NO171633B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cykloalkano(1.2-b)indol-sulfonamider - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive cykloalkano[l,2-b]indol-sulfonamider. Videre vedrører den nye [benzensulfonamidoalkyl]cyklo-alkano[l,2-b]indoler som anvendes som mellomprodukter ved fremstillingen av de nye forbindelsene.

Det er funnet nye cykloalkano[l,2-b]indol-sulfonamider av den generelle formel (I)

hvor

R<1> står for hydrogen, halogen, trifluormetyl, karboksy,

Cj—Cfc-alkoksykarbonyl, for en gruppe av formelen

hvor

R<3> står for Cj-Cfc-alkyl eller fenyl og

m er et av tallene 0, 1 eller 2,

for en gruppe av formelen

hvor

R<4> og R<5> er like eller forskjellige og står for hydrogen, Cj-Cfc-alkyl, fenyl eller acetyl,

for en gruppe av formelen

hvor

R<6> står for hydrogen, Cj-C^-alkyl eller fenyl, eller

står for en eventuelt med karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, halogen, hydroksy, Cj-C^-alkoksy eller

cyano substituert Cj—C^-alkyl,

R<2> står for fenyl som eventuelt er substituert inntil tre ganger med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, C^-Cfc-alkyl, karboksymetyl, karboksyetyl, metoksymetyl, etoksymetyl, metoksyetyl, etoksyetyl, Ci-Cfc-alkoksy, Ci-C^-alkyltio, hydroksy, karboksy, Cj^-C^,-alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyloksy, benzyltio eller

med en gruppe av formelen

hvor

R<4> og R55 har den ovenfor angitte betydning,

x står for tallet 1 eller 2 og

y står for tallet 0 eller 1,

eventuelt i en isomer form eller salter derav,

Cykloalkano[l,2-b]indol-sulfonamidene fremstilt ifølge oppfinnelsen har flere asymmetriske karbonatomer og kan følgelig foreligge i forskjellige stereokjemi ske former. Både de enkelte isomerene og også blandinger derav fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempelvis kan følgende isomere former av cykloalkano-[1,2-b]indol-sulfonamidene nevnes:

a) Cykloalkano[1,2-b]indol-sulfonamider b) cykloalkano[1,2-b]dihydroindol-sulfonamider

hvori R<1>, R<2>, x og y har den ovenfor nevnte betydning.

Cykloalkano[l,2-b]indol-sulfonamidene med formel (I) kan også foreligge i form av salter. Generelt skal her nevnes salter med organiske eller uorganiske baser.

I forbindelse med foreliggende oppfinnelse foretrekkes fysiologisk ufarlige salter. Fysiologisk ufarlige salter av cyklbalkano[l,2-b]indol-sulfonamidene kan være metall- eller ammoniumsalter av stoffene, som har en fri karboksylgruppe. Spesielt foretrukket er f.eks. natrium-, kalium-, magnésium-eller kalsiumsalter, samt ammoniumsalter, som er avledet fra ammoniakk eller organiske aminer, som f.eks. etylamin, di-henholdsvis trietylamin, di- henholdsvis trietanolamin, dicykloheksylamin, dimetylaminoetanol, arginin eller etylendiamin.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser over-raskende en trombocytt-aggregeringshemmende virkning og kan anvendes til terapeutisk behandling av mennesker og dyr.

Alkyl står generelt for en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest 1-6 karbonatomer. Eksempelvis kan nevnes metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, isoheptyl, oktyl og isooktyl.

Alkenyl står generelt for en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1-6 karbonatomer og en eller flere, fortrinnsvis 1 eller 2, dobbeltbindinger. Foretrukket er lavere alkylrester med 2-6 karbonatomer og 1 dobbeltbinding. Spesielt foretrukket er en alkenylrest med 2-4 karbonatomer og 1 dobbeltbinding. Eksempelvis kan nevnes vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, heksenyl, isoheksenyl, heptenyl, isoheptenyl, oktenyl og isooktenyl.

Alkoksy står generelt for en over oksygenatomet bundet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1-6 karbonatomer. Spesielt foretrukket er en alkoksyrest med 1-4 karbonatomer. Eksempelvis kan nevnes metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, pentoksy, isopentoksy, heksoksy, isoheksoksy, heptoksy, isoheptoksy, oktoksy eller isooktoksy.

Alkyltio står generelt for en over et svovelatom bundet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1-6 karbonatomer. Spesielt foretrukket er en alkyltiorest med 1-4 karbonatomer. Eksempelvis kan nevnes metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, pentyltio, isopentyltio, heksyltio, isoheksyltio, heptyltio, isoheptyl-tio, oktyltio, isooktyltio.

Alkoksykarbonyl kan eksempelvis utgjøres av formelen

-CO-Alkyl

II

0

Alkyl står her for en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1-6 karbonatomer i alkyldelen. Spesielt foretrukket er en alkoksykarbonyl med 1-4 karbonatomer i alkyldelen. Eksempelvis kan følgende alkoksykarbonylrester nevnes: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, iso-propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl.

Halogen står generelt for fluor, klor, brom eller jod, spesielt foretrukket er fluor eller klor.

Spesielt foretrukket er fremstilling av forbindelser av den generelle formel (I) hvori

R<1> står for hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl,

metyltio, etyltio, metylsulfonyl, fenyltio, fenylsulfonyl, amino, dimetylamino, dietylamino, acetylamino, eller for en gruppe av formelen

-OR<6>

hvori

R<6> står for hydrogen, C1-C4-alkyl eller fenyl,

eller står for Ci-C^alkyl,

R<2> står for fenyl som kan være substituert inntil tre ganger med like eller forskjellige substituenter fra fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, C1-C4-alkyl, C^-C4-karbonyl, dimetylamino, acetylamino,

dietylamino,

x står for tallet 1 eller 2, og

y står for tallet 0 eller 1,

eventuelt i en isomer form eller salter derav.

Fremheves skal forbindelser av den generelle formel (I) hvori R<1> står for hydrogen, fluor, metyl, metoksy, benzyloksy eller

hydroksy,

R<2> står for fenyl som er substituert med fluor, klor,

trifluormetyl, metyl, etyl, propyl, isopropyl eller

metoksy,

x står for tallet 1 eller 2, og

y står for tallet 0 eller 1,

eventuelt i en isomer form eller salter derav.

Spesielt skal nevnes (+)- eller (-)-isomere cykloalkano-[1,2-b]indol-sulfonamider av den generelle formelen

hvori

R<1> står for hydrogen, fluor, metyl, metoksy, benzyloksy eller

hydroksy

R<2> står for fenyl som er substituert med fluor, klor,

trifluormetyl, metyl, propyl, isopropyl eller metoksy, og

y står for tallet 0 eller 1,

eller salter derav.

Eksempelvis kan følgende cykloalkano[l,2-b]indol-sulfonamider nevnes: 1- (benzensul fonamidometyl ) - 4- ( 2-karboksyetyl )cyklopentano-[1,2-b]indol 4-(2-karboksyetyl)-l-(4-fluorfenyl sulfonamidometyl)cyklo-pentano[l,2-b]indol 4 -(2-karboksyetyl)-1-(4-klorfeny1 sul fonamidometyl)cyklo-pentano[l,2-b]indol 1-( benzensulfonamidometyl)-4-(2-karboksyetyl)-7-metoksy-cyklopentano[l,2-b]indol 4-(2-karboksyetyl )-l-(4 - fluor fenyl sul f onamidometyl ) - 7-metoksy-cyklopentano[l,2-b]indol 4-(2-karboksyetyl)-l-(4-klorfenylsulfonamidometyl)-7-metoksy-cyklopentano[l,2-b]indol 4-(2-karboksyetyl)-l-(4-klorfenylsulfonamidometyl)-7-metoksy-cyklopentano[l,2-b]indol 1-(benzensulfonamido)-4-(2-karboksyetyl)cyklopentano[l,2-b]-indol 4 - ( 2 -karboksyetyl) -1 - ( 4-f luorf eny 1 sul f onami do ) cykl opent ano-[1,2-b]indol 4- ( 2-karboksyetyl) - l-( 4-kl or f eny 1 sul fonamido )cyklopentano-[1,2-b]indol 1- (benzensulfonami do)-4 -(2-karboksyetyl)-7-metoksy-cyklo-pentano[l,2-b]indol 4-(2-karboksyetyl)-l-(4-fluorfenylsul fonamido ) - 7-metoksy-cyklopentano[l,2-b]indol 4 - ( 2-karboksyetyl)-l-(4-klorfenylsulfonamido)-7-metoksy-cyklopentano[l,2-b]indol 1-(benzensulfonamidometyl)-4-(2-karboksyetyl)-7-metyl-cyklo-pentano[1,2-b]indol 4-(2-karboksyetyl)-l-(4-fluorfenylsulfonamidometyl)-7-metyl-cyklopentano[l,2-b]indol 4 - ( 2-karboksyetyl ) -1- ( 4-klorfenylsulf onamidometyl)-7-me tyl - cyklopentano[l,2-b]indol l-(benzensulfonamido )-4-( 2-karboksyetyl )-7-metyl-cyklo-pentano[l,2-b]indol 4-(2-karboksyetyl )-l-(4-fluorfenylsul fonamido)-7-metyl-cyklo-pentano[l,2-b]indol 4-(2-karboksyetyl)-l-(4-klorfenylsulfonamido)-7-metyl-cyklo-pentano[l,2-b]indol 4-(2-karboksyetyl)-l-(4-tolylsulfonamidometyl)-cyklopentano-[1,2-b]indol 4-(2-karboksyetyl )-l-(4-tolylsulfonamido)-cyklopentano-[1,2-b]indol 3-(benzensulfonamido)-9-(2-karboksyetyl)-l.2.3.4.4a.9a-heksa-hydrokarbazol 3-(benzensulfonamido)-9-(2-karboksyetyl)-1.2.3.4.4a.9a-heksa-hydrokarbazol 3-r - (benzen sulfonamido)-9-(2-karboksyetyl)-6-metoksy-1,2,3,-4,4a-t.9a-t-heksahydrokarbazol 3-r - (benzen sulfonamido)-9-(3-karboksyetyl)-6-metoksy-1,2,3,-4,4a-c,9a-c-heksahydrokarbazol 3-r-(benzensulfonamidometyl)-9-(2-karboksyetyl )-1,2,3,4,-4a-t,9a-t-heksahydrokarbazol 3-r-(benzensulfonamidometyl )-9-(2-karboksyetyl )-l,2,3,4 ,-4a-c,9a-c-heksahydrokarbazol 3-r - (benzensul f onamidometyl ) - 9- ( 2-karboksyetyl )-9-metoksy-1,2,3,4,4a-c,9a-c-heksahydrokarbazol 9-(2-karboksyetyl)-3-r-(4-klorfenylsulfonamido )-l,2,3 ,4 ,-4a-t,9a-t-heksahydrokarbazol 9-(2-karboksyetyl)-3-r-(4-klorfenylsulfonamido)-l,2,3 ,4 , - 4a—c,9a-c-heksahydrokarbazol 9-(2-karboksyetyl )-3-r-( 4-f luorf enyl sulfonamido )-l, 2 ,3,4 , - 4a—t,9a-t-heksahydrokarbazol 9-(2-karboksyetyl)-3-r-( 4-f luorf enyl sulfonamido )-l ,2,3,4,-4a—c,9a-c-heksahydrokarbazol 9 - ( 2-karboksyetyl )-3-r- ( 4- to ly 1 sul f onamido )-l, 2 ,3 ,4 , 4a-t, - 9a-t-heksahydrokarbazol 9-(2-karboksyetyl )-3-r- ( 4- to ly 1 sul f onamido )-l, 2 ,3 ,4 ,4a-c ,-9a—c-heksahydrokarbazol 9 - ( 2-karboksyetyl ) - 3-r - ( 4-f luorf enyl sulfonamido )-6-metoksy-1,2,3,4,4a-t,9a-t-heksahydrokarbazol 9 - ( 2-karboksyetyl )-3-r-( 4-f luorf enyl sulfonamido )-6-metoksy-1,2,3,4,4a-c,9a-c-heksahydrokarbazol

