MXPA01001378A - Derivados de 1h-imidazopiridina - Google Patents

Abstract

Derivados de 1H-imidazopiridina representados por la fórmula general (I);o sales de los mismos (en donde R1 es hidrógeno, hidroxil, alquil, cicloalquil, estiril,o aril;R2 es hidrógeno, alquil, halógeno, hidroxil, amino, amino cíclico p fenoxi;A es un homo o hetero cíclo opcionalmente substituido;R3 es un grupo heterocíclico de nitrógeno saturado;y m es un entero de 0 a 3). Los compuestos antes mencionados exhiben excelentes actividades de producción inhibición contra TNF o IL-L, siendo asíextremadamenteútiles como agentes terapéuticos o preventivos de enfermedades debido a estas citocinas.

Description

DERIVADOS DE 1H-IMIDAZOPIRIDINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de 1H-imidazopiridma novedosos o sales de los mismos que tienen una acción inhibidora potente contra producción de factor de necrotización de tumor (TNF) o interleucina-1 (IL-1) y son útiles como medicamentos para tratamiento preventivo o terapéutico de enfermedades de humanos y animales, en cual una citocina tal como TNF, IL-1 es mediada, la cual incluye enfermedades inflamatorias crónicas (por ejemplo, artritis reumática, osteartritis, etc.), rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, asma, sepsis, choque séptico, varias enfermedades autoinmunes [enfermedades hémicas autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia anaplástica, trombocitemia idiopática, etc.), enfermedades intestinales autoinmunes) por ejemplo, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, etc.), corneitis autoinmunes (por ejemplo, keratoconjuntivitis sicca, catarro de primavera, etc.), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, granuloma sarcoidea, esclerosis múltiple, eritematodos sistémicos, condritis múltiple, paquidermia, hepatitis crónica activa, mastenia gravis, psoriasis, fibrosis pulmonar intersticial y similares], diabetes, caquexia cancerosa, caquexia infecciosa por VIH y similares.

Algunos compuestos que tienen la estructura de 1H-imidazoquinolina son conocidos que son análogos a los compuestos de la presente invención. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 11, p. 87(1968) describe l-(2-piperidinoetil) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina, Publicación de Patente Japonesa No Examinada (KOKAI) No. SHO 60-123488/1985 describe 1-isobutil-H-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina (nombre general: imiquimod) como un compuesto que tiene una acción antiviral, y la Publicación de Patente Húngara No. 34479 (Patente No. 190109) describe 1- (2-dietilamino-etil-H-imidazo [4 , 5-c] quinolina como un compuesto que tiene acciones analgésicas y anticonvulsivas. Sin embargo, los derivados de lH-imidazopiridina como aquellos de acuerdo con la presente invención nunca han sido conocidos hasta ahora. Además, el imiquimod mencionado anteriormente ha sido conocido por tener una acción de inducción de unas cuantas clases de citocinas tales como interferon (IFN) TNF, IL-1 y similares, los cuales se describen en Journal of Interferon Research, Vol. 14, p. 81 (1994). Sin embargo, los derivados de lH-imidazoporidina o derivados de 1H-imidazoquinolina que tienen como acción inhibidora contra la producción de TNF o IL-1, cuya acción es totalmente opuesta a aquella enseñada por las técnicas anteriormente mencionadas, nunca han sido conocidas hasta ahora.

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos los cuales tienen acciones inhibidoras excelentes contra la producción de citocinas tales como TNF e IL-1 los similares son útiles como medicamentos. Se han hecho estudios intensos para lograr el objeto. Como resultado, se encontraron derivados de 1H-imidazopiridina novedosos que tienen una acción inhibidora excelente contra la producción de TNF o IL-1 y se logra la presente invención. La presente invención de este modo relaciona a los derivados de IH-imidazopiridina novedosos representados por la siguiente fórmula general (I) o sales de los mismos. en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo el cual puede tener uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo el cual puede estar sustituido, un grupo estirilo el cual puede estar sustituido, o un grupo arilo el cual pude tener uno o más sustituyentes; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino el cual puede tener uno o dos sustituyentes, un grupo cicloamino el cual puede estar sustituido, o un grupo fenoxi el cual puede estar sustituido; el anillo A representa un anillo homocícliclo o heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo, grupos alcoxilo, o átomos de halógeno; R3 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado el cual puede estar sustituido; y m representa un número entero de 0 a 3; con la condición de que, cuando R3 represente un grupo piperidino no sustituido, por lo menos uno de R1 y R2 no sea un átomo de hidrógeno. De acuerdo a la segunda modalidad de la presente invención, se proporcionan derivados de lH-imidazopiridina novedosos representados por la siguiente fórmula general (II) o sales de los mismos: en donde R1, R2, el anillo A y m tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente; R4 representa átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo bencilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo alcanoilo el cual puede estar sustituido, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo tiocarbamoilo el cual puede estar sustituido, un grupo alcansulfonilo, un grupo bencensulfonilo el cual puede estar sustituido, o un grupo amidino; Y representa un grupo metileno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno, un grupo representado por NH, o un enlace sencillo; y n representa un número entero de 0 a 2. De acuerdo a la tercera modalidad de la presente invención, se proporcionan, entre los compuestos representados por las fórmulas generales (I) y (II) mencionadas anteriormente, los compuestos en donde el anillo A es un anillo benceno, o anillo tiofeno, o las sales de los mismos . De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un medicamento el cual comprende como un ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula general (I) o (II) mencionada anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. El medicamento es útil para tratamiento preventivo o terapéutico o enfermedades de mamíferos incluyendo humanos, en los cuales una citocina tal como TNF, IL-1 es mediada, la cual incluye enfermedades inflamatorias crónicas (por ejemplo, artritis reumática, osteoartritis, etc.), rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, asma, sepsis, choque séptico, varias enfermedades autoinmunes [enfermedades hémicas autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia anaplástica, trombocitemia idiopática, etc.), enfermedades intestinales autoinmunes (por ejemplo, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, etc.), corneitis autoinmune (por ejemplo, keratoconjuntivitis sicca, catarro de primavera, etc.), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, granuloma sarcoideo, esclerosis múltiple, eritemátodos sistémicos, condritis múltiple, paquidermia, hepatitis crónica activa, mistenia gravis, psoriasis, fibrosis pulmonar intersticial y similares], diabetes, caquexia cancerosa, caquexia infecciosa por VIH y similares . De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un uso del compuesto representado por la fórmula general (I) o (II) mencionada anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable de la misma para la fabricación del medicamento mencionado anteriormente; y un método para el tratamiento preventivo o terapéutico de enfermedades en las cuales una citocina tal como TN, IL-1 es mediada, que comprende la etapa de administrar una cantidad preventiva o terapéuticamente efectiva del compuesto representado por la fórmula general (I) o (II) mencionada anteriormente, una sal farmacológicamente aceptable de la misma, a un mamífero incluyendo un humano. En adición, la presente invención proporciona un inhibidor contra la producción del factor de necrotización de tumor (TNF) o interleucin-1 (IL-1) que comprende como un ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula general (I) o (II) mencionada anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable de la misma . Las explicaciones específicas de los compuestos de las fórmulas generales (I) y (II) mencionadas anteriormente de la presente invención serán dadas posteriormente. Los compuestos representados por la fórmula general (II) mencionada anteriormente se caracterizan en que tienen un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado específico el cual puede tener sustituyentes específicos como R3 entre los compuestos representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente. Sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a los compuestos representados por la fórmula general (II) mencionada anteriormente, y se deberá entender que cualesquiera compuestos que tienen como R3 un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado el cual puede estar sustituido caen dentro del alcance de la presente invención. En las fórmulas generales (I) y (II) mencionadas anteriormente ejemplos de grupos alquilo representados por R1, R2 o R4 incluyen, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo n-hexilo y similares.

Ejemplos del grupo cicloalquilo representado por R1 incluyen, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo, un grupo cicioheptilo, y similares. Ejemplos del grupo arilo, representados por R1 incluyen, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo 2-piridilo, un grupo 3-piridilo, un grupo 4-piridilo, un grupo 3-piridazinilo, un grupo 4-piridazinilo, un grupo 2-pirimidinilo, un grupo 4-pirimidinilo, un grupo 5-pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo 2-furilo, un grupo 3-furilo, un grupo 2-tienilo, un grupo 3-tienilo, un grupo 1-pirrolilo, un grupo 2-pirrolilo, un grupo 3-pirrolilo, un grupo 1-imidazolilo, un grupo 2-imidazolilo, un grupo 4-imidazolilo, un grupo 1-pirazolilo, un grupo 3-pirazolilo, un grupo 4-pirazolilo, un grupo 5-pirazolilo, un grupo 2-oxazolilo, un grupo 4-oxazolilo, un grupo 3-ísoxazolilo, un grupo 4-isoxazolilo, un grupo 5-isoxazolilo, un grupo 2-tiazolilo, un grupo 4-tiazolilo, un grupo 5-tiazolilo, un grupo 3-isotiazolilo, un grupo 4-isotiazolilo, un grupo 5-isotiazolilo, un grupo 1, 2, 3-triazol-l-ilo, un grupo 1, 2 , 3-triazol-4-ilo, un grupo 1, 2, 3-triazol-5-ilo, un grupo 1, 2, 4-triazol-l-ilo, un grupo 1, 2 , 4-triazol-3-ilo, un grupo 1, 2, 4-triazol-5-ilo, un grupo 1-tetrazolilo, un grupo 5-tetrazolilo, un grupo 1, 2, 5-tiadiazol-3-ilo, un grupo 1-indolilo, un grupo 2-indolilo, un grupo 3-indolilo y similares.

Ejemplos del átomo de halógeno representado por R2 incluye, por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. Ejemplos del grupo amino el cual puede tener uno o dos sustituyentes que está representado por R2 incluye, por ejemplo, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo n-propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo ciclopropilamino, un grupo ciclobutilamino, un grupo ciclopentilamino, un grupo ciclohexilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo anilino, un grupo piridilamino, un grupo 4-piridilmetilamino, un grupo bencilamino, un grupo p-metoxibencilamino, un grupo dibencilamino y similares. Ejemplos del grupo cicloamino representado por R2 incluyen, por ejemplo, un grupo 1-aziridinilo, un grupo 1-azeitidinilo, un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo piperidino, un grupo 1-piperazinilo, un grupo hexahidro-lH-azepin-1-ilo, un grupo hexahidro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo, un grupo morfolino, un grupo 4-tiomorfolino y similares. Ejemplos del anillo homocíclico o heterocíclico representado por el anillo A en las fórmulas generales (I) y (II) mencionadas anteriormente, incluyen, por ejemplo, un anillo benceno, un anillo ciclopenteno, un anillo ciciohexeno, un anillo ciclohepteno, un anillo cicloocteno, un anillo cicloheptadieno, un anillo tiofeno, un anillo furano, un anillo piridina, un anillo pirazina, un anillo pirrol, un anillo tiazol, un anillo oxazol, un anillo azepina y similares. Ejemplos del grupo alquilo que pueden estar sustituidos en el anillo homocícliclo o heterocíclico incluyen, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo n-hexilo y similares. Ejemplos del grupo alcoxilo que pueden estar sustituidos en el anillo incluyen, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo ter-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo n-hexiloxi y similares. Ejemplo del átomo de halógeno que pueden estar sustituidos en el anillo incluyen, por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. El número y clase de estos sustituyentes no están particularmente limitados, y cuando dos o más sustituyentes existen, pueden ser el mismo o diferente. En la fórmula general (I) mencionada anteriormente, el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado representado por R3 significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado el cual tiene uno o más átomos de nitrógeno como átomos que constituyen el anillo, y que pueden además tener uno o más átomos de oxígeno o átomos de azufre como átomos que constituyen el anillo. Los ejemplos incluyen un grupo 1-aziridinilo, un grupo 2-aziridinilo, un grupo 1-azetidinilo, un grupo 2-azetidinilo, un grupo 3-azetidinilo, un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 2-pirrolidinilo, un grupo 3-pirrolidinilo, un grupo pirazolidinilo, grupo imidazolinilo, un grupo piperidino, un grupo 2-piperidilo, un grupo 3-piperidilo, un grupo 4-piperidilo, un grupo 1-piperazinilo, un grupo 2-piperazinilo, un grupo hexahidro-lH-azepin-1-ilo, un grupo hexahidro-lH-azepin-2-ilo, un grupo hexahidro-lH-azepin-3-ilo, un grupo hexahidro-lH-azepin-4-ilo, un grupo hexahidro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo, un grupo hexahidro-lH-1 , 4-diazepin-2-ilo, un grupo hexahidro-lH-1, 4-diazepin-5-ilo, un grupo hexahidro-lH-1, 4-diazepin-6-ilo, un grupo 2-morfolinilo, un grupo 3-morfolinilo, un grupo morfolino, un grupo 2-tiomorfolinilo, un grupo 3-tiomorfolinilo, un grupo 4-tiomorfolinilo, un grupo 3-isoxazolidinilo, un grupo 3-isotiazolidinilo, un grupo 1,2,3-triazolidin-4-ilo, un grupo 1, 2, 4-triazolidin-3-ilo, un grupo 1 , 2, 5-tiadiazolin-3-ilo y similares, y grupos preferidos incluyen, por ejemplo, un grupo 3-piperidilo, un grupo 4-piperidilo, un grupo 1-piperazinilo, un grupo 2-piperazinilo, un grupo 3-pirrolidinilo, un grupo 2-azetidinilo, un grupo 3-azetidinilo, un grupo 2-morfolinilo, un grupo 2-tiomorfolino y similares.

