JP6144274B2 - ポリ(イプシロン−カプロラクトン)およびポリエチレンオキシドを含む医薬剤形 - Google Patents
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Description
(1)約10,000から約200,000の概算数平均分子量を有する少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)と、
(2)約10,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも1つのポリエチレンオキシドと、
(3)少なくとも1つの活性剤と
を少なくとも含む、医薬剤形に関する。
(1)43,000超の概算数平均分子量を有する少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)と、
(2)少なくとも1つのポリエチレンオキシドと、
(3)少なくとも1つの活性剤と
を少なくとも含む、医薬剤形に関する。
(1)80,000超の概算数平均分子量を有する少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)と、
(2)少なくとも1つのポリエチレンオキシドと、
(3)少なくとも1つの活性剤と
を少なくとも含む、医薬剤形に関する。
(1)約10,000から約200,000の概算数平均分子量を有する少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)と、
(2)約10,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも1つのポリエチレンオキシドと、
(3)少なくとも1つの活性剤と
を少なくとも含み、徐放性マトリックス製剤が溶融押出法により成形される、医薬剤形に関する。
(1)約10,000から約200,000の概算数平均分子量を有する少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)と、
(2)約10,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも1つのポリエチレンオキシドと、
(3)5mgから500mgのオキシコドン塩酸塩と
を少なくとも含み、剤形が、USPバスケット法により100rpmで37℃の人工胃液900ml中で測定されたとき、約10%から約30%(重量%)の活性剤が30分後に放出され、約20%から約50%(重量%)の活性剤が60分後に放出され、約30%から約65%(重量%)の活性剤が120分後に放出され、約45%から約85%(重量%)の活性剤が240分後に放出され、約60%から約95%(重量%)の活性剤が360分後に放出される、活性剤のインビトロ溶出速度をもたらす、医薬剤形に関する。
(1)約10,000から約200,000の概算数平均分子量を有する少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)と、
(2)約10,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも1つのポリエチレンオキシドと、
(3)オピオイド鎮痛薬から選択される少なくとも1つの活性剤と
を少なくとも含み、
錠剤、坐剤または多粒子剤が、USP装置1(バスケット)において100rpmで40%エタノールを含む37℃の人工胃液900ml(SGF)中で測定されたとき、USP装置1(バスケット)において100rpmでエタノールを含まない37℃の人工胃液900ml(SGF)中で測定された対応するインビトロ溶出速度から10%ポイントを超えて逸脱しない、30分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられる、インビトロ溶出速度をもたらす、医薬剤形に関する。
(1)約10,000から約200,000の概算数平均分子量を有する少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)と、
(2)約10,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも1つのポリエチレンオキシドと、
(3)オピオイド鎮痛薬から選択される少なくとも1つの活性剤と
を少なくとも含み、剤形が、コーヒーミル中で60秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約80%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、医薬剤形に関する。
本発明の特定の実施形態によれば、徐放性マトリックス製剤は、
(1)少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)と、
(2)少なくとも1つのポリエチレンオキシドと、
(3)少なくとも1つの活性剤と
を少なくとも含む。
本発明の特定の実施形態によれば、さらなる遅延剤が、好ましくは約0.1重量%から約10重量%の量で、徐放性マトリックス製剤中に存在する。
本発明によれば、徐放性固形医薬剤形の徐放性マトリックス製剤は、単一の錠剤の形態であるか、多粒子剤の形態であるか、坐剤の形態である。多粒子剤の直径は、好ましくは、約0.1mmから約5mm、または約0.1mmから約2mm、または約0.5mmから約2mmの範囲である。多粒子剤は、約2mmから約5mmの範囲であってもよく、当技術分野においてミニ錠(minitab)として知られる剤形を含む。本発明の特定の実施形態によれば、多粒子剤はカプセル内に収められるか、胃液と接触した際に多粒子剤に崩壊する錠剤へと形成される。本発明によれば、溶出の対象となる徐放性マトリックス製剤、例えば多粒子剤または錠剤の最終サイズを変更することによって、全体的な放出速度を調整することができる。
本発明により使用される活性剤は、当業者に知られる任意の活性剤であり得る。特に、活性剤は、例えばN−{1−[2−(4−エチル−5−オキソ−2−テトラゾリン−1−イル)エチル]−4−メトキシメチル−4−ピペリジル}プロピオンアニリド(アルフェントアニル)、5,5−ジアリルバルビツル酸(アロバルビタール)、アリルプロジン、アルファプロジン、8−クロロ−1−メチル−6−フェニル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]−ベンゾジアゼピン(アルプラゾラム)、2−ジエチルアミノプロピオフェノン(アンフェプラモン)、(+−)−α−メチル−フェネチルアミン(アンフェタミン)、2−α−メチルフェネチルアミノ)−2−フェニルアセトニトリル(アンフェタミニル)、5−エチル−5−イソペンチルバルビツル酸(アモバルビタール)、アニレリジン、アポコデイン、5,5−ジエチルバルビツル酸(バルビタール)、ベンジルモルヒネ、ベジトルアミド、7−ブロモ−5−(2−ピリジル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(ブロマゼパム)、2−ブロモ−4−(2−クロロフェニル)−9−メチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ−[4,3−a][1,4]ジアゼピン(ブロチゾラム)、17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−7α[(S)−1−ヒドロキシ−1,2,2−トリメチル−プロピル]−6−メトキシ−6,14−endo−エタノモルヒナン−3−オール(ブプレノルフィン)、5−ブチル−5−エチルバルビツル酸(ブトバルビタール)、ブトルファノール、(7−クロロ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−ジメチルカルバメート(カマゼパム)、(1S,2S)−2−アミノ−1−フェニル−1−プロパノール(カチン/D−ノルプソイドエフェドリン)、7−クロロ−N−メチル−5−フェニル−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−イルアミン−4−オキシド(クロロジアゼポキシド)、7−クロロ−1−メチル−5−フェニル−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(クロバザム)、5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(クロナゼパム)、クロニタゼン、7−クロロ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸(クロラゼペート)、5−(2−クロロフェニル)−7−エチル−1−メチル−1H−チエノ[2,3−e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(クロチアゼパム)、10−クロロ−11b−(2−クロロフェニル)−2,3,7,11b−テトラヒドロオキサゾロ[3,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−オン(クロキサゾラム)、(−)−メチル−[3β−ベンゾイルオキシ−2β(1α(H,5αH)−トロパンカルボキシレート](コカイン)、4,5α−エポキシ−3−メトキシ−17−メチル−7−モルヒネン−6α−オール(コデイン)、5−(1−シクロヘキセニル)−5−エチルバルビツル酸(シクロバルビタール)、シクロルファン、シプレノルフィン、7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(デロラゼパム)、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、(+)−(1−ベンジル−3−ジメチルアミノ−2−メチル−1−フェニルプロピル)プロピオネート(デキストロプロポキシフェン)、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、7−クロロ−1−メチル−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(ジアゼパム)、4,5α−エポキシ−3−メトキシ−17−メチル−6α−モルヒナノール(ジヒドロコデイン)、4,5α−エポキシ−17−メチル−3,6α−モルヒナンジオール(ジヒドロモルヒネ)、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、(6aR,10aR)−6,6,9−トリメチル−3−ペンチル−6a,7,8,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−1−オール(ドロナビノール)、エプタゾシン、8−クロロ−6−フェニル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン(エスタゾラム)、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチル[7−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボキシレート](エチルロフラゼペート)、4,5α−エポキシ−3−エトキシ−17−メチル−7−モルヒネン−6α−オール(エチルモルヒネ)、エトニタゼン、4,5α−エポキシ−7α−(1−ヒドロキシ−1−メチルブチル)−6−メトキシ−17−メチル−6,14−endo−エテノ−モルヒナン−3−オール(エトルフィン)、N−エチル−3−フェニル−8,9,10−トリノルボルナン−2−イルアミン(フェンカンファミン)、7−[2−(1−メチル−フェネチルアミノ)エチル]−テオフィリン)(フェネチリン)、3−(α−メチルフェネチルアミノ)プロピオニトリル(フェンプロポレックス)、N−(1−フェネチル−4−ピペリジル)プロピオンアニリド(フェンタニル)、7−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(フルジアゼパム)、5−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−7−ニトロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(フルニトラゼパム)、7−クロロ−1−(2−ジエチルアミノエチル)−5−(2−フルオロフェニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(フルラゼパム)、7−クロロ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(ハラゼパム)、10−ブロモ−11b−(2−フルオロフェニル)−2,3,7,11b−テトラヒドロ[1,3]オキサゾリル[3,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−オン(ハロキサゾラム)、ヘロイン、4,5α−エポキシ−3−メトキシ−17−メチル−6−モルヒナノン(ヒドロコドン)、4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチル−6−モルヒナノン(ヒドロモルフォン)、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルヒナン、11−クロロ−8,12b−ジヒドロ−2,8−ジメチル−12b−フェニル−4H−[1,3]オキサジノ[3,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−4,7(6H)−ジオン(ケタゾラム)、1−[4−(3−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−4−ピペリジル]−1−プロパノン(ケトベミドン)、(3S,6S)−6−ジメチルアミノ−4,4−ジフェニルヘプタン−3−イルアセテート(レブアセチルメタドール(LAAM))、(−)−6−ジメチル−アミノ−4,4−ジフェノール−3−ヘプタノン(レボメタドン)、(−)−17−メチル−3−モルヒナノール(レボルファノール)、レボフェナシルモルファン、ロフェントアニル、6−(2−クロロフェニル)−2−(4−メチル−1−ピペラジニルメチレン)−8−ニトロ−2H−イミダゾ[1,2−a][1,4]−ベンゾジアゼピン−1(4H)−オン(ロプラゾラム)、7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(ロラゼパム)、7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(ロルメタゼパム)、5−(4−クロロフェニル)−2,5−ジヒドロ−3H−イミダゾ[2,1−a]イソインドール−5−オール(マジンドール)、7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