MXPA99007315A - Derivados de n-hidroxi-ó-sulfonilpropionamida - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula en la que R1, R2, r3, r4 y Q son tal como se define en la memoria descripctiva, composiciones farmacéuticas que lo contienen y su uso medicinal.

Description

DERIVADOS DE N-HIDROXI-ß-SULFONILPROPIONAMIDA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados del ácido arilsulfonilamino hidroxámico que son inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz o de la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) y que como tales son útiles en el tratamiento de estados seleccionados de entre el grupo formado por la artritis, osteoporosis, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, escleritis y otras enfermedades caracterizadas por la actividad de la metaloproteinasa de la matriz, tales como el sida, la septicemia o el choque séptico y otras enfermedades en las que está implicada la producción TNF. Además, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en una terapia de combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (en lo sucesivo AINES) y analgésicos convencionales para el tratamiento de la artritirs, y en combinación con fármacos citotóxicos tales como la adriamicina, daunomicina, cisplatino, etopósido, taxol, taxotere y alcaloides, tales como la vincristina, en el tratamiento del cáncer. Esta invención también se refiere a un procedimiento de uso de tales compuestos en el tratamiento de las enfermedades anteriores en mamíferos, especialmente humanos, y a composiciones farmacéuticas útiles para ello.

Hay diversas enzimas que llevan a cabo la desgradación de proteínas estructurales y que son metaloproteasas relacionadas estructuralmente. Las metaloproteinasas que degradan la matriz, tales como la gelatinasa, la estromelisina y la colagenasa, están implicadas en la degradación del tejido de la matriz (por ejemplo, colapso del colágeno) y se las ha implicado en muchos estados patológicos en los que interviene un metabolismo anormal de la matriz de la lámina basal y del tejido conectivo, tal como la artritis (por ejemplo, la osteoartritis y la artritis reumatoide), la ulceración de tejidos (por ejemplo, ulceración córnea, epidérmica y gástrica), curación anormal de heridas, enfermedad periodontal, enfermedad ósea (por ejemplo, la enfermedad de Paget y la osteoporosis), metástasis o invasión tumoral, así como la infección por el VIH (J. Leuk. Biol., 52 (2): 244-248, 1992). Se sabe que el factor de necrosis tumoral está implicado en muchas enfermedades infecciosas y auto-inmunes (W. Fiers, FEBS Letters, 285, 199, 1991 ). Además, se ha demostrado que el TNF es el principal mediador de la respuesta inflamatoria observado en la septicemia y el choque séptico (C. E. Spooner y otros., Clinical Immunology and Inmmunopathology, 62 S1 1 , 1992).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula en la que R1 es hidrógeno, hidroxi, aril (Ce-Cío) alcoxi (Cß-C-i), alcoxi (C?-C6), alquilo (d-Ce) (C=O)O-, alcoxi (C-?-C6) (C=O)O-, arilo (C6-C10) (C=O)O-, ariloxi (C6-C?o) (C=)O-, aril (C6-C 0) alquilo (d-C6) (C=O)O- o aril (C6-C?o) alcoxi (C?-C6) (C=O)O-; en la que citado resto arilo de los grupos aril (C6-C?0) alcoxi (CrC6), aril (Ce-do) (C=O)O-, ariloxi (C6-C?0) (C=O)O-, aril (C6-C10) alquil (d-C6) (C=O)O- o aril (Cß-C-io) alcoxi C?-C6) (C=O)O- citados está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes (preferiblemente de uno a tres substituyentes) seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (d-C6), alcoxi (C?-C6), perfluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (Cß-C-IO); R2 es hidrógeno o alquilo (C?-C6); R3 y R4 se seleccionan de forma independiente de entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo (C?-C6), trifluorometilo, trifluorometilalquilo (d-Cß), alquilo (d-C6) (difluorometileno), alquil (C1-C3) (difluorometilen)-alquilo (d-C3), arilo (C6-C?o), heteroarilo (C2-C9), aril (C6-C?o) alquilo (C?-C6), heteroaril (C2-C9) alquilo (C?-C6), aril (C6-C?0), arilo (C6-C?0) , aril (C6-C?0) aril (C6-C?0) alquilo (C?-C6), hidroxialquilo (C?-C6), alquil (C?-C6) (C=O)O-alquilo (C?-C6), alcoxi (d-C6) (C=O)O-alquilo (CrC6), aril (C6-C?o) (C=O)O- alquilo (C?-C6), ariloxi (C6-C?0) (C=O)O-alquilo (d-C6), aril (C6-C?0)alquil (d-C6) (C=O)O-alquilo (C?-C6), aril (C6-C10)alcox¡ (C?-C6) (C=0)O-alquilo (d-C6), alcoxi (d-C6)alquilo (Ci-Ce), ariloxi (C6-C?0)alquilo (C?-C6), aril (C6-C?0)alcoxi (Ci-Cßjalquilo (d-C6), heteroarilo (C2-C9) alcoxi (C?-C6) alquilo (C?-C6), aminoalquilo (C?-C6), alquilamino (d-C6) alquilo (C -C6), [alquil (d-C6)]2aminoalquilo (C?-C6), alquil (C?-C6) (C=0)NH-aqluilo (d-C-e), alcoxi (d-C6) (C=0)NH-alquilo (d-C6), aril (Cedo) (C=O)NH-alquilo (C?-C6), ariloxi (C6-C?0) (C=0)NH-alquilo (C?-C6), aril (C6-Cío) alquil (d-C6) (C=O)NH-alquilo (C -C6), aril (C6-C?0) alcoxi (C?-C6) (C=O)NH-alquilo (C?-C6), alquilsulfonil (d-Cß) alquilo (d-Cß), aril (Ce-Cío) sulfonil alquilo (C?-C6), R5CO-alquilo (Ci-Ce) o Realquilo (C?-C6); o R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo (C3-O3) o un cicloalquilo (OrC?Jbenzocondensado o un grupo de fórmula en la que el átomo de carbono que tiene el asterisco es el carbono al que se unen R3 y R4, "n" y "m" se seleccionan de forma independiente entre los valores uno y dos, y X es CF2, O, SO2 o NR9, en la que R9 es hidrógeno, alquilo (C?-C6), arilo (C6-C?o), heteroarilo (C2-C9), aril (C6-d0) alquilo (d-Cs) , heteroaril (c2-C9) alquilo (C?-C6), alquil (d-Cß) sulfonilo, aril (C6-C?o) sulfonilo, alquil (d-Cß) (C=O)-, alcoxi (C?-C6) (C=O)-, aril (C6-C10) (C=O)-, ariloxi (C6-C?0) (C=O)-, aril (Ce-Cío) alquilo (d-C6) (C=O)- o aril (Ce-Cío) alcoxi (d-C6) (C=O)-; donde cada uno de los restos arilo (C6-C?o), heteroarilo (C2-Cg) o cicloalquilo (C3-C6) del anillo arilo (Ce-Cío), heteroarilo (C2-C9), aril (Ce-Cío) alquilo (C?-C6), heteroaril (C2-C9) alquilo (d-Cß), aril (C6-C?0) arilo (C6-C?0), aril (Ce-Cío) aril (C6-C?o) alquilo (d-C6), aril (Ce-Cío) (C=O)O-alquilo (d-C6), aril (C6-C10) alquil (C?-C6) (C=O)O-alquilo (C?-C6), ariloxi (C6-C?0) alquilo (C?-c6) , aril (C6-d0) alcoxi (C -C6) (C=O)O-alquilo (C?-C6), aril (C6-C?0) alcoxi (C?-C6), alquilo (C?-c6) heteroaril (C2-C9) alcoxi (C?-C6) alquilo (C -C6), aril (C6-C?0) (C=O)NH-alquilo (d-C6), aril (Ce-Cío) alquil (d-C6) (C=O)NH-alquilo (C?-C6), aril (Ce-Cío) alcoxi (d-C6) (C=O)NH-alquilo (d-C6), aril (C6-C?0) sulfonilo, aril (Ce-Cío) sulfonil alquilo (d-C6), aril (Ce-Cío) (C=O)-, aril (C6-C?0) alquil (d-C6) (C=O)-, aril (C6-C 0) alcoxi (C1-C6) (C=0)-, cicloalquilo (C3-Ce) o cicloalquilo (C3-C-6) benzocondensado citado puede estar opcionalmente substituido en cualquier átomo del anillo capaz de formar un enlace adicional mediante un substituyente (preferiblemente de uno a tres substituyentes por anillo) seleccionado de forma independiente de entre el grupo formado por flúor, cloro, bromo, alquilo (C?-C6), alcoxi (d-C6), perfluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (Ce-Cío); o cuando R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo de fórmula entonces cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo, capaz de formar un enlace adicional, puede estar opcionalmente substituido por un substituyente (preferiblemente de cero a tres substituyents) seleccionado de forma independiente de entre el grupo formado por flúor, cloro, bromo, alquilo (CI-CT), alcoxi (C?-C6), perfluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (Ce-Cío); R5 es R6O o R6R7N en la que R6 y R7 se seleccionan cada uno de forma independiente de entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo (C?-C6), aril (C6-C?o) alquilo (C?-C6) o heteroaril (C2-Cg) alquilo (C?-C6); donde cada uno de los restos arilo (Ce-Cío) y heteroarilo (C2-Cg) citados de los grupos aril (C6-C?o) alquilo (C?-C6) o heteroaril (C2-Cg) alquilo (C?-C6) citados puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C6), perfluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (Ce-Cío); o R6 y R7 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado de entre piperazinilo, alquil (C?-C6) piperazinilo, aril (Ce-Cío) piperazinilo, heteroaril (C2-Cg) piperazinilo, aril (Ce-Cío) alquil (C?-C6) piperazinilo, heteroaril (C2-Cg) alquil (Ci-Cß) piperazinilo, alquil (C?-C6) (C=O)-piperazinilo, alcoxi (d-C6) (C=O)- piperazinilo, aril (C6-C?0) (C=O)-piperazinilo, aril (C6-C?0) alquil (C?-C6) (C=0)-piperazinilo, aril (C6-C?0) alcoxi (d-Cß) (C=O)- piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo; donde cada uno de los piperazinilo, alquil (Ci-Cß) piperazinilo, aril (C6-C?o)-piperaziniIo, heteteroaril (C2-Cg) piperazinilo, aril (C6-C?o) alquil (C?-C6) piperazinilo, alquil (d-C6) (C=O)-piperazinilo, alcoxi (d-C6) (C=O)-piperazinilo, aril (C6-C?0) (C=O)-piperzinilo, aril (C6-C?0) alquil (C?-C6) (C=O)-piperazinilo, aril (Ce-Cío) alcoxi (C?-C6) (C=O)-piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo citados puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional con un substituyente (preferiblemente de uno a tres substituyentes por anillo) seleccionado de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C?-C6), alcoxi (C -C6), perfluoroalquilo (C1-C3) o perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (C6-C 0); R8 es piperazinilo, alquil (C?-C6) piperazinilo, aril (Ce-Cío) piperazinilo, heteroaril (C2-Cg) piperazinilo, aril (C6-C?o) alquil (C?-C6) piperazinilo, heteroaril (C2-C9) alquil (C?-C6) piperazinilo, alquil (d-C6) (C=O)-piperazinilo, alcoxi (C?-C6) (C=O)-piperazinilo, aril (C6-C?o) (C=O)-piperazinilo, aril (C6-C?0) alquil (CrC6) (C=0)- piperazinilo, aril (C6-C?0) alcoxi (C?-C6) (C=0)-piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperidilo, alquil (C?-C6) piperidilo, aril (C6-C?o)-piper¡dilo, heteroaril (C2-Cg) piperidilo, aril (C6-C?0) alquil (C?-C6) piperidilo, heteroaril (C2-C9) alquil (C?-C6) piperidilo, alquil (C?-C6) (C=O)-piperidilo, alcoxi (C1-C-6) (C=0)- piperidilo, aril (C6-do) (C=0)-piperidilo, aril (Cedo) alquil (C?-C6) (C=0) piperidilo o aril (Ce-Cío) alcoxi (d-C6) (C=O)-piperidilo; donde cada uno de los piperazinilo, alquil (C -C6) piperazinilo, aril (Ce-Cío)- piperazinilo, heteroaril (C2-C9) piperazinilo, aril (C6-C 0) alquil (d-C6) piperazinilo, heteroaril (C2-C9) alquil (C?-C6) piperazinilo, alquil (C?-C6) (C=O)-piperazinilo, alcoxi (C?-C6) (C=0)-piperaz¡nilo, aril (C6-C?0) (C=0)-piperazinilo, aril (C6-d0) alquil (C?-C6) (C=O)-piperazinilo, aril (C6-do) alcoxi (C?-C6) (C=0)-piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperidilo, alquil (d-C6) piperidilo, aril (C6-C?o) piperidilo, heteroaril (C2-Cg) piperidilo, aril (C6-do) alquil (C?-C6) piperidilo, heteroaril (C2-Cg) alquil (C?-C6) piperidilo, alquil (C?-C6)-(C=O)-piperidilo, alcoxi (C?-C6) (C=O)-piperidilo, aril (Ce-Cío) (C=O)-piperidilo, aril (C6-C10) alquil (C?-C6) (C=O)- piperidilo y aril (C6-C?0) alcoxi (C?-C6) (C=O)-piperidilo citados puede estar opcionalmente substituido en cualquier átomo de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional con un substituyente (preferiblemente de uno a tres substituyentes por anillo) seleccionado de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C1-C-6), alcoxi (Ci-Ce), perfluoroalquilo (C1-C3) o perfluoalcoxi (C1-C3) y ariloxi (C6-C?0); Q es alquilo (C?-C6), arilo (Ce-Cío), ariloxi (C6-C?0) arilo (C6-C?0), aril (Ce-do) arilo (Ce-Cío), aril (C6-C?0) aril (Ce-Cío) alquilo (d-C6), ariloxi (C6-C10) heteroarilo (C2-Cg), heteroaril (C2-Cg), heteroaril (C2-Cg) heteroaril (C2-Cg), alquil (C?-C6) aril (Ce-Cío), alcoxi (C?-C6) arilo (C6-C?o), aril (C6-C?o) alcoxi (C?-C6) arilo (C6-C?o), aril (C6-C?0) alcoxi (C -C6) alquilo (C?-C6), heteroariloxi (C2-C9) arilo (C6-C10), alquil (Ci-Ce) heteroarilo (C2-Cg), alcoxi (C C6) heteroarilo (C2-C9), aril (Cedo) alcoxi (C?-C6) heteroarilo (C2-Cg), heteroariloxi (C2-Cg) hteroarilo (C2-C9), ariloxi (C6-C?0) alquilo (C -C6), heteroariloxi (C2-Cg) alquilo (CI-CT) alquil (C?-C6) ariloxi (C6-C o) arilo (C6-C o), alquil (CrC6) heteroariloxi (C2-Cg) arilo (C6-C?0), alquil (C?-Ce)-ariloxi (C6-C?0) heteroarilo (C2-Cg), alcoxi (C?-C6), ariloxi (C6-C?0) arilo (Ce-Cío), alcoxi (d-C6) heteroariloxi (C2-Cg) arilo (Ce-Cío) o alcoxi (C?-C6) ariloxi (C6-C o)-heteroarilo (C2-Cg) en la que cada uno de los restos arilo (C6-C?0) o heteroarilo (C2-C9) de los arilo (Ce-Cío), ariloxi (C6-C 0) arilo (Ce-Cío), aril (C6-Cío) arilo(C6-C?o), aril (C6-C10) aril (Cß-C?0) alquilo (Ci-Ce), ariloxi (C6-C?0) heteroarilo (C2-Cg), heteroarilo (C2-Cg), alquil (Ci-Cß) arilo (C6-C 0), alcoxi (C?-C6) arilo (C6-C?o), aril (C6-C?o) alcoxi (C?-C6) arilo (Ce-Cío), aril (C6-C?o) alcoxi (C?-C6) alquilo (C?~C6), heteroariloxi (C2-Cg) arilo (C6-C?0), alquil (d-Cß) heteroarilo (C2-Cg), alcoxi (C?-C6)heteroarilo (C2-Cg), aril (C6-C?0) alcoxi (C?-C6)heteroarilo (C2-Cg), heteroariloxi (C2-Cg) heteroarilo (C2-Cg), ariloxi (C6-C?0) alquilo (CrC6), heteroariloxi (C2-Cg), alquilo (C -C6), alquil (C?-C6) ariloxi (C6-C?0) arilo (Ce-Cío), alquil (Ci-Cß) heteroariloxi (C2-C9) arilo (C6-C10), alquil (C?-C6) ariloxi (C6-C?0) heteroarilo (C2-C9), alcoxi (C -C6) ariloxi (C6-C 0) arilo (C6-C?o), alcoxi (d-C6) heteroariloxi (C2-Cg) arilo (Ce-Cío) o alcoxi (C?-C6) ariloxi (C6-C 0) heteroarilo (C2-Cg) citados está opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional mediante uno o más substituyentes (preferiblemente de uno a tres substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C6), perfluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (Ce-C o); con la condición de que si R3 o R4 son hidrógeno, o si R3 y R4 son los dos hidrógeno, entonces R1 y R4 no pueden ser ambos hidrógeno o R1 debe ser hidroxi, alcoxi (d-C6), aril (C1-C10), alcoxi (C?-C6), alquil (C?-C6) (C=O)O-alquilo (d-C6), alcoxi (d-C6) (C=O)O-alquilo (C?-C6), aril (Ce-C o) (C=O)O- alquilo (d-C6), ariloxi (Ce-Cío) (C=0)O-arilalquil (C6-C?0) (C=O)0-alquilo (C?-C6) o arilalcoxi (Ce-Cío) (C=O)O-aIquilo (C?-C6); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de esta invención mencionados anteriormente son aquellos que forman sales de adición acida no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención también se refiere a sales de adición de base de fórmula I. Las bases químicas que se pueden utilizar como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de fórmula I que son de naturaleza acida son aquellos que forman sales de base no tóxicas con tales compuestos. Entre tales sales base no tóxicas se incluyen, pero sin limitarse a las que se derivan de tales cationes farmacológicamente aceptables tal como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de aminas hidrosolubles tales como N-metil-glucamina (meglumina), trimetilamonio o dietilamonio y las sales de alcanolamonio inferiores tales como tris-(hidroximetiI)metilamon¡o y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. El término "alquilo", tal como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, comprende radicales de hidrocarburos monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos. El término "alcoxi", tal como se usa en la presente, comprende grupos O-alquilo en el que "alquilo" se definió con anterioridad. El término "arilo", tal como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, comprende un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. El término "heteroarilo", tal como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, comprende un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinililo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, ¡ndolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo. El término "acilo", tal como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, comprende un radical de fórmula general RCO en el que R es alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo o arilalcoxi, definiéndose los términos "alquilo" o "arilo" como anteriormente.

