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MX2014005297A - Compuestos de bencenosulfonamida y su uso como agentes terapeuticos. - Google Patents

Compuestos de bencenosulfonamida y su uso como agentes terapeuticos.

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Publication number
MX2014005297A
MX2014005297A MX2014005297A MX2014005297A MX2014005297A MX 2014005297 A MX2014005297 A MX 2014005297A MX 2014005297 A MX2014005297 A MX 2014005297A MX 2014005297 A MX2014005297 A MX 2014005297A MX 2014005297 A MX2014005297 A MX 2014005297A
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MX
Mexico
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optionally substituted
haloalkyl
alkyl
independently hydrogen
halo
Prior art date
Application number
MX2014005297A
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English (en)
Inventor
Qi Jia
Mikhail Chafeev
Shaoyi Sun
Alla Yurevna Zenova
Zaihui Zhang
Renata Marcella Oballa
Original Assignee
Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xenon Pharmaceuticals Inc filed Critical Xenon Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2014005297A publication Critical patent/MX2014005297A/es

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Abstract

Esta invención se dirige a compuestos de bencenosulfonamida, como estereoisómeros, enantiómeros, tautámeros de los mismos o mezclas de los mismos; o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, para el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por canal de sodio, tal como dolor.

Description

COMPUESTOS DE BENCENOSULFONAMIDA Y SU USO COMO AGENTES TERAPÉUTICOS Campo de la Invención La presente invención se dirige a compuestos de bencenosulfonamida y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y a métodos para utilizar los compuestos y las composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades o condiciones transmitidas por canal de sodio, tal como dolor, así como otras enfermedades y condiciones asociadas con la transmisión de los canales de sodio.
Antecedentes de la Invención Los canales de sodio con entrada de voltaje, las proteínas de transmembrana que inician los potenciales de acción en los nervios, los músculos y otras células que se excitan mediante la electricidad, son un componente necesario de la sensación, las emociones, los pensamientos y movimientos normales (Catterall, W. A., Nature (2001), Vol. 409, págs. 988-990). Estos canales consisten en una subunidad alfa altamente procesada que está asocia con subunidades beta auxiliares. La subunidad alfa que forma poros es suficiente para la función del canal, aunque las cinéticas y la dependencia de voltaje de la entrada del canal están modificadas en parte por las subunidades beta (Goldin y asociados, Neuron (2000), Vol. 28, págs. 365-368). El registro electrofisiológico, la purificación bioquímica, y la clonación molecular han identificado diez diferentes subunidades alfa y cuatro subunidades beta del canal de sodio (Yu, F. H., y asociados, Sci. STKE (2004), 253; y Yu, F. H., y asociados, Neurosa'. (2003), 20: págs. 7577-85).
Las marcas características de los canales de sodio incluyen una rápida activación y desactivación cuando el voltaje que atraviesa la membrana de plasma de una célula excitable es despolarizada (entrada dependiente-de-voltaje), y la conducción eficiente y selectiva de los iones de sodio a través de poros de conducción intrínsecos a la estructura de la proteína (Sato, C, y asociados, Nature (2001), 409: págs. 1047-1051). En potenciales de membrana negativos o hiperpolarizados, se cierran los canales de sodio. Después de la despolarización de la membrana, los canales de sodio se abren rápidamente y posteriormente se desactivan. Los canales conducen únicamente corrientes en el estado abierto y, una vez desactivados, tienen que regresar al estado de reposo, favorecido por la hiperpolarización de la membrana, antes de que se puedan volver a abrir. Los subtipos de canal de sodio diferentes varían en el rango de voltaje sobre el cual se activan y desactivan, así como sus cinéticas de activación y desactivación .