En la fórmula (II) general mencionada anteriormente, ejemplos de grupo alcanoilo, que pueden estar sustituidos que se representan por R4 incluyen, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo n-butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloilo, un grupo fluoroacetilo, un grupo difluoroacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo dicloroacetilo, un grupo tricloroacetilo y similares. Ejemplos del grupo alcoxicarbonilo representado por R4 incluyen, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo n-propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo, un grupo n-pentiloxicarbonilo, un grupo n-hexiloxicarbonilo y similares. Ejemplos del grupo tiocarbamoilo que pueden estar sustituidos que están representados por R4 incluyen, por ejemplo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo metiltiocarbamoilo, un grupo etiltiocarbamoilo, un grupo n-propiltiocarbamoilo, un grupo isopropiltiocarbamoilo, un grupo n-butiltiocarbamoilo, un grupo isobutiltiocarbamoilo, un grupo sec-butiltiocarbamoilo, un grupo ter-butiltiocarbamoilo y similares. Ejemplos del grupo alcansulfonilo representado por R4 incluyen, por ejemplo, un grupo metansulfonilo, un grupo etansulfonilo, un grupo n-propansulfonilo, un grupo n-butansulfonilo y similares . En la especificación presente, con respecto a la posición de sustitución/enlace de los términos "el grupo arilo", "el anillo homocíclico o heterocíclico" y "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado", los términos aquí usados abarcan cualesquiera grupos en sus significados que pueden ser sustituidos/enlazados a cualquier posición en un elemento sustituible/enlazable entre los átomos que constituyen el anillo, tan grande como la posición de sustitución/enlace no está particularmente limitada, como se muestran en algunos ejemplos anteriormente. En las fórmulas generales (I) y (II) mencionadas anteriormente de la presente invención, cuando ciertos grupos funcionales son preferidos como "que pueden ser sustituidos" o "que puede tener sustituyentes" el sustituyente puede ser cualquier grupo tan grande como pueda sustituir en los grupos funcionales. El número y clase del sustituyente no están particularmente limitados, y cuando dos o más sustituyentes existen, pueden ser el mismo o diferente. Los ejemplos incluyen átomos de halógeno tal como átomo de flúor, átomo de cloro, y átomo de bromo; grupo hidroxilo; grupos alquilo tales como grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo y un grupo n-hexilo; un grupo trifluorometilo; grupos arilo tales como un grupo fenilo, un grupo naftilo, y un grupo piridilo; grupos alcoxilo tales como un grupo metoxi; un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, y grupo ter-butoxi; grupos ariloxi tales como un grupo fenoxi; grupos amino que pueden estar sustituidos tales como un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo n-propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo ciclopropilamino, un grupo ciclobutilamino, un grupo ciclopentilamino, un grupo ciclohexilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo anilino, un grupo piridilamino, un grupo bencilamino, un grupo dibencilamino, un grupo acetilamino, un grupo trifluoroacetilamino, un grupo ter-butoxicarbonilamino, un grupo benciloxicarbonilamino, un grupo benzhidrilamino, y un grupo trifenilmetilamino; un grupo formilo; grupos alcanoilo tales como un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo n-butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloilo, un grupo fluoroacetilo, un grupo difluorocetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo dicloroacetilo, y un grupo tricloroacetilo; grupos alcoxicarbonilo tales como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo n-propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicrbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo, un grupo n-pentiloxicarbonilo, y un grupo n-hexiloxicarbonilo; un grupo benciloxicarbonilo; un grupo carbamoilo; grupos alquilcarbamoilo tales como un grupo metilcarbamoilo, un grupo etilcarbamoilo, un grupo n-propilcarbamoilo, un grupo isopropilcarbamoilo, un grupo n-butilcarbamoilo, un grupo isobutilcarbamoilo, un grupo sec-butilcarbamoilo, y un grupo ter-butilcarbamoilo; un grupo tiocarbamoilo; grupos alquiltiocarbamoilo tales como un grupo metiltiocarbamoilo, un grupo etiltiocarbamoilo, un grupo n-propiltiocarbamoilo, un grupo isopropiltiocarbamoilo, un grupo n-butiltiocarbamoilo, un grupo isobutiltiocarbamoilo, un grupo sec-butiltiocarbamoilo, y grupo ter-butiltiocarbamoilo; un grupo amidino; grupos alquiltio tales como un grupo metiltio; grupos alcansulfinilo tales como un grupo metansulfinilo; grupos alcansulfonilo tales como un grupo metansulfonilo, un grupo etansulfonilo, un grupo n-propansulfonilo y grupo n-butansulfonilo; grupos arilsulfonilo tales como grupo p-toluensulfonilo, un grupo p-metoxibencensulfonilo, y un grupo p-fluorobencensulfonilo; grupos aralquilo tales como un grupo bencilo, un grupo naftilo, un grupo piridilmetilo, un grupo furfurilo, y un grupo trifenilmetilo; un grupo nitro; un grupo ciano; un grupo sulfamoilo; un grupo oxo; un grupo hidroxiimino; grupos alcoxiimino tales como un grupo metoxiimino, un grupo etoxiimino, un grupo n-propoxiimino, y un grupo isopropoxiimino; grupo etilendioxi y similares. Los compuestos representados por las fórmulas generales (I) y (II) mencionadas anteriormente de la presente invención pueden ser convertidos en sales, preferiblemente, sales farmacológicamente aceptables, si se desea; o bases libres que pueden ser generados a partir de las sales resultantes . Ejemplos de las sales, preferiblemente, las sales farmacológicamente aceptables, de los compuestos representados por las fórmulas generales (I) y (II) anteriormente mencionadas de la presente invención incluyen sales de adición de ácido, por ejemplo, sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; y sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido fórmico, ácido valérico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido láctico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido mandélico, ácido 10-canforsulfónico, ácido tartárico, ácido esteárico, ácido glucónico, ácido nicotínico, ácido trifluoroacético y ácido benzoico.

Entre los compuestos representados por las fórmulas generales (I) y (II) mencionadas anteriormente de la presente invención, isómeros ópticos pueden existir para compuestos que tienen carbonos asimétricos. Estos compuestos activos 5 ópticos y mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos representados por las fórmulas generales (I) y (II) o sales de los mismos de acuerdo con la presente invención pueden existir como cualquier forma 0 cristalina dependiendo de las condiciones de fabricación, o existen como cualquier hidrato o solvato. Estas formas cristalinas, hidratos o solvatos, y mezclas de los mismos, caen dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos de la presente invención 5 incluyen, por ejemplo, los siguientes compuestos y sales de los mismos; sin embargo, la presente invención no se limita a esos ejemplos: (1) 4-cloro-l-[2- (4-piperidil) etil] -lH-imidazo [4 , 5- c] quinolina; 0 (2) 4, 8-dicloro-l-[2- (4-piperidil) etil] -lH-imidazo [4 , 5- c] quinolina; (3) 4-cloro-8-metil-l-[2- ( 4-piperidi1) etil] -lH-imidazo [ 4 , 5- c] quinolina; (4 ) 4 -cloro-8-metoxi-1- [2-'(4-piperidil) etil] -ÍH-imidazo [4,5- 5 c] quinolina; (5) 4-cloro-2-fenil-l-[2- (4-piperidil) etil] -lH-imidazo [ 4 , 5-c] quinolina; (6) 4,8-dicloro-2-fenil-l-[2- (4-piperidil) etil] -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina; (7) 4-cloro-8-metil-2-fenil-l- [2- (4-piperidil) etil] -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina; (8) 4-cloro-8-metoxi-2-fenil-l-[2- ( 4-piperidil) etil] -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina; (9) 4-cloro-l- [2- (4-piperidil) etil] -2-trifluorometil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina; (10) 4, 8-dicloro-l-[2- (4-piperidil) etil] -2-trifluorometil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina; (11) 4 -cloro-8 -metil-1- [2- (4-piperidil ) etil] -2-trifluorometil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina; (12) 4-cloro-8-metoxi-l-[2-(4-piperidil)etil] -2-trifluorometil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina; (13) 4-cloro-2- (4 -metilfenil) -1- [2- ( 4-piperidil) etil] -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina; (14) 4-cloro-2- (4 -metoxifenil) -1- [2- (4-piperidil) etil] -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina; (15) 4-cloro-2- ( 4-fluorofenil) -1- [2- ( 4-piperidil) etil] -1H-imidazo [4, 5-c] quinolina; (16) 4-cloro-l-[2-(4-piperidil)etil]-2- (4-trifluorometilfenil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina; (17) 4-cloro-2- (2-furil) -1- [2- (4-piperidil) etil] -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina; (18) 4-cloro-l-[2-(4-piperidil)etil]-2- (2-tienil) -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina; (19) 4-cloro-2- (2-imidazolil) -1- [2- (4-piperidil) etil] -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina; (20) 4-cloro-l-[2-(4-piperidil)etil]-2-(2-tiazolil) -1H-imidazo [ 4 , 5-c] quinolina; (21) 4-cloro-2- (5-metil-2-tienil) -l-[2- (4-piperidil ) etil] -1H-imidazo [4, 5-c] quinolina; (22) 4-cloro-l- [2- (4-piperidil) etil] -2- (2-pirrolil) -lH-imidazo [ , 5-c] quinolina; (23) 4 -metil-2-fenil-1- [2- (4-piperidil) etil] -lH-imidazo [ , 5-c] quinolina; (24) 2- (4 -fluorofenil) -4-metil-1- [2- ( 4-piperidi1) etil] -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina; (25) 4 -metil-1- [2- (4-piperidil) etil] -2- (4-trifluorometilfenil) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina; (26) 2- (2-furil) -4-metil-1- [2- (4-piperidil) etil] -1H-imidazo [4, 5-c] quinolina; (27) 4-metil-l-[2-(4-piperidil)etil]-2-(2-tienil) -1H-imidazo [ 4 , 5-c] quinolina; (28) 2- (2-imidazolil) -4-metil-l- [2- ( 4-piperidil ) etil] -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina; (29) 4-metil-l-[2-(4-piperidil)etil]-2- (2-tiazolil) -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina; (30) 4-metil-2- ( 3-metil-2-tienil) -1- [2- ( 4-piperidil) etil] -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina; (31) 4-metil-2-(5-metil-2-tienil)-l-[2- (4-piperidil)etil]-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina; (32) 4-metil-1- [2- (4-piperidil) etil] -2- (2-pirrolil) -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina; (33) 4-metil-2- ( 1-metil-2-pirrolil) -l-[2- (4-piperidil) etil] -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina; (34) 4-cloro-6,7,8, 9-tetrahidro-2-fenil-1- [2- (4-piperidil) etil] -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolina; (35) 4-cloro-6,7-dihidro-2-fenil-l-[2- (4-piperidil) etil] -1H-imidazo [5, 4-c] ciclopenta [b] piridina; (36) 4-cloro-2-fenil-l-[2-(4-piperidil)etil]-lH-imidazo[5,4-d] tieno- [3, 2-b] piridina; (37) 4-cloro-2-fenil-l-[2-(3-piperidil)etil]-lH-imidazo[4,5-c] quinolina; (38) 4 -cloro-1- [2- (2-morfolinil) etil] -2-fenil-lH-imidazo [ 4 , 5-c] quinolina; (39) 4-cloro-2-fenil-l-[2- (1-piperazinil) etil] -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina; (40) 4, 6, 7, 8, 9-pentacloro-2-etoximetil-l-[2- (4-tiomorfolinil) etil] -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolina; (41) 4 -cloro-6, 7, 8, 9-tetrahidro-2-hidroximetil-l- [2- (1-piperazinil) etil] -ÍH-imidazo [5, 4-d] ciclohepta [b] piridina; y (42) 4-cloro-2- (3-metil-2-tienil-l- [2- ( 4-piperidil) etil] -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina . Los derivados de lH-imidazopiridina novedosos representados por la fórmula general (I) o (II) mencionada anteriormente de acuerdo con la presente invención pueden ser preparados por varios métodos; sin embargo, los métodos de preparación de los compuestos de la presente invención no se limitan a los mismos. En los métodos de preparación siguientes, explicaciones específicas de los compuestos representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, serán dados, y será obvio que estos métodos de preparación incluyen los compuestos representados por la fórmula general (II) mencionada anteriormente. Como el primer método sintético de los compuestos de la presente invención, el siguiente método sintético puede ser usado de acuerdo con el método descrito en la Publicación de Patente Japonesa No Examinada (KOKAI) No. Hei 3-206078/1991 o Tetrahedron, Vol. 51, p. 5813 (1995): (IX) (X) en donde R5 representa grupo hidroxilo o un grupo alquilo; R6 representa un átomo de cloro o un grupo alquilo; R1 tiene el mismo significado como aquel definido por R1 (excepto por el grupo hidroxilo) , y R3, m y el anillo A tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente. En la Etapa 1, el compuesto de la fórmula general (IV) puede ser obtenido al permitir al compuesto representado por la fórmula general (III) reaccionar con un agente de nitración tal como un ácido nítrico concentrado y ácido nítrico fumante en la presencia o ausencia de ácido acético, ácido sulfúrico y similares a una temperatura que varía de 0°C a 200°C. En la Etapa 2, el compuesto de la fórmula general (V) puede ser obtenido al permitir al compuesto de la fórmula general (IV) reaccionar con un agente de cloración adecuado, por ejemplo, oxicloruro fosforoso, cloruro de tionilo, fosgeno, cloruro de oxalilo, pentacloruro fosforoso o similares, en la presencia o ausencia de un solvente tal como tolueno a una temperatura que varía de 0°C a 200°C. En la Etapa 3, el compuesto de la fórmula general (VII) puede ser obtenido haciendo reaccionar la amina representada por la fórmula general (VI) con el compuesto de la fórmula general (V) en un solvente tal como N,N-dimetilformamida y tolueno en la presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y carbonato de potasio a una temperatura que varía de -10°C a la temperatura de reflujo de un solvente. En la Etapa 4, el compuesto de la fórmula general (VIII) puede ser obtenido reduciendo el grupo nitro en el compuesto de la fórmula general (VII) de acuerdo a un método de reducción apropiado, por ejemplo, reducción catalítica utilizando un catalizador de metal tal como platino, níquel Raney, y paladio/carbono; reducción utilizando cloruro de níquel y borohidruro de sodio; reducción utilizando polvo de hierro y ácido clorhídrico y similares. La reducción puede llevarse a cabo en un solvente tal como agua, metanol, etanol y tetrahidrofurano, así como también un solvente mezclado del mismo, a una temperatura que varía de 0°C a la temperatura de reflujo del solvente.