El término "aciloxi", tal como se usa en la presente, comprende grupos O-acilo en el que "acilo" se definió con anterioridad. El compuesto de fórmula I puede tener centros quirales y por tanto existir en diferentes formas diastereoméricas o enantioméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y las mezclas de los mismos. Entre los compuestos de fórmula I preferidos se incluyen aquellos en los que R1 es OH y R2 es hidrógeno. Entre otros compuestos preferidos de fórmula I se incluyen aquellos en los que R3 y R4 son ambos alquilo (d-Cß) o R3 y R4 se toman en conjunto para formar un anillo cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente substituido o un anillo cicloalquilo (C3-C6) benzocondensado o un grupo de fórmula en la que el átomo de carbono que tiene el asterisco es el carbono al que se unen R3 y R4, "n" y "m" se seleccionan de forma independiente entre los valores uno y dos, y X es CF2, O, S02 o NR9, en la que R9 es hidrógeno, alquilo (C?-C6), arilo (C6-C?o), heteroarilo (C2-C9), aril (Ce-Cío) alquilo (Ci-Cß), heteroaril (C2-Cg) alquilo (d-C6), alquil (C C6) sulfonilo, aril (Ce-Cío) sulfonilo, alquil (d-C6)(C=0)-, alcoxi (d-C6)(C=O)-, aril (C6-C?0)(C=O)-, aril (Ce-Cío) alquil (d-C6)(C=O)- o aril (Ce-Cío) alcoxi (C?-Ce)(C=O)-; donde cada uno de los restos arilo (Ce-Cío), y heteroarilo (Q?-Cg) citados de los grupos arilo (Ce-Cío), heteroarilo (C -Cg), aril (C6-C?o) alquilo (C?-C6), heteroaril (C2~Cg) alquilo (C?-C6), aril (C6-C?0) sulfonilo, aril (C6-C10)(C=O)-, aril (C6-C?0) alquil (C?-C6)(C=O)- y aril (C6-C 0) alcoxi (Ci-Ce)(C=O)- citados puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más substituyentes (preferiblemente de uno a tres substituyentes) seleccionados de forma independiente de entre el grupo formado por flúor, cloro, bromo, alquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C6), perfluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (C6-C?0). Entre los compuestos más preferidos de fórmula I se incluyen aquellos en los que R3 y R4 se toman en conjunto para formar un anillo cicloalquilo (C3-C6) substituido opcionalmente. Entro otros compuestos preferidos de fórmula I se incluyen aquellos en los que R1 es hidroxi. Entre otros compuestos preferidos de fórmula I se incluyen aquellos en los que Q es arilo (Ce-Cio) o ariloxi (Ce-Cío) arilo(Ce-C?o), en el que cada uno de los restos arilo (C6-C?0) de los grupos arilo (Ce-C o) o ariloxi (C6-C?0) arilo (C6-C10) citados puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro bromo, alquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C6) o perfluoroalquilo (C1-C3). Entre los compuestos más preferidos de fórmula I se incluyen aquellos en los que Q es fenilo o fenoxifenilo opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C?-C6), alcoxi (d-C6) o perfluoroalquilo (C1-C3), más preferiblemente los substituyentes se seleccionan de entre flúor, cloro, alcoxi (C1- C6) o alquilo (CI-CT), en la forma más preferible el substituyente está en la posición 4. Entro los compuestos preferidos concretos de fórmula I se incluyen los siguientes: (2S)-2,N-dih¡drox¡-3-(4-metox¡bencenosulfonil)-propionamida, 3-[4-(4-fluorofenoxi)fenilsulfonil]-2,N-dihidroxi-propionamida, 2,N-dihidroxi-2-[1-(4-metoxibencenosulfonil)-ciclobutil]acetamida, 2,N-dihidroxi-2-[1-(4-metoxibencenosulfonil)-ciclopent¡l]acetamida, 2-[1-(4-ciclobutoxibencenosulfonil)-ciclobutil]-2,N-dihidroxi-acetamida, 2-[1-(4-butoxibencenosulfonil)ciclobutil]-2,N-dihidroxiacetamida, 2-{1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]c¡clobut¡l}-2,N-d¡hidroxi-acetamida, o 2-{1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]ciclopentil}-2,N-dihidrox¡-acetamida. Entre otros compuestos concretos de fórmula I se incluyen los siguientes: 2,N-dihidroxi-2-[1-(4-fenoxibencenosulfonil)-ciclopentil]acetamida, 2,N-dihidroxi-2-[1-(4-fenoxibencenosulfonil)-ciclobutil]acetamida, éster {1 -[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]ciclopentil}hidrox¡carba-moilmetílico del ácido acético, éster {1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]ciclobutil}hidroxicarba-moilmetílico del ácido acético, 2-{1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]ciclopentil}-N-hidroxi-2-metoxiacetamida, 2-{1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]ciclobutil}-N-hidrox¡-2-metoxiacetamida, 2-[1-(4-butoxibencenosulfonil)ciclohexil}-2,N-dihidroxiacetamida, 2-[1-(4-butoxibencenosulfonil)ciclopentil}-2,N-dihidroxiacetamida, o 2-[1-(4-butoxibencenosulfonil)ciclobutil}-2,N-dih¡droxiacetamida. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para (a) el tratamiento de un estado seleccionado de entre el grupo formado por la artritis, osteoporosis, cáncer, sinergia con agentes citotóxicos anticancerosos, ulceración de tejidos, degeneración macular, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis hullosa, escleritis, en combinación con AINES y analgésicos convencionales, y otras enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa de la matriz, sida, septicemia, choque séptico y otras enfermedades en las que está implicada la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) o (b) la inhibición de metaloproteinasas de la matriz o la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en tales tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un procedimiento de inhibición de d(a) las metaloproteinasas de la matriz o (b) la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un estado seleccionado de entre el grupo formado por la artritis, osteoporosis, cáncer, ulceración de tejidos, degeneración macular, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis hullosa, escleritis, en el que los compuestos de fórmula I se pueden utilizar en combinación con AINES y analgésicos convencionales y en combinación con agentes citotóxicos anticancerosos, y otras enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa de la matriz, sida, septicemia, choque séptico y otras enfermedades en las que está implicada la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo eficaz en el tratamiento de tal estado.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique de otra forma, en los esquemas de reacción y en la explicación posterior, n, m, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, R8 Q y X son como se definió anteriormente.