La familia de proteínas del canal de sodio ha sido extensamente estudiada y ha mostrado estar implicada en un número de funciones vitales del cuerpo. La investigación en esta área ha identificado variantes de las subunidades alfa que dan como resultado en mayores cambios en la función de actividades del canal, lo cual finalmente conduce a condiciones patofisiológicas importantes. Los miembros de esta familia de proteínas son indicados como NaJ .x, donde x=1 a 9. Na„1.1 y Nav1.2 están altamente expresadas en el cerebro (Raymond, C. K. , y asociados, J. Biol. Chem. (2004), 279 (44) :46234-41 ) y son vitales para la función normal del cerebro. Alguna pérdida de función en las mutaciones en Na„1.1 en humanos, da como resultado epilepsia, debido a que aparentemente muchos de estos canales están expresados en neuronas inhibidoras (Yu, F. H., y asociados, Nat Neurosci (2006), 9 (9), 1142-9). Por lo tanto, el bloque de Nav1.1 en el SNS puede ser contraproducente debido a puede producir hiperexcitabilidad. Sin embargo, Nav1.1 también se expresa en el sistema nervioso periférico y el bloqueo puede producir actividad analgésica.
Na„1.3 se expresa principalmente en el sistema nervioso central del feto. Se expresa en niveles muy bajos o no se expresa en lo absoluto en el sistema nervioso periférico, aunque la expresión está activada en las neuronas sensoriales del cuerno dorsal de ratas después de lesión del sistema nervioso (Hains, B. D., y asociados, J. Neurosci. (2003), 23(26):8881 -92). Por lo tanto, es un objetivo inducible para el tratamiento de dolor después de cirugía en los nervios.
Nay1 ? se expresa principalmente en el músculo esquelético (Raymond, C. K., y asociados, op. c/f.). Las mutaciones en este gen han mostrado tener profundos efectos en la función muscular incluyendo parálisis, (Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9):769-70).
Na„1.5, se expresa principalmente en miocitos cardiacos (Raymond, C. K., y asociados, op. c/f.), incluyendo atria, ventrículos, el nodo seno-atrial, el nodo atrio-ventricular y las fibras de Purkinje cardíacas. La fase de ascenso rápida del potencial de acción cardiaca y la rápida conducción de impulsos a través del tejido cardiaco se debe a la abertura de Nav1.5. Las anormalidades en la función de Nav1.5 pueden dar como resultado la génesis de una variedad de arritmias cardíacas. Las mutaciones en Nav1.5 humanos dan como resultado síndromes arrítmicos múltiples, incluidos, por ejemplo, QT3 (LQT3) largo, síndrome de Brugada (BS), un defecto de conducción cardiaco heredado, el síndrome de muerte nocturna inesperada repentina (SUNDS) y el síndrome de muerte infantil repentina (SIDS) (Liu, H., y asociados, Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3):173-9). La terapia del bloqueador del canal de sodio ha sido utilizada extensamente para tratar arritmias cardíacas.
Na„1.6 es un canal de sodio con entrada de voltaje ampliamente distribuido encontrado a lo largo de los sistemas nerviosos centrales y periféricos. Se expresa en alta densidad en los nodos de Ranvier de las neuronas mielinadas (Caldwell, J. H . , y asociados, Proc. Nati. Acad. Sci. USA (2000), 97(10): 5616-20).
