FR2581996A1 - Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation - Google Patents

Abstract

NOUVEAUX DERIVES CONDENSES TRICYCLIQUES DE TYPE DIBENZO, UTILES COMME MEDICAMENTS ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION; LES COMPOSES DE L'INVENTION SONT CEUX REPONDANT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE LES SYMBOLES SONT DEFINIS, ET LEURS SELS CONVENANT EN PHARMACIE; CES COMPOSES SONT UTILES NOTAMMENT COMME MEDICAMENTS IMMUNOMODULATEURS ET ANTIVIRAUX; UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION EST EGALEMENT DECRIT.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés conden-

sés tricycliques de type dibenzo utiles comme médicaments et un

procédé pour leur préparation.

Les composés de l'invention sont plus particulièrement de nouveaux dérivés 6-substitués de 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) R6 R R5

R4 (I)

R3 R2 R1

dans laquelle: R1 représente a) un carboxy; b) un carboxy estérifié; R c) un groupe -CON dans lequel R et Rb, qui sont semblables ou NRb différents, sont chacun un hydrogène ou un alkyle en O1-C6 ou R et Rb, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment

un cycle hétéromonocyclique saturé, contenant éventuellement un hétéro-

atome additionnel choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, l'atome d'azote additionnel pouvant être non substitué ou substitué par un alkyle en C1-C6, un pyridyle ou un phényle; ou 19 / a d) un groupe -CON-A-N dans lequel R9 est un hydrogène ou un alkyle ' Rb en C1-C6, A est une chatne alkylène en C2-C6 et Raet Rb sont comme défini ci-dessus; R2 représente un hydrogène ou un alkyle en C1-C6; R3, R4, R5, R6, R et R8, qui peuvent etre semblables ou différents, sont chacun un hydrogène, un halogène, un alkyle en C1-C6, un alcényloxy en C3-C4 ou un alcoxy en C1-C6; et leurs sels acceptables

en pharmacie.

L'invention comprend également dans son cadre tous les isomères, stéréoisomères et isomères optiques possibles, ainsi que leurs mélanges et les métabolites et précurseurs métaboliques

ou bioprécurseurs des composés de formule (I).

Un atome d'halogène est de préférence un atome de chlore

ou de brome.

Les groupes alkyles, alkylènes, alcényloxy et alcoxy

peuvent être des groupes à chaine ramifiée ou droite.

Un groupe alkyle et C1-C6 est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle ou tert-butyle, de

préférence méthyle ou éthyle.

Un groupe alcényloxy en C3-C4 est de préférence un groupe allyloxy. Un groupe alcoxy en C1-C6 est par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou tert-butoxy, de préférence

méthoxy, éthoxy ou propoxy.

La chatne alkylène A est de préférence une chaîne alkylène

en C2-C4.

Lorsque Ra et Rb pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un cycle hétéromonocyclique saturé, cela peut être par exemple un cycle hétéromonocyclique saturé pentagonal ou

hexagonal choisi dans le groupe comprenant la pyrrolidine, la pipé-

ridine, la pipérazine, la morpholine et la thiomorpholine; lorsque le cycle hétéromonocyclique est un cycle pipérazine, il peut être non substitué ou substitué comme défini ci-dessus; de préférence il

est substitué par un alkyle en C1-C4, un pyridyle ou un phényle.

Lorsque R1 est un groupe carboxy estérifié, c'est de préférence un groupe -COXRlo dans lequel X est -0- ou -S- et R10 est un alkyle en C1-C6 non substitué ou substitué par R

-N a o Ra et Rb sont comme défini ci-dessus; on préfère parti-

N a R rfr culièrement qu'il soit un groupe -COXR'10 dans lequel X est comme défini ci-dessus et R'10 est un groupe alkyle en C1-C4 non substitué R' ou substitué par un groupe -N dans lequel chacun de R' et R' NR' a b b est indépendamment un hydrogène ou un alkyle en C1-C4, ou R' et R' a R b pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un

cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine ou pipé-

razine, o le cycle pipérazine peut être non substitué ou substitué

par un alkyle en C1-C4, un pyridyle ou un phényle.

Une signification particulièrement préférée de R1 comme R" /a groupe carboxy estérifié est -COO-(CH2)n-N o n est 2 ou 3, b R"b chacun de R" et R"b est indépendamment un alkvle en C1-C ou R" a b 14 a et R"b pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés

forment un cycle pyrrolidine, morpholine ou pipéridine.

Les sels acceptables en pharmacie des composés de formule (I) comprennent ceux formés avec un acide minéral, par exemple

l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou avec un acide organi-

que, par exemple l'acide citrique, tartrique, malique, maléique,

mandélique, fumarique ou méthane-$ulfonique ou avec une base miné-

rale, par exemple l'hydroxyde de sodium, de potassium, de calcium ou d'aluminium ou un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux ou avec une base organique, de façon typique une amine organique, par exemple la lysine, la triéthylamine, la procaine, la dibenzylamine, la N-benzyl-g-phénéthylamine, la

N,N'-dibenzyl-éthylènediamine, la déhydroabiétylamine, la N-éthyl-

pipéridine, la diéthanolamine, la N-méthyl-glucamine ou le tris-

hydroxyméthyl-aminométhane. Comme indiqué ci-dessus, la présente invention comprend également dans son cadre les bioprécurseurs (appelés également prodrogues) convenant en pharmacie des composés de formule (I), c'est-à-dire des composés qui ont une formule différente de la formule (I) ci-dessus mais qui, néanmoins, après administration à l'être humain, sont transformés directement ou

indirectement in vivo en un composé de formule (I).

Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I), dans laquelle: R1 représente a') un groupe carboxy estérifié de formule COXR'10 dans laquelle X est -0- ou -S- et R' est un alkyle en C1-C4

R'

non substitué ou substitué par un groupe -N/ a o chacun de b R' et R'b est indépendamment un hydrogène ou un alkyle en C1-C4, a Rb ou R' et R'b, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont ab fixés, forment un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, ou pipérazine, o le cycle pipérazine peut être non substitué ou substitué par un alkyle en C1-C4, un pyridyle ou un

R' R'

1I9 / a phényle; ou b') un groupe -CON-A-N, o R'9 est un hydrogène R'b b ou un alkyle en C1-C4 et A, R' et R' sont comme défini ci-dessus; 14 a Rb R2 est un hydrogène ou un alkyle en C1-C4; R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont chacun indépendamment un hydrogène, un chlore, un brome, un alkyle en C C ou un alcoxy en C1-C4; et

1 4 14'

leurs sels convenant en pharmacie.

