KR100806731B1 - 2′,6′-피페콜옥실리디드의 신규한 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 2′,6′-피페콜옥실리디드(2′,6′-pipecoloxylidide)의 제조방법에 관한 것으로, 피페콜릭산 염산염(pipecolic acid HCl)과 2,6-디메틸아닐린의 커플링 시약으로 트리페닐포스핀(PPh₃)과 헥사클로로에탄 (C₂Cl₆)을 사용하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 2′,6′-피페콜옥실리디드의 제조방법은 제조공정이 간단하며, 사용하는 시약의 취급이 용이하고, 또한 반응 단계에서 발생하는 부산물로 유해한 가스가 다량 발생되지 않고 또한 폭발의 위험성이 없어 산업적으로 제조하기에 적합할 뿐만아니라 2′,6′-피페콜옥실리디드를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있는 장점이 있다.

2′,6′-피페콜옥실리디드, 피페콜릭산, 2,6-디메틸아닐린, 커플링

Description

2′,6′-피페콜옥실리디드의 신규한 제조 방법{New Synthetic Method of 2′,6′-Pipecoloxylidide}

본 발명은 메피바카인 (mepivacaine), 부피바카인 (bupivacaine), 레보부피바카인 (levobupivacaine) 및 로피바카인 (ropivacaine)의 기본 골격 구조를 가지는 중간체인 2′,6′-피페콜옥실리디드 (2′,6′-pipecoloxylidide)를 제조하는 방법에 관한 것이다.

메피부피바카인, 부피바카인, 레보부피바카인, 로피바카인 등과 같은 유사체는 국소 마취제로 유용하다. 특히 광학적으로 분할한 순수한 (S)-거울상체 (enantiomer)는 라세미체보다도 높은 치료 계수를 갖는 진통제로 사용되고 있다.

유럽특허 0151110호, 미국특허 5777124, 유럽특허 1433782, Tetrahedron Lett, 27, 6399-6402 (1996) 등에 상기 진통제들의 핵심 중간체로 이용되는 2′,6′-피페콜옥실리디드의 제조방법이 기재되어 있다.

유럽특허 0151110호에는 (S)-피페콜릭산 염산염을 포스포로스 펜타클로라이드 (PCl₅)와 반응하여 (S)-피페콜릭산 클로라이드 염산염을 얻은 후, 2,6-디메틸아 닐린과 반응시켜 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드를 제조한다. 이때 사용되는 커플링 시약인 포스포로스 펜타클로라이드는 합성 시 대량의 HCl 가스를 발생시키며 반응 후 처리 과정에서도 대량의 HCl 가스가 발생된다. 또한 공기 중의 수분과 쉽게 반응하는 (S)-피페콜릭산 클로라이드 염산염을 반드시 분리하여 2,6-디메틸아닐린과 반응시켜야 하므로 공정이 복잡하고 비효율적이며 수율도 60%로 낮은 단점이 있다.

[반응식1]

미국특허 5777124에는 (S)-피페콜릭산 염산염을 염화 티오닐 (SOCl₂)과 반응시켜 (S)-피페콜릭산 클로라이드 염산염을 분리하지 않고 2,6-디메틸아닐린과 반응시켜 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 하지만 커플링 시약으로 사용되는 염화티오닐은 인체에 매우 유해한 아황산 가스(SO₂)와 염산 가스를 생성시키기 때문에 산업적으로 사용하는데 많은 제약이 따르며, 수율이 65%로 낮은 단점이 있다.

또한 피페콜아미드 유도체를 합성하는 방법이 문헌 Tetrahedron Lett, 27, 6399-6402 (1996)에 거론되어 있다. 상기 방법은 라이신에서 4단계의 반응과정을 거쳐야 하며, 반응과정 중 생성되는 디아조늄염 중간체는 폭발의 위험성이 커서 산업적으로 생산하기 부적합하다.

그리고 유럽특허 1433782에서는 커플링 시약으로 메탄술포닐클로리드 (CH₃SO₂Cl)와 염화포스포릴(POCl₃)을 사용하는 방법이 기재되어 있지만 수율이 42%~60%로 낮다.

본 발명은 메피바카인 (mepivacaine), 부피바카인 (bupivacaine), 레보부피바카인 (levobupivacaine) 및 로피바카인 (ropivacaine)의 기본 골격 구조를 가지는 중간체인 2′,6′-피페콜옥실리디드(2′,6′-pipecoloxylidide)를 제조함에 있어서, 산업적으로 제조하기에 적합하며 고수율 및 고순도로 2′,6′-피페콜옥실리디드를 제조할 수 있는 제조방법을 제공하는데 목적이 있다.