ESQUEMA 1 VI V IV ESQUEMA 2 XIV XIII X IX VIII ESQUEMA 3 XV XVI XVII ESQUEMA 4 El esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I, en la que R3 y R4 son hidrógeno. Por lo que se refiere al esquema 1 , se prepara un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II por hidrogenolisis bajo atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador en un disolvente inerte en la reacción. Entre los catalizadores adecuados se incluyen el paladio al 5% sobre sulfato de bario o el paladio al 5% sobre carbono, preferiblemente el paladio al 5% sobre sulfato de bario. Entre los disolventes adecuados se incluye un alcohol tal como el etanol, metanol o isopropanol, preferiblemente metanol. La reacción mencionada con anterioridad puede llevarse a cabo a una presión de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 atmósferas, preferiblemente a aproximadamente 3 atmósferas. Las temperaturas apropiadas para la reacción mencionada con anterioridad oscilan entre aproximadamente 20°C (temperatura ambiente) y aproximadamente 60°C, preferiblemente la temperatura puede oscilar entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C (es decir, temperatura ambiente). La reacción se termina entre aproximadamente 0.5 horas y aproximadamente 5 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. El compuesto de fórmula II se prepara a partir de un compuesto de fórmula lll por reacción con clorhidrato de O-bencilhidroxilamina, un agente activante y una base en un disolvente inerte en la reacción. Entre los agentes activantes adecuados se incluyen el hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1 -iloxi) tris (dimetilamonio) fosfonio o el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, preferiblemente el hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1 -iloxi) tris (dimetilamonio) fosfonio. Entre las bases adecuadas se incluyen aminas terciarias tales como la trietilamina, diisopropiletilamina o 4-N,N-dimetiI-aminopiridina, preferiblemente la trietilamina. La temperatura de reacción mencionada con anterioridad puede oscilar entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C, preferiblemente es de aproximadamente 20°C (temperatura ambiente). Entre los disolventes apropiados se incluyen disolventes halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo, o éteres tales como THF o éter dietílico, el disolvente es preferiblemente cloruro de metileno. La reacción se termina entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 16 horas. El compuesto de fórmula lll se prepara a partir de un compuesto de fórmula IV por hidrogenolisis bajo atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador en un disolvente inerte en la reacción. Entre los catalizadores adecuados se incluyen el paladio o el paladío al 5-10% sobre carbón activado, preferiblemente paladio al 10% sobre carbón activado. Entre los disolventes adecuados se incluyen el ácido acético, alcoholes tales como el etanol, metanol o isopropanol, preferiblemente etanol. La reacción mencionada con anterioridad puede llevarse a cabo a una presión de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 atmósferas, preferiblemente a aproximadamente 3 atmósferas. Las temperaturas apropiadas para la reacción mencionada con anterioridad oscilan entre aproximadamente 20°C (temperatura ambiente) y aproximadamente 60°C, la temperatura puede preferiblemente oscilar entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C (es decir, temperatura ambiente). La reacción se termina entre aproximadamente 0.5 horas y aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula V por reacción con un oxidante en un disolvente inerte en la reacción. Entre los oxidantes adecuados se incluyen el ácido o?eía-cloro-perbenzoico, peróxido de hidrógeno o perborato sódico, preferiblemente ácido meía-cloroperbenzoico. Entre los disolventes apropiados se incluyen disolventes halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo, preferiblemente cloruro de metileno. Las temperaturas apropiadas para la reacción mencionada con anterioridad oscilan entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C, la temperatura puede oscilar preferiblemente entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C (es decir, temperatura ambiente). La reacción se termina entre aproximadamente 0.5 horas aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. Los compuestos de fórmula V, en la que Ri es hidroxi, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula VI por reacción con un reactivo de Grignard y un tiol de fórmula QSH en un disolvente inerte en la reacción. Entre los reactivos de Grignard adecuados se incluyen el bromuro de etil magnesio o el bromuro de fenil magnesio, preferiblemente el bromuro de etil magnesio. Entre los disolventes apropiados se incluyen esteres tales como el éter dietílico, el tetrahidrofurano o el 1 ,2-dimetoxietano, preferiblemente el disolvente es una mezcla de tetrahidrofurano y éter dietílico. Las temperaturas apropiadas para la reacción mencionada con anterioridad están entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 50°C, preferiblemente entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 25°C (es decir, temperatura ambiente). La reacción se termina entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. Los compuestos de fórmula V, en la que R1 es aril (C6-C?o) alcoxi (Ci-Cß) o alcoxi (C?-C6), se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula V, en la que R1 es hidroxi, por reacción con un compuesto de fórmula R1aL, en la que L es un grupo saliente y R1a es aril (Ce-Cío) alquilo (C?-C6) o alquilo (C?-C6), en presencia de una base fuerte en un disolvente aprótico polar. Entre los grupos salientes apropiados se incluyen el cloro, flúor, bromo, mesilato, triflato o tosilato,. Preferiblemente, el grupo saliente es yodo. Entre las bases apropiadas se incluyen el hidruro de sodio, dialquilamidas de litio tales como la N-isopropil-N-cicIohexilamina de litio o la diisopropil-amida de litio, t-butóxido de potasio, amida sódica o hidruro potásico, preferiblemente hidruro sódico. Entre los disolventes apropiados se incluyen éteres (tales como el THF, éter dietílico o 1 ,2-dimetoxietano), preferiblemente THF. La reacción mencionada con anterioridad se lleva a cabo entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 0°C, preferiblemente a aproximadamente 0°C. Los compuestos de fórmula V, en la que R1 es alquil (CrC6) (C=0)0-, alcoxi (d-C6) (C=0)O-, aril (Ce-Cío) (C=0)0-, ariloxi (Ce-Cío) (C=0)0-, aril (Ce-Cío) alquil (Ci-Ce) (C=O)O- o aril (Ce-Cío) alcoxi (d-Ce) (C=O)O-, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula V, en la que R1 es hidroxi, por reacción con un compuesto de fórmula R1bL, en la que L es un grupo saliente y R1b es alquil (C?-C6)-(C=O)O-, alcoxi (C?-C6) (C=O)O-, aril (Ce-Cío) (C=O)O-, ariloxi (C6-C?0) (C=0)O-, aril (C6-C10) alquil (C C6) (C=0)O- o aril (Ce-Cío) alcoxi (C?-C6) (C=O)O-, en presencia de una base en un disolvente inerte en la reacción. Entre los grupos salientes apropiados se incluyen el cloro, flúor, bromo o R1bO (es decir, un anhídrido). Preferiblemente, el grupo saliente es cloro. Entre las bases apropiadas se incluyen aminas terciarias base tales como trietilamina, piridina o 4-dimetilaminopiridina, preferiblemente trietilamina. La temperatura de la reacción mencionada con anterioridad está entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 30°C, preferiblemente entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C (es decir, a temperatura ambiente). Entre los disolventes apropiados se incluyen disolventes halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción tiene lugar entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos por aquellos con un conocimiento normal en la técnica. Los compuestos de fórmula VI también se pueden preparar por oxidación perecida (por ejemplo, con ácido mefa-cloroperbenzoico) de los correspondientes esteres bencílicos ,ß-insaturados tal como se describe en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 735 (3a Ed., 1985). Los correspondientes esteres bencílicos a,ß-insaturados se pueden preparar por condensación de Knovenagel entre un éster monobencílico de malonato y paraformaldehído en presencia de piperidina tal como se describe en H. O.

House, Modern Synthetic Reactions, 649-651 (2a Ed., W.A. Benjamin, Menlo Park, California, 1972). Los compuestos de fórmula VI, en la que R2 es hidrógeno, se pueden preparar también en forma racémica o enantioméricamente pura por conversión de L-, D- o D,L-serina tal como informan W. Roush y B. Brown, J. Org. Chem., 47, 3387 (1992). El esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I, en la R2 es hidrógeno y R1 es OH. Por lo que se refiere al esquema 2, los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula Vil por hidrogenolisis bajo atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador en un disolvente inerte en la reacción. Entre los catalizadores adecuados se incluyen el paladio al 5% sobre sulfato de bario o el paladio al 5% sobre carbono, preferiblemente el paladio al 5% sobre sulfato de bario. Entre los disolventes adecuados se incluye un alcohol tal como el etanol, metanol o ¡sopropanol, preferiblemente metanol. La reacción mencionada con anterioridad puede llevase a cabo a una presión de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 atmósferas, preferiblemente a aproximadamente 3 atmósferas. Las temperaturas apropiadas para la reacción mencionada con anterioridad oscilan entre aproximadamente 20°C (temperatura ambiente) y aproximadamente 60°C, la temperatura puede oscilar preferiblemente entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C (es decir, a temperatura ambiente). La reacción se termina entre aproximadamente 0.5 horas y aproximadamente 5 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas.

Los compuestos de fórmula Vil se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VIII por reacción con un hidróxido de un metal alcalino en un disolvente polar. Entre los hidróxidos de metales alcalinos apropiados se incluyen el hidróxido de litio, el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio, preferentemente el hidróxido de litio, en la forma más preferible aproximadamente 5 equivalentes del hidróxido del metal alcalino. La reacción mencionada con anterioridad se puede llevar a cabo a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60 °C, preferiblemente entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C (es decir, a temperatura ambiente). Entre los disolventes apropiados se incluye una mezcla de agua y un alcohol tal como metanol o etanol y, de forma opcional un éter miscible en agua tal como tetrahidrofurano o 1 ,2-dimetoxietano. Preferiblemente, el sistema disolvente es metano/agua/tetrahidrofurano. La reacción tiene lugar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 72 horas, preferiblemente aproximadamente 24 horas. El compuesto de fórmula VIII se prepara a partir de un compuesto de fórmula IX por reacción con clorhidrato de O-bencilhidroxilamina en presencia de un catalizador y una base en un disolvente inerte en la reacción. Entre los catalizadores apropiados se incluyen el hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1 -iloxi) tris(dimetilamino) fosfonio o el clorhidrato de 1-(3-(dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, preferiblemente el hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1-iloxi)tris(dimetilam¡no)fosfonio. Entre las bases adecuadas se incluyen aminas terciarias tales como la trietilamina, diisopropiletilamina o dimetilamino-piridina, preferiblemente trietilamina. La temperatura de la reacción mencionada con anterioridad está entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C, preferiblemente entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C (es decir, a temperatura ambiente). Entre los disolventes apropiados se incluyen disolventes hologenados tales como cloruro de metileno o cloroformo, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción tiene lugar entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 16 horas. El compuesto de fórmula IX se prepara a partir de un compuesto de fórmula X por reacción con un exceso de peryodato sódico en presencia de tricloruro de rutenio hidrato catalítico. La reacción mencionada con anterioridad se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 35 °C, preferiblemente 25°C (es decir, a temperatura ambiente). Entre los disolventes apropiados se incluyen acetona o una mezcla de acetonitrilo, tetracloruro de carbono y agua, preferiblemente una mezcla 1 :1 :2 de acetonitrilo, tetracloruro de carbono y agua. La reacción tiene lugar entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 2 horas, preferiblemente aproximadamente 1.25 horas. El compuesto de fórmula X, en el que "P" es pivaloílo, acetilo o benzoílo, se prepara por reacción de un compuesto de fórmula XI con un reactivo protector de grupo en presencia de una base en un disolvente inerte en la reacción. Entre los reactivos protectores de grupo adecuados se incluyen el cloruro de pivaloílo, el anhídrido pivaloico, el cloruro de acetilo, el anhídrido acético, el cloruro de benzoílo o el anhídrido benzoico, preferiblemente el anhídrido acético. Entre las bases apropiadas se incluyen bases aminas terciarias tales como piridina o 4-N,N-dimetilaminopir¡dina, preferiblemente 4-N,N-dimetilaminopiridina. La temperatura de la reacción mencionada con anterioridad está entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 30°C, preferiblemente entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C (es decir, a temperatura ambiente). Entre los disolventes apropiados se incluyen disolventes halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción tiene lugar entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente durante aproximadamente 2 horas. El compuesto de fórmula XI se prepara a partir de un compuesto de fórmula XII por reacción con 2-furaldehído y una base fuerte en un disolvente aprótico polar. Entre las bases adecuadas se incluyen el ferc-butóxido de potasio, la diisopropilamida de litio y el butil-litio, preferiblemente n-butil-litio 2.5 M en haxano. La temperatura de la reacción mencionada con anterioridad está entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 0°C, preferiblemente a aproximadamente -78°C. Entre los disolventes apropiados se incluyen el éter dietílico, el tetrahidrofurano o el 1 ,2-dimetoxietano, el disolvente es preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción tiene lugar entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 6 horas, preferiblemente aproximadamente 0.33 horas. El compuesto de fórmula XII se prepara a partir de un compuesto de fórmula XIII por reacción con un oxidante en un disolvente inerte en la reacción. Entre los oxidantes adecuados se incluyen el ácido meta-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno o perborato sódico, preferiblemente ácido /nefa-cloroperbenzoico. Entre los disolventes apropiados se incluyen disolventes halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo, preferiblemente cloruro de metileno. Las temperaturas apropiadas para la reacción mencionada con anterioridad oscilan entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C, la temperatura 20°C y aproximadamente 25°C (es decir, temperatura ambiente). La reacción se termina entre aproximadamente 0.5 horas y aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. El compuesto de fórmula XIII se prepara a partir de un compuesto de fórmula XIV por reacción con un tiol de fórmula QSH en presencia de una base en un disolvente aprótico. Entre las bases apropiadas se incluyen el hidruro sódico, bromuro de etil magnesio, diisopropilamida de litio, hidruro potásico o metóxido sódico, preferiblemente hidruro sódico. La temperatura de la reacción mencionada con anterioridad está entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C, preferiblemente entre 20°C y aproximadamente 25°c (es decir, temperatura ambiente). Entre los disolventes apropiados se incluyen disolventes apróticos tales como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformadida, preferiblemente N, N-dimetilformamida. La reacción tiene lugar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 16 horas. Los compuestos de fórmula XIV y QSH están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos para alguien como un conocimiento normal de la técnica. Los compuestos de fórmula QSH se pueden preparar también por reacción de un haluro de alquilo o de ariio con sulfuro sódico tal como se describe en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 360 y 589 (3a Ed., 1985). De forma alternativa, los compuestos de fórmula QSH también se pueden preparar por reacción de una sal de arildiazonio con sulfuro sódico tal como se describe en March id. 601. De forma alternativa, los compuestos de fórmula QSH también se pueden preparar por reacción de un reactivo de Grignard con azufre tal como se describe en March id. 550. De forma alternativa, los compuestos de fórmula QSH también se pueden preparar por reducción de un cloruro de sulfonilo, ácido sulfónico o disulfuro tal como se describe en March id. 1 107 y 1 1 10. El esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I, en la que R1 es distinto de hidroxi y R2 es hidrógeno. Por lo que se refiere al esquema 3, los compuestos de fórmula I se preparan a partir de compuestos de fórmula XVII por hidrogenolisis de acuerdo con procedimientos análogos a los procedimientos descritos para la conversión de los compuestos de fórmula Vil en los compuestos de fórmula I en el esquema 2. Los compuestos de fórmula XVII se preparan a partir de compuestos de fórmula XVI por reacción con clorhidrato de O-bencilhidroxilamina en presencia de un catalizador y una base en un disolvente inerte en la reacción de acuerdo con procedimientos análogos a los de la conversión de los compuestos de fórmula IX en los de fórmula VIII tal como se describió anteriormente en el esquema 2. Los compuestos de fórmula XVI se preparan a partir de compuestos de fórmula XV por reacción con un exceso de peryodato sódico en presencia de un catalizador de acuerdo con procedimientos análogos a los empleados para la conversión de los compuestos de fórmula X en los de fórmula IX tal como se describió anteriormente en el esquema 2. Los compuestos de fórmula XV, en la que R1 es aril (Ce-C?o)alcoxi (C -CT) o alcoxi (Ci-Cß), se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XI por reacción con un compuesto de fórmula R1aL, en la que L es un grupo saliente y R1a es aril (Ce-Cío) alquilo (d-C6), o alquilo (d-Cß) en presencia de una base fuerte en un disolvente aprótico polar. Entre los grupos salientes apropiados se incluyen el cloro, flúor, bromo, mesilato, triflato o tosilato.