(+ )-3( -4-klorfenyl sulfonamido )-9-( 2-karboksyetyl )-l ,2 ,3 ,4-tetrahydrokarbazol

( + )-3 - ( 4-f luorf enyl sulfonamido )-9-( 2-karboksyetyl )-l ,2 ,3 ,4-tetrahydrokarbazol

( - )-3-(4-klorfenylsulfonamido )-9-( 2-karboksyetyl )-l ,2 ,3,4-tetrahydrokarbazol

( - )-3 - ( 4-f luorf enyl sulfonamido )-9-( 2-karboksyetyl )-l ,2 ,3,4-tetrahydrokarbazol

(± )-3-( 4-klorfenyl sulfonamido )-9-( 2-karboksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol

( ± )-3 - ( 4-f luorf enyl sulfonamido )-9-(2-karboksyetyl )-l ,2 ,3 ,4-tetrahydrokarbazol

Spesielt foretrukket er: ( +)-3- ( 4-fluorfenyl-sulfonamido)-9-(2-karboksyetyl )-l,2,3 ,4-tetrahydrokarbazol, og ( -)-3 - ( 4-f luorfenyl-sulfonamido)-9-(2-karbonyletyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol. Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelsene med formel (I) ved at man omsetter [benzensulfonamidoakyl]cyklo-alkano[l,2—b]indoler med den generelle formelen

hvor

R<1>, R<2>, x og y har den ovenfor angitte betydning, med akrylnitril i temperaturområdet 0-150°C, i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base, hvorved man anvender akrylnitril og [benzensulfonamidoalkyl]cyklo-alkano[l,2-b]indol i forhold 1-20 mol til 1 mol, deretter forsåpes N,N'-biscyanoetylforbindelsene, deretter hydreres, i tilfelle fremstilling av cykloalkano[l,2-b]dihydroindol-sulfonamider cykloalkano[l,2-b]indol-sulfonamidene eventuelt i nærvær av et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en syre og et reduksjonsmiddel, eventuelt adskilles isomerene på vanlig måte, og deretter omsettes, i tilfelle fremstilling av salt, med en tilsvarende base.

Fremgangsmåten kan angis ved følgende reaksjonsskjema: Cykloalkano[1,2-b]dihydroindol-sulfonamidene innenfor rammen av formel (I) tilsvarer formelen (Ia)

hvori

R<1>, R<2>, x og y har den ovenfor angitte betydning.

Ved gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppstår generelt mellomprodukter som kan isoleres. Følgelig er det mulig å gjennomføre fremgangsmåten i flere fremgangsmåtetrinn. Det er imidlertid også mulig å kombinere forskjellige fremgangsmåtetrinn.

Oppløsningsmidler for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan være vann eller organiske oppløsningsmidler som ikke endrer seg under reaksjonsbetingelsene. Herunder hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, glykolmono-eller dimetyleter, hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, cykloheksan, heksan eller jordoljefraksjoner, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid, eddikester, acetonitril eller pyridin. Videre er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.

Baser for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan være vanlige basiske forbindelser. Herunder hører fortrinnsvis alkali- og jordalkalihydroksyder som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd, alkalihydrider som natriumhydrid, alkali- eller Jordalkalikarbonater som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller alkalialkoholater som eksempelvis natriummetanolat eller -etanolat, kaliummetanolat eller etanolat eller kalium-tert-butylat eller amider som natriumamid eller litiumdiisopropylamid, eller organiske aminer som benzyltrimetylammoniumhydroksyd, tetrabutylammoniumhydroksyd, pyridin, trietylamin eller N-metylpiperidin.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres generelt i et temperaturområde fra 0°C til 150°C, fortrinnsvis fra 20°C til 100-C.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres generelt ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved undertrykk eller ved overtrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar).

Generelt anvendes 1 til 20 mol, fortrinnsvis 1 til 10 mol akrylnitril til 1 mol [benzensulfonamidoalkyl]cykloalkano-[1,2-b]indol.

Forsåpingen av N,N'-bis-cyanoetylforbindelsene foregår på i og for seg kjent måte i nærvær av baser, som alkali- eller jordalkalihydroksyder eller -alkanolater, i inerte opp-løsningsmidler som vann eller alkoholer. Som baser foretrekkes natrium-, kalium- eller bariumhydroksyd, natriummetanolat, kaliummetanolat, natriumetanolat eller kaliumetanolat, fortrinnsvis i vann eller metanol, etanol, propanol eller isopropanol eller i blandinger av disse oppløsnings-midlene.

Generelt anvendes 1 til 100 mol, fortrinnsvis 2 til 50 mol base til 1 mol N,N'-biscyanoetylforbindelse.

Forsåpningen gjennomføres i et temperaturområde fra 0°C til 100°C, fortrinnsvis fra 20°C til 80"C.

Hydreringen gjennomføres på i og for seg kjent måte. Herunder er det mulig å anvende den anvendte syren som oppløsnings-middel .

Som oppløsningsmiddel for hydreringen, kommer inerte organiske oppløsningsmidler på tale som ikke endrer seg under reaksjonsbetingelsene. Herunder hører foretrukket etere som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller iseddik, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller trifluormetansulfonsyre.

Som syrer for alle fremgangsmåtetrinnene kan det anvendes organiske syrer. Herunder hører fortrinnsvis karboksylsyrer som for eksempel eddiksyre, propionsyre, kloreddiksyre, dikloreddiksyre eller trikloreddiksyre, eller sulfonsyrer som eksempelvis metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluensyre eller benzensulfonsyre eller trifluormetansulfonsyre.

Som reduksjonsmiddel for hydreringen kommer vanlige reduksjonsmidler på tale. Herunder hører fortrinnsvis hydrider som for eksempel natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, tetrabutylammoniumborhydrid, tetrabutylammoniumcyanobor-hydrid, tributyltinnhydrid, trietylsilan, dimetylfenylsilan eller trifenylsilan.

Hydreringen foregår generelt i et temperaturområde fra -40°C til +80°C, fortrinnsvis fra -20°C til +60°C.

Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes videre et nytt mellomprodukt for fremstilling av [benzensulfonamidoalkyl]-cykloalkano[l,2—b]indoler, som er kjennetegnet ved formelen

hvor

R<1> betyr for hydrogen, halogen, trifluormetyl, karboksy,

C]— C^-alkoksykarbonyl,

står for en gruppe med formelen

hvor

R<3> betyr C^-Cfc-alkyl eller fenyl og

m betyr et tall 0 eller 2,

står for en gruppe av formelen

hvor

R<4> og r<5> er like eller forskjellige og står for hydrogen, C^-C^-alkyl, fenyl eller acetyl, eller

for en gruppe med formelen

hvor

R<6> betyr hydrogen, C^-C^-alkyl eller fenyl, eller

for eventuelt med karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, halogen, hydroksy, Cj-C^-alkoksy eller cyano

substituert C^-C^-alkyl,

R<2> står for fenyl som eventuelt er substituert inntil tre ganger med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, Cj —C^-alkyl, karboksymetyl, karboksyetyl, metoksymetyl, etoksymetyl, metoksyetyl, etoksyetyl, Ci-Cfc-alkoksy, C^-C^-alkyltio, hydroksy, karboksy, C]— C^,-alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyloksy, benzyltio eller med gruppen

hvor

R<4> og R<5> har den ovenfor angitte betydningen,

x står for tallet 1 eller 2 og

y står for tallet 0 eller 1,

eventuelt i en isomer form.

Fremstillingen av [benzensulfonamidoalkyl]cykloalkan[1,2-b]-indolene kan angis ved følgende reaksjonsskjerna:

Oppløsningsmiddel for fremgangsmåten kan være inerte organiske oppløsningsmidler, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Herunder hører fortrinnsvis alkoholer, som f.eks. metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykol, etere som eksempelvis dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykolmono- eller -dimetyleter, halogenhydrokarboner som di-, tri- eller tetraklormetan, dikloretylen, trikloretylen, eddikester, toluen, acetonitril, iseddik, heksametylfosforsyretriamid, pyridin og aceton. Naturligvis er det mulig å anvende blandinger av oppløsningsmidlene.

Som katalysatorer for fremgangsmåten er de vanlige syrene, henholdsvis Lewis-syrene, velegnede. Herunder hører fortrinnsvis uorganiske syrer som saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre eller organiske syrer som karboksylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, eller Lewis-syrer som f.eks. sinkklorid, slnkbromid eller bortrifluorideterat.

Fremgangsmåten gjennomføres generelt 1 et temperaturområde fra 0°C til 200°C, foretrukket fra 20° C til 150°C.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres generelt ved normalt trykk. Videre er det mulig å arbeide ved undertrykk eller overtrykk, (f.eks. 0,5 - 5 bar).

Generelt anvendes hydrazinet i en mengde på fra 1 til 3 mol, fortrinnsvis 1-1,5 mol på basis av ketonet.