산업적으로 제조하기에 적합한 제조방법으로서의 조건은 제조공정이 간단하며, 사용하는 시약의 취급이 용이하고, 또한 반응 단계에서 발생하는 부산물로 유해한 가스가 다량 발생되지 않아야 하고 또한 폭발의 위험성이 없어야 한다. 이러한 조건을 만족하면서도 높은 수율로 목적하는 2′,6′-피페콜옥실리디드(2′,6′-pipecoloxylidide)를 제조하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 피페콜릭산 염산염 (pipecolic acid HCl)과 2,6-디메틸아닐린을 커플링 반응시키는 시약으로서 트리페닐포스핀 (PPh₃)과 헥사클로로에탄 (C₂Cl₆)을 사용할 경우 2′,6′-피페콜옥실리디드(2′,6′-pipecoloxylidide)를 높은 수율로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 메피바카인 (mepivacaine), 부피바카인 (bupivacaine), 레보부피바카인 (levobupivacaine) 및 로피바카인 (ropivacaine)의 기본 골격 구조를 가지는 중간체의 제조 방법에 관한 것으로 피페콜릭산 염산염 (pipecolic acid HCl) [화학식 I]과 2,6-디메틸아닐린 [화학식 II]을 트리페닐포스핀 (PPh₃)과 헥사클로로에탄 (C₂Cl₆)을 커플링 시약(coupling reagent)으로 사용하여 2′,6′-피페콜옥실리디드 (2′,6′-pipecoloxylidide, 화학식 III)를 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 2′,6′-피페콜옥실리디드의 제조방법은 하기의 단계를 포함하여 이루어진다.

a) 커플링제로 트리페닐포스핀(PPh₃) 및 헥사클로로에탄(C₂Cl₆)를 사용하여 하기 화학식 I의 피페콜릭산 염산염과 하기 화학식 II의 2,6-디메틸아닐린을 반응시켜 2′,6′-피페콜옥실리디드 염산염을 제조하는 단계; 및

b) 2′,6′-피페콜옥실리디드 염산염에 염기성 용액을 첨가하여 하기 화학식 III의 2′,6′-피페콜옥실리디드를 제조하는 단계.

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

본 발명에 따른 제조방법은 상기 b)단계 후에 고순도의 2′,6′-피페콜옥실리디드를 얻기 위한 재결정 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 제조방법에서 피페콜릭산 염산염은 라세미체 또는 광학 이성질체일 수 있으며, 이에 따라 제조되는 2′,6′-피페콜옥실리디드도 라세미체이거나 광학 이성질체이다.

본 발명에 따른 2′,6′-피페콜옥실리디드의 제조방법은 제조공정이 간단하며, 사용하는 시약의 취급이 용이하고, 또한 반응 단계에서 발생하는 부산물로 유해한 가스가 다량 발생되지 않고 또한 폭발의 위험성이 없어 산업적으로 제조하기에 적합할 뿐만아니라 2′,6′-피페콜옥실리디드를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있는 장점이 있다.

이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다.

또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.

본 발명은 종래 제조방법의 문제점을 해결하기 위해 고안된 것으로서 본 발명에서는 라세미 피페콜릭산 염산염 또는 광학적으로 순수한 (S)-피페콜릭산 염산염과 2,6-디메틸아닐린을 트리페닐포스핀(PPh₃)과 헥사클로로에탄 (C₂Cl₆)을 커플링 시약으로 사용하여 각각 라세미 2′,6′-피페콜옥실리디드 또는 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드를 고수율로 산업적으로 제조하기 적합한 새로운 합성 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 제조방법은 취급하기에 지극히 안전한 커플링 시약을 사용하며 합성 과정에서도 유해한 가스가 거의 발생되지 않으며 특히, 높은 수율로 고순도의 2′,6′-피페콜옥실리디드를 제조할 수 있는 큰 장점을 가진다.

본 발명에 따른 제조방법 중 하나의 반응 예로서, 라세미 피페콜릭산 염산염[화학식 I]을 트리페닐포스핀과 헥사클로로에탄과 반응시켜 하기 반응식 2의 중간체(Ⅳ)를 얻는다. 이때 중간체는 분리 하지 않고, 직접 2,6-디메틸아닐린[화학식 II]과 반응시킨다. 반응 후 실온으로 냉각하고 별도의 처리없이 생성된 결정을 여 과하여 2′,6′-피페콜옥실리디드 염산염을 얻는다. 이를 염기성화 후 재결정하면 순도 99.8% 이상, 88%의 수율로 라세미 2′,6′-피페콜옥실리디드[화학식 III]를 얻을 수 있다. 이와 동일한 방법으로, 출발물질로서 (S)-피페콜릭산 염산염을 사용하게 되면 광학적으로 순수한 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드를 얻을 수 있다.

[반응식 2]

본 발명에서의 반응 용매로는 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 등을 사용하는데, 아세토니트릴을 용매로 사용하는 경우 2′,6′-피페콜옥실리디드의 수율 및 순도 측면에서 더욱 우수하여 보다 바람직하다.

