MXPA02007686A

MXPA02007686A - Formulaciones orales y resistentes a intervenciones de agonistas opioides..

Info

Publication number: MXPA02007686A
Application number: MXPA02007686A
Authority: MX
Inventors: Curtis Wright
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2000-02-08
Filing date: 2001-02-08
Publication date: 2003-03-27
Also published as: JP2017048210A; CZ20022706A3; ES2539945T3; JP2015044838A; BRPI0108380A8; GEP20053614B; HUP0204163A2; NO324717B1; JP2012176993A; US20150182467A1; DK2092936T3; SK11342002A3; EP2092936B1; BG106986A; PT1255547E; JP2009138007A; JP2003522146A; US20170119685A1; US20080305167A2; SI2283842T1

Abstract

Se revela una forma de dosis oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide aislado que esencialmente no se libera cuando la forma de dosis se administra intacta, de forma que la proporcion de la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis tras intervencion, contra la cantidad del antagonista liberado de la forma de dosis intacta es de 4:1 o mayor, en base a la disolucion invitro a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gastrico simulado utilizando un aparato USP Tipo II (paletas) a 75 rpm a 37(C, cuando el agonista y el antagonista estan interdispersos y no estan aislados el uno del otro en dos capas distintas.

Description

AGONISTAS OPIOIDES Los opiodes, también conocidos como agonistas opiodes, son un grupo de fármacos que presentan propiedades opiasias o similares a la morfina. Los opiodes se utilizan primariamente como analgésicos de moderados a fuertes, pero también tienen muchos otros efectos " farmacológicos, incluyendo mareo, depresión respiratoria, cambios en el estado de ánimo y confusión mental, aunque sin una resultante pérdida de la conciencia. Los opiodes actúan como agonistas, interactuando con lugares de unión estereoespecificos y saturables en el cerebro y otros tejidos. Los péptidos endógenos similares a opiodes están presentes particularmente en zonas del sistema nervioso central que posiblemente estén relacionados con la percepción del dolor; con el movimiento, el estado de ánimo y la conducta, y corr la regulación de las funciones neuroendocrinológicas. El opio contiene más de veinte alcaloides distintos. En este grupo se incluyen a la morfina, codeína y papaverina. A mediados d-el S-Lglo XIX, el uso de los alcaloides puros como la morfina, en vez de preparaciones de opio crudo, comenzaron a difundirse -en todo el mundo médico. El uso parenteral de la morfina tendía a producir una variedad más severa de uso compulsivo de drogas que las preparaciones de opio crudo. El problema de la adicción a los opioides estimuló una búsqueda de analgésicos potentes que estuvieran libres del potencial de producir adicción. Hacia 1967, los investigadores habían concluido que las complejas interacciones entre los fármacos similares a la morfina, antagonistas, y lo que entonces se llamaban "agonistas-antagonistas mixtos" podrían explicarse mejor postulando la existencia de más de un tipo de receptor de opioides y fármacos relacionados. Con el advenimiento de nuevas entidades totalmente sintéticas con acciones similares a la morfina, se conservó en general el término "opioide" como designación genérica de todas las substancias exógenas que se unen estereoespecífícamente a alguno de diversas subespecies de receptores opioides y que producen acciones agonistas. Aunque estos conocimientos hicieron avanzar la ciencia de la farmacología, no produjo el desarrollo de un analgésico opioide libre de potencial de abuso. El potencial para el desarrollo de tolerancia y dependencia física con el uso repetido de opioides es una característica de todos los fármacos opioides, y la posibilidad de desarrollar dependencia psicológica (es decir adicción) es una de las principales preocupaciones en el uso del tratamiento del dolor con opioides, aun cuando la adicción iatrogenica es poco común. Otra preocupación asociada con el uso de los opioides es que se desvíen estos fármacos del paciente que sufre dolor a otro (que no sea paciente) con propósitos ilícitos, es decir a un adicto. El potencial general de abuso de un opioide no queda establecido por un solo factor. En vez de ello, existen varios factores, incluyendo la capacidad del fármaco a producir el tipo de dependencia física en donde la abstinencia del fármaco causa suficientes alteraciones para producir una conducta de búsqueda de droga; la capacidad de suprimir síntomas de abstinencia causados por la abstinencia de otros agentes; el grado en que induce una euforia similar a la producida por la morfina y otros opioides; los patrones de toxicidad que ocurren cuando se dosifica el fármaco más allá de su rango terapéutico normal; y características físicas de los fármacos como solubilidad en agua. Estas características físicas pueden determinar si se podría, abusar de la droga por la ruta parenteral. En los Estados Unidos, las actividades para controlar al usuario compulsivo de drogas incluye actividades para controlar la disponibilidad del fármaco imponiendo restricciones sobre el uso de opioides en el tratamiento del dolor de usuarios compulsivos de drogas. En la práctica, muchas veces el médico afronta la necesidad de decidir entre administrar analgésicos opioides potentes aun a personas que parecen predispuestas a desarrollar dependencia psicológica, es decir adicción, de tales fármacos. En vista de este problema, se ha recomendado que estos pacientes no reciban un opioide si existe otro fármaco sin potencial para abuso que • sea suficiente; y además, que no se proporcione a estos pacientes una forma de dosis que se preste a abuso parenterico, y que se den sólo unos cuantos días de suministro cada vez. Se han identificado cuando menos tres patrones básicos de uso y dependencia de opioides. El primero implica a individuos cuyo uso de fármacos comienza en el contexto del tratamiento médico y que obtienen sus suministros iniciales mediante fuentes legítimas, es decir médicos. Otro patrón se inicia con el uso experimental o "recreativo" de fármacos, y este avanza a un uso más intensivo. Un tercer patrón implica a usuarios que se inician en alguno de los dos patrones precedentes, pero posteriormente cambian a opioides . orales como metadona, obtenido de programas legales para el tratamiento de adicciones. La tolerancia se refiere a la necesidad de incrementar la dosis de opioide durante un periodo, con el fin de obtener el mismo nivel de analgesia o euforia, o la observación que la administración repetida de la misma dosis produce una analgesia o euforia disminuida, u otros efectos opioides. Se ha descubierto que se desarrolla un notable grado de tolerancia en los efectos depresores de la respiración, analgésicos, sedantes, eméticos y euforigénicos de los opioides. Sin embargo, el ritmo al que puede esarro arse es a o eranc a en un a c o o pac en e que requiere tratamiento del dolor, depende del patrón del uso.

Si el opioide se usa frecuentemente, puede ser necesario incrementar la dosis. La tolerancia no se desarrolla uniformemente o al mismo ritmo a todos los efectos de los opioides, e incluso usuarios que son altamente tolerantes a los efectos depresores de la respiración continúan presentando miosis y estreñimiento. La tolerancia a los opioides desaparece en su mayor parte una vez completado el síndrome de abstinencia. La dependencia física puede desarrollarse luego de administraciones repetidas o uso prolongado de los opioides.

La dependencia física se manifiesta gradualmente luego de suspender el uso de los opioides, o se manifiesta precipitadamente (es decir, en el lapso de unos cuantos minutos) tras la administración de un antagonista narcótico (designado "abstinencia precipitada") . Dependiendo del fármaco para el que se ha establecido dependencia y la duración del uso y la dosis, los síntomas de la abstinencia pueden variar en tipo y cantidad, duración y severidad. Los síntomas más comunes del síndrome de abstinencia incluyen anorexia, pérdida de peso, dilatación pupilar, escalofríos alternados con sudoración excesiva, cólicos abdominales, náusea, vómito, espasmos musculares, hiperirritabilidad, lagrimación, rinorrea, "carne de gallina" y ritmo cardíaco ncremen a o. os s n romes na ura es e a s nenc a típicamente comienzan a ocurrir de 24 a 48 horas después de la última dosis, alcanzan su mayor intensidad hacia el tercer día, y pueden no disminuir sino hasta la tercera semana. Los síndromes de abstinencia precipitada producidos por la administración de un antagonista opioide varían en intensidad y duración según la dosis y antagonista específico, aunque generalmente varía de unos cuantos minutos a varias horas de duración. La dependencia psicológica (es decir, adicción) de los opioides se caracteriza por una conducta de búsqueda de drogas dirigida hacia obtener euforia y escape de, por ejemplo, presiones psicosocioeconómicas . Un adicto continuará administrándose opioides para propósitos no médicos, y aunque afronte daños producidos en sí mismo. Anteriormente hubieron ya intentos en la técnica para controlar el potencial de abuso asociado con los analgésicos opioides. Por ejemplo, la combinación de pentazocina y naloxona fue utilizada en tabletas disponibles en los Estados Unidos, comercialmente disponibles como Talwin Nx de Sanofi- inthrop. Talwin Nx contiene clorhidrato de pentazocina equivalente a una base de 50 mg, y clorhidrato de naloxona equivalente a 0.5 mg de base. Talwin Nx está indicado para el alivio de dolor moderado a severo. La cantidad de naloxona presente en esta combinación tiene una a a ac v a a omarse ora men e, e n er ere m n mamen con la acción farmacológica de la pentazocina.- Sin embargo, esta cantidad de naloxona dada parentericamente produce una profunda acción antagonística a los analgésicos narcóticos. Por consiguiente, al incluirse naloxona se desea disminuir una forma de mal uso de pentazocina oral, que ocurre cuando la forma de dosis se solubiliza e inyecta. Por consiguiente, esta dosis tiene un menor potencial de abuso parenterico que las previas formulaciones orales de pantazocina. Sin embargo, sigue sujeta a abuso de los pacientes por vía oral, por ejemplo, cuando el paciente toma dosis múltiples al mismo tiempo. Una terapia de combinación fija que comprende tilidina (50 mg) y naloxona (4 mg) ha estado disponible en Alemania para el manejo de dolor severo desde 1978 (Valoron N, Goedecke) . La justificación para la combinación de estos fármacos es un alivio efectivo del dolor y la prevención de la adicción a la tilidina mediante antagonismos inducidos por la naloxona en el receptor de morfina. En 1991 se introdujo una combinación fija de buprenorfina y naloxona en Nueva Zelandia (Te gesic Nx, Reckit & Colman) para el tratamiento del dolor. OBJETOS Y SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis oral de un agonista opioide que es útil para disminuir el potencial de abuso del agonista opioide contenido en éste. Es un objeto de una modalidad preferida de la presente invención proporcionar una forma de dosis oral de un agonista opioide que sea útil para disminuir el abuso potencial del agonista opioide, sin afectar los efectos analgésicos del agonista opioide, o incurrir en el riesgo de precipitar la abstinencia. Es un objeto de una modalidad preferida de la presente invención proporcionar una foxma de dosis oral de un agonista opioide que sea resistente al abuso o diversión, donde la resistencia no depende de diferencias específicas de cada paciente en los efectos de la coadministración de mezclas de agonistas y antagonistas opioides. Es un objeto de una modalidad preferida de la presente invención proporcionar una forma de dosis oral que contenga una dosis efectiva de un agonista opioide junto con una dosis de antagonista opioide que no cambie la eficacia analgésica del agonista opioide cuando la forma de dosis es administrada intacta oralmente, pero que puede prevenir el abuso si se interviene en la forma de dosis con el efecto de un agonista opioide. Es un objeto de una modalidad preferida de la presente invención proporcionar un método para prevenir el abuso de una forma de dosis oral de opioide, donde la forma de dosis también incluye una dosis de antagonista opioide que que a a s a o, es ec r, no que a o spon e cuan o se administra la dosis intacta, sino que queda biodisponible cuando se interviene en la forma de dosis (es decir, en un intento de dar mal uso a la dosis de analgésico opioide) . Es otro objeto de una modalidad preferida de la presente invención proporcionar formas de dosis oral destinadas a, o que son adecuadas para, el uso en el manejo de dolor agudo o crónico, donde la alteración de los efectos analgésicos del agonista opioide deben evitarse como en casos de tolerancia, dependencia física o variabilidad individual en el metabolismo o fisiología hepáticos. Es otro objeto más de una modalidad preferida de la presente invención proporcionar un método para tratar el dolor en pacientes humanos con una forma de dosis oral de un agonista opioide, y al mismo tiempo reduciendo su abuso por vía oral, parenteral, intranasal o sublingual. Algunos o todos de los objetos antes mencionados, y otros más, se consiguen mediante las modalidades de la presente invención, dirigidas en parte a una forma de dosis oral que comprende un agonista opioide y un antagonista opioide, donde el antagonista opioide está presente en una forma esencialmente no liberable (es decir "aislada") . En modalidades preferidas, la forma de dosis contiene una cantidad oral terapéuticamente efectiva del agonista opioide, donde la forma de dosis proporciona el efecto analgésico con la acción farmacológica de la pentazocina. Sin embargo, esta cantidad de naloxona dada parentericamente produce una profunda acción antagonística a los analgésicos narcóticos. Por consiguiente, al incluirse naloxona se desea disminuir una forma de mal uso de pentazocina oral, que ocurre cuando la forma de dosis se solubiliza e inyecta. Por consiguiente, esta dosis tiene un menor potencial de abuso parenterico que las previas formulaciones orales de pantazocina. Sin embargo, sigue sujeta a abuso de los pacientes por vía oral, por ejemplo, cuando el paciente toma dosis múltiples al mismo tiempo. Una terapia de combinación fija que comprende tilidina (50 mg) y naloxona (4 mg) ha estado disponible en Alemania para el manejo de dolor severo desde 1978 (Valoron N, Goedecke) . La justificación para la combinación de estos fármacos es un alivio efectivo del dolor y la prevención de la adicción a la tilidina mediante antagonismos inducidos por la naloxona en el receptor de morfina. En 1991 se introdujo una combinación fija de buprenorfina y naloxona en Nueva Zelandia (Temgesic Nx, Reckit & Colman) para el tratamiento del dolor. OBJETOS Y SUMARIO DE IA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis oral de un agonista opioide que es útil para disminuir el potencial de abuso del agonista opioide contenido en éste.

Es un objetó de una modalidad preferida de la presente invención proporcionar una forma de dosis oral de un agonista opioide que sea útil para disminuir el abuso potencial del agonista opioide, sin afectar los efectos analgésicos del agonista opioide, o incurrir en el riesgo de precipitar la abstinencia. Es un objeto de una modalidad preferida de la presente invención proporcionar una forma de dosis oral de un agonista opioide que sea resistente al abuso o diversión, donde la resistencia no depende de diferencias específicas de cada paciente en los efectos de la coadministración de mezclas de agonistas y antagonistas opioides. Es un objeto de una modalidad preferida de la presente invención proporcionar una forma de dosis oral que contenga una dosis efectiva de un agonista opioide junto con una dosis de antagonista opioide que no cambie la eficacia analgésica del agonista opioide cuando la forma de dosis es administrada intacta oralmente, pero que puede prevenir el abuso si se interviene en la forma de dosis con el efecto de un agonista opioide. Es un objeto de una modalidad preferida de la presente invención proporcionar un método para prevenir el abuso de una forma de dosis oral de opioide, donde la forma de dosis también incluye una dosis de antagonista opioide que queda aislado, es decir, no queda biodisponible cuando se administra la dosis intacta, sino que queda biodisponible cuando se interviene en la forma de dosis (es decir, en un intento de dar mal uso a la dosis de analgésico opioide) . Es otro objeto de una modalidad preferida de la presente invención proporcionar formas de dosis oral destinadas a, o que son adecuadas para, el uso en el manejo de dolor agudo o crónico, donde la alteración de los efectos analgésicos del agonista opioide deben evitarse como en casos de tolerancia, dependencia física o variabilidad individual en el metabolismo o fisiología hepáticos. Es otro objeto más de una modalidad preferida de la presente invención proporcionar un método para tratar el dolor en pacientes humanos con una forma de dosis oral de un agonista opioide, y al mismo tiempo reduciendo su abuso por vía oral, parenteral, intranasal o sublingual. Algunos o todos de los objetos antes mencionados, y otros más, se consiguen mediante las modalidades de la presente invención, dirigidas en parte a una forma de dosis oral que comprende un agonista opioide y un antagonista opioide, donde el antagonista opioide está presente en una forma esencialmente no liberable (es decir "aislada") . En modalidades preferidas, la forma de dosis contiene una cantidad oral terapéuticamente efectiva del agonista opioide, donde la forma de dosis proporciona el efecto analgésico deseado. Dado que el antagonista opioide está presente en una forma esencialmente no liberable, esencialmente no bloquea el efecto analgésico del agonista opioide cuando la forma de dosis se administra intacta por vía oral, y no implica un riesgo de precipitar la abstinencia en pacientes dependientes o tolerantes a los opioides. En modalidades preferidas, la forma de dosis oral de la presente invención está dirigida a una forma de dosis oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide aislado que esencialmente no se libera cuando la forma de dosis se administra intacta, de forma que la proporción de la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis tras la intervención, contra la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis intacta es de aproximadamente 4:1 o mayor, en base a la disolución in vitro a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP tipo II (de paletas) a 75 rpm a 37 °C, donde al agonista y el antagonista están interdispersados, y no están aislados el uno del otro en dos capas distintas. En otras modalidades, la presente invención está dirigida a una forma de dosis oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide aislado que esencialmente no se libera cuando la forma de dosis se administra intacta, de forma que la proporción de cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis tras la intervención, contra la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis intacta es de 4:1 o más, en base a la disolución in vitro a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP tipo II ( de paletas) a 75 rpm a 37-°C, donde el antagonista está en forma de multipartículas revestidas cada una con un material aislante que esencialmente impide la liberación del antagonista. En otras modalidades, la presente invención está dirigida a una forma de dosis oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide aislado que esencialmente no se libera cuando la forma de dosis se administra intacta, de forma que la proporción de la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis tras la intervención, contra la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis intacta es de 4:1 o más, en base a la disolución in vitro a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP tipo II ( de paletas) a 75 rpm a 37°C, donde el antagonista se dispersa en una matriz que comprende un material aislante que esencialmente impide la liberación del antagonista. En otras modalidades, la presente invención está dirigida a una forma de dosis oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide aislado que esencialmente ho se libera cuando la forma de dosis se administra intacta, de forma que la proporción de la cantidad de antagonista contenida en la forma de dosis intacta contra la cantidad del antagonista liberado de la forma de dosis intacta tras una hora es de aproximadamente 4:1 o más, en base a la disolución in vitro a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP tipo II ( de paletas) a 75 rpm a 37°C, donde el agonista y el antagonista están interdispersados y no están aislados el uno del otro en dos capas distintas. En otras modalidades, la presente invención está dirigida a una forma de dosis oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable; y (ii) un antagonista opioide aislado que esencialmente no se libera cuando la forma de dosis se administra intacta, de forma que la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis intacta tras una hora es menor a la cantidad bioequivalente a 0.25 mg de naltrexona, y la cantidad de antagonista liberado tras una hora de la forma de dosis tras su intervención es una cantidad bioequivalente a 0.25 mg de naltrexona o más, donde la liberación se basa en la disolución a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP tipo II (de paletas) a 75 rpm a 37 °C, donde el agonista y antagonista están interdispersados y no están aislados el uno del otro en dos capas distintas. Preferiblemente, la cantidad de antagonista liberado tras una hora de la forma de dosis intervenida es una cantidad bioequivalente aproximadamente 0.5 mg de naltrexona o más, o la cantidad de antagonista liberado tras una hora de la forma de dosis intacta es una cantidad bioequivalente aproximadamente 0.125 mg de naltrexona o menos. En otras modalidades, la presente invención está dirigida a una forma de dosis oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable; y (ii) naltrexona aislada o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta que esencialmente no se libera cuando la forma de dosis se administra intacta, de forma que la cantidad de naltrexona liberada de la forma de dosis intacta tras una hora es menor a 0.25 mg, y la cantidad de naltrexona liberada tras una hora de la forma de dosis tras la intervención es de 0.25 mg o más, donde la liberación se basa en la disolución a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP tipo II ( de paletas) a 75 rpm a 37°C, donde el agonista y la naltrexona están interdispersados y no están aislados el uno del- otro en dos capas distintas. Alternativamente en esta modalidad, la cantidad oral de antagonista liberado tras una hora de la forma de dosis intervenida es de aproximadamente 0.5 mg de naltrexona o más, y la cantidad de antagonista liberado tras una hora de la forma dé dosis intacta es de aproximadamente 0.125 mg de naltrexona o menos. En otras modalidades, la presente invención está dirigida a una forma de dosis oral que comprende (i) un efecto terapéutico de un agonista opioide; y (ii) un antagonista opioide aislado, de forma que tras una hora tras la administración oral, la forma de dosis intacta libera no más de aproximadamente 25% del antagonista, donde la forma de dosis proporciona analgesia y el antagonista liberado no afecta la eficacia analgésica, donde el agonista y el antagonista están interdispersados y no están aislados uno del otro en dos capas distintas. Preferiblemente, la forma de dosis intacta libera no más de aproximadamente 12.5% del antagonista. En otras modalidades, la presente invención está dirigida a una forma de dosis oral que comprende: (i) un agonista opioide en una forma liberable; y (ii) un antagonista opioide en forma esencialmente no liberable, donde el antagonista está en forma de multipartículas revestidas individualmente con un material que esencialmente impide la liberación del antagonista. En otras modalidades, la presente invención está dirigida a una forma de dosis oral que comprende: (i) un agonista opioide en una forma liberable; y (ii) un antagonista opioide en una forma esencialmente no liberable, donde el antagonista está dispersado en una matriz que comprende un material que esencialmente previene la liberación del antagonista. En ciertas modalidades de la presente invención, la forma de dosis intacta de la presente invención libera una parte del antagonista opioide contenido en ésta, a una hora tras la administración oral, es decir, la forma de dosis libera cuando menos 0.025 mg de naltrexona o una dosis bioequivalente de algún otro antagonista tras una hora. En estas modalidades, la forma de dosis proporciona analgesia al paciente y el antagonista liberado no afecta la eficacia analgésica. En estas modalidades, la forma de dosis preferiblemente no libera 0.25 mg o más de naltrexona a una hora tras la administración. La liberación de naltrexona de la forma de dosis intacta puede medirse para propósitos de estas modalidades, en base a la disolución in vitro a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP tipo II (de paletas) a 75 rpm a 37 °C. En otras modalidades, la presente invención está dirigida a una forma de dosis oral que comprende un agonista opioide y naltrexona o una sal de ésta en una forma esencialmente no liberable; donde el agonista y la naltrexona están cuando menos parcialmente interdispersos. En otras modalidades, la presente invención está dirigida a una forma de dosis oral que comprende un agonista opioide; y un antagonista opioide oralmente biodisponíble en una forma esencialmente no liberable; donde el agonista y el antagonista están cuando menos parcialemnte interdispersos. En algunas modalidades de la presente invención, donde el antagonista está en forma de multipartículas revestidas con un material aislante, las multipartículas pueden estar en forma de cuentas inertes revestidas con el antagonista y con una capa superpuesta de material, o alternativamente en la forma de una granulación que comprende el antagonista y el material. Las multipartículas pueden dispersarse en una matriz que comprende el agonista opioide, o están contenidos en una cápsula con el agonista opioide. En modalidades de la presente invención, donde el antagonista está dispersado en una matriz que comprende un material aislante que esencialmente impide la liberación del antagonista, la matriz puede estar en forma de esferas. Las esferas pueden dispersarse en otra matriz que comprende el agonista opioide, o estar contenidas en una cápsula con el agonista opioide. En otras modalidades de la presente invención, parte del antagonista está en una matriz, o parte del antagonista está en una cuenta revestida. En ciertas modalidades de la presente invención, que presentan la proporción anteriormente mencionada de aproximadamente 4:1 o más, relacionadas con la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis tras la intervención, contra la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis intacta en base a la disolución a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP tipo II (de paletas) a 75 rpm a 37 °C, la forma de dosis intacta libera 22.5% o menos del antagonista tras una hora, y la forma de dosis intervenida libera 90% o más de antagonista tras una hora. En otra modalidad, la forma de dosis intacta libera 20% o menos del antagonista tras una hora y la forma de dosis intervenida libera 80% o más de antagonista tras una hora. En otra modalidad, la forma de dosis intacta libera 10% o menos del antagonista tras una hora, y la forma de dosis intervenida libera 40% o más de antagonista tras una hora. En otra modalidad la forma de dosis intacta libera 5% o menos del antagonista tras una hora, y la forma de dosis intervenida libera 20% o más de antagonista tras una hora. En ciertas modalidades de la presente invención, la proporción de cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis tras la intervención contra la cantidad del antagonista liberado de la forma de dosis intacta en base a la disolución a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP tipo II (de paletas) a 75 rpm a 37°C es de 10:1° más, 50:1 o más o 100:1 o más.

