NO151822B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive estere av acyl-carnitiner - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive estere av acyl-carnitiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO151822B NO151822B NO801154A NO801154A NO151822B NO 151822 B NO151822 B NO 151822B NO 801154 A NO801154 A NO 801154A NO 801154 A NO801154 A NO 801154A NO 151822 B NO151822 B NO 151822B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carnitine
- ester
- formula
- acyl
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- -1 isobutyryl Chemical class 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical class O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004063 butyryl group Chemical class O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical class O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000005645 linoleyl group Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001232 pantothenyl group Chemical class C(CCNC([C@H](O)C(C)(C)CO)=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 claims 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 229940035423 ethyl ether Drugs 0.000 description 17
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRCNOZRCYBNMEP-SECBINFHSA-N O-isobutyryl-L-carnitine Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C LRCNOZRCYBNMEP-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N [(2r)-2-acetyloxy-3-carboxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)O[C@H](CC(O)=O)C[N+](C)(C)C JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 4
- OMSUIQOIVADKIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxybutyrate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)O OMSUIQOIVADKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSJVWZAETSBXKU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropane Chemical compound CCOC(C)C XSJVWZAETSBXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N O-butanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 229960001009 acetylcarnitine Drugs 0.000 description 3
- 229960000678 carnitine chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KTFMPDDJYRFWQE-DDWIOCJRSA-N (3r)-3-propanoyloxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCC(=O)O[C@H](CC(O)=O)C[N+](C)(C)C KTFMPDDJYRFWQE-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 2
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UEZZZFSRZZOMNL-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CCC)(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O Chemical compound Cl.C(CCC)(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O UEZZZFSRZZOMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- UFAHZIUFPNSHSL-UHFFFAOYSA-N O-propanoylcarnitine Chemical compound CCC(=O)OC(CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006536 aerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006538 anaerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/89—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups quaternised
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive estere av acyl-carnitiner.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive estere av acyl-carnitiner av generell formel (I):
hvor R' er acetyl, halogen-substituert acetyl, propionyl, halogen-substituert propionyl, butyryl, halogen-substituert butyryl, isobutyryl, 3-hydroxybutyryl, acetoacetyl, pantothenyl og linoleyl, og R" er: methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy (forutsatt at R' ikke er acetyl), isopropyloxy, isobutyloxy, triklorethyloxy, trifluorethyloxy, 3-carbethoxy-2-propyloxy, 3-pyridyl-
methoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-acetamido-3-methyl-butyroxy, 2-acetamido-4-methyl-pentyloxy, 2-acetamido-3-methyl-pentyl-oxy og 4-hydroxymethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyrid-3-yl-methoxy-radikaler.
Det er funnet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, har interessante farmakologiske egenskaper og kan derfor anvendes terapeutisk.
I særdeleshet har estrene av formel (I) vist seg å være utstyrt med en betydelig inotrop effekt på grunn av den forlengede virkning og på grunn av det faktum at de er fri for effekter som ville kunne svekke myocardial lettbevegelig-het. Det hevdes, og ingen teoretisk tolkning er her tilsiktet, at dette skyldes esterbindingens evne til å beskytte acyl-carnitin mot hurtig metabolsk nedbrytning og hurtig fall i blodnivåer. Forbindelsene utviser cerebral neurokjemisk effekt bestående i forandringer av sentral serotoninerge aktiviteter.
Forbindelsene kan derfor anvendes terapeutisk
a) for behandling av myocardial hypocontraktivitet ikke ledsaget av rytmeforstyrrelser, slik som for
eksempel i cardiogene sjokk bestemt av primært fra-
vær av kontraktil kraft,
b) som antidepressive midler når det gjelder søvnfor-styrrelser .
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved følgende trinn: (a) tilsetning av et acylhalogenid av formel R"X hvori R" har den ovenfor angitte betydning og X er et kloratom, til en carnitin-løsning i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av organiske syrer og de tilsvarende anhydrider, idet temperaturen på den således erholdte blanding holdes ved 15 - 60°C i 4 - 48 timer, under dannelse av det tilsvarende acyl-derivat av carnitin, (b) isolering av acyl-derivatet av carnitin under tilsetning av et utfellingsmiddel til blandingen fra trinn (a) og rensing via gjentatte krystallisasjoner, (c) omsetning av acyl-derivatet av carnitin fra trinn (b) med et overskudd av et halogeneringsmiddel ved 25 - 60°C i fra 0,3 til 24 timer hvoretter overskudd av halogenerings-midlet fjernes, under dannelse av det tilsvarende syre-halogenid av acyl-derivatet av carnitin, (d) kondensering av syrehalogenidet av acyl-derivatet av carnitin fra trinn (c) med en alkohol av formel R"H hvori R" har den ovenfor angitte betydning, idet den således erholdte blanding holdes under omrøring ved romtemperatur i fra 2 til 24 timer, under dannelse av esteren av formel (I), og (e) isolering av esteren av formel (I) ved tørking av blandingen fra trinn (d) og gjentatte krystallisasjoner fra organiske løsningsmidler, eller (a<»>) suspendering av carnitin i den ønskede alkohol R"H, (b') omsetning av suspensjonen fra trinn (a') med en vannfri uorganisk syre inntil fullstendig oppløsning av det suspenderte carnitin oppnås, under dannelse av den tilsvarende ester, (c<»>) omsetning av esteren fra trinn (b') med et overskudd av acyl-halogenid av formel R'X hvori R' har den ovenfor angitte betydning og X er et kloratom, idet den således erholdte blanding opprettholdes ved en temperatur på 25 - 4 0° C i fra 2 til 24 timer, under dannelse av den tilsvarende ester av acyl-derivatet av carnitin av formel (I), (d') behandling av blandingen omfattende esteren av formel (I) med et organisk løsningsmiddel hvori overskuddet av acyl-halogenid er løselig for å separere acyl-halogenid-overskudd fra esteren, og
(e') rensing av esteren av formel (I) ved gjentatt krystallisasjon.
