JP4538237B2 - Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのピペリジン化合物およびピペラジン化合物の合成 - Google Patents

Description

（発明の分野）
本出願は、米国仮特許出願第６０／３６８／７４９号（２００２年３月２９日）の優先権を主張する。本出願が、ＣＣＲ５レセプターアンタゴニストとして有用な、特定の置換ピペリジンおよび置換ピペラジンを合成する新規のプロセスを開示する。

（発明の背景）
ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストは、ＡＩＤＳおよび関連のＨＩＶ感染の処置に有用である。ＣＣＲ−５レセプターはまた、関節炎、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギーのような炎症疾患において細胞移入を媒介することが報告されており、このようなレセプターのインヒビターは、このような疾患の処置および他の炎症性疾患または炎症状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形器官移植拒絶および対宿主性移植片病）の処置において有用であると期待される。

ＷＯ ００／６６５５９（２０００年１１月９日公開）は、式Ｉのピペリジン化合物である４−［（Ｚ）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル］−１’−［（２，４−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニル）カルボニル］−４’−メチル−１，４’−ビピペリジン、その酸塩（式ＩＩの化合物）ならびにＩおよびＩＩを含む薬学的組成物を開示する：

式ＩおよびＩＩの化合物は、ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストであり、そしてＡＩＤＳおよび関連のＨＩＶ感染の処置に有用である。ＣＣＲ−５レセプターはまた、関節炎、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギーのような炎症性疾患において細胞移入を媒介すると報告されており、そしてこのようなレセプターのインヒビターは、このような疾患の処置および他の炎症性疾患または炎症状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形器官移植拒絶および対宿主性移植片病）の処置において有用であると期待される。係属中の特許出願第１０／６２９，８２２号（２００２年１０月１１日出願）（これは、本明細書中に参考として援用される）は、式Ｉの化合物を合成する新規のプロセスを開示する。

式ＩＩＩのピペラジン化合物、ピペリジン、４−［４−［（１Ｒ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メトキシエチル］−（３Ｓ）−メチル−１−ピペラジニル］−４−メチル−１−［（４，６−ジメチル−５−ピリミジニル）カルボニル、その酸塩（式ＩＶ）、ならびに式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物を含む薬学的組成物は、ＷＯ ００／６６５５８（２０００年１１月９日公開）に開示される。式ＩＩＩのピペラジン（遊離塩基）およびその酸塩（式ＩＶ）は、その中で、ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストとして有用であることが開示されている。

ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストの重要性を考慮すると、このようなアンタゴニストを作製する新規の方法は常に目的のものである。

（発明の要旨）
１つの実施形態では、本願は、式Ｉのピペリジン化合物の新規の単純な作製プロセス、および所望の場合、このプロセスを介した式ＩＩの化合物の作製方法を教示する。式Ｉの化合物を調製するプロセスは、以下を包含する：
（ａ）式Ｖの化合物：

を塩基と反応させて、式ＶＩの遊離塩基を遊離させる工程：

（ｂ）式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物

およびシアネート化化合物と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物：

を調製する工程；ならびに
（ｃ）式ＶＩＩＩの化合物をメチル−金属および有機金属試薬と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程。

別の実施形態では、本発明は、式Ｘの化合物：

から式ＩＩＩのピペラジン化合物を調製するプロセスを開示し、このプロセスは、以下の工程を包含する：
（ａ）式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物：

およびシアネート化化合物と反応させて、式ＸＩＩの化合物：

を形成する工程、ならびに
（ｂ）この式ＸＩＩの化合物をメチル−金属および有機金属試薬と反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る工程。

式Ｉの化合物および式ＩＩＩの化合物を作製する本発明のプロセスは、経済的であり、そして容易にスケールアップされ得る。

（発明の説明）
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を調製する、使用が容易な新規のプロセスを開示する。式Ｉの化合物は、後に、所望の場合、式ＩＩの酸塩へと転換され得る。本発明のプロセスは、スキーム１に模式的に記載される：

式Ｖの化合物および式ＶＩの化合物の調製は、係属中の特許出願第１０／２６９，８０３号（２００２年１０月１１日出願）に記載される。式Ｖの化合物および式ＶＩの化合物を調製する例示的手順をスキーム２に示す：

本願の発明プロセスに概説した種々の反応工程は、反応を容易にするために１以上の適切な溶媒をさらに必要に応じて含み得る。種々の工程に関する好ましい試薬および反応条件が実施例の節に詳細に記載されるが、以下は、詳細をまとめる。

イソニペコチン酸を、酢酸イソプロピル中のトリフルオロ酢酸無水物を用いてＮ保護する。Ｎ保護された化合物をその酸塩化物へと転換し、この酸塩化物を、塩化アルミニウム触媒の存在下でブロモベンゼンを用いてＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応に供する。次いで、生成物を、エトキシアミン塩酸塩との反応により、エチルオキシムへと転換する。次いで、このエチルオキシムを塩基中で脱保護して、式ＶＩの化合物を形成し、次いでこの化合物をＨＣｌと反応させて式Ｖの塩酸塩を形成する。

式ＶＩＩの化合物は、以下の通りに調製され得る。２，４−ジメチルニコチン酸塩酸塩（ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ番号１３３８９７−０６−０；Ｒ．Ｊ．Ｅ．Ｍ．Ｄｅ Ｗｅｅｒｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４），４９，３４１３−１５に引用される酸）を、適切な試薬（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、ピバリル無水物、およびクロロ亜リン酸ジエチル）と反応させることにより、その酸塩化物へと転換する。カップリング剤が用いられ得る。適切なカップリング剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：クロロギ酸エチル；クロロギ酸イソブチル；クロロホスホン酸ジエチル；シアノ亜リン酸ジエチル；１，１−カルボニルジイミダゾール；Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＡＯＰ」）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＢＯＰ」）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（「ＢＯＰ−Ｃｌ」）；ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＢｒｏＰ」）；ビス（テトラメチレンフルオロホルムアミジニウム）ヘキサフルオロホスフェート（「ＢＴＦＦＨ」）；２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＣＩＰ」）；ジフェニルホスフィン酸クロリド（「ＤｐｐＣｌ」）；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，３−ジメチル−１，３−トリメチレンウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＡＭＴＵ」）；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＡＰｉｐＵ」）；Ｓ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）チオウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＡＰｙＴＵ」）；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１イル）１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＡＰｙＵ」）；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＡＴＵ」）；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＢＰｉｐＵ」）；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＢＰｙＵ」）；Ｏ−（ベンゾトリアゾリル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＢＴＵ」）；Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルチオウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＯＴＴ」）；（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−）オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＰｙＡＯＰ」）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＰｙＢＯＰ」）；ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＰｙＢｒＯＰ」）；クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＰｙＣｌＯＰ」）；クロロ−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＰｙＣｌＵ」）；プロパンリン酸無水物（「ＰＰＡ」）；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（「ＴＢＴＵ」）；Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（「ＴＤＢＴＵ」）；テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＴＦＦＨ」）；Ｓ−（１−オキシド−２−ピロジニル）−１，１，３，３−テトラメチルチオウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＴＯＴＴ」）；および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（「ＥＤＣＩ」）塩酸塩（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（「ＨＯＢＴ」）を伴うかまたは伴わない）など。溶媒はこの反応のために用いられ得、そして塩基触媒が用いられる。適切な溶媒の非限定的な例としては、例えば、ケトン、ニトリル、エステル、エーテル、炭化水素などのような溶媒およびこれらの混合物が挙げられる。適切な溶媒の非限定的な例としてはさらに、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジクロロメタンなどが挙げられる。好ましい溶媒は、アセトニトリルである。適切な触媒の非限定的な例としては、アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）が挙げられる。

この試薬（例えば、塩化オキサリル）は、一般に、２，４−ジメチルニコチン酸塩酸塩に対して約０．９〜約５．０モル当量、好ましくは約１．０〜約２．０モル当量、代表的には約１．１〜約１．２モル当量で用いられる。この溶媒は、一般に、２，４−ジメチルニコチン酸塩酸塩に対して約３〜２０容積当量、好ましくは約５〜１０容積当量、代表的には約６〜７容積当量で用いられ得る。この触媒は、通常、２，４−ジメチルニコチン酸塩酸塩に対して約０．００１〜約０．５モル当量、好ましくは約０．００５〜約０．１モル当量、代表的には約０．００９〜約０．０１モル当量で用いられ得る。この酸は、溶媒中に溶解、懸濁、さもなければ適切に分散され得、この触媒が添加され得、続いて適切な試薬（例えば、塩化オキサリル）が添加され得る。反応温度は、一般に、約−１０℃〜約３０℃、好ましくは約−５℃〜約２０℃、代表的には約０℃〜約１０℃であり得る。生成物は、溶媒を除去することにより単離され得る。