본 발명에 따른 제조방법에서 반응 온도는 40 내지 80℃인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 55 내지 65℃이다. 상기 반응 온도가 40℃ 미만일 경우에는 반 응온도가 낮아서 수율이 낮아지게 되고, 80℃를 초과하는 경우에는 부반응 등에 의하여 수율이 낮아지게 되므로 상기 온도 범위를 유지하는 것이 바람직하다.

반응 후 생성된 2′,6′-피페콜옥실리디드 염산염을 염기성용액으로 처리하여 목적하는 2′,6′-피페콜옥실리디드가 제조되고, 이후 재결정하는 단계를 거침으로써 라세미체 기준으로 99.8% 이상의 순도를 갖는 2′,6′-피페콜옥실리디드을 얻을 수 있다. 상기 재결정 단계는 톨루엔, 초산에틸, 시클로헥산, 또는 노르말헥산으로부터 선택되는 1종 이상의 용매 중에서 행해질 수 있다.

본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명의 청구 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 라세미 2′,6′-피페콜옥실리디드의 합성

아세토니트릴 900mL와 헥사클로로에탄 78.9g(0.33mol)의 혼합용액에 트리페닐포스핀 87.4g(0.33mol)을 가한 후 실온에서 1시간 교반한다. 라세미 피페콜릭산 염산염 50g(0.3mol)을 가한 후 55 ℃에서 3시간 교반한다. 2,6-디메틸아닐린 37g (0.3mol)을 30분 동안 적가한 후 5시간 교반한다.

서서히 실온으로 냉각하여 3시간 교반 후 고체를 여과하고 아세토니트릴 100mL로 세척한다.

얻어진 고체를 디클로로메탄 195mL와 정제수 195mL의 혼합용액에 현탁한다. 50% 수산화나트륨 용액 20mL를 가한 후 30분간 교반한다. 층 분리 후 수층을 디클로로메탄 65mL로 1회 더 추출한다. 유기층을 합하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류한다. 얻어진 잔사에 시클로헥산 263mL를 가하고 1시간 환류하고, 실온으로 냉각 후 1시간 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 0 ℃로 냉각된 시클로헥산 54mL로 세척 후, 60 ℃에서 5시간 건조하여 상기 목적화합물인 라세미 2′,6′-피페콜옥실리디드를 얻는다.

수율; 88%,

순도; 99.85% (HPLC % aera),

¹HNMR (CDCl₃) δ 1.65 (m, 5H), 2.01 (s, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.42 (m, 1H) 7.08 (m, 3H), 8.23 (br s, 1H).

실시예 2. (S) - 2′,6′-피페콜옥실리디드의 합성

아세토니트릴 900mL와 헥사클로로에탄 78.9g (0.33mol)의 혼합용액에 트리페닐포스핀 87.4g (0.33mol)을 가한 후 실온에서 1시간 교반한다. (S)-피페콜릭산 염산염 50g (0.3mol)을 가한 후 55 ℃에서 3시간 교반한다. 2,6-디메틸아닐린 37g (0.3mol)을 30분 동안 적가한 후 5시간 교반한다. 서서히 실온으로 냉각하여 3시간 교반 후 고체를 여과하고 아세토니트릴 100mL로 세척한다.

얻어진 고체를 디클로로메탄 195mL와 정제수 195mL의 혼합용액에 현탁한다. 50% 수산화나트륨 용액 20mL를 가한 후 30분간 교반한다. 층분리 후 수층을 디클로로메탄 65mL로 1회 더 추출한다. 유기층을 합하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류한다.

얻어진 잔사에 시클로헥산 250mL를 가하고 1시간 환류하고, 실온으로 냉각하여 1시간 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 0℃로 냉각된 시클로헥산 50mL로 세척 후, 60 ℃에서 5시간 건조하여 상기 목적화합물인 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드를 얻는다.

수율; 80%,

순도; 99.6% (HPLC % area),

[α]_D = +46.43°(c 2.012, 1N HCl).

참고예 1. 라세미 2′,6′-피페콜옥실리디드의 광학분할

실시예 1에서 얻은 라세미 2′,6′-피페콜옥실리디드 50g (0.22mol)을 이소프로판올 340mL에 현탁한 후 60 ℃로 가온한다. (-)-디벤조일-L-타르타르산 1수화물 47.9g (0.12mol)을 이소프로판올 170mL에 녹여 60 ℃로 가온한 용액을 상기의 반응액에 가한다. 10분간 환류시킨 후 1~2시간 동안 서서히 실온으로 냉각한다. 생 성된 결정을 여과하고, 이소프로판올 50mL로 세척, 50 ℃에서 6시간 건조한다.

