
En blanding av 0,80 g tert.-butyl-4-[2-(4-cyan-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]-1-piperidinkarboksylat, 8 ml 10% vandig oppløsning av natriumhydroksid og 16 ml etanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå til avkjøling og ble nøytralisert med 10% saltsyre og regulert til pH 3-4 med 10% vandig oppløsning av sitronsyre, og oppløsningsmidlet ble avdampet. De utfelte krystaller ble vasket med vann, hvorved man fikk 0,72 g fargeløse krystaller. Rekrystallisering fra metanol ga fargeløse krystaller med smeltepunkt fra 201,5 til 204 °C.
Elementæranalyse for C29H32N4CVI/4H2O
Beregnet % C 68,96; H 6,4 9; N 11,0 9
Funnet % C 69,03; H 6,27; N 11,03
Eksempel 61
2- fenyl- l-[ 2-( 4- piperidyl) etyl]- 4- trifluormetyl- 1H- imidazo[ 4, 5-c] kinolin
Til en oppløsning av 0,40 g tert.-butyl-4-[2-(2-fenyl-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]-1-piperi-dinkarboksylat i 3 ml 1,2-dikloretan ble 1 ml trifluoreddiksyre tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i vandig oppløsning av kaliumkarbonat, og det ble ekstrahert med 1,2-dikloretan. Ekstrakten ble tørket, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble vasket med diisopropyleter, hvorved man fikk 0,32 g lysebrune krystaller. Rekrystallisering fra etylacetat ga lysebrune krystaller med smeltepunkt fra 172,5 til 173,5 °C.
Elementæranalyse for C24H23F3N4
Beregnet % C 67,91; H 5,46; N 13,20
Funnet % C 67,73; H 5,42; N 13,07
I overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge eksempel 61 ble forbindelsene ifølge eksemplene 62-118 erholdt.
Eksempel 119
N-[ 2-( 2- fenyl- 4- trifluormetyl- 1H- imidazo[ 4, 5- c] kinolin- l- yl)-etyl] acetamid
Til en oppløsning av 0,50 g 1-(2-aminoetyl)-2-fenyl-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin i 3 ml pyridin ble 0,28 ml eddiksyreanhydrid tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og regulert til pH 4 med 10% saltsyre. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og suksessivt vasket med vann og diisopropyleter, hvorved man fikk 0,45 g fargeløse krystaller. Rekrystallisering fra etylacetat ga fargeløse krystaller med smeltepunkt fra 217 til 218 °C.
Elementæranalyse for C21H17F3N4O
Beregnet % C 63,31; H 4,30; N 14,06
Funnet % C 63,46; H 4,32; N 14,10
Eksempel 12 0
N-[ 2 -( 2- fenyl- 4- trifluormetyl- 1H- imidazo[ 4, 5- c] kinolin- l- yl)-etyl] metansulfonamid
Til en oppløsning av 0,50 g 1-(2-aminoetyl)-2-fenyl-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin og 0,2 ml trietylamin i 5 ml tetrahydrofuran ble 0,11 ml metansulfonylklorid tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann, og de utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og vasket suksessivt med vann og diisopropyleter, hvorved man fikk 0,49 g fargeløse krystaller. Rekrystallisering fra etylacetat ga fargeløse krystaller med smeltepunkt fra 224,5 til 225 °C.
Elementæranalyse for C2oHi7F3N402S
Beregnet % C 55,29; H 3,94; N 12,90
Funnet % C 55,3 0; H 3,94; N 12,70
I overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge eksempel 120 ble forbindelsene ifølge eksemplene 121-125 erholdt.
Eksempel 12 6
2- metylamino- N- [ 2-[ 2-( 2- pyrrolyl)- 4- trifluormetyl- lH- imidazo-[ 4 , 5- c] kinolin- l- yl] etyl] acetamid
Til 0,30 g 2-klor-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etyl]acetamid ble 6 ml 40% metan-oloppløsning av metylamin tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter omsetningen ble oppløsningsmidlet avdampet, og resten ble tilsatt mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og det ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket, og oppløsningsmidlet ble avdampet, og den erholdte rest ble vasket med diisopropyleter, hvorved man fikk 0,25 g lysebrune krystaller. Rekrystallisering fra etylacetat ga fargeløse krystaller med smeltepunkt fra 217,5 til 219,5 °C.