En ciertas modalidades de la presente invención, el antagonista es naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta. En tales modalidades, la forma de dosis intacta preferiblemente libera menos de 0.25 mg, preferiblemente 0.125 mg o menos de naltrexona tras una hora de conformidad a las condiciones de disolución anteriores. Preferiblemente, la forma de dosis intervenida libera 0.25 mg o más de naltrexona a una hora bajo las mismas condiciones. En ciertas modalidades de la presente invención, la proporción de cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis tras la intervención contra la cantidad del antagonista liberado de la forma de dosis intacta en base a la disolución a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP tipo II (de paletas) a 75 rpm a 37°C, es de 10:1 o más, 50:1 o más o 100:1 o más. En ciertas modalidades de la forma de dosis, el antagonista en forma esencialmente no liberable está adaptado para liberar menos del 15% del peso in vivo y luego de 36 horas. En ciertas modalidades de la forma de dosis, el antagonista está en forma esencialmente no liberable, adaptado para liberar menos del 8% del peso in vivo tras 36 horas. En ciertas modalidades de la forma de dosis, En ciertas modalidades de la forma de dosis, el antagonista en forma esencialmente no liberable está adaptado para liberar menos del 3% del peso in vivo tras 36 horas. En ciertas modalidades de la forma de dosis, el antagonista está en forma esencialmente no liberable, y adaptado para liberar menos del 1% del peso in vivo tras 36 horas. En ciertas modalidades de la forma de dosis el antagonista en una forma esencialmente no liberable, está adaptado para liberar menos del .5% del peso in vivo tras 36 horas. La presente invención también está dirigida a métodos para impedir el abuso de un agonista opioide utilizando las formas de dosis anteriormente descritas. El método puede comprender proporcionar el agonista opioide en una forma de dosis oral junto con un antagonista opioide, donde el antagonista opioide está presente en una forma esencialmente no liberable al digerirse, cuando se mantiene la integridad de la forma de dosis hasta iniciarse la digestión, pero que queda biodisponible si se ve sujeto a intervención (es decir fuerzas de molido o de corte que rompen la forma de dosis, etcétera, solventes o temperaturas de más de 45grados) . Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para disminuir el abuso de un agonista opioide en una forma de dosis oral, que comprende preparar una forma de dosis oral como se revela en la presente. Por ejemplo, el método puede comprender preparar una forma de dosis que comprende (i) una cantidad oral terapéuticamente efectiva de un agonista opioide y (ii) un antagonista opioide en una forma esencialmente no liberable de forma que la forma de dosis proporciona un efecto analgésico deseado y el antagonista desencialmente no bloquea el efecto analgésico del agonista opioide cuando la forma de dosis se administra oralmente intacta. En modalidades alternativas, el efecto del agonista opioide queda cuando menos parcialmente bloqueado cuando se interviene en la forma de dosis, es decir se mastica, se muele o disuelve en un solvente, y se administra oralmente, intranasalmente, parenteralmente o sublingualmente. La presente invención también está dirigida a un método para tratar el dolor con formas de dosis que se revelan en la presente. El método puede comprender proporcionar una forma de dosis oral que contiene un agonista opioide en forma liberable y un antagonista opioide en forma esencialmente no liberable; y administrar oralmente la forma de dosis oral intacta. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar el dolor con las formas de dosis que se revelan en la presente. Ciertas modalidades, el método para tratar el dolor en pacientes con una forma de dosis que posee un menor potencial de abuso comprende proporcionar una forma de dosis oral que contiene una forma liberable de un agonista opioide y una forma esencialmente no liberable de un antagonista opioide; y administrar oralmente la forma de dosis oral para proporcionar un nivel de agonista emplasma sanguíneo mayor que la mínima concentración analgésica del agonista opioide. La presente invención también está dirigida a métodos para preparar las formas de dosis reveladas en la presente. En ciertas modalidades, la presente invención comprende un método para preparar una forma de dosis oral que comprende pre- tratar un antagonista opioide para hacerlo esencialmente no liberable; y combinar el antagonista pre-tratado con una forma liberable de un agonista opioide de forma que mantiene la integridad de la forma no liberable del antagonista. Ciertas modalidades de la presente invención están dirigidas a formulaciones donde el agonista y el antagonista están interdispersos y no están aislados el uno del otro en dos capas distintas. Sin embargo, en ciertas modalidades el agonista y el antagonista están parcialmente interdispersos. El término "efectividad analgésica" está definido para propósitos de la presente invención como una reducción satisfactoria en el dolor o su eliminación, junto con un nivel tolerable de efectos secundarios, determinados según el paciente humano. La frase "esencialmente no bloquea el efecto analgésico del agonista opioide" significa que el antagonista opioide no bloquea los efectos del agonista opioide en grado suficiente para hacer que la forma de dosis sea terapéuticamente menos efectiva para proporcionar analgesia. La frase "riesgo de precipitación de abstinencia" significa que la adecuada acción de la formulación no depende de la proporción específica de agonista contra antagonista, o metabolismo diferencial de ambos. El término "un antagonista opioide en una forma esencialmente no liberable" se refiere a un antagonista opioide que no se libera o esencialmente no se libera a una hora tras la forma de dosis intacta que contiene tanto el agonista opioide como el antagonista opioide que se administra oralmente (es decir, sin que se haya intervenido en ésta). Para propósitos de la presente invención ', la cantidad liberada tras la administración oral de la forma de dosis intacta puede medirse in vitro mediante la disolución a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP tipo II (de paletas) a 75 rpm a 37°C. Esta forma de dosis también se designa como comprendiendo un "antagonista aislado". Aunque las modalidades preferidas de la presente invención comprenden un antagonista opioide en una forma que impide completamente la liberación del antagonista opioide, la presente invención también incluye un antagonista en una forma esencialmente no liberable. El término "esencialmente no liberado" se refiere al antagonista que puede liberarse en una cantidad pequeña, en tanto que la cantidad liberada no afecta, o no afecta significativamente, la eficacia analgésica cuando la forma de dosis se administra oralmente a los humanos, tal y como se pretende. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, la forma esencialmente no liberable del antagonista es el resistente a laxantes (por ejemplo aceite mineral) utilizado para el manejo retardado del tránsito en colon y a los estados aclorhidrícos . En ciertas modalidades, la forma esencialmente no liberable de un antagonista opioide comprende un antagonista opioide formulado con uno o más materiales hidrofóbicos farmacéuticamente aceptables, de forma que el antagonista no se libera o esencialmente no se libera durante su tránsito por el tracto gastrointestinal al administrarse oralmente como se pretende, cuando no se ha intervenido en éste. En ciertas modalidades de la presente invención, la forma esencialmente no liberable del antagonista opioide es vulnerable a intervención mecánica, térmica o química, es decir, e intervención al moler, cortar, pulverizar, masticar o al disolver en un solvente en combinación con calor (es decir, mayor de 45°C) de la forma de dosis oral. Si se interviene en ésta, la integridad de la forma esencialmente no liberable del antagonista opioide se verá comprometida, y el antagonista opioide podrá liberarse. En ciertas modalidades, cuando la forma de dosis se mastica, muele o disuelve y calienta en un solvente, y se administra oral, intranasal, parenteral o sublingualmente, el efecto analgésico o eufórico del opioide se reduce o elimina. En ciertas modalidades, el efecto del agonista opioide se ve cuando menos parcialmente bloqueado por el antagonista opioide. En ciertas otras modalidades, el efecto del agonista opioide esencialmente queda bloqueado por el antagonista opioide. El término "intervención" significa cualquier manipulación mediante dispositivos mecánicos, térmicos o químicos que cambien las propiedades físicas de la forma de dosis, es decir, liberar el agonista opioide para liberación inmediata si está en forma de liberación sostenida, o hacer disponible el agonista opioide a usos inapropiado-s como administración por ruta alternativa, es decir, parenterica. La intervención puede ser, por ejemplo, mediante molido, corte, pulverizado, masticado, disolución en un solvente, calentamiento (es decir, mayor a 45°C) , o cualquier combinación de éstos. El término "bloqueo cuando menos parcial del efecto opioide", queda definido para propósitos de la presente invención para significar que el antagonista opioide bloquea cuando menos significativamente el efecto eufórico del agonista opioide, reduciendo con esto el potencial de abuso del agonista opioide en la forma de dosis.

En ciertas modalidades preferidas de la presente " invención, la forma esencialmente no liberable del antagonista opioide comprende partículas antagonistas opioides en un revestimiento que esencialmente previenen la liberación del antagonista. En las modalidades preferidas, el revestimiento comprende uno o más materiales hidrofóbicos farmacéuticamente aceptables. El revestimiento es preferiblemente impermeable al antagonista opioide contenido en éste, y es insoluble en el sistema gastrointestinal, con lo que esencialmente se impide la liberación del antagonista opioide cuando se administra oralmente la forma de dosis, como se pretende. Por consiguiente, cuando la forma de dosis oral no está intervenida para comprometer la integridad del revestimiento, el antagonista opioide contenido en ésta esencialmente no se liberará durante la primera hora de tránsito por el sistema gastrointestinal, y por consiguiente no queda disponible para absorción. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, el material hidrofóbico comprende un polímero de celulosa o polímero acrílico insoluble en los fluidos gastrointestinales, e impermeables al antagonista opioide. El término "partículas" de antagonista opioide , tal y como se utiliza en la presente, se refiere a granulos, esferoides, cuentas o esferas que comprenden el antagonista opioide. En ciertas modalidades preferidas, las partículas de antagonista opioide son de entre 0.2 a 2 milímetros de diámetro, más preferiblemente de 0.5 a 2 milímetros de diámetro. En ciertas modalidades de la presente invención, la forma de dosis oral además comprende un antagonista opioide en forma liberable, y por consiguiente es capaz de liberarse de la forma de dosis oral al administrarse oralmente, donde la proporción de agonista opioide contra la forma liberable de antagonista opioide es tal que la forma de dosis, al administrarse oralmente, es analgésicamente efectiva. Por ejemplo, cuando el antagonista opioide está revestido con un revestimiento que esencialmente impide su liberación, y cuando se mezcla con agonista opioide y se comprime en tabletas, se pueden quebrar ciertas cantidades de revestimiento, y con esto exponer el antagonista opioide a liberarse durante la administración oral. Preferiblemente, el agonista opioide útil para la presente invención puede seleccionarse del grupo que consiste en morfina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona y mezclas de éstos. Ejemplos preferidos del antagonista opioide útil para la presente invención incluye naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazacina, levallorfano, sales farmacéuticamente aceptables de éstos y mezclas de éstos.