Preferiblemente, el grupo saliente es yodo. Entre las bases apropiadas se incluyen dialquilamidas de litio tales como la N-¡sopropil-N-ciclohexilamida de litio o la diisopropilamida de litio, í-butóxido de potasio, amida sódica o hidruro potásico, preferiblemente hidruro sódico. Entre los disolventes apropiados se incluyen éteres (tales como el THF, éter dietílico o 1 ,2-dimetoxietano), preferiblemente THF. La reacción mencionada con anterioridad se lleva a cabo entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 0°C, preferiblemente a aproximadamente 0°C. Los compuestos de fórmula XV, en la que R1 es alquil (d-C6)(C=O)O-, alcoxi (C C6) (C=O)0-, aril (Ce-Cío) (C=O)0-, ariloxi (Ce-Cío) (C=O)O-, aril (C6-C?0)alquil (C?-C6) (C=O)O-, o aril (C6-C?0) alcoxi (d-C6) (C=O)O-, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XI por reacción con un compuesto de fórmula R1 bL, en la que L es un grupo saliente y R b es alquil (d-Ce) (C=O)O-, alcoxi (d-C6) (C=O)O-, aril (C6-C?o) (C=O)O-, ariloxi (C6-Cío) (C=0)O-, aril (C6-do)alquil (Ci-Ce) (C=O)O-, o aril (C6-C?0) alcoxi (C?-C6) (C=O)O-, en presencia de una base en un disolvente inerte en la reacción. Entre los grupos salientes apropiados se incluyen el cloro, flúor, bromo o (R1b)O- (es decir, un anhídrido). Preferiblemente, el grupo saliente es cloro. Entre las bases apropiadas se incluyen aminas terciarias base tales como trietilamina, piridina o 4-dimetilamino-piridina, preferiblemente trietilamina. La temperatura de la reacción mencionada con anterioridad está entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 30°C, preferiblemente entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C (es decir, a temperatura ambiente). Entre los disolventes apropiados se incluyen disolventes halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción tiene lugar entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. Los compuestos de fórmula XI se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del esquema 2. El esquema 4 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I, en la que R2 es distinto de hidrógeno y R3 y R4 son distintos de hidrógeno. Por lo que se refiere al esquema 4, los compuestos de fórmula I se preparan a partir de compuestos de fórmula XXIII por hidrogenolisis bajo atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador en un disolvente inerte en la reacción. Entre los catalizadores adecuados se incluyen el paladio al 5% sobre sulfato de bario o el paladio al 5% sobre carbono, preferiblemente el paladio al 5% sobre sulfato de bario. Entre los disolventes adecuados se incluyen un alcohol tal como el etanol, metanol o isopropanol, preferiblemente metanol. La reacción mencionada con anterioridad puede llevarse a cabo a una presión de ente aproximadamente 1 y aproximadamente 5 atmósferas, preferiblemente a aproximadamente 3 atmósferas. Las temperaturas apropiadas para la reacción mencionada con anterioridad oscilan entre aproximadamente 20°C (temperatura ambiente) y aproximadamente 60°C, la temperatura puede oscilar preferiblemente entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C (es decir, a temperatura ambiente). La reacción se termina entre aproximadamente 0.5 horas y aproximadamente 5 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. El compuesto de fórmula XXIII se prepara a partir de un compuesto de fórmula XXII por reacción con clorhidrato de O-bencilhidroxilamina en presencia de un catalizador y una base en un disolvente inerte en la reacción. Entre los catalizadores apropiados se incluyen el hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilam¡no)fosfonio o el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, preferiblemente el hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(d¡metilamino)fosfonio. Entre las bases adecuadas se incluyen aminas terciarias tales como la trietilamina, diisopropiletilamina o dimetilamino-piridina, preferiblemente trietilamina. La temperatura de la reacción mencionada con anterioridad está entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C, preferiblemente entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C (es decir, a temperatura ambiente). Entre los disolventes apropiados se incluyen disolventes halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción tiene lugar entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 16 horas. El compuesto de fórmula XXII se puede preparar por desprotección de un compuesto de fórmula XXI por reacción con un hidróxido de un metal alcalino en un disolvente polar. Entre los hidróxidos de metales alcalinos apropiados se incluyen el hidróxido de litio, el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio, preferiblemente el hidróxido de litio, en la forma más preferible aproximadamente 5 equivalentes del hidróxido del metal alcalino. La reacción mencionada con anterioridad se puede llevar a cabo a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C, preferiblemente entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C (es decir, a temperatura ambiente). Entre los disolventes apropiados se incluyen una mezcla de agua y un alcohol tal como metanol o etanol y, opcionalmente, un éter miscible en agua tal como tetrahidrofurano o 1.2-dimetoxietano. Preferiblemente, el sistema disolvente es metanol/agua/tetrahidrofurano. La reacción tiene lugar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 72 horas, preferiblemente aproximadamente 24 horas.

Los compuestos de la fórmula XXI se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XII por reacción con un compuesto de fórmula XXVII en la que P' es metilo, etilo o bencilo, y una base fuerte en un disolvente aprótico polar. Entre las bases apropiadas se incluyen el hidruro sódico (NaH), terc-butóxido de potasio, diisopropilamida de litio y butil-litio, preferiblemente n-butillitio 2.5 M en hexano. La temperatura de la reacción mencionada con anterioridad está entre aproximadamente — 78°C y aproximadamente 0°C, preferiblemente a aproximadamente — 78°C. Entre los disolventes apropiados se incluyen el éter dietílico, tetrahidrofurano o 1.2-dimetoxietano, el disolvente es preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción tiene lugar entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 6 horas, preferiblemente aproximadamente 0.33 horas. De forma alternativa los compuestos de fórmula I, en la que R1 es distinto de hidroxi, R2 es distinto de hidrógeno y R3 y R4 son distintos de hidrógeno, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XXV mediante procedimientos análogos a los de la conversión de los compuestos de la fórmula XXII en compuestos de fórmula I, tal como se describió anteriormente en el Esquema 4.

Los compuestos de fórmula XXV se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XXIV, en la que P' es bencilo por hidrogenólisis bajo atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador en un disolvente inerte en la reacción. Entre los catalizadores adecuados se incluyen el paladio o el paladio al 5-10% sobre carbón activado, preferiblemente paladio al 10% sobre carbón activado. Entre los disolventes adecuados se incluyen al ácido acético, alcoholes tales como el etanof, metanol o isopropanol, preferiblemente etanol. La reacción mencionada con anterioridad puede llevarse a cabo a una presión de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 atmósferas, preferiblemente a aproximadamente 3 atmósferas. Las temperaturas apropiadas para la reacción mencionada con anterioridad oscilan entre aproximadamente 20°C (temperatura ambiente) y aproximadamente 60°C, la temperatura puede preferiblemente oscilar entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C (es decir, temperatura ambiente). La reacción se termina entre aproximadamente 0.5 horas y aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas.

Los compuestos de fórmula XXIV, en la que R es aril (Ce-C?o)alcoxi (C?-C6) o alcoxi (Ci-Cß), se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XXI por reacción con un haluro de alquilarilo o de alquilo en presencia de una base en un disolvente aprótico. Entre las bases apropiadas se incluyen el hidruro sódico, bromuro de etil magnesio, diisopropilamida de litio, hidruro potásico o metóxido sódico, preferiblemente hidruro sódico. La temperatura de la reacción mencionada con anterioridad está entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C, preferiblemente entre 20°C y aproximadamente 25°C (es decir, temperatura ambiente). Entre los disolventes apropiados se incluyen disolventes apróticos tales como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o N,N-dimetil-formamida, preferiblemente N, N-dimetilformamida. La reacción tiene lugar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 16 horas.

De forma alternativa, los compuestos de fórmula XXIV, en la que R1 es alquil (d-C6) (C=O)O-, alcoxi (Ci-Ce) (C=O)O-, aril (Ce-Cío) (C=O)O-, ariloxi (Ce-Cío) (C=O)O-, aril (C6-C 0)alquil (d-C6) (C=O)O- o aril (C6-C?o)alcoxi (d-C6) (C=O)O-, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XXI por reacción con un haluro de arilacilo o de acilo en presencia de una base en un disolvente aprótico. Entre las bases apropiadas se incluyen aminas terciarias tales como trietilamina, diisopropiletilamina o 4-N,N-dimetilam¡nopiridina, preferiblemente trietilamina. La temperatura de la reacción mencionada con anterioridad puede oscilar entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C, preferiblemente aproximadamente 20°C (temperatura ambiente). Entre los disolventes apropiados se incluyen disolventes halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo, o éteres tales como THF o éter dietílico, el disolvente es preferiblemente cloruro de metileno. La reacción se termina entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 16 horas.

Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, en la práctica con frecuencia es deseable aislar un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y a continuación convertir simplemente ésta última en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición acida de los compuestos base de esta ¡nvención de preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad prácticamente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico apropiado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente se obtienen la sal sólida deseada.

Los ácidos que se emplean para preparar las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de esta invención son aquellos que forman sales de adición acida no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1.1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

Aquellos compuestos de fórmula I que son de naturaleza acida, son capaces de formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Entre los ejemplos de tales sales se incluyen las sales de metales alcalinos o alcalino-térreos y concretamente las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se emplean como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de base no tóxicas con los compuestos acídicos de fórmula I que se describen en la presente. Entre estas sales de base no tóxicas se incluyen aquellas derivadas de cationes famacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una disolución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente aceptables deseados y a continuación evaporar la disolución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. De forma alternativa, también se podrían preparar mezclando entre sí disoluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y de los alcóxidos de los metales alcalinos deseados, y a continuación evaporando la disolución resultante a sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar que la reacción llega a término y el rendimiento de producto es máximo.

La capacidad de los compuestos de formula I o sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo también denominados como los compuestos de la presente invención) para inhibir las metaloproteinasas de la matriz o la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) y, por lo tanto, demostrar su efectividad para tratar enfermedades caracterizadas por la metaloproteinasa de la matriz o la producción de factor de necrosis tumoral se muestra mediante los siguientes ensayos in vitro.

ENSAYO BIOLÓGICO Inhibición de la colagenasa humana (MMP-1) Se activa colagenasa recombinante humana con tripsina empleando la siguiente proporción: 10 mg de tripsina por 100 mg de colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente y a continuación se añade un exceso de cinco veces (50 mg/10 mg de tripsina) de inhibidor de la tripsina de soya.

Se preparan disoluciones madre 10 mM de los inhibidores en dimetilsulfóxido y a continuación se diluyen empleando el siguiente esquema: mM ? 120 µM ? 12 µM ? 1.2 µM ? 0.12 µM A continuación se añadieron 25 µl de cada concentración por triplicado a los pocilios apropiados de una placa microflúor de 96 pocilios. La concentración final de inhibidor será una dilución 1 :4 tras la adición de enzima y sustrato. En los pocilios D1-D6 se ponen controles positivos (enzima, sin inhibidor) y en los pocilios D7-D12, blancos (sin enzima, sin inhibidores).

La colagenasa se diluye a 400 ng/ml y a continuación se añaden 25 ml a los pocilios adecuados de la placa microflúor. La concentración final de colagenasa en el ensayo es 100 ng/ml.

