MXPA04009428A - Sintesis de compuestos de piperidina y piperazina como antagonistas de ccr5. - Google Patents
Sintesis de compuestos de piperidina y piperazina como antagonistas de ccr5.Info
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Abstract
Esta invencion describe procedimientos novedosos para preaprar los compuestos de formula II y formula IV:(ver formulas II y IV).
Description
SINTESIS DE COMPUESTOS DE PIPERIDINA Y PIPERAZINA COMO ANTAGONISTAS DE CCR5
CAMPO DE LA INVENCION
Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos, Serie No. 60/368/749, presentada el 29 de marzo, 2002. Esta solicitud describe un procedimiento novedoso para sintetizar ciertas piperidinas y piperazinas sustituidas útiles como antagonistas del receptor CCR5.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los antagonistas del receptor CCR5 son útiles para el tratamiento del SIDA y de infecciones por HIV relacionadas. También se ha informado que los receptores CCR-5 intervienen en la transferencia celular en enfermedades inflamatorias como la artritis, artritis reumatoide, dermatitis atópica, soriasis, asma y alergias, y se espera que los inhibidores de tales receptores sean útiles en el tratamiento de tales enfermedades, y en el tratamiento de otras enfermedades inflamatorias o condiciones como la enfermedad del intestino inflamatoria, esclerosis múltiple, rechazo de transplante de órganos sólidos y enfermedad de injerto v. huésped. WO 00/66559, publicada el 9 de noviembre, 2000, describe el compuesto de piperidina de fórmula I, 4-[(Z)-(4-bromofenil)(etoxiimino)metil]-1 '-[(2,4-dimetil-1-oxido-3-piridinil)carbonil]-4'-metll-1 ,4'-bipiperidina, su sal de ácido (el compuesto de fórmula II) y composiciones farmacéuticas que comprenden I y II:
Los compuestos de las fórmulas I y II son antagonistas del receptor CCR5 y son útiles para el tratamiento del SIDA y de infecciones por HIV relacionadas. También se ha informado que los receptores CCR-5 intervienen en la transferencia celular en enfermedades inflamatorias como la artritis, artritis reumatoide, dermatitis atópica, soriasis, asma y alergias, y se espera que los inhibidores de tales receptores sean útiles en el tratamiento de tales enfermedades, y en el tratamiento de otras enfermedades inflamatorias o condiciones como la enfermedad del intestino inflamatoria, esclerosis múltiple, rechazo de transplante de órganos sólidos y enfermedad de injerto v. huésped. La solicitud de patente pendiente, Serie No. 60/329.566 presentada el 1 1 de octubre, 2002, la cual se incorpora a la presente como referencia, describe un procedimiento novedoso para sintetizar el compuesto de fórmula I. El compuesto de piperazina de fórmula III, Piperidina, 4-[4-[(1 R)-[4-(trifluorometil)fenil]-2-metoxietil]-(3S)-metil-1-piperazinil]-4-metil-1 -[(4,6-dimetil-5-pirimidinil)carbonilo, su sal de ácido (fórmula IV), y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de las fórmulas III y IV se describen en WO 00/66558 publicada el 9 de noviembre, 2000. La piperazina de fórmula III (una base libre) y su sal de ácido (fórmula IV) se describen en dicho documento como útiles como antagonistas del receptor CCR5.
En vista de la importancia de los antagonistas del receptor CCR5, siempre existe el interés por nuevos métodos para preparar antagonistas de ese tipo.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
En una modalidad, la presente solicitud enseña un procedimiento simple y novedoso para preparar un compuesto de piperidina de fórmula I y, mediante ese procedimiento, un método para preparar un compuesto de fórmula II si se desea. El procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V:
con una base para liberar la base libre de la fórmula VI:
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI con el compuesto de fórmula VII
VII compuesto de cianuración, para preparar el compuesto de fórmula VIII:
VIII
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con un metal metilo y un reactivo organometálico para dar el compuesto de fórmula I. En otra modalidad, esta invención describe un procedimiento para preparar el compuesto de piperazina de fórmula III a partir de un compuesto de fórmula X:
X comprendiendo dicho procedimiento (a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula X con el compuesto de fórmula XI :
XI
y un compuesto de cianuración para formar el compuesto de fórmula XII:
(b) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula XII con un metal metilo y un reactivo organometálico para dar un compuesto de fórmula El procedimiento inventivo para preparar los compuestos de las fórmulas I y III es económico y puede ser fácilmente agrandado en proporción.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
En una modalidad, la presente invención describe un procedimiento novedoso, fácil de utilizar para preparar el compuesto de fórmula I, el cual luego puede ser convertido en la sal de ácido de fórmula II, si se desea. El procedimiento de la invención es descrito esquemáticamente en el esquema 1 :
Esquema 1 La preparación de los compuestos de las fórmulas V y VI se describe en la solicitud de patente pendiente, Serie No. 100/269.803, presentada el 1 1 de octubre, 2002. Un procedimiento ilustrativo para preparar los compuestos de fórmula V y VI se muestra en el esquema 2:
Esauema 2 -
Los diversos pasos de reacción delineados en los procedimientos de la invención de esta solicitud pueden contener adicionalmente y en forma opcional uno o más disolventes adecuados para facilitar la reacción. Si bien los reactivos preferidos y las condiciones de reacción para los diversos pasos se describen en detalle en la sección de ejemplos, lo que sigue es un resumen de los detalles.
El ácido isonipecótico es N-protegido utilizando anhídrido trifluoracético en acetato de isopropilo. El compuesto N-protegido es convertido en su cloruro ácido y el cloruro ácido es sometido a una reacción Friedel-Crafts con bromobenceno en presencia de catalizador de cloruro de aluminio. Luego, el producto es convertido en la etiloxima haciendo reaccionar con clorhidrato de etoxiamina. Luego, la etiloxima es desprotegida en una base para formar el compuesto de fórmula VI, que luego se hace reaccionar con HCI para formar la sal de clorhidrato de fórmula V. El compuesto de fórmula VII se puede preparar de la siguiente manera, clorhidrato del ácido 2,4-dimetilnicotínico (Número de Registro CAS 133897-06-0; el ácido citado en R. J. E. M. De Weerd et al, J. Org. Chem. (1984), 49, 3413-15) se convierte en su cloruro ácido mediante reacción con un reactivo adecuado como ser, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de metansulfonilo, cloruro de toluensulfonilo, anhídrido de pivalilo y clorofosfito de dietilo. Se puede emplear un agente de acoplamiento. Ejemplos no limitativos de agentes de acoplamiento adecuados incluyen cloroformiato de etilo; clóroformiato de isobutilo; clorofosfonato de dietilo; cianofosfito de dietilo; 1 ,1 -carbonildíimidazol; ?,?-dicíclohexilcarbodümida (DCC); hexafluorfosfato de (7-azabenzotriazol-1-il)oxitris(dimetilamonino)fosfonio ("AOP"); hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio ("BOP"); cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico ("BOP-CI"); hexafluorfosfato de bromotris(dimetilamino)fosfonio ("BroP");
bis(tetramet¡lenfluorforrnamiclinio)hexafluorfosfato ("BTFFH"); hexafluorfosfato de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolid¡nio ("CIP"); cloruro difenilfosfínico ("DppCI"); hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,3-dimetil-1 ,3-trimet¡lenuronio ("HAMTU"); hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)1 ,1 ,3,3-bis(tetramet¡len)uron¡o ("HAPipU"); hexafluorfosfato de S-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-bis(tetrametilen)tiouronio ("HAPyTU"); hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotr¡azol-1-il)1 , 1 ,3.3-bis(tetrametilen)uronio ("HAPyll"); hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-¡1)1 ,1 ,3,3- tetrametiluronio ("HATU"); hexafluorfosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)1 ,1 ,3,3-bis(pentametilen)uronio ("HBPipU"); hexafluorfosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)1 ,1 ,3,3-(tetrametilen)uronio ("HBPyU"); hexafluorfosfato de 0-(benzotr¡azol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio ("HBTU"); hexafluorfosfato de S-(1 -Oxido-2-piridinil)-1 ,1 ,3,3-tetrametiltiouron¡o ("HOTT"); hexafluorfosfato de (7-azabenzotriazol-1 -il)ox¡tris(pirrolidino)fosfon¡o ("PyAOP"); hexafluorfosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tripirrolidinofosfon¡o ("PyBOP"); hexafluorfosfato de bromotripirrolidinofosfonlo (PyBrOP"); hexafluorfosfato de clorotripirrolidinofosfonio ("PyClOP"); hexafluorfosfato de cloro-1 ,1 ,3,3-bis(tetrametilen)formamid¡nio ("PyCIU"); anhídrido propanfosfórico ("PPA"); tetrafluorborato de 0-(benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio ("TBTU"); tetrafluorborato de 0-(3,4-dih¡dro-4-oxo-1 ,2,3-benzotriazin-3-¡l)1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio ("TDBTU"); hexafluorfosfato de tetrametilfluoroformamidinio ("TFFH"); hexafluorfosfato de S-(1-oxido-2-pirodinil)-1 ,1 ,3,3-tetrametiltiouronio ("TOTT"); y la sal de clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminoprop¡l)-carbodi¡mida ("EDCI") con o sin hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol ("HOBT") y similares. Se puede emplear un disolvente para esta reacción y se utiliza un catalizador de base. Ejemplos no limitativos de disolventes adecuados incluyen disolventes tales como, por ejemplo, cetona, nitrilo, éster, éter, hidrocarburo y similares, y mezclas de los mismos. Ejemplos no limitativos de disolventes adecuados incluyen además tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo, cetona de metiletilo, diclorometano y similares. El disolvente preferido es acetonitrilo. Ejemplos