このようにして得られた生成物は、溶媒（例えば、ケトン、ニトリル、エステル、エーテル、炭化水素など、およびそれらの混合物）中の４−ピペリドン塩酸塩一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから入手可能）と直接的に（精製せずに）反応され得る。アセトニトリルが好ましい。塩基（例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、テトラメチルエチレンジアミン（「ＴＭＥＤＡ」）など）、または無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）が添加され得る。４−ピペリドン塩酸塩一水和物は、一般に、前工程の生成物に対して約０．９〜約１０．０モル当量、好ましくは約１．０〜約２．０モル当量、代表的に約１．０〜約１．１モル当量で用いられ得る。この溶媒は、一般に、前工程の同じ生成物に対して約５〜３０容積当量、好ましくは約７〜１５容積当量、代表的に約１０〜１２容積当量で用いられ得る。この塩基は、一般に、前工程の生成物に対して約０．９〜約１０モル当量、好ましくは約２．０〜約４．０モル当量、代表的に約３．０〜約３．１モル当量で用いられ得る。この反応は、一般に、約２０℃〜約１００℃、好ましくは約３０℃〜約９０℃、代表的に約６０℃〜約１００℃の範囲の温度にて実施され得る。式ＸＩＶの生成物は、溶媒の除去によって単離され得、次いで次の工程で用いられ得る。

式ＸＩＶの化合物は、オルトギ酸トリエチルＣＨ（ＯＣ_２Ｈ_５）_３（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから入手可能）と、適切な溶媒中で、一般に、酸触媒の存在下で反応され得る。適切な溶媒の非限定的な例としては、ケトン、ニトリル、エステル、エーテル、アルコール、炭化水素など、およびそれらの混合物が挙げられる。アセトニトリル／エタノール混合物が好ましい。ＣＨ（ＯＣ_２Ｈ_５）_３は、一般に、式ＸＩＶの化合物に対して約０．９〜約５．０モル当量、好ましくは約１．３〜約２．５モル当量、代表的に約１．５〜約１．８モル当量で用いられ得る。アセトニトリルとエタノールとの溶媒比は、一般に、約１：１〜１：１０、好ましくは約１：１．５〜１：３、代表的に約１：１９〜１：２．１で用いられ得る。溶媒の容積は、一般に、式ＸＩＶの化合物に対して約２．０〜１０．０容積当量、好ましくは約２．０〜５．０容積当量、代表的に約２．５〜３．５容積当量で用いられ得る。酸触媒は、一般に、式ＸＩＶの化合物に対して約０．１〜約０．８モル当量、好ましくは約０．１５〜約０．４モル当量、代表的に約０．２〜約０．２５モル当量で用いられ得る。この反応は、一般に、約０℃〜約１００℃、好ましくは約７０℃〜約１００℃、代表的に約８０℃〜９５℃の範囲の温度にて実施され得る。式ＸＶの生成物は、溶媒の除去によって単離され得、次いで次の工程で用いられ得る。

次いで、式ＸＶの化合物は、公知のＮ−酸化手順によって、Ｎ−オキシドへと酸化され得る。一般に、過酸化物（例えば、Ｈ_２Ｏ_２または無機もしくは有機の過酸化物、またはこのような過酸化物もしくはペルオキシ化合物を含む、錯体および付加物、過酸、他の酸化剤など）が用いられ得る。適切な酸化剤の非限定的な例としては、ｍ−クロロ過安息香酸；無水フタル酸／尿素−Ｈ_２Ｏ_２；ＫＭｎＯ_４；オキソン（ｏｘｏｎｅ）；オゾン；無機過酸；過酢酸；Ｎａ_２ＷＯ_４；ベンゾニトリル、Ｈ_２Ｏ_２およびメタノールの混合物；トリフルオロ酢酸、Ｈ_２Ｏ_２およびＨ_２ＳＯ_４の混合物などが挙げられる。一般的手順では、化合物の混合物（例えば、無水フタル酸、尿素−Ｈ_２Ｏ_２および式ＶＩＩＩの化合物）が、適切な溶媒（例えば、Ｃ_３〜Ｃ_９アルカノン、Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルカノン、Ｃ_５〜Ｃ_１２アルキルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン（ｓｕｌｐｈｏｌａｎｅ）などおよびこれらの混合物（好ましくは、ケトン（例えば、メチルエチルケトン）またはニトリル（例えば、アセトニトリル）、より好ましくはアセトニトリル）中に、溶解または分散もしくは懸濁され得る。反応は、一般に、約−１０℃〜約４０℃、好ましくは約−５℃〜約１０℃、代表的に約−５℃〜約５℃の範囲の温度にて実施され得る。無水フタル酸は、一般に、式ＶＩＩＩの化合物に対して、約０．９〜５モル当量、好ましくは約１〜３モル当量、代表的に約１〜１．５モル当量で用いられ得る。尿素−過酸化水素は、一般に、約０．９〜８モル当量、好ましくは約１〜４モル当量、代表的に約２〜３モル当量で用いられる。式ＸＶＩの生成物は、当業者に周知の慣用手順により単離され得る。

あるいは、化合物ＸＩＶは、公知のＮ−酸化手順を用いてＶＩＩへと直接的に酸化され得る。一般に、過酸化物（例えば、Ｈ_２Ｏ_２または無機過酸化物もしくは有機過酸化物、またはこのような過酸化物もしくはペルオキシ化合物を含む、錯体および付加物、過酸、他の酸化剤など）が用いられ得る。適切な酸化剤の適切な非限定的な例としては、ｍ−クロロ過安息香酸；無水フタル酸／尿素−Ｈ_２Ｏ_２；ＫＭｎＯ_４；オキソン；オゾン；無機過酸；過酢酸；Ｎａ_２ＷＯ_４；ベンゾニトリル、Ｈ_２Ｏ_２およびメタノールの混合物；トリフルオロ酢酸、Ｈ_２Ｏ_２およびＨ_２ＳＯ_４の混合物などが挙げられる。

次いで、式ＸＶＩの化合物は、適切な溶媒中での適切な酸を用いた処理により、式ＶＩＩの化合物へと転換され得る。適切な溶媒の非限定的な例としては、ニトリル、エーテル、炭化水素など、およびそれらの混合物が挙げられる。テトラヒドロフランが好ましい。適切な酸の非限定的な例としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。ｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。この酸は、一般に、式ＸＩＶの化合物に対して約０．０１〜約１．０モル当量、好ましくは約０．０２〜約０．５モル当量、代表的に約０．０５〜約０．１モル当量で用いられ得る。この溶媒は、一般に、式ＸＩＶの化合物に対して約２〜２０容積、好ましくは約３〜１０容積、代表的に約３〜５容積で用いられ得る。この反応は、一般に、約０℃〜還流、好ましくは約５０℃〜還流、代表的に約６０℃〜７０℃の範囲内の温度で実施され得る。式ＶＩＩの生成物は、当業者に公知の方法により単離され得る。