En ciertas modalidades de la presente invención, la proporción del agonista opioide y el antagonista opioide, presentes en una forma esencialmente no liberable, es de aproximadamente 1:1 aproximadamente 50:1 del peso, preferiblemente de 1:1 aproximadamente 20:1 del peso, o 15:1 aproximadamente 30:1. La proporción de peso del agonista opioide contra el antagonista opioide, tal y como se utiliza en esta aplicación, se refiere al peso de los ingredientes activos. Por consiguiente, por ejemplo, el peso del antagonista opioide excluye el peso del revestimiento o matriz que hace al antagonista opioide esencialmente no líberable, u otros excipientes posibles asociados con las partículas antagonistas. En ciertas modalidades preferidas, la proporción es de aproximadamente 1:1 aproximadamente 10:1 del peso. Puesto que el antagonista opioide está en forma esencialmente no liberable, la cantidad de tal antagonista dentro de la forma de dosis puede variarse más ampliamente que las formas de dosis de combinación agonista/antagonista opioide donde ambos están disponibles para liberación al administrarse, puesto que la formulación no depende del metabolismo diferencial o espacio hepático para un funcionamiento apropiado. Por razones de seguridad, la cantidad de antagonista opioide presente en una forma esencialmente no liberable está seleccionado como aquel que no es nocivo para humanos aun si se libera completamente al intervenir la forma de dosis. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, el agonista opioide comprende hidrocodona, oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables deéstas y el antagonista opioide, presente en una forma esencialmente no liberable, comprende naloxona, naltrexona o sales farmacéuticamente aceptables de éstos. La forma de dosis oral que contiene el agonista opioide en combinación con una forma esencialmente no liberable de un antagonista opioide incluye, pero no se limita a, tabletas o cápsulas. Las formas de dosis de la presente invención pueden incluir cualquier excipiente farmacéuticamente deseable conocido para los conocedores de la técnica. Las formas de dosis oral pueden además comprender una liberación inmediata del agonista opioide. En ciertas modalidades, las formas de dosis oral de la presente invención proporcionan una liberación sostenida del agonista opioide contenido en éstos. Las formas de dosis oral que proporcionan liberación sostenida del agonista opioide pueden prepararse de conformidad a formulaciones y métodos de fabricación conocidos para los conocedores de la técnica de las formulaciones farmacéuticas, es decir, mediante la incorporación de un vehículo de liberación sostenida en una matriz que contiene la forma esencialmente no liberable de un antagonista opioide, o mediante un revestimiento de liberación sostenida de una matriz que contiene el agonista opioide y la forma esencialmente no liberable del antagonista opioide. Los beneficios de la forma de dosis resistente a abusos son especialmente buenas en conexión con las formas de dosis oral de antagonistas opioides fuertes (por ejemplo oxicodona o hidrocodona) , que proporcionan analgesia valiosa, pero que son propensos a ser abusados. Esto es particularmente verdad para productos agonistas opioides de liberación sostenida que tienen una dosis grande de algún agonista opioide deseable destinado a liberarse durante un lapso en cada unidad de dosis .Los farmacodependientes toman estos productos de liberación sostenida y los muelen, pulverizan, extraen o dañan de otros modos el producto para que la totalidad del contenido de la forma de dosis quede disponible para absorción inmediata. Puesto que tal intervención de la forma de dosis de la invención produce que el antagonista opioide también quede disponible para la absorción, la presente invención proporciona una forma para frustrar tal abuso. Además, la presente invención soluciona el riesgo de sobredosis para los pacientes ordinarios por el efecto de "vertido" de la dosis completa del agonista opioide si el producto se mastica o muele accidentalmente. El término "liberación sostenida" queda definido para propósitos de la presente invención como la liberación del agonista opioide en la forma de dosis oral a ritmo tal que las concentraciones (niveles) en sangre (es decir en plasma) quedan mantenidas dentro del rango terapéutico (por encima de la mínima concentración analgésica efectiva o "MEAC")pero por debajo de los niveles tóxicos durante un periodo de 8 a 24 horas, preferiblemente durante un lapso gue indique una formulación de una o dos veces diarias. La invención puede proporcionar un producto más seguro (es decir, menor depresión respiratoria) , si se abusa del producto, así como ofrecer menos riesgo de abuso. En ciertas modalidades, una combinación de dos agonistas opioides queda incluido en la formulación. En otras modalidades más, se incluyen uno o más agonistas opioides y también se incluye otro fármaco no opioide. Estos fármacos no opioides preferiblemente proporcionan analgesia adicional, e incluyen, pro ejemplo, aspirina, acetaminofeno, fármacos antiinflamatorios no esteroidales ("NSAIDS") , antagonistas NMDA, e inhibidores de ciclooxigenasa-II ("Inhibidores COX-II") . En otras modalidades más, se puede incluir un fármaco no opioide que proporcione un efecto deseado además de analgesia, por ejemplo antitusivo, expectorante, descongestivo, antiistamínicos, y similares. Para propósitos de la presente invención, el término "agonista opioide" es intercambiable con el término "opioide" o "analgésico opioide", e incluye combinaciones de más de un agonista opioide, además de incluir la base del opioide, antagonistas-agonistas mixtos, agonistas parciales, sales farmacéuticamente aceptables de éstos, estereoisómeros de éstos, éteres y esteres de éstos y mezclas de éstos. Para propósitos de la presente invención, el término "antagonista opioide" incluye combinaciones de más de un antagonista opioide, y también incluye la base, sales farmacéuticamente aceptables de ésta, estereoisómeros de ésta, éteres y esteres de ésta, y mezclas de ésta. La invención que se revela en la presente pretende abarcar todas las sales farmacéuticamente aceptables de los agonistas y antagonistas opioides revelados. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no se limitan a, sales metálicas como sal sódica, sal potásica, sal de cesio y similares; metales alcalino-térreos como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de aminas orgánicas como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal etanolamina, sal trietanolamina, sal diciciohexilamina, sal N, ' -dibenciletilenediamina y similares; sales acidas inorgánicas como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y similares; sales acidas orgánicas como formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos como metanosulfonato, benceno, p-toluenosulfonato, y similares; seles aminoácidas como arginato, asparginato, glutamato y similares. Algunos de los agonistas y antagonistas opioides revelados en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y por consiguiente pueden producir enanciomeros, diaestereomeros y otra formas estereoisómeras . La presente invención también pretende abarcar todas las formas posibles así como sus formas racemicas y resueltas y mezclas de éstas. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces olefinicos u otros centros de asimetría geométrica, y amenos que se especifique de otro modo, incluye isómeros geométricos tanto E como Z. También se pretende que la presente invención abarque todos los tautomeros. Tal y como se utiliza en la presente, el término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enanciomeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no sean imágenes especulares entre sí {diaestereomeros) . El término "centro guiral" se refiere a un átomo de- carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes. El término "enanciomero" o "enanciomérico" se refiere a una molécula que no puede superponerse sobre su imagen especular, y por consiguiente ser ópticamente activa, donde el enanciomero gira el plano de la luz polarizada en una dirección, y su imagen especular gira el plano de la luz polarizada en la dirección opuesta. El término "racemico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enanciomeros y que es ópticamente inactivo. El término "resolución" se refiere a la separación, concentración o agotamiento de una de las dos formas enanciomeras de una molécula. La presente invención está además dirigida a un método para disminuir el potencial de abuso de un agonista opioide en una forma de dosis oral. El método comprende proporcionar el agonista opioide en una forma de dosis oral, como se describe en la presente. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una representación gráfica .de los resultados del ejemplo 20. La figura 2 es una representación gráfica de los resultados del ejemplo 23. La figura 3 es una representación gráfica de los resultados del ejemplo 24. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha postulado que existen cuando menos tres subespecies de receptores opioides, designados mu, kappa y delta. Dentro de este contexto, se considera al receptor mu como el que está implicado en la producción de analgesia superespinal, depresión respiratoria, euforia y dependencia física. Se considera al receptor kappa como implicado en inducir analgesia espinal, miosis y sedación. La activación de los receptores gamma producen disforia y alucinaciones, así como efectos estimulantes respiratorios y vasomotores. Se ha descrito en el vaso deferente de los ratones un receptor distinto al receptor mu, y se ha designado gamma, Lord, y colaboradores, Nature, 1977, 267, 495-99. Se piensa que los agonistas opioides ejercen sus acciones agonistas especialmente en el receptor mu, y en menor grado en el receptor kappa. Existen menos fármacos que parecen actuar como agonistas parciales en algún tipo u otro de receptor. Estos Fármacos exhiben un efecto de límite. Estos fármacos incluyen nalorfina, propiram y buprenorfina. Otros fármacos más actúan como antagonistas competitivos en el receptor mu y bloquean los efectos de los fármacos similares a la morfina, ejerciendo su acción en los receptores kappa y omega. El término agonista-antagonista ha evolucionado para describir tal mecanismo de acción. La presente invención está dirigida a un analgésico opioide de liberación controlada, similar en espectro analgésico a los analgésicos opioides de liberación controlada ya existentes, formulados con el fin de reducir y minimizar el abuso y el desvío. En ciertas modalidades, estas características son conferidas al incluir un antagonista opioide como HCl naltrexona, que se formula en una matriz de liberación controlada única en su tipo. Las propiedades de esta formulación de desarrollan para liberar el antagonista en condiciones de abuso o intervención, y sin embargo se libera una pequeña cantidad de antagonista (una cantidad que no afecta la analgesia experimentada por el paciente) bajo las condiciones de uso recetado. En ciertas modalidades de la presente invención, la liberación del componente antagonista de la formulación se expresa en términos de una proporción de la liberación lograda tras la intervención, es decir, al moler o masticar, y respecto a la cantidad liberada de la formulación intacta. Por consiguiente la proporción se expresa como (molido) / (entero) , y se desea que esta proporción posea un rango numérico de cuando menos 4:1 o más (liberación, molida en una hora/ liberación intacta en una hora) . Cuando el antagonista es naltrexona, es preferible que la forma de dosis intacta libere menos de 0.25 mg, preferiblemente 0.125 mg o menos en el espacio de una hora, con 0.25 mg o más de naltrexona liberada tras una hora cuando la forma de dosis se muele o mastica. La derivación de estos valores se describe en los ejemplos 17, 18 y 19. La presente invención proporciona una forma de dosis oral de agonista opioide útil para disminuir el potencial de abuso del agonista opioide contenido en ésta. La presente invención incluye' una forma de dosis oral que comprende una cantidad oral terapéuticamente efectiva de un agonista opioide en combinación con un antagonista opioide. El antagonista opioide está presente en una forma esencialmente no liberable. En ciertas modalidades preferidas, el antagonista opioide en una forma esencialmente no liberable comprende partículas antagonista opioides revestidas con un revestimiento que esencialmente impide su liberación. En modalidades preferidas, este revestimiento rodea las partículas antagonistas y es impermeable al fármaco, y es insoluble en el sistema gastrointestinal. Cuando la forma de dosis de la presente invención se administra por vía oral a humanos, el antagonista opioide esencialmente no se libera del revestimiento y, por consiguiente, no queda disponibles para absorción en el cuerpo. Por consiguiente, el antagonista opioide, aunque presente en la forma de dosis, esencialmente no bloquea la efectividad analgésica del agonista opioide. Sin embargo, si la forma de dosis oral de la presente invención se interviene para comprometer la integridad del revestimiento, el antagonista opioide contenido en ésta quedaría disponible para bloquear cuando menos parcialmente el efecto del agonista opioide. Esta característica disminuye el potencial de abuso o desvío del agonista opioide en la forma de dosis oral. Por ejemplo, si se intenta abusar del fármaco contenido en la forma de dosis oral de la presente invención, por ejemplo masticándola, moliéndola, pulverizándola o disolviéndola en un solvente con calor (es decir, más de 45 a 50°C) , el revestimiento de dañará y ya no impedirá la liberación del antagonista opioide. Al administrarse, el antagonista opioide se libera y bloquea significativamente el efecto eufórico del agonista opioide. En ciertas modalidades de la presente invención, la proporción de agonista opioide contra el antagonista opioide revestido es tal que cuando se interviene en la forma de dosis oral para comprometer la integridad del revestimiento que hace al antagonista opioide esencialmente no liberable, el efecto eufórico del agonista queda negado mediante el antagonista opioide cuando un sujeto humano abusa de él oral, parenteral, intranasal o sublingualmente . En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, el efecto eufórico del agonista opioide queda negado por el antagonista opioide cuando se abusa de éste parenteral o sublingualmente. La presente invención también incluye una forma de dosis oral que comprende una forma liberable de un antagonista opioide, junto con un agonista opioide y partículas revestidas de antagonista opioide, donde la proporción de agonista contra antagonista opioide no revestido es tal que, cuando se administra oralmente tal y como se indica, la forma de dosis oral es analgésicamente efectiva.

En otras modalidades de la presente invención, el antagonista opioide en una forma esencialmente no liberable comprende un antagonista opioide dispersado en una matriz tal que hace que el antagonista sea esencialmente no liberable, donde la matriz comprende uno o más materiales hidrofóbicos farmacéuticamente aceptables. El antagonista esencialmente no se libera de la matriz, y por consiguiente no queda disponible para absorberse durante su tránsito por el sistema gastrointestinal . En otras modalidades de la presente invención, el antagonista opioide en una matriz que hace al antagonista esencialmente no liberable, comprende un antagonista opioide disperso en una matriz extruída por fusión, donde la matriz comprende uno o más materiales hidrofóbicos farmacéuticamente aceptables. En modalidades preferidas, los agonistas opioides útiles en la presente invención incluyen, aunque no se limitan a, alfentanil, allilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato dedioxafetil, dipipanona, eptazocina, etoeptazocina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, dihidroetorfina, fentanil y derivados, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, quetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, mezcla de cualquiera de los anteriores, sales de cualquiera de los anteriores, y similares. En ciertas modalidades, la cantidad de agonista opioide en la composición opioide reivindicada puede ser de entre 75 ng a 750 mg. En ciertas modalidades preferidas, el agonista opioide se selecciona del grupo que consiste en hidrocodona, morfina, hidromorfina, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanil y derivados de éstos, dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol, o sales de éstos y mezclas de éstos. En ciertas modalidades preferidas, el agonista opioide es oxicodona o hidrocodona. Las dosis equianalgésicas de estos opioide, en comparación a una dosis de 15 mg de hidrocodona, aparecen en la siguiente tabla 1: Tabla 1 : Dosis E uianalgésica de Op±oides Aunque la hidrocodona y la oxicodona son efectivas en el manejo del dolor, ha habido un aumento en su abuso por individuos psicológicamente dependientes de los opioides, o que hacen mal uso de los opioides por razones no terapéuticas. Previas experiencias con otros opioides demostraron un menor potencial de abuso cuando los opioides se administran en combinación con un antagonista narcótico especialmente en pacientes que son ex adictos. einhold LL y colaboradores .Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992; 30:263-274; Mendelson J y colaboradores, Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther 1996; 60 : 105-114 ;donde ambos artículos se incorporan a la presente por referencia. Sin embargo, estas combinaciones no contienen la antagonista opioide que está en forma esencialmente no liberable. Más bien, el antagonista opioide se libera en el sistema gastrointestinal al administrarse oralmente y quedar disponible para absorción, basándose en la fisiología del huésped para metabolizar diferencialmente el agonista y el antagonista y negar los efectos agonistas. La hidrocodona es un analgésico narcótico semisintético y antitusivo que produce múltiples acciones gastrointestinales y en el sistema nervioso central. Químicamente, la hidrocodona es 4, 5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinano-6-ona, y también se conoce como dihidrocodeinona. Al igual que otros opioides, la hidrocodona puede formar hábito y producir dependencia farmacológica del tipo de la morfina. En dosis excesivas la hidrocodona, al igual que otros derivados del opio, deprimen la respiración. La hidrocodona oral también está disponible en Europa (Bélgica, Alemania, Grecia, Italia, Luxemburgo, Noruega y Suiza) como agente antitusivo. En Alemania también hay una formulación parenteral como agente antitusivo. Para utilizarse como analgésico, el bitartrato de hidrocodona está comercialmente disponible en los Estados Unidos sólo como combinación fija con fármacos no opiaseos (por ejemplo ibuprofeno, acetaminofeno, aspirina, etcétera) para aliviar dolor de moderado a moderadamente severo. Una forma común de dosis de hidrocodona es en combinación con acetaminofeno, y está comercialmente disponible como Lortab en los EE.UU. de UCB Pharma Inc en tabletas de hidrocodona/acetaminofeno de 2.5/500 mg, 5/500 mg, 7.5/500 mg y 10/500 mg. Las tabletas también están disponibles en una proporción de 7.5 mg de bitartrato de hidrocodona y 650 mg de acetaminofeno; y 7.5 mg de bitartrato de hidrocodona y 750 mg de acetaminofeno. La hidrocodona en combinación con aspirina se da en forma de dosis oral a adultos generalmente de una a dos tabletas cada 4 a 6 horas, según sea necesario para aliviar el dolor. La forma de la tableta es de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y 224 mg de aspirina con 32 mg de cafeína; o 5 mg de bitartrato de hidrocodona 500 mg de aspirina. Una formulación relativamente nueva comprende bitartrato de hidrocodona e ibuprofeno. Vicoprofen, comercialmente disponible en los EE.UU. de Knoll Laboratories, es una tableta que contiene 7.5 mg de bitartrato de hidrocodona y 200 mg de ibuprofeno. La presente invención está contemplada para abarcar todas estas formulaciones, con la inclusión de partículas de antagonista opioide revestidas con un revestimiento que hace ala antagonista esencialmente no liberable. La oxicodona, químicamente conocida como 4,5-expoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinano-6-ona, es un agonista opioide cuya principal acción terpéutica es la analgesia. Otros efectos terapéuticos de oxicodona incluyen ansiolisis, euforia y sensación de relajación. Se desconoce el mecanismo preciso de esta acción analgésica, aunque se han identificado receptores opioide específicos del sistema nervioso central para compuestos endógenos con actividad similar a los opiaseos, en el cerebro y la médula espinal, y juegan un papel en los efectos analgésicos de este fármaco. La oxicodona está comercialmente disponible en los Estados Unidos, como Oxycontin de Purdue Pharma LP, como tabletas de liberación controlada para administración oral que contienen 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg de clorhidrato de oxicodona, y como OxylR™, también DE Purdue Pharma LP, como cápsulas de liberación inmediata que contienen 5 mg de clorhidrato de oxicodona. En la presente invención está contemplado abarcar todas estas formulaciones, con la inclusión de un antagonista opioide en forma esencialmente no liberable. En modalidades preferidas, el antagonista opioide de la presente invención incluye naltrexona, nalmefeno, ciclazacina, levallorfano y mezclas de éstos. En ciertas modalidades preferidas, el antagonista opioide es naloxona o naltrexona. En ciertas modalidades, la cantidad del antagonista opioide, presente en forma esencialmente no liberable, puede ser de entre 10 ng a 275 mg. La naloxona es un antagonista opioide casi desprovisto de efectos agonistas. La dosis subcutáneas de hasta 12 mg de naloxona no prodecen efectos sugjetivos disernibles, y 24 mg de naloxona causan sólo un ligero mareo. Las dosis pequeñas (0.4 a 0.8 mg) de naloxona administradas por vía intramuscular o intravenosa en el hombre previenen o revierten rápidamente los efectos del agonista opioide similar a la morfina. Se ha reportado que un mg de naloxona intravenosa bloqueó completamente el efecto de 25 mg de heroína. Los efectos de la naloxona aparecen casi inmediatamente después de la administración intravenosa. El fármaco se absorbe tras la administración oral, pero se ha reportado que se metaboliza rápidamente en una forma inactiva en su primer paso por el hígado, de forma que se ha reportado que posee una potencia significativamente inferior que cuando se administra de forma parenterica. Se ha reportado -que la dosis oral de más de 1 g se metaboliza casi completamente en menos de 24 horas. Se ha reportado que el 25% de la naloxona administrada sublingualmente se absorbe. Weinberg y colaboradores, Sublingual Absorpion on selectec Opioid Analgesics, Clin Pharmacol Ther. (1988); 44:335-340. Otros antagonistas opioides, por ejemplo, ciclazocina y naltrexona, donde ambas tienen sustituciones de ciclopropilmetilo en el nitrógeno, retienen gran parte de su eficacia por vía oral y su duración de acción es mucho más prolongada, aproximándose a 24 horas tras la dosis oral. En el tratamiento de pacientes previamente adictos opiodes, se ha utilizado naltrexona en dosis orales grandes (más de 100 mg) para prevenir efectos euforigénicos de agonistas opioides. Se ha reportado que la naltrexona ejerce una fuerte acción de bloqueo preferencial de los lugares mu respecto a los delta. Se sabe que la naltrexona es un congénere sintético de la oximorfona sin propiedades agonistas opioides, y difiere de la oximorfona en su estructura por la sustitución del grupo metil ubicado en el átomo de nitrógeno de la oximorfona con un grupo de ciclopropil etil. El clorhidrato de naltrexona es soluble en agua hasta 100 mg/cc. Las propiedades farmacológicas y farmacocinéticas de la naltrexona han sido evaluadas en múltiples estudios clinicos y en animales. Ver, pro ejemplo, González JP, y colaboradores. Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192-213, incorporado a la presente por referencia. Luego de la administración oral, la naltrexona se absorbe rápidamente (en el transcurso de una hora) y posee una biodisponibilidad oral que varía del 5 al 40%. La unión proteínica de la naltrexona es de aproximadamente 21%, y el volumen de la distribución luego de la administración de una dosis única es de 16.1 L/kg. La naltrexona está comercialmente disponible en tabletas ( Revia, DuPont) para el tratamiento de dependencia del alcohol y para bloquear opioides de administración exógena. Ver, por ejemplo, Revia (tabletas de clorhidrato de naltrexona). Physician's Desk Reference 51 edición, Montvale, New Jersey, EE.UU. "Medical Economics" 1997; 51:957-959. Una dosis de 50 mg de Revia bloquea los efectos farmacológicos de 25 mg de heroína administrada IV hasta por 24 horas. Es sabido que al coadministrarse con morfina, heroína u otros opioides sobre una base crónica, la naltrexona bloquea el desarrollo de dependencia física a los opiodes. Se piense que el método mediante el que la naltrexona bloquea los efectos de la heroína es por unirse competitivamente a los receptores opioides. Se ha utilizado naltrexona para tratar la adicción a narcóticos mediante un bloqueo completo de los efectos de los opioides. Se ha descubierto que el uso más efectivo de la naltrexona para la adicción a narcóticos es con adictos a narcóticos que poseen un buen pronóstico, como parte de un programa completo de rehabilitación u ocupacional que incluye control de la conducta u otros métodos para mejorar el cumplimiento. Para el tratamiento de la dependencia a narcóticos con naltrexona, es deseable que el paciente esté libre de opioides cuando menos de7 alO días. La dosis inicial de naltrexona para tales propósitos típicamente ha sido de 25 mg, y si no aparecen síntomas de abstinencia, se puede incrementar la dosis hasta a 50 mg diarios. Se considera que una dosis diaria de 50 mg produce un adecuado bloqueo clínico de las acciones de los opioides administrados por vía parenteral. También se ha utilizado naltrexona para el tratamiento del alcoholismo junto con métodos sociales y psicoterapéuticos . En ciertas modalidades de la presente invención, la proporción de agonista opioide contra la forma esencialmente no liberable de un antagonista opioide en la forma de dosis oral, es tal que el efecto del agonista opioide queda cuando menos parcialmente bloqueado cuando la forma de dosis se mastica, muele o disuelve en un solvente y se calienta, y luego se administra por vía oral, intranasal, parenteral o sublingual. Puesto que la forma de dosis oral de la presente invención, al administrase apropiadamente, esencialmente no libera el antagonista opioide, la cantidad de tal antagonista puede variarse más ampliamente que si el antagonista opioide estuviera disponible para su liberación en el sistema gastrointestinal al administrarse por vía oral. Por razones de seguridad, la cantidad de antagonista presente en la forma esencialmente no liberable no debe ser nociva para humanos aun si se libera totalmente. La proporción de agonista opioide en particular contra el antagonista, puede determinarse sin experimentación indebida por el conocedor de la técnica. En ciertas modalidades de la presente invención, la proporción del agonista opioide y el antagonista opioide , presente en forma esencialmente no liberable, es de entre 1:1 a 50:1 den base al peso, preferiblemente de 1:1 a 20:1 según el peso. En ciertas modalidades preferidas, la proporción es de 1:1 aproximadamente 10:1 del peso. Én una modalidad preferida de la presente invención, el agonista opioide comprende oxicodona o hidrocodona y está presente en una cantidad de entre 15 a 45 mg, y el antagonista opioide comprende naltrexona y está presente en una cantidad de 0.5 a 5 mg. La forma de dosis oral de la presente invención puede además incluir, además de un agonista y antagonista opioides, uno o más fármacos que pueden o no actuar sinergéticamente con éstos. Por consiguiente, en ciertas modalidades, se puede incluir una combinación de dos agonistas opioides en la forma de dosis, además del antagonista opioide. Por ejemplo, la forma de dosis puede incluir dos agonistas opioides que poseen distintas propiedades, tales como vida media, solubilidad, potencia y una combinación de cualquiera de los anteriores. En otras modalidades más, se incluye uno o más agonistas opioides y algún fármaco no oipoide, además del antagonista opioide. Estos fármacos no opioides preferiblemente proporcionan analgesia adicional, e incluyen por ejemplo aspirina, acetaminofeno, fármacos antiinflamatorios no esteroides ("NSAIDS"), por ejemplo ibuprofeno, quetoprofeno, etcétera; antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) , por ejemplo un morfinano como dextrometorfano o dextrorfano, o quetamína; inhibidores de la ciclooxigenasa-II ("inhibidores COX-II"), o antagonistas del receptor de glicina. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, la invención permite el uso de dosis menores del analgésico opioide en virtud de la inclusión de algún agonista no opioide adicional, como un NSAID o un inhibidor COX-II. Al utilizar cantidades menores de uno o ambos fármacos, se reducen los efectos secundarios asociados con el manejo efectivo del dolor en humanos. Los agentes antiinflamatsrios no esteroides adecuados incluyen ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, quetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprocina, pramoprofeno, murprofeno, triaxoprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopmaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenamico, ácido meclofenamico, ácido flufenamico, ácido niflumico, ácido tolfenamico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o isoxicam, y similares. Las dosis útiles de estos fármacos son bien conocidas entre los conocedores de la técnica.