Se prepara una solución madre 5 mM del sustrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys (NMA)-NH2) en dimetilsulfóxido y a continuación se diluye a 20 mM en tubo de ensayo. El ensayo se inicia mediante la adición de 50 ml de sustrato por pocilio de la placa microflúor para dar una concentración final de 10 mM.

Se tomaron lecturas de fluorescencia (360 nm excitación, 460 nm emisión) a tiempo 0 y luego a intervalos de 20 minutos. El ensayo se realiza a temperatura ambiente con un tiempo típico de ensayo de 3 horas.

A continuación se representa la fluorescencia frente al tiempo de las muestras blanco y de las que contenían colagenasa (se promedian los datos de las determinaciones por triplicado). Se elige un punto de tiempo que tenga una buena señal (el blanco) y que esté en la parte lineal de la curva (normalmente alrededor de 120 minutos) para determinar los valores de CI50. El tiempo cero se emplea como blanco de cada compuesto a cada concentración y estos valores se restan de los datos a 120 minutos. Los datos se representan como concentración de inhibidor frente al % control (fluorescencia del inhibidor dividido por la fluorescencia de la colagenasa sola x 100). Las Cl50 se determinan a partir de la concentración de inhibidor que da una señal que es el 50% de la del control.

Si las Cl50 se dan como < 0.03 mM entonces los inhibidores se ensayaron a concentraciones de 0.3 mM, 0.03 mM, 0.03 mM y 0.003 mM.

Inhibición de la qelatinasa (MMP-2) La inhibición de la actividad gelatinasa se valora empleando el sustrato DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA) -NH2 (10 mM) en las mismas condiciones que para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1 ).

Se activa gelatinasa de 72 kD con APMA (acetato p-aminofenil mercúrico) 1 mM durante 15 horas a 4°C y se diluye para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml. Los inhibidores se diluyen como para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1 ) para dar concentraciones finales en el ensayo de 30 mM, 3 mM, 0.3 mM y 0.03 mM. Cada concentración se hizo por triplicado.

Se tomaron lecturas de fluorescencia (360 nm excitación, 460 nm emisión) a tiempo 0 y luego a intervalos de 20 minutos durante 4 horas. Las CI50 se determinaron como para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1 ). Si las CI50 se dan como < 0.03 mM entonces los inhibidores se ensayaron a concentraciones finales de 0.3 mM, 0.03 mM, 0.003 mM y 0.003 mM.

Inhibición de la actividad de la estromelisina (MMP-3) La inhibición de la actividad estromelisina está basada en un ensayo espectrofotométrico modificado descrito por Weingarten y Feder (Weingarten, H. y Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertébrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437-440 (1985)). La hidrólisis del sustrato tiopeptólido [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5] da un fragmento mercaptano que se puede controlar en presencia de reactivo de Eilman. La proestromelisina recombinante humana se activa con tripsina empleando una proporción de 1 ml de una disolución madre 10 mg/ml de tripsina por 26 mg de estromelisina. La tripsina y la estromelisina se incuban durante 15 minutos a 37°C seguida de 10 ml de inhibidor de la tripsina de soya 10 mg/ml durante 10 minutos a 37°C para extinguir la actividad tripsina. Los ensayos se realizan en un volumen total de 250 ml de tubo de ensayo (cloruro sódico 200 mM, MES 50 mM y cloruro calcico 10 mM, pH 6.0) en microplacas de 96 pocilios. La estromelisina activada se diluye en tubo de ensayo a 25 mg/ml. El reactivo de Ellman (disulfuro de 3-carboxi-4-nitrofenilo) se prepara como una disolución madre 1 M en dimetilformamida y se diluye a 5 mM en tubo de ensayo con 50 ml por pocilio para dar una concentración final 1 mM. Se preparan disoluciones madre de inhibidores 10 mM en dimetilsulfóxido y se diluyen en serie con tampón de ensayo de modo que cada adición de 50 ml a los pocilios apropiados de concentraciones finales de 3mM, 0.3 mM, 0.3 mM, 0.003mM.y 0.0003 mM. Todas las condiciones se llevaron a cabo por triplicado. Se diluye una disolución madre 300 mM del péptido sustrato en dimetilsulfóxido a15 mM con tampón de ensayo y se inicia el ensayo mediante la adición de 50 ml a cada pocilio para dar una concentración final de sustrato 3mM. Los blancos consistieron en péptido sustrato y reactivo de Ellman sin la enzima. La formación de producto se siguió a 405 nm con un lector de placas Molecular Devices UVmax. Los valores de CI50 se determinaron del mismo modo que como para la colagenasa.

Inhibición de la MMP-13 La MMP-13 recombinante humana se activa con APMA (acetato p-aminofenil mercúrico) 2 mM durante 1.5 horas a 37°C y se diluye a 400 mg/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7.5, cloruro sódico 200 mM, cloruro calcico 5 mM, cloruro de zinc 20 mM, brij 0.02%). Se añadieron 25 µl de enzima diluida por pocilio de una placa microfluor de 96 pocilios. A continuación se diluye la enzima en una proporción 1 :4 en el ensayo para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml. Se preparan disoluciones madre 10 mM de los inhibidores en dimetilsulfóxido y a continuación se diluyen en tampón de ensayo como en el esquema de dilución del inhibidor de la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1 ) : se añaden a la placa microfluor 25 µl de cada concentración por triplicado. Las concentraciones finales en el ensayo son 30 mM, 3 mM, 0.3 mM y 0.03 mM. El sustrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys (NMA)-NH2) se prepara como para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1 ) y se añaden 50 ml a cada pocilio para dar una concentración final en el ensayo de 10 mM. Se tomaron lecturas de fluorescencia (360 nm excitación, 450 nm emisión) a tiempo 0 y cada 5 minutos durante 1 hora. Los controles positivos consistieron en enzima y sustrato sin inhibidor y los blancos tan sólo de sustrato. Las CI5o se determinaron como para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1 ). Si las Cl50 se dan como <0.03 mM entonces los inhibidores se ensayaron a concentraciones finales de 0.3 mM, 0.03 mM, 0.003 mM y 0.0003 mM. Todos los compuestos de la ¡nvención se analizaron en el ensayo de inhibición de MMP-13 tenían Cl50 menores de 50 nM.

Inhibición de la producción de TNF La capacidad de los compuestos o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para inhibir la producción de TNF y, por tanto, demostrar su efectividad para tratar enfermedades en las que está implicada la producción de TNF se muestra mediante el siguiente ensayo in vitro. Se aislaron células mononucleares humanas de sangre humana anticoagulada empleando una técnica de separación Ficoll-Hypaque en una etapa. (2) Las células mononucleares se lavaron tres veces en solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) con cationes divalentes y se resuspendieron hasta una densidad de 2 x 106/ml en HBSS que contenía BSA 1 %. Recuentos diferenciales determinados empleando el analizar Abbott Cell Dyn 3500 indicaron que los monocitos oscilaban entre el 17 y 24% de las células totales de estas preparaciones. Se aplicaron alícuotas de 180 ml de la suspensión celular en placas de 96 pocilios de fondo plano (Costar). Las adiciones de compuestos y LPS (concentración final de 100 ng/ml) dieron un volumen final de 200 ml. Todas las condiciones se realizaron por triplicado. Después de cuatro horas de incubación a 37°C en un incubador de C02 humidificado, se sacaron las placas y se centrifugaron (10 minutos a aproximadamente 250 x g) y se extrajeron los sobrenadantes y se valoró el TNFa empleando el estuche R&D ELISA Kit®' Para la administración a mamíferos, ¡ncluyendo humanos, para la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz o la producción de factor de necrosis tumoral (TNF), se podrían emplear diversas vías convencionales entre las que se incluyen la oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), bucal, rectal y tópica. En general, el compuesto activo se administrará a dosificaciones entre aproximadamente 0.1 y 25 mg/kg de peso corporal del sujeto a tratar por día, preferiblemente entre aproximadamente 0.3 y 5 mg/kg. De forma preferible el compuesto activo se administrará de forma oral o parenteral. Sin embargo, necesariamente se producirá alguna variación dependiendo del estado del sujeto a tratar. La persona responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual. Los compuestos de la presente ¡nvención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, en general, los compuestos con eficacia terapéutica de esta ¡nvención están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que oscilan entre aproximadamente el 5.0% y aproximadamente el 70% en peso. Para administración oral se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina junto con diversos desintegrantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y determinados silicatos complejos, junto con ligantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, con frecuencia son muy útiles agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el laurilsulfato sódico y el talco para la compresión. Composiciones sólidas del mismo tipo se pueden emplear también como carga de cápsulas de gelatina; entre los materiales preferidos a este respecto se incluyen también la lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con varios agentes edulcorantes o saborizantes, colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o suspensores junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. En el caso de animales, están contenidos de forma ventajosa en el pienso del animal o en el agua de bebida en una concentración de 5-5000 ppm, preferiblemente de 25 a 500 ppm. Para administración parenteral (uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo o intravenoso) normalmente se prepara una disolución inyectable estéril del ingrediente activo. Se pueden emplear disoluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o cacahuete o bien en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deben ser ajustadas y tamponadas de manera adecuada, preferiblemente a un pH mayor de 8, si es necesario y el líquido diluyente se hace primero isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para inyección intravenosa. Las disoluciones oleosas son adecuadas para inyecciones intrarticulares, intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los iniciados en la técnica. En el caso de animales, los compuestos se pueden administrar de forma intramuscular o subcutánea a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día, de forma ventajosa de 0.2 a 10 mg/kg/día dados como una única dosis o en hasta tres dosis partidas. Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tal como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran de forma conveniente en forma de una solución o suspensión de un recipiente de atomización por bombeo que es apretado o bombeado por el paciente o como una presentación de atomización en aerosol de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar mediante una válvula que proporcione una cantidad medida. El recipiente presurizado o el nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Se pueden formular cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para usarse en un inhalador o insuflador que contenga una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los Ejemplos siguientes ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se dan en partes por millón (d) y están inferidos a la señal de estabilización del deuterio del disolvente de muestras (deuterocloroformo a no ser que se indique otra cosa). Se emplearon reactivos comerciales sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano,. DMF se refiere a N, N-dimetilformamida. La cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada empleando gel de sílice de 32-63 mm y llevada acabo en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La temperatura ambiente se refiere a 20-25°C.

Todas las reacciones no acuosas se realizan bajo atmósfera de nitrógeno por comodidad y para hacer máximos los rendimientos. La concentración a presión reducida quiere decir que se empleó un evaporador rotatorio.

EJEMPLO 1 (2S,-2,N-DIHIDROXI-3-(4-METOXIBENCENOSULFONIL,-PROPIONAMIDA (A) Éster bencílico el ácido (2S)-2-hidrox¡-3-,4-metox¡fenílsulfanil, propiónico. Se diluyó una disolución de bromuro de etil magnesio 1 M en éter dietílico (16.6 ml, 16.7 mmol) con tetrahidrofurano (32 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una disolución de 4-metoxibencenotiol (2.3 gramos, 16.7 mmol) en tretrahidrofurano anhidro (5 ml). Se dejó que la mezcla resultante se agitará a 0°C durante 1 hora y a continuación se añadió una disolución de (2S) glicidato bencílico (2.3 gramos, 12.9 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras extinguir con agua, la mezcla se extrajo con éter. La capa acuosa se acidificó a pH 5 y se extrajo de nuevo con éter dietílico. Los extractos combinados de éter dietílico se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron hasta un aceite. El producto, éster bencílico del ácido (2S)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenilsulfanil)-propiónico (3.6 gramos, 88%) se aisló como un aceite amarillo claro por cromatografía sobre gel de sílice utilizando éter dietílico/hexano 1 :1 como eluyente.

(B) Éster bencílico del ácido (2S,-2-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil, propiónico Se enfrió una disolución de éster bencílico del ácido (2S)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenilsulfanil) propiónico (3.6 gramos, 11 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) en un baño de hielo y se le añadió gota a gota una disolución de ácido meta-cloroperbenzoico al 50% (8.4 gramos, 24 mmol) en cloruro de metileno (75 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de extinguir con una disolución de bisulfito sódico acuoso saturado, la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con una disolución de bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un sólido blanco. La recristalización en hexano/acetato de etilo 1 :1 dio el éster bencílico del ácido (2S)-2-hidrox¡-3-4-metoxibencenosulfonil) propiónico (3.2 gramos, 84%) como un sólido cristalino blanco.

(C) Ácido (2S,-2-hidroxi-3-(4-metoxibenceno-sulfonil) propiónico Se trató una disolución de éster bencílico del ácido (2S)-2-hidrox¡-3-(4-metoxibencenosulfonil) propiónico (1.0 gramos, 2.8 mmol) en metanol (70 ml) con paladio al 10% sobre carbón activado (100 mg) y se hidrogenó a 3 atmósferas de presión durante 3 horas en un agitador Parr. El catalizador se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró para dar ácido (2S)-2-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil) propiónico como una espuma blanca (729 mg, 100%).