Elementæranalyse for C2oHi9F3N60
Beregnet % C 57,69; H 4,60; N 20,18
Funnet % C 57,67; H 4,50; N 20,15
I overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge eksempel126ble forbindelsene ifølge eksemplene 127-129 erholdt.
Eksempel 127
2- metylamino- N-[ 2-( 2- fenyl- 4- trifluormetyl- lH- imidazo[ 4, 5- c] - kinolin- l- yl) etyl] acetamid
Utseende: fargeløse krystaller
Rekrystalliseringsoppløsningsmiddel: etylacetat
Smeltepunkt: 208-209 °C
Elementæranalyse for C22H20F3N5O
Beregnet % C 61,82; H 4,72; N 16,3 9
Funnet % C 61,60; H 4,76; N 16,17
Eksempel 128
2- dimetylamino- N-[ 2 -( 2- fenyl- 4 - trifluormetyl- 1H- imidazo[ 4, 5- c]-kinolin- l- yl) etyl] acetamidfumarat
Utseende: fargeløse krystaller
Rekrystalliseringsoppløsningsmiddel: metanol
Smeltepunkt: 207,5-208 °C
Elementæranalyse for C23H22F3N5O3/2C4H4O4
Beregnet % C 56,58; H 4,58; N 11,38
Funnet % C 56,52; H 4,70; N 11,57
Eksempel 129
2- dimetylamino- N-[ 2-[ 2-( 2- pyrrolyl)- 4- trifluormetyl- lH- imidazo-[ 4, 5- c] kinolin- l- yl] etyl] acetamidfumarat
Utseende: lysebrune krystaller
Rekrystalliseringsoppløsningsmiddel: metanol
Smeltepunkt: 219-222 °C (dekomponering)
Elementæranalyse for C2iH2iF3Ne01/2C4H404
Beregnet % C 56,55; H 4,75; N 17,21
Funnet % C 56,58; H 4,80; N 17,18
Eksempel 13 0
2- amino- N-[ 2-( 2- fenyl- 4- trifluormetyl- 1H- imidazo[ 4, 5- c] kinolin-l- yl) etyl] acetamid
( 1) N-[ 2-( 2- fenyl- 4- trifluormetyl- 1H- imidazo[ 4, 5- c] kinolin- l-yl) etyl] - 2- ftalimidoacetamid
En oppløsning av 0,40 g 2-klor-N-[2-(2-fenyl-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]acetamid og 0,17 g kaliumftalimid i 4 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 60 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann, og de utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og vasket suksessivt med vann og diisopropyleter. Krystallene ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en blanding av etylacetat og n-heptan (2:1) som elueringsmiddel, og det ble vasket med diisopropyleter, hvorved man fikk 0,37 g fargeløse krystaller. Rekrystallisering fra etylacetat ga fargeløse krystaller med smeltepunkt fra 233 til 233,5 °C.
Elementæranalyse for C29H20F3N5O3
Beregnet % C 64,09; H 3,71; N 12,89.
Funnet % C 64,04; H 3,93; N 12,92
( 2) 2- amino- N-[ 2-( 2- fen/ l- 4- trifluormetyl- 1H- imidazo[ 4, 5- c]-kinolin- l- yl) etyl] acetamid
En oppløsning av 0,30 g N-[2-(2-fenyl-4-trifluormetyl-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-yl)etyl]-2 - ftalimidoacetamid og 0,03 ml 90% hydrazinhydrat i 3 ml etanol ble kokt under tilbake-løpskjøling i 6 timer. Etter omsetningen ble oppløsningsmidlet avdampet, og resten ble tilsatt vann og regulert til pH 9 med kaliumkarbonat, og det ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket, og oppløsnings-midlet ble avdampet. Resten ble vasket med diisopropyleter, hvorved man fikk 0,19 g fargeløse krystaller. Rekrystallisering fra etylacetat ga fargeløse krystaller med smeltepunkt fra 188 til 189 °C.
Elementæranalyse for C2iHi8F3N50
Beregnet % C 61,01; H 4,39; N 16,94
Funnet % C 60,96; H 4,36; N 16,94
I overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge eksempel 130 ble forbindelsen ifølge eksempel 131 erholdt.