(メダゼパム)、N−(3−クロロプロピル)−α−メチルフェネチルアミン(メフェノレックス)、メペリジン、2−メチル−2−プロピルトリメチレンジカルバメート(メプロバメート)、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルヒネ、N,α−ジメチルフェネチルアミン(メタンフェタミン)、(O)−6−ジメチルアミノ−4,4−ジフェニル−3−ヘプタノン(メタドン)、2−メチル−3−o−トリル−4(3H)−キナゾリノン(メタクアロン)、メチル[2−フェニル−2−(2−ピペリジル)アセテート](メチルフェニデート)、5−エチル−1−メチル−5−フェニルバルビツル酸(メチルフェノバルビタール)、3,3−ジエチル−5−メチル−2,4−ピペリジンジオン(メチプリロン)、メトポン、8−クロロ−6−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−4H−イミダゾ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン(ミダゾラム)、2−(ベンズヒドリルスルフィニル)−アセトアミド(モダフィニル)、4,5α−エポキシ−17−メチル−7−モルヒネン−3,6α−ジオール(モルヒネ)、ミロフィン、(+−)−trans−3−(1,1−ジメチルヘプチル)−7,8,10,10α−テトラヒドロ−1−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−6H−ジベンゾ[b,d]ピラン−9(6αH)−オン(ナビロン)、ナルブフィン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、1−メチル−7−ニトロ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(ニメタゼパム)、7−ニトロ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(ニトラゼパム)、7−クロロ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(ノルダゼパム)、ノルレボルファノール、6−ジメチルアミノ−4,4−ジフェニル−3−ヘキサノン(ノルメタドン)、ノルモルヒネ、ノルピパノン、種ケシ(Papaver somniferum)に属する植物の滲出物(アヘン)、7−クロロ−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(オキサゼパム)、(cis−trans)−10−クロロ−2,3,7,11b−テトラヒドロ−2−メチル−11b−フェニルオキサゾロ[3,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−6−(5H)−オン(オキサゾラム)、4,5α−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキシ−17−メチル−6−モルヒナノン(オキシコドン)、オキシモルフォン、種ケシ(亜種セティゲルム(setigerum)を含む)に属する植物および植物の部分、パパベレツム、2−イミノ−5−フェニル−4−オキサゾリジノン(ペルノリン)、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−6,11−ジメチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)−2,6−メタノ−3−ベンゾアゾシン−8−オール(ペンタゾシン)、5−エチル−5−(1−メチルブチル)−バルビツル酸(ペントバルビタール)、エチル−(1−メチル−4−フェニル−4−ピペリジンカルボキシレート)(ペチジン)、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ホルコジン、3−メチル−2−フェニルモルホリン(フェンメトラジン)、5−エチル−5−フェニルバルビツル酸(フェノバルビタール)、α,α−ジメチルフェネチルアミン(フェンテルミン)、7−クロロ−5−フェニル−1−(2−プロピニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(ピナゼパム)、α−(2−ピペリジル)ベンズヒドリルアルコール(ピプラドロール)、1’−(3−シアノ−3,3−ジフェニルプロピル)[1,4’−ビピペリジン]−4’−カルボキサミド(ピリトルアミド)、7−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(プラゼパム)、プロファドール、プロヘプタジン、プロムドール、プロペリジン、プロポキシフェン、N−(1−メチル−2−ピペリジノエチル)−N−(2−ピリジル)プロピオンアミド、メチル{3−[4−メトキシカルボニル−4−(N−フェニルプロパンアミド)ピペリジノ]プロパノエート}(レミフェントアニル)、5−sec−ブチル−5−エチルバルビツル酸(セクブタバルビタール)、5−アリル−5−(1−メ
チルブチル)−バルビツル酸(セコバルビタール)、N−{4−メトキシメチル−1−[2−(2−チエニル)エチル]−4−ピペリジル}−プロピオンアニリド(スフェントアニル)、7−クロロ−2−ヒドロキシ−メチル−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(テマゼパム)、7−クロロ−5−(1−シクロヘキセニル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2(3H)−オン(テトラゼパム)、エチル(2−ジメチルアミノ−1−フェニル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシレート)(チリジン(cisおよびtrans))、トラマドール、8−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン(トリアゾラム)、5−(1−メチルブチル)−5−ビニルバルビツル酸(ビニルビタール)、(1R*,2R*)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、(1R,2R,4S)−2−(ジメチルアミノ)メチル−4−(p−フルオロ−ベンジルオキシ)−1−(m−メトキシフェニル)シクロヘキサノール、(1R,2R)−3−(2−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)フェノール、(1S,2S)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)フェノール、(2R,3R)−1−ジメチルアミノ−3(3−メトキシフェニル)−2−メチル−ペンタン−3−オール、(1RS,3RS,6RS)−6−ジメチルアミノメチル−1−(3−メトキシフェニル)−シクロヘキサン−1,3−ジオール、3−(2−ジメチルアミノメチル−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)フェニル2−(4−イソブトキシ−フェニル)−プロピオネート、3−(2−ジメチルアミノメチル−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)フェニル2−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−プロピオネート、3−(2−ジメチルアミノ−メチル−シクロヘキサ−1−エニル)−フェニル2−(4−イソブチル−フェニル)−プロピオネート、3−(2−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−1−エニル)−フェニル2−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−プロピオネート、(RR−SS)−2−アセトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸3−(2−ジメチルアミノメチル−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−フェニルエステル、(RR−SS)−2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸3−(2−ジメチルアミノメチル−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−フェニルエステル、(RR−SS)−4−クロロ−2−ヒドロキシ−安息香酸3−(2−ジメチルアミノメチル−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−フェニルエステル、(RR−SS)−2−ヒドロキシ−4−メチル−安息香酸3−(2−ジメチルアミノ−メチル−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−フェニルエステル、(RR−SS)−2−ヒドロキシ−4−メトキシ−安息香酸3−(2−ジメチルアミノメチル−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−フェニルエステル、(RR−SS)−2−ヒドロキシ−5−ニトロ−安息香酸3−(2−ジメチルアミノメチル−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−フェニルエステル、(RR−SS)−21,4’−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ビフェニル−4−カルボン酸3−(2−ジメチルアミノメチル−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−フェニルエステルからなる群から選択されるオピオイド、精神安定剤およびその他の麻薬など、乱用の対象となる物質、ならびに対応する立体異性体化合物、各々の場合の対応するその誘導体、特にエステルまたはエーテル、ならびに各々の場合のその生理学的に許容される化合物、特にその塩および溶媒和物である。
本発明によれば、剤形は熱処理される。本発明による熱処理は、上に定義される高温の適用を含むステップを含む。
1.少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)、少なくとも1つのポリエチレンオキシド、少なくとも1つの活性剤、および任意選択で1種または複数のその他の成分を組み合わせて配合物を形成するステップ、
2.ステップ1からの配合物を単軸容積測定ディスペンサーに供給するステップ、
3.ディスペンサーから二軸押出機に配合物を計量して供給し、配合物を高温でストランドに加工するステップ、
4.ステップ3からのストランドを押出機から引き出し、ストランドを冷却するステップ、
5.ステップ4からの冷却したストランドをペレットに切断することによってペレット化するステップ、またはステップ4からの冷却したストランドをブレードにより錠剤スライスに切断することによってスライスを提供するステップ、
および任意選択で
6.二軸押出機にステップ5からのペレットを計量して供給し、ペレットを高温でストランドに加工するステップ、
7.ストランドを引き出し冷却するステップ、
8.冷却したストランドをペレットに切断することによりペレット化するステップ
を含む方法に関する。
1.少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)を除いて、少なくとも1つのポリエチレンオキシド、少なくとも1つの活性剤および任意選択でその他の成分を配合し、第1の組成物を形成するステップ;
2.ステップ1の第1の組成物を、第1の単軸アセンブリが取り付けられた第1の容積測定ディスペンサーの第1のホッパに供給するステップ;
3.ポリ(ε−カプロラクトン)を第2の組成物として、第1の軸アセンブリよりも大きい第2の軸アセンブリが取り付けられた第2の容積測定ディスペンサーの第2のホッパに供給するステップ;
4.2つのディスペンサーの供給速度を、第1および第2の組成物の相対的比率により較正して、例えば25g/分の総供給速度を得るステップ;
5.二軸押出機に第1および第2の組成物を計量して供給し、得られた押出物を高温でストランドに加工するステップ;
6.ステップ5からのストランドを引き出し、冷却するステップ;および
7.ステップ6からの冷却したストランドをペレットに切断することによってペレット化するステップ
を含む方法に関する。
本発明によれば、剤形は、USPバスケット法により100rpmで37℃の人工胃液900ml中で測定されたとき、約12.5%から約55%(重量%)の活性剤が60分後に放出され、約25%から約65%(重量%)の活性剤が120分後に放出され、約45%から約85%(重量%)の活性剤が240分後に放出され、約55%から約95%(重量%)の活性剤が360分後に放出される、インビトロにおける活性剤の放出速度をもたらす。
本発明によれば、剤形は、USP装置1(バスケット)において100rpmで40%エタノールを含む37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定されたとき、USP装置1(バスケット)において100rpmでエタノールを含まない37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から20%ポイントを超えて逸脱しない、好ましくはUSP装置1(バスケット)において100rpmでエタノールを含まない37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から15%ポイント、または10%ポイント、または5%ポイントを超えて逸脱しない、30分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす。
粉砕に対する抵抗性が、以下の手順によって測定される:
1.一用量に等しい錠剤または溶融押出多粒子剤(MEM)を、Krups(商標)ミル(例えば、Krups(商標)Coffee Mill 203型)のステンレス鋼製粉砕室に加えた。
2.ストップウォッチを使用して経過時間を監視しながら、材料を10秒間隔で、合計60秒間まで粉砕した。
3.粉砕の各回後に、メッシュ#30(600μm)により保持された材料、およびそれを通過した材料を計量し、重量を記録した。材料を、粉砕の次の回のためにミルに戻した。メッシュ保持材料およびメッシュ通過材料は、立体顕微鏡を使用して、視覚的にも評価された。
一態様によれば、本発明は、上に詳細に記載したような本発明による徐放性固形医薬剤形、特に徐放性固形経口医薬剤形を、疼痛の治療のためにそれを必要とする患者に投与する治療方法であって、剤形がオピオイド鎮痛薬を含む、方法に関する。