Los agonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) son bien conocidos en la técnica, y abarcan, por ejemplo, morfinanos como dextrometorfano o dextrorfano, quetamina, d-metadona o sales farmacéuticamente aceptables de éstos. Para propósitos de la presente invención, el termino " antagonista de NMDA" también se considera como abarcando fármacos que bloquean una consecuencia intracelular mayor de la activación del receptor NMDA, por ejemplo un gangliosido como GMi o GT?b, una fenotiacina como trifluperacina o una naftalenesulfonamida como N- ( 6-aminotexil) -5-cloro-l-naftalenesulfonamida. Se piensa que estos fármacos inhiben el desarrollo de la tolerancia a o la dependencia a drogas adictivas, por ejemplo analgésicos narcóticos como morfina, codeína, etcétera en las patentes de los EE.UU. - Número 5,321,012 y 5,556,838 (ambas de Mayer y colaboradores), y que tratan el dolor crónico en la patente de los EE.UU. Número 5,502,058 (Mayer y colaboradores) todas estas incorporadas a la presente por referencia. El antagonista NMDA puede incluirse solo, o en combinación con algún anestésico local como Lidocaína, como se describe en estas patentes de Mayer y colaboradores . El tratamiento del dolor crónico mediante el uso de antagonistas al receptor de glicina y la identificación de estos fármacos se describe en la patente de los EE.UU. Número 5,514,680 (Weber y colaboradores), incorporada a la presente por referencia. Se ha reportado en la técnica que los inhibidores COX-2 y muchas estructuras químicas producen inhibición de la ciclooxigenasa-2. Los inhibidores COX-2 se describen, por ejemplo, en las patentes de los EE.UU. Números 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944 y 5,130,311, todas éstas incorporadas a la presente por referencia. Ciertos inhibidores COX-2 preferidos incluyen celecoxib (SC-58635) , DUP-697, flosulida (CGP-28238) meloxicam, 6-metoxi-2-ácido naftilacetico (6- MNA) , MK-966 Ctambién conocido como vioxx) , nabumetona ( profármaco para 6-MNA) , nimesulida, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; o combinaciones de éstos. Los niveles de dosis de inhibidor COX-2 en el orden de entre 0.005 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal diarios son terapéuticamente efectivos en combinación con algún analgésico opioide. Alternativamente, se administra en combinación con un analgésico opioide aproximadamente 0.25 mg a aproximadamente 7 g por paciente diarios de algún inhibidor COX-2. En otras modalidades más, se puede incluir un fármaco no opioide que proporciona un efecto deseado además de la analgesia, por ejemplo antitusivo, expectorante, descongestivo, fármacos anti istaminicos, anestésicos locales y similares. PREPARACIÓN DEL ANTAGONISTA OPIOIDE EN UNA FORMA ESENCIALMENTE NO LIBERABLE En ciertas modalidades de la presente invención, se puede preparar un antagonista opioide en una forma esencialmente no liberable combinando los antagonistas con uno o más materiales hidrofóbicos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las partículas de antagonista opioide pueden revestirse con un revestimiento que esencialmente impide la liberación del antagonista, donde el revestimiento comprende los materiales hidrofóbicos. Otro ejemplo sería un antagonista opioide disperso en una matriz que hace a los antagonistas esencialmente no liberables, donde la matriz comprende los materiales hidrofóbiGos . En ciertas modalidades, los materiales hidrofóbicos farmacéuticamente aceptables comprenden un polímero de celulosa seleccionado del grupo que consiste en etil celulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (de peso molecular inferior, medio o elevado) , propionato de actato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa y triacetato de celulosa. Un ejemplo de etil celulosa es aquel que posee un contenido de etoxi de entre 44 a 55%. Se puede utilizar la etil celulosa en forma de una solución alcohólica. En otras modalidades más, el material hidrofóbico comprende ácido poliláctico, ácido poliglicólico o algún copolímero ácido poliláctico poliglicólico. En ciertas modalidades, el material hidrofóbico puede comprender un polímero de celulosa seleccionado del grupo que consiste en éter de celulosa, éster de celulosa, éter de éster de celulosa, y celulosa. Los polímeros celulósicos tienen un grado se substitución, DS, en la unidad anhidroglucosa, de entre más de cero a hasta 3 inclusive. Con "grado de substitución" se quiere decir la cantidad promedio de grupos de hidroxilo presentes en la unidad de anhidroglucosa que comprenden el polímero de celulosa substituidos por un grupo substituyente. Los materiales representativos incluyen un polímero seleccionado del grupo que consiste en acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcalinatos de mono, diy tricelulosa, aroilatos de mono, di y tricelulosa, y alquenilatos de mono, di y tricelulosa. Los polímeros ejemplares incluyen acetato de celulosa que poseen un DS y un contenido de acetilo de hasta 21%; acetato de celulosa que posee un contenido de acetilo de entre 32 39.8%; acetato de celulosa que posee un DS de entre 1 y 2 y un contenido de acetilo de entre 21 a 35%; acetato de celulosa que posee un DS de entre 2a 3 y un contenido de acetilo de entre 35 a 44.8%.

Los polímeros celolosicos más específicos incluyen propionato de celulosa que posee un DS de 1.8 y un contenido de propilo de 39.2 a 45 y un contenido de hidroxilo de 2.8 a 5.4%;butirato de acetato de celulosa que posee un DS de 1.8, un contenido de acetilo de entre 13 a 15%y un contenido de butirilo de entre 34 a 39%; butirato de acetato de celulosa que posee un contenido de acetilo de entre 2 a 29%; un contenido de butirilo de entre 17 a 53%%y un contenido de hidroxilo de o.5 a 4.7%; triacilato de celulosa que posee un DS de 2.9 a 3 como triacetato de celulosa, trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripatmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa y trioctanoato de celulosa; diacilatos de celulosa que poseen un DS de entre 2.2 a 2.6 como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, diactanoato de celulosa, dipentanoato de celulosa, y coésteres de celulosa como butirato de acetato de celulosa, butirato de octanoato de acetato de celulosa y propionato de acetato de celulosa. Los polímeros de celulosa adicionales que son útiles para preparar un antagonista opiode en una forma esencialmente no liberable incluyen el acetaldeido de dimetilo de acetato de celulosa, el etilcarbamato de acetato de celulosa, el metilcarbamato de acetato de celulosa y el acetato de dimetilaminocelulosa de acetato de celulosa. En polímero acrílico útil para la preparación del para preparar un antagonista opiode en forma esencialmente no liberable incluyen, aunque no se limita a éste, resinas acrilicas que comprenden copolímeros sintetizados de los esteres ácidos acrílico y metacrílico (es decir, el copolímero de ácido acrílico de bajo éster alquilico y el ácido metacrílico de bajo éster alquilico) que contienen de 0.02 a 0.03 moles de un grupo de amonio tri (bajo alquilo) por mole de monomeros acrílicos y metacrílicos utilizados. Un ejemplo de una resina acrílica adecuada es un polímero fabricado por Rohm Pharma Gmb H y vendido por la marca registrada Eudragit RS. Se prefiere Eudragit RS30D. Eudragit RS es un copolímero de etil acrílato (EA) insoluble en agua, metacrilato de metilo (MM) y cloruro de metacrilato de trimetilamoniometilo (TAM) donde la proporción molar -de TAM contra los componentes restantes (EA y MM) es de 1:40. Se pueden utilizar resinas acrílicas como Eudragit RS en forma de suspención acuosa. En ciertas modalidades de la presente invención, el polímero acrílico puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido acrílico y copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, copolimero de poli (metacrilato de metilo) , metacrílico, poli (metacrilato de metilo) , polimetacrilato, copolímero de poli (metacrilato de metilo) , poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli (anhídrido de ácido metacrilico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo. Cuando el antagonista opioide en forma esencialmente no liberable comprende partículas de antagonista opioide revestidas con en revestimiento que hace al antagonista esencialmente no liberable, y cuando un polímero de celulosa o un polímero acrílico se utilizan para la preparación de la composición del revestimiento, también se pueden mezclar con el polímero plastificantes adecuados, por ejemplo citrato de trietilo de acetilo o citrato de tributilo de acetilo. El revestimiento también puede contener aditivos como colorantes, talco o esteorato de magnesio, que son bien conocidos en la técnica de los revestimientos. La composición de revestimiento puede aplicarse sobre las partículas de antagonistas opioides rodándolas sobre las partículas utilizando cualquier equipo rociador adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, se puede utilizar un sistema de lecho fluidizado de Wuster en donde un chorro de aire, inyectado desde abajo, fluidiza el material revestido y efectúa el secado mientras que se rocía el revestimiento de polímero insoluble. El espesor del revestimiento depende de las características de la composición particular de revestimiento que se utilice. Sin embargo, queda dentro de la capacidad del conocedor de la técnica determinar mediante experimentación rutinaria el espesor óptimo de un revestimiento en particular necesario para una forma de dosis particular de la presente invención. El material hidrofóbico farmacéuticamente aceptable útil para preparar un antagonista opioide en forma esencialmente no liberable incluye un polímero biodegradable que comprende un poli (ácido láctico/glicólico) ("PLGA") , un poliláctido, un poliglicólico, un polianhídrido, un poliortoéster, policaprolactonas, polifosfacenos, polisacaridos, polímeros proteínaceos, poliésteres, polidioxanona, poligluconato, copolímeros de ácido poliláctico-óxido de polietileno, poli (hidroxibutirato) , polifosfoéster o mezclas de cualquiera de éstos. En ciertas modalidades el polímero biodegradable comprende un poli (ácido láctico/glicólico) , un copolímero de ácido láctico y glicólico, con un peso molecular de entre 2,000 a aproximadamente 500,000 daltons. La proporción de ácido láctico contra ácido glicólico es de entre 100:0 a aproximadamente 25:75, donde se prefiere una proporción de ácido láctico contra ácido glicólico de 65:35. Se puede preparar poli (ácido láctico/glicólico) mediante el procedimiento descrito en la patente de los EE.UU. Número 4,293,539 (Ludwig y colaboradores) , cuya revelación se incorpora a la presente por referencia en su totalidad. En pocas palabras, Ludwig prepara el copolímero por condensación de ácido lácticoy ácido glicólico en presencia de un catalizador de polimerización de extracción fácil (es decir, una resina de fuerte intercambio de iones ácidos como Dowex HCR-W2-H) . La cantidad de catalizador no es crítica para la polimerización, aunque típicamente es de entre 0.01 a aproximadamente 20 partes del peso respecto al peso total de los ácidos glicólico y láctico combinados. La reacción de polimerización puede realizarse sin solventes a una temperatura de entre 100 a 250°C durante entre 48 a 96 horas, preferiblemente bajo presión reducida para facilitar la extracción del agua y los productos secundarios. Luego se recupera el poli (ácido láctico/glicólico) filtrando la mezcla de reacción derretida en un solvente orgánico como diclorometano o acetona, y luego filtrando para eliminar el catalizador. Una vez preparado el antagonista opiode en forma esencialmente no liberable, puede combinarse con un agonista opiode, junto con excipientes convencionales conocidos en la técnica, para preparar formas de dosis oral de la presente invención . En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, la forma de dosis oral es una cápsula o tableta. Al formularse como tableta, el antagonista y agonista opioides pueden combinarse con uno o más excipientes farmacéuticos inertes y no tóxicos adecuados para la fabricación de tabletas. Tales excipientes incluyen, por ejemplo, un diluyente inerte como lactosa; agentes de granulación y desintegración como almidón de maíz; agentes de unión como almidón; y agentes lubricantes como estearato de magnesio. La forma de dosis oral de la presente invención puede formularse para proporcionar liberación inmediata del agonista opioide contenido en éste. Sin embargo, en otras modalidades de la presente invención la forma de dosis oral proporciona liberación sostenida del agonista opioide. En ciertas modalidades, las formas de dosis oral proporcionan liberación sostenida del agonista opiode, y pueden prepararse mezclando el antagonista opioide en forma esencialmente no liberable con el agonista y excipientes farmacéuticamente deseables para proporcionar una tableta, y luego revistiendo la tableta con el revestimiento de tableta de liberación sostenida. En ciertas modalidades de la presente invención, se pueden preparar tabletas de liberación sostenida de agonista opioide mezclando la forma esencialmente no liberable del antagonista opioide con un antagonista opioide en una matriz que proporcionan las tabletas con propiedades de liberación sostenida . A continuación se describe detalladamente la preparación de formas de dosis oral de liberación sostenida de conformidad a la presente invención. PREPARACIÓN DE FORMAS DE DOSIS DE LIBERACIÓN CONTROLADA QUE CONTIENEN UN AGONISTA OPIOIDE Y UNA FORMA ESENCIALMENTE NO LIBERABLE DE UN ANTAGONISTA OPIOIDE Se puede formular una combinación del agonista opiode y una forma esencialmente no liberable de un antagonista opioide como formulación oral de liberación controlada o sostenida en cualquier tableta adecuada, tableta revestida o formulación de multipartículas conocida para los conocedores de la técnica. La forma de dosis de liberación sostenida puede opcionalmente incluir un vehículo de liberación sostenida incorporado en una matriz junto con el agonista opiode y una forma no disponible de antagonista opioide, o puede aplicarse como revestimiento de liberación sostenida. En modalidades donde el agonista opioide comprende hidrocodona, las formas de dosis oral de liberación sostenida pueden incluir dosis analgésica de entre 8 mg aproximadamente 50 mg de hidrocodona por unidad de dosis. En formas de dosis oral de liberación sostenida donde el opioide terapéuticamente activo, es hidromorfona, se incluye una cantidad de entre 2 mg aproximadamente 64 mg de clorhidrato de hidromorfona. En otras modalidades, el agonista opioide comprende morfina, y las formas de dosis oral de liberación sostenida de la presente invención incluyen de entre 2.5 mg 800 mg de morfina, en base al peso. En otra modalidad más, el agonista opiode comprende oxicodona y las formas de dosis oral de liberación sostenida incluyen entre 2.5 mg a 800 mg de oxicodona. En ciertas modalidades preferidas, las formas de dosis oral de liberación sostenida incluyen de entre 20 mg a aproximadamente 30 mg de oxicodona. En la técnica se conocen formulaciones de oxicodona de liberación controlada. Los siguientes documentos describen varias formulaciones de oxicodona de liberación controlada adecuadas para utilizarse en la invención que se describe en la presente, y los procesos de su fabricación: Patentes de los EE.UU. Número 5,266, 331;5, 549, 912;5, 508, 042 y 5,656,295. El agonista opioide puede comprender tramadol y las formas de dosis oral de liberación sostenida pueden incluir entre 25 a 800 mg de tramadol por unidad de dosis. La forma de dosis puede contener más de un opioide agonista para proporcionar efecto terapéutico esencialmente equivalente. Alternativamente, la forma de dosis puede contener cantidades equivalentes molares de otras sales de agonistas opioides útiles en la presente invención. En una modalidad preferidade la presente invención, la forma de dosis oral de liberación sostenida comprende partículas que comprenden agonista opioide, donde las partículas poseen un diámetro de entre 0.1 mm a aproximadamente 2.5 mm, preferiblemente entre 0.5 mm a aproximadamente 2 mm. Las partículas de agonista opiode están preferiblemente revestidas con una película de material que permite la liberación del agonista opioide a un ritmo sostenido en un medio acuoso. La capa de película está elegida para lograr, en combinación con otras propiedades descritas, un ritmo de liberación in vitro deseado. Las formulaciones de revestimiento de liberación sostenida de la presente invención deben ser capaces de producir una película fuerte y continua lisa y elegante, capaz de soportar pigmentos y otros aditivos de revestimiento, no tóxicos, inertes y sin protuberancias. La formas de dosis que comprenden un agonista opioide y un antagonista opioide esencialmente no liberable pueden opcionalmente revestirse con uno o más materiales adecuados para la regulación deliberación de agonista opioide o para la protección de la formulación. En una modalidad, se proporcionan revestimientos para permitir una liberación dependiente o independiente del pH, es decir, al exponerse al fluido gastrointestinal. Un revestimiento dependiente del pH funciona para liberar el opiode en zonas deseadas del tracto gastrointestinal (Gl), es decir el estómago o intestino delgado, de forma que se proporciona un perfil de absorción capaz de proporcionar cuando menos ocho horas y preferiblemente unas doce horas y hasta veinticuatro horas de analgesia a un paciente. Si se desea un revestimiento independiente del pH, el revestimiento está diseñado para lograr una liberación óptima del opioide sin importar los cambios de pH en el fluido ambiental, es decir el tracto Gl. Es también posible formular composiciones que liberan una proporción de la dosis en una zona deseada del tracto Gl, es decir el estómago, y liberar el resto de la dosis en otra zona del tracto Gl, es decir el intestino delgado. Las formulaciones de conformidad a la presente invención que utilizan revestimientos dependientes del pH para obtener formulaciones también imparten un efecto de acción repetida, donde el fármaco sin protección se reviste sobre el revestimiento entérico y se libera en el estómago, en tanto que el resto, estando protegido por el revestimiento entérico, se libera más abajo en el tracto gastrointestinal. Los revestimientos dependientes del pH que pueden utilizarse de conformidad a la presente invención, incluyen goma laca, ftalato de acetato de celulosa (CAP) , ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de éster de ácido metacrílico, zeína, y similares . En ciertas modalidades preferidas, el substrato (es decir la cuenta del núcleo de la tableta, la partícula de la matriz) que contiene el analgésico opioide (con o sin inhibidor COX-2) está revestido con un material hidrofóbico seleccionado de (i) una alquilocelulosa; (ii) un polímero acrílico; o (iii) mezclas de éstos. El revestimiento puede aplicarse en forma de una solución o dispersión orgánica o acuosa. El revestimiento puede aplicarse para obtener una ganancia de peso de entre 2 a aproximadamente 25% del substrato, para obtener un perfil de liberación sostenida deseado. Los revestimientos derivados de dispersiones acuosas se describen detalladamente en las patentes de los EE.UU. Número 5,273,760 y 5,286,493, asignados al asignatario de la presente invención, e incorporados a la presente por referencia. Otros ejemplos de formulaciones de liberación sostenida y revestimientos que pueden utilizarse de conformidad a la presente invención incluyen las patentes de los EE.UU. Del asignatario, número 5,324,351; 5,356,467 y 5,472,712, incorporados en su totalidad por referencia a la presente. Polímeros de Alquilocelulosa Los materiales y polímeros celulósicos, incluyendo alquilocelulosas, proporcionan materiales hidrofóbicos adecuados para revestir las cuentas de conformidad a la presente invención. Simplemente a manera de ejemplo, un polímero alquilocelulosico preferido es etilocelulosa, aunque el conocedor de la técnica apreciará que pueden utilizarse fácilmente otras celulosas o polímeros de alquilocelulosa, por sí solos o en combinación, y todos como parte de un revestimiento hidrofóbico de conformidad a la presente invención. Una dispersión acuosa comercialmente disponible de etilocelulosa es Aquacoat (FMC Corp, Filadelfia, Pensilvania, EE.UU.). Aquacoat se prepara disolviendo la etilocelulosa en un solvente orgánico inmiscible en agua y luego emulsificándolo en agua en presencia de un surfactante y un estabilizador. Tras homogeneización para generar gotas de menos de una miera, se evapora el solvente orgánico al vacio para formar un pseudolátex. No se incorpora el plastificador en el pseudolátex durante la etapa de fabricación. Por consiguiente, antes de utilizarlo como revestimiento, es necesario mezclar íntimamente el Aquacoat con un plastificador adecuado antes de utilizarlo. Otra dispersión acuosa de etilocelulosa comercialmente disponible es Surelease (Colorcon, Inc, West Point, Pensilvania, EE.UU.) Este producto se prepara incorporando plastificante en la dispersión durante el proceso de fabricación. Se prepara una fusión en caliente de un polímero, plastificador (sebacato de dibutilo) y un estabilizador (ácido oleico) como mezcla homogénea, que luego se diluye con una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa gue puede aplicarse directamente sobre los substratos.