En la Etapa 5, el compuesto de la fórmula general (IX) puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (VIII) con un compuesto representado por la siguiente fórmula general (XI), (XII) o (XIII) : R^COX (XII) (R1|CO)20 (XIII) en donde R representa un grupo alquilo inferior; X representa un átomo de halógeno; R1 ' tiene el mismo significado como aquel definido para R1 (excepto para el grupo hidroxilo) , en la presencia o ausencia de un catalizador básico tal como trietilamina, o un catalizador ácido tal como ácido clorhídrico y ácido p-toluensulfónico, en la presencia o ausencia de un solvente tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, xileno y tolueno, a una temperatura que varía de 0°C a 200°C. En la Etapa 6, como un método en lugar de la Etapa , el compuesto de la fórmula general (IX) puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general (VIII) con un compuesto representado por la siguiente fórmula general (XIV) : R1'CHO (XIV) en donde R1' tiene el mismo significado como aquel definido por R1 (excepto por el grupo hidroxilo) , en la presencia de 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, -benzoquinona en un solvente tal como acetonitrilo, 1,4-dioxano y tetrahidrofurano a una temperatura que varía de 0°C a la temperatura de reflujo del solvente. En la Etapa 7, como un método en lugar de la Etapa 5 ó 6, el compuesto de la fórmula general (X) puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general (VIII) mencionada anteriormente con un compuesto representado por la siguiente fórmula general (XV) : R C00H (XV) en donde R1' tiene el mismo significado como aquel definido por R1 (excepto por el grupo hidroxilo) , en la presencia o ausencia de un catalizador ácido tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, en la presencia o ausencia de un solvente .tal como N, N-dimetilformamida y tolueno, a una temperatura que varía de 0°C a 200°C. Además, cuando R5 representa grupo hidroxilo en la fórmula general (X) , el compuesto de la fórmula general (IX) puede ser obtenido llevando a cabo clorinación en la Etapa 8. La clorinación se lleva a cabo al proteger el compuesto de la fórmula general (X) , si se desea, al átomo de nitrógeno no unido al grupo (CH2)m, que está adyacente al grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado representado por R3, con un grupo protector tal como grupos alcanoilo en una manera convencional, luego hacer reaccionar con un agente de clorinación apropiado, por ejemplo, oxicloruro fosforoso, cloruro de tionilo, fosgeno, cloruro de oxalilo, pentacloruro fosforoso o similares en la presencia o ausencia de un solvente tal como tolueno a temperatura que varía de 0°C a 200°C, y desprotección adicional en una manera convencional, si se desea, para obtener el compuesto de la fórmula general (IX) en donde R6 es un átomo de cloro. En el segundo método sintético de los compuestos de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (XVI) : en donde R3, R6, m y el anillo A tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente, pueden ser obtenidos al permitir al compuesto de la fórmula general (VIII) reaccionar junto con trifosgeno en la presencia de una base tal como trietilamina y carbonato de potasio en un solvente tal como 1, 2-dicloroetano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida y tolueno a una temperatura que varía de 0°C a la temperatura de reflujo de un solvente. En el tercer método sintético de los compuestos de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (XVII) : en donde Z representa un anillo aromático; el símbolo "a" representa un número entero de 1 ó 2 ; y R3, R6, m y el anillo A tienen los mismos significados como aquellos definidos anteriormente, pueden ser obtenidos llevando a cabo oxidación adecuada del compuesto de la fórmula general (IX) que tiene un grupo arilo sustituido con un grupo metiltio como R1 ' , después de la protección; si se desea, el átomo de nitrógeno no unido al grupo (CH2)m que está adyacente al grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado representado por R3, con un grupo de protección tal como grupos alcanoilo en una manera convencional, y desprotección adicional en una manera convencional, si se desea. La oxidación puede llevarse a cabo en varias maneras de acuerdo al producto deseado. Más específicamente, la preparación puede ser hecha, cuando el símbolo "a" representa un número entero de 1, haciendo reaccionar con un agente de oxidación, por ejemplo, ácido crómico, peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico, peryodato de sodio, peryodato de potasio o similares, o cuando el símbolo "a" representa un número entero de 2, con un agente de oxidización, por ejemplo, ácido crómico, peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico, tetraóxido de osmio, tetraóxido de rutenio o similares, en un solvente tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dicloroetano, metanol, acetona y agua, así como también un solvente mezclado del mismo, a una temperatura que varía de 0°C a la temperatura de reflujo de un solvente. En el cuarto método sintético de los compuestos de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (I) en donde R2 es un grupo hidroxilo puede ser obtenido al permitir un compuesto de la fórmula general (I) en donde R2 es un átomo de cloro para reaccionar con agua y un ácido o base apropiado en un solvente que varía de 0°C a la temperatura de reflujo de un solvente. Ejemplos del ácido apropiado incluyen, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, y ácido trifluoroacético, y ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico. Ejemplos de base apropiada incluyen, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos y carbonato ácido de metal álcali tales como sodio y potasio y de metal alcalinotérreo tales como magnesio y calcio y similares. Ejemplos de los solventes incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol y n-propanol, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares y solventes que contienen agua de los mismos.

En el quinto método sintético de los compuestos de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (I) en donde R2 es un átomo de flúor, átomo de bromo, o átomo de yodo y R1 es R1 ' puede ser obtenido al permitir un compuesto el cual es obtenido para hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (I) en donde R2 es un átomo de cloro y R1 es R1 ' o en donde R2 es un grupo hidroxilo y R1 es R1 ' con anhídrido trifluorometansulfónico, cloruro de metansulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo para reaccionar con un haluro de metal (por ejemplo, fluoruro de potasio, fluoruro de sodio, fluoruro de litio, bromuro de potasio, bromuro de sodio, yoduro de potasio, yoduro de sodio, etc.), en un solvente aprótico tal como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, y acetonitrilo en la presencia o ausencia de un catalizador transferible de fase tal como bromuro tetrafenilfosfonio, bromuro de hexadeciltributilfosfonio, y 18-coronas-6 a una temperatura que varía de 0°C a la temperatura de reflujo de un solvente. En el sexto método sintético de los compuestos de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (I), en donde R3 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado del cual el átomo de nitrógeno que no está unido al grupo (CH2)m adyacente está desprotegido, puede ser obtenido sometiendo al compuesto de la fórmula general (I), en donde R3 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado que tiene un grupo de protección tal como grupos alcanoilo, grupos alcoxicarbonilo, un grupo bencilo y un grupo trifluorometilo en el átomo de nitrógeno que no está unido al grupo (CH2)m adyacente, para desprotección con un ácido o álcali, o para la reducción catalítica con un catalizador de metal, de acuerdo al tipo del grupo de protección del átomo de nitrógeno. La desprotección al utilizar un ácido o álcali puede ser llevada a cabo con un ácido o base apropiados en la presencia o ausencia de un depurador de catión tal como anisol y tioanisol en un solvente. Ejemplos del solvente usado incluyen, por ejemplo, acetato de etilo, cloruro de metileno, 1 , 2-dicloroetano, 1,4-dioxano, metanol, etanol, n-propanol, N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y agua, así como también un solvente mezclado del mismo. Ejemplos del ácido usado incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, una solución de acetato de etilo de cloruro ácido, una solución etanólica de cloruro ácido, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido fórmico, ácido acético y similares. Ejemplos de la base incluyen, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos y carbonato ácido de metal alcalino tales como sodio y potasio, y de metal alcalinotérreo tales como magnesio y calcio y similares. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que varía de 0°C a la temperatura de reflujo de un solvente. La reducción catalítica puede llevarse a cabo utilizando un catalizador de metal apropiado tal como platino, paladio/carbono, níquel Raney, reactivo de Pearlman en agua, un alcohol tal como metanol, etanol y n-propanol, y ácido acético, así como también un solvente mezclado de los mismos en la presencia o ausencia de un ácido tal como ácido clorhídrico a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente bajo una presión que varía de la presión normal a 200 kg/cm2. En el séptimo método sintético de los compuestos de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (I) en donde R2 es un grupo fenoxi que puede estar sustituido puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general (I) en donde R2 es un átomo de cloro con un derivado fenol el cual puede estar sustituido en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio en la presencia o ausencia de un solvente tal como N, N-dimetilformamida y tolueno a una temperatura que varía de 0°C a 200°C. En el octavo método sintético de los compuestos de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (I) en donde R2 es un grupo amino que puede obtenerse sometiendo el compuesto de la fórmula general (I) en donde R2 es un grupo fenoxi el cual puede estar sustituido, que es obtenido por el séptimo método sintético, para reaccionar junto con acetato de amonio en la presencia o ausencia de un solvente tal como N, N-dimetilformamida y tolueno a una temperatura que varía de 0°C a 200°C. En el noveno método sintético de los compuestos de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (I) donde R2 es un grupo amino, el cual puede tener uno o dos sustituyentes o un grupo amino cíclico que puede estar sustituido puede ser obtenido sometiendo el compuesto de la fórmula general (I) en donde R2 es un átomo de cloro para hacer reaccionar junto con un derivado amina el cual puede tener uno o dos sustituyentes o un derivado amina cíclico el cual puede estar sustituido en la presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, carbonato de potasio e hidróxido de sodio en la presencia o ausencia de un solvente tal como agua, alcoholes incluyendo metanol, etanol y n-propanol, cloruro de metileno, 1, 2-dicloroetano, N, N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y tolueno a una temperatura que varía de 0°C a 200°C bajo presión normal o una condición presurizada . En el décimo método sintético de los compuestos de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (I) en donde R2 es un grupo amino puede ser obtenido sometiendo el compuesto de la fórmula general (I) en donde R2 es un grupo bencilamino, un grupo dibencilamino, o grupo p-metoxibencilamino, el cual es obtenido, en el noveno método sintético, a reducción catalítica utilizando un catalizador de metal apropiado, o sometiendo el compuesto de la fórmula general (I) en donde R es un grupo p-metoxibencilamino para desprotección utilizando un ácido. La reducción catalítica puede llevarse a cabo con un catalizador metálico tal como paladio/carbono y reactivo de Pearlman en un solvente tal como alcoholes, incluyendo metanol y etanol, y agua, así como también un solvente mezclado de los mismos a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de un solvente en la presencia o ausencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido acético y ácido fórmico, formiato de amonio, ciciohexeno, y ciclohexadieno bajo una presión que varía de la presión normal a 200 kg/cm2. La desprotección utilizando un ácido puede llevarse a cabo con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético y ácido trifluorometansulfónico en un solvente tal como alcoholes incluyendo metanol y etanol, cloruro de metileno, 1, 2-dicloroetano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, tolueno y N, N-dimetilformamida en la presencia o ausencia de un depurador de catión tal como anisol y tioanisol a una temperatura que varía de 0°C a la temperatura de reflujo de un solvente.