一態様によれば、本発明は、徐放性固形医薬剤形中の徐放性マトリックス製剤における約10,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドの使用であって、徐放性マトリックス製剤が活性剤およびポリ(ε−カプロラクトン)も含む、徐放性固形剤形にアルコール抽出に対する抵抗性を付与するための使用に関する。
(実施例)
溶出方法および器具類
装置−USP I型(バスケット)、100rpm、37℃
媒体−人工胃液900ml、または40%エタノールを含む人工胃液900ml
内蔵の(in-residence)サンプリングプローブ、およびインライン25mmガラス繊維1μmフィルタ(Waters P/N WAT200818)もしくは10μmカニューレフィルタ(Hanson Research P/N 27−101−074)を備えた、または備えていない、自動溶出サンプリングデバイス
HPLCシステム−2487 UV−Vis吸光度検出器または996フォトダイオードアレイ(PDA)検出器を備えたWaters Alliance 2690/2695 HPLCシステム
超音波機器−Bransonic 8510
HPLCバイアル−12×32mmねじ口バイアルおよびねじキャップ
移動相濾過システム−
HPLC濾過アセンブリ、47mm Ultra−Wareオールガラス、Kimble
ナイロン66膜フィルタ、45μm
HPLCカラムおよび条件−
Waters Atlantis dC18(3.0×250mm、5μm)
カラムヒータ−カラム温度60C
HPLCポンプ−流量1.0ml/分
UV検出器−波長230nm
自動注入装置−注入量10μl
作業時間−10分
定量パラメータ−ピーク面積
機器
ミル−Krups(商標)Coffee Mill 203型、F2037051/86C−3108
天秤−Mettler Toledo
ストップウォッチ−Extech Instruments
光源−Schott EKE ACE 1、シリアル番号145862、
立体顕微鏡−Zeiss Stemi(商標)SV11 Apo、Diagnostic Instruments Inc.
透過光ベース−TLB6000シリーズ、モデル#TLB6.1
カメラ−Spot Insight Firewire、2メガサンプル、シリアル#−235324、モデル#11.2 ColorMosaic(商標)、Diagnostic Instruments Inc.
オペレーティングソフトウェア−Spot Advanced、バージョン4.6.4.3、1997〜2006、Spot Software、Diagnostic Instruments Inc
較正基準−NISTトレーサブル光倍率基準(Traceable Magnification Standards for Light)
顕微鏡、参照−Duke Scientific、スライド#23、ロット#17855、2022μm±40μm
写真画像較正−SM1.0 S1.0x、倍率S1.0x、286センサピクセル=2.022mm
ランプ設定−90
倍率−1.0x
ソフトウェア制御−自動
明視野透過光、輝度−1.0、ゲイン制限−1.0、自動輝度調整−オン
後処理−ニュートラル、ガンマ−0.70
1.オキシコドンまたはナルトレキソンの一用量に等しいオキシコドンHClまたはナルトレキソンHCl溶融押出多粒子剤(MEM)を計量し、Krups(商標)ミルのステンレス鋼製粉砕室に加えた。
2.ストップウォッチを使用して経過時間を監視しながら、材料を10秒間隔で、合計60秒間まで粉砕した。
3.粉砕の各回後に、メッシュ#30(600μm)により保持された材料、およびそれを通過した材料を計量し、重量を記録した。材料を、粉砕の次の回のためにミルに戻した。
4.メッシュ保持および通過材料は、立体顕微鏡を使用して、視覚的にも評価された。
実施例1〜18:
Micro−27 GGC Extruder(共回転)
Neslab Chiller(温度設定5℃)
ダイプレート穴径(mm):1.0(8穴ダイプレート)
AccuRate(商標)Volumetric Feeder
共回転軸アセンブリ
8フィートDorner Conveyor Belt(2100シリーズ)
ExAir Air Knives
天秤
Randcastle Pelletizer
Laser Mike
OD/ID比1.18/1を有するNano−16 25D Extruder
4加熱ゾーン/バレル
軸径−16mm
駆動電力−1.12kW
共回転軸アセンブリ
12フィートコンベヤベルト
ExAir Air Knives
天秤
Feeder Micro Plunger
軸基準
ダイロッド1.5mm
ノズル2.0mm
下流ペレタイザ
組成
実施例1〜6についてのポリ(ε−カプロラクトン)溶融押出多粒子剤(MEM)の組成を、下の表IからIIIに要約する:
1.配合するステップ:オキシコドンHCl、ポリ(ε−カプロラクトン)(0.5から4mmのフレークの形態で、製造業者から得た状態で、さらなる加工なしに使用される)、ポリエチレンオキシドおよび粉砕BHTをLDPEバッグ(12”×20”)に充填し、30秒から1分の間、または視覚的に均質になるまで、周囲温度で配合した。
2.押出機に供給するステップ:ステップ1で配合した材料を単軸容積測定ディスペンサー(AccuRate(商標))に加え、その供給速度を25±0.5g/分に較正した。
3.溶融押出するステップ:主ゲート付きアダプタおよび多穴コートハンガー型ダイを取り付けられた、10の加熱ゾーンを有する27−Micro GGC二軸押出機に配合物を計量して供給し、ストランドに加工した。
4.冷却するステップ:ステップ3からのストランドを、2つのエアナイフを取り付けられた8フィートコンベヤベルトに引き出し、周囲温度で冷却した。
5.ペレット化するステップ:ステップ4からの冷却したストランドを、寸法1mm×1mm(ペレタイザ設定:ニップロール(Hz)− 7.0;カッターロール(Hz)− 13.4)のペレットに切断した。
6.スライスを提供するステップ:あるいは、ステップ4からの冷却したストランドを、ブレードにより手動で、直径10mm、厚さ1〜2mmの錠剤スライスに切断した。
組成
実施例7〜9についてのポリ(ε−カプロラクトン)溶融押出多粒子剤(MEM)の組成を、下の表Vに要約する:
1.配合するステップ:オキシコドンHCl、ポリ(ε−カプロラクトン)(0.5から4mmのフレークの形態で、製造業者から得た状態で、さらなる加工なしに使用される)、ポリエチレンオキシドおよび粉砕BHTをLDPEバッグ(12”×20”)に充填し、30秒から1分の間、または視覚的に均質になるまで、周囲温度で配合した。
2.押出機に供給するステップ:ステップ1で配合した材料を単軸容積測定ディスペンサー(AccuRate(商標))に加え、その供給速度を25±0.5g/分に較正した。
3.溶融押出するステップ:主ゲート付きアダプタおよび多穴コートハンガー型ダイを取り付けられた、10の加熱ゾーンを有する27−Micro GGC二軸押出機に配合物を計量して供給し、ストランドに加工した。
4.冷却するステップ:ステップ3からのストランドを、2つのエアナイフを取り付けられた8フィートコンベヤベルトに引き出し、周囲温度で冷却した。
5.ペレット化するステップ:ステップ4からの冷却したストランドを、寸法1mm×1mm(ペレタイザ設定:ニップロール(Hz)− 8.0;カッターロール(Hz)− 15.3)および2mm×2mm(ペレタイザ設定:ニップロール(Hz)− 8.0;カッターロール(Hz)− 9.05)のペレットに切断した。
6.ステップ5からの材料を、通過1材料として、薬物放出について分析した。
7.ステップ5材料を、通過1溶融押出と同じような溶融押出加工条件で、再度押し出した。
8.ステップ7材料を、通過1材料と同じように、冷却し、ペレット化した。
9.含量均一性の評価のために、MEM試料を、押出の間の様々な時間において収集した。押出機を通した材料の第1の通過の間、初期MEM試料を試料採取間隔2の間に、中間試料を間隔3の間に、最終試料を間隔4の間に採取した。押出機を通した材料の第2の通過の間、初期試料を試料採取間隔6の間に、中間試料を間隔7の間に、最終試料を間隔8/9の間に採取した。4。
組成
実施例10〜12についてのポリ(ε−カプロラクトン)溶融押出多粒子剤(MEM)の組成を、下の表VIIに要約する:
1.配合するステップ:オキシコドンHCl、ポリ(ε−カプロラクトン)(製造業者から得た材料を凍結粉砕し(cryo-milled)、粉砕材料≦840μmを使用した)、ポリエチレンオキシドおよび粉砕BHTを、適切なサイズのHDPEボトルに充填し、Turbula(商標)ミキサー中で5分間、中速、周囲温度で配合した。
2.押出機に供給するステップ:ステップ1で配合した材料を単軸容積測定ディスペンサー(AccuRate(商標))に加え、その供給速度を24±0.5g/分に較正した。
3.溶融押出するステップ:主ゲート付きアダプタおよび多穴コートハンガー型ダイを取り付けられた、10の加熱ゾーンを有する27−Micro GGC二軸押出機に配合物を計量して供給し、ストランドに加工した。
4.冷却するステップ:ステップ3からのストランドを、2つのエアナイフを取り付けられた8フィートコンベヤベルトに引き出し、周囲温度で冷却した。
5.ペレット化するステップ:ステップ4からの冷却したストランドを、寸法1mm×1mm(ペレタイザ設定:ニップロール(Hz)− 8.0;カッターロール(Hz)− 15.3)および2mm×2mm(ペレタイザ設定:ニップロール(Hz)− 8.0;カッターロール(Hz)− 9.05)のペレットに切断した。
組成
実施例13〜18についてのポリ(ε−カプロラクトン)溶融押出多粒子剤(MEM)の組成を、下の表XIおよびXIIに要約する:
1.配合するステップ:オキシコドンHClおよびポリエチレンオキシドを計量し、スクリーニングし、8クォートのvブレンダーの室内に充填し、10分間、Iバーをオンにして配合した。
2.押出機に供給するステップ:粉末配合物を、狭オーガ単軸アセンブリを取り付けられたAccuRate(商標)容積測定ディスペンサーのホッパに移し、バレル1の上にセットした。PCLフレーク(製造業者から得た状態で使用される)の必要量をより大型の軸アセンブリが取り付けられた他のAccuRate(商標)容積測定ディスペンサーのホッパに移し、バレル1の上にセットした。
3.2機のAccurate(商標)ディスペンサーの供給速度を、製剤中の2つの構成成分の相対的比率により較正し、25g/分の総供給速度を得た。実施例13〜15については、PCLなし配合物についての目標供給速度=0.31×25g/分=7.75g/分、ここで0.31は、31%w/wである製剤中のOXY+PEO+BHTの比率である、PCLについての目標供給速度=0.69×25g/分=17.25g/分、ここで0.69は、69%w/wである製剤中のPCLの比率であり、25g/分は総供給速度である。実施例16および17については、PCLなし配合物についての目標供給速度=0.30×25g/分=7.50g/分、ここで0.30は、製剤中のOXY+PEOの比率であり、PCLについての目標供給速度=0.70×25g/分=17.50g/分、ここで0.70は、製剤中のPCLの比率である。実施例18については、PCLなし配合物比は0.35(Oxy− 0.15およびPEO− 0.2)であり、目標供給速度は0.35×25g/分=8.75g/分、PCLについての目標供給速度=0.65×25g/分=16.25g/分であった。
4.溶融押出するステップ:主ゲート付きアダプタおよび多穴コートハンガー型ダイを取り付けられた、10の加熱ゾーンを有する27−Micro GGC二軸押出機に材料を計量して供給し、ストランドに加工した。
5.冷却するステップ:ステップ4からのストランドを、2つのエアナイフを取り付けられた8フィートコンベヤベルトに引き出し、周囲温度で冷却した。
6.ペレット化するステップ:冷却したストランドを寸法1mm×1mm(ペレタイザ設定:ニップロール(Hz)− 8.0;カッターロール(Hz)− 15.3)および2mm×2mm(ペレタイザ設定:ニップロール(Hz)− 8.0;カッターロール(Hz)− 9.05)のペレットに切断した。
組成
実施例19〜36についてのポリ(ε−カプロラクトン)溶融押出多粒子剤(MEM)の組成を、下の表XIVからXIXに要約する:
1.配合するステップ:ナルトレキソンHCl、ポリ(ε−カプロラクトン)(粉砕形態)、ポリエチレンオキシドおよび粉砕BHTを、ガラス乳鉢に加え、30秒から1分間、または視覚的に均質になるまで、周囲温度でついて粉末にした。
2.押出機に供給するステップ:ステップ1で配合した材料を、Nano−16(商標)の供給装置「Micro−Plunger」に加えた。
3.溶融押出するステップ:1.5mm単穴ダイを有する主ゲート付きアダプタ(MGA)を取り付けられた、4の加熱ゾーンを有するNano−16(商標)押出機に配合物を計量して供給し、ストランドを得た。
4.冷却するステップ:ストランドを、4ファンを取り付けられた12フィートコンベヤベルトに引き出し、周囲温度で冷却した。
ペレット化するステップ:下流ペレタイザを使用して、ストランドを1.5mm×1.5mmのペレットにペレット化した;コンベヤベルトの速度を増加させるか減少させ、それぞれより細いまたはより厚いストランドを得た。
組成
実施例37および比較例38から41についてのポリ(ε−カプロラクトン)溶融押出多粒子剤(MEM)の組成を、下の表XXに要約する:
本発明は、以下の態様をも含むものである。
<1>
徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
(1)約10,000から約200,000の概算数平均分子量を有する少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)と、
(2)約10,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも1つのポリエチレンオキシドと、
(3)少なくとも1つの活性剤と
を少なくとも含む、徐放性固形医薬剤形。
<2>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、約30,000から約200,000の概算数平均分子量を有する、上記1に記載の徐放性固形医薬剤形。
<3>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、約40,000から約200,000の概算数平均分子量を有する、上記1に記載の徐放性固形医薬剤形。
<4>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、約43,000から約200,000の概算数平均分子量を有する、上記1に記載の徐放性固形医薬剤形。
<5>
徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
(1)43,000超の概算数平均分子量を有する少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)と、