Polímeros Acrílicos En otras modalidades preferidas de la presente invención, el material hidrofóbico que comprende revestimiento y liberación controlada es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo, aunque no limitándose a, ácido acrílico y copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli (ácido acrílico), poli (ácido metacrílico), copolimero de alquilamida de ácido metacrílico, poli (metacrilato de metilo) , polimetacrilato, copolímero de poli (metacrilato de metilo) , poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli (anhídrido de ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo. - En ciertas modalidades preferidas, el polímero acrílico está comprendido de uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Los copolímeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la técnica, y se describen en NF XVII como copolímeros totalmente polimerizados de esteres de ácido acrílico y metacrílico con bajo contenido de grupos de amonio cuaternarios. Con el fin de obtener un perfil de disolución deseable, puede ser necesario incorporar dos o más copolimeros de metacrilato de amonio que posean propiedades físicas distintas, como proporciones molares distintas de los grupos cuaternarios de amonio contra los esteres (meth) acrílicos neutrales. Ciertos polímeros de tipo de éster de ácido metacrílico son útiles para preparar revestimientos dependientes del pH que pueden utilizarse de conformidad a la presente invención. Por ejemplo, existe una familia de copolímeros sintetizados de metacrilato de dietilaminoetil y otros esteres metacrílicos neutrales, también conocidos como metacrilatos poliméricos o de copolímero de ácido metacrílico, comercialmente disponibles como Eudragit de Rómh Tech Inc. Existen varios tipos distintos de Eudragit. Por ejemplo, Eudragit E es un ejemplo de copolímero de ácido metacrílico que se hincha y disuelve en medio ácido. Eudragit L es un copolimero de ácido metacrílico que no se hincha a un pH < 5.7 y que es soluble a un pH > 6. Eudragit S no se hincha a un pH < 6.5 y es soluble a un pH > 7. Eudragit RL y Eudragit RS se hinchan en agua, y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros es dependiente del pH. Sin embargo, las formas de dosis revestidas con Eudragit RL y Eudragit RS son independientes del pH. En ciertas modalidades preferidas, el revestimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica comercialmente disponibles de Rohm Pharma bajo las marcas registradas Eudragit RL30D y Eudragit RS30D, respectivamente. Eudragit RL30D y Eudragit RS30D son copolímeros de esteres acrílicos y metacrílicos con bajo contenido de grupos cuaternarios de amonio, donde la proporción molar de los grupos de amonio contra los esteres (meth) acrílicos neutrales restanteses de 1:20 en Eudragit RL30D y 1:40 en Eudragit RS30D. El peso molecular medio es de 150,000. Los códigos RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit RL/RS son insolubles con agua y los fluidos digestivos. Sin embargo, los revestimientos formados con éstos pueden hincharse y son permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos. Las dispersiones Eudragit RL/RS de la presente invención pueden mezclarse en cualquier proporción deseada para obtener en última instancia una formulación de liberación sostenida que posea un perfil de disolución deseable. Se pueden obtener formulaciones de liberación sostenida deseables, por ejemplo, a partir de un revestimiento retardante derivado de 100% de Eudragit RL, 50% de Eudragit RL y 50% de Eudragit RS, y 10% de Eudragit RL: 90% Eudragit RS . Desde luego, el conocedor de la técnica reconocerá que pueden utilizarse otros polímeros acrílicos, como por ejemplo Eudragit L. Plastificantes En modalidades de la presente invención donde el revestimiento comprende una dispersión acuosa de un material hidrofóbico, la inclusión de una cantidad efectiva de plastificante en dispersión acuosa de material hidrofóbico mejorará aún más las propiedades físicas del revestimiento de liberación sostenida. Por ejemplo, puesto que la etilocelulosa posee una temperatura de transición de vidrio relativamente alta y no forma películas flexibles bajo condiciones normales de revestimiento, es preferible incorporar un plastificante en un revestimiento de etilocelulosa que contenga un revestimiento de liberación sostenida antes de utilizarlo como material de revestimiento. En general, la cantidad de plastifícante incluido en una solución de revestimiento se basa en la concentración del formador de película, es decir, de generalmente entre 1 a 50% del peso del formador de película. Sin embargo, la concentración del plastificante puede determinarse apropiadamente únicamente tras una cuidadosa experimentación con la solución del revestimiento particular y el método de aplicación. Los ejemplos de plastificantes adecuados de etilocelulosa incluyen plastificantes insolubles en agua como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, aunque es posible utilizar otros plastificantes insolubles en agua (como monogliceridos acetilados, esteres de ftalato, aceite de ricino, etcétera) . El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etil celulosa de la presente invención. Ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrílicos de la presente invención incluyen, aunque no están limitados a, esteres de ácido cítrico como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo, y posiblemente 1, 2-propilenglicol . Otros plastificantes que sean demostrados como adecuados para aumentar la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas como soluciones de laca de Eudragit RL/RS incluyen polietileno glicoles, propileno glicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etil celulosa de la presente invención. También se ha descubierto si se añade una pequeña cantidad de talco, se reduce la tendencia de la dispersión acuosa a pegarse durante el proceso, y actúa como agente pulimentador. FALTA TÍTULO Cuando se utiliza un material hidrofóbico para revestimiento de liberación controlada para revestir cuentas farmacéuticamente inertes como cuentas nu pariel 18/20, que ya están revestidas con un agonista opioide, pueden colocarse posteriormente una pluralidad de cuentas de liberación controlada sólidas resultantes en una cápsula de gelatina, con el antagonista opioide en una forma esencialmente no liberable. La forma de dosis proporciona una dosis de liberación controlada efectiva de agonista opioide al ingerirse y ponerse en contacto con el fluido ambiental, es decir el fluido gástrico o medio de disolución. La formulación de cuentas de liberación controlada de la presente invención liberan lentamente el agonista opioide, es decir, al ingerirse y exponerse a fluidos gástricos, y luego a fluidos intestinales. El perfil de liberación controlada de las formulaciones de la presente invención pueden alterarse, por ejemplo, variando la cantidad de revestimiento con el material hidrofóbico, alterándolo de forma que el plastificante se añade al material hidrofóbico, variando la cantidad de plastificante respecto al material hidrofóbico, incluyendo ingredientes adicionales o excipientes adicionales, alterando el método de fabricación, etcétera. El perfil de disolución del producto definitivo también puede modificarse, por ejemplo, incrementando o disminuyendo el espesor del revestimiento retardante. Los esferoides o cuentas revestidos con un agonista opioide pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo el fármaco en agua y luego rociando la solución en el substrato, por ejemplo cuentas nu pariel 18/20, utilizando una inserción de Wuster. Opcionalmente, también se añaden ingredientes antes de revestir las cuentas para asistir en la unión del opioide a las cuentas, o para teñir la solución, etcétera.

Por ejemplo, un producto que incluye hidroxipropilmetilcelulosa, etcétera, con o sin colorante (por ejemplo Opadry comercialmente disponible de Colorcon, Inc) puede añadirse a la solución , y mezclarse la solución (por ejemplo durante una hora) antes de aplicarlo a las cuentas. El sustrato revestido resultante, en este ejemplo cuentas, puede luego revestirse opcionalmente con un agente de barrera, para separar el agente terapéuticamente activo del revestimiento de liberación controlada hidrofóbico. Un ejemplo de un agente de barrera adecuado es aquel que comprende hridroxipropilmetilcelulosa. Sin embargo, puede utilizarse cualquier formador de película conocido - en la técnica. Se prefiere que el agente de barrera no afecte el ritmo de disolución del producto final. Las cuentas pueden luego revestirse con una dispersión acuosa de material hidrofóbico. La dispersión acuosa del material hidrofóbico además incluye preferiblemente una cantidad efectiva de plastificante, por ejemplo citrato de trietilo. Pueden utilizarse dispersiones 'acuosas preformuladas de etilcelulosa, Aquacoat o Surelease.

Si se utiliza Surelease, no es necesario añadir separadamente un plastificante. Alternativamente, pueden utilizarse dispersiones acuosas preformuladas de polímeros acrílicos como Eudragit. Las soluciones de revestimiento de la presente invención preferiblemente contienen, además del formador de película, plastificante y un sistema solvente ( es decir agua) , un colorante para proporcionar elegancia y distinción del producto. Puede añadirse color a la solución del agente terapéuticamente activo, o además de la dispersión acuosa de material hidrofóbico. Por ejemplo, puede añadirse color al Aquacoat mediante el uso de dispersiones de color con base de alcohol o propilen glicol, hojuelas molidas de aluminio y compuestos opacos como dióxido de titanio, añadiendo color con licuado a solución de polímero soluble en agua, y luego utilizando licuado de baja velocidad al Aquacoat plastificado. Alternativamente, puede utilizarse cualquier método adecuado para proporcionar color a las formulaciones de la presente invención. Los ingredientes adecuados para proporcionar color a la formulación cuando se utiliza una dispersión acuosa de polímero acrílico incluyen dióxido de titanio y pigmentos de color, como pigmentos de óxido de __hierro. Sin embargo, la incorporación de pigmentos puede incrementar el efecto retardado del revestimiento. Se puede aplicar material hidrofóbico plastificado al substrato que comprenda el agente terapéuticamente activo rociado, utilizando cualquier equipo adecuado de rociado conocido en la técnica. En un método preferido, se utiliza un sistema de lecho fluidiiado de Wurster en donde un chorro de aire, inyectado desde abajo, fluidiza el material del núcleo y efectúa el secado mientras se rocía el revestimiento de polímero acrílico. Preferiblemente se aplica una cantidad suficiente de material hidrofóbico para obtener una liberación controlada predeterminada del agente terapéuticamente activo cuando el substrato revestido se expone a soluciones acuosas, por ejemplo el fluido gástrico, tomando en cuenta las características físicas del agente terapéuticamente activo, la forma de incorporación del plastificante, etcétera. Tras el revestimiento con material hidrofóbico, se aplica opcionalmente otro revestimiento de un formador de película, como Opadry, alas cuentas. Si se proporciona este recubrimiento adicional, es para reducir substancialmente la aglomeración de las cuentas. La liberación del agente terapéuticamente activo desde la formulación de liberación controlada de la presente invención puede verse también influida, por ejemplo ajustada a un ritmo deseado, añadiendo uno o más agentes modificadores de la liberación, o proporcionando uno o más pasajes a través del revestimiento. La proporción de material hidrofóbico contra material soluble en agua está determinado por, entre otros factores, el ritmo de liberación requerido y las características de solubilidad de los materiales seleccionados.

Los agentes modificadores de la liberación que funcionan como formadores de poros pueden ser orgánicos o inorgánicos, e incluyen materiales que pueden disolverse, extraerse o filtrarse desde el revestimiento en el entorno de uso. Los formadores de poros pueden comprender uno o más materiales hidrofilicos como hidroxipropilmetilcelulosa. Los revestimientos de liberación sostenida a la presente invención también pueden incluir agentes promotores de la erosión, como almidón y gomas. __ _ Los revestimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir materiales útiles para formar láminas microporosas en el entorno de uso, como policarbonatos comprendidos por poliésteres lineales de ácidos carbónicos donde los grupos de carbonato reocurren en la cadena de polímero. El agente modificador de liberación también puede comprender un polímero semipermeable. En ciertas modalidades preferidas, el agente modificador de liberación está seleccionado de entre hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos de metales, y mezclas de cualquiera de éstos. Los revestimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir un dispositivo de salida que comprende cuando menos un pasaje, un orificio o similar. El pasaje puede estar formado mediante los métodos revelados en las patentes de los EE.UU. Números 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 y 4,088,864 ( todas éstas incorporadas a la presente por referencia) . El pasaje puede tener cualquier forma entre éstas redonda, triangular, cuadrada, elíptica, irregular, etcétera. FORMULACIONES DE MATRICES En otras modalidades de la presente invención, la formulación de liberación controlada es lograda mediante una matriz que posee un revestimiento y liberación controlada, tal y como se describió anteriormente. La presente invención también comprende tabletas de liberación sostenida que comprenden un agonista opioide y partículas de antagonista opioide revestidos con un revestimiento que hace al antagonista esencialmente no liberable, donde el agonista y el antagonista están dispersados en una matriz de liberación controlada que permite ritmos de disolución in vitro del agonista opioide dentro de los rangos preferidos, y que liberan el agonista opioide de forma dependiente o independiente del pH . Los materiales adecuados para incluirse en una matriz de liberación controlada dependen del método utilizado para formar la matriz. Por ejemplo, una matriz además del agonista opioide y la forma esencialmente no liberable del antagonista opioide revestido, puede incluir: Materiales hidrofilicos o hidrofóbicos, como gomas, So éteres de celulosa, resinas acrílicas, materiales derivados de proteína, esta lista no es exclusiva, y puede utilizarse de conformidad a la presente invención cualquier material hidrofóbico o hidrofilico farmacéuticamente aceptable que sea capaz de impartir liberación controlada del opiside. Los hidrocarburos digeribles substituidos o no substituidos, de cadenas largas (C8-C50, especialmente C?2-C40) , como ácidos grasos, alcoholes grasos, esteres de gliceril de ácidos grasos, aceites y ceras minerales y vegetales, y alcohol de estearilo; y glicoles de polialquileno. De éstos, se prefieren los polímeros acrílicos, especialmente Eudragit RSPO, los éteres de celulosa, especialmente hidroxialquilcelulosas y carboxialquilcelolosas . La forma de dosis oral puede contener entre 1 y 80% (del peso) de cuando menos un material hidrofilico o hidrofóbico. Cuando el material hidrofóbico es un hidrocarburo, el hidrocarburo preferiblemente tiene un punto de fusión de entre 25 y 90°C. De los materiales de hidrocarburos de cadenas largas, se prefieren los alcoholes grasos (alifaticos) . La forma de dosis oral puede contener hasta 60% (del peso) de cuando menos un hidrocarburo digerible de cadena larga. Preferiblemente, La forma de dosis oral contiene hasta el 60% (del peso) de cuando menos un glicol de II polialquileno . El material hidrofóbico está preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de alquilocelulosas, polímeros y copolímeros de ácidos acrílico y metacrílico, goma laca,zeína, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado o mezclas de éstos. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, el material hidrofóbico es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero no limitándose a copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , copolímero de alquilamina de ácido metacrílico, poli (metacrilato de metilo) , poli (anhidrido de ácido metacrílico) , polimetacrilato, poliacrilamida, poli (anhídrido de ácido metacrílico) , y copolímeros de metacrilato de glicidilo. En otras modalidades, selecciona el material hidrofóbico de materiales como hidroxialquilcelulosas como hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de los anteriores. Los materiales hidrofóbicos preferidos son insolubles en agua, con tendencias hidrofilicas o hidrofóbicas más o menos pronunciadas. Preferiblemente, los materiales hidrofóbicos útiles en la presente invención S2 tienen un punto de fusión de entre 30 a aproximadamente 200°C, preferiblemente de 45 a aproximadamente 90°C.

Específicamente, el material hidrofóbico puede comprender ceras naturales o sintéticas, alcoholes grasos (como alcohol de laurilo, de miristilo, estiarilo, cetilo o preferentemente cetoestearilo) , ácidos grasos, incluyendo pero no limitándose a esteres de ácidos grasos, gliceridos de ácidos grasos (mono, di y tri gliceridos) , grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, ácido esteárico, alcoholes de estearilo y materiales hidrofóbicos e hidrofilicos que posean estructuras de hidrocarburos. Las ceras adecuadas incluyen, por ejemplo, cera de abeja, cera de glicol, cera de ricino y cera de carnauba. Para propósitos de la presente invención, una substancia cérea se define como cualquier material que normalmente es sólido a temperatura ambiente, y posee un punto de fusión de entre 30 a aproximadamentelOO°C. Los materiales hidrofóbicos adecuados que pueden utilizarse de conformidad a la presente invención incluyen hidrocarburos digeribles, substituidos o no substituidos de cadenas largas (Cg-Cso, especialmente C?2-Co) , como ácidos grasos, alcoholes grasos, esteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras naturales y sintéticas. Se prefieren los hidrocarburos con un punto de fusión de entre 25 y 90°C. De los materiales de hidrocarburos de cadenas largas, en ciertas modalidades se prefieren alcoholes grasos (alifaticos) . Las formas de dosis oral pueden contener hasta un 60% (del peso) de cuando menos un hidrocarburo digerible de cadena larga. Preferiblemente, en las formulaciones de matriz se incluye una combinación de dos o materiales hidrofóbicos. Si se incluye un material hidrofóbico adicional, preferiblemente se selecciona de entre ceras naturales y sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, y mezclas de éstos. Los ejemplos incluyen cera de abeja, cera de carnauba, ácido esteárico y alcohol de estearilo. Esta lista no se considera exclusiva. Una matriz especialmente adecuada comprende cuando menos una hidrocialquilcelulosasoluble en agua, cuando menos un alcohol alifatico C?2-C36, preferiblemente C14-C22 y, opcionalmente, cuando menos un polialquileno glicol. La cuando menos una hidroxialquilocelulosa es preferiblemente una hidroxi (Cl a C6) alquilocelulosa, como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y, especialmente hidroxietilcelulosa. La cantidad de cuando menos una hidroxialquilcelulosa en la presente forma de dosis oral se determinará, ínter alia, portel ritmo preciso de liberación de opioide necesaria. El cuando menos un alcohol alifatico puede ser, por ejemplo, alcohol lauril, alcohol miristiril o alcohol estearil. En modalidades particularmente preferidas de la presente forma de dosis oral, el cuando menos un alcohol alifatico es cetil alcohol o cetoestearilalcohol. La cantidad de cuando menos un alcohol alifatico en la presente forma de dosis oral quedará determinada, tal y como se describió anteriormente, por el ritmo preciso de liberación de opioide necesaria, También dependerá de si está presente o ausente cuando menos un polialquileno glicol en la forma de dosis oral. En ausencia de cuando menos un polialquileno glicol, la forma de dosis oral preferiblemente contiene entre el 20 y 50% (del peso) decunado menos un alcohol alifatico. Cuando está presente cuando menos un polialquileno glicol en la forma de dosis oral, entonces el peso combinado de cuando menos un alcohol alifatico y cuando menos un polialquileno glicol, preferiblemente constituye entre el 20 y el 50% ( del peso) de la dosis total. En una modalidad, la proporción de cuando menos una hidroxialquilocelulosa resina acrílica contra el cuando menos un alcohol alifatico/ polialquileno. glicol determina, en una considerable medida, el ritmo de liberación del opioide desde la formulación. Se prefiere una proporción del la cuando menos hidroxialquilocelulosa contra el cuando menos una lcohol alifatico/ polialquileno glicol de entre 1:2 a 1:4, y se prefiere particularmente una proporción de entre 1:3 y 1:4. El cuando menos un polialquileno glicol puede ser, por ejemplo, polipopileno glicol o, lo cual es preferible, polietileno glicol, el peso prmedio molecular del cuando menos un polialquileno glicol es preferible entre 1,000 y 15,000, y especialmente entre 1,500 y 12,000. Otra matriz de liberación controlada adecuada comprendería una alquilocelulosa (especialmente etilcelulosa) , un alcohol alifatico Ci2 a C36 y, opcionalmente, un polialquileno glicol. En otra modalidad preferida, la matriz incluye una combinación farmacéuticamente aceptable de cuando menos dos materiales hidrofóbicos. Además de los anteriores ingredientes, una matriz de liberación controlada también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo diluyentes, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de granulación, colorantes, saborizantes y glidantes que son convencionales en la técnica farmacética. PROCESOS PARA PREPARAR CUENTAS DE BASE DE MATRIZ Con el fin de facilitar la preparación de una forma de dosis oral sólida, de liberación controlada, de conformidad a la presente invención, se puede utilizar cualquier método para preparar una formulación de matriz conocida para los conocedores de la técnica. Por ejemplo, la incorporación en la matriz puede efectuarse (a) formando granulos que comprenden cuando menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua y un opioide o sal de opioide; (b) mezclando la hidroxialquilcelulosa que contiene granulos con cuando menos un alcohol alifatico C?2-C36; y (c) opcionalmente, comprimir y moldear los granulos. Preferiblemente, los granulos se forman granulando en húmedo la hidroxialquilcelulosa/opioide con agua. En una modalidad particularmente preferida de este proceso, la cantidad de agua añadida durante el paso de granulación en húmedo es de preferiblemente entre 1.5 y 5 veces, especialmente entre 1.75 y 3.5 veces, el peso seco del opioide. En otras modalidades alternativas más, se puede esferizar un agente esferizante junto con el ingrediente activo para formar esferoides. Se prefiere la celulosa microcristalina. Una celulosa microcristalina adecuada es, por ejemplo, el material vendido como Avicel PH 101- (marca registrada, FMC Mark Corporation) . En tales modalidades, además del ingrediente activo y el agente esferizante, los esferizantes también pueden contener un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, como polímeros solubles en agua y de baja viscosidad, son conocidos para los conocedores de la técnica farmacéutica. Sin embargo, se prefiere alquilcelulosa de bajo hidroxi soluble en agua, como hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente, (o alternativamente) los esferoides pueden contener un polímero insoluble en agua, especialmente un polímero acrílico, un copolímero acrílico, como copolímero de ácido metacrílico-etilacrilato, o etilcelulosa. En tales modalidades, el revestimiento de liberación sostenida en general incluirá un material hidrofóbico como (a) una cera, * ya sea por sí sola o mezclada con un alcohol graso, o (b) goma laca o zeína. Matriz de Extrusión de Fusión También se pueden preparar matrices de liberación sostenida mediante técnicas de granulación de fusión o extrusión de fusión, en tanto que las técnicas utilizadas no dañen la integridad de la forma esencialmente no liberable del antagonista opioide añadido durante la preparación de la matriz, en la medida que suficiente cantidad dei antagonista opioide quede disponible a la liberación en el sistema gastrointestinal al administrase por vía oral. Alternativamente, el paso de extrusión de fusión puede realizarse con el agonista oipode para producir partículas de liberación sostenida del agonista, gue pueden luego combinarse con la forma esencialmente no liberable del antagonista opioide. En general, las técnicas de granulación de fusión implican fundir un material hidrofóbico normalmente sólido, por ejemplo una cera, e incorporar en ésta un fármaco en polvo. Para obtener una forma de dosis de liberación sostenida, puede ser necesario incorporar una substancia hidrofóbica adicional, por ejemplo etilcelulosa o algún polímero acrílico insoluble en agua, en el material hidrofobico de cera derretida. Los ejemplos de formulación de liberación sostenida preparadas mediante técnicas de granulación de fusión se describen en la patente de los EE.UU. Número 4,861,598, asiganada al asignatario de la presente invención, e incorporada en su totalidad a la presente por referencia. El material hidrofóbico adicional puede comprender una o más substancias termoplásticas céreas insolubles en agua, posiblemente mezcladas con una o más substancias termoplásticas céreas menos hidrofóbicas que las substancias céreas insolubles en agua. Con el fin de lograr una liberación constante, cada una de las substancias céreas en la formulación deben ser esencialmente no degradables e insolubles en los fluidos gastrointestinales durante las etapas iniciales de la liberación. Las substancias - céreas insolubles en agua útiles pueden ser aquellas con una solubilidad en agua menor a aproximadamente 1:5,000 (del peso) . Además de los anteriores ingredientes, una matriz de liberación sostenida también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo diluyentes, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de -granulación, colorantes, saborizantes y glidantes que son convencionales en la técnica farmacéutica. La cantidades de estos materiales adicionales serán suficientes para proporcionar el efecto deseado a la formulación deseada.