Eksempel 131
2- amino- N-[ 2-[ 2-( 2- pyrrolyl)- 4- trifluormetyl- lH- imidazo[ 4, 5- c]-kinolin- l- yl] etyl] acetamidfumarat
( 1) 2- ftalimido- N-[ 2-[ 2-( 2- pyrrolyl)- 4- trifluormetyl- 1H- imidazo-[ 4, 5- c] kinolin- l- yl] etyl] acetamid
Utseende: lysebrune krystaller
Rekrystalliseringsoppløsningsmiddel: etylacetat
Smeltepunkt: 278,5-280,5 °C (dekomponering)
Elementæranalyse for C27Hi9F3N603
Beregnet % C 60,90; H 3,60; N 15,78
Funnet % C 60,76; H 3,74; N 15,71
( 2) 2- amino- N-[ 2-[ 2-( 2- pyrrolyl)- 4- trifluormetyl- 1H- imidazo[ 4, 5-c] kinolin- l- yl] etyl] acetamidfumarat
Utseende: lysebrune krystaller
Rekrystalliseringsoppløsningsmiddel: metanol
Smeltepunkt: 176-177 °C (dekomponering)
Elementæranalyse for Ci9H17F3N60-C4H404-l/4H20
Beregnet % C 52,82; H 4,14; N 16,07
Funnet % C 52,71; H 4,21; N 16,31
Som et eksempel på de utmerkede virkningene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil det nedenunder bli vist forsøksresultater for inhibitorvirkninger mot fremstilling av TNF-alfa og IL-l-beta i menneskeceller.
1. Preparering av blodceller for dyrking
Ca. 50 ml helblod ble tatt fra hver voksen, frisk fri-villig ved venepunktur og helt over i plastrør som inneholdt 170 ul Novo-heparin 1000 (fremstilt av Novo-Nordisk). Så ble PBMC-er (mononukleære celler fra perifert blod) fraskilt ved å anvende LeucoPREP (fremstilt av Becton Dickinson) lymfocytt-separasjonsrør, og dyrket med RPMI-1640-medium (fremstilt av Nissui Pharmaceutical Co.) inneholdende 2 mM L-glutamin (fremstilt av Life Technologies), oppløsning av 2,5U/ml penicillin og 2,5 ug/ml streptomycin (fremstilt av Life Technologies) supplert med 10% føtalt kalveserum (fremstilt av Intergen Company) ved 1 x IO<6>celler/ml.
2. Preparering av testforbindelser
Testforbindelser ble oppløst i destillert ultrarent vann, dimetylsulfoksid eller 0,1 M saltsyre ved 20 uM så langt som mulig, og så sekvensvis fortynnet med saltoppløsning og brukt.
3. Behandling av celler med medikamenter
180 ul preparerte human-PBMC-er ble tilsatt til hver brønn i 96-brønners plate (MicroTest III vevskulturplate; fremstilt av Becton Dickinson) inneholdende 10 ul oppløsning av testforbindelser ved passende konsentrasjoner. 30 minutter senere ble så 10 ul 20 ug/ml lipopolysakkarid (LPS) tilsatt til hver brønn, og celler i brønnplaten ble tildekket med plastlokk og inkubert i 16 timer ved 37 °C i en atmosfære av 5% C02.
4. Måling av human TNF-alfa og human IL-l-beta
Nivåene av human TNF-alfa og human IL-l-beta i kultur-supernatant ble målt ved hjelp av konstruert sandwich-enzym-bundet immunosorbentanalyse-metode. 96-brønners mikrotiterplater ble belagt med fortynnet anti-cytokin-antistoff (innfanging/- første-antistoff). Etter vasking av brønnene ble kultursuper-natanten fortynnet passende, tilsatt til hver brønn og inkubert. Så ble påvisning/andre-antistoff mot cytokin og HRP (pepperrot-peroksidase)-konjugert/tredje-antistoff mot påvisnings-antistoff tilsatt til brønner sekvensvis med mellomliggende vaskepro-sesser. Etter den siste vaskeprosess ble reaksjon med kolori-metrisk kvantifisering startet ved tilsetning av tetrametyl-benzidin-oppløsning (fremstilt av DAKO) til hver brønn. Etter stansing av reaksjonen ved tilsetning av 0,5 M svovelsyre ble optisk absorbans i hver brønn ved 450 nm målt ved hjelp av M-VmaxTM kinetisk mikroplateavleser (fremstilt av Molecular Devices). Konsentrasjoner av cytokiner ble bestemt ved hjelp av Softmax (fremstilt av Molecular Devices) kvantifiseringsprogram-vare sammenlignet med kalibreringskurve avledet fra tilsvarende rekombinante cytokiner som standard. For måling av human TNF-alfa ble monoklonale muse-anti-human-TNF-alfa- (fremstilt av ENDOGEN), polyklonale kanin-anti-human-TNF-alfa- (fremstilt av Pharma Biotechnologie Hannover), peroksidasekonjugerte ape-anti-kanin-IgG-antistoffer (fremstilt av Jackson ImmunoRes. Labs.) og rekombinant human-TNF-alfa (fremstilt av INTERGEN Company) brukt som henholdsvis innfangnings-, påvisnings-, HRP-konjugert-antistoffer og som standard for kalibreringskurve. I tilfellet med måling av human-IL-1-beta ble monoklonale anti-human-IL-l-beta (fremstilt av Cistron), polyklonale sau-anti-human-IL-1-beta (fremstilt av Biogenesis), HRP-konjugerte ape-anti-geit-IgG-antistoffer (fremstilt av Chemicon International) og rekominant human-IL-1-beta (fremstilt av R&D Systems) brukt som henholdsvis innfangnings-, påvisnings-, HRP-konjugert-antistoff er og som standard for kalibreringskurve.