(2)少なくとも1つのポリエチレンオキシドと、
(3)少なくとも1つの活性剤と
を少なくとも含む、徐放性固形医薬剤形。
<6>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、約45,000から約200,000の概算数平均分子量を有する、上記1から5のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<7>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、約60,000から約200,000の概算数平均分子量を有する、上記6に記載の徐放性固形医薬剤形。
<8>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、約70,000から約200,000の概算数平均分子量を有する、上記6に記載の徐放性固形医薬剤形。
<9>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、約75,000から約200,000の概算数平均分子量を有する、上記6に記載の徐放性固形医薬剤形。
<10>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、80,000超から約200,000の概算数平均分子量を有する、上記6に記載の徐放性固形医薬剤形。
<11>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、約85,000から約200,000の概算数平均分子量を有する、上記6に記載の徐放性固形医薬剤形。
<12>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、約90,000から約200,000の概算数平均分子量を有する、上記6に記載の徐放性固形医薬剤形。
<13>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、約100,000から約200,000の概算数平均分子量を有する、上記6に記載の徐放性固形医薬剤形。
<14>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、約105,000から約200,000の概算数平均分子量を有する、上記6に記載の徐放性固形医薬剤形。
<15>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、約110,000から約200,000の概算数平均分子量を有する、上記6に記載の徐放性固形医薬剤形。
<16>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、約120,000から約200,000の概算数平均分子量を有する、上記6に記載の徐放性固形医薬剤形。
<17>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、約130,000から約200,000の概算数平均分子量を有する、上記6に記載の徐放性固形医薬剤形。
<18>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、約140,000から約200,000の概算数平均分子量を有する、上記6に記載の徐放性固形医薬剤形。
<19>
ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約40重量%の量で存在する、上記1から18のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<20>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約40重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<21>
ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の約40重量%から約85重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<22>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の約40重量%から約85重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<23>
ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の約40重量%から約80重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<24>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の約40重量%から約80重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<25>
ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の約40重量%から75重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<26>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の約40重量%から75重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<27>
ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の約45重量%から約75重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<28>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の約45重量%から約75重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<29>
ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の約50重量%から約75重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<30>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の約50重量%から約75重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<31>
ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の約55重量%から約75重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<32>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の約55重量%から約75重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<33>
ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の約60重量%から約75重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<34>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の約60重量%から約75重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<35>
ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の約65重量%から約75重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<36>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の約65重量%から約75重量%の量で存在する、上記19に記載の徐放性固形医薬剤形。
<37>
ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の50重量%未満の量で存在する、上記1から18のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<38>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の50重量%未満の量で存在する、上記1から18のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<39>
前記ポリエチレンオキシドが、約40,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有する、上記1から38のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<40>
前記ポリエチレンオキシドが、約50,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有する、上記39に記載の徐放性固形医薬剤形。
<41>
前記ポリエチレンオキシドが、約80,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有する、上記39に記載の徐放性固形医薬剤形。
<42>
前記ポリエチレンオキシドが、約500,000から約950,000の概算重量平均分子量を有する、上記39に記載の徐放性固形医薬剤形。
<43>
前記ポリエチレンオキシドが、約600,000から約950,000の概算重量平均分子量を有する、上記39に記載の徐放性固形医薬剤形。
<44>
前記ポリエチレンオキシドが、約700,000から約950,000の概算重量平均分子量を有する、上記39に記載の徐放性固形医薬剤形。
<45>
前記ポリエチレンオキシドが、約50,000から約950,000の概算重量平均分子量を有する、上記39に記載の徐放性固形医薬剤形。
<46>
前記ポリエチレンオキシドが、約50,000から約400,000の概算重量平均分子量を有する、上記39に記載の徐放性固形医薬剤形。
<47>
前記ポリエチレンオキシドが、約50,000から約300,000の概算重量平均分子量を有する、上記39に記載の徐放性固形医薬剤形。
<48>
前記ポリエチレンオキシドが、約50,000から約200,000の概算重量平均分子量を有する、上記39に記載の徐放性固形医薬剤形。
<49>
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約10重量%の量で存在する、上記1から48のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<50>
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約13重量%の量で存在する、上記49に記載の徐放性固形医薬剤形。
<51>
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約15重量%の量で存在する、上記49に記載の徐放性固形医薬剤形。
<52>
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約20重量%の量で存在する、上記49に記載の徐放性固形医薬剤形。
<53>
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約25重量%の量で存在する、上記49に記載の徐放性固形医薬剤形。
<54>
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約30重量%の量で存在する、上記49に記載の徐放性固形医薬剤形。
<55>
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の約10重量%から約40重量%の量で存在する、上記1から48のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<56>
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の約13重量%から約40重量%の量で存在する、上記55に記載の徐放性固形医薬剤形。
<57>
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の約15重量%から約40重量%の量で存在する、上記55に記載の徐放性固形医薬剤形。
<58>
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の約20重量%から約40重量%の量で存在する、上記55に記載の徐放性固形医薬剤形。
<59>
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の約25重量%から約40重量%の量で存在する、上記55に記載の徐放性固形医薬剤形。
<60>
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の約30重量%から約40重量%の量で存在する、上記55に記載の徐放性固形医薬剤形。
<61>
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の約15重量%から約35重量%の量で存在する、上記55に記載の徐放性固形医薬剤形。
<62>
前記徐放性マトリックス製剤が、少なくとも1つのさらなる遅延剤を含む、上記1から61のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<63>
前記遅延剤が、長鎖(C 8 〜C 50 )置換または非置換炭化水素の群から選択される、上記62に記載の徐放性固形医薬剤形。
<64>
前記遅延剤が、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油、ならびにワックスからなる長鎖(C 8 〜C 50 )置換または非置換炭化水素の群から選択される、上記63に記載の徐放性固形医薬剤形。
<65>
前記遅延剤がベヘン酸グリセリルである、上記64に記載の徐放性固形医薬剤形。
<66>
前記遅延剤が、前記徐放性マトリックス製剤の約0.1重量%から10重量%の量で存在する、上記62から65のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<67>