no limitativos de catalizadores adecuados incluyen amidas tales como N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida y similares. El reactivo (por ejemplo, cloruro de oxalilo) se utiliza generalmente en equivalentes molares de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 5.0 con respecto al clorhidrato del ácido 2,4-dimetilnicotínico, preferentemente en equivalentes molares de 1.0 a aproximadamente 2.0 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.2. El disolvente puede ser utilizado en general en equivalentes de aproximadamente 3 a 20 en volumen con respecto al clorhidrato de ácido 2,4-dimetilnicotínico, preferentemente en equivalentes de aproximadamente 5 a 10 en volumen y típicamente en equivalentes de aproximadamente 6 a 7 en volumen. El catalizador puede ser utilizado en general en equivalentes molares de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.5 con respecto al clorhidrato del ácido 2,4-dimetilnicotínico, preferentemente en equivalentes molares de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 0.1 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 0.009 a aproximadamente 0.01. El ácido puede ser disuelto, suspendido o de otro modo dispersado adecuadamente en el disolvente, se puede agregar el catalizador, seguido por un reactivo adecuado, por ejemplo, cloruro de oxalilo. La temperatura de la reacción puede ser en general de aproximadamente -10°C a aproximadamente 30°C, preferentemente aproximadamente -5°C a aproximadamente 20°C y típicamente aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C. El producto puede ser aislado eliminando el disolvente. El producto obtenido de ese modo puede hacerse reaccionar directamente (sin purificación) con clorhidrato de 4-piperidona monohidrato (disponible de Aldrich Chemical Company, ilwaukee, Wisconsin) en un disolvente como, por ejemplo, cetona, nitrilo, éster, éter, hidrocarburo y similares, y mezclas de los mismos. Se prefiere el acetonitrilo. Puede agregarse una base como, por ejemplo, una trialquilamina (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, 1 ,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, tetrametiletilendiamina ("TMEDA"), y similares), o una base inorgánica (carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio etc). El clorhidrato de 4-piperidona monohidrato puede ser utilizado en general en equivalentes molares de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 10.0 con respecto al producto del paso previo, preferentemente en equivalentes molares de aproximadamente 1 .0 a aproximadamente 2.0 y típicamente en equivalentes molares de 1.0 a aproximadamente 1.1. El disolvente puede ser utilizado en general en equivalentes de aproximadamente 5 a 30 en volumen con respecto al mismo producto del paso previo, preferentemente en equivalentes de aproximadamente 7 a 15 en volumen y típicamente en equivalentes de aproximadamente 10 a 12 en volumen. La base puede ser utilizada en general en equivalentes molares de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 10 con respecto al producto del paso previo, preferentemente en equivalentes molares de aproximadamente 2.0 a aproximadamente 4.0 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.1. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas generalmente en el rango de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C, preferentemente aproximadamente 30°C a aproximadamente 90°C y típicamente aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C. El producto de fórmula XIV puede ser aislado mediante remoción del disolvente y luego utilizado en el siguiente paso. El compuesto de fórmula XIV puede hacerse reaccionar con trietilortoformiato, CH(OC2H5)3 (disponible de Aldrich Chemical Company, Mílwaukee, Wísconsin) en un disolvente adecuado, generalmente en presencia de un catalizador ácido. Ejemplos no limitativos de disolventes adecuados incluyen cetona, nítrilo, éster, éter, alcohol, hidrocarburo y similares, y mezclas de los mismos. Se prefiere la mezcla de acetonitrilo/etanol. CH(OC2H5)3 puede ser utilizado en general en equivalentes molares de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 5.0 con respecto al compuesto de fórmula XIV, preferentemente en equivalentes molares de aproximadamente 1.3 a aproximadamente 2.5 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 1 .5 a aproximadamente 1.8. La relación de disolventes entre acetonitrilo y etanol puede utilizarse generalmente en aproximadamente 1 :1 a 1 : 10, preferentemente en aproximadamente 1 :1.5 a 1 :3 y típicamente en aproximadamente 1 :19 a 1 :2.1. El volumen de disolventes puede utilizarse generalmente en equivalentes de aproximadamente 2.0 a 10.0 en volumen con respecto al compuesto de fórmula XIV, preferentemente en equivalentes de aproximadamente 2.0 a 5.0 en volumen y típicamente en equivalentes de aproximadamente 2.5 a 3.5 en volumen. El catalizador ácido puede utilizarse generalmente en equivalentes molares de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.8 con respecto al compuesto de fórmula XIV, preferentemente en equivalentes molares de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 0.4 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.25. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas generalmente en el rango de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferentemente aproximadamente 70°C a aproximadamente 100°C y típicamente aproximadamente 80°C a 95°C. El producto de fórmula XV puede ser aislado mediante remoción del disolvente y luego utilizado en el siguiente paso. El compuesto de fórmula XV puede ser luego oxidado al N-óxido mediante procedimientos de N-oxidación conocidos. En general, puede utilizarse un peróxido como, por ejemplo, H202 o un peróxido orgánico o inorgánico, o complejos y aducios que contienen tales peróxidos o compuestos peroxi, perácidos, otros agentes oxidantes y similares. Ejemplos no limitativos de agentes oxidantes adecuados incluyen ácido m-cloroperbenzoico; anhídrido ftálico/urea-hbC^; KMn04; Oxone; ozono; perácidos inorgánicos; ácido peracético; Na2W04; una mezcla de benzonitrilo, H2O2 y metanol; una mezcla de ácido trifluoracético, H2O2 y H2S04 y similares. En un procedimiento general, una mezcla de un compuesto como anhídrido itálico, urea- H202 y el compuesto de fórmula VIII se puede disolver, o dispersar o suspender en un disolvente apropiado como, por ejemplo, una alcanona de C3-C9, una cicloalcanona de C4-Cio, un alquiléter de C5-C-|2, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano, acetonitrilo, benzonitrilo, diglima, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, sulfolano y similares y mezclas de los mismos, preferentemente una cetona como ser cetona de metiletilo o un nitrilo como ser acetonitrilo, y más preferentemente acetonitrilo. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas generalmente en el rango de aproximadamente -10°C a aproximadamente 40°C, preferentemente aproximadamente -5°C a aproximadamente 10°C y típicamente aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C. El anhídrido itálico puede utilizarse generalmente en equivalentes de aproximadamente 0.9 a 5 molares, preferentemente en equivalentes molares de 1 a 3 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 1-1.5, con respecto al compuesto de fórmula VIII. El peróxido de hidrógeno-urea se utiliza en general en equivalentes molares de aproximadamente 0.9 a 8, preferentemente en equivalentes molares de aproximadamente 1 a 4 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 2-3. El producto de fórmula XVI puede ser aislado mediante procedimientos habituales bien conocidos por los expertos en la técnica. Alternativamente, el compuesto XIV puede ser directamente oxidado a VII utilizando procedimientos de N-oxidación conocidos. Generalmente, se puede utilizar un peróxido como, por ejemplo, H2O2 o un peróxido orgánico o inorgánico, o complejos y aductos que contienen tales peróxidos o compuestos peroxi, perácidos, otros agentes oxidantes y similares. Ejemplos no limitativos de agentes oxidantes adecuados incluyen ácido m-cloroperbenzoico; anhídrido ftálico/urea-H202; KMn04; Oxone; ozono; perácidos inorgánicos; ácido peracético; Na2W04; una mezcla de benzonitrílo, H202 y metanol; una mezcla de ácido trifluoracético, H202 y H2S04 y similares. El compuesto de fórmula XVI puede luego ser convertido en el compuesto de fórmula VII mediante tratamiento con un ácido adecuado en un disolvente adecuado. Ejemplos no limitativos de disolventes adecuados incluyen nitrilo, éter, hidrocarburo y similares, y mezclas de los mismos. Se prefiere el tetrahidrofurano. Ejemplos no limitativos de ácidos adecuados incluyen ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico y similares. Se prefiere el ácido p-toluensulfónico. El ácido puede ser utilizado generalmente en equivalentes molares de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1.0 con respecto al compuesto de fórmula XIV, preferentemente en equivalentes molares de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 0.5 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.1. El disolvente puede ser utilizado generalmente en volúmenes de aproximadamente 2 a 20 con respecto al compuesto de fórmula XIV, preferentemente en volúmenes de aproximadamente 3 a 10 y típicamente en volúmenes de aproximadamente 3 a 5. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas generalmente en el rango de aproximadamente 0°C hasta reflujo, preferentemente aproximadamente 50°C a reflujo y típicamente aproximadamente 60°C a 70°C. El producto de fórmula VII puede ser aislado mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas VI y VII se pueden hacer reaccionar de la siguiente manera para formar el compuesto de fórmula I. Si el compuesto de fórmula VI está disponible, se puede utilizar. Si la sal de ácido de fórmula V está disponible, el compuesto de fórmula VI puede ser generado in situ a partir de la sal de ácido de fórmula V mediante tratamiento con una base adecuada. Ejemplos no limitativos de bases adecuadas incluyen i) un hidróxido de metal, óxido, carbonato y un bicarbonato, en donde el metal se selecciona entre el grupo que consiste en litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario, aluminio, indio, talio, titanio, zirconio, cobalto, cobre, plata, zinc, cadmio, mercurio y cerio; o (ii) una sal de metal de un alcanol de CrC12, un cicloalcanol de C3-C12, un (cicloalquil de C3-C8) alcanol de C1-C6; amoníaco; una alquilamina de C Ci2; una di(alquil Ciclamina; una de cicloalquilamina C3-C8; una N-(cicloalquil C3-C8)-N-(alquil Ci-Ci2)am¡na; una d¡(c¡cloalquil C3-C8)am¡na; una (cicloalquil C3-C8)alquilamina C-i-Ce; una N-(cicloalquil C3-C8)-alquil-Ci-C6-N-(alqu¡l C Ci2)am¡na; una N-(cicloalqu¡l C3-C8)-alquil-CrC6-N-(cicloalquil C3-Ce)amina; una di[cicloalqu¡l d-C6)alquil Ci-Ce]amina; y una amina heterocíclica seleccionada entre el grupo que consiste en imidazol, triazol, pirrolidina, piperidina, heptametilenimina, morfolina, tiomorfoliná y una 1 -(alquil C C4)piperazina y mezclas de los mismos. Los compuestos básicos preferidos son KOH, NaOH, Na2C03, K2C03, NaHC03, KHC03, tetrametilguanidina, DBU (de Aldrich Chemical Company), diisopropiletilamina y mezclas de los mismos. Una base preferida es un carbonato como Na2C03 o K2C03, prefiriéndose el último mencionado. Los compuestos de las fórmulas VI, VII y un compuesto de cianuracion se pueden hacer reaccionar en un disolvente adecuado para formar el compuesto de fórmula VIII. Ejemplos no limitativos de compuestos de cianato adecuados incluyen HCN, cianohidrina de acetona; cianohidrina de ciclohexanona; una mezcla de (C2H5)2AIC y Ti(OPr)4, una mezcla de ácido acético, H2S04; NaHS04, KHSO3 o Na2S205 y una fuente de cianuro como NaCN o KCN; trimetilsililcianuro; glicolonitrilo; mandelonitrilo; glicinonitrilo; aminonitrilo de acetona; y dimetilaminoacetonitrilo. El compuesto de cianuracion es preferentemente cianohidrina de acetona o NaCN/ácido acético, y más preferentemente cianohidrina de acetona. Los ejemplos no limitativos de disolventes adecuados incluyen éster, nitrilo, éter, hidrocarburo y similares, y mezclas de los mismos. Se prefiere el acetato de etilo. El compuesto de cianuracion se utiliza generalmente en equivalentes molares de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 3 con respecto al compuesto de fórmula VI, preferentemente en equivalentes molares de aproximadamente 1 .1 a aproximadamente 1 .5 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 1 .2. El disolvente puede ser utilizado en general en volúmenes de aproximadamente 5 a 20 con respecto al compuesto de fórmula VI, preferentemente en volúmenes de aproximadamente 8 a 12 y típicamente en volúmenes de aproximadamente 10. Típicamente, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. La remoción del disolvente proporciona el compuesto de fórmula VIII el cual puede ser aislado mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. El compuesto de fórmula VI II puede ser luego convertido en el compuesto de fórmula I de la siguiente manera. El compuesto de fórmula VIII puede ser disuelto en un disolvente adecuado y luego se hace reaccionar con un reactivo organometálico y un metal-metilo. Los ejemplos no limitativos de reactivos organometálicos adecuados incluyen, por ejemplo, trimetilaluminio, trietilaluminio, trietilborano, metilzinc, tetrametilestaño y similares. Se prefiere el trimetilaluminio. Los ejemplos no limitativos de metales-metilo adecuados incluyen cloruro de metilmagnesio, bromuro de metilmagnesio, yoduro de metilmagnesio, metillitio y similares. Los ejemplos no limitativos de disolventes adecuados incluyen éter (por ejemplo, un alquiléter de C5-C12, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano, diglima, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares), hidrocarburo como, por ejemplo, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno y similares, o una mezcla de un hidrocarburo indicado anteriormente con un éter como aquellos mencionados anteriormente, nitrito, éster y similares. Se prefiere el tetrahidrofurano. El reactivo organometálico (por ejemplo, un trialquilaluminio) se utiliza generalmente en equivalentes molares de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 6 con respecto al compuesto de fórmula VIII, preferentemente en equivalentes molares de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 4.5. El disolvente puede ser utilizado en general en volúmenes de aproximadamente 2 a 20 con respecto al compuesto de fórmula VIII, preferentemente en volúmenes de aproximadamente 3 a 10 y típicamente en volúmenes de aproximadamente 4 a 7. El metal-metilo se puede utilizar generalmente en equivalentes molares de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 6 con respecto al compuesto de fórmula VIII, preferentemente en equivalentes molares de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 3. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas en general en el rango de aproximadamente -10°C a aproximadamente 30°C, preferentemente aproximadamente -10°C a aproximadamente 20°C y típicamente aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C. El producto de fórmula I puede ser aislado mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. El compuesto de piperazina de fórmula III se puede preparar a partir de los compuestos de las fórmulas X y XI en forma análoga a la preparación antes descrita del compuesto de piperidina de fórmula I a partir de los compuestos de las fórmulas VI y VII. Si el compuesto de fórmula X está disponible, se puede utilizar. Si la sal de ácido del compuesto de fórmula X está disponible, entonces el compuesto de fórmula X puede ser generado in situ a partir de la sal de ácido mediante tratamiento con una base adecuada. Ejemplos no limitativos de bases adecuadas incluyen un hidróxido de metal, óxido, carbonato o un bicarbonato, en donde el metal se selecciona entre el grupo que consiste en litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario, aluminio, indio, talio, titanio, zirconio, cobalto, cobre, plata, zinc, cadmio, mercurio y cerio; o una sal de metal de un alcanol de C C12, un cicloalcanol de C3-C12, un (cicloalquil C3-C8) alcanol CrC6; amoníaco; una alquilamina de C1-C12; una di(alquil Ci-Ci2)amina; una cicloalquilamina de C3-C8; una N-(cicloalquil C3-C8)-N-(alquil CrC12)amina; una di(cicloalquil C3-C8)amina; una (cicloalquil C3-C8)alquilamina C C6; una N-(cicloalquil C3-C8)-alquil-C C6-N-(alquil Ci-C12)amina; una N-(cicloalquil C3-C8)-alquil-C C6-N-(cicloalquil C3-C8)amina; una di[cicloalquil CrC6)alquil CrC6]amina; y una amina heterocíclica seleccionada entre el grupo que consiste en imidazol, triazol, pirrolidina, piperidina, heptámetilenimina, morfolina, tiomorfolina y una 1 -(alquil C C4)piperazina o mezclas de los mismos. Los compuestos básicos preferidos son KOH, NaOH, Na2C03, K2C03) NaHC03, KHC03, tetrametilguanidina, DBU, diisopropiletilamina y mezclas de los mismos. Una base más preferida es un carbonato como Na2C03 o K2C03, prefiriéndose el último mencionado. Los compuestos de las fórmulas X, XI y un compuesto de cianuración se pueden hacer reaccionar en un disolvente adecuado para formar el compuesto de fórmula XII. Ejemplos no limitativos de compuestos de tratamiento con cianato adecuados incluyen HCN, cianohidrina de acetona; cianohidrina de ciclohexanona; una mezcla de (C2H5)2AICN y Ti(OPr)4, una mezcla de ácido acético, H2S04; NaHS04, KHS03 o Na2S205; NaCN, KCN, NaCN y ácido; KCN y ácido; trimetilsililcianuro; glicolonitrilo; mandelonitrilo; glicinonitrilo; aminonitrilo de acetona; dimetilaminoacetonitrilo; y mezclas de los mismos. El compuesto de cianuración es preferentemente cianohidrina de acetona o NaCN/ ácido acético, y más preferentemente NaCN/ ácido acético. Los ejemplos no limitativos de disolventes adecuados incluyen éster, nitrilo, éter, hidrocarburo y similares, y mezclas de los mismos. Se prefiere el acetato de isopropilo. El compuesto de cianuración se utiliza generalmente en equivalentes molares de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 10 con respecto a la sal de ácido del compuesto de fórmula X, preferentemente en equivalentes molares de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 1.5 y aproximadamente 2.5. El disolvente puede ser utilizado en general en equivalentes de volúmenes de aproximadamente 5 a 20 con respecto a la sal de ácido del compuesto de fórmula X, preferentemente en equivalentes en volumen de aproximadamente 5 a 10 y típicamente en equivalentes en volumen de aproximadamente 7 a 8. La base puede utilizarse en general en equivalentes molares de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 con respecto a la sal de ácido del compuesto de fórmula X, preferentemente en equivalentes molares de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2. Típicamente, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. La remoción del disolvente proporciona el compuesto de fórmula XII el cual puede ser aislado mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. El compuesto de fórmula XII puede ser luego convertido en el compuesto de fórmula III de la siguiente manera. El compuesto de fórmula XII puede ser disuelto en un disolvente adecuado y luego se hace reaccionar con un metal-metilo con o sin un reactivo organometálico. Si se utiliza un reactivo organometálico, los ejemplos no limitativos de reactivos organometálicos adecuados incluyen trimetilaluminio, trietilaluminio, trietilborano, metilzinc, tetrametilestaño y similares. Se prefiere el trimetilaluminio. Los ejemplos no limitativos de metales- metilo adecuados incluyen cloruro de metilmagnesio, bromuro de metilmagnesio, yoduro de metilmagnesio, metillitio y similares. Los ejemplos no limitativos de disolventes adecuados incluyen éter (por ejemplo, un alquiléter de C5-C12, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano, diglima, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares), disolventes de hidrocarburo como, por ejemplo, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno y similares, o una mezcla de un hidrocarburo indicado anteriormente con un éter como aquellos mencionados anteriormente, nitrilo, éster y similares. Se prefiere el tetrahidrofurano. El reactivo organometálico se utiliza generalmente en equivalentes molares de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 con respecto al compuesto de fórmula XII, preferentemente en equivalentes molares de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 1.8 a aproximadamente 2.5. El disolvente puede ser utilizado en general en equivalentes en volumen de aproximadamente 1 a 20 con respecto al compuesto de fórmula XII, preferentemente en equivalentes de aproximadamente 10.0 y típicamente en equivalentes de aproximadamente 5.0. El metal-metilo se puede utilizar generalmente en equivalentes molares de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 10 con respecto al compuesto de fórmula XII, preferentemente en equivalentes molares de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 3.0. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas en general en el rango de aproximadamente -10°C a aproximadamente 40°C, preferentemente aproximadamente 10°C a aproximadamente 35°C y típicamente aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C. El producto de fórmula III puede ser aislado mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. La preparación del compuesto de fórmula X se describe en la solicitud de patente provisoria copendiente, Serie No. / , presentada en la misma fecha que la presente (No. de Caso del Apoderado CD01504P). Un procedimiento ilustrativo para preparar el compuesto de fórmula X se muestra en el esquema 3:
X tartrat o Esquema 3
Los detalles experimentales para el esquema 3 son ilustrados en la sección de ejemplos. El compuesto de fórmula XI puede ser preparado a partir de ácido pirimidin-2,4-dimetil-5-carboxílico, ácido que es descrito por T. Kress, Heterocycles (1994), 38(6), 1375-82. El ácido pirimidin-2,4-dimetil-5-carboxílico puede ser disuelto, suspendido o de otro modo adecuadamente dispersado en un disolvente adecuado y se hace reaccionar con clorhidrato de 4-piperidona monohidrato en presencia de un cloruro de sulfonilo adecuado y una base. Los ejemplos no limitativos de los disolventes adecuados incluyen cetona, nitrilo, éster, éter, hidrocarburo y similares, y mezclas de los mismos. Se prefiere el acetonitrilo. Los ejemplos no limitativos de cloruros de sulfonilo adecuados incluyen cloruro de metansulfonilo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de toluensulfonilo y similares. Los ejemplos no limitativos de bases adecuadas incluyen ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina ("TMEDA", de Aldrich Chemical Company), tetrametilguanidina, DBU, diisopropiletilamina, trietilamina y mezclas de los mismos. El cloruro de sulfonilo se utiliza en general en equivalentes molares de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 5 con respecto al ácido de pirimidin-2,4-dimetil-5-carboxílico, preferentemente en equivalentes molares de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 2.0 a aproximadamente 2.1. El disolvente puede ser utilizado en general en volúmenes de aproximadamente 2 a 20 con respecto al ácido pirimidin-2,4-dimetil-5-carboxílico, preferentemente en volúmenes de aproximadamente 1 a 15 y típicamente en volúmenes de aproximadamente 10. La base puede utilizarse en general en equivalentes molares de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 10 con respecto al ácido pirímidin-2,4-dimetil-5-carboxílico, preferentemente en equivalentes molares de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 y típicamente en equivalentes molares de aproximadamente 3 a aproximadamente 3.5. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas generalmente en el rango de aproximadamente -20°C a aproximadamente 30°C, preferentemente aproximadamente -15°C a aproximadamente 20°C y típicamente aproximadamente -15°C a 5°C. El producto de fórmula XI puede ser aislado mediante remoción del disolvente o de otros métodos de ese tipo conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas X y XI pueden hacerse reaccionar, junto con un compuesto de cianuración adecuado, similar a la preparación del compuesto de fórmula VIII antes descrito, para preparar el compuesto de fórmula III. Si se desea, los compuestos de las fórmulas I y III pueden ser adicionalmente convertidos en sus respectivas sales de ácido de las fórmulas II y IV mediante procedimientos adecuados bien conocidos por los expertos en la técnica. Según lo antes señalado, los compuestos de las fórmulas II y IV son conocidos como teniendo utilidad como antagonistas de CCR5. Adicionalmente, también pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas para la administración a un paciente que lo necesita. Por lo tanto, la presente invención ofrece una manera económica simple de preparar tales antagonistas de CCR5 y composiciones farmacéuticas. Los productos de los diversos pasos en los esquemas de reacción descritos en la presente se pueden aislar y purificar mediante técnicas convencionales como, por ejemplo, filtración, recristalización, extracción por disolventes, destilación, precipitación, sublimación y similares, bien conocidas por los expertos en la técnica. Los productos pueden ser analizados y/o controlados en su pureza mediante métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica como, por ejemplo, cromatografía de capa delgada, RMN, HPLC, punto de fusión, análisis de espectros de masas, análisis de elementos y similares. Los siguientes ejemplos no limitativos son provistos a fin de ilustrar adicionalmente la presente invención. Será evidente para los expertos en la técnica que pueden practicarse muchas modificaciones, variaciones y alteraciones a la presente descripción, tanto a los materiales, métodos y condiciones de reacción. Todas dichas modificaciones, variaciones y alteraciones tienen el propósito de encontrarse dentro del espíritu y alcance de la presente invención.
EJEMPLOS
A menos que se indique lo contrario, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados en los ejemplos que siguen: HPLC= Cromatografía de Líquidos de Alto Rendimiento P.f.= punto de fusión RMN = espectroscopia de resonancia magnética nuclear DMSO = dimetilsulfóxido IPrOAc= acetato de isopropilo TBME, MTBE= t-butilmetiléter THF= tetrahidrofurano HOAc= Acido acético EtOAc= Acetato de etilo IPA= isopropanol IPOAc= Acetato de isopropilo DMF= N, N-dimetilformamida DBU= 1 ,8-Diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno KF= Karl Fischer HOBT= Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol EDCI.HCI= Clorhidrato de 1 -(3-dimet¡laminopropil)-3-etilcarbodiimida mL= mililitros g= gramos ta= temperatura ambiente (ambiente) Boc (o t-Boc)= ter-butoxicarbonilo
1 , Preparación del compuesto de fórmula I:
EJEMPLO 1 Conversión del compuesto de fórmula ÍX al compuesto de fórmula XIV
A una suspensión de 262 g de clorhidrato del ácido 2,4-dimetiinicotínico (fórmula IX) en 1.8 L de acetonitrilo a 0°C, se agregó una cantidad catalítica de DMF (1 mi) seguido por 147 mi de cloruro de oxalilo mientras que la temperatura fue controlada a menos de 10°C durante la adición. La suspensión resultante se calentó hasta 25°C y se agitó durante 2 horas. Después de concentración de vacío para eliminar 500 mi de disolvente, la suspensión resultante fue agregada a una suspensión de 215 g de clorhidrato de 4-piperidona monohidrato (fórmula XIII) en 700 mL de acetonitrilo en presencia de 588 mL de ??ß? a 0°C. La suspensión resultante se calentó hasta 45-50°C durante 6 horas seguido por 75-80°C durante 3 horas. Después de enfriamiento hasta 0°C durante 2 horas, el sólido se separó por filtración y se lavó mediante 500 mL de acetonitrilo. La remoción del disolvente luego dio el compuesto deseado de fórmula XIV con un rendimiento del 85-90% en forma de un aceite. H RMN (500 MHz, CDCI3) ??? 8.35 (d, J=5.2Hz, 1 H), 6.98 (d,
J=5.2Hz, 1 H), 4.07 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.24 (s, 3H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) OJ205.6, 168.0, 153.6, 149.0, 143.4, 130.9, 122.6, 44.7, 41.2, 40.7. 40.3, 22.2, 18.7; EM (Cl) m/z 233 (M+ +H), 232 (M+) HRMS cale para 0^p 202: 233.1290 (M+ +H), Encontrado: 233.1299.
EJEMPLO 2 Preparación del compuesto de fórmula XV
A una solución del aceite del ejemplo 1 en 260 mi de acetonitrilo y 520 mi de EtOH, se agregó ácido toluensulfónico monohidrato (65.5 g) seguido por 354 mi de HC(OEt)3. La solución se calentó luego a reflujo durante 6 horas. Después de enfriamiento hasta 20-30°C, la solución se templó en una solución de 147 g de Na2C03 y 52 g de NaCI en 1.6 L de H20. Después de concentración al vacío para eliminar 700 mi de disolvente, la solución resultante se extrajo con 500 mi de THF y 1 L de EtOAc. Luego, la capa orgánica separada se lavó con 500 mi de solución de NaCI al 5%. La remoción del disolvente luego dio el compuesto deseado de fórmula XV con un rendimiento del 85-90% (en dos pasos de los ejemplos 1 y 2 combinados) en forma de un aceite. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) ??? 8.34 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 6.97 (d,
J=5.1 Hz, 1 H), 3.83 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.17 (m, 6H) 13C RMN (125 MHz, CDCI3) ?? 167.5, 153.7, 148.7, 143.4, 131.8, 122.6, 98.0, 55.4, 43.4, 38.3, 34.3, 33.3, 22.2, 18.7, 15.3; EM (Cl) m/z 307 (M+ +H) HRMS cale para C17H27N2O3: 307.2022 (M+ +H), Encontrado: 307.2021.