Les composés particulièrement préférés de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle: R1 représente a") un groupe alcoxy en C1-C4carbonyie; Ra b") -COO-(CH2 n-N o n est 2 ou 3, chacun de R" et R"best NRII b indépendamment un alkyle en C1-C ou Ra et R" pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un cycle pyrrolidine, morpholine ou pipéridine;

R' R"11

I 9 a a c") -CON - A'-N o R9 est un hydrogène ou un alkyle en "'-R" b C1C4, A' est une chatne alcénylène en C2-C4 et R" et R"b sont comme défini ci-dessus; R2 est un hydrogène; chacun de R3, R4, R5, R6, R7 et R8 est indépendamment un hydrogène, un chlore, un alkyle en C1-C ou un alcoxy en C1-C4; et leurs sels

acceptables en pharmacie.

Les composés de l'invention que l'on préfère tout parti-

culièrement sont les composés de formule (I) dans laquelle R1 est a"') un alcoxy en C1-C4-carbonyle;

R

b"')-COO-(CH2)n -N c o n est 2 ou 3 et chacun de Rcet R est 2 n a l R e c d ndé indépendamment un alkyle en C1I-C 4; ou

9 R

ci c c"') -CO-N - (CH2)n-N o R"9 est un alkyle en C-C4 et Rc, Rd d et n sont comme défini ci-dessus; R2 est un hydrogène; chacun de R3, R4, R5, R6 R7 et R8 est un hydrog≠ et leurs sels

acceptables en pharmacie.

Des exemples spécifiques des composés de l'invention sont les suivants: acide 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylique;

6H-dibenzo/b,d7thiopyranne-6-carboxylate de 2-N,N-diméthyl-amino-

éthyle;

6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carbothioate de S-(2-N,N-diméthyl-

amino-éthyle);

6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 3-N,N-diméthyl-amino-

propyle;

6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-N,N-diéthylamino-

éthyle; 6H-dibenzo/b,d7thiopyranne-6-carboxylate de 2-morpholino-éthyle; 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-(pyrrolidine-1-yl)éthyle; 6H-dibenzo/b,d7thiopyranne-6-N-(2-N,N-diméthylamino-éthyl)carboxamide;

6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-N-méthyl-N-(2-N,N-diméthylamino-éthyl)-

carboxamide; 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-N-(3-N,N-diméthylamino-propyl) carboxamide; 6-(4-méthyl-pipérazine-1-yl)carbonyl-6H-dibenzo/b, d7thiopyranne; 6-/4-(2-pyridyl)-pipérazine-1-yl7carbonyl-6H-dibenzo/b, d7thiopyranne;

et leurs sels acceptables en pharmacie.

Les composés de l'invention et leurs sels peuvent être préparés selon un procédé comprenant: A) la réaction d'un composé de formule (II):

R6 R7

R5 <R8

R4 R

R3 R2' CN

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dans laquelle R2, R3 R4 R5 R6, R7 et R8 sont comme défini ci-dessus, avec un alcool alkylique en C 1-C6 ou un alkylthiol en C1-C6, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 est un alcoxy en C1-C6-carbonyle ou un alkylthio en C1-C6-carbonyle, et i) si on le désire, conversion d'un composé de formule (I) ainsi obtenu en un autre composé de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe carboxy libre, et ii) si on le désire, conversion de l'acide carboxylique de formule (I) ainsi obtenu en un autre composé de formule (I) dans laquelle R1 est comme défini dans la formule (I) sous b), c) ou d) mais

n'est pas un alcoxy en C1-C6-carbonyle ou un alkylthio en C1-C6-

carbonyle; ou B) l'hydrolyse d'un composé de formule (II) comme défini cidessus pour obtenir, selon les conditions réactionnelles,un composé de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe carbamoyle ou un groupe carboxy libre, et iii) si on le désire, conversion du composé ainsi obtenu de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe carboxy libre en un autre composé de formule (I) dans laquelle R1 est comme défini dans la formule (I) sous b), c) ou d); et/ou, si on le désire, la conversion d'un composé de formule (I)

en un autre composé de formule (I) et/ou, si on le désire, la conver-

sion d'un composé de formule (I) en un sel acceptable en pharmacie et/ou, si on le désire, la conversion d'un sel d'un composé de

formule (I) en un composé libre, et/ou, si on le désire, la sépa-

ration d'un mélange d'isomères des composés de formule (I) en les

isomères isolés.

La réaction d'un composé de formule (II) avec un alcool alkylique en C1C6 ou un alkylthiol en C1-C6 peut être effectuée de façon classique, par exemple en présence d'un catalyseur acide, de préférence un acide minéral tel qu'H2S04, HCl ou HBr, à une

température comprise entre environ 30 C et la température de reflux.

L'hydrolyse d'un composé de formule (II) pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R1 représente un carbamoyle, peut être effectuée selon des procédés bien connus, par exemple par traitement avec H2SO4 à 85% à une température variant entre environ C et environ 100 C ou par chauffage avec de l'eau en présence de poudre de cuivre comme catalyseur dans une atmosphère inerte à une température variant entre environ 60 C et environ 100 C. Egalement, l'hydrolyse d'un composé de formule (II) pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R1 représente un

groupe carboxy libre, peut être Effectuée selon des modes opératoi-

res connus, par exemple par traitement avec un agent basique, de préférence NaOH ou KOH aqueux, dans un solvant approprié, par exemple l'eau, le dioxanne, des alcools aliphatiques inférieurs,-par exemple

des alcools alkyliques en C1-C4, ou leurs mélanges, à une tempéra-

ture d'environ 30 C à la température de reflux, suivi d'une acidi-

fication. Les stades facultatifs i), ii) et iii) décrits ci-dessus

peuvent être effectués selon des modes opératoires connus.

Par exemple, le stade facultatif relatif à la conversion d'un composé de formule (I), dans laquelle R1 est un alcoxy en C1-C6-carbonyle ou un alkylthio en C1-C6-carbonyle obtenu selon le procédé A), en un autre composé de formule (I) o R1 est un groupe carboxy libre, peut être une hydrolyse basique effectuée par emploi par exemple d'hydroxyde de sodium ou de potassium dans un solvant, tel que par exemple l'eau ou un alcool aliphatique inférieur, en opérant à une température comprise entre la température ordinaire et environ 150 C,puis en acidifiant; ou une hydrolyse acide par exemple dans un solvant tel que l'eau ou des mélanges d'alcool aliphatique ou de dioxanne avec l'eau, en opérant à une température comprise entre la température ordinaire et la température de reflux; la même réaction peut également être effectuée par exemple par traitement avec un halogénure de lithium, de préférence le bromure de lithium, dans un solvant approprié par exemple le

diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphorotriamide ou le diméthyl-

formamide, de préférence dans le diméthylformamide, à une tempéra-

ture supérieure à 50 C.