式ＶＩの化合物および式ＶＩＩの化合物を以下の通りに反応させて、式Ｉの化合物を形成し得る。式ＶＩの化合物が入手可能な場合、これが用いられ得る。式Ｖの酸塩が入手可能な場合、式ＶＩの化合物は、適切な塩基での処理により、式Ｖの酸塩からインサイチュで生成され得る。適切な塩基の非限定的な例としては、以下が挙げられる：ｉ）金属が、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、カドミウム、水銀およびセリウムからなる群より選択される、金属水酸化物、金属酸化物、炭酸金属および重炭酸金属；または（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルカノール、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルカノール、（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノールの金属塩；アンモニア；Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルアミン；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）アミン；Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルアミン；Ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）アミン；ジ（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）アミン；（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミン；Ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）アミン；Ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）アミン；ジ［（Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル］アミン；ならびにイミダゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピペリジン、ヘプタメチレンイミン、モルホリン、チオモルホリンおよび１−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）ピペラジンからなる群より選択される複素環式アミン、ならびにそれらの混合物。好ましい塩基性化合物は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ製）、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物である。好ましい塩基は、カルボネート（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３）であり、後者がより好ましい。式ＶＩの化合物、式ＶＩＩの化合物およびシアネート化化合物は、適切な溶媒中で反応されて、式ＶＩＩＩの化合物を形成し得る。適切なシアネート化化合物の非限定的な例としては、ＨＣＮ、アセトンシアノヒドリン；シクロヘキサノンシアノヒドリン；（Ｃ_２Ｈ_５）_２ＡｌＣＮとＴｉ（ＯＰｒ）_４との混合物、酢酸、Ｈ_２ＳＯ_４、ＮａＨＳＯ_４、ＫＨＳＯ_３またはＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５とシアニド源（例えば、ＮａＣＮまたはＫＣＮ）との混合物；トリメチルシリルシアニド；グリコロニトリル；マンデロニトリル；グリシノニトリル；アセトンアミノニトリル；およびジメチルアミノアセトニトリルが挙げられる。このシアネート化化合物は、好ましくはアセトンシアノヒドリンまたはＮａＣＮ／酢酸であり、最も好ましくはアセトンシアノヒドリンである。適切な溶媒の非限定的な例としては、エステル、ニトリル、エーテル、炭化水素など、およびそれらの混合物が挙げられる。酢酸エチルが好ましい。このシアネート化化合物は通常、式ＶＩの化合物に対して約０．９〜約３モル当量、好ましくは約１．１〜約１．５モル当量、代表的に約１．２モル当量で用いられる。この溶媒は、一般に、式ＶＩの化合物に対して約５〜２０容積、好ましくは約８〜１２容積、代表的に約１０容積で用いられ得る。代表的に、この反応は、ほぼ溶媒の還流温度にて実施される。溶媒の除去により式ＶＩＩＩの化合物が得られ、式ＶＩＩＩの化合物は、当業者に周知の方法により単離され得る。

次いで、式ＶＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物へと、以下の通りに転換され得る。式ＶＩＩＩの化合物は、適切な溶媒中に溶解され得、次いで有機金属試薬およびメチル−金属と反応され得る。適切な有機金属試薬の非限定的な例としては、例えば、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリエチルボラン、メチル亜鉛、テトラメチルスズなどが挙げられる。トリメチルアルミニウムが好ましい。適切なメチル−金属の非限定的な例としては、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、メチルリチウムなどが挙げられる。適切な溶媒の非限定的な例としては、エーテル（例えば、Ｃ_５〜Ｃ_１２アルキルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１．２−ジエトキシエタン、ジグリム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、または上記に列挙した炭化水素と、エーテル（例えば、上記に列挙したエーテル）、ニトリル、エステルなどとの混合物が挙げられる。テトラヒドロフランが好ましい。この有機金属試薬（例えば、トリアルキルアルミニウム）は、一般に、式ＶＩＩＩの化合物に対して約０．９〜約６モル当量、好ましくは約２〜約５モル当量、代表的に約３．５〜約４．５モル当量で用いられる。この溶媒は、一般に、式ＶＩＩＩの化合物に対して約２〜２０容積、好ましくは約３〜１０容積、代表的に約４〜７容積で用いられ得る。このメチル−金属は、一般に、式ＶＩＩＩの化合物に対して約０．９〜約６モル当量、好ましくは約１〜約４モル当量、代表的に約１．５〜約３モル当量で用いられ得る。この反応は、一般に、約−１０℃〜約３０℃、好ましくは約−１０℃〜約２０℃、代表的に約−５℃〜約５℃の範囲内の温度で実施され得る。式Ｉの生成物は、当業者に公知の方法により、単離され得る。

式ＩＩＩのピペラジン化合物は、式ＶＩの化合物および式ＶＩＩの化合物からの式Ｉのピペリジン化合物の上記の調製と類似の様式で、式Ｘの化合物および式ＸＩの化合物から調製され得る。式Ｘの化合物が入手可能な場合、これが用いられ得る。式Ｘの化合物の酸塩が入手可能な場合、式Ｘの化合物は、適切な塩基での処理により、その酸塩からインサイチュで生成され得る。適切な塩基の非限定的な例としては、以下が挙げられる：金属が、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、カドミウム、水銀およびセリウムからなる群より選択される、金属水酸化物、金属酸化物、炭酸金属もしくは重炭酸金属；またはＣ_１〜Ｃ_１２アルカノール、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルカノール、（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノールの金属塩；アンモニア；Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルアミン；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）アミン；Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルアミン；Ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）アミン；ジ（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）アミン；（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミン；Ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）アミン；Ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）アミン；ジ［（Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル］アミン；ならびにイミダゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピペリジン、ヘプタメチレンイミン、モルホリン、チオモルホリンおよび１−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）ピペラジンからなる群より選択される複素環式アミン、またはそれらの混合物。好ましい塩基性化合物は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物である。より好ましい塩基は、炭酸塩（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３）であり、後者がなおより好ましい。式Ｘの化合物、式ＸＩの化合物およびシアネート化化合物は、適切な溶媒中で反応されて、式ＸＩＩの化合物を形成し得る。適切なシアネート化化合物の非限定的な例としては、以下が挙げられる：ＨＣＮ；アセトンシアノヒドリン；シクロヘキサノンシアノヒドリン；（Ｃ_２Ｈ_５）_２ＡｌＣＮとＴｉ（ＯＰｒ）_４との混合物、酢酸、Ｈ_２ＳＯ_４の混合物；ＮａＨＳＯ_４、ＫＨＳＯ_３またはＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５；ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ＮａＣＮおよび酸；ＫＣＮおよび酸；トリメチルシリルシアニド；グリコロニトリル；マンデロニトリル；グリシノニトリル；アセトンアミノニトリル；ジメチルアミノアセトニトリル；ならびにこれらの混合物。シアネート化化合物は、好ましくは、アセトンシアノヒドリンまたはＮａＣＮ／酢酸であり、最も好ましくはＮａＣＮ／酢酸である。適切な溶媒の非限定的な例としては、エステル、ニトリル、エーテル、炭化水素など、およびそれらの混合物が挙げられる。酢酸イソプロピルが好ましい。このシアネート化化合物は、一般に、式Ｘの化合物の酸塩に対して約０．９〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約４モル当量、代表的に約１．５〜約２．５モル当量で用いられる。この溶媒は、一般に、式Ｘの化合物の酸塩に対して約５〜２０容積当量、好ましくは約５〜１０容積当量、代表的に約７〜８容積当量で用いられ得る。この塩基は、一般に、式Ｘの化合物の酸塩に対して約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約４モル当量、代表的に約１．５〜約２モル当量で用いられ得る。代表的に、この反応は、ほぼ溶媒の還流温度にて実施される。溶媒の除去により式ＸＩＩの化合物が得られ、この化合物は、当業者に周知の方法により単離され得る。

次いで、この式ＸＩＩの化合物は、以下の通りに、式ＩＩＩの化合物へと転換され得る。この式ＸＩＩの化合物は、適切な溶媒中に溶解され得、次いで、有機金属試薬を伴うかまたは伴わずに、メチル−金属と反応され得る。有機金属試薬が用いられる場合、適切な有機金属試薬の非限定的な例としては、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリエチルボラン、メチル亜鉛、テトラメチルスズなどが挙げられる。トリメチルアルミニウムが好ましい。適切なメチル−金属の非限定的な例としては、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、メチルリチウムなどが挙げられる。適切な溶媒の非限定的な例としては、エーテル（例えば、Ｃ_５〜Ｃ_１２アルキルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１．２−ジエトキシエタン、ジグリム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、または上記に列挙した炭化水素と、エーテル（例えば、上記に列挙したエーテル）、ニトリル、エステルなどとの混合物が挙げられる。テトラヒドロフランが好ましい。この有機金属試薬は、一般に、式ＸＩＩの化合物に対して約０〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量、代表的に約１．８〜約２．５モル当量で用いられる。この溶媒は、一般に、式ＸＩＩの化合物に対して約１〜２０容積当量、好ましくは約１０．０当量、代表的に約５．０当量で用いられ得る。このメチル−金属は、一般に、式ＸＩＩの化合物に対して約０．９〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約４モル当量、代表的に約２．５〜約３．０モル当量で用いられ得る。この反応は、一般に、約−１０℃〜約４０℃、好ましくは約１０℃〜約３５℃、代表的に約２０℃〜約３０℃の範囲内の温度で実施され得る。式ＩＩＩの生成物は、当業者に公知の方法により単離され得る。