EJEMPLO 3 Preparación del compuesto de fórmula XVI
A una suspensión de 252 g de anhídrido itálico y 246 g de peróxido de Hidrógeno Urea en 400 mL de acetonitrilo a 0°C, se agregó una solución de 400 g del compuesto de fórmula XV en 400 mL de acetonitrilo mientras que la temperatura fue controlada a menos de 5°C. Luego la solución se agitó a 5°C durante 16 horas. La reacción se templó agregando una solución de 180 g de Na2S03 en 1.2 L de H20 mientras que la temperatura fue controlada a menos de 5°C. Después de agitación a 5°C durante media hora, la suspensión se agregó en una solución de 240 g de Na2C03 en 1.2 L de H20. Luego, la capa acuosa fue extraída con 800 mL de THF y 800 mL de EtOAc. La capa orgánica separada se lavó con 800 mL de solución de NaCI al 10%. La remoción del disolvente seguida por cristalización a partir de 400 mL de EtOAc y 200 mi de heptano dio el compuesto deseado de fórmula XVI con un rendimiento de -80%. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.13 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 3.85 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2. (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.16 (m, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 164.7, 145.0, 138.3, 134.7, 132.6,
124.8, 97.8, 55.4, 43.5, 38.5, 34.2, 33.2, 18.3, 15.7, 15.1 ; EM (CI) m/z 323 (M+ +H) HRMS cale para C13H17N204: 323.1971 (M+ +H), Encontrado: 323.1969.
EJEMPLO 4 Preparación del compuesto de fórmula VII
A una solución de 100 g del compuesto de fórmula XVI en 400 mL de THF a 20-30°C, se agregaron 3.0 g de ácido toluensulfónico monohidrato y 8.4 mL de agua. La solución se calentó hasta reflujo durante 16 horas, se enfrió hasta 45-55°C, y se trató con 2.2 mL de Et3N. La mezcla se secó azeotrópicamente a KF de menos del 0.2% mediante destilación. La reacción se agitó a 15-20°C durante 6 horas y la mezcla se filtró. La torta húmeda se secó bajo vacío a 25-35°C durante 12 horas para dar 57 g (71.4%) del compuesto de fórmula VII en forma de sólidos blancos. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.17 (d, J=6.7Hz, 1 H), 7.02 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 4.17 (m. 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.50 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.25 (s, 3H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 204.9, 165.3, 145.0, 138.7, 133.9,
132.4, 125.1 , 44.8, 41.0, 40.6, 18.3, 15.2; ?? (Cl) m/z 249 (M+ +H) HRMS cale para C13Hi7N203: 249.1239 (M+ +H), Encontrado: 249.1237.
EJEMPLO 5 Método alternativo para preparar el compuesto de fórmula VII
Oxone
A una suspensión de ácido 2,4-dimetilnicotínico (10.0 g, 1.00 eq) y clorhidrato de 4-piperidona monohidrato (8.2 g, 1.00 eq) en 100 mL de acetonitrilo a 0°C se agregaron 12.0 mL (1.5 eq) de ?,?,?,?-tetrametiletilendiamina (TMEDA). A esta suspensión se agregó simultáneamente TMEDA (12.0 mL, 1.5 eq) y cloruro de mesilo (cloruro de metansulfonilo) (8.0 mL, 1.9 eq) durante 8 horas. Se agregó más clorhidrato de 4-piperidona monohidrato (1.2 g, 0.15 eq) a la suspensión seguido por la adición de TMEDA (2.4 mi, 0,3 eq) y cloruro de mesilo (1.3 mi, 0.3 eq) durante 3 horas. A la suspensión se agregó ácido metansulfónico (3.0 mL) a la tanda para precipitar las sales de TMEDA. La tanda se filtró y se lavó dos veces con 30 mL de acetonitrilo. El filtrado se concentró hasta 20 mL y luego se diluyó con 40 mL de TBME a reflujo. La solución se enfrió lentamente hasta 0°C durante 4 horas para cristalizar el compuesto de fórmula XIV con un rendimiento del 70%.
Al compuesto de fórmula XIV (1 g) se agregó 2.5 mi H20. La mezcla se enfrió hasta 0-5°C y se agregaron 5 g de una mezcla uno a uno de Oxone y Na3PO . I2H2O. Luego, la mezcla se agitó durante aproximadamente una hora a 10-20°C. La mezcla se filtró para eliminar sales inorgánicas. Estas sales se lavaron con 5 mi de n-butanol el cual se combinó con el filtrado acuoso. La solución de dos fases se agitó y luego se repartió. La capa acuosa se extrajo con 5 mi de n-butanol. Las capas de n-butanol combinadas se concentraron hasta un aceite. El aceite se disolvió en 2 mi de THF a reflujo. La solución se enfrió lentamente hasta aproximadamente 0°C. Cualquier sólido formado se recogió y se secó para dar aproximadamente 0.5 g del compuesto VII.
EJEMPLO 5A Un segundo método alternativo para preparar el compuesto de fórmula VII
El compuesto de fórmula XIV puede ser directamente oxidado al compuesto de fórmula VII mediante el siguiente procedimiento. A una suspensión de 194 g del compuesto de fórmula XIV y 669 g de KHC03 en 250 mL de acetonitrilo y 1 L H2O a 0-15°C, se agregaron, lentamente 617 g de Oxone como sólido. (Otras bases como carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, hidróxldo de sodio, hidróxido de potasio y similares, y otros disolventes como ser éter, alcohol, éster, nitrilo y similares, también pueden utilizarse en esta reacción). Después de agitar la suspensión durante 10 minutos, el sólido se separó por filtración. El filtrado se concentró bajo vacío hasta sequedad seguido por extracción del sólido con 1 L de acetonitrilo caliente para dar el compuesto crudo de fórmula VII en acetonitrilo (después de filtración). La remoción del disolvente seguido por cristalización a partir de 100 ml_ de acetonitrilo y 600 ml_ de THF dieron el producto deseado (fórmula VII) con un rendimiento de -70%.
EJEMPLO 6 Una tercera preparación alternativa del compuesto de fórmula VII
El compuesto de fórmula VII también se preparó a partir del éster de ácido 2,4-dimetilnicotínico convirtiéndolo primero en el N-óxido y luego acoplando el N-óxido con el clorhidrato de 4-piperidona monohidrato según lo mostrado a continuación:
Preparación del N-óxido La suspensión de 3.3 kg de anhídrido ftálico y 3.15 kg de peróxido de hidrógeno urea en 8 L de acetonitrilo se calentó para disolverse. La solución de 3 kg del éster etílico de ácido 2,4-dimetilnicotínico se agregó mientras la temperatura se controló por debajo de los 40°C. Después de agitar a 40°C durante 3 horas, la solución se enfrió hasta 0°C. Luego, fue agregada a una solución de 2.1 kg de Na2S03 y 4.6 kg de K2C03 en 12 L de H20. La solución acuosa se extrajo tres veces con EtOAc (5L cada vez). La capa orgánica combinada se concentró para dar el N-óxido deseado con un rendimiento del 95% en forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.43 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.44 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
Hidrólisis al ácido A una solución del aceite antes mencionado (éster etílico) en 4.5 L de THF a 20-30°C, se agregó una suspensión de 1.05 kg de LiOH.H20 en 3.9 L de H20. La solución se calentó hasta 40°C y se agitó durante 2 horas. Después del enfriamiento de la solución hasta 20- 30°C, la solución acuosa fue extraída con 1.5 L de TBME. A la capa acuosa separada se le agregó luego 2.3 L de HCI concentrado. Después de enfriar la suspensión hasta 0°C durante 1 hora, el sólido se filtró y se secó bajo vacío a 60°C para dar el ácido deseado (2.5 kg) con un rendimiento del 89% durante los dos pasos antes señalados combinados. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) d 8.22 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). Se pueden utilizar los siguientes reactivos oxidantes alternativos en la N-oxidación: mCPBA; anhídrido ftálico/urea.H202; K n04; Oxone; 03; o un perácido. Se puede utilizar NaOH en el paso de hidrólisis al ácido en lugar de LiOH. En lugar de comenzar con el éster etílico, se puede oxidar directamente el ácido 2,4-dimetilnicotínico al N-óxido también utilizando oxidantes como ser mCPBA; anhídrido ftál ico/u rea. H2O2; KMn04; Oxone; 03; o un perácido. Un procedimiento típico: A ácido 2,4-dimetilnicotínico en 5X agua se agregaron 3 eq. de K2C03. A la suspensión, se agregaron 1 ,1 eq. de Oxone. El sólido se separó por filtración. El filtrado se acidificó con HCI hasta pH aproximadamente 1-2. La suspensión se enfrió hasta 0°C durante 1 hora. El producto final fue aislado mediante filtración.
Preparación del compuesto de fórmula VII A una suspensión agitada de 100 g de al sal clorhidrato de 4-piperidona monohidrato, 120 g de N-óxido de ácido 2,4-dimetilnicotinico, 150 g de sal clorhidrato de EDCI y 26 g de HOBt en 500 mL de THF se agregaron 225 mL de trietilamina. Después de la adición, la mezcla se calentó hasta 50-55°C durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. Después de este período, la mezcla se filtró. La torta húmeda se lavó con 1 L de THF caliente cuatro veces. Los lavados con THF se enfriaron hasta temperatura ambiente y se filtraron para dar 106 g (65%) del compuesto de fórmula VII en forma de sólidos blancos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,20 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.25- 4.18 (m , 1 H), 4.06- 3.99 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 2.62 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (m, 2H) y 2.28 (s, 3H).