Aktivitetene til testforbindelser på både TNF-alfa og IL-l-beta er vist som inhibitorprosentandeler av cytokin-produksjon basert på den følgende ligning.
Resultatene ér vist i tabell 32 og tabell 33.
Disse resultatene indikerer klart at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har utmerkede inhibitorvirkninger mot fremstilling av TNF-alfa og IL-l-beta.
Industriell anvendbarhet
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har utmerket inhibitorvirkning mot fremstilling av TNF eller IL-1, og de kan anvendes som medikamenter for profylaktisk eller terapeutisk behandling av sykdommer hvor et cytokin er involvert .

Claims (10)

1. 1H-imidazopyridinderivat, karakterisert ved at det har den følgende generelle formel (I) eller et salt derav:
hvor R <1> er et hydrogenatom, en alkylgruppe som kan være substituert, en sykloalkylgruppe som kan være substituert, eller en arylgruppe som kan være substituert; R2 er en sykloalkylgruppe som kan være substituert, en alkylgruppe som kan være substituert, en arylgruppe som kan være substituert, cyangruppen, merkaptogruppen, karboksylgruppen eller karbamoylgruppen; ring A er en homosyklisk eller héterosyklisk ring som kan være substituert;R<3> er en aminogruppe som kan være substituert, eller en mettet, nitrogenholdig, héterosyklisk gruppe som kan være substituert; og k er et helt tall fra 0 til 3; forutsatt at forbindelsen hvor R <3> er en mettet, nitrogenholdig, héterosyklisk gruppe som kan være substituert, og R <2> er en ikke-substituert alkylgruppe, er utelukket.
2. 1H-imidazopyridinderivat, karakterisert ved at det har den følgende generelle formel (II) eller et salt derav:
hvor R <1> er et hydrogenatom, en alkylgruppe som kan være substituert, en sykloalkylgruppe som kan være substituert, eller en arylgruppe som kan være substituert; R <2> er en sykloalkylgruppe som kan være substituert, en alkylgruppe som kan være substituert, en arylgruppe som kan være substituert, cyangruppen, merkaptogruppen, karboksylgruppen eller karbamoylgruppen; ring A er en homosyklisk eller héterosyklisk ring som kan være substituert; k er et helt tall fra 0 til 3; R <3> ' er en gruppe med den følgende generelle formel (III)
hvorR<4> ,R 5 ogR<6> kan være like eller forskjellige og er et hydrogenatom, en alkylgruppe som kan være substituert, en benzylgruppe som kan være substituert, trifenylmetylgruppen, en acylgruppe som kan være substituert, en alkoksykarbonylgruppe som kan være substituert, en benzyloksykarbonylgruppe som kan være substituert, en tiokarbamoylgruppe som kan være substituert, en alkansulfonylgruppe som kan være substituert, en benzensulfonylgruppe som kan være substituert, eller en amidinogruppe som kan være substituert; Y er et oksygenatom, et svovelatom eller et nitrogenatom, en gruppe representert ved CH2 , CH eller NH, eller en enkeltbinding; og m og n kan være like eller forskjellige og er et helt tall fra 0 til 2, forutsatt at når R <3> ' er en gruppe representert ved den følgende generelle formel (IV):
erR<2> ikke en ikke-substituert alkylgruppe.
3. Forbindelse eller salt derav ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at ringen A er en benzenring som kan være substituert, eller en tiofenring som kan være substituert.