Le stade facultatif relatif à la conversion d'un acide

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carboxylique de formule (I) en un autre composé de formule (I), o R1 représente un groupe carboxy estérifié peut être effectué selon des procédés bien connus, par exemple ledit acide carboxylique peut être transformé en un composé de formule (I) o R1 est le groupe -COXRlo o R1O et X sont comme défini ci-dessus, par réaction du sel de métal alcalin de l'acide avec un halogénure d'alkyle dans un solvant inerte, tel que par exemple l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide, à une température comprise entre environ 0 C et environ 100 C, ou par réaction de l'acide avec un composé de formule Rlo-XH o RlO et X sont comme défini ci-dessus en présence d'un catalyseur acide approprié par

exemple HC1.

Sinon la même estérification peut être effectuée

a) par conversion de l'acide carboxylique en le dérivé halogénocar-

bonylé correspondant, de préférence le dérivé chlorocarbonylé, par exemple par réaction avec l'halogénure d'acide désiré tel que le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, PC13, PC15 ou POC13, soit en l'absence d'un solvant soit dans un solvant organique inerte comme le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne, le dichloroéthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne à une température de préférence comprise entre environ 0 C et environ 120 C; puis b)réaction du dérivé halogénocarbonylé obtenu avec le composé approprié de formule Rlo-XH, o RO10 et X sont définis ci-dessus, dans un solvant qui peut être le même alcool ou dans un solvant inerte par exemple le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne, le dichloroéthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, à une température, de préférence comprise entre environ 0 C et environ 60 C, si on le désire en présence d'une base comme la

triéthylamine.

Le stade facultatif concernant la conversion d'un acide carboxylique de formule (I) en un autre composé de formule (I), o R1 représente un groupe -CONRaRb ou -CON(R9)-A-NRaRb, O Ra, Rb, R9 et A sont comme défini ci-dessus, peut être effectué également selon des procédés bien connus, par exemple par réaction d'un dérivé réactif d'un tel acide carboxylique tel qu'un halogénure d'acide, de préférence le chlorure, ou un anhydride mixte, avec une amine de formule HNRaRb ou HN(R9)-A-NRaRb, o A, Ra et Rb sont

respectivement comme défini ci-dessus. -

La réaction peut être effectuée dans un solvant organique, tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane, le chloroforme ou le benzène, à une température comprise entre environ 0 C et environ 100 C, si on le désire en présence d'un agent basique

approprié, par exemple la triéthylamine.

Un composé de formule (I) peut être transformé en un autre composé de formule (I) selon des procédés connus; par exemple un composé de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs de R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont un hydrogène peut être transformé en le composé correspondant de formule (I) o un ou plusieurs de R3, R4, R5, R6 R7 et R8 sont un halogène par halogénation. En particulier par exemple un composé de formule (I), dans laquelle un ou plusieurs de R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont un hydrogène, peut être transformé en un composé de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs de R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont un chlore par réaction avec un agent de chloration approprié, par exemple avec S02C12, dans un solvant organique, par exemple CH2C2 ou CHCl3, ou selon d'autres procédés bien connus, par exemple ceux décrits dans J.O.C. 1970, 35, 719

ou Synthesis 1979, 417.

Des exemples de la conversion facultative d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) sont également

ceux décrits ci-dessus comme stades facultatifs i), ii) et iii).

Egalement la salification éventuelle d'un composé de formule (I) ainsi que la conversion d'un sel en les composés libres et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères isolés

peuvent être effectuées selon des procédés classiques.

Par exemple, la séparation d'isomères optiques peut être effectuée par salification avec une base ou un acide optiquement actif, puis cristallisation fractionnée des sels diastéréoisomères suivie d'une récupération des acides isomères optiquement actifs

ou respectivement des bases.

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Les composés de formule (II) dans laquelle R2 est un hydrogène peuvent être préparés par exemple par réaction d'un composé de formule (III) R7

R

- 8k (III) R3 Ril dans laquelle: R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont comme défini ci-dessus et Rll est un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, avec un cyanure de métal

alcalin ou avec un cyanure de tri(alkyl en Cl-C6)silyle, de préfé-

rence le cyanure de triméthylsilyle.

La réaction d'un composé de formule (III) dans laquelle Rll est un halogène avec un cyanure de métal alcalin peut tre effectuée dans un solvant organique approprié, par exemple le

diméthylformamide, le diméthylacétamide, le dioxanne, ou de préfé-

rence dans un solvant aqueux, par exemple un mélange de diméthyl-

formamide ou de diméthylacétamide et d'eau, à des températures com-

prises entre environ 0 C et la température de reflux du solvant,

de préférence à la température ordinaire.

La réaction d'un composé de formule (III) dans laquelle Rll est un hydroxy avec un cyanure de tri(alkyl en C1-C6)silyle peut être effectuée, par exemple, dans un solvant inerte, tel que le benzène ou le toluène, en présence d'un catalyseur approprié, par exemple ZnI2, à une température comprise entre environ 0 C et environ 50 C. Les composés de formule (II) o R2 est un alkyle en C1-C6 peuvent ître préparés, par exemple, par réaction d'un composé de formule (II) o R2 est un hydrogène avec un halogénure d'alkyle en C1-C6, de préférence un iodure, en présence de NaH ou d'une base forte semblable dans un solvant anhydre approprié, tel que le diméthylformamide, le dioxanne, le toluène, le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre environ la température ordinaire

et environ 100 C.

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Les composés de formule (III) dans laquelle Rl est un hydroxy peuvent être préparés par exemple par réaction d'un composé de formule (IV):

6 R

8 (IV)

RR R4-S R3 dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont comme défini cidessus, avec l'anhydride trifluoroacétique en présence de 2,6-lutidine dans

un solvant inerte, tel que l'acétonitrile, à une température d'envi-

ron 0 C puis hydrolyse du dérivé de type trifluoroacétoxy ainsi obtenu par traitement avec du bicarbonate de sodium aqueux à la

température ordinaire.

On peut obtenir un composé de formule (III) dans laquelle Rl est un halogène à partir d'un composé de formule (III) dans

laquelle Rll est un hydroxy par traitement avec un agent d'halogé-

nation approprié, par exemple par traitement avec SOCl2 ou PBr3 à des températures comprises entre O et 60 C, de préférence à la

température ordinaire.

Le composé de formule (IV) peut être obtenu selon des

procédés de synthèse bien connus dans l'art.