式Ｘの化合物の調製は、同時係属中の仮特許出願第／−−−−−−号（本願と同日に出願）（代理人書類番号ＣＤ０１５０４）に開示される。式Ｘの化合物を調製する代替的プロセスを、スキーム３に示す：

スキーム３についての実験の詳細を、実施例の節に例示する。

この式ＸＩの化合物は、ピリミジン−２，４−ジメチル−５−カルボン酸から調製され得る。この酸は、Ｔ．Ｋｒｅｓｓ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９４），３８（６），１３７５−８２によって開示される。ピリミジン−２，４−ジメチル−５−カルボン酸は、適切な溶媒中に溶解、懸濁、さもなければ適切に分散され得、そして適切な塩化スルホニルおよび塩基の存在下で、４−ピペリドン一水和物塩酸塩と反応され得る。適切な溶媒の非限定的な例としては、ケトン、ニトリル、エステル、エーテル、炭化水素など、およびそれらの混合物が挙げられる。アセトニトリルが好ましい。適切な塩化スルホニルの非限定的な例としては、塩化メタンスルホニル、ベンゼン塩化スルホニル、塩化トルエンスルホニルなどが挙げられる。適切な塩基の非限定的な例としては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（「ＴＭＥＤＡ」、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ製）、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよびそれらの混合物が挙げられる。この塩化スルホニルは、通常、ピリミジン−２，４−ジメチル−５−カルボン酸に対して約０．９〜約５モル当量、好ましくは約２〜約３モル当量、代表的に約２．０〜約２．１モル当量で用いられる。この溶媒は、一般に、ピリミジン−２，４−ジメチル−５−カルボン酸に対して約２〜２０容積、好ましくは約１〜１５容積、代表的に約１０容積で用いられ得る。この塩基は、一般に、ピリミジン−２，４−ジメチル−５−カルボン酸に対して約０．９〜約１０モル当量、好ましくは約２〜約５モル当量、代表的に約３〜約３．５モル当量で用いられ得る。この反応は、約−２０℃〜約３０℃、好ましくは約−１５℃〜約２０℃、代表的に約−１５℃〜５℃の範囲内の一般的な温度で実施され得る。式ＸＩの生成物は、溶媒の除去または当業者に公知のこのような他の方法により単離され得る。

式Ｘの化合物および式ＸＩの化合物は、上記の式ＶＩＩＩの化合物の調製と同様に、適切なシアネート化化合物と反応されて、式ＩＩＩの化合物を調製し得る。

所望の場合、式Ｉの化合物および式ＩＩＩの化合物は、当業者に周知の適切な手順により、式ＩＩおよび式ＩＶのそれらのそれぞれの酸塩へとさらに転換され得る。上記で言及したように、式ＩＩの化合物および式ＩＶの化合物は、ＣＣＲ５アンタゴニストとしての有用性を有することが公知である。さらに、これらはまた、投与の必要のある患者への投与のための薬学的組成物へと処方され得る。従って、本発明は、このようなＣＣＲ５アンタゴニストおよび薬学的組成物を調製する単純で経済的な方法を提供する。

本明細書中に記載される反応スキームの種々の工程の生成物は、当業者に周知の従来の技術（例えば、濾過、再結晶、溶媒抽出、蒸留、沈澱、昇華など）により、単離および精製され得る。これらの生成物は、当業者に周知の従来法（例えば、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、融点、質量分析、元素分析など）により純度に関して、分析および／またはチェックされ得る。

以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。材料、方法および反応条件のいずれに対しても、本開示への多くの改変、バリエーションおよび変更が実施され得ることが当業者に明らかである。全てのこのような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の趣旨および範囲の範囲内であることが意図される。

そうでないと言及しない限り、以下の略号は、以下の実施例において、言及した意味を有する：
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
Ｍ．ｐｔ：融点；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＩＰｒＯＡｃ＝酢酸イソプロピル；
ＴＢＭＥ、ＭＴＢＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＨＯＡｃ＝酢酸；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
ＩＰＡ＝イソプロパノール；
ＩＰＯＡｃ＝酢酸イソプロピル；
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン；
ＫＦ＝Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ；
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ｍＬ＝ミリリットル；
ｇ＝グラム；
ｒｔ＝室温（周囲）；
Ｂｏｃ（またはｔ−Ｂｏｃ）＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
（１．式Ｉの化合物の調製：）
（実施例１．式ＸＩＶの化合物への式ＩＸの化合物の転換）
０℃の１．８Ｌのアセトニトリル中の２６２ｇの２，４−ジメチルニコチン酸塩酸塩（式ＩＸ）のスラリーに、添加の間温度を１０℃未満に制御しながら、触媒量のＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、続いて１４７ｍＬの塩化オキサリルを添加した。得られたスラリーを２５℃まで温め、そして２時間攪拌した。減圧濃縮によって５００ｍＬの溶媒を除去した後、得られたスラリーを、５８８ｍＬのＥｔ_３Ｎの存在下で０℃にて、７００ｍＬのアセトニトリル中の２１５ｇの４−ピペリドン塩酸塩一水和物（式ＸＩＩＩ）のスラリーに添加した。得られたスラリーを４５℃〜５０℃まで６時間加熱し、続いて７５℃〜８０℃で３時間加熱した。０℃まで２時間かけて冷却した後、固体を濾別し、そして５００ｍＬのアセトニトリルにより洗浄した。次いで、溶媒の除去により、所望の式ＸＩＶの化合物を８５％〜９０％の収率でオイルとして得た。

（実施例２．式ＸＶの化合物の調製）
２６０ｍＬアセトニトリルおよび５２０ｍＬのＥｔＯＨ中の実施例１からのオイルの溶液に、トルエンスルホン酸一水和物（６５．５ｇ）を添加し、続いて３５４ｍＬのＨＣ（ＯＥｔ）_３を添加した。次いで、この溶液を６時間加熱還流した。２０〜３０℃に冷却した後、この溶液を、１．６ＬのＨ_２Ｏ中の１４７ｇのＮａ_２ＣＯ_３および５２ｇのＮａＣｌの溶液中にクエンチングした。減圧濃縮して７００ｍＬの溶媒を除去した後、得られた溶液を５００ｍＬ ＴＨＦおよび１ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、分離した有機層を５００ｍＬの５％ ＮａＣｌ溶液で洗浄した。次いで、溶液の除去により、所望の式ＸＶの化合物を８５〜９０％の収率（実施例１および実施例２の２工程にわたるものを合わせて）をオイルとして得た。

（実施例３．式ＸＶＩの化合物の調製）
０℃にて４００ｍＬのアセトニトリル中の２５２ｇの無水フタル酸および２４６ｇの尿素過酸化水素のスラリーに、温度が５℃未満になるように制御しながら、４００ｍＬアセトニトリル中の４００ｇの式ＸＶの化合物の溶液を添加した。次いで、この溶液を５℃にて１６時間攪拌した。この反応を、温度が５℃未満になるように制御しながら、１．２Ｌ Ｈ_２Ｏ中の１８０ｇのＮａ_２ＳＯ_３の溶液を添加することによりクエンチングした。５℃にて０．５時間攪拌した後、このスラリーを、１．２ＬのＨ_２Ｏ中の２４０ｇのＮａ_２ＣＯ_３の溶液中に添加した。次いで、この水層を、８００ｍＬのＴＨＦおよび８００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を、８００ｍＬの１０％ ＮａＣｌ溶液で洗浄した。溶媒の除去、続いて４００ｍＬ ＥｔＯＡｃおよび２００ｍＬのヘプタンからの結晶により、所望の式ＸＶＩの化合物を約８０％の収率で得た。

（実施例４．式ＶＩＩの化合物の調製）
２０℃〜３０℃の４００ｍＬのＴＨＦ中の１００ｇの式ＸＶＩの化合物の溶液に、３．０ｇのトルエンスルホン酸一水和物および８．４ｍＬの水を添加した。この溶液を１６時間にわたって加熱還流し、４５℃〜５５℃まで冷却し、そして２．２ｍＬのＥｔ_３Ｎで処理した。この混合物を、蒸留により０．２％未満のＫＦまで共沸乾燥した。この反応を、１５℃〜２０℃にて６時間攪拌し、そして混合物を濾過した。湿ったケークを、減圧下で２５℃〜３５℃で１２時間乾燥して、５７ｇ（７１．４％）の式ＶＩＩの化合物を白色固体として得た。