4. Forbindelse eller salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R2 er trifluormetylgruppen.
5. Medikament, karakterisert ved at det omfatter forbindelsen eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som en aktiv bestanddel, ifølge hvilket som helst av kravene 1-4.
6. Medikament ifølge krav 5, karakterisert ved at det anvendes til profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av en sykdom hvor et cytokin er involvert.
7. Medikament ifølge krav 6, karakterisert ved at cytokinet er tumornekrotiserende faktor (TNF) eller interleukin-1 (IL-1).
8. Inhibitor mot fremstilling av et cytokin, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som en aktiv bestanddel, ifølge hvilket som helst av kravene 1-4.
9. Fremgangsmåte for profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av en sykdom hvor et cytokin er involvert, karakterisert ved at en effektiv mengde av forbindelsen eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 administreres til et pattedyr, inkludert et menneske.
10. Anvendelse av forbindelsen eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 til fremstilling av medikamentet ifølge hvilket som helst av kravene 5-7.
NO20023750A 2000-02-09 2002-08-08 1H-imidazopyridinderivater NO20023750L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000031270 2000-02-09
JP2000277507 2000-09-13
PCT/JP2001/000816 WO2001058900A1 (fr) 2000-02-09 2001-02-06 Derives de 1h-imidazopyridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20023750D0 NO20023750D0 (no) 2002-08-08
NO20023750L true NO20023750L (no) 2002-10-07

Family

ID=26585077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023750A NO20023750L (no) 2000-02-09 2002-08-08 1H-imidazopyridinderivater

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20040054182A1 (no)
EP (1) EP1256582A1 (no)
KR (1) KR20020073211A (no)
CN (1) CN1422269A (no)
AU (1) AU2001230584A1 (no)
BG (1) BG107067A (no)
BR (1) BR0108303A (no)
CA (1) CA2399136A1 (no)
CZ (1) CZ20022626A3 (no)
HU (1) HUP0204474A3 (no)
IL (1) IL150841A0 (no)
MX (1) MXPA02007525A (no)
NO (1) NO20023750L (no)
PL (1) PL355866A1 (no)
SK (1) SK11202002A3 (no)
WO (1) WO2001058900A1 (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1474425B9 (en) 2002-01-07 2008-07-02 Eisai Co., Ltd. Deazapurines and uses thereof
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
DK1539752T3 (da) 2002-07-26 2007-07-16 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee Fremstilling af 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer via ny imidazo(4,5-c)quinolin 4-cyano og 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-carboxamid mellemprodukter
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
JP4528722B2 (ja) 2003-03-07 2010-08-18 興和株式会社 ベンゾフラン誘導体
US7163947B2 (en) 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
WO2004080398A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
CA2535117A1 (en) 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo-containing compounds
US7897597B2 (en) 2003-08-27 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
EP1660026A4 (en) 2003-09-05 2008-07-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA
WO2005032484A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2545774A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
AU2004291122A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
ATE400573T1 (de) * 2003-11-21 2008-07-15 Novartis Pharma Gmbh 1h-imidazochinolinderivate als proteinkinaseinhibitoren
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
CA2547020C (en) 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005066169A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US8697873B2 (en) 2004-03-24 2014-04-15 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
AU2005294805B2 (en) 2004-05-28 2012-02-16 Oryxe A mixture for transdermal delivery of low and high molecular weight compounds
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006083440A2 (en) 2004-12-30 2006-08-10 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
EP1844201B1 (en) 2005-02-04 2016-08-24 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
WO2007044050A2 (en) 2005-02-04 2007-04-19 Bristol-Myers Squibb Company 1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
EP1846405A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods
EP1863770A4 (en) * 2005-04-01 2010-05-05 Coley Pharm Group Inc RING CLOSURE AND CORRESPONDING METHODS AND INTERMEDIATE PRODUCTS
JP2008538550A (ja) 2005-04-01 2008-10-30 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