Som hydraziner for fremgangsmåten anvendes eksempelvis: fenylhydrazin, 4-metoksyfenylhydrazin, 4-klorfenylhydrazin, 4-fluorfenylhydrazin, 4-metylfenylhydrazin.

Som ketoner anvendes eksempelvis: 3-(benzensulfonamidometyl )cyklopentanon

3- (benzensulfonamidometyl)cykloheksanon

4- (benzensulfonamidometyl)cykloheksanon

3-(benzensulfonamido )cyklopentanon

3- (benzensulfonamido) cykloheksanon

4- (benzensulfonamido )cykloheksanon

3-(4-klorfenylsulfonamidometyl)cyklopentanon

3-( 4-fluorfenylsulfonamidometyl)cyklopentanon 3-(4-metylfenylsulfonamidometyl)cyklopentanon 3-(4-klorfenylsulfonamidometyl)cykloheksanon

3-(4-fluorfenylsulfonamidometyl)cykloheksanon 3- (4-metylfenylsulfonamidometyl)cykloheksanon 4- (4-klorfenylsulfonamidometyl)cykloheksanon

4-( 4-fluorfenylsulfonamidometyl)cykloheksanon 4-(metylfenylsulfonami domety1)cykloheksanon

3-(4-klorfenylsulfonamido)cyklopentanon

3-(4-fluorfenylsulfonamido)cyklopentanon

3-(4-metylfenylsulfonamido )cyklopentanon

3-(4-klorfenylsulfonamido)cykloheksanon

3-(4-fluorfenylsulfonamido)cykloheksanon

3- (4-metylfenylsulfonamido)cykloheksanon

4- (4-klorfenylsulfonamido)cykloheksanon

4-(4-fluorfenylsulfonamido)cykloheksanon

4-(4-metylfenylsulfonamido)cykloheksanon

De som utgangsstoffer anvendte hydrazinene (XIV) er kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter (kfr. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", X/2, side 1, 123, 693).

De som utgangsstoffer anvendte cykloheksanonsulfonamidene av den generelle formelen (XVa)

hvori

y og R<2> har den ovenfor angitte betydningen, er til dels kjente og kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter (kfr. Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", XI, 605; A. Mooradian et al., J. Med. Chem. 20 (4 ), 487

(1977)).

De som utgangsstoffer anvendte cyklopentanonsulfonamidene av den generelle formelen (XVb)

hvori

x, y og R<2> har den ovenfor angitte betydningen, er også nye.

Det er videre funnet en fremgangsmåte til fremstilling av de nye cykloalkanonsulfonamidene hvorved man omsetter cyklo-alkanoler av den generelle formelen (XVI)

hvori

x og y har den ovenfor angitte betydningen,

med sulfonsyrehalogenider av den generelle formelen (XVII)

hvori

R<2> har den ovenfor angitte betydningen og

Hal står for fluor, klor, brom, jod, fortrinnsvis for klor eller brom,

i inerte organiske oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av baser,

og deretter oksyderer i inerte oppløsningsmidler.

Cykloalkanolene kan fremstilles ved at man omsetter cyklo-alkenoner (XVIII)

i inerte organiske oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av baser med nitrometan,

og deretter reduserer forbindelsene (XIX)

(CA 92, 89 849 og CA 87, 22 191).

Sulfonsyrehalogenidene kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter (Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie" IX, 564).

Fremstillingen av cykloalkano[l,2-b]indol-sulfonamidene kan angis ved følgende reaksjonsskjema:

Ifølge dette omsettes i det første trinn a) cykloalkenon i inerte oppløsningsmidler' som alkoholer, f.eks. metanol, etanol, propanol eller etere, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller klorhydrokarboner, f.eks. metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, i nærvær av baser som eksempelvis natriumhydrid, natrium- eller kaliummetanolat, natrium- eller kaliumetanolat, kalium-tert-butanolat, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, . 1,5-diazablcyklo[5 ,4 ,0]-undec-5-en, pyridin eller trletylamin med nitroforbindelser som nitrometan, ved temperaturer i området fra 0°C til 100°C til nitroforbindelser.

I trinn b) reduseres nitroforbindelsene i inerte oppløsnings-midler som etere, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter i nærvær av et reduksjonsmiddel som hydrider, f.eks. LiAlH4> Na[Al(0CH2CH20CH3)2H2] eller diisobutylaluminiumhydrid, ved temperaturer i området fra -20°C til +60'C til cykloalkanoner.

I trinn c) overføres cykloalkanonene med sulfonsyrehalogenider i inerte oppløsningsmidler som etere, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran eller dietyleter eller klorhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid eller eddikester eller pyridin, generelt i nærvær av baser, som 1,5-diazabicyklo(3,4,0)non-5-en, 1,5-diazabicyklo(5 ,4,0)-undec-5-en, pyridin eller trietylamin ved temperaturer fra

-20"C til +60°C i sulfonamider.

I trinn d) oksyderes sulfonamidene i inerte oppløsnings-midler som vann, iseddik, aceton, pyridin eller blandinger derav med oksydasjonsmidler som krom(VI)forbindelser, f.eks. Cr03, K2Cr207, Na2Cr20y, ved temperaturer fra -20"C til +100°C til cykloalkanonsulfonamider.

I trinn e) omsettes cykloalkanonsulfonamidene (XVb) og hydrazinene (XIV) som beskrevet ovenfor til de tilsvarende [benzensulfonamidoalkyl]cykloalkano[l,2-b]indolene av formel

(XIII)

hvori

R<1>, R<2>, x og y har den ovenfor angitte betydningen.

De enantiomer-rene [benzensulfonamido]cykloheksano[l,2-b]-indolene av den generelle formelen (Xllla)

hvori

R<1> og R<2> har de angitte betydningene, er også nye.

De enantiomer-rene [benzensulfonamido]-cykloheksano[l ,2-b]-indolene kan fremstilles ved at man omsetter enantiomer-rene cykloheksano[l,2-b]indol-aminer av den generelle formelen

(XX)

hvori

R<*> har den angitte betydningen,

med sulfonsyrehalogenider av den generelle formelen (XVII)

hvori

R<2> har den angitte betydningen og

Hal står for fluor, klor, brom, jod, fortrinnsvis for klor eller brom,

i nærvær av inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en base.

Som oppløsningsmidler for fremgangsmåten egner seg vanlige organiske oppløsningsmidler som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Herunder hører fortrinnsvis etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, heksan, cykloheksan eller jordoljefraksjoner, eller halogenhydrokarboner som diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, dikloretylen, trikloretylen eller klorbenzen, eller eddikester, trietylamin, pyridin, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid, acetonitril, aceton eller nitrometan. Videre er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.

Baser for fremgangsmåten kan være vanlige basiske forbindelser. Herunder hører fortrinnsvis alkali- eller jordalkalihydroksyder, som 1itiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd, eller alkalihydrider som natriumhydrid, eller alkali- eller Jordalkalikarbonater, som natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat, eller alkalialkoholater som eksempelvis natriummetanolat, natriumetanolat, kaliummetanolat, kaliumetanolat eller kalium-tert-butylat, eller alkaliamider som 1itiumdiisopropylamid eller natriumamid, eller organiske aminer som etyldiisopropylamin, benzyltrimetylammoniumhydroksyd, tetrabutylammoniumhydroksyd, pyridin, dimetyl-aminopyridin, trietylamin, N-metylpiperidin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en eller 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en.

Fremgangsmåten gjennomføres generelt i et temperaturområde fra -30'C til +150°C, fortrinnsvis fra -20°C til +80°C.

Fremgangsmåten gjennomføres generelt ved normalt trykk. Det er også mulig å arbeide ved undertrykk eller ved overtrykk (f.eks. i et område 0,5 - 200 bar).

De enantiomer-rene cykloheksano[l,2-b]indolaminene av den generelle formelen (XX) er nye og kan fremstilles ved de følgende synteseprinsippene A, B eller C.

S<y>ntese<p>rinsipp A

R<1> har den angitte betydningen, og

R<M> står for en enantiomer-ren D-, eller 1-aminosyrerest, fortrinnsvis for 25-(kloracetamido)-3-fenylpropionylrest.

Svnteseprinsipp B

R<1> har den angitte betydningen.

Svnteseprinsipp A

Ifølge dette hydreres i trinn 1 paracetamol (XXI) på Raney-nikkel til en cis/trans-blanding av 4-acetamidocykloheksanol (XXII) som beskrevet av Billmann, J.H., BUhler, J.A., J. Am. Soc. 75» 1345 (1953). I trinn 2 underkastes 4-acetamidocykloheksanol (XXII) en ett-trinns fremgangsmåte med oksydasjonsmidler som fenylhydraziner (XIV) i Fischers indolsyntese, og deretter foretas en sur avhydrolysering av acetylgruppen.

Dette fremgangsmåtetrinnet gjennomføres i oppløsningsmidler som vann, eddiksyre og/eller propionsyre ved temperaturer fra 0'C til -150°C, fortrinnsvis fra 0°C til 110"C. De på denne måten tilgjengelige racemiske 3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-karbazolene (XXIII) overføres i trinn 3 ved kobling med enantiomer-rene aminosyrer, eventuelt i aktivisert form til de tilsvarende diastereomerblandingene som kan adskilles i de enkelte diastereomerene ved vanlige fremgangsmåter som krystallisasjon eller søylekromatografi.

Som enantiomer-rene aminosyrederivater egner seg fortrinnsvis acetylfenylalanin, N-tert-butoksykarbonylfenylalanin, klor-acetylfenylalanin, karbobenzoksyfenylalanin, metoksyfenyl-eddiksyre, foretrukket N-kloracetyl-N-fenylalanin.

Som aktiveringsmiddel anvendes generelt de vanlige peptid-koblingsreagensene. Herunder hører foretrukket karbodiimider som eksempelvis diisopropylkarbodiimid, dicykloheksylkarbodi-imid eller N-(3-dimetylaminoisopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorld, eller karbonylforbindelser som karbonyldi-imldazol eller 1,2-oksazoliumforbindelser som 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3-sulfonat, eller propanfosfonsyreanhydrid eller isobutylkloroformat, eller benzotriazolyloksy-tris-(dimetylamino)-fosfonium-heksafluorfosfat, eller metansulfon-syreklorid, eventuelt i nærvær av baser som trietylamin, eller N-etylmorfolin eller N-metylpiperidin eller dicyklo-heksylkarbodiimid og N-hydroksysuccinimid.