（実施例５．式ＶＩＩの化合物を調製する代替方法）

０℃の１００ｍＬのアセトニトリル中の２，４−ジメチルニコチン酸（１０．０ｇ、１．００当量）および４−ピペリドン一水和物塩酸塩（８．２ｇ、１．００当量）の懸濁物に、１２．０ｍＬ（１．５当量）のＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）を添加した。この懸濁物に、ＴＭＥＤＡ（１２．０ｍＬ、１．５当量）および塩化メシル（塩化メタンスルホニル）（８．０ｍＬ、１．９当量）を８時間かけて同時に添加した。さらなる４−ピペリドン一水和物塩酸塩（１．２ｇ、０．１５当量）をこの懸濁物中に添加し、続いてＴＭＥＤＡ（２．４ｍＬ、０．３当量）および塩化メシル（１．３ｍＬ、０．３当量）を３時間かけて添加した。このバッチの懸濁物に、メタンスルホン酸（３．０ｍＬ）を添加して、ＴＭＥＤＡ塩を沈澱させた。このバッチを濾過し、そして３０ｍＬのアセトニトリルで２回洗浄した。この濾液を２０ｍＬになるまで濃縮し、次いで還流しながら４０ｍＬ ＴＢＭＥで希釈した。この溶液をゆっくりと４時間かけて０℃まで冷却して、式ＸＩＶの化合物を７０％の収率で結晶化した。

式ＸＩＶの化合物（１ｇ）に、２．５ｍＬ Ｈ_２Ｏを添加した。この混合物を０〜５℃まで冷却し、そしてオキソンとＮａ_３ＰＯ_４．１２Ｈ_２Ｏとの１対１混合物５ｇを添加した。次いで、この混合物を、１０℃〜２０℃にて約１時間にわたって攪拌した。この混合物を濾過して無機塩を除去した。これらの塩を、水性の濾液と合わせた５ｍＬのｎ−ブタノールで洗浄した。この２相溶液を攪拌し、次いで分配した。水層を５ｍＬのｎ−ブタノールで抽出した。合わせたｎ−ブタノール層を濃縮してオイルにした。このオイルを、還流しながら２ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。この溶液を、約０℃までゆっくりと冷却した。形成された任意の固体を収集し、そして乾燥して、約０．５ｇの化合物ＶＩＩを得た。

（実施例５Ａ．式ＶＩＩの化合物を調製する第２の代替方法）
式ＸＩＶの化合物を以下の手順によって直接酸化して、式ＶＩＩの化合物にし得る。１０℃〜１５℃の２５０ｍＬのアセトニトリルおよび１ＬのＨ_２Ｏ中の１９４ｇの式ＸＩＶの化合物および６６９ｇのＫＨＣＯ_３のスラリーに、６１７ｇのオキソンを固体としてゆっくりと添加した。（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのような他の塩基、および他の溶媒（例えば、エーテル、アルコール、エステル、ニトリルなど）もまた、この反応に用いられ得る。）このスラリーを１０分間攪拌した後、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、続いてこの固体を１Ｌの熱アセトニトリルで抽出して、（濾過後）アセトニトリル中に粗製の式ＶＩＩの化合物を得た。溶媒の除去、続いて１００ｍＬアセトニトリルおよび６００ｍＬのＴＨＦからの結晶化により、所望の生成物（式ＶＩＩ）を約７０％の収率で得た。

（実施例６．式ＶＩＩの化合物の第３の代替調製）
以下に示すように、２，４−ジメチルニコチン酸のエステルをそのＮ−オキシドに最初に転換し、次いでこのＮ−オキシドを４−ピペリドン塩酸塩一水和物とカップリングすることによってもまた、２，４−ジメチルニコチン酸のエステルから、式ＶＩＩの化合物を調製した：

（Ｎ−オキシドの調製）
８Ｌのアセトニトリル中の３．３ｋｇの無水フタル酸および３．１５ｋｇの尿素過酸化水素のスラリーを加熱して溶解させた。３ｋｇの２，４−ジメチルニコチン酸のエチルエステルの溶液を、温度が４０℃未満になるように制御しながら添加した。４０℃で３時間攪拌した後、この溶液を０℃になるまで冷却した。次いで、これを、１２ＬのＨ_２Ｏ中の２．１ｋｇのＮａ_２ＳＯ_３および４．６ｋｇのＫ_２ＣＯ_３の溶液に添加した。水溶液をＥｔＯＡｃ（各回５Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、所望のＮ−オキシドを９５％の収率でオイルとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

（酸への加水分解）
２０℃〜３０℃の４．５ＬのＴＨＦ中の上記のオイル（エチルエステル）の溶液に、３．９ＬのＨ_２Ｏ中の１．０５ｋｇのＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏのスラリーを添加した。この溶液を４０℃まで加熱して２時間にわたって攪拌した。この溶液を２０℃〜３０℃まで冷却した後、この水溶液を１．５ＬのＴＢＭＥで抽出した。次いで、分離した水層を２．３Ｌの濃縮ＨＣｌに添加した。このスラリーを０℃で１時間冷却した後、固体を濾過し、そして減圧下で６０℃で乾燥して、所望の酸（２．５ｋｇ）を、上記の合わせた２回の工程で、８９％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。

以下の代替の酸化試薬は、Ｎ−酸化において用いられ得る：ｍＣＰＢＡ；無水フタル酸／尿素．Ｈ_２Ｏ_２；ＫＭｎＯ_４；オキソン；Ｏ_３；または過酸。

ＮａＯＨは、ＬｉＯＨの代わりに、酸への加水分解工程において用いられ得る。

エチルエステルで出発する代わりに、オキシダント（例えば、ｍＣＰＢＡ；無水フタル酸／尿素．Ｈ_２Ｏ_２；ＫＭｎＯ_４；オキソン；Ｏ_３；または過酸）を用いることによってもまた、２，４−ジメチルニコチン酸を直接そのＮ−オキシドへと酸化し得る。代表的手順：５×水中の２，４−ジメチルニコチン酸に、３当量のＫ_２ＣＯ_３を添加した。このスラリーに、１．１当量のオキソンを添加した。固体を濾別した。濾液をＨＣｌでｐＨが約１〜２になるように酸性化した。このスラリーを１時間かけて０℃になるように冷却した。最終生成物を濾過により単離した。

（式ＶＩＩの化合物の調製）
５００ｍＬのＴＨＦ中の１００ｇの４−ピペリドン一水和物塩酸塩、１２０ｇの２，４−ジメチルニコチン酸−Ｎ−オキシド、１５０ｇのＥＤＣｌ塩酸塩、および２６ｇのＨＯＢｔの攪拌したスラリーに、２２５ｍＬのトリエチルアミンを添加した。添加後、この混合物を３時間かけて５０℃〜５５℃になるように加熱し、室温になるまで冷却し、そして一晩攪拌した。この時間の後、混合物を濾過した。湿ったケークを１Ｌの熱ＴＨＦで４回洗浄した。ＴＨＦ洗浄液を室温になるまで冷却し、そして濾過して、１０６ｇ（６５％）の式ＶＩＩの化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、および２．２８（ｓ，３Ｈ）。

（実施例７．式ＶＩの化合物および式Ｖの化合物の調製）
これらの２つの化合物の合成は、係属中の仮特許出願第６０／３２９，５６２号（２００１年１０月１５日出願）に記載される。以下は、詳細をまとめる：
（イソニペコチン酸からのＮ−トリフルオロ酢酸の調製）
０℃〜１０℃の１７６０ｍＬの酢酸イソプロピル中の４４０ｇのイソニペコチン酸の懸濁物に、温度を３０℃未満に維持しながら、８８０ｍＬのトリフルオロ酢酸無水物を少なくとも２時間かけて添加した。完全な添加の後、反応混合物を５５℃〜６５℃に加熱した。約２時間後、反応混合物を、ほぼ室温まで冷却し、そして１７６０ｍＬの酢酸イソプロピルを添加した。反応混合物を冷却して−１０℃と０℃との間にし、その後すぐに、温度を１５℃未満に維持しながら、１３２０ｍＬの水を添加した。これに続いて、温度を１５℃未満に維持しながら、１３６４ｇの２５％水酸化ナトリウム溶液を添加した。二相混合物を室温で約３時間攪拌した。水層を取り出し、そして８８０ｍＬの酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた酢酸イソプロピル溶液を、各回８８０ｍＬの１５％塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。反応混合物を、約１３２０ｍＬになるまで濃縮した。冷却したら、生成物は結晶化し始めた。この混合物を室温まで冷却し、そして１７６０ｍＬのヘプタンを添加した。懸濁物を−５℃と５℃との間になるように冷却し、１時間攪拌し、次いで濾過した。収集した固体を４４０ｍＬのヘプタンで洗浄し、次いで減圧下で５５℃〜６５℃にて乾燥して、６１３．６ｇの所望のＮ−トリフルオロアセチル化合物（ｍｐ：１１３．５℃）を得た。