Fremgangsmåtetrinnene a) - e) illustreres ved
følgende synteseskjerna:
I trinn (a) er den organiske syre eller tilsvarende anhydrid hvori carnitin er oppløst, fortrinnsvis halogenert. Særlig foretrukne løsningsmidler er trifluoreddiksyre og tri-kloreddiksyre.
I trinn (b) er utfellingsmidlet valgt fra klassen bestående av estere og ketoner, hvor ethylether er særlig foretrukket. I rensetrinnet hvor det foretas gjentatte krystallisasjoner av carnitin-acylderivatet anvendes fortrinnsvis ethanol, aceton, isopropanol og acetonitril.
I trinn (c) er halogeneringen fortrinnsvis en klo-rering. Fortrinnsvis utføres kloreringen med thionylklorid ved 40 - 50° C i fra 20 til 40 minutter, eller med bxalyl-klorid ved romtemperatur i fra 3 til 5 timer, eller med fos-forpentaklorid i et organisk medium (for eksempel kloroform) ved romtemperatur i fra 22 til 2 6 timer.
I trinn (d) utføres kondensasjonen ved tilsetning til den valgte alkohol av halogenidene av carnitin-acylderi-vatene som sådanne eller løst i et organisk vannfritt, inert løsningsmiddel (f.eks. kloroform eller methylenklorid).
Fremgangsmåtetrinnene a') - e<1>) illustreres ved
følgende synteseskjerna 2:
I trinn (a') og (b') utføres forestringen fortrinnsvis ved .enten bobling av gassformig HCl-strøm inne i carnitinsuspensjonen i alkohol inntil den suspenderte fase forsvinner, eller ved tilsetning til carnitinsuspensjonen i alkohol av konsentrert svovelsyre og oppvarming av den resulterende blanding opp til tilbakeløpstemperatur inntil den suspenderte fase forsvinner.
I trinn (c') er acylhalogenidet et acyl-
klorid (f.eks. acetyl, propionyl, butyrylklorid og lignende). Overskuddet av acylklorid i forhold til den erholdte carnitin-
ester i trinn (b<1>) er slik at det polare forhold mellom de to forbindelser varierer mellom 3:1 og 1,5:1, og er fortrinnsvis 2:1.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av enkelte estere og amider ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av acetyl- carnitin- isopropylester
Fremstilling av acetyl-carnitin-klorid:
2 g carnitin-klorid ble løst i 20 ml iseddik og
10 ml acetyl-klorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 48 timer. Overskudd av acetyl-klorid og løsningsmiddel ble fjernet ved vakuum ved oppvarming på et vannbad til 50° C. Residuet ble krystallisert fra isopropanol-ethylether, og et rent produkt ble således erholdt.
Sm.p. 188° C (spaltning)
Utbytte: 90 %
Elementæranalyse ac CyH^gClNO^
Beregnet: C 42,53 H 8,16 N 7,09 Cl 17,94
Funnet : C 42,39 H 8,18 N 7,20 Cl 17,63
NMR: 6 5,50 (1M,1H,
3,82 (d,2H,^-CH2-) , 3,20 (s, 9H,
(CH3)3N-),
2,68 (d,2H,-CH2-CO), 2,02 (s,3H,COCH3), <D>2<0>
Fremstilling av syrekloridet av acetyl-carnitin-klorid
2 g (0,01 mol) acetyl-carnitin-klorid, fremstilt som tidligere angitt, ble suspendert i 5 cm 3 oxalylklorid. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 4 timer. Oxalylklorid-overskuddet ble deretter fordampet under vakuum. Residuet ble vasket tre ganger med et lite volum (10 cm 3) vannfri ethylether og holdt under vakuum inntil fullstendig fjerning av løsningsmidlet hadde funnet sted. Residuet ble anvendt som sådant i den etterfølgende reaksjon. Fremstilling av acetyl-carnitin-isopropylester 2 g av det tidligere erholdte syreklorid ble omsatt med et overskudd av isopropanol (8 cm^) ved romtemperatur og med magnetrøring i 3 timer. 400 cm 3 ethylether ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen. Derved ble en tykk olje avsatt. Modervæskene ble dekantert fra og bunnfallet tatt opp
med vannfri CH3CN. Uomsafet acetyl-carnitin ble utskilt fra den klare løsning og ble filtrert fra. CH3CN ble fordampet. Residuet, tørket over P205, kle runnet å være det ønskede produkt.