前記遅延剤が、ベヘン酸グリセリルであり、約2重量%から7重量%の量で存在する、上記62および65のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<68>
前記活性剤が、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約10重量%の量で存在する、上記1から67のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<69>
前記活性剤が、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約12.5重量%の量で存在する、上記68に記載の徐放性固形医薬剤形。
<70>
前記活性剤が、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約15重量%の量で存在する、上記68に記載の徐放性固形医薬剤形。
<71>
前記活性剤が、前記徐放性マトリックス製剤の約10重量%から約30重量%の量で存在する、上記1から67のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<72>
前記活性剤が、前記徐放性マトリックス製剤の約10重量%から約25重量%の量で存在する、上記71に記載の徐放性固形医薬剤形。
<73>
前記活性剤が、前記徐放性マトリックス製剤の約12.5重量%から約25重量%の量で存在する、上記71に記載の徐放性固形医薬剤形。
<74>
活性剤がオピオイド鎮痛薬である、上記1から73のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<75>
前記オピオイド鎮痛薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、以上のいずれかの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物からなる群から選択される、上記74に記載の徐放性固形医薬剤形。
<76>
前記オピオイド鎮痛薬が、コデイン、モルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、以上のいずれかの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物からなる群から選択される、上記75に記載の徐放性固形医薬剤形。
<77>
前記オピオイド鎮痛薬が、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩である、上記76に記載の徐放性固形医薬剤形。
<78>
前記オピオイド鎮痛薬が、オキシコドン塩酸塩である、上記77に記載の徐放性固形医薬剤形。
<79>
前記オピオイド鎮痛薬がオキシコドン塩酸塩であり、剤形が約5mgから約500mgのオキシコドン塩酸塩を含む、上記77に記載の徐放性固形医薬剤形。
<80>
5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg、または80mg、90mg、100mg、120mgまたは160mgのオキシコドン塩酸塩を含む、上記79に記載の徐放性固形医薬剤形。
<81>
前記オピオイド鎮痛薬が、約25ppm未満、好ましくは約15ppm未満、約10ppm未満、約5ppm未満、または約1ppm未満の14−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン塩酸塩である、上記77から80のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<82>
前記オキシコドン塩酸塩が、前記徐放性マトリックス製剤の15重量%超の量で存在する、上記79に記載の徐放性固形医薬剤形。
<83>
前記オピオイド鎮痛薬が、オキシモルフォンまたはその薬学的に許容される塩である、上記76に記載の徐放性固形医薬剤形。
<84>
前記オピオイド鎮痛薬が、オキシモルフォン塩酸塩である、上記83に記載の徐放性固形医薬剤形。
<85>
約1mgから約500mgのオキシモルフォン塩酸塩を含む、上記84に記載の徐放性固形医薬剤形。
<86>
5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg60mg、または80mg、90mg、100mg、120mgまたは160mgのオキシモルフォン塩酸塩を含む、上記85に記載の徐放性固形医薬剤形。
<87>
前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロモルフォンまたはその薬学的に許容される塩である、上記76に記載の徐放性固形医薬剤形。
<88>
前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロモルフォン塩酸塩である、上記87に記載の徐放性固形医薬剤形。
<89>
約1mgから約100mgのヒドロモルフォン塩酸塩を含む、上記87に記載の徐放性固形医薬剤形。
<90>
2mg、4mg、5mg、8mg、12mg、15mg、16mg、24mg、25mg、32mg、48mg、50mg、64mg、または75mgのヒドロモルフォン塩酸塩を含む、上記89に記載の徐放性固形医薬剤形。
<91>
前記活性剤がオピオイド拮抗薬である、上記1から73のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<92>
前記オピオイド拮抗薬が、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、および以上のいずれかの薬学的に許容される塩、水和物溶媒和物、ならびに混合物からなる群から選択される、上記91に記載の徐放性固形医薬剤形。
<93>
前記オピオイド拮抗薬がナルトレキソン塩酸塩であり、剤形が約1mgから約100mgのナルトレキソン塩酸塩を含む、上記92に記載の徐放性固形医薬剤形。
<94>
2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mgまたは60mgのナルトレキソン塩酸塩を含む、上記93に記載の徐放性固形医薬剤形。
<95>
前記オピオイド拮抗薬がナルトレキソン塩酸塩であり、剤形が約1mgから約100mgのナルトレキソン塩酸塩を含み、前記ナルトレキソン塩酸塩が前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約10重量%の量で存在する、上記92に記載の徐放性固形医薬剤形。
<96>
前記徐放性マトリックス製剤が多粒子形態にある、上記1から95のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<97>
前記多粒子が、約0.1から約5mmの範囲の直径を有する、上記96に記載の徐放性固形医薬剤形。
<98>
前記多粒子が、約0.1から約2mmの範囲の直径を有する、上記97に記載の徐放性固形医薬剤形。
<99>
前記多粒子が、約0.5から約2mmの範囲の直径を有する、上記98に記載の徐放性固形医薬剤形。
<100>
前記多粒子が、約2から約5mmの範囲の直径を有する、上記97に記載の徐放性固形医薬剤形。
<101>
前記多粒子がカプセル内に配置される、上記96から100のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<102>
前記徐放性マトリックス製剤が錠剤の形態である、上記1から95のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<103>
前記徐放性マトリックス製剤が熱処理されている、上記1から102のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<104>
前記徐放性マトリックス製剤が硬化している、上記103に記載の徐放性固形医薬剤形。
<105>
前記徐放性マトリックス製剤が溶融成形されている、上記103に記載の徐放性固形医薬剤形。
<106>
前記徐放性マトリックス製剤が溶融押出法により成形されている、上記105に記載の徐放性固形医薬剤形。
<107>
前記徐放性マトリックス製剤がキャスティング法により成形される、上記105に記載の徐放性固形医薬剤形。
<108>
前記徐放性マトリックス製剤が射出成形法により成形されている、上記105に記載の徐放性固形医薬剤形。
<109>
前記徐放性マトリックス製剤が、高温を同時に適用する直接圧縮により成形されている、上記105に記載の徐放性固形医薬剤形。
<110>
前記徐放性マトリックス製剤が直接圧縮により成形されている、上記1から104のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<111>
USPバスケット法により100rpmで37℃の人工胃液900ml中で測定されたとき、約12.5%から約55%(重量%)の活性剤が60分後に放出され、約25%から約65%(重量%)の活性剤が120分後に放出され、約45%から約85%(重量%)の活性剤が240分後に放出され、約55%から約95%(重量%)の活性剤が360分後に放出される、インビトロにおける前記活性剤の放出速度をもたらす、上記1から110のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<112>
USPバスケット法により100rpmで37℃の人工胃液900ml中で測定されたとき、約10%から約30%(重量%)の活性剤が30分後に放出され、約20%から約50%(重量%)の活性剤が60分後に放出され、約30%から約65%(重量%)の活性剤が120分後に放出され、約45%から約85%(重量%)の活性剤が240分後に放出され、約60%から約95%(重量%)の活性剤が360分後に放出される、前記活性剤のインビトロ溶出速度をもたらす、上記1から111のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<113>
前記活性剤がオキシコドン塩酸塩である、上記111から112のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<114>
前記活性剤がヒドロモルフォン塩酸塩である、上記111から112のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<115>
前記活性剤がオキシモルフォン塩酸塩である、上記111から112のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<116>
アルコール抽出に対して抵抗性である、上記1から115のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<117>
USP装置1(バスケット)において100rpmで40%エタノールを含む37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定されたとき、USP装置1(バスケット)において100rpmでエタノールを含まない37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から20%ポイントを超えて逸脱しない、30分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす、上記1から116のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<118>
USP装置1(バスケット)において100rpmで40%エタノールを含む37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定されたとき、USP装置1(バスケット)において100rpmでエタノールを含まない37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から20%ポイントを超えて逸脱しない、60分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす、上記1から117のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<119>
USP装置1(バスケット)において100rpmで40%エタノールを含む37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定されたとき、USP装置1(バスケット)において100rpmでエタノールを含まない37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から20%ポイントを超えて逸脱しない、120分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす、上記1から118のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<120>
USP装置1(バスケット)において100rpmで40%エタノールを含む37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定されたとき、USP装置1(バスケット)において100rpmでエタノールを含まない37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から20%ポイントを超えて逸脱しない、240分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす、上記1から119のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<121>
USP装置1(バスケット)において100rpmで40%エタノールを含む37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定されたとき、USP装置1(バスケット)において100rpmでエタノールを含まない37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から20%ポイントを超えて逸脱しない、360分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす、上記1から120のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<122>
放出された活性剤のパーセント量が、15%ポイントを超えて逸脱しない、上記117から121のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<123>
放出された活性剤のパーセント量が、10%ポイントを超えて逸脱しない、上記117から121のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<124>