(D) (2S,-N-benciloxi-2-hidroxi-3-(4-metoxibenceno sulfonil) propionamida A una disolución de ácido (2S)-2-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil) propiónico (800 mg, 3.0 mmol), clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (526 mg, 3.3. mmol) y trietilamina ( 1 ,.2 ml, 9.0 mmol9) en cloruro de metileno (80 ml) se le añadió hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1-iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio (1.4, gramos 3.3. mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a continuación se diluyó con cloruro de metileno. La disolución se lavó sucesivamente con una disolución de bicarbonato sódico acuoso saturado, agua, disolución de ácido clorhídrico acuoso 0.5 M y salmuera saturada. Después de secar sobre sulfato de magnesio, se evaporó el disolvente para dar un aceite. El producto deseado, (2S)-N-benciloxi-2-hidroxi-3-(4-metoxibenceno-sulfonil) propionamida (400 mg, 36%), se aisló por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo sucesivamente con cloroformo, metanol al 1 % en cloroformo y metanol al 2% en cloroformo.

(E) (2S,-2,N-dihidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil, -propionamida Se trató una disolución de (2S)-N-benciloxi-2-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil) propionamida (400 mg, 1.0 mmol) en metanol (30 ml) con paladio al 5% sobre sulfato de bario (200 mg) y se hidrogeno a 3 atmósferas de presión durante 4 horas en un agitador Parr. El catalizador se eliminó pasándolo a través de un filtro de nylon de 0.45 µm y el filtrado se concentró. El producto deseado, (2S)-2,N-dihidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil) propionamida (180 mg, 65%), se aisló por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en cloroformo seguida de recristalización en cloroformo/metanol. Punto de fusión: 138-144°C; EM m/z 276 (M+1); análisis calculado para C?oH?3NO6S: C, 43.63; H, 4.76; N, 5.09. Hallado: C, 43.51 ; H, 4.68; N, 4.95.

EJEMPLO 2 3-r4-(4-fluorofenoxi, fenilsulfon¡p-2,n-dihidroxipropionamida Se preparó 3-[4-(4-fluorofenoxi) fenilsulfonil]-2,N-dihidroxipropionamida mediante un procedimiento semejante al descrito en el Ejemplo 1 empleando (4-fluorofenoxi)-feniltiol como material de partida. Se recristalizó en cloroformo. Punto de funsión: 129-130°C; EM m/z 356 (M+1 ); análisis calculado para C?5H14FN?6S-0.75 H2O: C, 48.84; H, 4.24; N, 3.80. Hallado: C, 49.03; H, 4.06; N, 3.86.

EJEMPLO 3 2.N-dihidroxi-2-ri-(4-metoxibencenosulfonil)-ciclobutillacetamida (A) 1-ciclobutilsulfanil-4-metoxibenceno Se añadió 4-metoxibencenotiol (5.7 g, 40.7 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (1.17 gramos, 49 mmol) en N, N-dimetilformamida seca ((50 ml). Después de agitar durante 1 hora, se añdió bromuro de ciclobutilo (6.0 gramos, 44.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y se extinguió por adición de una disolución de cloruro amónico acuoso saturado. Los solventes se evaporaron. El residuo se recogió en éter dietílico y se lavó sucesivamente con una disolución de ácido clorhídrico acuoso 0.5 N, agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el éter dietílico se evaporó para dar 1-ciclobutilsulfanil-4-metoxibenceno como un aceite (7.9 gramos, 100%).

(B) 1 -ciclobutilsulfonil-4-metoxibenceno Se enfrió una disolución de 1-ciclobutilsulfanil-4-metoxibenceno (7.9 gramos, 40.7 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) en un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución de ácido m-cloroperbenzoico al 57% (28 gramos, 92 mmol) en cloruro de metileno (100 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. Después de extinguirse con una disolución de bisulfito sódico acuoso saturado, la mezcla se filtró para eliminar un precipitado blanco y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavó el extracto sucesivamente con una disolución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la disolución se concentró hasta un sólido blanco. Se recristalizó en acetato de etilo para dar 1-ciclobutil-sulfonil-4-metoxibenceno (7.28 gramos, 79%) como un sólido cristalino blanco.

(C) Furan-2-il-H -(4-metoxibencenosulfonil .-ciclobutillmetanol Se enfrió a -78°C una disolución de 1-ciclobutil-sulfonil-4-metoxibenceno (4.0 gramos, 17.7 mmol) en tetrahidrofurano seco (80 ml) y se le añadió una disolución de n-butil-litio 2.5 M en hexano. Se dejó que la muestra se calentara a -50°C y se volvió a enfriar a -78°C. A continuación se le añadió 2-furaldehído (4 ml, 48 mmol). Después de agitar durante 20 minutos a -78°C, la reacción se extinguió por adición de una disolución de cloruro amónico acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con agua y salmuera y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente dio un aceite a partir del cual se aisló el furan-2-il-[4-metoxibenceno-sulfonil)ciclobutil]metanol (4.3 gramos, 75%) por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1 :3.

(D) Éster furan-2-¡iri-(4-metoxibencenosulfonil,-ciclobut¡pmetílico del ácido 2.2-dimetil-propiónico Se enfrió en un baño de hielo una disolución de furan-2-il-[1-(4-metoxibencenosulfonil)ciclobutil]-metanol (1.57 gramos, 4.9 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.89 gramos, 7.3 mmol) en cloruro de metileno (50 ml). Se le añadió cloruro de pivaloílo (0.66 ml, 5.4 mmol). Se agitó la mezcla a 0°C durante 2 horas, se diluyó con cloruro de metileno y se extrajo sucesivamente con ácido clorhídrico 0.5 N y salmuera. Después de secar sobre MgS?4, se evaporó el solvente para dejar un aceite del que se aisló el producto deseado, el éster furan-2-il[1-(4-metoxibenceno-sulfonil)ciclobutiI]metílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico (1.60 gramos, 81 %), por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 16% en hexano.

(E) Éster carboxi [1-(4-metoxibencenosulfon¡l)-c¡clobut¡llmetílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico A una disolución de éster furan-2-il [1 -(4-metoxi-bencenosulfonil)ciclobutil]metíl¡co del ácido 2,2-dimetilpropiónico (1.6 gramos, 3.94 mmol) en acetonitrilo (12 ml), tetracloruro de carbono (12 ml) y agua (22 ml) a temperatura ambiente se le añadió de forma secuencial peryodato sódico (6.73 gramos, 31 mmol) y cloruro de rutenio (lll) hidrato (21 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.25 horas y a continuación se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio para obtener el producto bruto, el éster carboxi [1-(4-metoxibencenosulfonil)ciclobutil]-metílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico, como un aceite.

(F) Éster benciloxicarbamoíl-[1 -(4-metoxibencenosulfonil .ciclobutiUmetílico del ácido 2.2-dimetilpropiónico Se disolvió toda la muestra bruta de éster carboxi [1-(4-metoxibencenosulfonil)ciclobutil]metílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico obtenido en el paso E en cloruro de metileno (60 ml). A continuación se añadieron de forma secuencial clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (0.69 gramos, 4.3 mmol), trietilamina (1.6 ml, 1 1.5 mmol) y hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1 -iloxi )tris-(dimetilamino) fosfonio (1.91 gramos, 4.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a continuación se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y la disolución resultante se lavó sucesivamente con una disolución de ácido clorhídrico acuoso 0.5 M, disolución de bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, se evaporó el disolvente para dar un aceite. El producto deseado, éster benciloxicarbamoíl-[1-(4-metoxibencenosulfonil)-ciclobutil]metíl¡co del ácido 2,2-dimetilpropiónico (0.87 gramos, 46%) se aisló por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano.

(G) N-benciloxi-2-hidrox¡-2-[1 -(4-metoxibencenosulfonil) ciclobutipacetamida A una disolución del éster benciloxicarbamoíl-[1-(4-metoxibencenosulfonil)ciclobutil]metílico del ácido 2,2-dimetilpropiónico (0.87 gramos, 1.78 mmol) en metanol (10 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y agua (5 ml) se le añadió hidróxido de litio hidrato (0.37 gramos, 8.8 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se añadió la resina de intercambio iónico Amberlite IR.120 lavado con metanol (6 gramos). Después de agitar durante 15 minutos, se filtró la mezcla. Se concentró el filtrado y el residuo se recogió en acetato de etilo. La disolución resultante se lavó con una disolución de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto deseado, N-bencilox¡-2-hidroxi-2- [1-(4-betoxibencenosulfonil)-ciclobutil]acetamida, como un aceite (0.72 gramos, 100%).

(H) N-d¡hidrox¡-2-ri-(4-metoxibencenosulfonil)-ciclobutinacetamida Se trató una disolución de N-benciloxi-2-hidroxi-2-[1-(4-metoxibencenosulfonil)ciclobutil]acetamida (0.13 gramos, 0.32 mmol) en metanol (30 ml) con paladio al 5% sobre sulfato de bario (0.07 gramos) y se hidrogenó a 3 atmósferas de presión durante 4 horas en un agitador Parr. Se eliminó el catalizador pasando a través de un filtro de nylon de 0.45 µm y se concentró el filtrado. El producto deseado, 2,N-dihidroxi-2-[1-(4-metoxibencenosulfonil)-ciclobutiljacetamida (0.061 gramos, 65%), se aisló como una espuma por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo sucesivamente con cloroformo, metanol al 1 % en cloroformo y metanol al 2% en cloroformo .EM m/z 314 (M-1 ).

EJEMPLO 4 2,N-dihidroxi-2-ri-(4-metoxibencenosulfon¡p-ciclopent¡nacetamida Se preparó 2,N-dihidroxi-2-[1-(4-metoxibencenosulfonil) ciclopentiljacetamida mediante un procedimiento semejante al descrito en le Ejemplo 3 empleando 4-metoxibencenotiol y bromuro de ciclopentilo como materiales de partida. EM m/z 328 (M-1). EJEMPLO 5 2-{1-f4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfon¡pciclobutil>-2.N-dihidroxiacetam¡da Se preparó 2-{1 -[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil)ciclobutil}-2,N-dihidroxiacetamida mediante un procedimiento semejante al descrito en el Ejemplo 3 empleando 4-(4-fluorofenoxi)bencenotiol y bromuro de ciclobutilo como materiales de partida. EM m/z 394 (M-1 ). El 4-(4-fIuorofenoxi)bencenotiol se obtuvo de la forma siguiente. Se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (26 ml, 0.392 mol) a 4-fluorofenoxibenceno (36.9 gramos 0.196 mol) enfriado en hielo con agitación mecánica. Una vez que se terminó la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación se vertió la mezcla en agua con hielo. El producto, cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo (18.6 gramos, 33%) se recogió por filtración y se secó al aire. Se añadió el cloruro de 4-(4-fluorofenixi)bencenosulfonilo (5.1 gramos, 17.7 mmol) a una mezcla enfriada en hielo de ácido sulfúrico concentrado (7 ml) y agua (37 ml) con agitación mecánica. A continuación se añadió en porciones cinc en polvo (6.2 gramos, 95 mmol). Se quitó el baño de enfriamiento y se dejó que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 2 horas y a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se extinguió la mezcla por adición de hielo. La mezcla resultante se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 4-(4-fluorofenoxi)-bencenotiol como un sólido blanco (3.3 gramos, 84%).

EJEMPLO 6 2-{1-r4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfon¡pc¡clopentil -2,N-d¡hidroxiacetam¡da Se preparó 2-{1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]ciclopentil}-2,N-dihidroxiacetamida mediante un procedimiento semejante al descrito en el Ejemplo 3 empleando (4-fluorofenoxi)bencenotiol y bromuro de ciclopentilo como materiales de partida. EM m/z 408 (M-1 ).

EJEMPLO 7 2-p-(4-ciclobutoxibencenosulfon¡l)ciclobutin-2,N-dihidrox¡acetamida Se preparó 2-[1-(4-ciclobutoxibencenosulfonil)-ciclobutil]-2,N-dihidroxiacetamida mediante un procedimiento semejante al descrito en el Ejemplo 3 empleando 1-ciclobutoxi-4-ciclobutilsulfanilbenceno como material de partida en el paso B. EM: 354 (M-1).

EJEMPLO 8 2-ri-(4-butoxibencenosulfonil.ciclobutil1-2,N-dihidrox¡acetamida Se preparó 2-[1-(4-butoxibencenosuIfonil)ciclobutil]-2,N-dihidroxiacetamida mediante un procedimiento semejante al descrito en el Ejemplo 3 empleando 1-butoxi-4-ciclobutilsulfanilbenceno como material de partida en el paso B. EM: 356 (M-1 ).

PREPARACIÓN A cloruro de 4-(4-fluorofenox¡,bencenosulfonilo Se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (26 ml, 0.392 mol) a 4-fluorofenoxibenceno (36.9 gramos, 0.196 mmol) enfriado en hielo con agitación mecánica. Una vez que se terminó la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación se vertió la mezcla en agua con hielo. El producto del título se recogió por filtración y se secó al aire.

PREPARACIÓN B 4-(4-fluorofenoxi.bencenotiol Se añadió cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)benceno-sulfonilo (5.1 gramos, 17.7 mmol) a una mezcla enfriada en hielo de ácido sulfúrico concentrado (7 ml) y agua (37 ml) con agitación mecánica. A continuación se añadió en porciones cinc en polvo (6.2 gramos, 95 mmol). Se quitó el baño de enfriamiento y se dejó que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 2 horas y a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se extinguió la mezcla por adición de hielo. La mezcla resultante se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3.3 gramos, 84%)..