Koblingen gjennomføres generelt i Inerte organiske oppløs-ningsmidler, fortrinnsvis i klorhydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordoljefraksjoner, eller i etere som dioksan, tetrahydrofuran eller dietyleter, eller i eddikester, dietylformamid, dimetylsulfoksyd, aceton, acetonitril eller nitrometan ved temperaturer fra -80°C til +50°C, fortrinnsvis fra -40°C til +30°C.

Etter adskillelse av diastereomerblandingen (XXIV) hydrolyseres i trinn 4 de enkelte diastereomerene surt til de enantiomer-rene aminene (XX).

Hydrolysen foregår generelt med uorganiske eller organiske syrer som saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, maursyre, eddiksyre, propionsyre, metansulfonsyre eller trifluoreddiksyre, eller blandinger av de nevnte syrene.

Som oppløsningsmidler anvendes generelt vann eller vandige oppløsninger av de anvendte syrene eller syreblandingene.

Hydrolysen gjennomføres generelt i et temperaturområde fra +20'C til +150°C, fortrinnsvis fra +20°C til +120°C.

Fremgangsmåten gjennomføres generelt ved normalt trykk. Det er også mulig å arbeide ved redusert eller forhøyet trykk, f.eks. i en autoklav eller et bomberør. Det har vist seg fordelaktig å tilsette tioglykolsyre som oksydasjonsinhibitor til reaksjonsblandingen.

Svnteseprinsipp B

Ifølge dette omsettes 1,4-cykloheksandion-monoetylenketal (XXV) med fenylhydraziner (XIV) i en Fischer's indolsyntese til ketaler (XXVI) som beskrevet av A. Britten og G. Lockwood i J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 1824-1827.

Hydrolyse av ketalene (XXVI) i trinn 2 gir ketonene (XXVII) som i trinn 3 overføres ved reduktiv aminerlng med S-fenetyl-amin til diastereomerblandingen (XXVIII).

Den reduktive amineringen foregår generelt med reduksjonsmidler som hydrogen, eventuelt i nærvær av palladium, platina eller palladium-på-dyrekull som katalysator, eller komplekse hydrider, fortrinnsvis natriumborhydrid, kaliumborhydrid, litiumborhydrid, sinkborhydrid, 1itlumaluminiumborhydrid, aluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, litiumtrietyl-hydridoborat, natriumcyanotrihydridoborat, tetrabutyl-ammoniumcyanotrihydridoborat, tetrabutylammoniumhydridoborat, litiumaluminiumhydrid, natrium-bis-[2-metoksyetoksy]di-hydridoaluminat eller litiumhydrido-tris[l-metylpropyl]borat i inerte oppløsningsmidler som hydrokarboner, fortrinnsvis benzen, toluen eller xylen, eller klorhydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, eller etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksymetan, eller acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, eller alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, i et temperaturområde fra -80"C til +100°C, fortrinnsvis fra

-80°C til +50'C.

Diastereomerblandingen (XXVIII) adskilles i de enkelte diastereomerene ved vanlige fremgangsmåter som kromatografi eller krystallisasjon, fortrinnsvis ved krystallisasjon, eventuelt i form av egnede syreaddisjonsprodukter.

Egnede syreaddisjonsprodukter er herunder addisjonsprodukter av enantiomerene med organiske eller uorganiske syrer. Herunder hører fortrukket saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller metansulfonsyre, benzensulfonsyre, naftalindisulfon-syre, eller eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre eller melkesyre.

Fjernelsen av fenyletylgruppene i de adskilte diastereomerene (XXVIII) foregår i trinn 4 ved katalytisk overførings-hydrering til de enantiomer-rene aminene (XX).

Trinn 4 gjennomføres generelt med reduksjonsmidler som hydrogen, eventuelt i nærvær av palladium, palladium-på-trekull eller platina, eller ammoniumformiat i inerte oppløsningsmidler som alkoholer, f.eks. metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd i et temperaturområde fra 0"C til +200°C, fortrinnsvis fra +20°C til +15CC (L.E. Overman og S. Suga i, J. Org. Chem. 50. 4154-4155 (1985)).

Svnteseprinsipp C

Ifølge dette foretas en racematspaltning av forbindelsene (XXIII) ved saltdannelse med optisk aktive syrer og en eller flere krystallisasjoner av disse saltene fra egnede oppløs-ningsmidler. De enantiomer-rene forbindelsene (XXIII) settes fri fra de derved utvunnede saltene ved behandling med base.

Som optisk aktive syrer er følgende egnet: (+)-kamfersulfonsyre, (-)-kamfersulfonsyre, (+)-kamfer-3-karboksylsyre, (-)-kamfer-3-karboksylsyre, (+ )-kamfersyre, (-)-kamfersyre, (-)-eplesyre, ( +)-mandelsyre, (-)-mandelsyre, (+ )-melkesyre, (-)-melkesyre, (-)-2-[(fenylamino)karbonyloksy]propionsyre, (-)-a-metoksyfenyleddiksyre, (- )-di-0-benzoylvinsyre, (-)-di-0-4-toluoylvinsyre, (-)-metoksyeddiksyre,

(-)-l,1 *-binaftyl-2,2 *-dihydrogenfosfat

Som oppløsningsmiddel for krystallisasjonen egner seg oppløsningsmidler som vann, alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, glykoldimetyleter, ketoner som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, heksan, cykloheksan, klorhydrokarboner som diklormetan, kloroform eller eddikester, acetonitril, nitrometan, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, sulfolan. Videre er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.

Baser for fremgangsmåten kan være vanlige basiske forbindelser. Herunder hører foretrukket alkali- eller jordalkalihydroksyder som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd, eller alkalihydrider som natriumhydrid, eller alkali- eller jordalkalikarbonater som natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat eller alkalialkoholater som eksempelvis natriummetanolat, natriumetanolat, kaliummetanolat, kaliumetanolat, eller kalium-tert-butylat.

De nye cykloalkano[l,2-b]indol-sulfonamidene henholdsvis deres salter, kan anvendes som virksomme stoffer i lege-midler. De virksomme stoffene oppviser en trombocytt aggregeringshemmende og tromboksan A2~antagonistisk virkning. De kan fortrinnsvis anvendes til behandling av tromboser, tromboembolier, ischemier, som anti-astmatika og som anti-allergika. De nye virksomme stoffene kan på i og for seg kjent måte overføres til vanlige preparater under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærerstoffer eller oppløsningsmidler, som f.eks. til tabletter, kapsler, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger. Den terapeutisk virksomme forbindelsen foreligger i en konsentrasjon på 0,5-90 vekt-#, fortrinnsvis 5-70 vekt-#, som er tilstrekkelig til å oppnå det angitte doseringsspillerommet.

Preparatene fremstilles eksempelvis ved blanding av det virksomme stoffet med oppløsningsmidler og/eller bærerstoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvorved det eventuelt kan anvendes organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppløsnings-midler dersom vann benyttes som fortynningsmiddel.

Som hjelpestoffer kan eksempelvis nevnes: vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler som parafiner (f.eks. jordoljefraksjoner), vegetabilske oljer (f.eks. peanøtt/sesamolje ), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glyserin), glykoler (f.eks. propylenglykol, polyetylenglykol), faste bærerstoffer, som f.eks. naturlig steinmel (f.eks. kaolin, leirer, talkum, kritt), syntetiske steinmel (f.eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukker (f.eks. rør-, melke- og druesukker), emulgeringsmiddel (f.eks. polyoksyetylen-fettsyreester, polyoksyetylen-fettalkoholeter, alkylsulfonater og aryl-sulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfitt-avlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glidemiddel (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).

Tilførselen kan foregå på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. I tilfelle oral anvendelse kan tablettene naturligvis i tillegg til de nevnte bærerstoffene også inneholde tilsatser som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsatsstoffer, som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatiner o.l.. Videre kan det anvendes glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tablettering. I tilfelle vandige suspensjoner og/eller eliksirer som er tenkt for oral anvendelse kan de virksomme stoffene i tillegg til de ovenfor nevnte hjelpe-stoffene være blandet med forskjellige smaksforbedrende midler og fargestoffer.

For tilfellet parenteral anvendelse kan oppløsningene av de virksomme stoffene anvendes under benyttelse av egnede flytende baerermaterialer.

Generelt har det vist seg fordelaktig, ved Intravenøs tilførsel, å tilføre mengder på 0,001-1 mg/kg, fortrinnsvis 0,01-0,5 mg/kg kroppsvekt for å oppnå virksomme resultater. Ved oral tilførsel utgjør doseringen 0,01-20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1-10 mg/kroppsvekt.

Det kan imidlertid også være fordelaktig å avvike fra de nevnte mengdene, avhengig av kroppsvekt hhv. typen tilførsel, avhengig av individuelle forskjeller overfor medikamentet, typen sammensetning og tidspunktet, hhv. intervallet, hvorved administreringen skal finne sted. Følgelig kan det i enkelte tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den oppgitte minstemengden, mens den nevnte øvre grensen i andre tilfeller må overskrides. Ved tilførsel av større mengder kan det være anbefalelsesverdig å fordele disse i flere enkelttilførsler i løpet av dagen.

Cykloalkano[l,2-b]indol-sulfonamidene kan anvendes både innenfor humanmedisinen og veterinærmedisinen.

FREMSTILINGSEKSEMPLES

Eksempel 1

3-(nitrometyl )cyklopentanon

100 g 2-cyklopentanon ble oppløst sammen med 666 ml nitrometan og 5 g 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) i 1,1 1 isopropanol og fikk stå I 5 timer ved romtemperatur. Iso-propanolen avdestilleres deretter i vakuum, resten oppløses i

eddikester og vaskes 2 ganger med 0,5 1 fortynnet svovelsyre. Den organiske fasen tørkes med natriumfosfat og inndampes. Det oppnås 154 g ( 88% av teoretisk) 3-(nitrometyl)cyklo-pentan, som er ren nok for neste omsetning.