放出された活性剤のパーセント量が、5%ポイントを超えて逸脱しない、上記117から121のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<125>
前記活性剤がオキシコドン塩酸塩である、上記116から124のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<126>
前記活性剤がヒドロモルフォン塩酸塩である、上記116から124のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<127>
前記活性剤がオキシモルフォン塩酸塩である、上記116から124のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<128>
前記活性剤がナルトレキソン塩酸塩である、上記116から124のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<129>
前記徐放性マトリックス製剤が、少なくとも1つの遅延剤をさらに含む、上記116から128のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<130>
粉砕に対して抵抗性である、上記1から129のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<131>
コーヒーミル中で10秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約85%の、メッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記1から130のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<132>
コーヒーミル中で10秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約90%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記131に記載の徐放性固形医薬剤形。
<133>
コーヒーミル中で10秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約95%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記131に記載の徐放性固形医薬剤形。
<134>
コーヒーミル中で20秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約75%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記1から133のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<135>
コーヒーミル中で20秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約80%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記134に記載の徐放性固形医薬剤形。
<136>
コーヒーミル中で20秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約85%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記134に記載の徐放性固形医薬剤形。
<137>
コーヒーミル中で20秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約90%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記134に記載の徐放性固形医薬剤形。
<138>
コーヒーミル中で30秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約65%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記1から137のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<139>
コーヒーミル中で30秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約70%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記138に記載の徐放性固形医薬剤形。
<140>
コーヒーミル中で30秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約80%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記138に記載の徐放性固形医薬剤形。
<141>
コーヒーミル中で30秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約85%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記138に記載の徐放性固形医薬剤形。
<142>
コーヒーミル中で40秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約60%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記1から141のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<143>
コーヒーミル中で40秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約65%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記142に記載の徐放性固形医薬剤形。
<144>
コーヒーミル中で40秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約70%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記142に記載の徐放性固形医薬剤形。
<145>
コーヒーミル中で40秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約75%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記142に記載の徐放性固形医薬剤形。
<146>
コーヒーミル中で40秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約80%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記142に記載の徐放性固形医薬剤形。
<147>
コーヒーミル中で50秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約55%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記1から146のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<148>
コーヒーミル中で50秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約60%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記147に記載の徐放性固形医薬剤形。
<149>
コーヒーミル中で50秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約70%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記147に記載の徐放性固形医薬剤形。
<150>
コーヒーミル中で50秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約75%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記147に記載の徐放性固形医薬剤形。
<151>
コーヒーミル中で60秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約45%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記1から150のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<152>
コーヒーミル中で60秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約55%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記151に記載の徐放性固形医薬剤形。
<153>
コーヒーミル中で60秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約65%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記151に記載の徐放性固形医薬剤形。
<154>
コーヒーミル中で60秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約70%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記151に記載の徐放性固形医薬剤形。
<155>
コーヒーミル中で60秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約75%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記151に記載の徐放性固形医薬剤形。
<156>
コーヒーミル中で60秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約80%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記151に記載の徐放性固形医薬剤形。
<157>
コーヒーミル中で60秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約85%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、上記151に記載の徐放性固形医薬剤形。
<158>
上記1から157のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形を調製する方法であって、
1.前記ポリ(ε−カプロラクトン)、前記ポリエチレンオキシド、前記活性剤、および任意選択で1種または複数のその他の成分を組み合わせて配合物を形成するステップ、
2.ステップ1からの前記配合物を単軸容積測定ディスペンサーに供給するステップ、
3.前記ディスペンサーから二軸押出機に前記配合物を計量して供給し、前記配合物を高温でストランドに加工するステップ、
4.ステップ3からの前記ストランドを前記押出機から引き出し、前記ストランドを冷却するステップ、ならびに
5.ステップ4からの前記冷却したストランドをペレットに切断することによってペレット化するステップ、またはステップ4からの前記冷却したストランドをブレードにより錠剤スライスに切断することによってスライスを提供するステップ
を含む、方法。
<159>
6.二軸押出機にステップ5からの前記ペレットを計量して供給し、前記ペレットを高温でストランドに加工するステップ、
7.前記ストランドを引き出し冷却するステップ、および
8.前記冷却したストランドをペレットに切断することによりペレット化するステップ
をさらに含む、上記158に記載の方法。
<160>
前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、840μm以下の直径を有するフレークまたは粉砕材料の形態でステップ1において使用される、上記158から159のいずれか一項に記載の、徐放性固形医薬剤形を調製する方法。
<161>
上記1から157のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形を調製する方法であって、
1.前記ポリ(ε−カプロラクトン)を除いた、前記ポリエチレンオキシド、前記活性剤および任意選択で1種または複数のその他の成分を配合して、第1の組成物を形成するステップ、
2.ステップ1の前記第1の組成物を、第1の単軸アセンブリが取り付けられた第1の容積測定ディスペンサーの第1のホッパに供給するステップ、
3.ポリ(ε−カプロラクトン)を第2の組成物として、前記第1の軸アセンブリよりも大きい第2の軸アセンブリが取り付けられた第2の容積測定ディスペンサーの第2のホッパに供給するステップ、
4.前記2つのディスペンサーの供給速度を、前記第1および第2の組成物の相対的比率により較正して、総供給速度を得るステップ、
5.二軸押出機に前記第1および第2の組成物を計量して供給し、得られた押出物を高温でストランドに加工するステップ、
6.ステップ5からの前記ストランドを引き出し、冷却するステップ、ならびに
7.ステップ6からの前記冷却したストランドをペレットに切断することによってペレット化するステップ
を含む、方法。
<162>
上記158から161のいずれか一項に記載の方法により得られる、徐放性固形医薬剤形。
<163>
上記1から157のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形を、疼痛の治療のためにそれを必要とする患者に投与する治療方法であって、前記活性剤がオピオイド鎮痛薬である、治療方法。
<164>
疼痛の治療において使用するための上記1から157のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形であって、前記活性剤がオピオイド鎮痛薬である、徐放性固形医薬剤形。
<165>
医薬の製造のための、上記1から157のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形の使用であって、前記剤形がオピオイド鎮痛薬を含む、使用。
<166>
徐放性固形医薬剤形中の徐放性マトリックス製剤における約10,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドの使用であって、前記徐放性マトリックス製剤が活性剤およびポリ(ε−カプロラクトン)をさらに含む、徐放性固形剤形にアルコール抽出に対する抵抗性を付与するための使用。