（酸塩化物の調製、続いてＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応）
１９００ｍＬのブロモベンゼン中の、上記の工程から得た４７７ｇのＮ−トリフルオロアセチル化合物を含む懸濁物に、２５７ｇの塩化チオニルを添加した。反応混合物を約１時間かけて６０℃〜６５℃になるまで加熱した。さらに１〜２時間後、反応混合物を１０℃〜１５℃に冷却し、その後すぐに５８８ｇの塩化アルミニウムを５回に分けて添加した。各添加の間、温度を１０℃〜１５℃の間に維持した。塩化アルミニウムの添加が完了した後、反応混合物を３時間の時間をかけて６５℃〜７０℃になるように加熱した。約１時間後、さらに７０ｇの塩化アルミニウムを添加した。約１時間後、反応混合物を、５℃と１０℃との間に予め冷却した２３７０ｍＬの６Ｎ塩酸溶液に移した。移している間、温度を４０℃未満に維持した。反応フラスコを、４７０ｍＬのブロモベンゼンおよび４７０ｍＬの水でリンスした。二相の混合物を分離した。この有機溶液を、減圧下で約８２０ｍＬになるまで濃縮した。この混合物に、１３２０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、および１７９０ｍＬのヘプタンを添加した。結晶化が開始された後に、さらに８６０ｍＬのヘプタンを添加した。この懸濁物を０℃〜５℃の間に冷却し、少なくとも３０分間攪拌し、そして濾過した。収集した固体を５３０ｍＬの冷ヘプタンで洗浄し、減圧下で４０℃〜５０℃にて乾燥して、５３７ｇの所望のケトン化合物（ｍ．ｐｔ：９６．１℃）を得た。

（式ＶＩの化合物の調製）
１１７０ｍＬのメタノール中に、上記の工程から得た２９３ｇのケトン化合物、３３６ｇの３０％エトキシアミン水溶液、および１０ｍＬの酢酸を含む溶液を、約６５℃で約３時間還流下で保持した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして５７７ｍＬの２５％水酸化ナトリウム溶液を添加した。この二相の混合物を激しく攪拌した。少なくとも１０分後、この反応混合物を、１４７０ｍＬの水および１４７０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物に添加した。層を分離し、そして有機層を１４７０ｍＬの水、続いて１４７０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この有機溶液を約７３０ｍＬになるように濃縮した。この濃縮物を８８０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、そして再度約７３０ｍＬになるように濃縮した。蒸留を８８０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて再度繰り返し、そして式ＶＩの化合物を含む濃縮物を、さらなる精製をせずに次の工程で直接用いた。

（式ＶＩの化合物からの式Ｖの化合物の調製）
式ＶＩの化合物の溶液（実施例３において調製したとおりの、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中に２４７ｇの活性成分を含む６００ｍＬの総溶液）に、７５８ｍＬのイソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）および２２８０ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）をチャージした。ＨＣｌの無水ＩＰＡ溶液（４．８Ｎ、３８２ｍＬ）を滴下した。得られたスラリーを１２時間攪拌し、次いで０℃になるまで冷却した。２時間攪拌した後、粗製生成物を濾過し、そして２００ｍＬの１：２のＩＰＡおよびＭＴＢＥで、続いて２００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。得られた粗製生成物を５５℃で２日間減圧下で乾燥して、白色固体（２９４ｇ、９２％）を得た。この粗製生成物は、ＨＰＬＣ分析により、それぞれ９１：９の比のＥ−オキシムおよびＺ−オキシムを含むことが見出された。この２つの異性体は、分析のために分離され得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）主（Ｚ−オキシム）：δ８．９９（ｂｓ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、３．２４−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．８４（ｍ，３Ｈ）、１．８５−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）；少量（Ｅ−オキシム）：□７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０）。

（実施例８．式ＶＩＩＩの化合物の調製）
式Ｖの塩酸塩（１０．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１００ｍＬ）および１５％炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）を用いて遊離塩基化した。式ＶＩの遊離塩基を含む有機層を、水（３０ｍＬ）で洗浄し、そして式ＶＩＩの化合物（７．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）に添加した。１５分間の攪拌後、アセトンシアノヒドリン（２．９ｇ，３５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を温めて還流させた。反応混合物を、８〜１０時間の時間をかけて常圧蒸留によって８０ｍＬになるまで濃縮した。反応物をさらに４時間の時間をかけて蒸留し、この上に、水飽和酢酸エチル（１００ｍＬ）を、蒸留の間、規則的な割合で添加した。さらなるアセトンシアノヒドリン（１．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を酢酸エチルで共沸乾燥した。反応混合物を２５℃まで冷却させた。固体を濾過収集し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてオーブン中で乾燥して、１３．７ｇ（８４％）の式ＶＩＩＩの化合物を得た。

（実施例９．式Ｉの化合物の調製）
トリメチルアルミニウム（トルエン中２０％、５０ｍＬ）を、−１５℃の５０ｍＬのＴＨＦ中の式ＶＩＩＩの化合物（１０．０ｇ）の攪拌したスラリーにゆっくりと添加した。次いで、この溶液に、ＴＨＦ中の塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍ，８．９ｇ）を添加した。この反応物を−５℃〜０℃で２４時間攪拌し、そして４０℃〜５０℃にてクエン酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬの水中１０ｇ）中にクエンチングした。有機層を、２．５％水酸化ナトリウム（５０ｍＬ、２回）、５０ｍｌの水中の５．０ｇのクエン酸ナトリウム溶液、次いで水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、オイル（９．２７ｇの式Ｉの活性化合物（９４．３％）を含む）を得た。表題化合物をｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）から結晶化して、７．４ｇ（７５％）の白色固体を得た。

（式Ｉの化合物の代替的調製）
トリメチルアルミニウム（トルエン中２０％、１７ｍＬ、２．０当量）を、フラスコＡにおいて、−１０℃にて２０ｍＬのＴＨＦ中の式ＶＩＩＩの化合物（１０．０ｇ、１．０当量）の攪拌したスラリーにゆっくりと添加した。フラスコＢにおいて、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、１７ｍＬ、３．０当量）を、２０℃〜３０℃に冷却した３０ｍＬ ＴＨＦに添加した。フラスコＢ中のこの溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２０％、１７ｍＬ、２．０当量）を添加した。フラスコＢ中の溶液を、３５℃〜４０℃に維持した。フラスコＢからの溶液を、−２℃〜２℃のこのバッチに添加した。このバッチを６時間攪拌し、次いで４０℃〜５０℃のクエン酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬの水中１０ｇ）にクエンチングした。有機層を、２．５％水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、そしてこの溶液は、９ｇの式Ｉの活性化合物を含んでいた。

（２．式ＩＩＩの化合物の調製）
（実施例１０．式Ｘの化合物の調製）
式Ｘの化合物を、係属中の仮特許出願第６０／３６８，７０７号（本願と同日に出願）に開示されるとおりに調製した。詳細を、スキーム３に従って以下にまとめる：

１５００ｍＬトルエン中のアルコール化合物（３００ｇ、ＢａｒｏｕｄｙらのＷＯ ００／６６５５８（２０００年１１月９日公開）に記載される手順に従って調製した）および１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（「ＤＡＢＣＯ」、２１４ｇ）の溶液に、−５℃〜−１５℃の間の１５００ｍＬトルエン中の４−クロロベンゼン塩化スルホニル（３４５ｇ）の溶液を１時間かけて添加した。反応混合物を−５℃〜−１５℃で１時間にわたって攪拌し、そして水（１５００ｍＬ）でクエンチングした。二相混合物を室温で２時間攪拌し、分離させ、そして水層を分別した。有機層を、０．５Ｍ硫酸（１５００ｍＬ）で、続いて飽和重炭酸ナトリウム（１５００ｍＬ）で洗浄した。粗製生成物を、減圧濃縮により単離した。粗製物質は、以下の工程において直接使用され得る。あるいは、これは、トルエン／ヘプタンから再結晶され得る。純粋なスルホネート生成物を、淡黄色結晶（５０８．５ｇ、９４％の収率、ｍ．ｐ．：８８．９℃）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，４Ｈ）、５．６４（ｄｄ，Ｊ_１＝７．３，Ｊ_２＝４．２，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，，Ｊ_１＝１１．１，Ｊ_２＝７．４，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，，Ｊ_１＝１１．１，Ｊ_２＝４．３，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）。