PREPARACIÓN C 4-ciclobutilsulfanilfenol Se añadió 4-hidroxibencenotiol (10.0 gramos 79.3 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (1.9 gramos 79.2 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 ml). Se añadió bromuro de ciclobutilo (11.4 gramos, 84.4 mmol) una vez que finalizó la producción de hidrógeno y la mezcla se hubo enfriado a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas y a continuación se extinguió por adición de agua y disolución acuosa de ácido clorhídrico 6N. La mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un aceite amarillo. Aproximadamente la mitad de este material se cromatografío sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo/cloruro de metileno 9:1 :1 para dar el compuesto del título como un aceite transparente (8.85 gramos).

PREPARACIÓN D 1 -CILOBUTOXI-4-CICLOBUTILSULFANILBENCENO Se añadió una suspención de hidruro sódico al 60% en aceite (1.97 gramos, 49 mmol) a una disolución de 4-cilobutilsulfanilfenol (7.2 gramos, 40 mmoles) en N, N- dimetilformamida (25 ml). Una vez que finalizó la producción de hidrógeno, se añadió bromuro de ciclobutilo (6.4 gramos, 47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación en un baño de aceite a 70°C durante 16 horas. Después de enfriar y extinguir con agua, la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar una muestra impura del compuesto del título como un aceite. Este se empleó sin purificación adicional.

PREPARACIÓN E 1-BUTOXI-4-CICLOBUTILSULFANILBENCENO Se añadió una suspensión de hidruro sódico al 60% en aceite (2.2 gramos, 55 mmol) a una disolución de 4-cilobutilsulfanilfenol (8.85 gramos, 49.1 mmoles) en N, N- dimetilformamida (35 ml) enfriada en hielo. Una vez que finalizó la producción de hidrógeno, se añadió -1 -bromo-butano (6.7 ml, 58.9 mmol). A continuación se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de enfriar y extinguir con agua, la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar una muestra impura del compuesto del título como un aceite. Este se empleó sin purificación adicional.