<167>
徐放性固形医薬剤形中の徐放性マトリックス製剤における約10,000から約200,000の概算数平均分子量を有するポリ(ε−カプロラクトン)の、前記徐放性固形剤形に粉砕に対する抵抗性を付与するための使用であって、前記徐放性マトリックス製剤が活性剤および約10,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドをさらに含む、使用。
<168>
徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
(1)80,000超の概算数平均分子量を有する少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)と、
(2)少なくとも1つのポリエチレンオキシドと、
(3)少なくとも1つの活性剤と
を少なくとも含む、徐放性固形医薬剤形。
<169>
徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
(1)約10,000から約200,000の概算数平均分子量を有する少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)と、
(2)約10,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも1つのポリエチレンオキシドと、
(3)少なくとも1つの活性剤と
を少なくとも含み、前記徐放性マトリックス製剤が溶融押出法により成形される、徐放性固形医薬剤形。
<170>
徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
(1)約10,000から約200,000の概算数平均分子量を有する少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)と、
(2)約10,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも1つのポリエチレンオキシドと、
(3)5mgから500mgのオキシコドン塩酸塩と
を少なくとも含み、前記剤形が、USPバスケット法により100rpmで37℃の人工胃液900ml中で測定されたとき、約10%から約30%(重量%)の活性剤が30分後に放出され、約20%から約50%(重量%)の活性剤が60分後に放出され、約30%から約65%(重量%)の活性剤が120分後に放出され、約45%から約85%(重量%)の活性剤が240分後に放出され、約60%から約95%(重量%)の活性剤が360分後に放出される、前記活性剤のインビトロ溶出速度をもたらす、徐放性固形医薬剤形。
<171>
徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
(1)約10,000から約200,000の概算数平均分子量を有する少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)と、
(2)約10,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも1つのポリエチレンオキシドと、
(3)オピオイド鎮痛薬から選択される少なくとも1つの活性剤と
を少なくとも含み、USP装置1(バスケット)において100rpmで40%エタノールを含む37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定されたとき、USP装置1(バスケット)において100rpmでエタノールを含まない37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定された対応するインビトロ溶出速度から10%ポイントを超えて逸脱しない、30分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす、徐放性固形医薬剤形。
<172>
徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
(1)約10,000から約200,000の概算数平均分子量を有する少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)と、
(2)約10,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも1つのポリエチレンオキシドと、
(3)オピオイド鎮痛薬から選択される少なくとも1つの活性剤と
を少なくとも含み、前記剤形が、コーヒーミル中で60秒間の粉砕後に、前記剤形の初期量の少なくとも約80%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、徐放性固形医薬剤形。
<173>
徐放性固形経口医薬剤形である、上記1から157、162、164および168から173のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
<174>
前記剤形が徐放性固形経口医薬剤形である、上記158から161のいずれか一項に記載の調製方法。
<175>
前記剤形が徐放性固形経口医薬剤形である、上記163に記載の治療方法。
<176>
前記剤形が徐放性固形経口医薬剤形である、上記165から167のいずれか一項に記載の使用。
Claims (43)
- 徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
(1)10,000から200,000の概算数平均分子量を有する少なくとも1つのポリ(ε−カプロラクトン)と、
(2)10,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも1つのポリエチレンオキシドと、
(3)少なくとも1つの活性剤と
を少なくとも含む、徐放性固形医薬剤形。 - 前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、45,000から200,000、または105,000から200,000の概算数平均分子量を有する、請求項1に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、前記徐放性マトリックス製剤の40重量%から85重量%、または50重量%未満の量で存在する、請求項1または2に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記ポリエチレンオキシドが、40,000から1,000,000未満、または50,000から300,000、または50,000から200,000の概算重量平均分子量を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
- ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも10重量%、少なくとも13重量%、少なくとも15重量%、少なくとも20重量%、少なくとも25重量%、または少なくとも30重量%の量で存在する、あるいは、ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の10〜40重量%、13〜40重量%、15〜40重量%、20〜40重量%、25〜40重量%、30〜40重量%、または15〜35重量%の量で存在する、請求項1から4のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記徐放性マトリックス製剤が、少なくとも1つのさらなる遅延剤を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記遅延剤が、長鎖(C8〜C50)置換または非置換炭化水素の群から選択される、請求項6に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記遅延剤が、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油、ならびにワックスからなる長鎖(C8〜C50)置換または非置換炭化水素の群から選択される、請求項7に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記遅延剤がベヘン酸グリセリルである、請求項8に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記遅延剤が、前記徐放性マトリックス製剤の0.1重量%から10重量%の量で存在する、または、前記遅延剤が、ベヘン酸グリセリルであり、2重量%から7重量%の量で存在する、請求項6から9のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記活性剤が、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも10重量%、少なくとも12.5重量%、または少なくとも15重量%の量で存在する、あるいは、前記活性剤が、前記徐放性マトリックス製剤の10〜30重量%、10〜25重量%、または12.5〜25重量%の量で存在する、請求項1から10のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 活性剤が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、以上のいずれかの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物からなる群から選択されるオピオイド鎮痛薬である、請求項1から11のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬が、コデイン、モルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、以上のいずれかの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物からなる群から選択される、請求項12に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬が、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩である、または、前記オピオイド鎮痛薬が、オキシコドン塩酸塩である、請求項13に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬がオキシコドン塩酸塩であり、剤形が5mgから500mg、または、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg、80mg、90mg、100mg、120mgまたは160mgのオキシコドン塩酸塩を含む、請求項14に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記オキシコドン塩酸塩が、前記徐放性マトリックス製剤の15重量%超の量で存在する、請求項15に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬が、オキシモルフォンまたはその薬学的に許容される塩である、または、前記オピオイド鎮痛薬が、オキシモルフォン塩酸塩である、請求項13に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 1mgから500mg、または、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg60mg、80mg、90mg、100mg、120mgまたは160mgのオキシモルフォン塩酸塩を含む、請求項17に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロモルフォンまたはその薬学的に許容される塩である、または、前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロモルフォン塩酸塩である、請求項13に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 1mgから100mg、または、2mg、4mg、5mg、8mg、12mg、15mg、16mg、24mg、25mg、32mg、48mg、50mg、64mg、または75mgのヒドロモルフォン塩酸塩を含む、請求項19に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記活性剤がオピオイド拮抗薬である、請求項1から11のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記オピオイド拮抗薬が、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、および以上のいずれかの薬学的に許容される塩、水和物溶媒和物、ならびに混合物からなる群から選択される、請求項21に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記オピオイド拮抗薬がナルトレキソン塩酸塩であり、剤形が1mgから100mg、または、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mgまたは60mgのナルトレキソン塩酸塩を含む、請求項22に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記オピオイド拮抗薬がナルトレキソン塩酸塩であり、剤形が1mgから100mgのナルトレキソン塩酸塩を含み、前記ナルトレキソン塩酸塩が前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも10重量%の量で存在する、請求項22に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記徐放性マトリックス製剤が多粒子形態にある、請求項1から24のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記多粒子が、0.1から5mm、または0.1から2mm、または0.5から2mm、または2から5mmの範囲の直径を有する、請求項25に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記多粒子がカプセル内に配置される、請求項25または26に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記徐放性マトリックス製剤が錠剤の形態である、請求項1から24のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