En el onceavo método sintético de los compuestos de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (I) en donde R3 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado el cual está sustituido con un grupo oxo que puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general (I) en donde R3 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado el cual está sustituido con un grupo etilendioxi, con un ácido tal como ácido clorhídrico, una solución de acetato de etilo de cloruro ácido, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido fórmico y ácido acético en la presencia o ausencia de un solvente tal como acetato de etilo, cloruro de metileno, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metanol, etanol, n-propanol y N, N-dimetilformamida, o un solvente que contiene agua del mismo a una temperatura que varía de 0°C a 200°C. En el doceavo método sintético de los compuestos de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (I) en donde R3 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado el cual está sustituido con un grupo hidroxiimino o un grupo alcoxiiimino puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general (I) en donde R3 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado el cual está sustituido con un grupo oxo, que es obtenido por el onceavo método sintético, con un compuesto representado por la siguiente fórmula general (XVIII) : R7-0-NH2 (XVIII) en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, en la presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio y acetato de sodio en un solvente tal como alcoholes incluyendo metanol, etanol y n-propanol, N, N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, y tolueno a una temperatura que varía de 0°C a la temperatura de reflujo de un solvente. En el décimo tercer método sintético de los compuestos de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (I) en donde R2 es un átomo de hidrógeno puede ser obtenido sometiendo el compuesto de la fórmula general (I) en donde R2 es un átomo de cloro para reducción catalítica utilizando un catalizador de metal tal como platino y paladio/carbono en la presencia o ausencia de un ácido tal como ácido clorhídrico y ácido acético en un solvente de alcohol tal como metanol y etanol o un solvente que contiene agua del mismo, bajo presión normal a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de un solvente. En un décimo cuarto método sintético de los compuestos de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (I), en donde R3 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado, que tiene un sustituyente apropiado en el átomo de nitrógeno que no está unido al grupo (CH2)m adyacente, puede ser obtenido haciendo reaccionar un reactivo apropiado con el compuesto de la fórmula general (I) en donde R3 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado que no tiene un grupo de protección en el átomo de nitrógeno que no está unido al grupo (CH2)m adyacente. La reacción puede llevarse a cabo en la presencia o ausencia de un solvente tal como N, N-dimetilformamida, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, tolueno, piridina, nitrobenceno, 1, 2-dicloroetano, 1,4-dioxano, metanol, etanol, n-propanol y agua, así como también un solvente mezclado del mismo, en la presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y carbonato de potasio a una temperatura que varía de 0°C a 200°C. Ejemplos del reactivo apropiado incluyen, por ejemplo, haluros de alquilo, cloruro de trifenilmetilo, cloruro de bencilo, cloruro de benzhidrilo, una mezcla de ácido fórmico y formalina, cloruro de acetilo, anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, cloruro de benzoilo, clorocarbonato de bencilo, clorocarbonato de etilo, dicarbonato de di-ter-butilo, cianato de sodio, isocianatos de alquilo, tiocianato de sodio, isotiocianatos de alquilo, lH-pirazol-1-carboxiamidina, cloruro de metansulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de p-fluorobencensulfonilo, uretanos, alquiluretanos, tiouretanos, alquiltiouretanos y similares. En el décimo quinto método sintético de los compuestos de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (I) , en donde R3 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado sustituido con un grupo alcoxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo en el átomo de nitrógeno que no está unido al grupo (CH2)m adyacente puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general (I) en donde R3 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado sustituido con un grupo alquilo o grupo bencilo en el átomo de nitrógeno el cual no está unido al grupo (CH2)m adyacente con un clorocarbonato de alquilo o clorocarbonato de bencilo en la presencia o ausencia de un solvente tal como cloruro de metileno y tolueno en la presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y carbonato de potasio a una temperatura que varía de 0°C a 200°C. Algunos de los compuestos representados por las fórmulas generales (III) a (VIII) que son materiales de partida o intermediarios sintéticos en las preparaciones de los compuestos de la presente invención son compuestos conocidos, que se describen en, por ejemplo, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, p. 726 (1975); Vol. 33, p. 1880 (1990); y Vol. 40, p. 1779 (1997); Publicación de Patente Internacional No. 97/20820; Publicación de Patente Europea No. 223124 (1987) y similares, y pueden ser preparados de acuerdo al método descrito en la presente. Las preparaciones de algunos compuestos novedosos se describirán en ejemplos de referencia . Los medicamento que comprenden como un ingrediente activo el derivado de lH-imidazopiridina novedoso representado por la fórmula general (I) o (II) mencionada anteriormente o una sal de la misma son generalmente administrados como preparaciones orales en las formas de cápsulas, tabletas, granulos finos, granulos, polvos, jarabes, jarabes secos y similares, o como preparaciones parenterales en las formas de inyecciones, supositorios, gotas para ojos, ungüentos para ojos, gotas para oídos, gotas nasales, preparaciones dérmicas, inhalaciones y similares. Estas formulaciones pueden ser fabricadas de acuerdo con métodos convencionales por la adición de aditivos farmacológica y farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, en las preparaciones orales y supositorios, los ingredientes farmacéuticos pueden ser usados tal como excipientes tales como lactosa, D-mannitol, almidón de maíz, y celulosa cristalina; desintegradores tales como carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa de calcio; aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y polivinilpirrolidona; lubricantes tales como estearato de magnesio y talco; agentes de recubrimiento tales como hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, y óxido de titanio; bases tales como polietilenglicol y grasa dura y similares. En inyecciones o gotas para ojos y oídos y similares, los ingredientes farmacéuticos pueden ser usados tales como auxiliares solubilizadores o solubilizantes que pueden constituir preparaciones acuosas o aquellos disueltos hasta el uso tales como agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, y propilenglicol; los modificadores de pH tales como ácidos inorgánicos u orgánicos o bases; isotonicitios tales como cloruro de sodio, glucosa y glicerina; estabilizadores y similares; y en ungüentos para ojos y preparaciones dérmicas, ingredientes farmacéuticos que son adecuados para ungüentos, cremas y parches tales como vaselina blanca, macrogoles, glicerina y telas de algodón. Una dosis de los compuestos de la presente invención a un paciente bajo tratamiento terapéutico es en general de aproximadamente 0.1 a 1,000 mg en administración oral, y de aproximadamente 0.01 a 500 mg en administración parenteral para un adulto, la cual puede depender de los síntomas del paciente. La dosis mencionada anteriormente puede ser administrada una vez al día o varias veces al día como porciones divididas. Sin embargo, es deseable que la dosis mencionada anteriormente pueda adecuadamente ser incrementada o disminuida de acuerdo con un propósito de un tratamiento terapéutico o preventivo, parte o tipo de una enfermedad, y la edad o síntomas de un paciente. Ejemplos La presente invención será explicada haciendo referencia a los Ejemplos de Referencia y Ejemplos de Trabajo. Sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a estos ejemplos. Las abreviaciones en las tablas tienen los siguientes significados: Ph, fenilo; Bn, bencilo; Boc, ter-butoxicarbonilo; Ac, acetilo; Ms, metansulfonilo; Ts, p-toluensulfonilo; Me, metilo; Et, etilo; n-Bu, n-butilo. Ejemplo de Referencia 1 N-trifenilmetil-4-piperidincarboxilato de etilo A una solución de 76.5 g de isonipecotato de etilo y 81.5 ml de trietilamina en 750 ml de cloruro de metileno, se agregó en porciones 149 g de cloruro de trifenilmetilo divido en tres porciones a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se agregó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó, y luego el solvente se evaporó. El líquido café resultante se agregó con diisopropiléter, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración y se lavaron con diisopropiléter para dar 184 g de cristales amarillo pálido. La recristalización a partir de etanol dio prismas incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 147.5 a 148.5°C. Análisis elemental para C2H2gN02 Calculado % C, 81.17; H, 7.32; N, 3.51. Encontrado % C, 81.19; H, 7.22; N, 3.44. Ejemplo de Referencia 2 N-Trifenilmeti1-4-piperidinmetanol A una suspensión de 10.6 g de hidruro de litio-aluminio en 300 ml de tetrahidrofurano seco, se agregó en gotas una solución de 112 g de n-trifenílmetil-4-piperidin-carboxilato de etilo en 400 ml de tetrahidrofurano seco bajo enfriamiento, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se agregó en gotas con una mezcla de tetrahidrofurano y 10% de solución de hidróxido de sodio acuoso bajo enfriamiento. Se filtró una materia insoluble y se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se combinó y se concentró para dar un sólido incoloro. El sólido incoloro se lavó con metanol para dar 84.2 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de metanol dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 92 a 99.5°C. Análisis elemental para C2sH27NO Calculado % C, 83.99; H, 7.61; N, 3.92 Encontrado % C, 83.79; H, 7.74; N, 3.94 De acuerdo con el método del Ejemplo de referencia 2, el compuesto del Ejemplo de referencia 3 se obtuvo. Ejemplo de Referencia 3 N-Trifenilmetil-4-piperidiniletanol Apariencia: líquido incoloro Espectro NMR d (CDCl3)ppm: 1.26 (ÍH, brs), 1.36 (2H, brs), 1.45-1.58 (4H, m) , 1.67 (2H, d, J=12Hz) , 3.05 (2H, brs), 3.74 (2H, t, J=6Hz) , 7.14 (3H, t, J=7.5Hz), 7.24(6H, t, J=7.5Hz), 7.46 (6H, brs) Espectro IR v (líquido) cm"1 : 3416 Espectro de masa m/z: 371 (M+) Ejemplo de Referencia 4 Metansulfonato de (N-Trifenilmetil-4-piperidinil) metilo A una solución de 84.0 g de N-trifenilmetil-4-piperidinmetanol y 36.2 ml de trietilamina en 420 ml de tetrahidrofurano seco, 18.3 ml de cloruro de metansulfonilo se agregó en gotas bajo enfriamiento, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5.5 horas. La mezcla de reacción se agregó con agua y se extrajo con dietiléter. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó, y luego el solvente se evaporó. El residuo resultante se agregó con una mezcla de isopropanol y metanol, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración y se lavaron con metanol para dar 90.4 g de cristales incoloros.