（実施例１１．Ｎ−アルキル化生成物の調製）

実施例１０から得たスルホネートおよびＮ−Ｂｏｃ保護ピペラジン化合物（１６．６ｇ）を、超微細炭酸カリウム（１４．０ｇ）を含むトルエン（４０ｍＬ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物中で混合した。このスラリーを、８０℃〜８５℃で３０時間加熱し、そして冷却した。固体を濾過し、そして濾液を濃縮した。濃縮物のＨＰＬＣ分析は、１８．７ｇの生成物（８５％の収率，ＲＳ／ＳＳ比：９５．９／４．１）の存在を示した。Ｎ−アルキル化生成物は、ＨＣｌ塩として単離された。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．９０、１１．５１（分けたｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｂｒ ｍ，５Ｈ）、５．２９、４．６９（分けたｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．１１（分けたｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．００−４．３０（ｂｒ ｍ，７Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４４、１．３６（分けたｂｒ ｓ，３Ｈ）。

（実施例１２．式Ｘの化合物およびその酒石酸塩の調製）

実施例１１から得た生成物（１８．７ｇ）を、９５℃〜１００℃の６Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）中で１時間加熱し、そして冷却した。得られた混合物をトルエンで２回洗浄し、そして水酸化ナトリウムでｐＨが１３より高くなるように塩基性化した。塩基性混合物をトルエンで２回抽出し、そして水で１回再度洗浄した。有機層を濃縮して、オイルを得た。ＨＰＬＣ分析により、１２．８ｇの式Ｘの化合物の遊離塩基（９９％の収率）が示された。純粋な遊離塩基（透明なオイル）を、フラッシュカラムクロマトグラフィー後に得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．５８（ｓ，４Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。

１３５ｍＬメタノール中のＤ−酒石酸（７．６ｇ）の溶液に、１時間かけて５５℃〜６５℃の３５ｍＬトルエン中の上記の遊離塩基を添加した。得られたスラリーを１時間にわたって５５℃〜６５℃にて加熱し、そしてゆっくりと０℃になるまで加熱した。固体を濾過し、イソプロパノール（７０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で５０℃〜５５℃で乾燥して、式Ｘの化合物の酒石酸塩を得た。白色固体（ｍ．ｐ．：２０９．７℃、１７．７ｇ、９２％の収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ_１＝１３Ｈｚ，Ｊ_２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

（実施例１３．式ＸＩの化合物の調製）
−１０℃〜０℃の１Ｌのアセトニトリル中の１００ｇのピリミジン−２，４−ジメチル−５−カルボン酸（上記に示したＴ．Ｋｒｅｓｓによって開示される）、１１１ｇの４−ピペリドン一水和物塩酸塩、および９９ｍＬのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の懸濁物に、１０２ｍＬの塩化メタンスルホニルおよび１９８ｍＬのＴＭＥＤＡを６時間の時間にわたって添加した。添加後、反応混合物を０．５時間攪拌し、そして濾過した。メタンスルホン酸を濾液に添加して、過剰のＴＭＥＤＡをそのビス塩として沈澱させた。次いで、アセトニトリルを、共沸蒸留を介して酢酸イソプロピルにより置換した。溶媒置換後、混合物を再度濾過した。濾液を濃縮し、結晶化のために１５℃〜２０℃まで冷却した。濾過後、湿ったケークを、減圧下で３５℃〜４５℃にて１２時間乾燥させて、９９ｇ〜１１５ｇ（６５％〜７５％）の式ＸＩの化合物を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，６Ｈ）、および２．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。

（実施例１４．式Ｘの化合物および式ＸＩの化合物からの式ＸＩＩの化合物の調製）
（アセトンシアノヒドリンを用いる）
５００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の５０ｇ（０．１１ｍｏｌ）の式Ｘの化合物の酒石酸塩（実施例１２から）のスラリーに対して、１５０ｍＬの水中の１５ｇのＫ_２ＣＯ_３の溶液を添加した。この溶液を３０℃〜４０℃にて３０分間攪拌した。層を分離した。有機層を１５０ｍＬの水中の１５ｇのＫ_２ＣＯ_３の溶液で、続いて１５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を７５℃〜８２℃にて共沸乾燥した。得られた溶液に、より多くのＥｔＯＡｃを添加して、７００ｍＬの容積に到達させた。次いで、２７ｇ（０．１１５５ｍｏｌ）の式ＸＩの化合物（実施例１３から）を、続いて１０ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）のアセトンシアノヒドリンを添加した。溶液をゆっくりと蒸留して、１ｍＬ／分の速度にて６時間にわたってＥｔＯＡｃを除去した。より多くのアセトンシアノヒドリン（５ｍＬ、０．０５５ｍｏｌ）を添加した。溶液を再度ゆっくりと蒸留して、１ｍＬ／分の速度にて４時間にわたってＥｔＯＡｃを除去した。溶液を８０℃〜９０℃にて濃縮して、８０ｍＬの容積にした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を８００Ｃで添加し、続いて２００ｍＬのヘプタンを添加した。８０℃でシーディングした後、溶液を室温までゆっくりと冷却し、そして１２時間攪拌した。固体を濾過して、５２．５ｇ（８７％の収率）の所望の式ＸＩＩの化合物を得た。

（ＮａＣＮ／ＨＯＡｃを用いる）
１６０ｍＬのｉＰｒＯＡｃ中の２０ｇ（４４ｍｍｏｌ）の式Ｘの化合物（実施例１２から）の酒石酸塩のスラリーに、１２０ｍＬの水中の１２ｇのＫ_２ＣＯ_３の溶液を添加した。溶液を３０℃〜４０℃で３０分間攪拌した。層を分離した。有機層を１２０ｍＬの水で洗浄した。有機層を、８０℃〜９０℃にて共沸乾燥した。次いで、１０．８ｇ（４６ｍｍｏｌ）の式ＸＩの化合物を添加し、続いて３．２ｇ（６６ｍｍｏｌ）のＮａＣＮを添加した。３．８ｍＬ（４６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃを交換した後、スラリーを７０℃まで加熱し、そして１時間にわたって攪拌した。温度を９０℃まで上昇させ、そしてさらに２時間にわたって攪拌した。室温まで冷却した後、５０ｍＬの水中の５ｇのＫ_２ＣＯ_３の溶液を添加した。溶液を１０分間攪拌した。層を分離し、そして有機層を減圧下で共沸乾燥して、２５ｍＬの容積にした。溶液を還流するまで加熱し、そして２０ｍＬのｉＰｒＯＡｃを、続いて１００ｍＬのヘプタンを添加した。スラリーを５時間かけて室温まで、続いて２時間掛けて０℃まで冷却した。固体を濾過して、２１．４ｇ（９１％の収率）の所望の式ＸＩＩの化合物を得た。

（実施例１５．式ＸＩＩの化合物からの式ＩＩＩの化合物の調製）
１５℃〜２０℃の４２５ｍＬのＴＨＦ中の８５ｇ（１５６ｍｍｏｌ）の式ＸＩＩの化合物の溶液に、２０℃〜３０℃の間の温度の、１６４ｍＬ（３２８ｍｍｏｌ）のＡｌＭｅ_３（トルエン中２．０Ｍ）を、続いて１５１ｍＬ（４５２ｍｍｏｌ）のＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ）を添加した。スラリーを２０℃〜３０℃にて２時間攪拌し、そして３５℃〜４５℃の間の温度の５１０ｍＬの水中の５１ｇのクエン酸ナトリウムの溶液に移すことにより、クエンチングした。層を分離し、そして有機層を２５０ｍＬの５％ ＮａＯＨで２回洗浄した。有機層を減圧下で共沸乾燥して、７９ｇの式ＩＩＩの活性化合物（９５％の収率）を含むオイルを得た。

式Ｉの化合物および式ＩＩＩの化合物を、そのように所望する場合、適切な酸と反応させることにより、それぞれ、式ＩＩの酸塩および式ＩＶの酸塩に転換し得る。このような技術は、当業者に周知であり、そしてまた、係属中の仮特許出願第６０／３３４，３３０号および同第６０／３３４，３３１号（両方とも、２００１年１１月２９日出願）に記載される。これらはまた、当業者に周知の技術、ならびに上記のＷＯ ００／６６５５９およびＷＯ ００／６６５５８に記載される技術を用いて、適切な薬学的組成物へと処方され得る。