Lorsque dans les nouveaux composés de l'invention et dans leurs intermédiaires il existe des groupes qu'il est nécessaire de protéger avant de les soumettre aux réactions illustrées ci-dessus, ils peuvent être protégés avant que les réactions s'effectuent,

puis déprotégés selon des procédés bien connus en chimie organique.

Les composés de l'invention possèdent une activité

d'immunomodulation et en particulier une activité antivirale.

Leur activité d'immunomodulation peut, par exemple, être établie par leur capacité de modifier la production d'anticorps provoquée chez la souris par une dose sous-optimale d'hématies de

mouton (HM) injectées par voie intropéritonéale (i.p.).

On injecte par voie i.p. à des groupes de 10 souris CD-1

femelles 2 x 10 HM comme antigène. On administre les composés étu-

diés par voie i.p. à deux niveaux de dose: 50 et 5 mg/kg de poids corporel, 2 heures avant l'administration de l'antigène. Un groupe témoin de souris reçoit des HM et du soluté salé au lieu des compo-

sés. Six jours plus tard on tue les souris et on titre leurs anti-

corps contre les HM dans leur sérum, selon Williams C.A.: Methods

in Immunology and Immunochemistry, C.A. Williams et M.W. Chase, Eds.

Academic Press, New York, Vol. 11, page 152, 1977.

L'activité antivirale des composés de l'invention a, par

exemple, été évaluée contre la grippe chez la souris.

On infecte par voie intranasale des groupes de souris CD-1 avec la souche APR 8 du virus grippal. On administre les composés étudiés par diverses voies, par exemple intrapéritonéale,

sous-cutanée ou orale.

L'effet des composés étudiés contre le virus grippal a été évalué à partir du nombre des lésions pulmonaires chez les

animaux traités par le médicament et dans le groupe témoin.

Comme exemple préféré de composé ayant une activité immunomodulatrice et antivirale, on peut mentionner le suivant:

6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-N,N-diméthyl-amino-

éthyle (code interne FCE 23101).

Le composé FCE 23101 s'est révélé actif par exemple pour

accroître la production d'anticorps hémolytiques et dans la protec-

tion des souris contre l'infection virale provoquée par le virus

grippal APR 8.

De façon surprenante, le composé FCE 23101 s'est révélé plus actif que le composé chimiquement apparenté de l'art antérieur,

le 6H-dibenzo/b,d/pyranne-6-carboxylate de 2-N,N-diméthylamino-

éthyle (code interne FCE 20696) que le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 463 001 révèle par exemple être un agent antiviral. En fait, le composé FCE 23101, par exemple après administration orale, assure de façon inattendue la même activité d'inhibition de l'infection virale provoquée par le virus grippal APR 8 chez la souris à une posologie qui est environ le cinquième de.celle nécessaire

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lorsqu'on administre le composé FCE 20696 par la même voie.

En raison de leur indice thérapeutique élevé, les compo-

sés de l'invention peuvent être utilisés sans danger en médecine.

Par exemple, la toxicité aiguë (DL50) approximative du composé FCE 23101 chez la souris, déterminée par administration unique de doses croissantes et mesurée le septième jour après le

jour du traitement, est per os supérieure à 400 mg/kg.

Des valeurs analogues de la toxicité ont été observées

pour les autres composés de l'invention.

Les composés de formule (I) sont utiles dans le traitement des réactions de greffe, par exemple des greffes de reins, de coeur,

de moëlle osseuse, de peau et de glandes endocrines.

D'autres domaines de la pathologie dans lesquels les pro-

priétés immunomodulatrices de ces composés ont un intérêt thérapeu-

tique sont: le traitement des maladies néoplasiques, des infections aiguës et chroniques d'origine bactérienne et virale, et des maladies caractérisées par un déséquilibre immunologique, telles que les

déficits immunitaires primaires ou acquis et les troubles auto-immuns.

Cette dernière catégorie comprend la polyarthrite rhumatoide, le lupus érythémateux disséminé, la glomérulonéphrite, la vascularite, et les troubles de la crase sanguine. Le régime thérapeutique pour les différents syndromes cliniques doit être adapté au type de pathologie. Dans la transplantation et les maladies infectieuses, le temps d'apparition et l'évolution clinique sont en règle connus; en revanche l'apparition des troubles immunologiques est inconnue et l'évolution clinique est généralement longue et complexe. Donc, la dose thérapeutique doit être déterminée pour chaque cas clinique particulier en tenant compte aussi du fait qu'elle dépend également

de la voie d'administration.

On emploie en général la voie orale pour tous les états nécessitant de tels composés. On préfère la voie parentérale, par

exemple l'injection ou la perfusion intraveineuse,'pour la préven-

tion du rejet et le traitement des infections aiguës.

Pour les traitements d'entretien, on préfère la voie orale

ou parentérale, par exemple la voie intramusculaire ou sous-cutanée.

A cet effet, les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale à des doses comprises par exemple entre environ 0,5

et environ 10 mg/kg de poids corporel par jour.

Des doses des composés actifs comprises par exemple entre

environ 0,2 et environ 5 mg/kg de poids corporel peuvent être utili-

sées pour l'administration parentérale. Bien entendu, ces posologies

peuvent être ajustées pour assurer la réponse thérapeutique optimale.

L'invention comprend une composition pharmaceutique conte-

nant un composé de l'invention en association avec un excipient

convenant en pharmacie (qui peut être un support ou un diluant).

Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont géné-

ralement préparées selon des procédés classiques et sont administrées sous une forme pharmaceutique appropriée, par exemple les formes orales solides peuvent contenir avec le composé actif des diluants, par exemple le lactose, le dextrose, le saccharose, la cellulose, l'amidon de mais et l'amidon de pomme de terre; des lubrifiants, par

exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magné-

sium ou de calcium et/ou des polyéthylèneglycols; des agents liants,

tels que des amidons, la gomme arabique, la gélatine, la méthyl-

cellulose, la carboxyméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone; des agents de désintégration, par exemple un amidon, l'acide alginique,

des alginates, un glycolate d'amidon sodique; des mélanges efferves-

cents; des colorants; des édulcorants; des agents mouillants, par exemple la lécithine, les polysorbates, les laurylsuifates; et en général les substances non toxiques et pharmacologiquement inertes utilisées dans les compositions pharmaceutiques. Ces préparations pharmaceutiques peuvent être fabriquées de façon connue, par exemple par mélange, granulation, façonnage en comprimés, dragéification, ou revêtement avec une pellicule. Les dispersions liquides pour l'administration orale peuvent être, par exemple, des sirops, des

émulsions et des suspensions. Les sirops peuvent contenir un support, par exemple le saccharose ou le

saccharose associé à la glycérine et/ou le mannitol et/ou le sorbitol; en particulier, un sirop administré à des malades diabétiques peut contenir comme support uniquement des produits non métabolisables en glucose ou métabolisables en une très petite

quantité de glucose,tel que le sorbitol.