La recristalización a partir de una mezcla de cloruro de metileno y metanol dio prismas incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 129.5 a 134°C. Análisis elemental para C26H29N03S . Calculado % C, 71.69; H, 6.71; N, 3.22 Encontrado % C, 71.68; H, 6.47; N, 3.19 De acuerdo con el método del Ejemplo de referencia 4, el compuesto del Ejemplo de referencia 5 se obtuvo. Ejemplo de referencia 5 Metansulfonato de 2- (N-Trifenilmetil-4-piperidil) etilo Apariencia: cristales incoloros Solvente de recristalización: metanol-dietiléter pf: 111.5-114°C Análisis elemental para C27H3?N03S Calculado % C, 72.13; H, 6.95; N, 3.12 Encontrado % C, 72.03; H, 7.12; N, 3.14 Ejemplo de referencia 6 4 -Azidometil-N-trifenilmetilpiperidina Una suspensión de 60.0 g de metansulfonato de (N-trifenilmetil-4-piperidil) metilo y 17.9 g de azida de sodio en 300 ml de N, N-dimetilformamida seca se agitó a 70°C durante 17 horas. Después de la reacción, se filtró una materia insoluble y el filtrado se concentró. El residuo resultante se agregó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó, y luego el solvente se evaporó. El sólido resultante se lavó sucesivamente con etanol y n-hexano para dar 42.6 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de una mezcla de metanol y dietiléter dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 103.5 a 105.5°C. Análisis elemental para C25H26N Calculado % C, 78.50; H, 6.85; N, 14.65 Encontrado % C, 78.45; H, 6.74; N, 14.82 Ejemplo de referencia 7 2- (2-azidoetil) -1-piperidincarboxilato de terbutilo A una solución de 46.7 g de 2- (2-hidroxietil) -1-piperidin-carboxilato de ter-butilo y 31.3 ml de trietilamina en 300 ml de tetrahidrofurano seco, 15.8 ml de cloruro de metansulfonilo se agregó en gotas bajo enfriamiento, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se agregó con agua y se extrajo con dietiléter. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó, y luego el solvente se evaporó. El sólido resultante se lavó con n-heptano para dar 54.4 g de cristales incoloros. Y luego, 22.9 g de azida de sodio y 220 ml de N, N-dimetilformamida se agregaron a los cristales resultantes, y la mezcla se agitó a 70°C durante 4 horas.

Después de la reacción, se filtró una materia insoluble y el filtrado se concentró. El residuo resultante se agregó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó, y 5 luego el solvente se evaporó para dar 43.2 g de un líquido amarillo . Espectro NMR d ( DMSO-d6) ppm: 1.20-1.32 (ÍH, m) , 1.40 (9H, s), 1.48-1.58 (5H, m) , 1.60-1.68 (ÍH, m) , 1.88-1.96 (ÍH, m) 2.71-2.78 (ÍH, m) , 3.28 (2H, t, J=6.5Hz), 3.80-3.86 (ÍH, 10 m) , 4.19-4.25 (ÍH, m) . Espectro IR v (líquido) cm"1 : 2104, 1692 Ejemplo de referencia 8 4 -oxo-1-piperidinacetonitrilo Una suspensión de 25.0 g de monoclorhidrato de 4- 15 piperidinona monohidratado, 11.5 ml de cloroacetonitrilo y 57.0 ml de diisopropiletilamina en 250 ml de tetrahidrofurano se llevó a reflujo durante 10 horas. Después de la reacción, se filtró una materia insoluble. El filtrado se agregó con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y se 20 extrajo con una mezcla de acetato de etilo y metanol (10:1) . El extracto se secó, y el solvente se evaporó para dar cristales cafés. Los cristales se lavaron con una mezcla de acetato de etilo y n-heptano para dar 15.7 g de cristales café pálido. n i lííi JUttrif niiHII ' II l í Espectro NMR d (CDCl3)ppm: 2.53 (4H, t, J=6Hz), 2.91 (4H, t, J=6Hz), 3.66 (2H, s) Espectro IR v (KBr)cpf1: 2232, 1714 Espectro de masa m/z: 138 (M+) De acuerdo con el método del Ejemplo de referencia 8, el compuesto del Ejemplo de referencia 9 se obtuvo. Ejemplo de referencia 9 4- (ter-Butoxicarbonilamino) -1-piperidinacetonitrilo Apariencia: agujas incoloras Solvente de recristalización: metanol pf: 147-148°C Análisis elemental para Ci2H2?N302 Calculado % C, 60.23; H, 8.84; N, 17.56 Encontrado % C, 60.08; H, 8.63; N, 17.55 Ejemplo de referencia 10 N-Trifenilmetil-4-piperidinacetonitrilo Una suspensión de 90.4 g de metansulfonato de (N-trifenilmet?l-4-piperidil) metilo, 3.50 g de yoduro de potasio y 20.3 g de cianuro de sodio en 400 ml de dimetilsulfóxido seco se agitó a 90°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se agregó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó, y el solvente se evaporó para dar un líquido amarillo. El líquido se agregó con metanol, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración y se lavaron con metanol para dar 70.0 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de una mezcla de cloruro de metileno y metanol dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 138 a 139°C. Análisis elemental para C2gH26N2. Calculado % C, 85.21; H, 7.15; N, 7.64 Encontrado % C, 85.35; H, 7.26; N, 7.62 De acuerdo el método del Ejemplo de referencia 10, se obtienen los compuestos de los Ejemplos de referencia 11 a 13.

Ejemplo de Referencia 14 Acido N-Trifenilmetil-4-piperidinacético Una suspensión de 21.2 g de N-trifenilmetil-4- piperidinacetonitrilo, 127 ml de solución de hidróxido de 5 sodio acuoso al 10% y 312 ml de etanol se llevó a reflujo durante 74 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico al 10% bajo enfriamiento, y luego se ajustó al pH 4-5 con solución de ácido cítrico acuoso al 10%. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se 10 lavaron sucesivamente con agua y metanol para dar 23.6 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de una mezcla de metanol y acetato de etilo dio agujas incoloras teniendo el punto de fusión a partir de 197 a 209°C (descomposición) 15 Análisis elemental para C2gH27N02 Calculado % C, 81.01; H, 7.06; N, 3.63 Encontrado % C, 80.85; H, 7.17; N, 3.70 Ejemplo de referencia 15 N-trifenilmetil-4-piperidinacetato de etilo 20 Una suspensión de 23.6 g de ácido N-trifenilmetil- 4-piperidinacético, 16.9 g de carbonato de potasio y 5.0 ml de bromuro de etilo en 230 ml de N, N-dimetilformamida seca se agitó a 90°C durante 5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se agregó con agua y acetato de etilo, y 25 los cristales precipitados se recolectaron por filtración y —aatt„-.A».»;.-• se lavaron con agua para dar 20.6 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de una mezcla de metanol y tetrahidrofurano dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 165 a 166°C. Análisis elemental para C2ßH3?N02 Calculado % C, 81.32; H, 7.56; N, 3.39 Encontrado % C, 81.08; H, 7.69; N, 3.43 Ejemplo de referencia 16 4 , 4-Etilendioxi-l-piperidinacetonitrilo Una solución de 10.0 g de 4-oxo-l-piperidinacetonitrilo, 22.6 g de etilenglicol y 0.62 g de ácido p-toluensulfónico anhidro en 100 ml de tolueno se llevó a reflujo durante 6 horas con aparato de deshidratación Dean-stark. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se agregó con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, y el solvente se evaporó para dar un líquido café pálido. El líquido resultante se purificó por cromatografía en columna de alúmina utilizando acetato de etilo - n-heptano (1:3) como un solvente en elución para dar 12.8 g de un líquido incoloro. Espectro NMR d (CDCl3)ppm: 1.78 (4H, t, J=6Hz), 2.69 (4H, t, J=6Hz), 3.52 (2H, s), 3.96 (4H, s) Espectro IR v (líquido) cm"1 : 2230, 1094 Espectro de masa m/z: 182 (M+) Ejemplo de referencia 17 4-Aminometil-N-trifenilmetilpiperidina A una suspensión de 4.70 g de hidruro de litio-aluminio en 250 ml de tetrahidrofurano seco, se agregó en gotas una solución de 47.7 g de 4-azidometil-N-trifenilmetilpiperidina en 250 ml de tetrahidrofurano seco bajo enfriamiento, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se agregó en gotas con una mezcla de tetrahidrofurano y solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% bajo enfriamiento. Una materia insoluble en la mezcla se filtró, y se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado y los lavados se combinaron y concentraron para dar 48.1 g de un líquido incoloro. Espectro NMR d(CDCl3)ppm: 1.14 (ÍH, brs), 1.36 (2H, brs), 1.48 (2H, qd, J=5,2.5Hz), 1.68 (2H, d, J=11.5Hz), 2.59 (2H, d, J=6Hz), 3.10 (2H, brs), 7.14 (3H, t, J=7.5Hz), 7.25 (6H, t, J=7.5Hz), 7.47 (6H, brs). Espectro IR v (líquido) cm"1: 3056,3028 Espectro de masa de alta resolución: Análisis para C25H28N2 Calculado m/z: 356.2252 Encontrado m/z: 356.2250 Ejemplo de referencia 18 4- (2-Aminoetil) -N-trifenilmetilpiperidina A una suspensión de 21.7 g de hidruro de litio-aluminio en 300 ml de tetrahidrofurano seco, se agregó en gotas una solución de 28.1 g de ácido sulfúrico concentrado en 100 ml de tetrahidrofurano seco bajo enfriamiento, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Y luego, una solución de 70.0 g de N-trifenilmetil-4-piperidinacetonitrilo en 300 ml de tetrahidrofurano seco se agregó en gotas a la mezcla bajo enfriamiento, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se agregó en gotas con una mezcla de tetrahidrofurano y solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% bajo enfriamiento. Se filtró una materia insoluble en la mezcla, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se agregó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó, y el solvente se evaporó para dar 71.4 g de un líquido incoloro. Espectro NMR d (CDCl3)ppm: 1.18 (ÍH, brs), 1.35 (2H, brs), 1.40(2H, q, J=7.5Hz), 1.48 (2H, qd, J=11.5,3Hz), 1.63 (2H, d, J=11.5Hz), 2.67 (2H, t, J=7.5Hz), 3.05 (2H, brs), 7.14 (3H, t, J=7.5Hz), 7.24 (6H, t, J=7.5Hz), 7.47 (6H, brs). Espectro IR v (líquido) cm"1: 3060,3032 Espectro de masa de alta resolución: Análisis para C26H3oN2 Calculado m/z: 370.2409 Encontrado m/z: 370.2400 De acuerdo con el método del Ejemplo de referencia 18 el compuesto del Ejemplo de referencia 19 se obtuvo. Ejemplo de referencia 19 4- (3-Aminopropil) -N-trifenilmetilpiperidina Apariencia: líquido incoloro Espectro NMR d (DMSO-d6) ppm: 0.95-1.05 (ÍH, m) , 1.19-1.35 (6H, m) , 1.41 (2H, q, J=11.5Hz), 1.62 (2H, d, J=11.5Hz), 2.47 (2H, t, J=6.5Hz) 2.93 (2H, d, J=11.5Hz), 7.15 (3H, t, J=7.5Hz), 7.28(6H, t, J=7.5Hz), 7.38(6H, d, J=7.5Hz). Espectro IR v (líquido) cm"1 : 2972,2920 Ejemplo de referencia 20 2- (2-aminoetil) -1-piperidincarboxilato de terbutilo Una suspensión de 43.0 g de 2- (2-azidoetil) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo y 2.15 g de paladio en carbono al 5% en 215 ml de metanol se hidrogenó catalíticamente a temperatura ambiente durante 9 horas.