Utbytte: 75 %
Elementæranalyse C-^H^CINO^
Beregnet: C 51,15 H 8,58 N 4,97
Funnet : C 51,00 H 8,55 N 4,81
NMR: 6 5,6 (m,lH-CH-); 5,2 (m,lH,
3,7 (d,2H, ^N-CH2-); 3,2 (s,9H,N (CH3)3>? 2,7 (d,2H,-CH2-CO).; 2,1 (s , 3H,-COCH3 ) ; 1,3 (d,6H,
); CD3CN
Eksempel 2
Fremstilling av esteren av acetyl-carnitin-klorid med ethyl-3- hydroxy- butyrat
Fremstilling av ethylester av 3-hydroxy-smørsyre:
En løsning av 2 g (0,02 mol) 3-hydroxy-smørsyre i 50 cm^ absolutt ethanol og 2 crn"^ konsentrert svovelsyre ble holdt ved tilbakeløpstemperatur i 15 timer. Ethanolen ble fordampet og residuet ble tatt opp med vann og ethylether. Den organiske fase ble vasket med fortynnet NaHC03-løsning og deretter med vandig mettet NaCl-løsning inntil nøytralitet ble nådd. Løsningen ble deretter tørket (over vannfri Na2S04), filtrert og fordampet inntil et residuet ble erholdt som ble funnet å være ethylesteren av 3-hydroxy-smørsyre. Denne forbindelse ble anvendt som sådan i den neste reaksjon. Fremstilling av esteren av acetyl-carnitil med ethyl-3-hydroxybutyryat: Til en løsning av syrekloridet av acetyl-carnitin fremstilt som beskrevet i eksempel 1 (0,01 mol i 30 cra^ vannfri CH2C12) ble tilsatt ethylesteren av 3-hydroxy-smørsyre som tidligere fremstilt og oppløst i 20 cm^ vannfri CI^Cl^ Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring ved romtemperatur i 5 timer. Deretter ble 100 cm 3 ethylether tilsatt. En tykk olje ble derved avsatt. Løsningen ble dekantert fra og residuet vasket først med 50 cm 3ethylether og ble deretter tatt opp med vannfri CH^CN. Fra løsningen utskiltes krystaller av acetyl-carnitin, som ble filtrert fra. Filtratet ble igjen utfelt med ethylether. Det avsatte materiale ble tatt opp med vannfri CH3CH, filtrert og fordampet. En tykk olje ble erholdt som ble tørket i nærvær av ^2^5* Utbytte 60 % ;Elementæranalyse: C15H2gClN06;Beregnet: C 50,77 H 7,95 N 10,02 ;Funnet: C 50,31 H 7,63 N 10,17 ;NMR: 65,6 (m,lH, -N-CH2"CH); 5,2 (m,1H,-CH-O-CO-); 4,1 ;(q,2H,0-C<H>2-CH3); 3,8 (d, 2H, ^N-CH2"); 3,2 (s,9H,N (CH- ,),); 2,7 (m,4H, -CH-COO-CChH 2coo )<;><2,1> )s,3H,CH,CO); ;1,3 (m, 6H, CH,, CH,-CH9); DMSO ;ch ;Eksempel 3 ;Fremstilling av propionyl- carnitin- isopropylester Fremstilling av carnitin-isopropylester: 1,98 g (0,01 mol) carnitin ble suspendert i 10 cm^ isopropanol. Vannfri, gassformig saltsyre ble boblet i suspensjonen ved 5° C inntil metning ble nådd. Deretter ble løsningen holdt ved 60° C i 3 timer. Løsningen ble deretter konsentrert under vakuum og residuet krystallisert med isopropanol-ethylether: Sm.p.: 145° C - 150° C ;Utbytte: 65 % ;Elementæranalyse: C^QH22C1N03;Beregnet: C 50,10 H 9,25 N 5,84 Cl 14,79 ;Funnet : C 49,65 H 9,21 N 5,46 Cl 14,49 ;NMR: 6 5,1 (m,1H, ;;4,5 (dekket, CH); ;OH ;(d, 2H,-N-CH2-); 3,2 (s, 9H, N (CH3)3); 2,7 (d, 2HCH2CO); ;1,3 (d, ;;Fremstilling av propionyl-carnitin-isopropylester: ;Til 1 g (0,005 mol) av den tidligere erholdte carnitin-isopropylester ble 1 cm<3> (0,01 mol) propionylklorid tilsatt. Den resulterende blanding ble holdt under omrøring ved romtemperatur inntil fullstendig oppløsning av carnitin-isopropylesteren i løpet av 24 timer. Til den således erholdte løsning ble ethylether tilsatt, hvorpå en tykk olje utfeltes som etter gjentatte opptak med isopropanol-ethylether ga en forbindelse med følgende karakteristika (utbytte 75 %): Elementæranalyse: C. ,H„,,C1N0. ;lo Zb 4 ;Beregnet: C 52,78 H 8,86 N 4,74 Cl 11,98 ;Funnet : C 52,65 H 8,78 N 4,65 Cl 12,02 ;NMR: 6 5,7 (m, 1H,CH); 4,9 (m, ;O ;; 3,8 (d,2H, -N-CH2)j 3,2 (s, 9H, N (CH3)3); 2,7 (d,2H,CH-CH2<C>O); 2,5 (q,2H,CH2C<H>3)<; >1,2 (m,9H,CH2-CH3, ;; D20 ;Eksempel 4 ;Fremstilling av isobutyryl- carnitin- isobutylester Fremstilling av isobutyryl-carnitin ;Til en løsning av 3 g (0,015 mol) carnitin i 5 cm<3 >trifluoreddiksyre ble 10 cm^ (0,096 mol) isobutyrylklorid dråpevis tilsatt. Den resulterende blanding ble holdt ved 45° C i 4 timer, aceton ble tilsatt og rest-carnitinet ble filtrert fra. Vannfri ethylether ble tilsatt til løsningen og det ønskede produkt (2 g, utbytte 66 %) ble erholdt ved utfelling. ;Sm.p. 114 - 116° C ;TLC-elueringsmiddel CHC13, CH30H, NH3 50:30:8 ;NMR 6 5,7 (m,lH,-CH-); 3,8 (d,2H,-N-CH2-); 3,23 (s,9H (CH-j)^) ;2,8 (d,2H,-CH2COO-); 2,6 (m,lH, ;;D20 ;Fremstilling av isobutyryl-carnitin-syreklorid ;2,7 g (0,01 mol) isobutyryl-carnitin erholdt som tidligere angitt, ble suspendert i 4,5 cm<3> (0,05 mol) oxalyl- ;klorid og suspensjonen ble holdt under omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Deretter ble suspensjonen fortynnet med vannfri ethylether og konsentrert under vakuum. Residuet ble behandlet to ganger med vannfri ethylether og det således erholdte råprodukt (2,5 g, 0,009 mol) ble anvendt i den neste reaksjon. ;Fremstilling av isobutyryl-carnitin-isobutylester ;15 om<3> isobutanol ble tilsatt ved 0° C under om-røring til det tidligere fremstilte isobutyryl-carnitin-syreklorid (2,5 g, 0,009 mol). ;Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring i 1 time og temperaturen ble holdt ved ca. 0° C. Blandingen ble deretter konsentrert og residuet løst i vannfri aceton