EJEMPLO 7 Preparación del compuesto de fórmulas VI y V
La síntesis de estos dos compuestos se describe en la solicitud de patente provisoria pendiente, Serie No. 60/ 329.562, presentada el 15 de octubre, 2001. Lo que sigue sintetiza los detalles:
Preparación del N-trifluoracetato a partir de ácido ¡sonipecótico A una suspensión de 440 g de ácido ¡sonipecótico en 1760 mL de acetato de isopropilo a 0-10°C se agregaron 880 mL de anhídrido trifluoracético durante por lo menos 2 h, manteniendo al mismo tiempo la temperatura por debajo de los 30°C. Después completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 55-65°C. Después de aproximadamente 2 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente temperatura ambiente, y se agregaron 1760 mL de acetato de isopropilo. La mezcla de reacción se enfrió hasta entre -10°C y 0°C, después de lo cual se agregaron 1320 mL de agua manteniendo la temperatura por debajo de los 15°C. Esto fue seguido por la adición de 1364 g de solución de hidróxido de sodio al 26% manteniendo la temperatura por debajo de los 15°C. La mezcla bifásica se agitó durante aproximadamente 3 h a temperatura ambiente. La capa acuosa fue retirada, y fue extraída con 880 mL de acetato de isopropilo. La solución de acetato de isopropilo combinada se lavó dos veces con 880 mL de una solución de cloruro de sodio al 15% cada vez. La mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 1320 mL. Luego de enfriamiento, el producto comenzó a cristalizar. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregaron 1760 mL de heptano. La suspensión se enfrió hasta entre -5°C y 5°C, se agitó durante 1 h, y luego se filtró. El sólido recogido se lavó con 440 mL de heptano y luego se secó bajo vacío a 55-65°C para dar 613.6 g del compuesto de N-trifluoracetilo deseado, pf: 1 13.5°C.
Preparación del cloruro ácido, seguido por reacción de Friedel- Crafts A una suspensión que contenía 477 g del compuesto de N-trifluoracetilo del paso anterior en 1900 ml_ de bromobenceno se agregaron 257 g de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se calentó hasta 60 - 65°C durante aproximadamente 1 h. Después de otras 1-2 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta 10 - 15°C, después de lo cual se agregaron 588 g de cloruro de aluminio en 5 porciones. Durante cada adición, la temperatura se mantuvo entre 10-15°C. Después de completarse la adición del cloruro de aluminio, la mezcla de reacción se calentó hasta 65-70°C durante un período de 3 h. Después de aproximadamente 1 h, se agregaron otros 70 g de cloruro de aluminio. Después de aproximadamente 1 h, la mezcla de reacción fue transferida a 2370 mi de una solución de ácido clorhídrico 6 N pre-enfriada hasta entre 5°C y 10°C. Durante la transferencia, la temperatura se mantuvo por debajo de los 40°C. El frasco de reacción se enjuagó con 470 mi de bromobenceno y 470 mL de agua. La mezcla bifásica fue separada. La solución orgánica se concentró bajo presión reducida hasta aproximadamente 820 mL. A esta mezcla se agregaron 1320 mL de ter-butiléter de metilo, y 1790 mL de heptano. Después de haber comenzado la cristalización, se agregaron otros 860 mL de heptano. La suspensión se enfrió hasta entre 0-5°C, se agitó durante por lo menos 30 min, y se filtró. El sólido recogido se lavó con 530 mL de heptano frío, se secó bajo vacío a 40-50°C para dar 537 g del compuesto de cetona deseado, p.f.: 96.1 °C.
Preparación del compuesto de fórmula VI Una solución que contenía 293 g del compuesto de cetona del paso anterior, 336 g de solución de etoxiamina acuosa al 30% y 10 mi de ácido acético en 1 170 mi de métanol se mantuvo bajo reflujo a aproximadamente 65°C durante aproximadamente 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó una solución de 577 mL de hidróxido de sodio al 25%. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente. Después de por lo menos 10 min, la mezcla de reacción es agregada a una mezcla de 1470 mi de agua y 1470 mi de ter-butiléter de metilo. Las capas fueron separadas, y la capa orgánica se lavó con 1470 mi de agua, seguido por 1470 mi de una solución de cloruro de sodio al 10%. La solución orgánica se concentró hasta aproximadamente 730 mi. El concentrado se diluyó con 880 mL de ter-butiléter de metilo y se concentró nuevamente hasta alrededor de 730 mL. La destilación fue repetida nuevamente con 880 mi de ter-butiléter de metilo, y el concentrado que contenía el compuesto de fórmula VI fue utilizado en el siguiente paso directamente sin purificación adicional.
Preparación del compuesto de fórmula V a partir de un compuesto de fórmula VI En una solución del compuesto de fórmula VI (600 mL de solución total incluyendo 247 g de componente activo en ter-butiléter de metilo según lo preparado en el ejemplo 3) se cargó 758 mL de alcohol isopropílico ("IPA") y 2280 mi de ter-butiléter de metilo ("MTBE"). Se agregó una solución anhidra de IPA de HCI (4.8 N, 382 mL) por goteo. La suspensión resultante se agitó durante 12 h y luego se enfrió hasta 0°C. Después de agitar durante 2 h, el producto crudo se filtró y se lavó con 200 mL de 1 :2 de IPA y MTBE seguido por 200 mL de MTBE. El producto crudo resultante se secó bajo vacío a 55°C durante 2 días para dar un sólido blanco (294 g, 92%). Este producto crudo se encontró que contenía una relación 91 :9 de las E- y Z-oximas respectivamente mediante análisis de HPLC. Los dos isómeros pudieron separarse para análisis. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) principal (oxima Z): d 8.99 (bs, 2H), 7.63 (d, J = 8.4, 2H), 7.27 (d, J = 8.4, 2H), 3.99 (q, J = 7.0, 2H), 3.24- 3.21 (m, 2H), 2.90- 2.84 (m, 3H), 1 .85- 1.82 (m, 2H), 1.71- 1.64 (m, 2H), 1 .12 (t, J = 7.0, 3H); menor (oxima E): ? 7.60 (d, J = 8.4), 7.44 (d, J = 8.4), 4.13 (q, J = 7.0), 1.25 (t, J = 7.0).
EJEMPLO 8 Preparación del compuesto de fórmula VIII
El clorhidrato de fórmula V (10.0 g, 28.8 mmoles) se liberó en su base utilizando acetato de etilo (100 mL) y carbonato de potasio acuoso al 15% (30 mL). La capa orgánica que contenía la base libre de fórmula VI se lavó con agua (30 mi) y se agregó al compuesto de fórmula VII (7.5 g, 30 mmoles). Después de 15 minutos de agitación, se agregó cianohidrina de acetona (2.9 g, 35 mmoles) y la solución se calentó a reflujo. La mezcla de reacción se concentró mediante destilación atmosférica hasta 80 mi durante un período de 8-10 horas. La reacción fue adicionalmente destilada durante un período de 4 horas durante el cual se agregó acetato de etilo saturado con agua (100 mL) en porciones regulares durante la destilación. Se agregó cianohidrina de acetona adicional (1 .5 g, 17 mmoles) y la mezcla resultante se secó azeotrópicamente con acetato de etilo. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 25°C. Los sólidos se recogieron, se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (20 mi) y se secaron en un horno para dar 13.7 g (84%) del compuesto de fórmula VIII. 1H RMN (400 MHz, CHCI3, mezcla de diastereómeros) d 8.2 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.5 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.1 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.0 d, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.6 (amp, m no resuelto, 1 H), 4.0 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.4 (amp, no resuelto, m, 3H), 3.2 (m, 1 H), 3.0 (m, 1 H), 2.5 (m, 1 H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (amp, no resuelto, s y m superpuesto, 6H), 2.1 (amp, no resuelto, m, 1 H), 1.8 y 1.7 (amp, no resuelto, m, 5H), 1.2 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C RMN (400 MHz, CHCI3, mezcla de diastereómeros) d 156.1 , 158.3, 145.3, 139.9, 134.4, 133.1 , 132.6, 130.9, 130.6, 129.0, 126.3, 124.6, 122.9, 1 17.7, 71.3, 69.9, 68.4, 60.5, 48.6, 47.3, 45.9,
44.2, 42.8, 42.3, 41.4, 41.0, 39.3, 37.8, 36.4, 36.0, 35.1 , 34.7, 33.8, 33.4, 32.5,
31.3, 30.0, 28.7, 20.7, 19.4, 18.1 , 16.9, 16.4, 16.1 , 15.7, 15.1 , 14.9, 14.4, 13.8, 13.2, p.f. 207.6°C. EM. Cale para C^s^BrNsOa 568, encontrado 568.
EJEMPLO 9 Preparación del compuesto de fórmula I
Se agregó lentamente trimetilaluminio (20% en tolueno, 50 ml_) a una suspensión agitada del compuesto de la fórmula VIII (10.0 g) en 50 mi de THF a -15°C. A esta solución se agregó luego cloruro de metilmagnesio en THF (3.0 M, 8.9 g). La reacción se agitó a -5 hasta 0°C durante 24 horas, y se templó en citrato de sodio acuoso (10 g en 100 mi de agua) a 40-50°C. La capa orgánica se lavó secuencialmente con hidróxido de sodio al 2.5% (50 mi, dos veces), una solución de 5.0 g de citrato de sodio en 50 mi de agua, y luego de agua (50 mi). La solución resultante se concentró bajo vacío hasta obtener un aceite (que contenia 9.27 g de compuesto activo de fórmula I (94.3%). El compuesto del titulo fue cristalizado a partir de t-butilmetiléter (50 mi) para dar 7.4 g (75%) de sólidos blancos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.14 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.23- 4.13 (m, 1 H), 4.04 (m, 2H), 3.45- 3.27 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.79 (m, 1 H), 2.45 y 2.42 (2s, 3H), 2.42- 2.36 (m, 1 H), 2.25 y 2.21 (2s, 3H), 2.16- 2.04 (m, 2H), 1.99 (m, 1 H), 1.78 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (m, 1 H), 1 .26- 1 .15 (m, 1 H), 1.17 (m, 3H), y 0.91 (s, 3H).