Después de la reacción, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró para dar 37.2 g de un líquido incoloro. Espectro NMR d (DMSO-d6) ppm: 1.20-1.30 (ÍH, m) , 1.38 (9H, s), 1.45-1.58 (4H, m) , 1.72-1.82 (ÍH, m) , 2.34-2.47 (2H, m) , 2.65-2.76 (ÍH, m) , 3.18 (2H, t, J=6Hz) 3.78-3.85 (ÍH, m) , 4.13-4.20 (ÍH, m) Espectro IR v (liquido) cm"1 : 2976, 2936, 1692 Ejemplo de referencia 21 1- (2-Aminoetil) -4 , 4-etilendioxipiperidina Una suspensión de 12.7 g de 4 , 4-etilendioxi-l-piperidinacetonitrilo, 1.3 ml de níquel Raney y 113 ml de solución metanólica al 2% de amoniaco se hidrogenó catalíticamente a temperatura ambiente bajo 50 atmósferas durante 20 horas. Después de la reacción, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró. El líquido verde pálido resultante se purificó por cromatografía en columna de alúmina [solvente de elución: acetato de etilo—^acetato de etilo-metanol (10:1)] para dar 10.1 g de un líquido incoloro. Espectro NMR: d (DMSO-d6) ppm: 1.58 (4H, t, J=6Hz), 2.37 (2H, t, J=6.5Hz), 2.42 (4H, t, J=6Hz), 2.57(2H, t, J=6.5Hz), 3.84 (4H, s) Espectro IR v (líquido) cm_12956, 2884, 1094 De acuerdo con el método del Ejemplo de referencia 21, los compuestos de los Ejemplos de referencia 22 a 25 se obtuvieron .

Ejemplo de referencia 26 5, 7-Dicloro-6-nitrotieno [2 , 3-b] piridina Una mezcla de 24.8 g de 4 , 5-dihidro-7-hidroxi-6-nitrotieno [3, 2-b] piridin-5-ona y 87 ml de oxicloruro fosforoso se agitó a 60°C durante 24 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno y metanol (10:1) y luego la solución se vació en agua. Una materia insoluble se filtró, y la capa de solvente orgánico se separó. Además, la capa acuosa se extrajo con una mezcla de cloruro de metileno y metanol (10:1) . La capa de solvente orgánico combinado se secó, y el solvente se evaporó para dar cristales cafés. Los cristales cafés resultantes se purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo - n-hexano (1:3) como un solvente en elución para dar 10.6 g de cristales café pálido. La recristalización a partir de n-hexano dio cristales café pálido teniendo el punto de fusión a partir de 96 a 97°C. Espectro NMR d (CDCl3)ppm: 7.61 (ÍH, d, J=5.5Hz), 8.07 (ÍH, d, J=5.5Hz) Espectro IR v (KBr)cm"1: 1540, 1368 Espectro de masa m/z: 248,250,252 (M+, 9:6:1) De acuerdo con el método del Ejemplo de referencia 16, los compuestos de los Ejemplos de referencia 27 a 32 se obtuvieron.

J=9,2.

H.d,J= H H.d,J=9 Ej emplo de referencia 33 2-Cloro-3-nitro-4- [2- (N-trifenilmetil-4-piperidinil) etilamino] quinolina A una solución de 22.6 g de 2, 4-dicloro-3-nitroquinolina y 13.0 ml de trietilamina en 60 ml de N,N-dimetilformamida, una solución de 23.0 g de 4- (2-aminoetil) - N-trifenilmetilpiperidina en 40 ml de N, N-dimetilformamida se agregó en gotas con agitación bajo enfriamiento. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se agregó con acetato de etilo y agua. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se lavaron sucesivamente con acetato de etilo y dietiléter para dar 26.9 g de cristales amarillos. La recristalización a partir de una mezcla de N, N-dimetilformamida y acetato de etilo dio cristales amarillos teniendo el punto de fusión a partir de 223.5 a 231°C (descomposición). Análisis elemental para C35H33C1N402 Calculado % C, 72.84; H, 5.76; N, 9.71 Encontrado % C, 72.64; H, 5.80; N, 9.82 De acuerdo con el método del Ejemplo de referencia 33, los compuestos de los Ejemplos de referencia 34 a 60 se obtuvieron . (2 H.t.J Ejemplo de Referencia 61 3-Amino-2-cloro-4- [2- (N-trifenilmetil-4-piperidil) etilamino] quinolina A una solución de 6.56 g de hexahidrato de cloruro de níquel y 22.3 ml de metanol en 100 ml de tetrahidrofurano, 2.09 g de borohidruro de sodio se agregó en porciones bajo enfriamiento, y luego una suspensión de 31.9 g de 2-cloro-3-nitro-4- [2-N-trifenilmetil-4-piperidil) etilamino] quinolina en 300 ml de tetrahidrofurano se agregó a la mezcla.

Sucesivamente, 8.35 g de borohidruro de sodio dividido en cuatro porciones se agregó en porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se agregó con 50 ml de agua y una materia insoluble se filtró, y luego el extracto se concentró. El residuo se agregó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó, y luego el solvente se evaporó. El líquido verde pálido resultante se solidificó con una mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter, y el sólido se lavó sucesivamente con isopropanol y diisopropiléter para dar 20.1 g de cristales verde pálido. La recristalización a partir de isopropanol dio cristales verde pálido teniendo el punto de fusión a partir de 116 a 121°C. Análisis elemental para C35H35C1N4 Calculado % C, 76.83; H, 6.45; N, 10.24 Encontrado % C, 76.64; H, 6.54; N, 10.17 De acuerdo con el método del Ejemplo de referencia 61, los compuestos de los Ejemplos de referencia 62 a 88 se obtuvieron . *i . ¿- --, i i. » ? SS ^c- Ejemplo 1 4-Cloro-l- [2- (N-trifenilmetil-4-p?peridil) etil] -1H-imidazo [4, 5-c] -quinolina Una solución de 19.9 g de 3-amino-2-cloro-4- [2- (N-trifenilmetil-4-piperidil) -etilamino) quinolina, 24.1 ml de ortoformiato de etilo y 0.68 g de monohidrato de ácido p-toluensulfónico en 200 ml de tolueno se llevó a reflujo durante 6 horas. Después del enfriamiento, los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se lavaron con diisopropiléter para dar 16.4 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de una mezcla de metanol y tetrahidrofurano dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 229 a 234.5°C (descomposición) . Análisis elemental para C36H33C1N Calculado % C, 77.61; H, 5.97; N, 10.06 Encontrado % C, 77.50; H, 5.98; N, 9.95 Ejemplo 2 4-Cloro-2-trifluorometil-1- [2- (N-trifenilmetil-4-pipe idil) etil] -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina A una solución de 2.50 g de 3-amino-2-cloro-4- [2- (N-trifenilmetil-4-piperidil) etilamino] quinolina y 0.76 ml de trietilamina en 60 ml de tetrahidrofurano seco, una solución de 0.63 ml de anhídrido trifluoroacético en 40 ml de tetrahidrofurano seco se agregó en gotas bajo enfriamiento, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se agregó con agua y solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó, y luego el solvente se evaporó. Una solución de 3.03 g del sólido amarillo pálido resultante y 0.30 g de monohidrato de ácido p-toluensulfónico en 100 ml de tolueno se llevó a reflujo durante 20 horas. Después de la reacción, el solvente se evaporó, y el residuo se agregó con metanol y acetona. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración para dar 1.79 g de cristales incoloros. Espectro NMR d (DMSO-d6) ppm: 1.35-1.55 (3H, m) , 1.59 (2H, q, J=llHz), 1.77 (2H, d, J=llHz), 1.80-1.90 (2H, m) , 2.98 (2H, brs), 4.75 (2H, t, J=8.5Hz), 7.17 (3H, t, J=8Hz), 7.30(6H, t, J=8Hz), 7.41 (6H, brs), 7.84 (ÍH, td, J=7.5, 2Hz), 7.87 (ÍH, td, J=7.5, 2Hz), 8.16 (ÍH, dd, J=7.5, 2Hz) , 8.34 (ÍH, dd, J=7.5, 2Hz) . Ejemplo 3 4- [2- (4-metil-2-fenil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] 1-piperidincarboxilato de ter-butilo Una solución de 0.65 g de 4- [2- [ (3-amino-2-metilquinolin-4-il) amino] -etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo, 0.29 g de benzaldehído y 0.08 g de 2,3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona en 5 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se agregó con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera saturada y se secó, y el solvente se evaporó para dar un líquido café rojizo. El líquido resultante se purificó a través de cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo - n-heptano (1:1) como un solvente en elución, y se lavó con I diisopropiléter para dar 0.55 g de un sólido incoloro. La recristalización a partir de diisopropiléter dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 146 a 146.5°C. Análisis elemental para C29H34N402 Calculado % C, 74.01; H, 7.28; N, 11.91 Encontrado % C, 73.95; H, 7.54; N, 11.84 De acuerdo con los métodos de los Ejemplos 1 a 3, los compuestos de los Ejemplos 4 a 72 se obtuvieron.

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H.d, H.d, J Ej emplo 73 4- [2- ( 4-cloro-2-hidroxi-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il) -etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo *n^^ A una solución de 0.60 g de 4- [2- (3-amino-2-cloro-4-quinolilamino) -etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo y 0.44 g de trifosgeno en 10 ml de 1, 2-dicloroetano, 0.41 ml de trietilamina se agregó en gotas, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado, y se extrajo con 1 , 2-dicloroetano . El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó, y el solvente se evaporó. El residuo se lavó con diisopropiléter para dar 0.57 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de 1, 2-dicloroetano dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 222 a 223°C. Análisis elemental para C22H27C1N403 Calculado % C, 61.32; H, 6.32; N, 13.00 Encontrado % C, 61.15; H, 6.34; N, 13.00 Ejemplo 74 4- [2- [4-cloro-2- (4-metanslfonilfenil) -1H-imidazo [4, 5-c] -quinolin-1-il] etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo A una suspensión de 0.63 g de 4- [2- [4-cloro-2- (4-metiltiofenil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il] etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo en 18 ml de 1,4-dioxano, una solución de 0.38 g de peryodato de sodio en 6 ml de agua se agregó en gotas, y la mezcla se agitó a 50°C durante 13 horas. La solución de reacción se concentró, y el residuo se purificó a través de cromatografía en columna en gel de silice utilizando 1, 2-dicloroetano - metanol (10:1) como un solvente en elución para dar 0.47 g de un sólido incoloro. La recristalización a partir de una mezcla de isopropanol y agua dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 183 a 186°C. Análisis elemental para C29H33C1N403S • 1/4 H20 Calculado % C, 62.46; H, 6.06; N, 10.05 Encontrado % C, 62.33; H, 5.90; N, 9.91 Ejemplo 75 4- [2- [4-cloro-2- (4-metansulfonilfenil) -1H-imidazo [4 , 5-c] -quinolin-1-il] etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo A una solución de 0.40 g de 4- [2- [4-cloro-2- (4-metiltiofenil) -ÍH-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il]etil]-l-piperidincarboxilato de ter-butilo en 20 ml de 1,2-dicloroetano, 0.40 g de ácido m-cloroperbenzoico se agregó en porciones poco a poco, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de hidróxido de sodio acuoso al 10%, y se extrajo con 1, 2-dicloroetano . El extracto se lavó con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y se secó, y luego el solvente se evaporó. El residuo se lavó con una mezcla de diisopropiléter y dietiléter para dar 0.42 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de metanol dio cristales incoloros, teniendo el punto de fusión a partir de 149 a 156°C. Análisis elemental para C29H33C1N404S • 1/4H20 Calculado % C, 60.72; H, 5.89; N, 9.77 Encontrado % C, 60.72; H, 5.81; N, 9.67 Ejemplo 76 4-Hidroxi-2-fenil-l- [2- (4-piperidil) etil] -1H-imidazo [4, 5-c] quinolina Una solución de 871 mg de 4-cloro-2-fenil-1- [2- (4-piperidil) etil] -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina y 2.5 ml de ácido clorhídrico 6 N en 8 ml de 1,4-dioxano se llevó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH 10 con solución de hidróxido de sodio acuoso al 10%, y se agregó con carbonato de potasio, y luego se extrajo con 1,2-dicloroetano. El extracto se secó, y el solvente se evaporó.

El residuo resultante se lavó con acetato de etilo para dar 522 mg de cristales café pálido. La recristalización a partir de metanol dio cristales café pálido teniendo el punto de fusión a partir de 242.5 a 244°C. Análisis elemental para C23H24N40 • 1/4H20 Calculado % C, 73.28; H, 6.55; N, 14.86 Encontrado % C, 73.32; H, 6.45; N, 14.77 De acuerdo con el método del Ejemplo 76, los compuestos de los Ejemplos 77 a 79 se obtuvieron.