og den resulterende løsning ble nøytralisert med vannfritt Na2C03. Blandingen ble filtrert og tørket. Residuet (2,3 g, 0,007 mol) ble funnet å være isobutyryl-carnitin-isobutylester (utbytte 70 %). ;NMR 6 5,7 (m,lH,-CH-); 3,9(m,4H,-N-CH2~,-CH2C~); ;2,9 (d,2H,-CH2COO); ;2,6 (m,lH,C0CH); 1,9 (m,lH, ;1,1 (d,6H, 0,9 (d,6H, ;D20 ;Eksempel 5 ;Fremstilling av dikloracetyl- carnitln- ethylester ;5,8 cm<3> (0,06 mol) dikloracetylklorid ble tilsatt til 7 g (0,03 mol) carnitin-hydroklorid-ethylester. Den resulterende blanding ble holdt ved 40°C i 18 timer. Ethylether ble tilsatt til blandingen, og det resulterende bunnfall ble tatt opp med acetonitril og igjen utfelt med ethylether. Sluttproduktet ble erholdt ved krystallisering fra vannfritt aceton. ;N.M.R. D20 6 6.6 (TH, S, ;X 5.7 (TH, m, 4-5 - 3-9 (4H, m, -CH2 - CH3, 3.3 (9Hr s, ;);•3.1 (2H, d,-CH2-C0O); ;■1.3 C3H, t, -CH2-CH3) ;Eksempel 6 Fremstilling av butyryl- carnitin- hydroklorld- methylester Fremstilling av butyryl- carnitin- hydroklorid ( BT) ;26,5 cm<3> (0,25 mol) butyrylklorid ble tilsatt til en løsning av 10 g (0,05 mol) carnitin-hydroklorid i 15 cm<3 >trifluoreddiksyre. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt over natten. Til blandingen ble tilsatt vannfri ethylether. Tittelproduktet (BT) ble erholdt ved utfelling. Smp. 150-151°C. ;NMR D20 d 5.6 (1H, m, ;;); 3.8 (2H, m, ^N-CH2-); ;3.3 (9H, s, (CH3)3fi); 2.8 (2H, d, CH2COOCH3); ;2.4 (2H, t, 0C0CH2-); 1.7 (2H, m, -CH2CH3); ;0.9 (3H, t, CH2CH3). ;Fremstilling av butyryl- carnitin- klorid- hydroklorid ;2,67 g (0,01 mol) butyryl-carnitin-hydroklorid erholdt som beskrevet i foregående trinn, ble suspendert i 4,5 cm 3 (0,05 mol) oxalylklorid. Den resulterende blanding ;ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Deretter ble blandingen fortynnet med vannfri ethylether og konsentrert under vakuum. Residuet ble vasket med vannfri ethylether. Det således erholdte urene produkt ble anvendt som sådant i den etterfølgende reaksjon. ;Fremstilling av butyryl- carnitin- hydroklorid- methylester ;15 cm<3> absolutt methanol ble tilsatt under omrøring ved 0°C til det foregående fremstilte butyryl-carnitin-klorid-hydroklorid (0,01 mol). Den resulterende løsning ble omrørt ved 0 C i 30 minutter og ble deretter konsentrert under vakuum og tørket over natten ved 40°C. 3 g av tittel-forbindelsen ble erholdt. NMR D20 d 5-6 (1H, m,
); 4.0-3.6 (5H, m, ;:-0CH3); ;3.3 (9H, s, (CH ) N-); 2.8 (2H, d, -CH C00CH ;j j 23' 2.4 (2H, t, -0C0CH ); 1.6 (2H, m, -CH„CH CH )• ;0.8 (3H, t, -CH2CH3). ;Eksempel 7 ;Fremstilling av esteren av proplonyl- carnitin- krorld med ethyl- ft- hydroxybutyrat ;Fremstilling av ethylesteren av 3- hydroxy- smørsyre ;Denne forbindelse ble fremstilt som illustrert i eksempel 2. ;Fremstilling av propionyl- carnitin- hydrokrorid ;1,98 g (0,01 mol) carnitin-hydroklorid ble oppløst i 5 cm 3 trifluoreddiksyre, og til løsningen ble tilsatt 1 cm<3 >(0,01 mol) propionylklorid. Den resulterende løsning ble holdt ved 40-45°C over natten. Løsningen ble deretter av-kjølt til romtemperatur, og 50 cm 3 aceton ble tilsatt under omrøring i 2 timer. Det faste bunnfall som ble dannet ;(carnitin), ble filtrert fra, 30 cm<3> ethylether ble tilsatt til filtratet, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C. Det faste bunnfall som ble dannet, ble filtrert fra og krystallisert med ethanol-aceton-ethylether. Smp. 158-160°C. ;Fremstilling av propionyl- carnitin- klorid- syreklorid ;2,5 g (0,01 mol) propionyl-carnitin-hydroklorid ble suspendert i 4 cm 3 oxalylklorid, og den resulterende suspen-sjon ble omrørt i 4 timer. Overskudd av oxalylklorid ble fordampet under vakuum. Residuet ble vasket med små volumer av vannfri Et20 (3x10 cm 3) hvorpå løsningsmidlet ble fullstendig fjernet under vakuum. Den således erholdte forbindelse ble anvendt i etterfølgende trinn. ;Den erholdte forbindelse ble omsatt under omrøring ved romtemperatur og i fravær av ethvert løsningsmiddel, med ethylesteren av 3-hydroxy-smørsyre. Etter 4 timer var reak-sjonen fullført. Reaksjonsblandingen ble langsomt helt over i 200 cm 3vannfri Et20. Et ol^eaktig residuum ble erholdt. Etherløsningen ble dekantert, og residuet ble tatt opp og oppløst i vannfri CH3CN. Den resulterende løsning ble filtrert for å fjerne uomsatt propionyl-carnitin. Aceton ble deretter tilsatt til fitratet inntil løsningen ble blakket, for fullstendig å fjerne uomsatt propionyl-carnitin. Den filtrerte løsning ble fordampet under dannelse av et olje-aktig residuum som ble tørket i nærvær av P20(.. Utbytte 65%. ;NMR D20 Si 5.7 ( 1H, m, ;; 5.2 (1H, m, ); 4.1 (2H, q, -CH20-); 3-7 (2H, d, ); 3.2 (9H, s, (CH ) 2.9-2.2 (6H, m, -CH2-C0-f CH -CHg-CO-;); 1.4-0.9 (9H,m, CH^CH^CO-, CH CHgO- , ;)<.