Rf - 0,52 CH2C12 : CH30H - 99:1

Eksempel 2

3-(aminometyl)cyklopentanol

57,2 g (0,4 mol) 3-(nitrometyl)cyklopentanon ble oppløst i 573 ml absolutt tetrahydrofuran under nitrogen. Ved 0°C tilsettes det til denne oppløsningen 800 ml av en enmolar-oppløsning av 1 itiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran. Etter avslutning av den dråpevise tilsatsen omrøres i 1 time ved 0°C. Deretter fjernes kjølebadet, temperaturen for reak-sjonsoppløsningen stiger deretter til 40°C. Etter at temperaturen er falt til 20"C etterrøres i 1 time ved denne temperaturen. Til den til 0°C avkjølte reaksjonsblandingen tilsettes, det deretter forsiktig dråpevis 100 ml 45$ natronlut. Etter avslutning av den dråpevise tilsatsen omrøres 1 time ved romtemperatur, reaksjonsblandingen filtreres over kiselgur og kiselguren vaskes med 1,5 1 tetrahydrofuran. De samlede filtratene inndampes grundig i vakuum. Det oppnås 22,5 g (495É av teoretisk) av et seigt, oljeaktig produkt.

Rf - 0,01 CH2C12 : CH3OH - 9:1

Eksempel 3

3-(benzensulfonamidometyl)cyklopentanol

9 g (0,078 mol) 3-(aminometyl)cyklopentanol oppløses i 200 ml tetrahydrofuran sammen med 13,8 g - 10 ml (0,078 mol) trietylamin. Ved 0-5'C tilsettes det dråpevis 7,9 g = 10,8 ml (0,078 mol) benzensulfonsyreklorid. Etter avslutning av den dråpevise tilsatsen omrøres i 1 time ved 0°C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 200 ml metylenklorid og vaskes 2 ganger med 150 ml fortynnet svovelsyre. Den organiske fasen ekstraheres deretter 2 ganger med 150 ml 2N natronlut, de samlede ekstraktene surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres deretter 2 ganger, hver gang med 150 ml metylenklorid. De samlede metylenkloridfåsene tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 9,1 g (3996 av teoretisk) av en seig, oljeaktig isomerblanding som produkt.

Rf - 9,51 og 0,45 CH2C12 : CH30H - 95:5

Eksempel 4

3-(benzensulfonamidometyl)cyklopentanon

7,5 g (0,0294 mol) 3-(benzensulfonamidometyl)cyklopentanol oppløses i 60 ml iseddik. Ved 0-5°C tilsettes dråpevis 2,79 g (0,0279 mol) kromtrioksyd oppløst i 2 ml vann og 8,8 ml iseddik, deretter får temperaturen for reaksjonsblandingen stige til romtemperatur. Etter 1 times omrøring ved romtemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med 200 ml eter og vaskes 2 ganger, hver gang med 150 ml vann. Den organiske fasen ekstraheres deretter 2 ganger med 200 ml 2N natronlut, de samlede natronlutfasene surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres 2 ganger, hver gang med 200 ml metylenklorid. De samlede metylenkloridfåsene tørkes med natriumsulfat og

inndampes i vakuum. Det oppnås 4,4 g ( 599é av teoretisk) av et seigt, oljeaktig produkt.

Rf - 0,51 CH2C12 : CH3OH - 95:5

Eksempel 5

l-(benzensulfonamidometyl)cyklopentano[l,2-b]Indol

21 g (0,0826 mol) 3-(benzensulfonamidometyl)cyklopentanon oppløses sammen med 9 g (0,0826 mol) fenylhydrazin i 200 ml iseddik og oppvarmes i 4 timer under tilbakestrømning. Deretter fortynnes reaksjonsoppløsningen med 1,3 1 eter og blandes med 500 ml vann. Under avkjøling og omrøring gjøres blandingen alkalisk med 45# natronlut, deretter adskilles den organiske fasen. Den vandige fasen ekstraheres nok en gang med 500 ml eter, de samlede organiske fasene tørkes med natriumsulfat og inndampes. Den derved oppnådde resten kromatograferes på 2 kg kiselgel (Merck, 0,04-0,063 mm) med en blanding av toluen og eddikester i forhold 85 til 15. Derved oppnås en fraksjon som etter inndamping gir 1,9 g ( 7% av teoretisk) av et krystallinsk produkt, frysepunkt: 161-164'C.

Rf - 0,92 CH2C12 : CH3OH - 95:5

Eksempel 6

1-[N-( benzen sulfonyl)-N-(2-cyanoetyl)aminometyl]-4-(2-cyano-etyl)cyklopentano[l,2-b]indol

1,9 g (0,0058 mol) l-(benzensulfonamidometyl)cyklopentano-[1,2-b]indol omrøres sammen med 1,83 g - 2,3 ml (0,0346 mol) akrylnitril og 0,24 g (0,00058 mol) av en 40* oppløsning av benzyltrimetylammoniumhydroksyd i metanol i 60 ml dioksan i 2 timer ved 60-70'C. Deretter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, resten opptas i metylenklorid og ekstraheres 2 ganger med fortynnet svovelsyre. Den organiske fasen vaskes med mettet bikarbonatoppløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Derved oppnås 2,4 g (95* av teoretisk) produkt som fast skum. Rf - 0,45 CH2C12 : CH30H =99:1 Eksempel 7 l-(benzensulfonamidometyl )-4-( 2-karboksyetyl )cyklopentano-[1,2-b]indol

2,4 g (0,0055 mol) 1-[N-(benzensulfonyl)-N-(2-cyanoetyl)-aminometyl]-4-(2-cyanoetyl)cyklopentano[l,2-b]indol oppløses I 35 ml isopropanol og blandes med 55 ml 10* kaliumhydroksyd-oppløsning. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved 70°C, fortynnes deretter med 100 ml vann, og ekstraheres med 100 ml metylenklorid. Den vandige fasen surgjøres med fortynnet svovelsyre og ekstraheres 3 ganger, hver gang med 100 ml metylenklorid. De samlede organiske fasene tørkes med natriumsulfat og inndampes. Den oljeformige resten (1,9 g) oppløses i metanol og blandes med 0,26 g natriummetylat. Inndampning av denne oppløsningen gir 2,0 g (69,2* av teoretisk) av produktet som mikrokrystallinsk natriumsalt.

Rf - 0,37 CH2C12 : CH30H = 95:5

Eksempel 8

3-(4-fluorfenylsulfonamidometyl)cyklopentanol

Analogt fremgangsmåten i eksempel 3 omsettes 19,8 g (0,172 mol) 3-(aminometyl )cyklopentanol med 28,3 g (0,172 mol) 4-fluorfenylsulfonamid. Det oppnås derved 17,3 g (36* av teoretisk) seig, oljeformig isomerblanding som produkt.

Rf - 0,53 og 0,46 CH2C12 : CH3OH - 95:5

Eksempel 9

3-( 4-fluorfenylsulfonamidometyl)cyklopentanon

Analogt fremgangsmåten i eksempel 4 ble 17,3 g (0,0638 mol) 3-(4-fluorfenylsulfonamidometyl)cyklopentanol oksydert. Derved oppnås 14,3 g (83* av teoretisk) av et seigt, oljeformig produkt.

Rf - 0,76 CH2C12 : CH30H =9:1

Eksempel 10

l-(4-fluorfenylsulfonamidometyl)cyklopentano[l,2-b]Indol

14,3 g (0,0527 mol) 3-(4-fluorfenylsulfonamidometyl)cyklopentanon ble analogt eksempel 5 omsatt med fenylhydrazin. Det ble derved etter kromatografi på kiselgel oppnådd 0,67 g (3,7* av teoretisk) av et mikrokrystallinsk produkt. Rf - 0,47 CH2C12 : CH3OH =99:1 Eksempel 11 4-(2-cyanoetyl )-l-[N-(4-fluorfenylsulfonyl)-N-(2-cyano-etyl )aminometyl]cyklopentano[l,2-b]indol

0,67 g (0,00195 mol) l-(4-fluorfenylsulfonamidometyl)cyklo-pentano[l,2-b]Indol omsettes analogt eksempel 6. Derved oppnås 0,83 g (95* av teoretisk) produkt som fast skum.

Rf = 0,39 toluen : eddikester - 8:2

Eksempel 12

4-(2-karboksyetyl)-l-(4-fluorfenylsulfonamidometyl)cyklo-pentano[l,2-b]indol

0,83 g (0,00184 mol) 4-(2-cyanoetyl)-l-[N-(4-fluorfenyl-sulfonyl )-N-(2-cyanoetyl)aminometyl]cyklopentano[l,2-b]indol hydrolyseres analogt eksempel 7. Det oppnås 0,67 g (87* av teoretisk) krystallinsk produkt som natriumsalt, frysepunkt: 150-160°C.

Rf - 0,59 CH2C12 : CH30H =9:1

Eksempel 13

3-(4-klorfenylsulfonamidometyl)cyklopentanol

16,8 g (0,146 mol) 3-(aminometyl)cyklopentanol omsettes analogt eksempel 3 med 4-klorfenylsulfonsyreklorid. Det oppnås 16,6 g (39* av teoretisk) av et seigt, oljeformig produkt som isomerblanding. Rf - 0,46 og 0,44 CH2C12 : CH30H - 95:5 Eksempel 14 3-(4-klorfenylsulfonamidometyl)cyklopentanon

16,6 g (0,0573 mol) 3-(4-klorfenylsulfonamidometyl)cyklopentanol oksyderes analogt eksempel 4. Det oppnås 13,8 g (83,7* av teoretisk) av et seigt, oljeformig produkt.

Rf - 0,7 CH2C12 : CH3OH - 95:5

Eksempel 15

l-(4-klorfenylsulfonamidometyl)cyklopentano[l,2-b]indol

13,8 g (0,048 mol) 3-(4-klorfenylsulfonamidometyl )cyklopentanon omsettes med fenylhydrazin analogt eksempel 5. Derved oppnås etter kromatografi på kiselgel 1,65 g (9,5* av teoretisk) produkt som fast skum.

Rf - 0,46 CH2C12 : CH3OH =99:1

Eksempel 16

1 - [N-(2-klorfenylsulfonyl )-N-(2-cyanoetyl)amlnometyl]-4-(2-cyanoetyl)cyklopentano[l,2-b]indol

1,65 g (0,0046 mol) l-(4-klorfenylsulfonamidometyl)cyklo-pentano[l,2-b]indol omsettes analogt eksempel 6. Det oppnås 1,8 g (84* av teoretisk) produkt som fast skum.