Les suspensions et les émulsions peuvent contenir comme support, par exemple, une gomme naturelle, la gélose, l'alginate de sodium, la pectine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose

ou l'alcool polyvinylique.

Les suspensionsou solutions pour les injections intra-

musculaires peuvent contenir avec le composé actif un support con-

venant en pharmacie, par exemple de l'eau, de l'huile d'olive, de l'oléate d'éthyle, des glycols comme le propylèneglycol, stériles et, si on le désire, une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocaine.

Les solutions pour les injections ou les perfusions intra-

veineuses peuvent contenir comme support, par exemple de l'eau stérile, ou de préférence peuvent âtre sous forme de solutions salées

isotoniques aqueuses stériles.

Les suppositoires peuvent contenir avec le composé actif un support convenant en pharmacie, par exemple du beurre de cacao,

du polyéthylèneglycol, un tensio-actif de type polyoxyéthylène-

sorbitan-ester d'acide gras ou une lécithine.

Les exemples suivants illustrent l'invention, sans la limiter.

EXEMPLE 1

A une solution agitée de 2,4 g (0,011 mole) de 2-benzyl-

thio-aniline dans 70 ml de CH2C12, on ajoute lentement à 0 C une solution à 85% d'acide m-chloroperoxybenzolque (2,4 g, 0,012 mole) dans 50 ml de CH2C12. Après 2 heures, on laisse le mélange se réchauffer à la température ordinaire et on lave avec une solution de thiosulfate de sodium et une solution de carbonate de sodium à % puis on sèche et on concentre sous pression réduite. On traite

le résidu avec du n-pentane; on filtre le benzyl-(2-aminophényl)-

sulfoxyde sous forme d'un solide blanc: (2,1 g; rendement 80%);

p.f. 90-94 C.

En opérant de façon analogue, on obtient les composés suivants:

258 1996

benzyl-(2-amino-4-chlorophényl)-sulfoxyde; benzyl-(2-amino-3,4diméthoxyphényl)-sulfoxyde et benzyl-(2-amino-4-méthyl-phényl)-sulfoxyde.

EXEMPLE 2

A une suspension agitée de 1,9 g (0,008 mole) de benzyl- (2-aminophényl)sulfoxyde dans 30 ml d'H2SO4 à 11%, on ajoute une solution de 0,78 g (0, 011 mole) de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau à environ 0 C. Après 1 heure à 0 C, on ajoute rapidement à la solution jaune une solution de nitrate cuivrique trihydraté (34,2 g; 0,140 mole) dans 75 ml d'eau et 1, 33 g (0,009 mole)

d'oxyde cuivreux. On laisse la solution se réchauffer à la tempéra-

ture ordinaire et on agite pendant encore 5 heures. On filtre le solide et on traite avec de l'acétate d'éthyle chaud. On sèche la solution sur sulfate de sodium, on concentre et on cristallise le résidu dans un mélange 1/4 d'acétate d'éthyle/pentane pour obtenir le 6H-dibenzo/b, d/thiopyranne-5-oxyde (1,25 g; rendement 71%);

p.f. 97-100 C.

* En opérant de façon analogue, on obtient les composés suivants: 1,2diméthoxy-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-5-oxyde; 2-chloro-6H-dibenzo/b, d/thiopyranne-5-oxyde; et 2-méthyl-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-5-oxyde.

EXEMPLE 3

A une solution agitée de 2 g (0,0093 mole) de 6H-dibenzo-

/b,d/thiopyranne-5-oxyde, 4 ml (0,034 mole) de 2,6-lutidine et 40 ml d'acétonitrile, on ajoute une solution de 3,2 ml (0,022 mole)

d'anhydride trifluoroacétique dans 10 ml d'acétonitrile à 0 C.

Après 2 heures, on ajoute rapidement à 0 C une solution de 1 g de NaHCO3 dans 25 ml d'eau puis on laisse le mélange se réchauffer à la température ordinaire. Après 2 heures, on verse le mélange dans ml d'eau et on extrait avec de l'éther diéthylique. On sèche

les extraits, on concentre et on sépare sur une colonne chromato-

graphique de gel de silice (en employant comme éluant un mélange

1/4 d'acétate d'éthyle/cyclohexane) pour obtenir le 6H-dibenzo/b,d/-

thiopyranne-6-ol; (1,2 g; rendement 60%) p.f. 83-86 C.

258 1996

En opérant de façon analogue on obtient les composés suivants: 1,2diméthoxy-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-ol; 2-chloro-6H-dibenzofb, d/thiopyranne-6-ol;et 2-méthyl-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-ol.

EXEMPLE 4

On dissout 2,6 g (12mmol) de 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-

6-ol dans 50 mi de benzène anhydre. On ajoute à la solution 4,5 ml

(36 mmoles) de cyanure de triméthylsilyle et une quantité cataly-

tique de ZnI2 puis on agite le mélange réactionnel pendant 20 heures à la température ordinaire. On lave la solution avec du NaOH 1 N, on sèche et on évapore. On cristallise le résidu dans l'éther diéthylique pour obtenir le 6-cyano-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne sous

forme d'un solide blanc (2,3 g; 10 mmoles); p.f. 114-116 C.

En opérant de façon analogue on obtient les composés suivants: 6-cyano-1, 2-diméthoxy-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne; 2-méthyl-6-cyano-6H-dibenzo/b, d7thiopyranne; et 2-chloro-6-cyano-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne.

EXEMPLE 5

A une solution agitée de 4,5 g (0,02 mole) de 6-cyano-6H-

dibenzo/b,d/thiopyranne et 28,4 g (0,2 mole) de CH3I dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute du NaH à 50% (1,5 g; 0,03 mole) par petites portions. Après 16 heures à la température ordinaire, on verse le mélange dans de l'eau et on extrait avec de l'éther diéthylique. On lave la phase organique à l'eau et on sèche sur

Na2SO4. On évapore le solvant pour obtenir le 6-cyano-6-méthyl-6H-

dibenzo/b,d/thiopyranne (3,58 g; 0,015 mole; rendement 75%).