>;Farmakologiske effekter ;De farmakologiske effekter av forbindelsene ;ble undersøkt ved følgende teknikker: ;a) Akutt toksisitet (LD,-g) ;Den anvendte metode var den som er beskrevet av C.S. Weil i "Tables for convenient calculation of median-effect dose (LD5Q eller ED5Q) and instructions on their use", Biometrics, 249-263, 1952. ;Forbindelsenes toleranse ble studert etter enten i.p. eller oral administrering til rotter. Resultatene viser at forbindelsene tolereres meget bra (se tabell). ;b) Inotrop effekt ;Kaninhjerter isolert ved Langendorff's metode ble ;perfusert i en Ringer-løsning oxygenert ved 38,2° C. De isometriske konsentrasjoner, ECG og coronarstrøm ble målt ved anvendelse av en "Battaglia-Rangoni" polygraf. ;Metabolsk skade i hjertemuskelen ble fremkalt ved ;å fjerne oxygen fra perfusjonsvæsken inntil kontraktilkraften var redusert med 80 %. ;I disse tilstander av forlenget anoxia ble myocardial aerob glycolyse nedsatt, ledsaget av akkumulering av catabole syrer på grunn av lagring av pyruvsyre og dens omdannelse til melkesyre som ikke kan anvendes på grunn av nedsettelse av de pyridine enzymer slik som lactiocodehydrogenase. Dette påvirker anaerob glycolyse innbefattende et stadig økende antall enzymer, med en progressiv og stadig mer kritisk ut-mattelse av myocardium. ;Det er således en hel serie av hjertemuskelutmat-telsesnivåer som nedtegnes ved mønstere av de parametre som tas i betraktning, dvs. kontraktil kraft, coronarytelse, hjertehastighet og hjerterytme. Så snart den contractile kraft var redusert med 80 %, ble perfusjonsvæsken igjen oxygenert uten tilsetning av andre forbindelser (kontroller) eller med tilsetning av de forbindelser som skulle undersøkes ved varierende konsentrasjoner. ;Den kontraktile kraft i hjertet ble undersøkt og viste en positiv inotrop effekt 10 minutter etter avbrytelsen ;av anoxia-perioden (gjenoppbygning av myocardium). ;ResuHatene av Student's "t" test viste at forbindelsene som ble undersøkt fremkalte en statistisk signifikant positiv inotrop effekt i forhold til kontrollene. Tabellen illustrerer de økede prosentvise verdier mot kontrollene, ;c) Effekt på CNS ( sentralnervesystem) ;Den anvendte metode er den som er beskrevet av ;Irwin S., Nodin J.H., Siegler P.E., i "Animal and Clinical Pharmacologic techniques in Drug Evaluation", Year Book Medical Publ., Chicago, 1964, 36. ;Bestemmelsen av cerebral serotonin (5-HT) og 5-hydroxyindoleddiksyre (5-HIAA) ble utført ved hjelp av den teknikk som er beskrevet av Ansell and Beeson, Anal. Biochem, 23, 196-206 (1968) Maickel and Cox Int. J. Neuropharmacol. 7 - 275 - 281 (1968) under anvendelse av rottehjerne fjernet 1 time etter i.p. injeksjon av 50-100 mg av forbindelsene som ble testet. Se tabell. ;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres oralt eller parenteralt, i hvilket som helst av de vanlig farmasøytiske former som fremstilles etter velkjente metoder innen faget. Disse former innbefatter faste og flytende orale enhetsdoseringsformer slik som tabletter, kapsler, løsninger, siruper og lignende såvel som injiserbare former, slik som sterile løsninger for ampuller og små flasker. ;For disse farmasøytiske former anvendes de vanlige løsningsmidler, fortynningsmidler og eksipienter. Eventuelt kan søtningsmidler, smaksgivende midler og konserverings-midler også være tilstede. Ikke begrensende eksempler på slike midler er natriumcarboxymethylcellulose, polysorbat, mannitol, sorbitol, stivelse, avicel, talkum og andre midler som vil være innlysende for fagmannen. ;Den dose som administreres vil være bestemt av alder, vekt og generelle tilstander hos pasienten. Selv om effektive resultater kan observeres med doser så lave som 5 til 8 m/kg kroppsvekt daglig, foretrekkes en dose på fra ;10 til 5 0 mg/kg kroppsvekt. Om nødvendig kan større doser administreres sikkert i lys av den lave toksisitet av forbindelsene*
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive estere av acyl-carnitiner av generell formel (I): (CH3)3S-CH2-CH-CH2-COR"Cl" OR'hvor R' er acetyl, halogen-substituert acetyl, propionyl, halogen-substituert propionyl, butyryl, halogen-substituert butyryl, isobutyryl, p-hydroxybutyryl, acetoacetyl, pantothenyl og linoleyl, og R" er: methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy (forutsatt at R' ikke er acetyl), isopropyloxy, isobutyloxy, triklorethyloxy, trifluorethyloxy, 3-carbethoxy-2-propyloxy, 3-pyridyl-methoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-acetamido-3-methyl-butyroxy, 2-acetamido-4-methyl-pentyloxy, 2-acetamido-3-methyl-pentyl-oxy og 4-hydroxymethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyrid-3-yl-methoxy-radikaler,karakterisert ved følgende trinn: (a) tilsetning av et acylhalogenid av formel R'X hvori R' har den ovenfor angitte betydning og X er et kloratom, til en carnitin-løsning i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av organiske syrer og de tilsvarende anhydrider, idet temperaturen på den således erholdte blanding holdes ved 15 - 60°C i 4 - 48 timer, under dannelse av det tilsvarende acyl-derivat av carnitin, (b) isolering av acyl-derivatet av carnitin under tilsetning av et utfellingsmiddel til blandingen fra trinn (a) og rensing via gjentatte krystallisasjoner, (c) omsetning av acyl-derivatet av carnitin fra trinn (b) med et overskudd av et halogeneringsmiddel ved 25 - 60°C i fra 0,3 til 24 timer hvoretter overskudd av halogenerings-midlet fjernes, under