Ejemplo 80 4- [2- ( 4-fenoxi-ÍH-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il) etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo Una mezcla de 4.46 g de 4- [2- (4-cloro-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il) etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo, 10.1 g de fenol y 1.80 g de hidróxido de potasio se agitó a 120°C durante 7 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH 10 con solución de hidróxido de sodio acuoso al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó 5 sucesivamente con solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% y salmuera saturada, y se secó, y luego el solvente se evaporó para dar un liquido café. El liquido café resultante se purificó a través de cromatografía en columna en gel de silice utilizando acetato de etilo como un solvente en 10 elución para dar 3.59 g de un sólido incoloro. La recristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo y n-hexano dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 130.5 a 132.5°C. Análisis elemental para C2ßH32N403 15 Calculado % C, 71.16; H, 6.83; N, 11.86 Encontrado % C, 71.10; H, 7.10; N, 11.69 De acuerdo con el método del Ejemplo 80, los compuestos de los Ejemplos 81 a 87 se obtuvieron. „¿m. ¡ki¿í?8'?^£í^, Ejemplo 88 4- [2- (4-amino-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il) etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo Una mezcla de 4.40 g de 4- [2- (4-fenoxi-lH-imidazo [4 , 5-c] -quinolin-1-il) etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo y 34.5 g de acetato de amonio se agitaron a 140°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se agregó con agua, se ajustó a pH 9 con solución de hidróxido de sodio acuoso al 10%, y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó, y luego el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en alúmina utilizando cloruro de metileno metanol (100:1 a 20:1) como solventes en elución, y se lavó con diisopropiléter para dar 1.88 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de acetato de etilo dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 193 a 193.5°C. Análisis elemental para C22H29N502 Calculado % C, 66.81; H, 7.39; N, 17.71 Encontrado % C, 66.93; H, 7.48; N, 17.66 De acuerdo con el método del Ejemplo 88, los compuestos de los Ejemplos 89 a 92 se obtuvieron.

Ejemplo 93 4- [2- (4-dimetilamino-2-fenil-lH-imidazo[4, 5-c] quinolin-1-il) -etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo Una mezcla de 0.69 g de 4- [2- (4-cloro-2-fenil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo y 7 ml de solución de dimetilamina acuosa al 50% se agitó en un tubo sellado a 80°C de temperatura externa durante 2 horas . La solución de reacción se agregó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó, y el solvente se evaporó. El residuo se lavó sucesivamente con isopropanol y diisopropiléter para dar 0.52 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de isopropanol dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 170.5 a 171.5°C. Análisis elemental para C3oH3 Ns02 Calculado % C, 72.12; H, 7.46; N, 14.02 Encontrado % C, 71.95; H, 7.72; N, 13.83 Ejemplo 94 4- [2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) -2-fenil-lH-imidazo [4 , 5-c] -quinolin-1-il] etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo Una mezcla de 0.80 g de 4- [2- (4-cloro-2-fenil-lH-imidazo- [4 , 5-c] quinolin-1-il) etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo y 1 ml de N-metilpiperazina se agitó a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se agregó con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna de alúmina utilizando acetato de etilo - n-heptano (1:3 a 1:1) como solventes en elución, y se lavó con una mezcla de diisopropiléter y n-heptano para dar 0.74 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de acetato de etilo dio agujas incoloras teniendo el punto de fusión a partir de 140 a 141°C. Análisis elemental para C33H42N602 Calculado % C, 71.45; H, 7.63; N, 15.15 Encontrado % C, 71.23; H, 7.65; N, 14.99 De acuerdo con los métodos de los Ejemplos 93 y 94, los compuestos de los Ejemplos 95 a 102 se obtuvieron.

Ejemplo 103 Trifluoroacetato de 4-Amino-2-fenil-1- [2- (4-piperidil) etil] -ÍH-imidazo [4 , 5-c] quinolina Una mezcla de 0.30 g de 4-[2-[4-(4-metoxibencilamino) -2-fenil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il] etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo y 9 ml de ácido trifluoroacético se agitó a 65°C de temperatura exterior durante 6 horas. La solución de reacción se concentró, y el residuo se agregó con isopropanol. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se lavaron con diisopropiléter para dar 0.31 g de cristales amarillo pálido. La recristalización a partir de una mezcla de etanol e isopropanol dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 223 a 224°C. Análisis elemental para C23H25N5 • 2CF3C02H • H20 Calculado % C, 52.51; H, 4.73; N, 11.34 Encontrado % C, 52.61; H, 4.45; N, 11.61 Ejemplo 104 1- [2- (4-Cloro-2-fenil-lH-imidazo[4, 5-c] quinoln-1-il) etil] -4-piperidinona Una mezcla de 0.39 g de 1- [2- (4-cloro-2-fenil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] -4, 4-etilendioxipiperidina y 4 ml de ácido sulfúrico concentrado se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en agua helada, se ajustó a pH 11 con solución de hidróxido de sodio acuoso al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y se secó, y luego el solvente y se evaporó para dar 0.42 g de un liquido incoloro. El liquido resultante se purificó a través de cromatografía de columna en alúmina utilizando acetato de etilo - n-heptano (1:1) como un solvente en elución para dar 0.32 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de isopropanol dio agujas incoloras teniendo el punto de fusión a partir de 163 a 165°C. Análisis elemental para C23H2?ClN40 Calculado % C, 68.23; H, 5.23; N, 13.84 Encontrado % C, 68.26; H, 5.31; N, 13.78 Ejemplo 105 Oxima de 1- [2- (4-Cloro-2-fenil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il) etil] -4-piperidinona Una mezcla de 0.20 g de 1- [2- (4-cloro-2-fenil-lH-imidazo[4, 5-c] quinolin-1-il) etil] -4-piperidinona, 0.04 g de clorhidrato de hidroxilamina, 0.09 g de acetato de sodio y 4 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró, y el residuo se agregó con solución de carbonato ácido de sodio acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado, y se secó, y el solvente se evaporó para dar 0.25 g de un sólido incoloro. La recristalización a partir de acetato de etilo dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 201 a 207°C (descomposición). Análisis elemental para C23H22C1N50 • 1/2H20 Calculado % C, 64.41; H, 5.40; N, 16.33 Encontrado % C, 64.75; H, 5.32; N, 16.09 Ejemplo 106 4- [2- (2-fenil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il) etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo Una suspensión de 0.80 g de 4- [2- (4-cloro-2-fenil-ÍH-imidazo- [4 , 5-c] quinolin-1-il) etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo y 0.30 g de paladio en carbono al 5% en 80 ml de metanol se hidrogenó catalíticamente a temperatura ordinaria bajo presión atmosférica durante 12 horas. Después de la reacción, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de silice utilizando acetato de etilo - n-heptano (1:1 a 4:1) como solventes en elución y se lavó con diisopropiléter para dar 0.49 g de cristales amarillo pálido.

La recristalización a partir de diisopropiléter dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 138 a 139°C. Análisis elemental para C2gH32N402 Calculado % C, 73 . 66 ; H , 7 . 06 ; N , 12 . 27 Encontrado % C," 73 . 46 ; H , 7 . 21 ; N , 12 . 17 De acuerdo con el método del Ejemplo 106, los compuestos de los Ejemplos 107 a 109 se obtuvieron.

Ejemplo 110 Clorhidrato y fumarato de 4-Cloro-2-fenil-1- [2- (4-piperidil) etil] -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolina Una mezcla de 3.64 g de 4-cloro-2-fenil-1- [2- (N-trifenilmeti1-4-piperidi1) etil] -ÍH-imidazo [4 , 5-c] quinolina, 30 ml de metanol y 10 ml de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se lavó sucesivamente con acetato de etilo y dietiléter para dar cristales café pálido (trifluoroacetato) . Los cristales resultantes se agregaron con acetato de etilo, y se extrajeron con agua. La capa acuosa se ajustó a pH 11 con solución de hidróxido de sodio acuoso al 10%, y se extrajo con una mezcla de 1,2-diclorometano y metanol. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó, y luego el solvente se evaporó para dar 1.74 g de un liquido incoloro. Una parte del liquido incoloro se convirtió al clorhidrato en un método convencional . La recristalización a partir de metanol dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 257 a 265°C (descomposición) . En la misma manera, el fumarato se preparó en un método convencional. La recristalización a partir de metanol dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 185.5 a 186.5°C (descomposición). Clorhidrato: Análisis elemental para C23H23C1N • HCl • H20 Calculado % C, 62.02; H, 5.88; N, 12.58 Encontrado % C,' 62.08; H, 5.77; N, 12.60 Fumarato: Análisis elemental para C23H23C1N • C4H40 • H20 Calculado % C, 61.77; H, 5.57; N, 10.67 Encontrado % C, 62.04; H, 5.40; N, 10.70 Ejemplo 111 Trifluoroacetato de 4-Fenoxi-l- [2- (4-piperidil) etil] -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina A una solución de 0.30 g de 4- [2- ( 4-fenoxi-lH-imidazo [4, 5-c] -quinoln-1-il) etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo en 10 ml de cloruro de metileno, 1 ml de ácido trifluoroacético se agregó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. La solución de reacción se concentró. El sólido amarillo pálido resultante se lavó sucesivamente con isopropanol y diisopropiléter para dar 0.36 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de una mezcla de cloruro de metileno y etanol dio cristales incoloros que tienen el punto de fusión a partir de 211 a 216°C. Análisis elemental para C23H24N 0 • CF3C02H • 1 / 8H20 Calculado % C , 61 . 44 ; H , 5 . 21 ; N , 11 . 46 Encontrado % C, 61 . 26; H, 5 . 05 ; N, 11 . 47 Ej emplo 112 Metansulfonato de 4-Cloro-2-fenil-1- [ 2- ( 1-piperazinil) etil] -ÍH-imidazo [4 , 5-c] quinolina A una solución de 1.20 g de 4- [2- ( 4-cloro-2-fenil-ÍH-imidazo- [ 4 , 5-c] quinolin-1-il) etil] -1-piperazincarboxilato de ter-butilo en 12 ml de 1, 2-dicloroetano, 1.2 ml de ácido metansulfónico se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agregó con isopropanol y etanol, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración para dar 1.24 g de cristales incoloros . La recristalización a partir de metanol dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 256 a 270°C (descomposición) . Análisis elemental para C22H22CIN5 • 2CH3S03H Calculado % C, 49.35; H, 5.18; N, 11.99 Encontrado % C, 49.60; H, 5.11; N, 12.16 Ejemplo 113 Clorhidrato de 4-Amino-l- [2- (4-piperidil) etil] -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina Una mezcla de 1.57 g de 4- [2- ( 4-amino-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il) etil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo y 40 ml de una solución de acetato de etilo de cloruro ácido se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se agregó con agua, se ajustó a pH 10 con solución de hidróxido de sodio acuoso al 10%, y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se secó, y el solvente se evaporó. El residuo se lavó con acetato de etilo para dar 1.01 g de cristales café pálido. Los cristales resultantes se purificaron por cromatografía en columna en alúmina utilizando cloruro de metileno - metanol (40:1 a 20:1) como solventes en elución, y se lavó con diisopropiléter para dar cristales incoloros. Se preparó el clorhidrato en un método convencional. La recristalización a partir de etanol dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 243 a 244°C (descomposición) . Análisis elemental para C?7H2?N5 • HCl • 3/4H20 Calculado % C, 59.12; H, 6.86; N, 20.28 Encontrado % C, 59.10; H, 6.83; N, 20.30 De acuerdo con los métodos de los Ejemplos 110 a 113 los compuestos de los Ejemplos 114 a 186 se obtuvieron. i^HMU¡KÉrfMgM^ ^^^^t¿?¡h?i ^¿li Ejemplo 187 Clorhidrato de 1- [2- (N-n-Butil-4-piperidil) etil] -4-cloro-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina A una suspensión de 1.20 g de trifluoroacetato de 4-cloro-l- [2- (4-piperidil) etil] -lH-imidazo- [4 , 5-c] quinolina y 0.77 g de carbonato de potasio en 6 ml de N,N-dimetilformamida, 0.30 ml de bromuro de n-butilo se agregó en gotas a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH con solución de hidróxido de sodio acuoso al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó, y luego el solvente se evaporó para dar 0.92 g de un liquido café pálido. El liquido resultante se disolvió en tetrahidrofurano. La solución se filtró en gel de silice, y el filtrado se concentró para dar 0.87 g de un sólido incoloro. El clorhidrato se preparó en un método convencional. La recristalización a partir de una mezcla de metanol y acetato de etilo dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 144 a 158°C. Análisis elemental para C2?H27ClN4 • 2HC1 • 1/2H20 Calculado % C, 55.70; H, 6.68; N, 12.37 Encontrado % C, 55.80; H, 6.65; N, 12.44 Ejemplo 188 1- [2- (N-Acetil-4-piperidil) etil] -4-cloro-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina A una solución de 0.60 g de trifluoroacetato de 4-cloro-1 [2- ( 4 -piperidi1) etil] -lH-imidazo- [4, 5-c] quinolina en 4 ml de piridina, se agregó 2 ml de anhidrido acético, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la reacción, el solvente se evaporó. El residuo se agregó con isopropanol y diisopropiléter, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se lavaron con diisopropiléter para dar 0.45 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de una mezcla de cloruro de metileno y diisopropiléter dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 183 a 186.5°C. Análisis elemental para C?9H?ClN40 Calculado % C, 63.95; H, 5.93; N, 15.70 Encontrado % C, 63.81; H, 5.87; N, 15.61 De acuerdo con los métodos de los Ejemplos 187 y 188, los compuestos de los Ejemplos 189 a 194 se obtuvieron. 11.67 Ejemplo 195 4-Cloro-l-[2-[N- (4-fluorofenilsulfonil) -4-piperidil] etil] -lH-imidazo- [4 , 5-c] quinolina A una suspensión de 0.50 g de trifluoroacetato de 4-cloro-1- [2- (4-piperidil) etil] -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolina y 0.32 g de carbonato de potasio en 2 ml de N,N-dimetilformamida, una solución de 0.23 g de cloruro de p-fluorobencensulfonilo en 3 ml de N, N-dimetilformamida se agregó en gotas a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH 10 con solución de hidróxido de sodio acuoso al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó, y luego el solvente se evaporó para dar 0.35 g de un sólido incoloro. La recristalización a partir de una mezcla de metanol, etanol y agua dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 175 a 178.5°C. Análisis elemental para C23H22C1FN402S Calculado % C, 58.41; H, 4.69; N, 11.85 Encontrado % C, 58.43; H, 4.52; N, 11.88 Ejemplo 196 1- [2- (N-Metansulfonil-4-piperidil) etil] -4-fenoxi-1H-imidazo [4 , 5-c] quinolina A una solución de 1.00 g de trifluoroacetato de 4-fenoxi-1 [2- (4-piperidil) etil] -lH-imidazo- [4, 5-c] quinolina y 0.57 ml de trietilamina en 10 ml de cloruro de metileno, 0.16 ml de cloruro de metansulfonilo se agregó en gotas a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se agregó con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con agua, y se secó, y luego el solvente se evaporó para dar un liquido incoloro. El liquido incoloro resultante se solidificó con acetato de etilo, y el sólido se lavó con dietiléter para dar 0.80 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de una mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 173.5 a 176°C. Análisis elemental para C24H26N403S Calculado % C, 63.98; H, 5.82; N, 12.44 Encontrado % C, 64.01; H, 5.96; N, 12.28 De acuerdo con el método del Ejemplo 196, los compuestos de los Ejemplos 197 a 199 se obtuvieron.