Nav1.7 es un canal de sodio con entrada de voltaje sensible a tetrodotoxina codificado por el gen SCN9A. Na„1.7 humana se clonó primero a partir de células neuroendocrinas (Klugbauer, N., y asociados, 1995 EMBO J., 14 (6): 1084-90.) y Na^1.7 de rata se clonó primero a partir de una línea de célula de feocromocitoma PC12 (Toledo-Aral, J. J., y asociados, Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1997), 94:1527-1532) y del ganglio de la raíz dorsal de rata (Sangames aran, L., y asociados, (1997), J. Biol. Chem., 272 (23): 14805-9). NaJ.7 se expresa principalmente en el sistema nervioso periférico, especialmente los nociceptores y neuronas olfativas y neuronas simpáticas. La inhibición o bloqueo, de Nav1.7 ha mostrado dar como resultado actividad analgésica. La eliminación de la expresión de Nav1.7 en un subconjunto de neuronas sensoriales que son predominantemente nociceptivas, da como resultado resistencia al dolor inflamatorio (Nassar, y asociados, op. cit.). De igual manera, la pérdida de función de las mutaciones en humanos, da como resultado indiferencia congénita al dolor (CIP), en donde los individuos son resistentes tanto al dolor neuropático como inflamatorio (Cox, J. J., y asociados, Nature (2006); 444:894-898; Goldberg, Y. P., y asociados, Clin. Genet. (2007); 71:311-319). De manera inversa, la ganancia de función de las mutaciones en Nav1.7 ha sido establecida en dos condiciones de dolor heredables en humanos, eritromelalgia primaria y dolor rectal familiar (Yang, Y., y asociados, J. Med. Genet. (2004), 41 (3): 171 -4). Además, un polimorfismo de nucleótido simple (R1150W) que tiene efectos muy sutiles en la dependencia del tiempo y el voltaje de la entrada del canal, tiene efectos considerables en la percepción del dolor (Estación, M., y asociados, 2009. Ann Neurol 66: 862-6; Reimann, F., y asociados, Proc Nati Acad Sci USA (2010), 107: 5148-53). Aproximadamente el 10% de los pacientes con una variedad de condiciones de dolor tienen el alelo que confiere mayor sensibilidad al dolor y, por lo tanto, debe ser más probable que respondan al bloqueo de NaJ.7. Debido a que Na„1.7 se expresa en neuronas tanto sensoriales como simpáticas, se debe esperar que la percepción del dolor incrementada pueda estar acompañada de anormalidades cardiovasculares tales como hipertensión, pero no se ha reportado correlación. Por lo tanto, tanto las mutaciones CIP como el análisis de SNP sugieren que las respuestas de dolor en humanos son más sensibles a cambios en corrientes Na„1.7 que son perturbaciones de la función autónoma.
Nav18 se expresa principalmente en ganglios sensoriales del sistema nervioso periférico, tal como los ganglios de la raíz dorsal (Raymond, C. K., y asociados, op. cit.). No hay mutaciones humanas identificadas para Nav1.8 que produzcan respuestas al dolor alteradas. Nav1,8 difiere de la mayor parte de los Nav's neuronales en que es insensible al bloqueo por mediante tetrodotoxina. Por lo tanto, se puede aislar la corriente llevada por este canal con tetrodotoxina. Estos estudios han mostrado que una parte sustancial de la corriente de sodio total es Nav1.8 en algunas neuronas del ganglio de la raíz dorsal (Blair, N.T., y asociados, J Neurosci (2002), 22:10277-90). La eliminación de Nav1.8 en ratas se ha logrado utilizando ADN antisentido o pequeños ARNs de interferencia, y virtualmente la reversión total del dolor neuropático se logró en los modelos de la ligadura de nervio espinal y de lesión de constricción crónica (Dong, X. W., y asociados, Neuroscience (2007)146: 812-21; Lai J., y asociados Pain (2002), 95:143-52). Por lo tanto, Na^l.8 se considera un objetivo prometedor para agentes analgésicos con base en la distribución de tejido limitada de esta isoforma Na, y la actividad analgésica producida por la eliminación de la expresión del canal.
Na„1.9 también es insensible a tetrodotoxina, el canal de sodio expresado principalmente en neuronas del ganglio de la raíz dorsal (Dib-Hajj, S. D., y asociados, (véase Dib-Hajj, S. D., y asociados, Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1998), 95(15):8963-8). También se expresa en neuronas entéricas, especialmente en el plexo mientérico (Rugiero, F., y asociados, J Neurosci (2003), 23:2715-25). La distribución de tejido limitada de esta isoforma Nav sugiere que puede ser un objetivo útil para agentes analgésicos (Lai, J., y asociados, op. cit. Wood J. N., y asociados, op. cit.; Chung, J. M., y asociados, op. cit.). La eliminación de Nav1.9 da como resultado la resistencia de algunas formas de dolor inflamatorio (Amaya, F., y asociados, J Neurosci (2006), 26: 12852-60; Priest, B. T., y asociados, Proc Nati Acad Sci U S A (2005), 102:9382-7).