EXEMPLE 6

On dissout 2,5 g (0,11 mole) de 6-cyano-6H-dibenzo/b,d/-

thiopyranne dans 46 ml de KOH méthanolique 1 M et on porte la solu-

tion à reflux pendant 16 heures. Après évaporation du solvant, on dissout le résidu dans de l'eau et on lave la solution avec de l'éther diéthylique. On acidifie ensuite la solution aqueuse avec de l'HCl à 23% et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On obtient l'acide 6H-dibenzo/b, d/thiopyranne-6-carboxylique par élimination

du solvant (1,8 g; 66%); p.f. 156-159 C.

En opérant de façon analogue on obtient les composés suivants: acide 6méthyl-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylique; acide 1,2-diméthoxy-6Hdibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylique; acide 2-chloro-6H-dibenzo/b, d/thiopyranne-6-carboxylique; et

acide 2-méthyl-6H-dibenzo/b,dlthiopyranne-6-carboxylique.

EXEMPLE 7

On chauffe 4 g (0,018 mole) de 6-cyano-6H-dibenzo/b,d/-

thiopyranne dans 30 ml d'H2SO4 à 85% à 80 C pendant 3 heures. On refroidit la solution et on verse dans 300 g de glace pilée. On sépare par filtration le 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxamide

précipité (3,3 g; rendement 76%).

En opérant de façon analogue on obtient les composés suivants: 2-chloro6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxamide; 6-méthyl-6H-dibenzo/b, d7thiopyranne-6-carboxamide; 2-méthyl-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6carboxamide; et 1,2-diméthoxy-6H-dibenzo/b,d7thiopyranne-6-carboxyamide.

EXEMPLE 8

On ajoute 3,3 g (0,015 mole) de 6-cyano-6H-dibenzo/b,d/-

thiopyranne à une solution de 1 ml d'H2SO4 à 85% et 1,5 ml de méthanol. Après chauffage à la température de reflux pendant 6 heures,

on verse la solution dans 50 ml d'eau et on extrait par le chloro-

forme. On lave les extraits à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium

et on concentre. On traite le 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carbo-

xylate de méthyle obtenu avec du n-pentane et on filtre (2,6 g;

rendement 67%); p.f. 36-46 C.

De façon analogue en utilisant un alcool alkylique appro-

prié, on obtient les composés suivants: 6-méthyl-6H-dibenzo/b, d/thiopyranne-6-carboxylate d'éthyle; 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6carboxylate d'éthyle; 2-chloro-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate d'éthyle; et

2-méthyl-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate d'éthyle.

258 1996

EXEMPLE 9

On met en suspension 4,8 g (0,02 mole) d'acide 6-dibenzo-

/b,d7thiopyranne-6-carboxylique dans 50 ml de chlorure de thionyle et on maintient à la température ordinaire pendant une nuit. On évapore la solution sous vide. On dissout le résidu brut dans 100 ml de dichlorométhane anhydre et on ajoute la solution obtenue goutte à goutte à 0-5 C à une solution de 4,4 ml (0,05 mole) de morpholine dans 100 ml de dichlorométhane.Après 1 heure, on lave la solution à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On cristallise le 6-morpholinocarbonyl6H-dibenzo/b,d/thiopyranne obtenu dans

l'éthanol (5,7 g; rendement 92%).

En opérant de façon analogue et en utilisant l'amine appropriée, on obtient les composés suivants: 6H-dibenzo/b,d7thiopyranne-6-N-méthylcarboxamide 6-(pyrrolidine-1-yl)carbonyl-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne; 6-(4méthyl-pipérazine-1-yl)carbonyl-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne, et 6-/4-(2pyridyl)-pipérazine-1-yl/-carbonyl-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne.

EXEMPLE 10

On met en suspension 3,4 g (0,014 mole) d'acide 6H-dibenzo-

/b,d/thiopyranne-6-carboxylique dans 30 ml de chlorure de thionyle et, après 20 heures à la température ordinaire, on évapore la solution sous vide. On dissout le résidu brut dans 80 ml de benzène et on ajoute la solution obtenue goutte à goutte à la température ordinaire à une solution de 42 ml (0,042 mole) de 2-diméthylaminoéthanol dans 80 ml de benzène. Après une demi-heure, on lave la solution à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium et on concentre à sec. On obtient le 6H-dibenzo/b, d7/thiopyranne-6-carboxylate de 2-diméthylaminoéthyle sous forme d'une huile (3,0 g; rendement 70%); RMN (CDC13)à ppm: 2,12 (s) (6H,CH3), 2,37 (t) (2H, -CH2NMe2), 4,07 (t) (2H, COOCH2), 4,59 (s) (1H,proton C-6), 7,17,5 (m) (6H; protons phényliques C-2, C-3, C-4, C-7, C-8 etC-9),7,78(m) (2H; protons phényliques

C-1 et C-10).

En opérant de façon analogue, on obtient les composés suivants: 6Hdibenzo/b,d7thiopyranne-6-carboxylate de 3-diméthylamino-propyle;

258 1996

6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-diéthylamino-éthyle; 6Hdibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-morpholino-éthyle;

6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-(pyrrolidine-1-yl)-

éthyle; 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-(4-méthylpipérazine- 1-yl)-éthyle;

6H-dibenzo/b,d7thiopyranne-6-carbothioate de S-(2-diméthylamino-

éthyle);

6-méthyl-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-diméthylamino-

éthyle;

1,2-diméthoxy-6H-dibenzo/E,d7thiopyranne-6-carboxylate de 2-diméthyl-

amino-éthyle;

2-chloro-6H-dibenzo/b, d7thiopyranne-6-carboxylate de 2-diméthylamino-

éthyle;

2-méthyl-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-diméthylamino-

éthyle;

6-méthyl-6H-dibenzo/b,d7thiopyranne-6-carboxylate de 2-diéthylamino-

éthyle;

1,2-diméthoxy-6H-dibenzo/b,dlthiopyranne-6-carboxylate de 2-diéthyl-

amino-éthyle;

2-chloro-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-diéthylamino-

éthyle; et

2-méthyl-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-diéthylamino-

éthyle.

EXEMPLE 11

On met en suspension 1,7 g (0,007 mole) d'acide 6H-dibenzo-

/b,d/thiopyranne-6-carboxylique dans 17 ml de chlorure de thionyle et on maintient à la température ordinaire pendant 20 heures. On évapore la solution sous vide. On dissout le résidu brut dans 30 ml de benzène et on ajoute la solution obtenue goutte à goutte à la température ordinaire à une solution de 2,7 ml (0,021 mole) de N,N,N'-triméthyléthylidène-diamine dans 30 ml de benzène. Après

une demi-heure, on lave soigneusement la solution à l'eau, on sèche-

sur sulfate de sodium et on évapore à sec pour obtenir le

6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-/N-(2-diméthylaminoéthyl)-N-méthyl/-

carboxamide (1,5 g; rendement 65%), huile.