Además de los anteriores ingredientes, una matriz de liberación sostenida que incorpora multipartículas extruidas por fusión también pueden contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo diluyentes, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de granulación, colorantes, saborizantes y glidantes convencionales en la técnica farmacéutica, en cantidades de hasta 50% del peso de las partículas, si así se desea. Los ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para formular formas de dosis oral se describen en el Manual de Excipientes Farmacéuticos, American Pharmaceutical Association (1986), incorporado en la presente por referencia. Multipartículas de Extrusión por Fusión La preparación de una matriz extruida por fusión adecuada de conformidad a la presente invención puede, por ejemplo, incluir los pasos de mezclar el analgésico opioide junto con cuando menos un material hidrofóbico, y preferiblemente el material hidrofóbico adicional para obtener una mezcla homogénea. La mezcla homogénea luego se calienta a temperatura suficiente para cuando menos suavizar suficientemente la mezcla para extruirla. La mezcla homogénea resultante luego se extruye para formara fibras. El extrudato preferiblemente se enfría y corta en multipartículas mediante formas conocidas en la técnica. La fibras se enfrían y cortan en multipartículas. Las multipartículas luego se mezclan con las partículas de antagonista opioide revestidas con un revestimiento que haga al antagonista esencialmente no liberable, y se divide en dosis unitarias. El extrudato preferiblemente tiene un diámetro de entre 0.1 aproximadamente 5 mm y proporciona una liberación sostenida del agonista opioide durante un lapso de entre 8 a 24 horas. Un proceso opcional para preparar las extrusiones de fusión de la presente invención incluyen medir directamente en extrusor un material hidrofóbico, un agente terapéuticamente activo y un aglutinante opcional; calentar la mezcla homogénea; extruir la mezcla homogénea para formar fibras; enfriar las fibras que contiene la mezcla homogénea; cortas las fibras en partículas con un tamaño de entre 0.1 a 12 mm; y combinara las partículas con las partículas de antagonista opiode revestidas y dividirlas luego en dosis unitarias. En este aspecto de la presente invención, se realiza un procedimiento de fabricación relativamente continuo. El diámetro de la abertura del extrusor o puerto de salida puede ajustarse para variar el espesor de las fibras extruidas. Además, la parte de salida del estrusor no necesariamente debe ser redonda; puede ser oblonga, rectangular, etcétera. Las hebras que salen pueden reducirse a partículas utilizando un cortador en caliente, guillotina, etcétera. El sistema de multipartículas extruidas de fusión puede ser, por ejemplo, en forma de granulos, esferoides o trozos, dependiendo del orificio de salida del extrusor. Para propósitos de la presente invención, los términos "multipartículas de extrusión por fusión", "sistemas de multipartículas extruidas por fusión" y "partículas extruidas por fusión" se referirán a una pluralidad de unidades, preferiblemente dentro de un rango de tamaños o formas similares y que contienen uno o más agentes activos y uno o más excipientes, preferiblemente incluyendo un material hidrofóbico como los descritos en la presente. Al respecto, La multipartículas extruidas por fusión estarán en un rango de entre 0.1 aproximadamente 12 mm de longitud, y tendrán un diámetro de entre 0.1 a aproximadamente 5 mm. Además, se comprenderá que las multipartículas extruidas por fusión pueden tener cualquier forma simétrica dentro de este rango de tamaño. Alternativamente, el extrudato puede simplemente cortarse en longitudes deseadas y dividirse en dosis unitarias del agente terapéuticamente activo, sin necesidad del paso de esferización . En una modalidad preferida, las formas de dosis oral se preparan para incluir una cantidad efectiva de multipartículas extraídas por fusión dentro de una cápsula.

Por ejemplo, se puede colocar una pluralidad de las multipartículas extruidas por fusión en una cápsula de gelatina, en cantidades suficientes para proporcionar una dosis de liberación sostenida efectiva al ingerirse y ponerse en contacto con el fluido gástrico. En otra modalidad preferida, se combina una cantidad adecuada de extrudato de multipartículas con las partículas de antagonista opioide revestidas y comprimidas en una tableta oral utilizando equipo convencional de tabletas, utilizando técnicas convencionales. Las técnicas y composiciones para hacer tabletas (comprimidas y moldeadas) , cápsulas (gelatina dura y blanda) y pildoras, también se describen en el Remington'' s Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980), incluido a la presente por referencia. En otra modalidad preferida más, las partículas revestidas de antagonista opioide se añaden durante el proceso de extrusión, y se puede moldear el estrudato en tabletas como se describe en la patente de los EE.UU. Número 4,957,681 (Klimesch y colaboradores), descrito con detalles adicionales anteriormente, e incorporado a la presente por referencia . Opcionalmente, los sistemas o tabletas de multipartículas extruidas por fusión de liberación sostenida pueden revestirse , o la cápsula de gelatina puede además $3 revestirse, con un revestimiento de liberación sostenida como los revestimientos de liberación sostenida anteriormente descritos. Estos revestimientos preferiblemente incluyen una cantidad suficiente de material hidrofóbico para obtener un nivel de ganancia de pase de entre 2 a aproximadamente30%, aunque el revestimiento puede ser mayor, dependiendo de las propiedades físicas del compuesto analgésico opioide particular utilizado , y el ritmo de liberación deseada, entre otras cosas. Las formas de dosis unitarias extruidas por fusión de la presente invención pueden además incluir combinaciones de multiparticulas extruidas por fusión que contengan uno o más de los agentes terapéuticamente activos anteriormente descritos, antes de ser encapsulados. Además, las formas de dosis unitarias pueden además incluir una cantidad de agonista opioide de liberación inmediata para rápido efecto terapéutico. El agonista opioide de liberación inmediata puede incorporarse, por ejemplo, como trozos separados dentro de una cápsula de gelatina, o pueden revestirse sobre la superficie de las multipartículas tras la preparación de las formas de dosis (por ejemplo, revestimiento de liberación controlada o base de matriz) . Las formas de dosis unitarias de la presente invención también pueden contener una combinación de cuentas de liberación controlada y multipartículas de matriz para obtener un efecto deseado.

Las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención preferiblemente liberan lentamente el agonista opioide, por ejemplo al ingerirse y exponerse a fluidos gástricos, y luego a los fluidos intestinales. El perfil de -liberación sostenida de las formulaciones extruidas por fusión de la presente invención pueden alterarse,- por ejemplo, variando la cantidad de retardante, es decir el material hidrofóbico, variando la cantidad de plastificantes respecto ala material hidrofóbico, incluyendo ingredientes o excipientes adicionales, alterando el método de fabricación, etcétera . En otras modalidades de la presente invención, el material extruido por fusión se prepara sin incluir el agonista opioide o las partículas revestidas de antagonista opioide, que se añaden posteriormente al estrudato. En estas formulaciones, típicamente los fármacos se mezclan con el material de matriz extruida, y luego la mezcla se forma en tabletas para proporcionar una liberación lenta del agonista opioide. Estas formulaciones pueden ser ventajosas, por ejemplo, cuando el agente terapéuticamente activo incluido en la formulación es sensible a temperaturas necesarias para suavizar el material hidrofóbico o el material retardante. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos de la presente invención. No deben interpretarse en modo alguno como limitación para las reivindicaciones. EJEMPLO 1 En el ejemplo 1, se prepara una forma esencialmente no liberable de un antagonista opioide (HCl naltrexona) revistiendo partículas de naltrexona con un revestimiento que hace al antagonista esencialmente no liberable. FORMULA: * Permanece en el producto únicamente como humedad residual PROCESO: 1. Preparación de la solución Disolver la HCl naltrexona en agua purificada. Una vez disuelto, añada el opadri blanco y continué el mezclado hasta obtener una dispersión homogénea. 2. Carga Aplique la anterior dispersión a las esferas de azúcar utilizando una máquina de revestimiento de lecho fluido. 3. Revestimiento Preparar una solución de revestimiento dispersando opadri blanco en agua purificada. Aplique esta dispersión sobre las esferas de azúcar cargadas de HCl naltrexona utilizando una máquina de revestimiento de lecho fluido. 4. Revestimiento Retardante Prepare la solución de revestimiento de no liberación mezclando el Eudragit RS30D, citrato de trietilo, talco y agua purificada. Aplicar esta dispersión sobre las esferas de azúcar cargadas y revestidas, utilizando una máquina revestidora de lecho fluido. 5. Revestimiento Preparar una segunda solución de revestimiento dispersando opadri blanco en agua purificada. Aplicar esta dispersión sobre las esferas de naltrexona con revestimiento de no liberación utilizando un máquina de revestimiento de lecho fluido. 6. Curado Curar las esferas a 45°C durante aproximadamente 48 horas . EJEMPLO 2 En el ejemplo 2, se prepara una forma esencialmente no liberable de un antagonista opioide (HCl naltrexona) como granulos que contienen HCl naltrexona. Los granulos están comprendidos por HCl naltrexona dispersa en una matriz que hace al antagonista esencialmente no liberable. FORMULA: Ingrediente Cantidad/unidad (mg) HCl Naltrexona 5.0 Fosfato de 53.0 Dicalcio Polímero Poli (DI- 12.0 Láctido Coglicolido) (PLGA) PM ~ 100, 000 Acetato de Etilo Total 70.0 * Utilizado como vehículo para la aplicación de polímero PGLA. PROCESO: 1. Preparación de la solución Disolver PLGA en acetato de etilo por mezclado. 2. Granulación Coloque el HL naltrexona y fosfato de dicalcio en una máquina de revestimiento de lecho fluido, y granule rociando la solución antes descrita. EJEMPLO 3 En el ejemplo 3, se prepara una forma esencialmente no liberable de un antagonista opioide (HCl naltrexona) como trozos extruidos de HCl naltrexona. FORMULA: Ingr edi en te Cantidad/unidad (mg) HCl Naltrexona 5.0 Eudragit RSPO 180.0 Estearil Alcohol 55.0 Total 240.0 PROCESO: 1. Molido Pasar hojuelas de estiaril alcohol por un molino de impacto. 2. Mezclado Mezclar HCl naltrexona, Eudragit y estearil alcohol molido en una mezcladora de doble capa. 3. Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado en un extrusor de doble tornillo, y recolectar la hebras resultantes en una cinta transportadora. 4. Enfriado Dejar enfriar las hebras en la cinta transportadora .

. Formación de Trozos Cortar las hebras enfriadas en trozos utilizando una rebanadora. 6. Colado Cuele los trozos y recolecte la porción deseada de lo colado. EJEMPLO 4 Tabletas de liberación Controlada de Bitartrato de hidrocodona con cuentas de HCl Naltrexona Ingredien te Cantidad/unidad (mg) Bitartrato de 30.0 hidrocodona Estearil Alcohol 44.0 Fosfato de 62.0 Dicalcio Anhidro (En polvo) Celulosa 62.0 Microcristalina Behenato de 20.0 Glicerilo Cuentas de HCl 84.0 Naltrexona (Ejemplo 1) Estearato de 2.0 Magnesio Opadri Rojo 10.0 Agua Purificada 56.7* Total 314. o * Permanece en el producto únicamente como unidad residual PROCESO: Molido Pasar las hojuelas de estearil alcohol por un molino oscilante. 2. Mezclado Mezclar el bitartrato de hidrocodona, estearil alcohol molido, fosfato de dicalcio anhidro, celolosa microcristalina, t behenato de glicerilo en una licuadora de doble capa. 3. Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado en un extrusor de doble tornillo, y recolectar el material calentado resultante en una cinta transportadora. 4. Enfriado Dejar enfriar el extrudato en la cinta transportadora . 5. Molido Moler el extrudato enfriado utilizando un -molino oscilante. 6. Mezclado mezclar el extrudato molido, cuentas de HCl naltrexona (del ejemplo 1), y estearato de magnesio.} 7. Compresión Comprimir la granualción resultante utilizando una prensa de tabletas. 8. Revestimiento Preparar una solución de revestimiento de película dispersando opadri en agua purificada, y aplicándolo a los núcleos de tableta.

EJEMPLO 5 Tabletas de liberación Controlada de Bitartrato de hidrocodona con granulación de HCl Naltrexona Ingr di ente Cantidad/unidad (mg) Bitartrato de 30.0 hidrocodona Estearil Alcohol 44.0 Fosfato de 62.0 Dicalcio Anhidro (En polvo) Celulosa 62.0 Microcristalina Behenato de 20.0 Glicerilo Granulación de HCl 70.0 Naltrexona (Ejemplo 2) Estearato de 2.0 Magnesio Opadri Rojo 10.0 Agua Purificada 56.7* Total 300.0 * Permanece en el producto únicamente como unidad residual. PPOCESO: 1. Molido Pasar las hojuelas de estearil alcohol por un molino oscilante. 2. Mezclado Mezclar el bitartrato de hidrocodona, estearil alcohol molido, fosfato de dicalcio anhidro, celolosa microcristalina, y behenato de glicerilo en una licuadora de doble capa. 3. Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado en un extrusor de doble tornillo, y recolectar el material calentado resultante en una cinta transportadora. 4. Enfriado Dejar enfriar el extrudato en la cinta transportadora . 5. Molido Moler el extrudato enfriado utilizando un molino oscilante. 6. Mezclado Mezclar el extrudato molido, la granulación de HCl naltrexona (del ejemplo 2), y estearato de magnesio. 7. Compresión Comprimir la granualción resultante utilizando una prensa de tabletas. 8. Revestimiento Preparar una solución de revestimiento de película dispersando opadri en agua purificada, y aplicándolo a los núcleos de tableta.

EJEMPLO 6 Tabletas de liberación Controlada de HCl Oxicodona con Cuentas de HCl Naltrexona Ingrediente I Cantidad/unidad (mg) HCl Oxicodona 20.00 Lactosa Secada con 59.25 Rociado Povidona 5.00 Eudragit RS 30D 10.00 (Peso seco) Triacetina 2.00 Estearil Alcohol 25.00 Talco 2.50 Estearato de 1.25 Magnesio Cuentas de HCl 84.00 Naltrexona (Ejemplo 1) Opadri Rosa 6.00 Agua Purificada 34.00* Total 215.00 * Permanece en el producto únicamente como unidad residual. PROCESO: 1. Preparación de la Solución Plastificar el Eudragit con triacetina mediante mezclado. 2. Granulación Colocar el HCl oxicodona, lactosa secada con rociado y povidona en un granulador de lecho fluido, y aplicar la solución anterior. 3. Molido Pasar la granulación por un molino giratorio impulsor. . Secado Secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado elevado.

. Formación de Cera Derretir estearil alcohol y formar cera con la granulación anterior añadiendo estearil alcohol fundido en la granulación mientras se mezcla. 6. Enfriado Enfriar la granulación de cera en un secador de lecho fluido. 7. Molido Pasar la granulación de cera enfriada por un molino impulsor giratorio. 8. Mezclado Mezclar la granulación de cera molida, talco, estearato de magnesio y cuentas de HCl naltrexona (del ejemplo 1 ) . 9. Compresión Comprimir la granulación resultante utilizando una prensa de tabletas. 10. Revestimiento Preparar una solución de película de revestimiento dispersando opadri en agua purificada y aplicándolo en los núcleos de tableta. EJEMPLO 7 Tabletas de liberación Controlada de HCl Oxicodona con Granulación de HCl Naltrexona Ingrediente I Cantidad/unidad (mg) HCl Oxicodona 20.00 Lactosa Secada con 59.25 Rociado Povidona 5.00 Eudragit RS 30D 10.00 (Peso seco) Triacetina 2.00 Estearil Alcohol 25.00 Talco 2.50 Estearato de 1.25 Magnesio Granulación de HCl 70.00 Naltrexona (Ejemplo 2) Opadri Rosa 6.00 Agua Purificada 34.00* Total 201.00 * Permanece en el producto únicamente como unidad residual. PROCESO: 1. Preparación de la Solución Plastificar el Eudragit con triacetina mediante mezclado. 2. Granulación Colocar el HCl oxicodona, lactosa secada con rociado y povidona en un granulador de lecho fluido, y aplicar la solución anterior. 3. Molido Pasar la granulación por un molino giratorio impulsor. 4. Secado Secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado elevado.