Esta familia de proteínas cercanamente relacionadas ha sido reconocida como objetivos para intervención terapéutica. Los canales de Sodio se dirigen a través de una diversa formación de agentes farmacológicos. Estos incluyen neurotoxinas, antiarrítmicos, anticonvulsivos y anestésicos locales (England, S., y asociados, Future Med Chem (2010), 2: 775-90; Termin, A., y asociados, Annual Reports ¡n Medicinal Chemistry (2008), 43: 43-60). Todos los agentes farmacológicos actuales que actúan en los canales de sodio tienen sitios receptores en las subunidades alfa. Se han identificado al menos seis distintos sitios receptores para neurotoxinas y un sitio receptor para anestésicos locales y fármacos relacionados (Cestele, S., y asociados, Biochimie (2000), Vol. 82, págs. 883-892).
Los bloqueadores de canal de sodio de molécula pequeña o los anestésicos locales y antiepilépticos relacionados y fármacos antiarrítmicos interactúan con los sitios receptores de traslape localizados en la cavidad interna del poro del canal de sodio (Catterall, W. A., Neuron (2000), 26:13-25). Los residuos de aminoácido en los segmentos S6 forman al menos tres de los cuatro dominios que contribuyen a este sitio de receptor de fármaco complejo, con el segmento IVS6 desempeñando el papel dominante. Estas regiones están altamente conservadas y, por lo tanto la mayor parte de los bloqueadores del canal de sodio conocidos hasta la fecha ¡nteractúan con una potencia similar con todos los subtipos de canal. Sin embargo, ha sido posible producir bloqueadores de canal de sodio con selectividad terapéutica y una ventana terapéutica suficiente para el tratamiento de epilepsia (por ejemplo, lamotrignina, fénitoína y carbamazepina), y ciertas arritmias cardíacas (por ejemplo, lignocaína, tocainida y mexiletina). Sin embargo, la potencia e índice terapéutico de estos bloqueadores no es óptima y han limitado la utilidad de estos compuestos en una variedad de áreas terapéuticas en donde un bloqueador de canal de sodio puede ser idealmente adaptado.
Los bloqueadores de canal de sodio han mostrado ser útiles en el tratamiento de dolor, incluyendo dolor agudo, crónico, inflamatorio y/o neuropático (ver, por ejemplo, la publicación de Wood, J. N., y asociados, J. Neurobiol . (2004), 61(1), 55-71. La evidencia preclínicas demuestra que los bloqueadores de canal de sodio pueden suprimir el encendido neuronal en neuronas sensoriales periféricas y centrales, y es a través de este mecanismo que se consideran como útiles para liberar dolor. En algunos casos, el encendido anormal o ectópico puede originarse de neuronas lesionadas o neuronas sensibilizadas de otra forma. Por ejemplo, se ha mostrado que los canales de sodio se pueden acumular en nervios periféricos en sitios de lesión axonal y pueden funcionar como generadores de encendido ectópico (Devor y asociados, J. Neurosci .( 1993), 132: 1976 ). Los cambios en la expresión de canal de sodio y excitabilidad también han sido mostrados en modelos animales de dolor inflamatorio en donde el tratamiento con materiales proinflamatorios (CFA, Carrageenan) promovió comportamientos relacionados con dolor y se correlacionó con la expresión incrementada de las subunidades de canal de sodio (Gould y asociados, Brain Res., (1999), 824 (2): 296-99; Black y asociados, Pain (2004), 108 (3): 237-47). Las alteraciones en cualquier nivel de expresión o distribución de los canales de sodio, por consiguiente, puede tener una mayor influencia en excitabilidad neuronal y en los comportamientos relacionados con el dolor.