Ejemplo 200 4- [2- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] -N-metil-1-piperidin-carbotioamida Una suspensión ' de 0.50 g de 4-amino-l- [2- (4-piperidil) etil] -IH-imidazo [4, 5-c] quinolina y 0.37 g de metilisotiocianato en 10 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego los cristales precipitados se recolectaron por filtración para dar 0.56 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de una mezcla de cloruro de metileno y metanol dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 216 a 218°C. Análisis elemental para • 1/2H20 Calculado % C, 60.45; H, 6.67; N, 22.26 Encontrado % C, 60.79; H, 6.66; N, 21.97 De acuerdo con el método del Ejemplo 200, el compuesto del Ejemplo 201 se obtuvo. Ejemplo 201 4- [2- (4-Cloro-2-fenil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il) etil] -N-metil-1-piperidincarbotioamida Apariencia: cristales incoloros Solvente de recristalización: metanol pf: 215-220°C (descomposición) Análisis elemental para C25H26C1N5S Calculado % C, 64.71; H, 5.65; N, 15.09 Encontrado % C, 64.80; H, 5.62; N, 14.96 Ejemplo 202 Clorhidrato de 1- [2- ( l-Amidino-4-piperidil) etil] -4-cloro-2-fenil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina Una solución de 0.75 g de 4-cloro-2-fenil-1- [2- (4-piperidil) etil] -lH-imidazo- [4, 5-c] quinolina, 0.40 g de clorhidrato de lH-pirazol-1-carboxamidina y 0.39 ml de trietilamina en 5 ml de N, N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo se agregó con etanol, y luego los cristales precipitados se recolectaron por filtración para dar 0.51 g de cristales incoloros. La recristalización a partir de etanol dio cristales incoloros teniendo el punto de fusión a partir de 270 a 273°C (descomposición) . Análisis elemental para C24H25C1N6 • HCl • 1/2H20 Calculado % C, 60.25; H, 5.69; N, 17.57 Encontrado % C, 60.47; H, 5.61; N, 17.36 Como un ejemplo de los efectos excelentes de los compuestos de acuerdo a la presente invención, los resultados experimentales de acciones inhibidoras contra la producción de TNF-a e IL-1 ß en células humanas será mostrado posteriormente . 1. Preparación de células sanguíneas para cultivo Aproximadamente se recolectaron 50 mL de sangre entera de voluntarios sanos adultos por punción de vena en un tubo de plástico el cual contiene 170 µL de Novo-heparin 1000 (Novo-Nordisk A/S) . Luego, se prepararon PBMCs (Células Mononucleares de Sangre Periférica) utilizando un tubo de separación celular, LeucoPREP™ (Becton Dickinson) y se cultivaron con un medio RPMI-1640 (Nissui Pharmaceutical Co.) que contiene 2 mM de L-glutamina (Life Technologies), 2.5 U/ml de penicilina-2.5 µg/mL de solución de estreptomicina (Life Technologies) suplementado con suero de bovino fetal al 10% (Intergen Company) a lxlO6 células/mL. 2. Preparación de los compuestos de prueba Los compuestos de prueba se disolvieron en agua ultrapura destilada, sulfóxido de dimetilo, o ácido clorhídrico 0.1 N a 20 µM, y luego secuencialmente se diluyeron con solución salina y se usaron. Los compuestos se examinaron a concentraciones que varian de 10~10 M a 10~5 M. 3. Tratamiento de células con medicamentos Se agregó 10 µL de 1 µg/mL de lipopolisacárido (LPS) a una placa de 96 pozos (fondo plano) para cultivo celular, placa de cultivo de tejido MicroTest III™ (Becton Dickinson) , que contiene 180 µL de PBMCs en el medio antes mencionado. Después de 30 minutos, se agregaron adicionalmente 10 µL de la solución del compuesto de prueba o el solvente a cada pozo, y la placa se cubrió con una tapa de plástico e incubó a 37°C durante 16 horas en una atmósfera de 5% de C02. 4. Determinación de TNF-a humano e IL-1 ß humano Un inmunoensayo de enzima por el método de emparedado se realizó para determinar el TNF-a humano y el IL-1 ß humano en el cultivo sobrenadante. El anticuerpo anti-citocina (el primer anticuerpo) se diluyó y colocó en placas microtituladoras de 96 pozos para recubrimiento. Después los pozos se lavaron, el cultivo sobrenadante se diluyó apropiadamente y luego se agregó a cada pozo e incubó. Luego el segundo anticuerpo contra la citocina y el tercer cuerpo contra el segundo anticuerpo se agregaron sucesivamente mientras se aplicaban procesos de lavado entre las operaciones. Después del proceso de lavado final, se agregó una solución de tetrametilbencidina (DAKO) a cada pozo para iniciar la reacción de color. La reacción de color se extinguió bruscamente con ácido sulfúrico 1 N, y luego la absorbancia a 450 nm de cada pozo se midió por lector de microplaca, M-Vmax™ (Dispositivos Moleculares). Las concentraciones de las citocinas se determinaron por cuantificación software, Softmax™ (Dispositivos Moleculares), en comparación con las curvas de calibración obtenidas utilizando las citocinas recombinantes como las estándares. Para determinación de TNF-a humana, el TNF-a anti-humano monoclonal (ENDOGEN) , TNF-a anti-humano de conejo policlonal (Pharma Biotechnologie Hannover), peroxidasa conjugada de IgG anti-conejo de burro (Jackson ImmunoRes. Labs.) y TNF-a humano recombinante (INTERGEN Company) se usaron para el primer, segundo y tercer anticuerpos y el estándar para la curva de calibración, respectivamente. Para la determinación de IL-1 ß humano, el IL-1 ß anti-humano monoclonal (Cistron) , IL-1 ß anti-humano de oveja policlonal (biogénesis), HRP conjugado de IgG anti-cabra de burro (Chemicon International) , e IL-1 ß humano recombinante (R&D Systems) se usaron para el primer, segundo y tercer anticuerpos y el estándar para la curva de calibración, respectivamente. En ambos casos para TNF-a e IL-1 ß, las actividades de cada compuesto de prueba se mostraron como porcentajes (%) de la cantidad de la citocina inducida por el tratamiento con LPS junto con el compuesto de prueba contra la cantidad de citocina inducida por tratamiento únicamente con LPS. Los resultados mostrados en las tablas 1 y 2. Tabla 1. Acción Inhibidora contra la producción de TNF-a en células humanas Tabla 2: Acción Inhibidora contra la producción de IL-1 ß en células humanas Estos resultados claramente indicaron que los compuestos de la presente invención tienen excelentes acciones inhibidoras contra la producción de TNF e IL-1. Aplicabilidad Industrial Los compuestos de la presente invención tienen acciones inhibidoras excelentes contra la producción de TNF o IL-1 y son extremadamente útiles como agentes preventivos o terapéuticos de enfermedades mediadas por estas citocinas.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de iH-imidazopiridina representado por la siguiente fórmula general o una sal del mismo: caracterizado porque R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, el cual puede tener uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo estirilo, el cual puede estar sustituido, o un grupo arilo el cual puede tener uno o más sustituyentes; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino el cual puede tener uno o dos sustituyentes, un grupo amino cíclico el cual puede estar sustituido, o un grupo fenoxi el cual puede estar sustituido; el anillo A representa un anillo homociclico o heterociclico el cual puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo, grupos alcoxilo, o átomos de halógeno; R3 representa un grupo heterociclico que contiene nitrógeno saturado el cual puede estar sustituido; y m representa un número entero de 0 a 3; con la condición de que cuando R3 represente un grupo piperidino no sustituido, por lo menos uno de R1 y R2 no sea un átomo de hidrógeno. 2. Un derivado de lH-imidazopiridina representado por la fórmula general siguiente o sal del mismo: caracterizado porque R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo el cual puede tener uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo estirilo, el cual puede estar sustituido, o un grupo arilo el cual puede tener uno o más sustituyentes; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino el cual puede tener uno o dos sustituyentes, un grupo amino cíclico el cual puede estar sustituido, o un grupo fenoxi el cual puede estar sustituido; el anillo A representa un anillo homociclico o heterociclico el cual puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo, grupos alcoxilo, o átomos de halógeno; m representa un número entero de 0 a 3; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo bencilo; un grupo trifenilmetilo, un grupo alcanoilo el cual puede estar sustituido, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo tiocarbamoilo el cual puede estar sustituido, o un grupo alcansulfonilo, un grupo bencensulfonilo el cual puede estar sustituido, o un grupo amidino; Y representa un grupo metileno, átomo de oxigeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno, un grupo representado por NH, o un enlace simple; y n representa un número entero de 0 a
2. 2.
3. 3. El compuesto de la sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque el anillo A es un anillo de benceno o un anillo de tiofeno.
4. 4. El medicamento el cual está caracterizado porque comprende como un ingrediente activo el derivado de 1H-imidazopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2.
5. 5. El medicamento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es usado para tratamiento preventivo o terapéutico de una enfermedad en la cual una citocina es mediada.