. Formación de Cera Derretir estearil alcohol y formar cera con la granulación anterior añadiendo estearil alcohol fundido en la granulación mientras se mezcla. 6. Enfriado Enfriar la granulación de cera en un secador de lecho fluido. 7. Molido Pasar la granulación de cera enfriada por un molino impulsor giratorio. 8. Mezclado Mezclar la granulación de cera molida, talco, estearato de magnesio y granulación de HCl naltrexona (del ejemplo 2 ) . 9. Compresión Comprimir la granulación resultante utilizando una prensa de tabletas. 10. Revestimiento Preparar una solución de película de revestimiento dispersando opadri en agua purificada y aplicándolo en los núcleos de tableta. EJEMPLO 8 Cápsulas de liberación Controlada de HCl Hidromorfona con Trozos Extruidos de HCl Naltrexona FORMULA: Ingr edi ente Can tidad/unídad (mg) HCl Hidromorfona 12.0 Eudragit RSPO 76.5 Etilcelolosa 4.5 Estearil Alcohol 27.0 Trozos de HCl 240.0 Naltrexona (Ejemplo 3) Cápsulas de Gelatina Dura Total 360.0 PROCESO: 1. Molido Pasar hojuelas de estiaril alcohol por un molino de impacto. 2. Mezclado Mezclar HCl hidromorfona, Eudragit, etilcelulosa y estearil alcohol molido en una licuadora de doble capa. 3. Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado en un extrusor de doble tornillo, y recolectar la hebras resultantes en una cinta transportadora. 4. Enfriado Dejar enfriar las hebras en la cinta transportadora. 5. Formación de Granulos Cortar las hebras enfriadas en granulos, utilizando un granulador. 6. Colado Colar los granulos y recolectar la porción de tamaños deseados. 7. Encapsulación Llenar los granulos extruidos de HCl hidromorfona a 120 mg y los granulos de HCl naltrexona (del ejemplo 3) en 240 mg en cápsulas de gelatina dura. EJEMPLO 9 Tabletas de liberación Controlada de Bitartratode Hidrocodona con Cuentas de HCl Naltrexona Ingr edi ente Can tidad/unidad (mg) Bitartrato de 30.0 Hidrocodona Estearil Alcoho 44.0 Fosfato de 62.0 Dicalcio Anhidro (En polvo) Celulosa 62.0 Microcristalina Behenato de 20.0 Glicerilo Cuentas de HCl 84.0 Naltrexona (Ejemplo 1) Estearato de 2.0 Magnesio Opadri Rojo 10.0 Agua Purificada 56.7* Total 314 * Permanece en el producto únicamente como unidad residual. PROCESO: 1. Molido Pasar las hojuelas de estiaril alcohol por un molino ascilante. 2. Mezclado Mezclar bitartrato de hidrocodona, estiaril alcohol molido, fosfato de dicalcio anhidro, celulosa microcristalina y behenato de glicerilo en una licuadora de doble capa. 3. Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado en un extrusor de doble tornillo y recolectar el material calentado resultante en una cinta transportadora. 4. Enfriado Dejar enfriar el extrudato en la cinta trnsportadora . 5. Molido Moler el extrudato enfriado utilizando un molino oscilante. 6. Mezclado Mezclar el estrudato molido, cuentas de HCl naltrexona (del ejemplo 1) y estearato de magnesio. 7. Compresión Comprimir la granulación resultante utilizando una prensa de tabletas. 8. Revestimiento Preparar una solución de película de revestimiento dispersando opadri en agua purificada, y aplicarla a los núcleos de tabletas. EJEMPLO 10 Tabletas de liberación Controlada de Bitartratode Hidrocodona con Granulación de HCl Naltrexona Ingr edi en te Cantidad/unidad (mg) Bítartrato de 30.0 Hidrocodona Estearil Alcoho 44.0 Fosfato de 62.0 Dicalcio Anhidro (En polvo) Celulosa 62.0 Microcristalina Behenato de 20.0 Glicerilo Granulación de HCl 70.0 Naltrexona (Ejemplo 2) Estearato de 2.0 Magnesio Opadri Rojo 10.0 Agua Purificada 56.7* Total 300.5 * Permanece en el producto únicamente como unidad residual. PROCESO: 1. Molido Pasar las hojuelas de estiaril alcohol por un molino ascilante. 2. Mezclado Mezclar bitartrato de hidrocodona, estiaril alcohol molido, fosfato de dicalcio anhidro, celulosa microcristalina y behenato de glicerilo en una licuadora de doble capa. 3. Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado en un extrusor de doble tornillo y recolectar el material calentado resultante en una cinta transportadora. . Enfriado Dejar enfriar el extrudato en la cinta trnsportadora . 5. Molido Moler el extrudato enfriado utilizando un molino oscilante . 6. Mezclado Mezclar el estrudato molido, granulación de HCl naltrexona (del ejemplo 2) y estearato de magnesio. 7. Compresión Comprimir la granulación resultante utilizando una prensa de tabletas. 8. Revestimiento Preparar una solución de película de revestimiento dispersando opadri en agua purificada, y aplicarla a los núcleos de tabletas. EJEMPLO 11 Tabletas de liberación Controlada de HCl de Oxicodona con Cuentas de HCl Naltrexona Ingr edi ente Cantidad/vaiidad (mg) HCl Oxicodona 20.00 Lactosa Secada con 58.75 Rociado Povidona 5.00 Eudragit RS 30D 10.00 (Peso seco) Triacetina 2.00 Estearil Alcohol 25.00 Talco 2.50 Estearato de 1.25 Magnesio Cuentas de HCl 84.00 Naltrexona (Ejemplo 1) Opadri Rosa 6.00 Agua Purificada 34.00* Total 215.00 * Permanece en el producto únicamente como unidad residual. PROCESO: 1. Preparación de la Solución Plastificar el Eudragit con triacetina mediante mezclado. 2. Granulación Colocar el HCl oxicodona, lactosa secada con rociado y povidona en un granulador de lecho fluido, y aplicar la solución anterior. 3. Molido Pasar la granulación por un molino giratorio impulsor. . Secado Secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado elevado. 5. Formación de Cera Derretir estearil alcohol y formar cera con la granulación anterior añadiendo estearil alcohol fundido en la granulación mientras se mezcla. 6. Enfriado Enfriar la granulación de cera en un secador de lecho fluido. 7. Molido Pasar la granulación de cera enfriada por un molino impulsor giratorio. 8. Mezclado Mezclar la granulación de cera molida, talco, estearato de magnesio y cuentas de HCl naltrexona (del ejemplo 1) . 9. Compresión Comprimir la granulación resultante utilizando una prensa de tabletas. 10. Revestimiento Preparar una solución de película de revestimiento dispersando opadri en agua purificada y aplicándolo en los núcleos de tabletas.

EJEMPLO 12 Tabletas de liberación Controlada de HCl de Oxicodona con Granulación de HCl Naltrexona * Permanece en el producto únicamente como unidad residual. PROCESO: 1. Preparación de la Solución Plastificar el Eudragit con triacetina mediante mezclado. 2. Granulación Colocar HCl oxicodona, lactosa secada con rociador y povidona en un granulador de lecho fluido, y aplicar la solución anterior. 3. Molido Pasar la granulación por un molino impulsor . giratorio 4. Secado Secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado elevado. 5. Ceras Derretir estearil alcohol y formar la anterior granulación añadiendo estearil alcohol fundido en la granulación mientras se mezcla. 6. Enfriado Enfriar la granulación de cera en un secador de lecho fluido. 7. Molido Pasar la granulación de cera enfriada por un molino giratorio impulsor. 8. Mezclado Mezclar la granulación de cera molida, talco, estearato de magnesio y granulación de HCl naltrexona (del ejemplo 2) . 9. Compresión Comprimir la granulación resultante utilizando una prensa de tabletas. 10. Revestimiento Preparar una solución de revestimiento de película dispersando opadri en agua purificada, y aplicándolo en los núcleos de tabletas. EJEMPLO 13 Cápsulas de Liberación ?ontro?ada de HCl de Hidromorfona con Granulos Extruidos de HCl Naltrexona FORMULA: ?ngaredxen te Cantidad/unidad (mg) HCl de 12.0 Hidromorfona Eudragit RSPO 76.0 Etilcelulosa 4.5 Estearil Alcohc 1 27.0 Granulos de HCl 240.0 Naltrexona (Ejemplo 3) Cápsulas de Gelatina Dura Total 360.0 PROCESO: 1. Molido Pasar hojuelas de estiaril alcohol por un molino de impacto. 2. Mezclado Mezclar HCl de hidromorfona, Eudragit, etilcelulosa y estearil alcohol molido en una licuadora de doble capa. 3. Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado en un extrusor de doble tornillo, y recolectar la hebras resultantes en una cinta transportadora. . Enfriado Dejar enfriar las hebras en una cinta transportadora .

. Granulación Cortar las hebras enfriadas en granulos utilizando una granulador. 6. Colado Colar los granos y recolectar la porción de tamaños deseados . 7. Encapsulación Llenar los granulos de HCl de Hidromorfona extruidos a 120.0 mg y granulos de HCl de naltrexona (del ejemplo 3) a 240 mg en cápsulas de gelatina dura. EJEMPLO 14 Tabletas de Liberación Controlada de 10 mg de Clorhidrato de Oxicodona: Fabricación Orgánica. Se transfiere clorhidrato de' oxicodona (10 mg/tableta) y lactosa secada con rociador (71.25 mg/tableta) en un mezclador de tamaño apropiado, y se mezcla durante aproximadamente 6 minutos. Se dispersa polvo de Eudragit RSPM (6MG/tableta) en etanol. Mientras se mezclan los polvos, los polvos se granulan con la dispersió y se continúa el mezclado hasta formar una masa granular húmeda. Se añade etanol adicional si es necesario para obtener el punto final de granulación. La granulación se transfiere a un secador de lecho fluido y se seca a 30°C, y luego se pasa a través de una coladera de 12 mesh. Se dispersa el Eudragit RSPM (9mg/tabletas) restante en un solvente de 90 partes de etanol y 10 partes de agua purificada; y se rocía sobre los granulos en el secador/granulador de lecho fluido a 30°C. A continuación se pasa la granulación por una coladera de 12 mesh. Se funde estearil alcohol (25 mg/tableta) a aproximadamente 60 a 70°C. Se devuelven los granulos calientes a la mezcladora. Mientras se mezcla, se añade el estearil alcohol derretido. Los granulos revestidos se extraen de la mezcladora y se dejan enfriar. Posteriormente, se pasan por una coladera de 12 mesh. A continuación, se mezcla el granulado con partículas de naloxona (aproximadamentel a 5 mg por tableta) revestidas con un revestimiento gue hace a la naloxona esencialmente no liberable, y exhipientes de tabletas farmacéuticamente deseables, por ejemplo talco y estearato de magnesio, en una mezcladora adecuada, y se comprime en tabletas. Las partículas de naloxona tienen un diámetro de entre 0.5 a 2 mm. Las partículas de naloxona revestidas con el revestimiento gue hace a la naloxona esencialmente no liberable puede prepararse rociando sobre las partículas la composición de revestimiento gue comprende un polímero de celulosa o un polímero acrílico insoluble en agua, e impermeable a la naloxona. Las partículas adecuadas incluyen granulos, esferoide o cuentas gue comprenden naloxona. Cuando las partículas son cuentas o granulos, se pueden preparar disolviendo la naloxona en uns solución, y rociándola sobre cuentas o granulos inertes. Preferiblemente, la composición de revestimiento comprende Eudragit RS, gue puede utilizarse en forma de sispensiónacuosa y en combinación con un plastificador como, por ejemplo, trieticitrato -de acetil o citrato de tributil de acetil. Preferiblemente, la composición de revestimiento comprende Eudragit RS, que puede utilizarse en forma de una suspensión acuosa y en combinación con un plastificante como, por ejemplo trietil citratode acetil o citrato de tributil de acetil. EJEMPLO 15 Método para el tratamiento del Dolor-- La forma de dosis oral de conformidad a la presente invención puede administrarse a un paciente para proporcionar alivio del dolor. La forma de dosis oral puede comprender una cantidad efectiva oral de un agonista opioide y un antagonista opioide gue es esencialmnte no liberable. Cuando la forma de dosis se administra oralmente y se suministra al tracto gastrointestinal de un paciente con necesidad de terapia del dolor, el agonista opiode es liberado de la forma, de dosis durante la digestión normal, proporcionando analgesia al paciente. Pero el antagonista opioide, dado gue es esencialmente no liberable, esencialmente no se libera durante su tránsito por el sistema gastrointestina. Preferiblemente, la forma esencialmente no liberable del antagonista es resistente a laxantes (aceite mineral) utilizado para manejar el tránsito colonico retardado, o estados de aclorhidria. Los paciente que toman formas de dosis oral siguiendo las indicaciones, sin intervenir en ésta (por ejemplo por agitación mecánica, calentamiento o disolución en un solvente) no absorberán el antagonista opiode en cantidad suficiente durante ningún lapso durante la dosificación de la formulación, de forma gue la efectividad analgésica del agonista opioide se reduce o elimina por el antagonista. En otras palabras, la cantidad de antagonista opioide liberado de la forma de dosis (cuando se administra intacta por vía oral) y se ansorbedel tracto gastrointestinal y se acumula en el cuerpo del paciente, no se eleva a un nivel gue modifica o cambia significativamente la eficacia analgésica de la dosis de opioide agonista incluido en la forma de dosis. EJEMPLO 16 Método para Prevenir Abuso de un Agonista Opioide La forma de dosis oral de conformidad a la presente invención puede utilizarse para prevenir el posible aguso de un agonista opioide contenido en ésta. La forma de dosis oral comprende un agonista opioide en combinación con un anatagonista opioide. En antagonista opioide está presente en una forma esencialmente no liberable durante la digestión.

Por consiguiente, cuando la forma de dosis oral se suministra al tarcto gastrointestinal por vía oral siguiendo las indicaciones, sin gue se haya intervenido, esencialmente se impide que el antagonista sea liberado al sistema gastruintestinal . Pero si se interviene en la forma de dosis oral con, por ejemplo agitación mecánica (molido o quebrado) , calor (por ejemplo temperaturas de más de 45 °C, preferiblemente enter 45 a 50°C) , o la disolución de la forma de dosis en un solvente (con o sin calentamiento) , la forma de dosis se contamina con antagonista opioide, que ahora queda libre para eliminar los efectos opíoides. Por consiguiente, cuando la forma de dosis se mastica, muele, calienta o disuelve, y luego se administra por vía oral, intranasal, parenteral o sublingual, el efecto del agonista opíoide queda cuando menos parcialmente bloqueado por el antagonista opioide. EJEMPLO 17 En este etudio humano, se evaluó a 12 sujetos dependientes de la morfina en su abstinencia precipitada tras la administración de tabletas de liberación inmediata de hidrocodona dadas concomitantemente con una dosis de naltrexona que varió de 0.25 a 8 mg. El diseño experimental fue ciego, dosis única, controlado conplacebo, con una dosis de naltrexona en aumento. Tras la administración de los medicamentos del estudio, se hicieron mediciones fisiológicas y subjetivas del abuso y la abstinencia en un rango de 32 veces de dosis de naltrexona. Los datos sugieren que a una dosis de naltrexona de 1 mg, los sujetos dependientes de opioides demuestran menos gusto por el agonista en relación con la combinación con placebo, y alcanzaron una concentración en plasma resultante en un 50% de la máxima calificación de abstinencia. EJEMPLO 18 Este fue un estudip controlado con placebo aleatorio y doble ciego que examinó el umbral de abstinencia inducido por nalterxona de liberación inmediata en 12 sujetos dependientes a la metadona. Durante el estudio,. Un análisis interino demostró que 0.5 mg de naltrexona pudieron provocar las señales y síntomas de la abstinancia en esta población. Estos estudios sugiern gue la dosis de naltrexona necesaria para provocar síntomas de abstinencia en sujetos dependientes de opiodes está entre 0.25 y 1 mg. EJEMPLO 19 Este fue un estudio cruzado aleatorio, ciego, de dosis única y controlado por placebo de 10 vías que examinó el efecto de la naltrexona en los efctos subjetinos y fisiológicos producidos por 15 mg de hridrocodona en 16 sujetos normales. Las dosis de naltrexona variaraon de 0.4 a 12.8 mg . En este estudio, 0.4 mg de naltrexona pudieron anatagonizar varios efectos opioides en el sistema nervioso central de hidrocodona, incluyendo miosis pupilar. En base a estos datos, dosis significativamente menores que 0.5 mg de naltrexona demostraron poco antagonismo con el agonista concomitante. Esto se ve apoyado por la ausencia de señales de abstinencia observados en sujetos en el ejemplo 17que recibieron la dosis de 0.25 mg. Los datos clínicos para los ejemplos 17, 18 y 19 sugieren que las dosis biodisponibles y de liberación inmediata de 0.125 mg de naltrexona (o liberación rápida equivalente de una forma de dosis de liberación controlada) no afecta la analgesia a ningún grado significativo, en tanto que la liberación rápida del fármaco biodisponible (0.25 mg o más) sí lo hará. Estos datos clínicos demuestran que una carga de naltrexona en la matriz de opioide para este ejemplo a una proporción 1:15 a 1:30 mg de nalatrexona/mg de hidrocodona, y la proporción de liberación intervenida/intacta es de cuando menos 4:1 y preferiblemente mayor. O alternativamente, puede definirse que en menos de 0.25 mg de naltrexona se liberan de la forma de dosis intacta, y se liberan 0.25mg o más de naltrexona de la forma de dosis molida.

EJEMPLO 20 Cuentas de HCl de naltrexona FORMULA: seca) Procedimiento de Fabricación de Cuentas 1. Disolver HCl nalterxona y opadri transparente en agua, Rociar la solución de fármacos en cuentas non-pareil en revestidor de lecho fluido con inserción de Wurster. 2. Dispersar Eudragit L30D, citrato de tributil, y talco en agua. Rociar la dispersión sobre las cuentas cargadas con fármaco en el revestidor de lecho fluido. 3. Dispersar Eudragit RS30D, citrato de tributil, y talco en agua. Rociar la dispersión en las cuentas en el revestidor de lecho fluido. 4. Disolver opadri transparente en agua. Rociar la solución en las cuentas en el revestidor de lecho fluido. 5. Curar las cuentas a 60°C durante 24 horas. MÉTODO DE DISOLUCIÓN 1. Aparato USP Tipo II (paletas), 75 rpm a 37°C. 2. Tiempo de muestreo: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36. 3. Medio: SGF durante una hora/SIF posteriormente Método Analítico: Cromatografía líquida de alto desempeño. Resultados y Discusión: Se descubrió que las cuentas (108 mg) tuvieron los siguientes resultados de disolución: Tiempo 1 2 4 12 24 36 (hr) % Medio nd nd nd nd 6.0 10.0 Disuelto Nd= no detectado Los resultados de disolución demuestran que sólo un 10% de HCl naltrexona (0.06 mg) de HCl naltrexona se liberaron tras 36 horas en el baño de disolución. Estas cuentas no serán biodisponibles si se toman por vía oral sin romper. El HCl de naltrexona es muy soluble en agua. Tiende a migrar por la película de liberación sostenida durante el proceso de revestimiento de película acuosa (paso 3). Si ocurre migración durante este paso de revestimiento, la película se hará porosa durante la disolución y el ritmo de liberación de fármacos será relativamente rápido. El revestimiento anionico (paso2) forma una capa compleja insoluble en agua donde la sal protonada de HCl de naltrexona, impide que el fármaco migre por el revestimiento de liberación sostenida subsiguiente. DISOLUCIÓN DE CUENTAS ROTAS Simulación de Proceso de Intervención Se molieron 108 mg de cuentas de naltrexona en un mortero, para pulverizarlo para el estudio de disolución. Método de Disolución: El mismo que el anterior. Resultados y Discusión: Se descubrió que las cuentas rotas (108 mg) tuvieron los siguientes resultados de disolución: Podemos ver que a la hora 1, a partir de las cuentas intactas, no hubo NTX detectable liberado, pero al molerse, se liberó la totalidad del NTX, 0.6 mg. Esto se representa gráficamente en la Figura 1. Por consiguiente, la proporción de molido/intacto a la hora 1 es 100:0 , y esto es > que el criterio 4:1 concluido de los ejemplos 17, 18 y 19. EJEMPLO 21 Cápsulas de IR Oxicodona con Cuentas de Naltrexona FORMULA: Ingredientes Cantidad/unidad (mg) Paso 1 Capas de HCl de Oxicodona 5.0 Fármacos Cuentas Non 1.25 Pareil (30/35 mesh) Hidroxipropilmetil 54.35 celulosa (HPMC) Agua (se evapora durante el proceso) Faso 2 Capa de Opadri Amarillo 1.9 Película Agua (se evapora durante el proceso) Paso 3 Cuentas OxíIR 62.5 Encapsulación (paso2) Cuentas de 108 Naltrexona (Ejemplo 20) * * Para cegar las cuentas OxíIR, las cuentas de naltrexona necesitarían opadri amarillo como capa de sello en el Paso 4, Ejemplo 20. Proceso de Fabricación 1. Disolver HCl oxicodona y HPMC en agua. Rociar la solución de fármaco en las cuentas non-pareil en un revestidor de lecho fluido con inserción urster.

Disolver el opadri con color en agua. Revestir con película las cuentas cargadas con fármaco en el revestidor de lecho fluido. Mezclar cantidades iguales de cuentas OxilR y cuentas de naltrexona. Encapsular en cápsulas de gelatina dura.