JP4551962B2 (ja) * 2005-09-23 2010-09-29 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよびその類似体のための方法
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
CN108349891B (zh) 2015-06-22 2022-04-05 艾尼纳制药公司 用于s1p1受体相关病症的化合物的结晶l-精氨酸盐
WO2017048807A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Jrx Biotechnology, Inc. Approaches for improving skin hydration or moisturization
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
IL269215B (en) * 2017-03-10 2022-09-01 Pfizer Disubstituted imidazole[4,5-c]quinoline derivatives

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT998979B (it) * 1973-10-26 1976-02-20 Snam Progetti Processo per la preparazione di chelati di uranio iv
US4293547A (en) * 1980-08-25 1981-10-06 The Upjohn Company Method of treating malaria
US6001355A (en) * 1982-12-14 1999-12-14 Dowdle; Eugene Bernard Davey Pro-tPA for the treatment of thrombosis, embolism and related conditions
DE3665609D1 (en) * 1985-05-28 1989-10-19 Sumitomo Chemical Co Recovery of metals adsorbed on chelating agents
GB8601421D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Welding Inst Charged particle beam generator
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5243041A (en) * 1991-08-22 1993-09-07 Fernandez Pol Jose A DNA vector with isolated CDNA gene encoding metallopanstimulin
US6140466A (en) * 1994-01-18 2000-10-31 The Scripps Research Institute Zinc finger protein derivatives and methods therefor
US5780455A (en) * 1994-08-24 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Intravenous alendronate formulations
US5854215A (en) * 1995-03-14 1998-12-29 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of β-amyloid peptide aggregation
US5668016A (en) * 1995-12-29 1997-09-16 Fernandez-Pol; Jose Alberto Method of preparing and activating samples for radioimmunoassay and other test
US5955287A (en) * 1995-12-29 1999-09-21 Fernandez-Pol; Jose Alberto Method of determining level of biological substances elevated in the presence of cancer and other neoplasms
US6127393A (en) * 1995-12-29 2000-10-03 Novactyl, Inc. Antiproliferative, antiinfective, antiinflammatory, autologous immunization agent and method
US5767135A (en) * 1995-12-29 1998-06-16 Fernandez-Pol; Jose Alberto Antiviral agent
RU2193406C2 (ru) * 1996-08-13 2002-11-27 П.Н.Геролиматос С.А. Способ лечения болезни альцгеймера и фармацевтическая композиция на основе клиохинола для ее лечения
JP2000119271A (ja) * 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20022626A3 (cs) 2003-02-12
KR20020073211A (ko) 2002-09-19
HUP0204474A3 (en) 2004-07-28
BR0108303A (pt) 2003-03-05
CN1422269A (zh) 2003-06-04
US20040054182A1 (en) 2004-03-18
NO20023750D0 (no) 2002-08-08
CA2399136A1 (en) 2001-08-16
MXPA02007525A (es) 2002-12-13
WO2001058900A1 (fr) 2001-08-16
BG107067A (bg) 2003-09-30
PL355866A1 (en) 2004-05-31
EP1256582A1 (en) 2002-11-13
HUP0204474A2 (hu) 2003-04-28
AU2001230584A1 (en) 2001-08-20
SK11202002A3 (sk) 2003-03-04
IL150841A0 (en) 2003-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20023750L (no) 1H-imidazopyridinderivater
AU744388B2 (en) 1H-imidazopyridine derivatives
AU2006295645B2 (en) 2-heteroaryl-substituted indole derivative
EP2730564B1 (en) Heterocycle amines and uses thereof
EP1221443B1 (en) Substituted imidazolidinone derivatives
US7164024B2 (en) Benzimidazolone derivatives
KR101004156B1 (ko) 키나제 억제제
JP2019530739A (ja) Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−スルホンアミド誘導体および疾患の処置におけるそれらの使用
WO2002016370A1 (fr) Derives de 1h-imidazopyridine
WO2019205983A1 (zh) 氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途
EA022064B1 (ru) Гетариламинонафтиридины в качестве ингибиторов атф-связывающих белков
JP2023524821A (ja) Ｅｎｐｐ１のイミノスルファノン阻害剤
AU2004222341A1 (en) Tetrahydropyranyl cyclopentyl heterocylic amide modulators of chemokine receptor activity
US20230027198A1 (en) Inhibitors of enl/af9 yeats
WO2021060453A1 (ja) 架橋型光学活性２級アミン誘導体
WO2005091857A2 (en) 1,6-naphthyridine and 1,8-naphthyridine derivatives and their use to treat diabetes and related disorders
CN107849047B (zh) 一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途
JP2022532145A (ja) 置換ベンズイミダゾロン化合物
US7405210B2 (en) Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
US11992494B2 (en) Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists
JP2002161095A (ja) １ｈ−イミダゾピリジン誘導体
JP4187462B2 (ja) Ｎ−カルバモイルアゾール誘導体の医薬用途
JP2003002890A (ja) １ｈ−イミダゾピリジン誘導体
MXPA01001378A (es) Derivados de 1h-imidazopiridina
WO2023185073A1 (zh) Parp7抑制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application