- USPバスケット法により100rpmで37℃の人工胃液900ml中で測定されたとき、12.5%から55%(重量%)の活性剤が60分後に放出され、25%から65%(重量%)の活性剤が120分後に放出され、45%から85%(重量%)の活性剤が240分後に放出され、55%から95%(重量%)の活性剤が360分後に放出される、インビトロにおける前記活性剤の放出速度をもたらす、及び/又は、
USPバスケット法により100rpmで37℃の人工胃液900ml中で測定されたとき、10%から30%(重量%)の活性剤が30分後に放出され、20%から50%(重量%)の活性剤が60分後に放出され、30%から65%(重量%)の活性剤が120分後に放出され、45%から85%(重量%)の活性剤が240分後に放出され、60%から95%(重量%)の活性剤が360分後に放出される、前記活性剤のインビトロ溶出速度をもたらす、請求項1から28のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。 - 前記活性剤がオキシコドン塩酸塩、ヒドロモルフォン塩酸塩、またはオキシモルフォン塩酸塩である、請求項29に記載の徐放性固形医薬剤形。
- アルコール抽出に対して抵抗性である、請求項1から30のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
- USP装置1(バスケット)において100rpmで40%エタノールを含む37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定されたとき、USP装置1(バスケット)において100rpmでエタノールを含まない37℃の人工胃液(SGF)900ml中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から20%ポイント、15ポイント、10ポイント、または5ポイントを超えて逸脱しない、30分間、60分間、120分間、240分間、または360分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす、請求項1から31のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記活性剤がオキシコドン塩酸塩、ヒドロモルフォン塩酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、またはナルトレキソン塩酸塩である、請求項31または32に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 前記徐放性マトリックス製剤が、少なくとも1つの遅延剤をさらに含む、請求項31から33のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
- 粉砕に対して抵抗性である、請求項1から34のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
- コーヒーミル中で10秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも85%の、少なくとも90%の、または少なくとも95%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、及び/又は、
コーヒーミル中で20秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも75%の、少なくとも80%の、少なくとも85%の、または少なくとも90%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、及び/又は、
コーヒーミル中で30秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも65%の、少なくとも70%の、少なくとも80%の、または少なくとも85%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、及び/又は、
コーヒーミル中で40秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも60%の、少なくとも65%の、少なくとも70%の、少なくとも75%の、または少なくとも80%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、及び/又は、
コーヒーミル中で50秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも55%の、少なくとも60%の、少なくとも70%の、または少なくとも75%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、及び/又は、
コーヒーミル中で60秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも45%の、少なくとも55%の、少なくとも65%の、少なくとも70%の、少なくとも75%の、少なくとも80%の、または少なくとも85%のメッシュ#30により保持される材料の量をもたらす、請求項1から35のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。 - 請求項1から36のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形を調製する方法であって、
1.前記ポリ(ε−カプロラクトン)、前記ポリエチレンオキシド、前記活性剤、および任意選択で1種または複数のその他の成分を組み合わせて配合物を形成するステップ、
2.ステップ1からの前記配合物を単軸容積測定ディスペンサーに供給するステップ、
3.前記ディスペンサーから二軸押出機に前記配合物を計量して供給し、前記配合物を高温でストランドに加工するステップ、
4.ステップ3からの前記ストランドを前記押出機から引き出し、前記ストランドを冷却するステップ、ならびに
5.ステップ4からの前記冷却したストランドをペレットに切断することによってペレット化するステップ、またはステップ4からの前記冷却したストランドをブレードにより錠剤スライスに切断することによってスライスを提供するステップ
を含む、方法。 - 6.二軸押出機にステップ5からの前記ペレットを計量して供給し、前記ペレットを高温でストランドに加工するステップ、
7.前記ストランドを引き出し冷却するステップ、および
8.前記冷却したストランドをペレットに切断することによりペレット化するステップ
をさらに含む、請求項37に記載の方法。 - 前記ポリ(ε−カプロラクトン)が、840μm以下の直径を有するフレークまたは粉砕材料の形態でステップ1において使用される、請求項37または38に記載の、徐放性固形医薬剤形を調製する方法。
- 請求項1から36のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形を調製する方法であって、
1.前記ポリ(ε−カプロラクトン)を除いた、前記ポリエチレンオキシド、前記活性剤および任意選択で1種または複数のその他の成分を配合して、第1の組成物を形成するステップ、
2.ステップ1の前記第1の組成物を、第1の単軸アセンブリが取り付けられた第1の容積測定ディスペンサーの第1のホッパに供給するステップ、
3.ポリ(ε−カプロラクトン)を第2の組成物として、前記第1の軸アセンブリよりも大きい第2の軸アセンブリが取り付けられた第2の容積測定ディスペンサーの第2のホッパに供給するステップ、
4.前記2つのディスペンサーの供給速度を、前記第1および第2の組成物の相対的比率により較正して、総供給速度を得るステップ、
5.二軸押出機に前記第1および第2の組成物を計量して供給し、得られた押出物を高温でストランドに加工するステップ、
6.ステップ5からの前記ストランドを引き出し、冷却するステップ、ならびに
7.ステップ6からの前記冷却したストランドをペレットに切断することによってペレット化するステップ
を含む、方法。 - 疼痛の治療において使用するための請求項1から36のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形であって、前記活性剤がオピオイド鎮痛薬である、徐放性固形医薬剤形。
- 徐放性固形医薬剤形中の徐放性マトリックス製剤における10,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドの使用であって、前記徐放性マトリックス製剤が活性剤およびポリ(ε−カプロラクトン)をさらに含む、徐放性固形剤形にアルコール抽出に対する抵抗性を付与するための使用。
- 徐放性固形医薬剤形中の徐放性マトリックス製剤における10,000から200,000の概算数平均分子量を有するポリ(ε−カプロラクトン)の、前記徐放性固形剤形に粉砕に対する抵抗性を付与するための使用であって、前記徐放性マトリックス製剤が活性剤および10,000から1,000,000未満の概算重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドをさらに含む、使用。
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AU2017336154B2 (en) | 2016-09-30 | 2023-11-09 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems for sustained delivery of adamantane-class drugs |
US12023406B2 (en) | 2017-06-09 | 2024-07-02 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems with release rate-modulating films |
WO2023145871A1 (ja) * | 2022-01-31 | 2023-08-03 | 住友精化株式会社 | 製剤用組成物の製造方法及び製剤の製造方法 |
WO2023145869A1 (ja) * | 2022-01-31 | 2023-08-03 | 住友精化株式会社 | 製剤用組成物の製造方法及び製剤の製造方法 |
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FR2557459B1 (fr) * | 1984-01-02 | 1986-05-30 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice |
FR2701152B1 (fr) | 1993-02-03 | 1995-03-10 | Digipress Sa | Procédé de fabrication d'un disque maître pour la réalisation d'une matrice de pressage notamment de disques optiques, matrice de pressage obtenue par ce procédé et disque optique obtenu à partir de cette matrice de pressage. |
ATE287928T1 (de) * | 1996-11-05 | 2005-02-15 | Novamont Spa | Biologisch abbaubare polymerzusammensetzungen, die stärke und ein thermoplastisches polymer enthalten |
DK1299104T3 (da) * | 2000-02-08 | 2009-08-03 | Euro Celtique Sa | Orale opioidagonistformuleringer sikret mod forfalskning |
US20020007013A1 (en) * | 2000-05-16 | 2002-01-17 | Cohen Gordon Mark | Compositions containing elastomeric ethylene or (meth)acrylic ester copolymers |
CN100500130C (zh) * | 2003-01-23 | 2009-06-17 | 株式会社太平洋 | 缓释制剂及其制备方法 |
BRPI0408323A (pt) * | 2003-03-14 | 2006-03-07 | Nirmal Mulye | processo para a preparação de compimidos de liberação prolongada |
US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
DE102005005446A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
US20070014846A1 (en) * | 2003-10-10 | 2007-01-18 | Lifecycle Pharma A/S | Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and atorvastatin |
DK1718258T3 (da) * | 2004-02-23 | 2009-06-29 | Euro Celtique Sa | Misbrugssikker transdermal opioid-afgivelsesanordning |
TW201509943A (zh) | 2004-03-30 | 2015-03-16 | Euro Celtique Sa | 含有小於25ppm14-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
JP2008540541A (ja) * | 2005-05-10 | 2008-11-20 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 放出制御ファムシクロビル医薬組成物 |
CN101330903B (zh) * | 2005-12-13 | 2015-07-08 | 生物递送科学国际公司 | 防滥用的经黏膜给药装置 |
SA07280459B1 (ar) * | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
US20110165248A1 (en) * | 2008-09-18 | 2011-07-07 | Meridith Lee Machonis | Pharmaceutical dosage forms comprising poly(e-caprolactone) |
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