Claims (29)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula en la que R1 es hidrógeno, hidroxi, aril (C6-C 0) alcoxi (C?-C6) alcoxi (d-C6), alquilo (C?-C6) (C = O) O-, alcoxi (d-C6) (C = O) O-, arilo (C6-C?0) (C = O) O-, ariloxi (Ce-Cío) (C = O) O-, aril (C6-C?0) alquilo (C?-C6) (C = O) O- o aril (Ce-Cío) alcoxi (C?-C6) (C = O) O-; en la que el citado resto arilo de los grupos aril (C6-C?0) alcoxi (C?-C6), aril (Ce-Cío) (C = O) O-, ariloxi (C6- Cío) (C = O) O-, aril (Ce-Cío) alquil (C?-C6) (C = O) O- o aril (C6-C?0) alcoxi (d-C6) (C = O) O- citados está opcionalmente substituido por uno o más sustituyentes (preferiblemente de uno a tres substituyentes) seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (Ci-Cß), alcoxi (CrC6), perfluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (C6-C?0); R2 es hidrógeno o alquilo (C?-C6); R3 y R4 se seleccionan de forma independiente de entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo (d-C6), trifluorometilo, trifluorometilalquilo (C -C6), alquilo (C?-C6) (difluorometileno), alquil (C1-C3) (difluorometilen)-, alquilo (C1-C3), arilo (C6-C?o), heteroarilo (C2-Cg), aril (C6-C?0) alquilo (CrC6), heteroaril (C2-C9) alquilo (C?-C6), aril (C6-C?0) arilo (C6-C?0), aril (C6-C?0) aril (C6-C?0) alquilo (C?-C6), hidroxialquilo (d-Ce), alquil (d-C6) (C = O) O-alquilo (Ci-Ce), alcoxi (C?-C6) (C = O) O- alquilo (C?-C6), aril (Ce-Cío) (C = O) O-aiquilo (d-Ce), ariloxi (C6-C?0) (C = O) O- alquilo (C?-C6), aril (C6-do) alquil (C?-C6) (C = O) O- alquilo (d-C6), aril (Ce-Cío) alcoxi (C?-C6) (C = O) O- alquilo (C?-C6), alcoxi (Ci-Ce) alquilo (d-C6). ariloxi (C6-C?0) alquilo (Ci-Cß), aril (C6-C?0)alcox¡ (C?-C6) alquilo (C?-C6), heteroarilo (C2-Cg) alcoxi (C?-C6) alquilo (C?-C6), aminoalquilo (C?-C6), alquilamino (C?-C6),alquilo (C?-C6), [alquil (C?-C6)]2 aminoalquilo (C?-C6), alquil (d-C6) (C = O) NH-alquilo (C?-C6), alcoxi (d-C6) (C = O) NH-alquilo (C?-C6), aril (C6-C?0) (C = O)NH-alquilo (C?-C6), ariloxi (C6-C?0) (C = O) NH-alquilo (C?-C6), aril (Ce-Cío) alquil (d-C6) (C = O) NH-alquilo (d-C6), aril (Ce-Cío) alcoxi (C?-C6) (C = O) NH-alquilo (d-C6), alquilsulfonil (Ci-Ce) alquilo (C?-C6), aril (C6-C?0) sulfonil alquilo (d-C6), R5CO-alquilo (d-Cß) o Realquilo (C?-C6); o R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo (O Cß) o un cicloalquilo (OrCß) benzocondensado o un grupo de fórmula en al que el átomo de carbono que tiene el asterisco es el carbono al que se unen R3 y R4, "n" y "m" se seleccionan de forma independiente entre los valores uno y dos, y X es CF2, O, SO2 o NRg, en la que R9 es hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C?0), heteroarilo (C2-Cg), aril (C6-C o) alquilo (C -C6), heteroaril (C2-Cg) alquilo (C1-C6), alquil (CI-CT) sulfonilo, aril (C6-C?0) sulfonilo, alquil (d-Cß) (C = O)-, alcoxi (C?-C6) (C = O)-, aril (C6-C10) (C = O)-, ariloxi (C6-C10) (C = O)-, aril (Ce-Cío) alquilo (d-C6) (C = O)- o aril (C6-C?0) alcoxi (d-C6) (C = O)-; donde cada uno de los restos arilo (Ce-C o), heteroarilo (C2-Cg) o cicloalquilo (C3-C6) del anillo arilo (C6-C?0), heteroarilo (C2-Cg), aril (C6-C?0) alquilo (C?-C6), heteroaril (C2-C9) alquilo (C?-C6), aril (C6-C?0) arilo (C6-C?0), aril (C6-C10) aril (C6-C?0) alquilo (C?-C6), aril (C6-C?0) (C = O) O- alquilo (C?-C6), aril (C6-C10) alquil (d-C6) (C = O) O- alquilo (C?-C6), aril (Ce-Cío) alcoxi (d-C6) (C = O) O- alquilo (d-Ce), ariloxi (Ce-Cío) alquilo (d-C6), aril (Ce-Cío) alcoxi (C?-C6) alquilo (C?-C6), heteroaril (C2-C9) alcoxi (C -C6) alquilo (d-C6), aril (C6-C?0) (C = O) NH-alquilo (C?-C6), aril (Cedo) alquil (CrC6) (C = O) NH-alquilo (C?-C6), aril (Ce-Cío) alcoxi (C?-C6) (C = O) NH-alquilo (d-C6), aril (C6-C?0) sulfonilo, aril (C6-C?0) sulfonil alquilo (C?-C6), aril (C6-C?o) (C = O)-, aril (Ce-Cío) alquil (d-C6) (C = O)-, aril (C6-C?0) alcoxi (C?-C6) (C = O)-, cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3-C6) benzocondensado citado puede estar opcionalmente substituido en cualquier átomo del anillo capaz de formar un enlace adicional mediante un substituyente seleccionado de forma independiente de entre el grupo formado por flúor, cloro, bromo, alquilo (C?-C6), alcoxi (Ci-Cß), perfluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (C6-C?0); o cuando R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo de fórmula entonces cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo, capaz de formar un enlace adicional, puede estar opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado de forma independiente de entre el grupo formado por flúor, cloro, bromo, alquilo (d-Cß), alcoxi (C?-C6), perfluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (Ce-Cío); R5 es R6O o R6R7N en al que R6 y R7 se seleccionan cada uno de forma independiente de entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo (C?-C6), aril (C6-C?o) alquilo (d-Cß) o heteroaril (C2-C9) alquilo (C?-C6); donde cada uno de los restos arilo (Ce-Cío) y heteroarilo (C2-Cg) citados de los grupos aril (C6-do) alquilo (d-Cß) o heteroaril (C2-C9) alquilo (C -C6) citados puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C1-Ce), alcoxi (d-Cß), perfluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (C6-C10); o R6 y R7 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo opcionalmente substituido seleccionado de entre piperazinilo, alquil (d-Cß), piperazinilo, aril (C6-C?o) piperazinilo, heteroaril (C2-C9) piperazinilo, aril (Ce-Cío) alquil (Ci-Ce) piperazinilo, heteroaril (C2-Cg) alquil (C?-C6), piperazinilo, alquil (C?-C6) (C = O) - piperazinilo, alcoxi (C?-C6) (C = O) -piperazinilo, aril (C6-C?0) (C = O)- piperazinilo, aril (Ce-Cío) (C = O)- piperazinilo, aril (Ce-do) alquil (C?-C6) (C = O)- piperazinilo, aril (Ce-Cío) alcoxi (C?-C6) (C = O)- piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo; donde cada uno de los piperazinilo, alquil (CI-CT) piperazinilo, aril (Ce-Cío) - piperazinilo, heteroaril (C2-C8) piperazinilo, aril (C6-C?0) alquil (C?-C6) piperazinilo, heteroaril (C2-Cg) alquil (C?-C6) piperazinilo, alquil (C?-C6) (C = O) -piperazinilo, alcoxi (C -CT) (C = O)- piperazinilo, aril (C6-C?0) (C = O) piperazinilo, aril (C6-C?0) alquil (CrC6) (C = O)- piperazinilo, aril (C6-C?o) alcoxi (d-C?) (C = O)- piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo citados puede estar opcionalmente substituido en cualquier átomo de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional con un substituyente (preferiblemente de uno a tres substituyentes por anillo) seleccionado de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C -C6), alcoxi (C?-C6), perfluoroalquilo (C1-C3) o perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (Ce-Cío); R8 es piperazinilo, alquil (C?-C6) piperazinilo, aril (Ce-Cío) piperazinilo, heteroaril (C2-Cg) piperazinilo, aril (C6-C?0) alquil (C -C6) piperazinilo, heteroaril (C2-Cg) alquil (C?-C6) piperazinilo, alquil (C?-C6) (C = O)-piperazinilo, alcoxi (d-C6) (C = O)-piperazinilo, aril (C6-C?0) alquil (C?-C6) (C = O)- piperazinilo, aril (C6-C10) alcoxi (Ci-Cß) (C = O)- piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperidilo, alquil (d-C6) piperidilo, aril (C6-C?o)-piperidilo, heteroaril (C2-C8) piperidilo, aril (C6-C?o) alquil (Ci-Cß) piperidilo, heteroaril (C2-Cg) alquil (d-Ce) piperidilo, alquil (C?-C6) (C = O)- piperidilo, alcoxi (Ci-Ce) (C = O)-piperidilo, aril (C6-C?o) (C = O) piperidilo o aril (Ce-Cío) alquil (Ci-Ce) (C = O)-piperidilo o aril (Ce-Cío) alcoxi (Ce-Cío); donde cada uno de los piperazinilo, alquil (CI-CT) piperazinilo, aril (C6-C?o)- piperazinilo, heteroaril (C2-Cg) piperazinilo, aril (C6-C o) alquil (CI-CT) piperazinilo, heteroaril (C2-C9) alquil (C -Ce)piperazinilo, alquil (C = O)- piperazinilo, alcoxi (d-C6) (C = O)- piperazinilo, aril (C6-C?o) (C = O) - piperazinilo, aril (C6-C?o) alquil (d-Cß) (C = O)- piperazinilo, aril (Ce-Cío) alcoxi (C?-C6) (C = O)- piperazinilo, .morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperidilo, alquil (C?-C6) piperidilo, aril (C6-C?o) piperidilo, heteroaril (C2-Cg) piperidilo, aril (C6-C?0) alquil (d-Cß) piperidilo, heteroaril (C2-Cg) alquil (CrC6) piperidilo, alquil (C?-C6)- (C = O)- piperidilo, alcoxi (Ci-Ce) (C = O)-piperidilo, aril (Ce-Cío) (C = O)- piperidilo, aril (C6-C?0) alquil (C?-C6) (C = O) -piperidilo y aril (Ce-Cío) alcoxi (Ci-Cß) (C = O)- piperidilo, citados pueden estar opcionalmente substituido en cualquier átomo de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional con un substituyente seleccionado de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C?-C6), alcoxi (Ci-Ce), perfluoroalquilo (C1-C3) o perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (C6-C?o); Q es alquilo (C?-C6), arilo (Ce-Cío), ariloxi (Ce-Cío) arilo (C6-C?o), aril (Ce-Cío) arilo (Ce-Cío), aril (Ce-Cío) aril (C6-C10) alquilo (d-C6), ariloxi (Ce-Cío) heteroarilo (C2-C9), heteroarilo (C2-C9), heteroaril (C2-Cg) heteroarilo (C2-Cg), alquil (d-C6) arilo (C6-C10), alcoxi (C?-C6) arilo (C6-C?o), aril (Ce-Cío) alcoxi (C?-C6) arilo (C6-C?o), aril (C6-C?0) alcoxi (C?-C6) alquilo (Ci-Cß), heteroariloxi (C2-Cg) arilo (Ce-Cío), alquil (CI-CT), heteroarilo (C2-C9), alcoxi (Ci-Ce) heteroarilo (C2-C9), aril (C6-C?o) alcoxi (C -C6) heteroarilo (C2-C9), heteroariloxi (C2-Cg) heteroarilo (C2-Cg), ariloxi (C6-C10) alquilo (d-Cß), heteroariloxi (C2-Cg) alquilo (C?-C6), alquil (C?-C6) ariloxi (C6-C10) arilo (C6-C?0), alquil (C?-C6) heteroariloxi (C2-Cg) arilo (C6-C?o), alquil (C?-C6)-ariloxi (Ce-Cío) heteroarilo (C2-Cg), alcoxi (Ci-Cß) ariloxi (C6-do) arilo (Ce-Cío), alcoxi (C?-C6) heteroariloxi (C2-C9) arilo (C6-C?0) o alcoxi (d-C6) ariloxi (C6-do)-heteroarilo (Q=-Cg) en la que cada uno de los restos arilo (C6-C?o) o heteroarilo (C2-C9) de los arilo (C6-C10), ariloxi (Ce-Cío) arilo (Ce-Cío), aril (Ce-Cío) arilo (Cedo), aril (C6-C?o) alquilo (C?-C6), ariloxi (Ce-Cío) heteroarilo (C2-Cg), heteroarilo (C2-C9), alquil (C?-C6) arilo (Ce-Cío), alcoxi (d-C6) arilo (Ce-Cío), aril (Ce-Cío) alcoxi (C?-C6) arilo (Ce-Cío), aril (C6-do) alcoxi (d-C6) alquilo (Ci-Ce), heteroariloxi (C2-CT) arilo (C6-C?o), alquil (C?-C6) heteroarilo (C2-Cg), aril (C6-C?0) alcoxi (C?-C6) heteroarilo (C2-Cg), heteroariloxi (C2-Cg) heteroarilo (C -Cg), ariloxi (C6-C?o) alquilo (C?-C6), heteroariloxi (C2-Cg) alquilo (Ci-Cß), alquil (d-Cß) ariloxi (C6-C?o) arilo (C6-C10) , alquil (C?-C6) heteroariloxi (C2-Cg) arilo (C6-C10), alquil (C?-C6), ariloxi (Cß-do) heteroarilo (C2-Cg), alcoxi (C?-C6) ariloxi (C6-C?o) arilo (Ce-Cío), alcoxi (Ci-Cß) heteroariloxi (C2-C9) arilo (Ce-Cío) o alcoxi (d-Cß) ariloxi (C6-C o) heteroarilo (C2-Cg) citados está opcionalmente substituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional mediante uno o más substituyentes seleccionado de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-C6), perfluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (C6-C?o); con al condición de que si R3 o R4 son hidrógeno, o si R3 y R4 son los dos hidrógeno, entonces R y R2 no pueden ser ambos hidrógeno o R1 debe ser hidroxi, alcoxi (d-C6), aril (C6-C?0) alcoxi (C1-C6), alquil (d-C6) (C = O) O- alquilo (d-C6), alcoxi (C C6) (C = O) O- alquilo (C?-C6), aril (C6-C?0) (C = O) O-aiquilo (C?-C6), ariloxi (C6-C?0) (C = O) O-, arilalquil (Ce-Cío) (C = O) O-alquilo (C?-C6) o arilalcoxi (C6-C?0) (C = O) O- alquilo (C?-C6); y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R1 es OH y R2 es hidrógeno. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R3 y R4 son ambos alquilo (d-C6) o R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente substituido o un anillo cicloalquilo (C3-C6) benzocondensado o un grupo de fórmula en la "n" y "m" se seleccionan de forma independiente entre los valores uno y dos, y X es CF2, O, SO2, o NR9, en la que R9 es hidrógeno, alquilo (d-Cß), arilo (C6-C?o), heteroarilo (C2-C9), aril (C6-do) alquilo (C?-C6), heteroaril (C2-C9) alquilo (C?-C6), alquil (C?-C6), sulfonilo, aril (C6-C?o)sulfonilo, alquil (Ci-Cß) (C=0)-, alcoxi (C C6) (C=0)-, aril (C6-C?0) (C=0)-, aril (C6-C?0) alquilo (d-C6) (C=0)- o aril (Cedo) alcoxi (C -C6) (C=O)-; en la que cada uno de los restos arilo (Ce-Cío) y heteroarilo (C2-C9) citados de los grupos arilo (C6-C?o), heteroarilo (C2-C9), aril (C6-C?0) alquilo (d-C6), heteroaril (C2-C9) alquilo (C?-C6), aril (C6-C?0) sulfonilo, aril (Ce-Cío) (C=O)-, aril (C6-C?0) alquilo (d-C6) (C=O)- y aril (G6-C?0) alcoxi (Ci-C ) (C=O)- citados puede estar opcionalmente substituido de forma independiente con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre el grupo formado por flúor, cloro, bromo, alquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C6), perfluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (C6-C?o). 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que R3 y R4 son ambos alquilo (C?-C6) o R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo (C3-C6) o un anillo ciclo alquilo (drCß) benzocondensado o un grupo de fórmula en la que "n" y "m" se seleccionan de forma independientemente entre los valores uno y dos, y X es CF2, O S02 o NR9, en la que R9 es hidrógeno, alquilo (Ci-Cd), arilo (C6-C?o), heteroarilo (C2-C6), aril (C6-C10) alquilo (C?-C6), heteroaril (C2-C8) alquilo (d-Os), alquil (C?-C6) sulfonilo, aril (C6-C?o) sulfonilo, alquil (Cr C6) (C=O)-, alcoxi (C?-C6) (C=O) -, aril (Ce-Cío) (C=O)-, aril (C6-C?0) alquilo (Ci-C6) (C=O)- o aril (C6-C?0) alcoxi (C?-C6) (C=O)-; en la que cada uno de los restos arilo (Ce-Cío) y heteroarilo (C2-Cg) citados de los grupos arilo (C6-C?0), heteroarilo (C2-C9), aril (Ce-Cío) alquilo (d-C6), heteroarilo (C2-C9) alquilo (d-C6), aril (Cedo) sulfonilo, aril (Ce-Cío) (C=O)-, aril (Ce-Cío) alquilo (Ci-Ce) (C=O)- y aril (Cedo) alcoxi (C?-C6) (C=O)- citados puede estar opcionalmente substituido de forma independiente con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre el grupo formado por flúor, cloro, bromo, alquilo (Ci-Ce), alcoxi (C -C6), perfluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (Ce-Cío). 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R3 y R4 se toman en conjunto para formar un anillo cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente substituido. 6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R3 y R4 se toman en conjunto para formar un anillo cicloalquilo (OrCß) opcionalmente substituido. 1.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que Q es arilo (C6-C 0) o ariloxi (C6-C10) arilo (C6-C o), en el que cada uno de los restos arilo (Ce-Cío) de los grupos arilo (C6-C?0) o ariloxi (C6-C?o) arilo (C6-C?0) citados puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo alquilo (C1-C6), alcoxi (Ci-Cß) o perfluoroalquilo (C1-C3). 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Q es arilo (C6-C?o) o ariloxi (C6-C10) arilo (Ce-C o), en el que cada uno de los grupos arilo (C6-C?o) o ariloxi (Ce-Cío) arilo (Ce-Cio) citados puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (d-ds), alcoxi (Ci-Cß) o perfluoroalquilo (C1- C3). 9.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el Q es arilo (C6-C?o) o ariloxi (Ce-Cío) arilo (Ce-Cío), en el que cada uno de los restos arilo (C6-do) de los grupos arilo (C6-do) o ariloxi (C6-C 0) arilo (C6-C?0) citados puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independientemente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (d-d.), alcoxi (C?-C6) o perfluoroalquilo (C1-C3). 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que Q es arilo (C6-C?0) o ariloxi (C6-C?o) arilo (Ce-Cío), en el que cada uno de los restos arilo (Ce-Cío) de los grupos arilo (Ce-Cío) o ariloxi (C6-do) arilo (C6-C?o) citados puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (Ci-C6), alcoxi (C -C6) o perfluoroalquilo (C1-C3). 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que Q arilo (Ce-Cío) o ariloxi (Ce-Cío) arilo (C6-C?0), en el que cada uno de los restos arilo (C6-C?0) de los grupos arilo (C6-C?0) o ariloxi (C6-C?0) arilo (C6-C?0) citados puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C?-C6) o perfluoroalquilo (C1-C3). 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que Q es fenilo o fenoxifenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independientemente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C?) o perfluoroalquilo (C1-C3). 13.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Q es fenilo o fenoxifenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (d-C6), alcoxi (C?-C6) o perfluoroalquilo (C1-C3). 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Q es fenilo o fenoxifenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (d-C6), alcoxi (C?-C6) o perfluoroalquilo (C1-C3). 15.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que Q es fenilo o fenoxifenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (Cr C6), alcoxi (C?-C6) o perfluoroalquilo (C1-C3). 16. Un compuesto de acuetdo con la reivindicación 5, en el que Q es un fenilo o fenoxifenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C?-C6), alcoxi (C1-O3) o perfluoroalquilo (C1-C3). 17.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el Q es fenilo o fenoxifenilo opcionalmente susbtituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, bromo, alquilo (d-CQ), alcoxi (Ci-Cß) o perfluoroalquilo (C1-C3). 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ,. en el que Q es fenilo o fenoxifenilo opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, alcoxi (C?-C6) o alquilo (C?-C6). 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Q es fenilo o fenoxifenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, alcoxi (C?-C6) o alquilo (Ci-Cß). 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que Q es fenilo o fenoxifenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, alcoxi (C?-C6) o alquilo (C?-C6). 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que Q es fenilo o fenoxifenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, alcoxi (C?-C6) o alquilo (d-C6). 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que Q es fenilo o fenoxifenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, alcoxi (C?-C6) o alquilo (d-C6) y en el que el substituyentes está en la posición 4. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Q es fenilo o fenoxifenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, alcoxi (C?-C6) o alquilo (C?-C6) y en el que substituyente está en la posición 4. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que Q es fenilo o fenoxifenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, alcoxi (Ci-Cß) o alquilo (C?-C6) y en el que el substituyente está en la posición 4. 25.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que Q es fenilo o fenoxifenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de forma independiente de entre flúor, cloro, alcoxi (Ci-Cß) o alquilo (C?-C6) y en el que el substituyente está en la posición 4. 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto se selecciona de entre el grupo formado por: (2S)- 2, N-dihidroxi - 3 - (4-metoxibencenosulfonil)-propionamida, 3-[4-(4-fluorofenoxi) fenilsulfonil]-2, N-dihidroxi-propionamida, 2, N-dihidroxi-2-[1-(4-metoxibencenosulfonil)- ciclobutil] acetamida, 2, N-dihidroxi-2-[1-(4-metoxibencenosulfonil)- ciclobutil] acetamida, 2-[1-(4-ciclobutooxibencenosulfonil) ciclobutil]-2,N-dihidroxiacetamida, 2-[1 -(4-ciclobutooxibencenosulfonil) ciclobutil]-2,N-dihidroxiacetamida, 2-{1-[4-(4-fluorofenoxi) bencenosulfonil]ciclobutil}-2, N-dihidroxiacetamida, y 2-{1-[4-(4-fluorofenoxi) bencenosulfonil]ciclopentil}-2, N-dihidroxiacetamida. 27. Un composición farmacéutica para (a) el tratamiento de un estado seleccionado de entre el grupo formado por al artritis, osteoporosis, cáncer, ulceración de tejidos, degeneración macular, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, escleritis, en combinación con AINES y analgésicos convencionales y en combinación con agentes citotóxicos anticancerosos, y otras enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa de la matriz, sida, septicemia, choque séptico y otras enfermedades en las que está implicada la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) o (b) la inhibición de metaloproteinasas de la matriz o la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, ¡ncluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 eficaz en tal tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 28. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la inhibición de (a) las metaloproteinasas de la matriz o (b) la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, incluyendo un humano. 29. Ei uso de un compuesto de la reivindicación 1 o la combinación de dicho compuesto de la reivindicación 1 con Al NES y analgésicos convencionales, y en combinación con agentes contra el cáncer de citotoxis, para la preparación de un medicamento para tratar un estado seleccionado de entre el grupo formado por la artritis, osteoporosis, cáncer, ulceración de tejidos, degeneración macular, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis hullosa, escleritis y otras enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa de la matriz, sida, septicemia, choque séptico y otras enfermedades en las que está implicada la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, ¡ncluyendo un humano.