258 1996

De façon analogue, on obtient les composés suivants 6H-dibenzo/b, d/thiopyranne-6-N-(2-diméthylaminoéthyl)-carboxanfide; et 6H-dibenzo/b, d/thiopyranne-6-N-(3-diméthylaminopropyl)-carboxamide.

EXEMPLE 12

A 5 ml d'une solution éthanolique de 1,56 g (0,005 mole) de 6H-dibenzo/b, d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-diméthylamino- éthyle, on ajoute 5 ml d'HCl éthanolique 1 M et 150 ml d'éther diéthylique. On filtre le précipité pour obtenir le chlorhydrate du 6H-dibenzo/b,d7thiopyranne-6carboxylate de 2-diméthylamino-éthyle

(1,65 g; rendement 94%) p.f. 143-153 C décomposition.

De façon analogue, on obtient les composés suivants: chlorhydrate du 6Hdibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-diéthylamino-éthyle; chlorhydrate du 6H-dibenzo/b,d7thiopyranne-6-carboxylate de 3diméthylamino-propyle; chlorhydrate du 6H-dibenzo/b,d7 thiopyranne-6carbothioate de S-(2-diméthylamino-éthyle); chlorhydrate du 6H-dibenzo/b, d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-morpholino-éthyle; chlorhydrate du 6Hdibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-(pyrrolidine-1-yl)-éthyle; chlorhydrate du 6H-dibenzo/b,dthiopyranne-6-carboxylate de 2-(4méthylpipérazine-1-yl)-éthyle; chlorhydrate du 6-méthyl-6H-dibenzo/b, d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-diméthylamino-éthyle;

chlorhydrate du 1,2-diméthoxy-6H-dibenzo/b,d7thiopyranne-6-

carboxylate de 2-diméthylamino-éthyle; chlorhydrate du 2-chloro-6Hdibenzo/b,d7thiopyranne-6-carboxylate de 2-diméthylamino-éthyle; chlorhydrate du 2-méthyl-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de diméthylamino-éthyle; chlorhydrate du 6-méthyl-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne6-carboxylate de 2-diéthylamino-éthyle;

chlorhydrate du 1,2-diméthoxy-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-

carboxylate de 2-diéthylamino-éthyle; chlorhydrate du 2-chloro-6Hdibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-diéthylamino-éthyle; et chlorhydrate du 2-méthyl-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate

de 2-diéthylamino-éthyle.

EXEMPLE 13

On dissout 1,9 g (0,008 mole) d'acide 6H-dibenzo/b,d/-

thiopyranne-6-carboxylique dans 16 ml de NaOH éthanolique 0,5 N.

On dilue la solution avec de l'acétone. On filtre le 6H-dibenzo/b,d/-

thiopyranne-6-carboxylate de sodium obtenu (1,9 g; rendement 90%3;

p.f. 240 C décomposition.

De façon analogue, on obtient les composés suivants: 6-méthyl-6Hdibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de sodium; 1,2-diméthoxy-6Hdibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de sodium; 2-chloro-6H-dibenzo/b, d/thiopyranne-6-carboxylate de sodium; et

2-méthyl-6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de sodium.

EXEMPLE 14

On dissout 4,1 g (0,016 mole) de 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-

6-carboxylate de méthyle dans 50 ml de KOH méthanolique N/5 et on

chauffe la solution à reflux pendant 4 heures.

On refroidit la solution et on la verse dans de l'HCl dilué et on extrait par le chloroforme. On sèche les extraits sur Na2SO4 et on concentre. On solidifie le résidu dans le n-pentane pour obtenir l'acide 6H-dibenzo/b, d/thiopyranne-6-carboxylique (3 g; rendement 77%); p.f. 156-159 C;

EXEMPLE 15

A une solution de 1,16 g de 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-

6-/N-(2-diméthylaminoéthyl)-N-méthyl/-carboxamide dans 25 ml d'éther isopropylique, on ajoute la quantité stoechiométrique

d'HCOl gazeux en solution dans l'éther isopropylique (50 ml).

On filtre le précipité et on lave avec de l'éther isopropylique

pour obtenir 1,10 g (78%) de chlorhydrate de 6H-dibenzo/b,d/thio-

pyranne-6-/N-(2-diméthylaminoéthyl)-N-methyl/-carboxamide,

p.f. 160 C décomposition.

De façon analogue, on obtient les composés suivants:

chlorhydrate du 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-N-(2-diméthylamino-

éthyl)-carboxamide; et

258 1996

chlorhydrate du 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-N-(3-diméthylamino-

propyle)-carboxamide.

EXEMPLES DE FORMULATIONS

Formulation 1: comprimés (50 mg) On fabrique comme suit des comprimés pesant chacun 150 mg contenant 50 mg de la substance active Composition (pour 10 000 comprimés) 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-N,Ndiméthylamino-éthyle 500 g lactose 710 g amidon de mais 238 g poudre de talc 36 g stéarate de magnésium 16 g On mélange le 6H-dibenzo/b, d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-N,N-diméthylamino-éthyle, le lactose et la moitié de l'amidon

de mais; on force le mélange à travers un tamis ayant des ouver-

tures de 0,5 mm. On met l'amidon de mais (18 g) en suspension dans de l'eau chaude (180 ml), on utilise l'empois obtenu pour granuler la poudre. On sèche les granules, on fragmente sur un tamis ayant une taille des mailles de 1,4 mm et on ajoute le reste d'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on mélange soigneusement et on façonne en comprimés en utilisant des poinçons de 8 mm de diamètre. Formulation 2: injection intramusculaire Pour fabriquer une composition pharmaceutique injectable,

on dissout 50-100 mg de chlorhydrate du 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-

6-carboxylate de 2-N,N-diméthylamino-éthyle dans 2-5 ml d'eau stérile

ou de solution salée normale stérile.

De façon analogue, on prépare des compositions pharmaceu-

tiques injectables contenant les composés décrits dans les exemples précédents. Formulation 3 capsules (50 mg) 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6carboxylate de 2-N,N-diméthylamino-éthyle 50 lactose 298 amidon de mais 50 stéarate de magnésium 2

Total 400 mg.

On encapsule dans des gélules dures en deux morceaux.