EJEMPLO 22 Cápsulas de Liberación Controlada de Sulfato de Morfina con cuentas de Naltrexona FORMULA: * Para cegar as cuentas MSCR, as cuentas e na trexona necesitan el uso de opadri azul como capa de sello en el Paso 4, Ejemplo 22. Procedimiento de Fabricación 1. Dispersar povidona y Eudragit RS30D en agua. Mezclar sulfato de morfina y lactosa. 2. Cargar cuentas en procesador rotor. Rociar la mezcla de polvo de fármaco y la solución aglutinante en cuentas. 3. Revestir con película estas cuentas en el procesador rotor. 4. Dispersar Eudragit RL30D, citrato de trietilo, talco y citrato de trietilo en agua. Revestir las cuentas en un Hecho fluido revestido con inserción de urstwe. 5. Curar las cuentas (Cuentas MSCR) 6. Mezclar una cantidad igual de cuentas MSCR y cuentas de naltrexona. Encapsular en cápsulas de gelatina dura. EJEMPLO 23 Granulos Extruidos de HCl de Naltrexona FÓRMULA: Ingr edi ente Cantidad/ -anidad (mg) HCl de Naltrexona 2.0 Eudragit RSPO 88.0 Estearil Alcohol 15.0 'cido Esteárico 15.0 Hidroxitolueno 1.0 Butilado (BHT) Total 121.0 PROCESO: 1. Molido Pasar hojuelas de estiaril alcohol por un molino. 2. Mezclado Mezclar HCl de naltrexona, Eudragit, estearil alcohol molido, ácido esteárico y BHT en una licuadora de doble capa. 3. Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado en un extrusor de doble tornillo, y recolectar la hebras resultantes en una cinta transportadora. 4. Enfriado Dejar enfriar las hebras en la cinta transportadora . 5. Granulación Cortar las hebras enfriadas en granulos de 1 mm, utilizando un granulador. 6. Colado Colar los granulos y recolectar la porción de tamaños deseados. MÉTODO DE DISOLUCIÓN 1. Aparato USP Tipo II (paletas), 75 rpm a 37°C. 2. Tiempo de muestreo: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36. 3. Medios: SGF durante una hora/SIF posteriormente 4. Método Analítico: Cromatografía líguida de alto desempeño. Resultados : Tiempo 1 2 4 8 12 24 36 (hr) % Medio 1.3 2.6 2.8 3.6 4.0 5.2 6.2 Disuelto Simulación de Proceso de Intervención. Se molieron granulos de naltrexona en un mortero, pulverizando la para un estudio de disolución. Método de disolución: El mismo que el anterior. Resultados : Tiempo (hr) % Medio 33.5 Disuelto Por consiguiente la liberación de los granulos intactos es de 0.026 mg en la hora 1 y al molerse es de 0.67 mg en la hora 1. Esta proporcioón de molido contra intacto es también mayor gue 4:1. Esto se representa gráficamente en la Figura 2. EJEMPLO 24 Gr nulos Extruidos de HCl de Naltrexona FÓRMULA: Ingrediente Cantidad/unidad (mg) HCl de Naltrexona 2.0 Eudragit RSPO 96.0 Estearil Alcohol 22.0 Fosfato de Calcio 6.0 Dibásico Hidroxitolueno 1.0 Butilado (BHT) Total 127.0 PROCESO: 1. Molido Pasar hojuelas de estiaril alcohol por un molino. 2. Mezclado Mezclar HCl de naltrexona, Eudragit, estearil alcohol molido, fosfato de calcio dibásico y BHT en una licuadora de doble capa. 3. Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado en un extrusor de doble tornillo, y recolectar la hebras resultantes en una cinta transportadora. 4. Enfriado Dejar enfriar las hebras en la cinta transportadora. 5. Granulación Cortar las hebras enfriadas en granulos de 1 mm, utilizando un granulador. 6. Colado Colar los granulos y recolectar la porción de tamaños deseados. MÉTODO DE DISOLUCIÓN 1. Aparato USP Tipo II (paletas), 75 rpm a 37°C. 2. Tiempo de muestreo: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36. 3. Medios: SGF durante una hora/SIF posteriormente. 4. Método Analítico: Cromatografía líquida de alto desempeño . Resultados: Tiempo 12 24 36 (hr) % Medio 3.1 5.9 8.9 12.2 14.7 19.9 24.6 Disuelto Simulación de Proceso de Intervención. Se molieron granulos de naltrexona en un mortero, pulverizando la para un estudio de disolución. Método de disolución: El mismo que el anterior. Resultados : Tiempo (hr) % Medio 36.4 Disuelto Por consiguiente la liberación de granulos intactos es de 0.062 mg en la hora 1 y molidos es de 0.728 mg en la hora 1. Esta proporcioón de molido contra intacto es también mayor gue 4:1. Esto se representa gráficamente en la Figura 24. EJEMPLO 25 Posibles Cápsulas CR de HCl de Hidromorfona con Granulos Extruidos de HCl de Naltrexona FÓRMULA: Ingr edi ente Cantidad/unidad (mg) Hidromorfona 12.0 Eudragit RSPO 76.5 Etilcelulosa 4.5 Estearil Alcohol 27.0 Granulos de HCl de 121.0 Naltrexona ( Ejemplo 23) Cápsulas de gelatina dura Total 241.0 PROCESO: 1. Molido Pasar hojuelas de estiaril alcohol por un molino de impacto. 2. Mezclado Mezclar HCl de hidromorfona, Eudragit, etilcelulosa y estearil alcohol molido en una licuadora de doble capa. 3. Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado en un extrusor de doble tornillo, y recolectar la hebras resultantes en una cinta transportadora. . Enfriar Dejar las hebras enfriarse en la cinta transportadora . 5. Granulación Cortar las hebras enfriadas en granulos, utilizando un granulador. 6. Colado Colar los granulos y recolectar la porción de tamaños deseados. 7. Encapsulación Llenar los granulos extruidos de HCl de hidromorfona a 120 mg y granulos de naltrexona (del ejemplo 23) a 121 mg en cápsulas de gelatina dura.

EJEMPLO 26 Posibles Cápsulas CR de HCl de Hidromorfona con Granulos Extruidos de HCl de Naltrexona FÓRMULA: Ingr edi en te Can tidad/unidad (mg) Hidromorfona 12.0 Eudragit RSPO 76.5 Etilcelulosa 4.5 Estearil Alcohol 27.0 Granulos de HCl de 127.0 Naltrexona ( Ejemplo 23) Cápsulas de V gelatina dura Total 247.0 PROCESO: Molido Pasar hojuelas de estiaril alcohol por un molino de impacto. 2. Mezclado Mezclar HCl de hidromorfona, Eudragit,' etilcelulosa y estearil alcohol molido en una licuadora de doble capa. 3. Extrusión Alimentar continuamente el material mezclado en un extrusor de doble tornillo, y recolectar la hebras resultantes en una cinta transportadora. 4. Enfriar Dejar las hebras enfriarse en la cinta transportadora. 5. Granulación Cortar las hebras enfriadas en granulos, utilizando un granulador. 6. Colado Colar los granulos y recolectar la porción de tamaños deseados. 7. Encapsulación Llenar los granulos extruidos de HCl de hidromorfona a 120 mg y granulos de naltrexona (del ejemplo 24) a 127 mg en cápsulas de gelatina dura. EJEMPLO 27A Cuentas CR de Naltrexona Se desarrollo una cuenta de liberación controlada de naltrexona gue puede incorporarse en granulación de liberación controlada de opiouide y luego se comprime la mezcla en tabletas. Se utilizó como ejemplo una granulación de liberación controlada de HCl de hixocodona con cuentas de naltrexona como ejemplo: FÓRMULA 27A: Procedimiento de Fabricación de Cuentas 1. Disolver HCl de nalterxona y HPMC en agua. Rociar la solución de fármacos en cuentas non-pareil en un revestidor de lecho fluido con inserción de Wurster. 2. Dispersar Eudragit L, citrato de tributil, y talco en agua. Rociar la dispersión en cuentas con carga de fármaco en el revestidor de lecho fluido. 3. Dispersar Eudragit RS, citrato de tributil, y talco en agua. Rociar la dispersión en las cuentas en el revestidor de lecho fluido. 4. Disolver HPMC en agua. Rociar la solución en cuentas en el revestidor de lecho fluido. 5. Curar la cuentas a 60°C durante 24 horas. MÉTODO DE DISOLUCIÓN 1. Aparato USP Tipo II (paletas), 75 rpm a 37°C. 2. Tiempo de muestreo: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36. 3. Medios: SGF durante una hora/SIF posteriormente 4. Método Analítico: Cromatografía líquida de alto desempeño . Resultados : Tiempc 1 4 8 12 24 36 (hr) % Medio 2 2 4 5 6 33 Disuelto Resolución de Naltrexona de Cuentas Molidas Tiempo (hr) % Medio 100 Disuelto formula 27B Tableta Oxi/NXCR Ingredientes Cantidad/unidad (mg) Paso 1 Granulación HCl de Oxicodona 10.0 Lactosa Secada con 69.25 Rociador PoVidona 5.0 Eudragit RS30D (seco) 10.0 Triacetina 2.0 Estearil Alcohol 25.0 Talco 2.5 Magnesio 1.25 Paso 2 Tableta de Granulación OxyContin 125 Combinación (arriva) Cuentas de Naltrexona 140 CR (formula 27a) Procedimiento de Fabricación (Tableta Oxi/NXCR) 1. Rociar la dispersión Eudragit/tracetina en HCl de oxicodona, lactosa secada con rociador y povidona utilizando un granulador de lecho fluido. 2. Descargar la granulación y pasarla por un molino. 3. Derretir el estearil alcohol y añadirlo a la granulación molidad con un molino. Dejar enfriar. 4. Pasar la granulación enfriada por un molino 5. Lubricar la granulación con talco y estearato de magnesio. Utilizar un mezclador. Mezclar cuentas de naltrexona con la anterior granulación y comprimir en tabletas. MÉTODO DE DISOLUCIÓN 1. Aparato USP Tipo II (paletas), 50 rpm a 37°C. 2. Tiempo de muestreo: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36. 3. Medios: 900 ml de amortiguador de fosfato con pH 6.5. 4. Método Analítico: Cromatografía líquida de alto desempeño. Se descubrió que las tabletas CR Oxi/NX tuvieron los siguientes resultados de disolución: Disolución de naltrexona de Tableta Intacta Tiempo 1 4 8 12 24 36 (hr) % Medio 1 3 9 15 25 36 Disuelto Disolución de Naltrexona de la Tableta Molida Tiempo (hr) % Medio 95 Disuelto

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosis oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide aislado que esencialmente no se libera cuando se administra la forma de dosis intacta, de forma gue la proporción de la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis tras la intervención, contra la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis intacta es de aproximadamente 4:1 o más, en base a la disolución in vitro a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm a 37 °C, donde el agonista y el antagonista están interdispersados y no están aislados el uno de otro en dos capas distintas.
2. Una forma de dosis oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide aislado que esencialmente no se libera cuando se administra la forma de dosis intacta, de forma que la proporción de la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis tras la intervención, contra la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis intacta es de aproximadamente 4:1 o más, en base a la disolución in vitro a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP Tipo II ( de paletas) a 75 rpm a 37°C, donde el agonista está en forma de multipartículas revestidas individualmente con un material aislante que esencialmente impide la liberación del antagonista .
3. Una forma de dosis oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide aislado que esencialmente no se libera cuando se administra la forma de dosis intacta, de forma que la proporción de la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis tras la intervención, contra la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis intacta es de aproximadamente 4:1 o más, en base a la disolución in vitro a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm a 37°C, donde el antagonista está dispersado -en una matriz que comprende un material aislante que esencialmente impide la liberación del antagonista.
4. Una forma de dosis oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un antagonista opioide aislado que esencialmente no se libera cuando se administra la forma de dosis intacta, de forma que la proporción de la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis tras la intervención, contra la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis intacta es de aproximadamente 4:1 o más, en base a la disolución in vitro a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gástrico i simulado utilizando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm a 37°C, donde el agonista y el antagonista están interdispersados y no están aislados el uno del otro en dos capas distintas.
5. Una forma de dosis oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable; y (ii) un antagonista opioide aislado que esencialmente no se libera cuando la forma de dosis se administra intacta, de forma que la cantidad de antagonista liberado de la forma de dosis intacta tras una hora es menor a una cantidad bioequivalente a 0.25 mg de naltrexona, y la cantidad del antagonista liberado tras una hora de la forma de dosis tras la intervención es una cantidad bioequivalente a 0.25 mg de naltrexona o más, donde la liberación está basada en la disolución a una hora de la forma de dosis en 900 ml de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP Tipo II ( de paletas) a 75 rpm a 37°C, donde el agonista y el antagonista están interdispersados, y no están aislados el uno del otro en dos capas distintas. '
6. Una forma de dosis oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable; y (ii) naltrexona aislada o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta gue esencialmente no se libera cuando la forma de dosis se administra intacta, de forma gue la cantidad de naltrexona liberada de la forma de dosis intacta tras una hora es menor a 0.25 mg, y la cantidad de naltrexona liberada tras una hora de la f-orma de dosis tras la intervención es de 0.25 mg o más, donde la liberación se basa en la disolución a una hora de la forma de dosis en900 ml de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm a 37 grados C, donde el agonista y la naltrexona están interdispersados y no están aislados el uno del otro en dos capas distintas.
7. Una forma de dosis oral gue comprende (i) un efecto terapéutico de un agonista opioide; y (ii) un antagonista opioide aislado, de forma tal que a una hora tras la administración oral, la forma de dosis libera no más del 25 % del antagonista, donde la forma de dosis proporciona analgesia y el antagonista liberado no afecta la eficacia analgésica, donde el agonista y el antagonista están interdispersados y no están aislados el uno del otro en dos capas distintas. _
8. Una forma de dosis oral gue comprende: (i) un agonista opioide en forma liberable; y (ii) un antagonista opioide en forma esencialmente no liberable, donde el antagonista está en forma de multipartículas revestidas individualmente con un material que esencialmente impide la liberación del antagonista.
9. Una forma de dosis oral que comprende: (i) un agonista opioide en forma liberable; y (ii) un anatagonista opioide en forma esencialmente no liberable , donde el antagonista está dispersado en una matriz que comprende un material que esencialmente impide la liberación del antagonista .
10. La forma de dosis oral de las reivindicaciones 1 a 4, donde la proporción es 10:1 o más.
11. La forma de dosis oral de las reivindicaciones de 1 a 4, donde la proporción es de 50:1 o más.
12. La forma de dosis oral de las reivindicaciones de 1 a 4, donde la proporción es de 100:1 o más.
13. La forma de dosis oral de la reivindicación 6, donde la forma de dosis intacta libera cuando menos 0.025 mg de naltrexona a una hora.
14. La forma de dosis oral de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 9, donde la forma de dosis intacta proporciona cuando menos una cantidad de antagonista bioequivalente a 0.025 mg de naltrexona a una hora.
15. La forma de dosis oral de la reivindicación 5, donde la cantidad de antagonista liberado tras una hora de la forma de dosis intervenida, es una cantidad bioquivalente a o.5 mg de naltrexona o más.
16. La forma de dosis oral de las reivindicaciones 5 y 15, donde la cantidad de antagonista liberado tras una hora de la forma de dosis intacta es una cantidad bioequivalente a 0.125 mg de naltrexona o menos.
17. La forma de dosis oral de la reivindicación 6, donde la cantidad de antagonista liberado tras una hora de la forma de dosis intervenida es de 0.5 mg de naltrexona o más.
18. La forma de dosis oral de las reivindicaciones 6 y 7, donde la cantidad de antagonista liberado tras una hora de la forma de dosis intacta es de 0.125 mg de naltrexona o menos.
19. La forma de dosis oral de las reivindicaciones 1 a 9, donde el agonista opioide está seleccionado del grupo consistente en morfina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, codeína, levorfanos, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanil y derivados de éste, dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol, sales farmacéuticamente aceptables de éstos y mezclas de éstos.
20. La forma de dosis oral de la reivindicación 19, donde el agonista opioide está seleccionado del grupo que consiste en oxicodona, hidrocodona y sales farmacéuticamente aceptables de éstas.
21. La forma de dosis oral de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 9, donde el antagonista opioide es seleccionado del grupo consistente en naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazocina, levallorfano, y sales farmacéuticamente aceptables de éstos y mezclas de estos.}
22. La forma de dosis oral de la reivindicación 21, donde el antagonista opioide está seleccionado del grupo consistente en naltrexona, naloxona, nalmefeno, sales farmacéuticamente aceptable de éstos y mezclas de éstos.
23. La forma de dosis oral de la reivindicación 22, donde el antagonista opioide comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.
24. La forma de dosis oral de las reivindicaciones2 y 8, donde el material comprende un polímero de den celulosa o un polímero acrílico insoluble en el tracto gastrointestinal, e impermeable al antagonista opioide contenido en el revestimiento.
25. La forma de dosis oral de la reivindicación 24, donde el polímero de celulosa esté seleccionado del grupo consistente en etil celulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa y mezclas de éstos.
26. La forma de dosis oral de la reivindicación 24, donde el polímero acrílico está seleccionado en el grupo consistente en copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros metilmetacrilato, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli (ácido acrílico) , poli (ácido metacrílico) , copolímero de alquilamida ácido metacrílico, poli (metacrílato de metilo) , polimetacrilato, copolímero poli (metacrilato de metilo) , poliacrilamida, copolímero de matacrilato de aminoalquilo, poli (anhídrido de ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo.
27. La forma de dosis oral de las reivindicaciones 1 a 9, donde la forma de dosis proporciona liberación sostenida del agonista opioide.
28. La forma de" dosis oral de la reivindicación 27, donde la forma de dosis es una tableta de liberación sostenida o cápsula de liberación sostenida.
29. La forma de dosis oral de las reivindicaciones 2 y 8, donde las multipartículas están en forma de cuentas inertes revestidas con el antagonista, y sobrerevestidas con tal material.
30. La forma de dosis oral de las reivindicaciones 2 y 8, donde las multiparticulas están en forma de una granulación gue comprende el antagonista y el material.
31. La forma de dosis oral de las reivindicaciones 2 y 8, donde las multipartículas están dispersas en una matriz que comprende el agonista opioide.
32. La forma de dosis oral de las reivindicaciones 2 y 8, donde las multipartículas están contenidas en una cápsula con el agonista opioide.
33. La forma de dosis oral de las reivindicaciones 3 y 9, donde la matri?: está en forma de granulos.
34. La forma de dosis oral be la reivindicación 33, donde los granulos están dispersos en una matriz que comprende el agonista opioide.
35. La forma de dosis oral de la reivindicación 33, donde los granulos están contenidos en una cápsula con el agonista opioide.
36. La forma de dosis oral de las reivindicaciones 1 a 9, donde la intervención es por molido.
37. La forma de dosis oral de reivindicación 27, donde la intervención es de tal forma para obtener una liberación inmediata del agonista.
38. La forma de dosis oral de las reivindicaciones 1 a 9, donde la intervención está hecha para que el agonista quede disponible para uso inapropiado.
39. La forma de dosis oral de las reivindicaciones 1 a 9, donde el antagonista no afecta significativamente la analgesia proporcionada por el agonista.
40. Un método para disminuir el abuso de un agonista opioide en una forma de dosis oral, que comprende incorporar el agonista opioide en una forma de dosis de las reivindicaciones 1 a9.
41. Una forma de dosis que comprende: (a) un agonista opioide; y (b) naltrexona en una forma parcialmente no liberable; donde el agonista y la naltrexona están cuando menos parcialmente interdispersos.
42. La forma de dosis de la reivindicación 41, donde el agonista opioide es oxicoidona, codeína, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, sales de éstos o mezclas de éstos.
43. La forma de dosis de la reivindicación 42, donde el agonista opioide es clorhidrato de oxicodona.
44. La forma de dosis de la reivindicación 42, donde el agonista opioide es bitartrato de hidrocodona.
45. La forma de dosis de la reivindicación 42, donde el agonista opioide es clorhidrato de hidromorfona.
46. La forma de dosis de la reivindicación 41, donde cuando menos parte de la naltrexona está en una matriz . }
47. La forma de dosis de la reivindicación 41, donde cuando menos parte de la naltrexona está en una cuenta revestida.
48. La forma de dosis de la reivindicación 41, donde la naltrexona está en una forma esencialmente no liberable y está adaptada para liberar menos del 15% del peso de la naltrexona in vivo tras 36 horas.
49. La forma de dosis de la reivindicación 48, donde la naltrexona está en una forma esencialmente no liberable y está adaptada para liberar menos del 8% del peso de la naltrexona in vivo tras 36 horas.
50. La forma de dosis de la reivindicación 49 donde la naltrexona está en una forma esencialmente no liberable y está adaptada para liberar menos del 1% del peso de la naltrexona in vivo tras 36 horas.
51. Lá forma de dosis de la reivindicación 41, donde la naltrexona está en una forma esencialmente no liberable y está adaptada para liberar menos del 3% del peso de la naltrexona in vivo tras una hora.
52. La forma de dosis de la reivindicación 41, donde la naltrexona está en una forma esencialmente no liberable y está adaptada para liberar menos del 1.0% del peso de la naltrexona in vivo tras una hora.
53. La forma de dosis de la reivindicación 41 , donde la naltrexona está en una forma esencialmente no liberable y está adaptada para liberar menos del 0.5% del peso de la naltrexona in vivo tras una hora.
54. Una forma de dosis gue comprende: (a) un agonista opioide; y (b) un antagonista opioide oral biodisponible en forma esencialmente no liberable.
55. La forma de dosis de la reivindicación 54, donde el agonista y el antagonista están cuando menos parcialmente interdispersos.
56. La forma de dosis de la reivindicación 54, donde el antagonista opioide oral biodisponible es naltrexona o una sal de ésta.
57. La forma de dosis de la reivindicación 54, donde el agonista opioide es oxicodona, codeína, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, sales de éstos o mezclas de éstos.
58. La forma de dosis de la reivindicación 54, donde cuando menos parte del antagonista está en una matriz.
59. La forma de dosis de la reivindicación 54, donde cuando menos parte del antagonista está en una cuenta revestida .
60. Un método para preparar una para preparar una forma de dosis oral gue comprende pretratar un antagonista opioide para hacerlo esencialmente no liberable; y combinar el antagonista pretratado con una forma liberable de un agonista opioide.
61. Un método para tratar el dolor que comprende administrar a un paciente humano una forma de dosis de las reivindicaciones 1 a 9, 41 o 54.