dannelse av det tilsvarende syre-halogenid av acyl-derivatet av carnitin, (d) kondensering av syrehalogenidet av acyl-derivatet av carnitin fra trinn (c) med en alkohol av formel R"H hvori R" har den ovenfor angitte betydning, idet den således erholdte blanding holdes under omrøring ved romtemperatur i fra 2 til 24 timer, under dannelse av esteren av formel (I), og (e) isolering av esteren av formel (I) ved tørking av blandingen fra trinn (d) og gjentatte krystallisasjoner fra organiske løsningsmidler, eller (a<*>) suspendering av carnitin i den ønskede alkohol R"H, (b<1>) omsetning av suspensjonen fra trinn (a') med en vannfri uorganisk syre inntil fullstendig oppløsning av det suspenderte carnitin oppnås, under dannelse av den tilsvarende ester, (c') omsetning av esteren fra trinn (b') med et overskudd av acyl-halogenid av formel R'X hvori R<*> har den ovenfor angitte betydning og X er et kloratom, idet den således erholdte blanding opprettholdes ved en temperatur på 25 - 40° C i fra 2 til 24 timer, under dannelse av den tilsvarende ester av acyl-derivatet av carnitin av formel (I), (d') behandling av blandingen omfattende esteren av formel (I) med et organisk løsningsmiddel hvori overskuddet av acyl-halogenid er løselig for å separere acyl-halogenid-overskudd fra esteren, og (e') rensing av esteren av formel (I) ved gjentatt krystallisasjon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48816/79A IT1116037B (it) | 1979-04-23 | 1979-04-23 | Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801154L NO801154L (no) | 1980-10-24 |
| NO151822B true NO151822B (no) | 1985-03-04 |
| NO151822C NO151822C (no) | 1985-06-12 |
Family
ID=11268672
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801154A NO151822C (no) | 1979-04-23 | 1980-04-22 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive estere av acyl-carnitiner |
| NO801155A NO151823C (no) | 1979-04-23 | 1980-04-22 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive amider av acyl-carnitiner |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801155A NO151823C (no) | 1979-04-23 | 1980-04-22 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive amider av acyl-carnitiner |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4439438A (no) |
| JP (3) | JPS55167262A (no) |
| AT (2) | AT376656B (no) |
| AU (2) | AU538739B2 (no) |
| BE (2) | BE882937A (no) |
| CH (2) | CH642619A5 (no) |
| DE (2) | DE3015636C2 (no) |
| DK (2) | DK170680A (no) |
| ES (2) | ES490764A0 (no) |
| FR (2) | FR2455028A1 (no) |
| GB (2) | GB2048268B (no) |
| GR (2) | GR68052B (no) |
| IE (2) | IE49700B1 (no) |
| IL (2) | IL59914A (no) |
| IT (1) | IT1116037B (no) |
| LU (2) | LU82387A1 (no) |
| NL (2) | NL8002369A (no) |
| NO (2) | NO151822C (no) |
| SE (2) | SE447244B (no) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1120033B (it) | 1979-10-05 | 1986-03-19 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica comprendente-carnitina adatta per l'alimentazione parenterale |
| IT1144077B (it) * | 1980-01-29 | 1986-10-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Carnitinammidi di amminoacidi otticamente attivi e procedimento per la loro preparazione |
| IT1147079B (it) * | 1980-05-30 | 1986-11-19 | Sigma Tau Ind Farmacuetiche Ri | Esteri di alcossi-acil derivati della carnitina procedimento per la loro preparatione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US4405642A (en) * | 1980-11-28 | 1983-09-20 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| IT1170861B (it) * | 1981-03-31 | 1987-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Ester di mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1170862B (it) * | 1981-03-31 | 1987-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1171360B (it) * | 1981-07-03 | 1987-06-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione del cloruro acido di carnitina |
| IT1172127B (it) * | 1981-12-03 | 1987-06-18 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Tioacil - carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucclitica |
| IT1177874B (it) * | 1984-07-04 | 1987-08-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Estere della acetil carnitina,procedimenti per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| US5550289A (en) * | 1985-01-07 | 1996-08-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-(1,(1-1)-dialkyloxy)-and N-(1,(1-1)-dialkenyloxy alk-1-yl-N-N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
| US4897355A (en) | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
| IT1201481B (it) * | 1985-10-08 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Pantotenil derivati |
| US4866040A (en) * | 1986-01-06 | 1989-09-12 | Alfred Stracher | Aminocarnitine directed pharmaceutical agents |
| US5008288A (en) * | 1986-01-06 | 1991-04-16 | Alfred Stracher | Carnitine directed pharmaceutical agents |
| IT1224842B (it) * | 1988-12-27 | 1990-10-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di derivati della l-carnitina nel trattamento terapeutico delle alterazioni degenerative del sistema nervoso |