Bien entendu, diverses modifications peuvent être appor-

tées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. -25

R E V E N D I CATIONS

1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I):

R6 R7

R5

(1)

R R R1

3 2

dans laquelle: R1 représente a) un carboxy; b) un carboxy estérifié; R c) un groupe -CON \ o Ra et Rb qui sont semblables ou différents Rb sont chacun un hydrogène ou un alkyle en C1-C6 ou Ra et Rb, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un

cycle hétéromonocyclique saturé, contenant éventuellement un hétéro-

atome additionnel choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, o l'atome d'azote additionnel peut être non substitué ou substitué par un alkyle en C1-C6, un pyridyle ou un phényle; ou 19 /Ra d) un groupe -CON-A- N, o R9 est un hydrogène ou un alkyle en Rb C1-C6, A est une chaîne alkylène en C2-C6 et Raet Rb sont comme défini ci-dessus; R2 représente un hydrogène ou un alkyle en Ci-C6; R3, R4, R5, R6, R7et R8 qui peuvent être semblables ou différents sont chacun un hydrogène, un halogène, un alkyle en C1-C6, un alcényloxy en C3-C4 ou un alcoxy en C1-C6; et

leurs sels acceptables en pharmacie.

2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R1 représente a') un groupe carboxy estérifié de formule -COXR'10 dans laquelle X est -0- ou -S- et R' est un alkyle en C1-C4 non jR' R'b a -I b R'b est indépendamment un hydrogène ou un alkyle en Ci-C4, ou R' et R'b, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine ou pipérazine, o le cycle pipérazine peut Ptre non substitué ou substitué par un alkyle en C1-C4, un pyridyle ou un phényle; ou 19 aR' b') un groupe -CON-A-N, o R'9 est un hydrogène ou un alkyle b Rb en Ci-C4, A est comme défini dans la revendication 1 et R' et R' sont comme défini ci-dessus; a b R2 est un hydrogène ou un alkyle en C1-C4; chacun de R3, R4, R5, R6, R7 et R8 est indépendamment un hydrogène, un chlore, un brome, un alkyle en C -C4 ou un alcoxy en C1-C4; et

leurs sels convenant en pharmacie.

3. Nouveaux composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R représente a") un groupe alcoxy en C 1-C4- carbonyle, b")-C0-(CH2)n-N, o n est 2 ou 3, chacun de R" a et R"b est I R"t b indépendamment un alkyle en C1-C4 ou R" et R", pris ensemble 14 a Rb' avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un cycle pyrrolidine, morpholine ou pipéridine; R'

19 /_"

c") -CON - A'-N a, o R' est un hydrogène ou un alkyle en x R"t 9 b C1-C4, A' est une chaîne alcénylène en C2-C4 et R" et R"b sont comme défini cidessus; R2 est un hydrogène; chacun de R3, R4, R5, R6, R7 et R8 est indépendamment un hydrogène, un chlore, un alkyle en C -C4 ou un aleoxy en C1-C4; et leurs sels

convenant en pharmacie.

4. Nouveaux composés de formule (I) selon la revendica-

tion 1, caractérisés en ce que: R est a"') un alcoxy en Ci-C4-carbonyle

258 1996

Rc B"') -COO-(CH2) -N- c o n est 2 ou 3 et chacun de R et R est 2 n 'Rd c d Xd indépendamment un alkyle en C1-C4; ou

R" 9 1 4

t 91 (CH2)nN/R c"') -CO-N - (CH2)n-N, o R"9 est un alkyle en C1-C4 et R, Rd d et n sont comme défini ci-dessus; R2 est un hydrogène; chacun de R3, R4, R5, R6, R7 et R8 est un hydrogène; et leurs

sels convenant en pharmacie.

5. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en le 6H-dibenzo/b,d7thiopyranne-6-carboxylate

de 2-N,N-diméthylamino-éthyle et ses sels convenant en pharmacie.

6. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en: l'acide 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylique;

le 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carbothioate de S-(2-N,N-diméthyl-

amino-éthyle);

le 6H-dibenzo/b,d7thiopyranne-6-carboxylate de 3-N,N-diméthylamino-

propyle;

le 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-N,N-diéthylamino-

éthyle; le 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-morpholinoéthyle;

le 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-carboxylate de 2-(pyrrolidine-

2-yl)-éthyle;

le 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-N-(2-N,N-diméthylamino-éthyl)-

carboxamide;

le 6H-dibenzo/b,d/thiopyranne-6-N-méthyl-N-(2-N,N-diméthylamino-

éthyl)-carboxamide;

le 6H-dibenzo/b,d7thiopyranne-6-N-(3-N,N-diméthylamino-propyl)-

carboxamide; le 6-(4-méthyl-pipérazine-1-yl)-carbonyl-6H-dibenzo/b, d7thiopyranne;

le 6-/4-(2-pyridyl)-pipérazine-1-yl/-carbonyl-6H-dibenzo/b,d/-

thiopyranne;

et leurs sels convenant en pharmacie.

258 1996

7. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents immunomodulateurs et agents antiviraux, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des composés selon

l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou de leurs sels accepta-

bles en pharmacie. 8. Procédé pour la préparation d'un composé de formule

(I) ou d'un de ses sels, selon l'une quelconque des revendications

i à 6, caractérisé en ce qu'il consiste à: A) faire réagir un composé de formule (II)

R6 R

R / R

R3 R2 CN

dans laquelle R2, 'R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont comme défini dans la revendication 1, avec un alcool alkylique en C1-C6 ou un alkylthiol en C1C6 pour obtenir un composé de formule (I), o R1

est un alcoxy en C 1-C6-carbonyle ou un alkylthio en C1-C6-

carbonyle, et i) si on le désire, transformer un composé de formule (I) ainsi obtenu en un autre composé de formule (I) o R1 est un groupe carboxy libre, et ii) si on le désire, transformer l'acide carboxylique de formule (I) ainsi obtenu en un autre composé de formule (I) o R1 est comme défini dans la formule (I) sous b), c) ou d) mais n'est pas un alcoxy en C 1-C6-carbonyle ou un alkylthio en C1-C6-carbonyle; ou B) hydrolyser un composé de formule (II) comme défini ci-dessus pour obtenir, selon les conditions réactionnelles un composé de formule (I) o R1 est soit un carbamoyle, soit un groupe carboxy libre, et iii) si on le désire, transformer un composé ainsi obtenu de formule (I) o R1 est un groupe carboxy libre, en un autre composé de formule (I) o R1 est comme défini dans la formule (I) sous b), c) ou d); et/ou, si on le désire, transformer un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou, si on le désire, transformer un composé de formule (I) en un sel convenant en pharmacie, et/ou, si on le désire, transformer un sel d'un composé de formule (I) en un composé libre, et/ou, si on le désire, séparer un mélange des isomères

des composés de formule (I) en les isomères isolés.