Rf = 0,38 toluen : eddikester - 8:2

Eksempel 17

4 - ( 2-karboksyetyl)-l-(4-klorfenylsul fonamidometyl)cyklo-pentano[l,2-b]indol

1,9 g (0,0038 mol) 1-[N-(4-klorfenylsulfonyl)-N-(2-cyano-etyl )amidometyl]-4-(2-cyanoetyl)cyk1opentano[1,2-b]indol forsåpes analogt eksempel 7. Det oppnås 1,33 g (81,3* av teoretisk) produkt som krystallinsk natriumsalt, frysepunkt: 160°C. Rf - 0,55 CH2C12 : CH30H - 9:1 Eksempel 18 4-(benzensulfonamido)cykloheksanol 69 g (0,6 mol) 4-aminocykloheksanol omsettes med 107 g (0,6 mol) benzensulfonsyreklorid analogt eksempel 3. Derved oppnås 72,8 g (47* av teoretisk) krystallinsk produkt, frysepunkt: 106-108°C.

Rf - 0,38 CH2C12 : CH3OH = 95:5

Eksempel 19

4-(benzensulfonamido)cykloheksanol

72,8 g (0,285 mol) 4-(benzensulfonamido )cykloheksanol oksyderes analogt eksempel 4. Etter krystallisasjon fra petroleumseter oppnås 57,5 g (80* av teoretisk) produkt, frysepunkt: 80-82°C.

Rf - 0,66 CH2C12 : CH3OH = 95:5

Eksempel 20

3-(benzensulfonamido )-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol

57,5 g (0,227 mol) 4-(benzensulfonamido)cykloheksanon omsettes analogt eksempel 5 med fenylhydrazin. Derved oppnås 41,5 g (56* av teoretisk) av produkt krystallisert fra isopropanol, frysepunkt: 155°C. Rf - 0,82 CH2C12 : CH30H =95:5 Eksempel 21 3-[N -(benzensulfonyl)-N-(2-cyanoetyl)amino]-9-(2-cyanoetyl )-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol 10 g (0,0306 mol) 3-(benzensulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol omsettes analogt eksempel 6. Derved oppnås 10 g (75* av teoretisk) produkt krystallisert fra eter.

Rf - 0,29 toluen : eddikester - 8:2

Eksempel 22

3-(benzensulfonamido)-9-(2-karboksyetyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol

10 g (0,0263 mol) 3-[N-(benzensulfonyl)-N-(2-cyanoetyl )-amino]-9-(2-cyanoetyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol forsåpes analogt eksempel 7. Det oppnås 7,57 g (68* av teoretisk) av krystallinsk produkt som natriumsalt, frysepunkt: 160-165°C.

Rf - 0,4 CH2C12 : CH30H =95:5

Analogt eksempel 18 ble de følgende i tabell 1 angitte forbindelsene fremstilt:

Analogt eksempel 19 ble følgende i tabell 2 angitte forbindelser fremstilt:

Analogt eksempel 20 ble følgende i tabell 3 angitte forbindelser fremstilt:

Analogt eksempel 21 ble følgende i tabell 4 angitte forbindelser fremstilt:

Analogt eksempel 22 ble følgende i tabell 5 angitte forbindelser fremstilt:

Eksempel 38 og 39 3-r-( 4-f luorfenylsulfonamido )-9 - (2-karboksyetyl )-l,2,3 ,4 ,-4a-t,9a-t-heksahydrokarbazol (Isomer A) og 3-r-(4-fluor fenyl sul f onami do )-9-(2-karboksyetyl )-l ,2,3,4 ,-4a-c,9a-c-heksahydrokarbazol (isomer B) 5 g (0,0114 mol) 3-(4-fluorfenylsulfonamido)-9-(2-karboksyetyl )-l ,2 ,3,4-tetrahydrokarbazol-natriumsalt oppløses i 50 ml trifluoreddiksyre og blandes ved 0°C porsjonsvis med 5,01 g (0,08 mol) natriumcyanoborhydrid. Reaksjonsblandingen får komme til romtemperatur, fortynnes med vann og ekstraheres med 200 ml eddikester. Eddikesterfasen ekstraheres 2 ganger, hver gang med 100 ml 2N natronlut, de samlede natronlutfasene bringes til pH«5 og ekstraheres 3 ganger, hver gang med 150 ml metylenklorid, tørkes med natriumsulfat og inndampes grundig i vakuum. Resten kromatograferes på 500 g kiselgel (Merck, 0,040-0,063 mm) med en 100 til 1 blanding av metylenklorid og iseddik. Derved oppnås to fraksjoner som etter inndampning gir 2,87 g (60,2* av teoretisk) isomer (A) hhv. 0,7 g (14,9* av teoretisk) isomer (B) som fast skum.

Rf av isomer (A) : 0,24

CH2C12 : CH3COOH = 100:2

Rf av isomer (b) : 0,14

Eksempel 40 og 41

3-r-(benzensulfonamido)-9-(2-karboksyetyl )-l ,2 ,3 , 4,4a-t,-9a—t-heksahydrokarbazol (isomer A), og

3-r-(benzensulfonamido)-9-(2-karboksyetyl )-l ,2 ,3,4,4a-c,-9a-c-heksahydrokarbazol (isomer B)

1,18 g (0,0028 mol) 3-(benzensulfonnamido)-9-(2-karboksymetyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-natriumsalt reduseres analogt eksempel 38. Etter kromatografi får man to fraksjoner som etter inndamping gir 0,45 g (40* av teoretisk) isomer A og 0,2 g (18* av teoretisk) isomer B som fast skum.

Rf av isomer A : 0,4

CH2C12 : CH3COOH = 100:4

Rf av isomer B : 0,22

Eksempel 42 og eksempel 43

3-r-(4-me tyl f enyl sul f onami do )-9-( 2-karboksyetyl )-l,2 ,3,4,-4a-t,9a-t-heksahydrokarbazol (isomer A)

og 3-r-( 4-metyl fenyl sul f onami do )-9 - ( 2-karboksyetyl )-l ,2 ,3,4 ,-4a-c,9a-c-heksahydrokarbazol (isomer B)

18,06 g 3-r-(4-metylfenylsulfonamido)-9-(2-karboksyetyl)-1,2,3,4,tetrahydrokarbazol-natriumsalt reduseres analogt eksempel 38. Etter kromatografi får man to fraksjoner som etter inndamping gir 3,65 g (20* av teoretisk) isomer A som krystallinsk rest, frysepunkt 15b- b2' C, og 1,11 g (6* av teoretisk isomer B som fast skum.

Rf av isomer A : 0,39

Rf av isomer B : 0,20

CH2C12 : CH3COOH - 100:2

Eksempel 44

3-(4-klorfenylsulfonamido)-6-fluor-l,2, 3,4-tetrahydrokarbazol

26,5 g 4-(4-klorfenylsulfonamido)cykloheksanon omsettes med 4-fluorfenylhydrazin analogt eksempel 5. Derved oppnås 35,4 g (100* av teoretisk) produkt som fast skum.

Rf = 0,53 toluen : eddikester => 8:2

Eksempel 45

3-[N-( 4-klorfenylsulfonyl )-N-(2-cyanoetyl)amino]-9-(2-cyano-etyl )-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol

3,4 g 4-(4-klorfenylsulfonamido)-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol omsettes analogt eksempel 6. Det oppnås 27,6 g (61* av teoretisk) produkt som fast skum.

Rf - 0,25 toluen : iseddik = 8:2

Eksempel 46

3-( 4-klorfenylsulfonamido )-9-( 2-karboksyetyl )-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol

27,6 g 3-[N-(klorfenylsulfonyl)-N-(2-cyanoetyl)-amino]-9-(2-cyanoetyl)-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol forsåpes analogt eksempel 7. Det oppnås 25,6 g (100* av teoretisk) krystallinsk produkt, frysepunkt: 118-130°C.

Rf - 0,52 CE2C12 : CH30H - 9:1

Eksempel 47

3-(nitrometyl)cykloheksanon

21,9 g cykloheksanon får stå sammen med 175 ml nitrometan og 2,1 g 5-diazabicyklo-[4,3,0]-non-5-en (DBN) i 250 ml isopropanol i 2 dager ved romtemperatur. Opparbeidelsen foregår ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 og gir 37,2 g (100* av teoretisk) 3-(nitrometyl)-cykloheksanon som er ren nok for den neste omsetningen.

Rf - 0,62 CH2C12 : CH3OH - 99:1

Eksempel 48

3-(aminometyl)cykloheksanol

37,2 g 3-(nitrometyl)cykloheksanon reduseres analogt eksempel 2 med 1itiumaluminiumhydrid. Det oppnås 7,5 g (24,5* av teoretisk) seigt, oljeformig 3-(aminometyl)cykloheksanol.

Rf = 0,04 CH2C12 : CH30H =9:1

Eksempel 49

3-(4-fluorfenylsulfonamidometyl)cykloheksanol

Ved fremgangsmåten angitt i eksempel 3 omsettes 7,5 g 3-(aminometyl)cykloheksanol med 11,3 g 4-fluorfenylsulfonamid. Det oppnås 11,05 g (66* av teoretisk) av seig, oljeformig isomerblanding som produkt.

Rf = 0,41 og 0,38 CH2C12 : CH3OH = 95:5

Eksempel 50

3-(4-fluorfenylsulfonamidometyl)cykloheksanon

Analogt fremgangsmåten i eksempel 4 oksyderes 11 g 3- (4-fluorfenylsulfonamidometyl)cykloheksanol med kromtrioksyd. Derved oppnås 9,3 g (86* av teoretisk) produkt som fast skum.

Rf =• 0,86 CH2C12 : CH30H -9:1

Eksempel 51

4- (4-fluorfenylsulfonamidometyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol

Analogt fremgangsmåten i eksempel 5 omsettes 9 g 3-(4-fluor-fenylsulfonamidometyl)cykloheksanon med fenylhydrazin. Derved oppnås 9 g råprodukt som kromatograferes på 1 kg kiselgel (Merck, 0,04-0,063 mm) i en blanding av toluen og iseddik i forhold 8:2. En fraksjon gir etter inndamping 0,8 g (7,2* av teoretisk) produkt som fast skum.

Rf : 0,44 toluen : iseddik - 8:2

Eksempel 52

9-(2-cyanoetyl)-4-[N-(4-fluorfenylsulfonyl )-N-(2-cyanoetyl)-aminometyl]-1,2,3,4,-tetrahydrokarbazol

Analogt fremgangsmåten 1 eksempel 6 omsettes 0,8 g 4 - (4-f luorfenylsulfonamidometyl )-l, 2 ,3 ,4-tetrahydrokarbazol med akrylnitril. Derved oppnås 0,91 g (88* av teoretisk) produkt som olje.