얻어진 고체를 정제수 200mL와 초산에틸 200mL에 현탁하고, 수산화 나트륨수용액으로 pH 11로 조정한다. 분리한 수층을 초산에틸 100mL로 1회 더 추출한다. 유기층을 모아 포화 소금물 100mL로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류한다. 얻어진 잔사에 초산에틸 18mL와 시클로헥산 114mL를 가하고 30분간 환류한다. 서서히 실온으로 냉각하여 1시간 교반하여 얻어진 결정을 여과한다. 시클로헥산 40mL로 세척한 후 60 ℃에서 5시간 건조하여 광학적으로 순수한 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드를 얻는다.

수율; 34%,

[α]_D = +46.4°(c 2.035, 1N HCl).

참고예 2. 로피바카인의 합성

(S)-2′,6′-피페콜옥실리디드 4g (17.2mmol)을 이소프로판올 28mL에 현탁한다. 탄산칼륨 4.75g (34.2mmol)과 1-브로모프로판 4.25g (34.2mmol)을 가하고 12시간 동안 환류한다. 반응액을 감압 증류한 후 잔사에 정제수 50mL를 가한다. 1시간 교반 후 생성된 결정을 여과하고 정제수 30mL로 세척한다. 60 ℃에서 4시간 진공 건조하여 상기의 목적화합물인 로피바카인을 백색의 결정으로 얻었다.

수율; 94%,

mp; 146 ℃,

[α]_D = -82.5°(c 2.02, MeOH).

참고예 3. 로피바카인 염산염 1수화물의 합성

참고예 2에서 얻은 로피바카인 3g (10.9mmol)을 아세톤 19mL에 현탁한 후, 염산 1.35mL를 가하고 실온에서 2시간 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 9mL로 세척후, 40 ℃에서 15시간 진공 건조하여 백색의 결정으로서 상기의 로피바카인 염산염 1수화물을 얻는다.

수율; 89%,

mp; 250 ℃,

[α]_D = -8.25°(c 1.39, H₂O),

¹HNMR (D₂O) δ 0.91 (t, 3H), 1.77 (m, 7H), 2.13 (s, 6H), 2.38 (d, 1H), 3.08 (m, 3H), 3.67 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 7.17 (m, 3H).

본 발명에 따른 2′,6′-피페콜옥실리디드의 제조방법은 제조공정이 간단하며, 사용하는 시약의 취급이 용이하고, 또한 반응 단계에서 발생하는 부산물로 유해한 가스가 다량 발생되지 않고 또한 폭발의 위험성이 없어 산업적으로 제조하기에 적합할 뿐만아니라 2′,6′-피페콜옥실리디드를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있는 장점이 있다.

Claims (7)

1. a) 커플링제로 트리페닐포스핀(PPh₃) 및 헥사클로로에탄(C₂Cl₆)를 사용하여 하기 화학식 I의 피페콜릭산 염산염과 하기 화학식 II의 2,6-디메틸아닐린을 반응시켜 2′,6′-피페콜옥실리디드 염산염을 제조하는 단계; 및

   b) 2′,6′-피페콜옥실리디드 염산염에 염기성 용액을 첨가하여 하기 화학식 III의 2′,6′-피페콜옥실리디드를 제조하는 단계;

   를 포함하는 2′,6′-피페콜옥실리디드의 제조방법.

   [화학식 I]

   

   [화학식 II]

   

   [화학식 III]

   
2. 제 1 항에 있어서,

   상기 피페콜릭산 염산염은 라세미 피페콜릭산 염산염 또는 (S)-피페콜릭산 염산염인 것을 특징으로 하는 2′,6′-피페콜옥실리디드의 제조방법.
3. 제 1 항에 있어서,

   상기 2′,6′-피페콜옥실리디드는 라세미 2′,6′-피페콜옥실리디드 또는 (S)-2′,6′-피페콜옥실리디드인 것을 특징으로 하는 2′,6′-피페콜옥실리디드의 제조방법.
4. 제 1 항에 있어서,

   상기 a) 단계 반응온도가 40 ~ 80 ℃인 것을 특징으로 하는 2′,6′-피페콜옥실리디드의 제조방법.
5. 제 4 항에 있어서,

   상기 a) 단계 반응은 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄 또는 테트라히드로퓨란으로부터 선택되는 1종 이상의 용매 중에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 2′,6′-피페콜옥실리디드의 제조방법.
6. 제 5 항에 있어서,

   상기 용매는 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 2′,6′-피페콜옥실리디드의 제조방법.
7. 제 1 항 내지 제 6항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,

   상기 b) 단계 후 톨루엔, 초산에틸, 시클로헥산, 또는 노르말헥산으로부터 선택되는 1종 이상의 용매 중에서 이루어지는 재결정 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 2′,6′-피페콜옥실리디드의 제조방법.