| IT1230141B (it) * | 1989-05-03 | 1991-10-14 | Fidia Spa | Impiego di derivati della fosfatidil carnitina per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attivita' nella terapia delle patologie dell'uomo associate con un danno neuronale. |
| IT1238344B (it) * | 1989-10-20 | 1993-07-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Estere della l-carnitina con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che lo contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma |
| IT1240760B (it) * | 1990-02-12 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil-l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma. |
| IT1240775B (it) * | 1990-02-23 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil-l-carnitine con l'acido beta-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per la inibizione della degenerazione neuronale, della proteolisi epatica e nel trattamento del coma. |
| IT1240799B (it) * | 1990-03-15 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche contenenti 3-metiltiopropionil l-carnitina ad attivita' sul sistema cardiovascolare. |
| EP0465984A1 (en) * | 1990-07-04 | 1992-01-15 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Photosensitive body used in electrophotography |
| IT1248323B (it) * | 1991-05-16 | 1995-01-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Ammidi con amminoacidi naturali di alcanoil l-carnitine quali inibitori della degenerazione neuronale e attivatori dei processi di apprendimento e memorizzazione e per il trattamento del coma e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| IT1254136B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antimicotica. |
| IT1254135B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antibatterica. |
| IT1258370B (it) * | 1992-03-02 | 1996-02-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil l-carnitine dotati di attivita' miorilassante selettiva sull'apparato gastro-intestinale e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| IT1263013B (it) * | 1992-10-20 | 1996-07-23 | Avantgarde Spa | Esteri della l-carnitina e di alcanoil l-carnitine con l'acido glicolico o suoi esteri e composizioni farmaceutiche contenenti tali per il trattamento di affezioni cutanee. |
| IT1261231B (it) * | 1993-04-08 | 1996-05-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. |
| IT1261688B (it) * | 1993-05-28 | 1996-05-29 | Avantgarde Spa | Uso di esteri sull'ossidrile della l-carnitina per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di affezioni cutanee. |
| IT1261828B (it) | 1993-07-14 | 1996-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil l-carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono per il trattamento dello shock endotossico. |
| US5741816A (en) * | 1994-06-20 | 1998-04-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Hair-growth agent |
| IT1299172B1 (it) * | 1998-05-06 | 2000-02-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri perfluorurati di alcanoil l-carnitine utilizzabili quali lipidi cationici per l'immissione intracellulare di composti |
| ITRM20020620A1 (it) * | 2002-12-13 | 2004-06-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso delle carnitine per la prevenzione e/o il trattamento dei disturbi causati dall'andropausa. |
| WO2004104049A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Ciba Specialty Chemilcals Holding Inc. | A process for the preparation of carnitine esters and their use |
| FI20030769A0 (fi) * | 2003-05-21 | 2003-05-21 | Raisio Chem Oy | Tärkkelysjohdannaiset, niiden valmistus ja käyttö |
| US20050232911A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Schreiber Brian D | Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid |
| JP5485492B2 (ja) * | 2004-12-15 | 2014-05-07 | 大正製薬株式会社 | うつ病の予防・治療薬 |
| US20100144827A1 (en) * | 2006-12-20 | 2010-06-10 | Medwell Laboratories Ltd. C/O Ngt Technological Incubator | Novel conjugates of polyunsaturated fatty acids with amines and therapeutic uses thereof |
| CA2718276A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | Perkinelmer Las, Inc. | Enzymatic substrates for multiple detection systems |
| EP2216321A1 (en) * | 2009-02-05 | 2010-08-11 | Lonza Ltd. | Process for the production of a fatty acid/carnitine derivative |
| CN102557972A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-11 | 南京海辰药业有限公司 | 氯化乙酰左卡尼汀的多晶型物 |
| CN104161728A (zh) * | 2013-05-17 | 2014-11-26 | 北京星昊医药股份有限公司 | 氯化丙酰左卡尼汀冻干粉针剂及其制备方法 |
| CN104163769B (zh) * | 2014-06-23 | 2016-06-15 | 海南霞迪药业有限公司 | 一种氯化丙酰左卡尼汀的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE719891C (de) * | 1938-12-08 | 1942-04-21 | Dr Erich Strack | Verfahren zur Herstellung des Methyl- bzw. AEthylesters des acetylierten Carnitins |
| US3968241A (en) * | 1972-11-06 | 1976-07-06 | Defelice Stephen L | Method of treating cardiac arrhythmias and of improving myocardial contractility and systolic rhythm with carnitive or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| JPS531812B2 (no) * | 1972-12-07 | 1978-01-23 | ||
| JPS5058213A (no) * | 1973-09-26 | 1975-05-21 | ||