Preparación alternativa del compuesto de fórmula I Se agregó lentamente tn'metilaluminio (20% en tolueno, 17 mi,
2.0 eq) a una suspensión agitada del compuesto de fórmula VIII (10.0 g, 1.0 eq) en 20 mi de THF a -10°C en el frasco A. En el frasco B, se agregó cloruro de metilmagnesio (3M en THF, 17 mi, 3.0 eq) a 30 mi de THF enfriado a 20-30°C. A esta solución en el frasco B se agregó trimetilaluminio (20% en tolueno, 17 mL, 2.0 eq). La solución en el frasco B se mantuvo a 35-40°C. La solución del frasco B fue agregada a la tanda a -2 hasta 2°C. La tanda se agitó durante 6 horas y luego se templó en solución de citrato de sodio acuoso (10g en 100 mi de agua) a 40-50X. La capa orgánica se lavó secuencialmente con hidróxido de sodio al 2.5% (50 mi) y luego con agua (50 mi). La solución resultante se concentró bajo vacío y contenia 9 g de compuesto activo de fórmula I.
2. Preparación del compuesto de fórmula III
EJEMPLO 10 Preparación del compuesto de fórmula X
El compuesto de fórmula X se preparó como se describe en la solicitud de patente provisoria pendiente Serie No. 60/368.707 presentada en la misma fecha que la presente. Los detalles se sintetizan más abajo de acuerdo con el esquema 3:
A una solución del compuesto de alcohol (300 g, preparado siguiendo el procedimiento descrito en Baroudy et al, WO 00/66558, publicado el 9 de noviembre, 2000) y 1 ,4-diazabiciclo[2,2,2]octano ("DABCO", 214 g) en 1500 mL de tolueno se agregó una solución de cloruro de 4-clorobencensulfonilo (345 g) en 1500 mL de tolueno a una temperatura entre -5 y -15°C durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó a -5 hasta -15°C durante 1 h y se templó con agua (1500 mL). La mezcla bifásica se agitó a t.a. durante 2 h, se asentó y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con ácido sulfúrico 0.5 M (1500 mL) seguido por bicarbonato de sodio saturado (1500 mL). El producto crudo se aisló mediante concentración de vacío. El material crudo se pudo utilizar directamente en el siguiente paso. Alternativamente, se pudo recristalizar a partir de tolueno/heptano. El producto de sulfonato puro se aisló como cristales amarillo pálido (508.5 g, rendimiento del 94%, p.f.: 88.9X). 1H RMN (CDCI3): 7.73 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (m, 4H), 5.64 (dd, ó = 7.3, J2 = 4.2, 1 H), 3.73 (dd, J1 = 1 1.1 , J2 = 7.4, 1 H), 3.60 ((dd, J Í = 1 1.1 , J2 = 4.3, 1 H), 3.31 (s, 3H).
EJEMPLO 11 Preparación del producto N-alquilado
El sulfonato del ejemplo 10 y el compuesto de piperazina protegido con N-Boc (16.6 g) se
mezclaron en una mezcla de tolueno (40 mL) y acetonitrilo (40 mi) que contenía carbonato de potasio extra-fino (14.0 g). Esta suspensión se calentó a 80-85°C durante 30 h y se enfrió. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. El análisis de HPLC del concentrado mostró la presencia de 18.7 g de producto (rendimiento del 85%, relación RS/SS: 95.9/4.1 ). El producto N-alquilado se aisló como la sal de HCI.
1H RMN (DMS0-d6): 1 1 .90, 1 1 .51 (s amp separado, 1 H), 8.07 (s amp, 1 H), 8.01 (d amp, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.86 (d amp, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 (m amp, 5H), 5.29, 4.69 (s amp separado, 1 H), 5.1 1 (m amp separado, 2H), 3.00-4.30 (m amp, 7H), 3.30 (s, 3H), 1.44, 1.36 (s amp separado, 3H).
EJEMPLO 12 Preparación del compuesto de fórmula X y su tartrato:
X tartrat o
El producto del ejemplo 1 1 (18.7 g) se calentó en HCI 6 N (60 mL) durante 1 h a 95-100°C y se enfrió. La mezcla resultante se lavó con tolueno dos veces y se basificó con hidróxido de sodio hasta pH>13. La mezcla básica se extrajo con tolueno dos veces y se lavó con agua una vez. La capa orgánica se concentró para dar un aceite. El análisis de HPLC mostró 12.8 g de base libre (99% de rendimiento) del compuesto de fórmula X. Se obtuvo la base libre pura (aceite claro) después de cromatografía en columna súbita. H RMN (CDCI3): 7.58 (s, 4H), 4.16 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.80 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.78 (m, 1 H), 2.64 (m, 2H), 2.46 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 1 .73 (s amp, 1 H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
A una solución de ácido D-tartárico (7.6 g) en 135 mL de metanol se agregó la base libre antes mencionada en 35 mL de tolueno a 55-65°C durante 1 h. La suspensión resultante se calentó a 55-65°C durante 1 h y se enfrió lentamente hasta 0°C. Los sólidos se filtraron, se lavaron con isopropanol (70 mL) y se secaron a 50-55°C bajo vacío para dar el tartrato del compuesto de fórmula X. Sólido blanco (p. : 209.7°C, 17.7 g, 92% de rendimiento). H R N (D20): 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.8, 1 H), 3.84 (m, 2H), 3.38 (m, 1 H), 3.25 (dd, = 13 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1 H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (m, 1 H), 2.86 (m, 3H), 2.68 (m, 1 H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
EJEMPLO 13 Preparación del compuesto de fórmula XI
A una suspensión de 100 g de ácido pirimidin-2,4-dimetil-5-carboxílico (descrito por T. Kress antes mencionado), 111 g de clorhidrato de 4-piperidona monohidrato y 99 mL de ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina (TMEDA) en 1 L de acetonitrilo a -10 hasta 0°C, se agregaron 102 mi de cloruro de metansulfonilo y 198 mi de TMEDA durante un período de 6 horas. Después de las adiciones, la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas y se filtró. Se agregó ácido metansulfónico al filtrado para precipitar el TMEDA en exceso como su bis-sal. Luego, el acetonitrilo fue desplazado por acetato de isopropilo mediante destilación azeotrópica. Después del desplazamiento del disolvente, la mezcla se filtró nuevamente. El filtrado se concentró, se enfrió hasta 15 -20°C para cristalización. Después de la filtración, la torta húmeda se secó bajo vacío a 35-45°C durante 12 horas para dar 99-1 15 g (65-75%) del compuesto de fórmula XI como sólidos amarillo claro. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.02 (s, 1 H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 6H) y 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
EJEMPL0 14 Preparación del compuesto de fórmula XII a partir de los compuestos de las fórmulas X y XI
Utilizando cianohidrina de acetona A una suspensión de 50 g (0.1 1 moles) del tartrato del compuesto de fórmula X (del ejemplo 12) en 500 mi de EtOAc, se agregó una solución de 15 g de K2CO3 en 150 ml_ de agua. La solución se agitó a 30-40°C durante 30 minutos. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución de 15 g de K2C03 en 150 mL de agua, seguido por 150 mL de agua. La capa orgánica se secó azeotrópicamente a 75-82°C. A la solución resultante se le agregó más EtOAc para alcanzar los 700 mL de volumen. Luego, se agregaron 27 g (0.1 155 moles) del compuesto de fórmula XI (del ejemplo 13), seguido por 0 mi (0. 1 moles) de cianohidrina de acetona. De la solución se separó por destilación EtOAc lentamente a un índice de 1 ml/min durante 6 horas. Se agregó más cianohidrina de acetona (5 mi, 0.055 moles). Nuevamente se separó de la solución por destilación el EtOAc lentamente a un índice de 1 ml/min durante 4 horas. La solución se concentró a 80-90°C hasta 80 mi de volumen. Se agregó EtOAc (50 mi) a 800C seguido por 200 ml_ de Heptano. Después del sembrado a 80°C, la solución se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. El sólido se filtró para dar 52.5 g (87% de rendimiento) del compuesto deseado de fórmula XII.
Utilizando NaCN/HOAc A una suspensión de 20 g (44 mmoles) del tartrato del compuesto de fórmula X (del ejemplo 12) en 160 mi de ¡PrOAc, se agregó una solución de 12 g de K2CO3 en 120 mi de agua. La solución se agitó a 30-40°C durante 30 minutos. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con 120 mL de agua. La capa orgánica se secó azeotrópicamente a 80-90°C. Luego se agregaron 0.8 g (46 mmoles) del compuesto de fórmula XI, seguido por 3.2 g (66 mmoles) de NaCN. Después de cargar 3.8 mi (46 mmoles) de HOAc, la suspensión se calentó hasta 70°C y se agitó durante 1 hora. La temperatura fue elevada hasta 90°C y se agitó durante otras 2 horas. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, se agregó una solución de 5 g de K2CO3 en 50 mi de agua. La solución se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó azeotrópicamente bajo vacío hasta un volumen de 25 mi. La solución se calentó hasta reflujo y se agregaron 20 mi de ¡PrOAc, seguido por 100 mi de Heptano. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente durante 5 horas, seguido por 0°C durante 2 horas. El sólido se filtró para dar 21.4 g (91 % de rendimiento) del compuesto deseado de fórmula XII.