材料、方法および反応条件のいずれに関しても、本開示に対する多くの改変、バリエーションおよび変更が実施され得ることが当業者に明らかである。このような改変、バリエーションおよび変更の全ては、本発明の趣旨および範囲内であることが意図される。

Claims (39)

1. 式（Ｉ）：
   のピペリジンを調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
   （ａ）式Ｖの化合物：
   を塩基と反応させて、式ＶＩの遊離塩基：
   を遊離させる工程；
   （ｂ）式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物：
   およびシアネート化化合物と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物：
   を調製する工程；ならびに
   （ｃ）式ＶＩＩＩの化合物を、メチル−金属および有機金属試薬と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程
   を包含する、プロセス。
2. 工程（ａ）の前記塩基が、（ｉ）金属が、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、カドミウム、水銀およびセリウムからなる群より選択される、金属水酸化物、金属酸化物、炭酸金属および重炭酸金属；または（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルカノール、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルカノール、（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノールの金属塩；アンモニア；Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルアミン；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）アミン；Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルアミン；Ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）アミン；ジ（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）アミン；（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミン；Ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）アミン；Ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）アミン；ジ［（Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル］アミン；ならびにイミダゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピペリジン、ヘプタメチレンイミン、モルホリン、チオモルホリンおよび１−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）ピペラジンからなる群より選択される複素環式アミン；ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
3. 前記塩基が、Ｋ_２ＣＯ_３である、請求項２に記載のプロセス。
4. 工程（ｂ）における前記シアネート化化合物が、ＨＣＮ；アセトンシアノヒドリン；シクロヘキサノンシアノヒドリン；（Ｃ_２Ｈ_５）_２ＡｌＣＮとＴｉ（ＯＰｒ）_４との混合物、酢酸、Ｈ_２ＳＯ_４ ；ＮａＨＳＯ_４、ＫＨＳＯ_３またはＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５とＮａＣＮまたはＫＣＮとの混合物；ＮａＣＮおよび酸；ＫＣＮおよび酸；トリメチルシリルシアニド；グリコロニトリル；マンデロニトリル；グリシノニトリル；アセトンアミノニトリル；ジメチルアミノアセトニトリル；ならびにこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
5. 前記シアネート化化合物が、アセトンシアノヒドリンである、請求項４に記載のプロセス。
6. 前記シアネート化化合物が、０．９〜３モル当量で用いられる、請求項１に記載のプロセス。
7. 工程（ｂ）が、溶媒を含み、該溶媒が、エステル、ニトリル、エーテル、炭化水素またはそれらの混合物である、請求項１に記載のプロセス。
8. 前記溶媒が、酢酸エチルである、請求項７に記載のプロセス。
9. 工程（ｃ）における前記有機金属試薬が、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリエチルボラン、メチル亜鉛およびテトラメチルスズからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
10. 前記トリアルキルアルミニウムが、トリメチルアルミニウムである、請求項９に記載のプロセス。
11. 前記トリメチルアルミニウムが、式ＶＩの化合物に対して０．９〜６モル当量で用いられる、請求項１０に記載のプロセス。
12. 工程（ｃ）における前記メチル−金属が、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウムおよびメチルリチウムからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
13. 前記メチル−金属が、塩化メチルマグネシウムである、請求項１２に記載のプロセス。
14. 工程（ｃ）が溶媒中で行われ、該溶媒が、エーテル、炭化水素またはそれらの混合物である、請求項１に記載のプロセス。
15. 前記式Ｉの化合物が酸とさらに反応されて、式ＩＩの酸塩：
    が形成される、請求項１に記載のプロセス。
16. 工程（ｃ）において、前記有機金属試薬および前記式ＶＩＩＩの化合物が最初に合わされ、次いで前記メチル−金属が、この組み合わせに添加される、請求項１に記載のプロセス。
17. 工程（ｃ）において、前記有機金属試薬の一部および前記式ＶＩＩＩの化合物を合わせて第１混合物を形成し、前記メチル−金属および該有機金属試薬の残部を合わせて第２混合物を形成し、次いで該第１混合物および該第２混合物を合わせる、請求項１に記載のプロセス。
18. 前記式ＶＩＩの化合物が、以下：
    （ａ）２，４−ジメチルニコチン酸を塩化オキサリルと反応させて、酸塩化物：
    を形成する工程；
    （ｂ）工程（ａ）の酸塩化物を４−ピペリドン塩酸塩一水和物と反応させて、式ＸＩＶの化合物：
    を形成する工程、および
    （ｃ）式ＸＩＶの化合物をオキシダントで酸化して、式ＶＩＩの化合物を形成する工程
    を含むプロセスにより調製される、請求項１に記載のプロセス。
19. 工程（ｃ）における前記オキシダントが、ｍ−クロロ過安息香酸；無水フタル酸／尿素−Ｈ_２Ｏ_２；ＫＭｎＯ_４；オキソン；オゾン；無機過酸；過酢酸；Ｎａ_２ＷＯ_４；ベンゾ
    ニトリル、Ｈ_２Ｏ_２およびメタノールの混合物；ならびにトリフルオロ酢酸、Ｈ_２Ｏ_２およびＨ_２ＳＯ_４の混合物からなる群より選択される、請求項１８に記載のプロセス。
20. 前記オキシダントが、オキソンである、請求項１９に記載のプロセス。
21. 工程（ｃ）における前記酸化が、溶媒中で実施される、請求項２０に記載のプロセス。
22. 式ＩＩＩのピペラジン：
    を調製するプロセスであって、該プロセスは、以下：
    （ａ）式Ｘの化合物
    を、式ＸＩの化合物：
    およびシアネート化化合物と反応させて、式ＸＩＩの化合物：
    を形成させる工程、ならびに
    （ｂ）該式ＸＩＩの化合物をメチル−金属および有機金属試薬と反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る工程
    を包含する、プロセス。
23. 工程（ａ）における前記シアネート化化合物が、ＨＣＮ；アセトンシアノヒドリン；シクロヘキサノンシアノヒドリン；（Ｃ_２Ｈ_５）_２ＡｌＣＮおよびＴｉ（ＯＰｒ）_４の混合物、酢酸、Ｈ_２ＳＯ_４、ＮａＨＳＯ_４、ＫＨＳＯ_３またはＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５と、ＮａＣＮまたはＫＣＮとの混合物；ＮａＣＮおよび酸；ＫＣＮおよび酸；トリメチルシリルシアニド；グリコロニトリル；マンデロニトリル；グリシノニトリル；アセトンアミノニトリル；ジメチルアミノアセトニトリル；ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２２に記載のプロセス。
24. 前記シアネート化化合物が、ナトリウムシアニドおよび酢酸の混合物である、請求項２３に記載のプロセス。
25. 工程（ａ）が、溶媒を含み、該溶媒が、エステル、ニトリル、エーテル、炭化水素またはそれらの混合物である、請求項２２に記載のプロセス。
26. 前記溶媒が、酢酸イソプロピルである、請求項２５に記載のプロセス。
27. 工程（ｂ）中の前記有機金属試薬が、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリエチルボラン、メチル亜鉛およびテトラメチルスズからなる群より選択される、請求項２２に記載のプロセス。
28. 前記有機金属試薬が、トリメチルアルミニウムである、請求項２７に記載のプロセス。
29. 前記工程（ｂ）が溶媒中で行われ、該溶媒が、エーテル、炭化水素またはそれらの混合物である、請求項２２に記載のプロセス。
30. 前記式ＩＩＩの化合物を酸とさらに反応させて、式ＩＶの酸塩：
    を形成する、請求項２２に記載のプロセス。
31. 前記式ＸＩの化合物が、ピリミジン−２，４−ジメチル−５−カルボン酸および４−ピペリドン一水和物塩酸塩を、溶媒中で塩基および酸ハロゲン化物の存在下で縮合させる工程を包含するプロセスによって調製される、請求項２２に記載のプロセス。
32. 前記塩基が、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンであり、前記酸ハロゲン化物が、塩化メタンスルホニルであり、そして前記溶媒が、アセトニトリルである、請求項３１に記載のプロセス。
33. 式：
    の化合物。
34. 式：
    の化合物。
35. 式：
    の化合物。
36. 式：
    の化合物。
37. 式：
    の化合物。
38. 式：
    の化合物。
39. 式：
    の化合物。