| US4032641A (en) * | 1976-06-09 | 1977-06-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Nicotinoyl carnitine derivatives |
| AU518617B2 (en) * | 1977-04-29 | 1981-10-08 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine |
| IT1143611B (it) * | 1977-11-03 | 1986-10-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione della acetil-carnitina nella terapia delle affezioni cardiache di/tipo anossico,ischemico,cardiotossico e nelle sindromi aritmiche |
| DE2903579A1 (de) * | 1978-02-03 | 1979-08-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Verwendung von acetylcarnitin und anderen acylderivaten des carnitins zur behandlung der hyperlipoproteinaemie und hyperlimpidaemie sowie arzneimittel |
-
1979
- 1979-04-23 IT IT48816/79A patent/IT1116037B/it active
-
1980
- 1980-04-21 IE IE800/80A patent/IE49700B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-21 GR GR61732A patent/GR68052B/el unknown
- 1980-04-21 IE IE801/80A patent/IE49701B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-21 GR GR61731A patent/GR68051B/el unknown
- 1980-04-22 LU LU82387A patent/LU82387A1/fr unknown
- 1980-04-22 DK DK170680A patent/DK170680A/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 SE SE8003005A patent/SE447244B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 DK DK170580A patent/DK155595C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 SE SE8003004A patent/SE448375B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 CH CH311180A patent/CH642619A5/it not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 AT AT0215780A patent/AT376656B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 AT AT0215680A patent/AT375336B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 NO NO801154A patent/NO151822C/no unknown
- 1980-04-22 NO NO801155A patent/NO151823C/no unknown
- 1980-04-22 ES ES490764A patent/ES490764A0/es active Granted
- 1980-04-22 ES ES490765A patent/ES8104987A1/es not_active Expired
- 1980-04-22 CH CH311080A patent/CH642849A5/it not_active IP Right Cessation
- 1980-04-22 LU LU82386A patent/LU82386A1/fr unknown
- 1980-04-23 DE DE3015636A patent/DE3015636C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-23 NL NL8002369A patent/NL8002369A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-23 GB GB8013429A patent/GB2048268B/en not_active Expired
- 1980-04-23 BE BE0/200345A patent/BE882937A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 JP JP5482180A patent/JPS55167262A/ja active Granted
- 1980-04-23 AU AU57736/80A patent/AU538739B2/en not_active Expired
- 1980-04-23 BE BE0/200344A patent/BE882936A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 GB GB8013428A patent/GB2051779B/en not_active Expired
- 1980-04-23 FR FR8009149A patent/FR2455028A1/fr active Granted
- 1980-04-23 JP JP5482280A patent/JPS562945A/ja active Granted
- 1980-04-23 DE DE19803015635 patent/DE3015635A1/de active Granted
- 1980-04-23 NL NL8002370A patent/NL8002370A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-23 FR FR8009148A patent/FR2455027B1/fr not_active Expired
- 1980-04-23 AU AU57738/80A patent/AU538740B2/en not_active Expired
- 1980-04-24 IL IL59914A patent/IL59914A/xx unknown
- 1980-04-24 IL IL59915A patent/IL59915A/xx unknown
-
1982
- 1982-05-26 US US06/382,319 patent/US4439438A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-26 US US06/382,275 patent/US4443475A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-03 JP JP2267503A patent/JPH03236318A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO151822B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive estere av acyl-carnitiner | |
| FI60555B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiska karboxylamidderivat | |
| NO149733B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive acylderivater av carnitin | |
| KR840001836B1 (ko) | 9-아미노알킬플루오렌의 제조방법 | |
| DE3342624A1 (de) | Benzaronderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel | |
| FI78680C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva acylderivat av karnitin. | |
| US5041568A (en) | Production of (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl) acetic acid and related compounds | |
| KR850000570B1 (ko) | 카르니틴의 알콕시-아실유도체의 에스테르 제조방법 | |
| FI62531B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav | |
| KR850000628B1 (ko) | 알콕시-아실 카트니틴의 제조방법 | |
| CA1148161A (en) | Esters of acyl-carnitines, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such esters | |
| CN114671829B (zh) | 以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体及其盐酸盐、其制备方法和用途 | |
| KR850001224B1 (ko) | 2, 4-디옥사 이클로헥사논 유도체의 제조방법 | |
| CH656384A5 (de) | Neue eburnan-oxim-aether-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen. | |
| KR840001594B1 (ko) | 아실-카르니틴 에스테르의 제조방법 | |
| FR2581996A1 (fr) | Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation | |
| KR850000431B1 (ko) | 피롤 유도체의 제조방법 | |
| SU1466649A3 (ru) | Способ получени дихлорида ацетилдикарнитина | |
| WO1992014813A1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| JPH0242821B2 (no) | ||
| JPH10152435A (ja) | ジチオビスカルボン酸誘導体、及び腎臓疾患治療剤並びに肝臓疾患治療剤 | |
| HK1065533A (en) | Two new compounds for the treatment of impotence |