EJEMPLO 15 Preparación del compuesto de fórmula III a partir del compuesto de fórmula XII
A una solución de 85 g (156 mmoles) de compuesto de fórmula XII en 425 mi de THF a 15-20°C, se agregó 164 mi (328 mmoles) de AIMe3 (2.0M en Tolueno), seguido por 151 mL (452 mmoles) de MeMgCI (3.0 M en THF) a una temperatura entre 20-30°C. La suspensión se agitó a 20-30°C durante 2 horas, y se templó transfiriendo a una solución de 51 g de citrato de sodio en 510 mi de agua a una temperatura entre 35-45°C. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 250 mi de NaOH al 5% dos veces. La capa orgánica se secó azeotrópicamente bajo vacío para dar un aceite que contenía 79 g de compuesto activo de fórmula III (rendimiento del 95%). Los compuestos de las fórmulas I y III pueden ser convertidos en las sales de ácido respectivas de las fórmulas II y IV haciendo reaccionar con un ácido adecuado, si así se desea. Tales técnicas son bien conocidas por los expertos en la técnica y también se describen en las solicitudes de patente provisoria pendientes, Serie No. 60/334.330 y 60/334.331 , ambas presentadas el 29 de noviembre, 2001. También pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas adecuadas utilizando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica, como así también lás técnicas descritas en los documentos antes mencionados WO 00/66559 y WO 00/66558. Será evidente para los expertos en la técnica que se pueden practicar muchas modificaciones, variaciones y alteraciones a la presente descripción, tanto a los materiales, métodos y condiciones de reacción. Todas dichas modificaciones, variaciones y alteraciones tienen el propósito de estar dentro del espíritu y alcance de la presente invención.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para preparar una piperidina de fórmula (I): comprendiendo dicho procedimiento: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V: con una base para liberar la base libre de la fórmula VI: (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI con el compuesto de fórmula VII y un compuesto de cianuración, para preparar el compuesto de fórmula VIII: VIII y (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con un metal-metilo y un reactivo organometálico para dar el compuesto de fórmula I. 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha base en el paso (a) se selecciona entre el grupo que consiste en i) un hidróxido de metal, óxido, carbonato y un bicarbonato, en donde el metal se selecciona entre el grupo que consiste en litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario, aluminio, indio, talio, titanio, zirconio, cobalto, cobre, plata, zinc, cadmio, mercurio y cerio; o (ii) una sal de metal de un alcanol de C-i-C12, un cicloalcanol de C3-d2, un (cicloalquil C3-C8) alcanol C^-Ce; amoníaco; una alquilamina de C Ci2; una di(alquil C-i-Ci2)am¡na; una cicloalquilamina de C3- C8; una N-(cicloalquil C3-C8)-N-(alquil C C12)amina; una di(c¡cloalqu¡l C3-C8)am¡na; una (cicloalquil C3-C8)alquilamina Ci-C6; una N-(cicloalquil C3-C8)-alquil-CrC6-N-(alquil CrC 2)amina; una N-(cicloalquil C3-C8)-alquil-Ci-C6-N-(cicloalquil C3-C8)amina; una di[cicloalquil CrC6)alquil Ci-C6]amina; y una amina heterocíclica seleccionada entre el grupo que consiste en imidazol, triazol, pirrolidina, piperidina, heptametilenimina, morfolina, tiomorfolina y una 1 -(alquil C C4)piperazina y mezclas de los mismos. 3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicha base es K2CO3. 4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto de cianuración en el paso (b) se selecciona entre el grupo que consiste en HCN; cianohidrina de acetona; cianohidrina de ciclohexanona; una mezcla de (C2H5)2AICN y Ti(OPr)4, una mezcla de ácido acético, H2S04; NaHS04, KHS03 o Na2S205 con NaCN o KCN; NaCN y ácido; KCN y ácido; trimetilsililcianuro; glicolonitrilo; mandelonitrilo; glicinonitrilo; aminonitrilo de acetona; dimetilaminoacetonitrilo; y mezclas de los mismos. 5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho compuesto de cianuración es cianohidrina de acetona. 6. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto de cianuración se utiliza en equivalentes molares de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 3. 7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso (b) contiene un disolvente, siendo dicho disolvente un éster, nitrilo, éter, hidrocarburo o mezclas de los mismos. 8. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicho disolvente es acetato de etilo. 9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho reactivo organometálico en el paso (c) se selecciona entre el grupo que consiste en trimetilaluminio, trietilaluminio, trietilborano, metilzinc y tetrametilestaño. 10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho trialquHaluminio es trimetilaluminio. 11 . - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho trimetilaluminio se utiliza en equivalentes molares de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 6 con respecto al compuesto de fórmula VI. 12. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho metal-metilo en el paso (c) se selecciona entre el grupo que consiste en cloruro de metilmagnesio, bromuro de metilmagnesio, yoduro de metilmagnesio y metillitio. 13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dicho metal-metilo es cloruro de metilmagnesio. 14. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho paso (c) se lleva a cabo en un disolvente, siendo dicho disolvente un éter, hidrocarburo o mezclas de los mismos. 15. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula I se hace reaccionar adicionalmente con un ácido para formar una sal de ácido de la fórmula II: II 16.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en el paso (c), dicho reactivo organometálico y dicho compuesto de fórmula VIII son combinados primero y luego dicho metal-metilo se agrega a la combinación. 17.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en el paso (c), una porción de dicho reactivo organometálico y dicho compuesto de fórmula VIII se combinan para formar una primera mezcla, dicho metal-metilo y porción remanente de dicho reactivo organometálico se combinan para formar una segunda mezcla, y dicha primera mezcla y dicha segunda mezcla son luego combinadas. 18.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula VII se prepara mediante un procedimiento que comprende: (a) hacer reaccionar el ácido 2,4-dimetilnicotínico con cloruro de oxalilo para formar el cloruro ácido: (b) hacer reaccionar el cloruro ácido del paso (a) con clorhidrato de 4-piperidona monohidrato para formar el compuesto de fórmula XIV: y (c) oxidar el compuesto de fórmula XIV con un oxidante para formar el compuesto de fórmula VII. 19.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho oxidante en el paso (c) se selecciona entre el grupo que consiste en ácido m-cloroperbenzoico; anhídrido ftálico/urea-H202; KMn04; Oxone; ozono; perácido inorgánico; ácido peracético; Na2W04; una mezcla de benzonitrilo, H202 y metanol; una mezcla de ácido trifluoracético, H2O2 y H2S04. 20. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque dicho oxidante es Oxone. 21 . - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque dicha oxidación del paso (c) se lleva a cabo en un disolvente. 22. - Un procedimiento para preparar una piperazina de la fórmula III: comprendiendo dicho procedimiento: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI: y un compuesto de cianuración, para formar el compuesto de fórmula XII: y (b) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula XII con un metal-metilo y un reactivo organometálico para dar el compuesto de fórmula III. 23.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho compuesto de cianuración en el paso (a) se selecciona entre el grupo que consiste en HCN; cianohidrina de acetona; cianohidrina de ciclohexanona; una mezcla de (02?5)2???? y Ti(OPr)4, una mezcla de ácido acético, H2S04; NaHS0 , KHS03 o a2S205 con NaCN o KCN; NaCN y ácido; KCN y ácido; trimetilsililcianuro; glicolonitrilo; mandelonitrilo; glicinonitrilo; aminonitrilo de acetona; dimetilaminoacetonitrilo; y mezclas de los mismos. 24. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque dicho compuesto de cianuración es una mezcla de cianuro de sodio y ácido acético. 25. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el paso (a) contiene un disolvente, siendo dicho disolvente un éster, nitrilo, éter, hidrocarburo o mezclas de los mismos. 26. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque dicho disolvente es acetato de isopropilo. 27. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho reactivo organometálico del paso (b) se selecciona entre el grupo que consiste en trimetilaluminio, trietilaluminio, trietilborano, metilzinc y tetrametilestaño. 28.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dicho reactivo organometálico es trimetilaluminio. 29 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho paso (b) se lleva a cabo en un disolvente, siendo dicho disolvente un éter, hidrocarburo o mezclas de los mismos. 30.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula III se hace reaccionar adicionalmente con un ácido para formar una sal de ácido de la fórmula IV: IV 31 . El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula XI se prepara mediante un procedimiento que comprende condensar ácido pirimidin-2,4-dimetil-5-carboxílico y clorhidrato de 4-piperidona monohidrato en presencia de una base y un haluro ácido en un disolvente. 32. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque dicha base es ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina, dicho haluro ácido es cloruro de metansulfonilo y dicho disolvente es acetonitrilo. 33. - Un compuesto de fórmula II preparado mediante el procedimiento de conformidad con la reivindicación 15. 34.- Un compuesto de fórmula IV preparado mediante el procedimiento de conformidad con la reivindicación 30. Un compuesto de la fórmula compuesto de la fórmula Un compuesto de la fórmula 38.- Un compuesto de la fórmula: CH3 CH3 Un compuesto de la fórmula 40.- Un compuesto de la fórmula: 41 .- Un compuesto de la fórmula: 42. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula II de conformidad con la reivindicación 33. 43. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula II de conformidad con la reivindicación 34.
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