Rf = 0,37 toluen : Iseddik = 8:2

Eksempel 53

9-(2-karboksyetyl)-4-(4-fluorfenylsulfonamidometyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol

0,91 g 9-(2-cyanoetyl)-4-[N-(4-fluorfenylsulfonyl)-N-(2-cyanoetyl)amlnometyl]-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol forsåpes

analogt eksempel 7. Derved oppnås 0,77 g (89* av teoretisk) krystallinsk produkt som natriumsalt. Frysepunkt: 160°C.

Rf - 0,57 CE2C12 : CH30H =9:1

Eksempel 54

4-N-acetamidocykloheksanol

300 g paracetamol hydreres i 750 ml etanol på 30 g Raney-nikkel ved 180°C og 100 bar. Etter avslutning av hydrogen-opptaket frasuges katalysatoren og etter tilsats av 30 g Raney-nikkel hydreres på nytt ved 180'C og 100 bar overtrykk. Deretter frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes i vakuum og den fremdeles fuktige resten blandes med 200 ml aceton og utrøres. Etter avsuging av krystallene inndampes moderluten på nytt, frasuges fra de utfelte krystallene og moderluten inndampes nok en gang. Man oppnår ved disse tre gjennomkjøringene samlet 342,4 g (80,8* av teoretisk) av produktet.

Smeltepunkt: 100-103°C.

Eksempel 55

3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (racemat)

50 g (0,318 mol) 4-N-acetamidocykloheksanol oppløses i 400 ml iseddik og blandes under omrøring ved romtemperatur med en oppløsning av 31, 8 g (0,318 mol) kromtrioksyd i en blanding av 26 ml vann og 105 ml iseddik. Derved stiger temperaturen for reaksjonsoppløsningen til 60°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer og blandes deretter med 45,7 g (0,426 mol) fenylhydrazln. Derved inntrer en oppvarming av reaksjons-oppløsningen til 80'C, og innledningsvis en nitrogenutvik-ling. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter 2,5 timer under tilbakestrømning. Etter avkjøling blandes reaksjonsblandingen med 500 ml konsentrert saltsyre og 59 ml tioglykolsyre, og oppvarmes under nitrogen i 16 timer ved tilbake-strømning. Etter avkjøling fortynnes med 500 ml eddikester og under avkjøling innstilles på alkalisk reaksjon med 45* natronlut. Det utfelte kromhydroksydet avsuges over et sjikt kiselgur og vaskes med en blanding av metylenklorid/metanol i forhold 9:1. Fra filtratet adskilles den organiske fasen, og den vandige fasen ekstraheres ytterligere 3 ganger med eddikester. De samlede organiske fasene vaskes 2 ganger med 2N natronlut og ekstraheres deretter med 1 1 2N svovelsyre 2 ganger. Den sure vandige fasen innstilles alkalisk med 45* natronlut og ekstraheres 3 ganger med 1 1 metylenklorid. De samlede metylenkloridfåsene tørkes med natriumfosfat og inndampes. Resten blandes med 300 ml eter og 50 ml isopropanol og utrøres. Det utfelte produktet frasuges, vaskes med eter og tørkes i vakuum. Det oppnås 28,6 g (48,3* av teoretisk) produkt.

Smeltepunkt: 174-176°C.

Eksempel 56

3-[2S-(kloracetamido)-3-fenylpropionamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol (diastereomerblanding)

43 g (0,231 mol) 3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol og 55,87 g (0,231 mol) N-kloracetyl-L-fenylalanin suspenderes i 1,5 1 metylenklorid under nitrogen og blandes ved 0°C med 115,2 ml (0,832 mol) trietylamin. Til reaksjonsblandingen tilsettes deretter dråpevis ved -20°C 150 ml (0,231 mol) av en 50* oppløsning av propanfosfonsyreanhydrid i metylenklorid. Det omrøres ved -20°C i 30 minutter, deretter omrøres i 1,5 timer ved 0°C. For opparbeidelse vaskes reaksjonsblandingen med 1 1 2N svovelsyre, med 1 1 vann og 2 ganger med 1 1 mettet bikarbonatoppløsning. Etter tørking med natriumsulfat og inndamping oppnås 100 g fast rest.

Eksempel 57 og eksempel 58

3-[2S-(kloracet am ido )-3-fenylpropi onamido]-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol (diastereomer A og diastereomer B)

a) Diastereomeradskillelse ved søylekromatografi 100 g råprodukt fra eksempel 56 kromatograferes på 2,5 kg

kiselgel (0,063-0,2 mm, Merck) med en blanding av toluen/ eddikester i forhold 6:4 som elueringsmiddel. Det oppnås 2 fraksjoner hvorav den første etter inndamping gir 34 g (35,9* av teoretisk) av diastereomer A (eksempel 57).

Smeltepunkt: 217-220°C.

Den andre fraksjonen gir etter inndamping 24,3 g (25,7* av teoretisk) av den andre diatereomeren B (eksempel 58). Smeltepunkt: 193-195°C.

Dreieverdi for diastereomer A : [a]§° = 32,59°(CH30H)

(eksempel 57)

Dreieverdi for diastereomer B : [a]<2>,<0> - 5,09°(CH30H)

(eksempel 58)

b) Diastereomeradskillelse ved krystallisasjon 11,5 g råprodukt fra eksempel 56 utrøres i en blanding av

eter og isopropanol. De frasugde krystallene oppvarmes 1

40 ml aceton i 3 timer under tilbakestrømning. Etter

avkjøling og henstand over natten frasuges og vaskes med aceton. Det oppnås derved 1,2 g (5,5* av teoretisk) ren diastereomer A (eksempel 57).

Eksempel 59

3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (enantiomer A)

24,1 g (0,059 mol) diastereomer 57 oppløses i 460 ml iseddik, blandes med 460 ml konsentrert saltsyre og 24 ml tioglykolsyre og oppvarmes til tilbakestrømning under nitrogen i 3 dager. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med 200 ml vann og innstilles under avkjøling med 45* natronlut på pH=5. Det ekstraheres 2 ganger med 1,5 1 eddikester, den vandige fasen innstilles deretter alkalisk med 45* natronlut og ekstraheres 3 ganger med 1,5 1 eddikester. Eddikesterekstrak-tene samles, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten utrøres i 150 ml eter. Det utfelte produktet frasuges og tørkes i vakuum. Det oppnås 7,8 g (71,3* av teoretisk) av enantiomer A. Smeltepunkt: 160-166°C.

Dreieverdi [a]<g>° = 78,38°(DMSO + 10* vann)

Eksempel 60

3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (enantiomer B)

Fremstillingen av enantiomer B foregår ved hydrolyse av 58 analogt fremgangsmåte for 59 fra 57.

Smeltepunkt: 162-167°C

Dreieverdi [a]<g>° - -78,11°(DMSO + 10* H20)

Eksempel 61

3,3-etylend!oksyd-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol

77,2 g (0,5 mol) 1,4-cykloheksan-dion-monoetylenketal oppløses sammen med 48,4 ml (0,5 mol) f enylhydrazin 12 1 metylenklorid, blandes med 300 g magnesiumsulfat og omrøres i 30 min. Magnesiumsulfatet frasuges deretter, vaskes med metylenklorid og filtratet inndampes. Resten opptas i 1,5 1 benzen, blandes med 62,1 g (0,46 mol) vannfritt sinkklorid og oppvarmes i 3 timer på vannfraskiller under tilbakestrømning. Deretter inndampes reaksjonsoppløsningen, blandes med 2N natronlut og ekstraheres 3 ganger med eddikester. De samlede eddikesterfasene tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliseres fra litt eter. Derved oppnås 3,5 g (72,9* av teoretisk) av produktet.

Smeltepunkt: 145-146'C.

Eksempel 62

1,2,4,9-tetrahydrokarbazol-3-on

165 g (0,72 mol) 3,3-etylendioksyd-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol oppløses 12 1 aceton og blandes med 3 g p-toluensulfonsyre. Etter 4 timers oppvarming under tilbakestrømning inndampes reaksjonsoppløsningen, blandes med 2 1 eddikester og ekstraheres 3 ganger, hver gang med 1 1 mettet bikarbonatoppløs-ning. Den organiske fasen tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliseres fra eter. Det oppnås derved 118,7 g (89,1* av teoretisk) av produktet.

Smeltepunkt: 145-148°C.

Eksempel 63

3-(lS-fenyletylamino)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol

11,06 g (0,0595 mol) 1,2,4,9-tetrahydrokarbazol-3-on oppvarmes sammen med 7,78 g (0,065 mol) lS-fenyletylamln i 300 ml benzen i 1 time på vannfraskiller under tilbakestrømning. Etter avdamping av benzenen oppløses resten i 50 ml metylenklorid og tilsettes dråpevis til en oppløsning av 15,3 g (0,0595 mol) tetrabutylammoniumborhydrid i 120 ml metylenklorid ved -50° C. I løpet av 1 time får blandingen igjen oppvarmes til romtemperatur, det tilsettes 6 ml metanol og blandes forsiktig (hydrogenutvikling) med 120 ml 2N svovelsyre. Etter 1 times omrøring ved romtemperatur frasuges de utfelte krystallene, vaskes 2 ganger med vann og 1 gang med metylenklorid. Etter tørking i høyvakuum oppnås 0,16 g (39,7* av teoretisk) av produktet som hydrogensulfat.

Smeltepunkt: 160-170°C

Dreieverdi: [a]g° - 26,36°(CH30H/H20 - 80:20)

Eksempel 64

3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (enantiomer A)

[Eksempel 64, fremstilt ifølge fremgangsmåte B, er identisk med eksempel 59] 10 g av det oppnådde hydrogensulfatet fra eksempel 63 suspenderes for overføring i hydrokloridet i 50 ml metanol, blandes med 30 ml natronlut, og ekstraheres med eddikester. Den organiske fasen inndampes, resten oppløses i 50 ml metanol og blandes med 20 ml konsentrert saltsyre. Ved inndamping i vakuum utfelles hydrokloridet. Etter frasuging, vasking med vann og tørking i vakuum oppnås 7,65 g hydroklorid. Disse 7,65 g (0,023 mol) hydroklorid oppvarmes sammen med 7,17 g (0,115 mol) ammoniumformiat og 7,2 g 10* palladium-på-aktivt-kull i 80 ml tørr dimetylformamid i 20 minutter under tilbakestrømning (under nitrogen). Etter avkjøling fortynnes med vann, katalysatoren frasuges og vaskes med vann. De samlede filtratene surgjøres med 2N svovelsyre og ekstraheres 2 ganger med eddikester. Den vandige fasen innstilles alkalisk med 2N natronlut og ekstraheres 3 ganger med eddikester. De organiske fasene tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten inndampes i høyvakuum for fjernelse av dimetylformamid. Fra eter oppnås det 3 g (70* av teoretisk) krystallin enantiomer A.

Smeltepunkt: 160-166°C

Dreieverdi: [a]g° - 78,38°(DMSO + 10* vann)

Eksempel 65

3-(4-fluorfenylsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol

(enantiomer A)

3,72 g (0,02 mol) fra eksempel 59 suspenderes sammen med 3 ml (0,022 mol) trietylamin i 30 ml metylenklorid og blandes

under avkjøling med 3,9 g (0,02 mol) 4-fluorbenzensulfon-syreklorid. Reaksjonsblandingen oppløses i 1 time i romtemperatur, deretter omrøres med 200 ml eddikester og det ekstraheres 2 ganger med 2N svovelsyre og 2 ganger med 2N natronlut. Den organiske fasen tørkes med natriumsulfat og

inndampes. Den faste resten blandes med eter og krystalliseres. Det oppnås 5,8 g (84* av teoretisk) av produktet.

Smeltepunkt: 150-152°C

Dreieverdi: [a]<g>° - 50,43°(CEC13 )

Eksempel 66

3-(4-fluorfenylsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol

(enantiomer B)

Fremstillingen av enantiomer B foregår fra eksempel 60 analogt fremstilling av eksempel 65 fra eksempel 59.

Smeltepunkt: 150-152°C

Dreieverdi: [a]§° - -48,99°(CHC13 )

Eksempel 67

3- [N-( 4-f luorf enylsulf onyl )-amino]-9-(2-cyanoetyl )-l ,2 ,3 ,4-tetrahydrokarbazol (enantiomer A)

5,16 g (0,015 mol) fra eksempel 65 oppløses i 200 ml tørr dimetylformamid under nitrogen og blandes porsjonsvis med 0,5 g (0,0165 mol) natriumhydrid med 20* spindelolje. Etter avslutning av hydrogenutviklingen tilsettes 2 ml (0,03 mol) akrylnitril til reaksjonsblandingen. Etter 1 times omrøring ved romtemperatur tilsettes nok en gang 0,5 ml akrylnitril og deretter omrøres i 1 time ved romtemperatur. Deretter

fortynnes med 1 liter eddikester og ekstraheres 3 ganger med vann. Eddikesterfasen tørkes med natriumsulfat og inndampes. Derved oppnås 7,8 g råprodukt som kromatograferes på 150 g kiselgel (0,063-0,2 mm, Merck) med en blanding av toluen/ eddikester i forhold 1:1. Det oppnås en fraksjon som etter inndampning gir 5,8 g (86* av teoretisk) produkt som fast skum.

Under de i eksempel 6 angitte betingelsene oppstår bis-cyano-etyladdisjonsproduktet (3-[N-(4-fluorfenylsulfonyl)-N-(2-cyanoetyl)-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol).

Eksempel 68

3-[N-(4-fluorfenylsulfonyl)-N-(2-cyanoetyl)-amino]-9-(2-cyanoetyl )-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (enantiomer B)

Fremstillingen av eksempel 68 fra eksempel 66 foregår analogt fremstillingen av eksempel 67 fra eksempel 65.

Eksempel 69

(+ )-3 - ( 4-f luorf enyl sul f onamido )-9-(2-karboksyetyl )-l ,2 ,3 ,4-tetrahydrokarbazol

5,8 g (0,0128 mol) fra eksempel 67 oppløses i 60 ml isopropanol, blandes med 130 ml 10* kalilut, avkjøles etter 16 timers oppvarming under tilbakestrømning, fortynnes med vann og ekstraheres med eddikester. Den vandige fasen inndampes I vakuum og surgjøres deretter under kraftig røring dråpevis med konsentrert saltsyre. Den derved utfelte syren frasuges, vaskes med vann og tørkes grundig i vakuum. Det oppnås 4,4 g (86,6* av teoretisk) av produktet.

Smeltepunkt: 85-95°C

Dreieverdi: [a]<2>,<0> - 42,55°(CHC13)

Eksempel 70

( - )-3-( 4-f luorfenylsulfonamido )-9-(2-karboksyetyl )-l ,2,3,4-tetrahydrokarbazol

Fremstillingen av eksempel 70 fra eksempel 68 foregår analogt fremstilling av eksempel 9 fra eksempel 67.

Smeltepunkt: 85-95"C

Dreieverdi: [oc]<g>° - -37,83°(CHC13 )

Eksempel 71

(+)-3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol

18,6 g (0,1 mol) racemisk 3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol oppvarmes sammen med 15,2 g (0,1 mol) ( +)-mandelsyre i 100 ml tetrahydrofuran under tilbakestrømning. Etter at det er oppnådd en klar oppløsning får denne avkjøles, det tilsettes

som podekrystall en spatelspiss (+ )-mandelsyresalt av (+)-3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol (enantiomer A eksempel 59). Det omrøres over natten og de utfelte krystallene frasuges. Det oppnås derved 6,05 g enantiomeranriket materiale. 4,7 g av disse krystallene oppløses i 330 ml metylisobutylketon til koketemperatur, etter svak avkjøling foretas poding og det omrøres under den videre avkjølingen. Etter frasuging og vasking med metylisobutylketon oppnås det 3,4 g ( + )-3-amino-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol som ( + )-mandelsyresalt.

Eksempel 72

For bestemmelse av den trombocytt-aggregerlngshemmende virkningen ble det anvendt blod fra friske forøkspersoner av begge kjønn. Som anti-koaguleringsmiddel ble det tilsatt 1 del 3,8* vandig natriumcitratoppløsning til 9 deler blod. Ved hjelp av sentrifugering oppnår man fra dette blodet platerik citratplasma (PRP) (Jurgens/Beller, "Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse"; Thieme Verlag, Stuttgart 1959).

For denne undersøkelsen ble 0,8 ml PRP og 0,1 ml av oppløs-ningen av virksomt stoff forinkubert ved 37°C i vannbad. Deretter ble trombocytt-aggregeringen bestemt ved den turbidometriske fremgangsmåten i aggregometer ved 37°C (Born, G.V.R., J. Physiol. (London), 162. 1962 og Terapeutische Berichte 47, 80-86, 1975). For dette formålet ble den forinkuberte prøven blandet med 0,1 ml kollagen, en aggre-geringsutløsende agens. Forandringen av den optiske tett-heten for prøven av PRP ble opptegnet i løpet av et tidsrom på 6 minutter og utslaget etter 6 minutter ble bestemt. Den prosentvise hemningen sammenlignet med en kontrollprøven ble beregnet.

Claims (4)

1. Analogi fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykloalkano[l,2-b]indol-sulfonamider med formelen hvor R<1> står for hydrogen, halogen, trifluormetyl, karboksy, Ci-Cfc-alkoksykarbonyl, for en gruppe av formelen hvor R<3> står for Cj-C^-alkyl eller fenyl og m er et av tallene 0, 1 eller 2, for en gruppe av formelen hvor R<4> og R* er like eller forskjellige og står for hydrogen, Cj-Cfc-alkyl, fenyl eller acetyl, for en gruppe av formelen hvor R<6> står for hydrogen, Cj-C^-alkyl eller fenyl, eller står for en eventuelt med karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, halogen, hydroksy, Ci-C^-alkoksy eller cyano substituert Cj-Cfc-alkyl, R<2> står for fenyl som eventuelt er substituert inntil tre ganger med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, Cj-C^-alkyl, karboksymetyl, karboksyetyl, metoksymetyl, etoksymetyl, metoksyetyl, etoksyetyl, C^-C^-alkoksy, Ci-C^-alkyltio, hydroksy, karboksy, C^- C^-alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyloksy, benzyltio eller med en gruppe av formelen hvor R<4> og R*5 har den ovenfor angitte betydning, x står for tallet 1 eller 2 og y står for tallet 0 eller 1, eventuelt i en isomer form eller salter derav, karakterisert ved at man omsetter [benzensulfonamidoalkyl]cykloalkano[l,2-b]indoler med den generelle formelen hvor R<1>, R<2>, x og y har den ovenfor angitte betydning, med akrylnitril i temperaturområdet 0-150°C, i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base, hvorved man anvender akrylnitril og [benzensulfonamidoalkyl]cyklo-alkano[l,2-b]indol i forhold 1-20 mol til 1 mol, deretter forsåpes N ,N'-biscyanoetylforbindelsene, deretter hydreres, i tilfelle fremstilling av cykloalkano[l,2-b]dihydroindol-sulfonamlder cykloalkano[l,2-b]indol-sulfonamidene eventuelt i nærvær av et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en syre og et reduksjonsmiddel, eventuelt adskilles isomerene på vanlig måte, og deretter omsettes, i tilfelle fremstilling av salt, med en tilsvarende base.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (+ )-3 - (4-f luorfenylsulfonamido )-9-(2-karboksyetyl )-l ,2 ,3 ,4-tetrahydrokarbazol, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av ( - )-3-( 4-f luorf enyl sul f onamido )-9-( 2-karboksyetyl )-l ,2 ,3 ,4-tetrahydrokarbazol, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Mellomprodukt for fremstilling av [benzensulfonamidoalkyl]-cykloalkano[l,2-b]indoler, karakterisert ved formelen hvor R<1> står for hydrogen, halogen, trifluormetyl, karboksy, C^-C^-alkoksykarbonyl, for en gruppe med formelen hvor R<3> betyr Ci-C^-alkyl eller fenyl og m betyr et tall 0 eller 2, står for en gruppe av formelen hvor R<4> og R<5> er like eller forskjellige og står for hydrogen, C^—Cfc-alkyl, fenyl eller acetyl, eller for en gruppe med formelen hvor R<6> betyr hydrogen, Cj-C^-alkyl eller fenyl, eller for eventuelt med karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, halogen, hydroksy, Cj-C^-alkoksy eller cyano substituert C^-C^-alkyl, R<2> står for fenyl som eventuelt er substituert inntil tre ganger med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, Cj-C^-alkyl, karboksymetyl, karboksyetyl, metoksymetyl, etoksymetyl, metoksyetyl, etoksyetyl, Cj-Cfc-alkoksy, Cj-C^-alkyltio, hydroksy, karboksy, C^- C^-alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyloksy, benzyltio eller med gruppen hvor R<4> og R<5> har den ovenfor angitte betydningen, x står for tallet 1 eller 2 og