Las infusiones controladas con lidocaína, un bloqueador de canal de sodio conocido, indican que el fármaco es eficaz contra el dolor neuropático, pero tienen un estrecho índice terapéutico. De igual manera, el anestésico local oralmente disponible, mexiletina, tiene efectos secundarios que limitan la dosis (Wallace, M. S., y asociados, Reg. Anesth. Pain Meó. (2000), 25: 459-67). Un foco principal de los canales de sodio de salida de voltaje que se dirigen al descubrimiento de fármacos, ha sido en las estrategias para mejorar el índice terapéutico. Una de las estrategias principales es identificar los bloqueadores de canal de sodio selectivos diseñados para bloquear preferentemente Na„1.7, Nav1.8, Nav1.9 y/o Na„1.3. Estas son las isoformas de canal de sodio preferentemente expresadas en neuronas sensoriales y que no es probable en que estén implicadas en generar cualquiera efectos secundarios que limiten la dosis. Por ejemplo, existe un aspecto en cuanto a que el bloqueo de Na 1.5 pueda ser arritmogénico, de modo que la selectividad de un bloqueador de canal de sodio contra Nav1.5 sea vista como altamente deseable. Además, casi 700 mutaciones del gen SCN1A que codifica para Nav1.1 han sido identificadas en pacientes con Epilepsia Mioclónica Severa Infantil (SMEI), haciendo éste el gen mutado más comúnmente en epilepsia humana. La mitad de estas mutaciones dan como resultado el truncado de proteínas (Meisler, M. H., y asociados, The Journal of Physiology (2010), 588: 1841-8). Por lo tanto, la selectividad de un bloqueador del canal de sodio contra NaJ .1 también es deseable.
Además de las estrategias para identificar bloqueadores de canal de sodio selectivos, existe la estrategia continua de identificar agentes terapéuticos para el tratamiento del dolor neuropático. Ha habido cierto grado de éxito en el tratamiento de síntomas de dolor neuropático al utilizar medicamentos originalmente aprobados como anticonvulsivos, tal como gabapentina, y más recientemente pregabalina. Sin embargo, la farmacoterapia para el dolor neuropático generalmente ha tenido un éxito limitado por una variedad de razones: sedación, especialmente por fármacos desarrollados primeramente como anticonvulsivos o anti-depresivos, adicción o taquifilaxis, especialmente por opiáceos, o carencia de eficiencia, especialmente por NSAIDs y los agentes anti-inflamatorios. En consecuencia, existe una necesidad considerable de explorar modalidades de tratamiento novedosas para el dolor neuropático, que incluyen, pero no se limitan a, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética, dolor crónico de espalda baja, dolor de extremidad fantasma, y dolor que resulta de cáncer y quimioterapia, dolor pélvico crónico, síndrome de dolor regional complejo y neuralgias relacionadas.
Existe una cantidad limitada de bloqueadores de canal de sodio para el tratamiento del dolor con un mínimo de efectos secundarios adversos que normalmente se encuentran en la clínica. También existe una necesidad médica sin cumplir para tratar en forma efectiva dolor neuropático y otros estados patológicos asociados con el canal de sodio y sin efectos secundarios adversos debido al bloqueo de los canales de sodio no implicados en la nocicepción. La presente invención proporciona métodos para cumplir con estas necesidades importantes.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se dirige a compuestos de bencensulfonamida y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos para utilizar los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención para el tratamiento de enfermedades o condiciones transmitidas por el canal del sodio, tal como dolor. La presente invención también se dirige a métodos para utilizar los compuestos de la presente invención y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones transmitidas por el canal de sodio, incluyendo, pero sin limitarse a prurito y cáncer.
Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención se dirige a compuestos de bencenosulfonamida de la fórmula (I): en donde: k es 0, 1 , 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; q es 0, , 2, 3, 4 5 o 6; A es -O- o -S-; es arilo o /V-heteroarilo; R 1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(0)t (en donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9) o N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es H, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -C(0)R10, -C(O)N(R 0)2 o -C(=NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o un A/-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7 en el mismo carbono pueden formar un oxo y los otros R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0),R10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7 en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, y los otros R7, si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR 0, -S(0),R10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(0),R10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(0)R10; -C(0)OR1°, -C(O)N(R 0)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2); como estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros individuales de los mismos o mezclas de los mismos; o como sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la presente invención, los cuales son compuestos de fórmula (I), tal como se describió anteriormente, como estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros individuales de los mismos o mezclas de los mismos; o como sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son moduladores del canal de sodio de entrada de voltaje, preferentemente moduladores del canal de sodio de entrada de voltaje. Preferentemente, los compuestos de la presente invención son inhibidores de Na„1.7. Más preferentemente, los compuestos de la presente invención muestran selectividad de inhibición de Nav1.7 en comparación con Na„1.5. Sin pretender limitarse a la teoría, dicha selectividad se considera como que reduce de manera conveniente cualquiera efectos secundarios cardiovasculares que pueden estar asociados con la inhibición de Nav1.5.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I), tal como se describió anteriormente, como un estereoisómero , enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de dolor en un mamífero, preferentemente un humano, en donde los métodos comprenden administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos, o una sal, solvato o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad, condición o trastorno en un mamífero en donde la activación o hiperactividad de una o más de Na„1.1, Na„1.2, Na„1.3, Na„1.4 , Na„1.5, Nav1.6, Na 1.7, Na„1.8 o Na„1.9 está implicada en la enfermedad, condición o trastorno, en donde el método comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar un rango de enfermedades o condicione transmitidas por un canal de sodio en un mamífero, por ejemplo, dolor asociado con VIH, neuropatía inducida por el tratamiento de VIH, neuralgia trigeminal, neuralgia post-herpética, eudinia, sensibilidad al calor, tosarcoidosis, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado con la esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía diabética, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, distonía paroxismal, síndrome de miastenia, miotonía, hipertermia maligna, fibrosis quística, pseudoaldoesteronismo, rabdomiolisis, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades relacionadas con toxina de canal de sodio, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar, cáncer, epilepsia, convulsiones tónicas parciales y generales, síndrome de piernas inquietas, arritmias, fibromialgia , neuroprotección bajo condiciones isquémicas originadas por ataque, glaucoma o trauma neural, taqui-arritmias, fibrilación atrial y fibrilación ventricular, en donde los métodos comprenden administrar a un mamífero que necesita del mismo, preferentemente un humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar un rango de enfermedades o condiciones transmitidas por el canal de sodio en un mamífero, preferentemente un humano, a través de la inhibición del flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en el mamífero, en donde los métodos comprenden administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o Ipautómero de los mismos o mezclas de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar o disminuir, pero no prevenir, dolor en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar el prurito en un mamífero, preferentemente un humano, en donde los métodos comprenden administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar cáncer en un mamífero, preferentemente un humano, en donde los métodos comprenden administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona terapia farmacéutica en combinación con uno o más de otros compuestos de la presente invención o una o más de las otras terapias aceptadas o como cualquier combinación de las mismas para incrementar la potencia de una terapia de fármaco existente o futura o para disminuir los eventos adversos asociados con la terapia aceptada. En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que combina los compuestos de la presente invención con terapias establecidas o futuras para las indicaciones descritas en la presente invención.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a métodos para modular selectivamente un primer canal de sodio con salida de voltaje en un mamífero con respecto a un segundo canal de sodio con salida de voltaje, en donde el método comprende administrar a un mamífero una cantidad de modulación de un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad de modulación de un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención se dirige al uso de los compuestos de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, o el uso de una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones en un mamífero transmitidas por un canal de sodio.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, para utilizarse en la terapia médica.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad o una condición en un mamífero seleccionado del grupo que consiste en dolor, depresión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias y enfermedades psiquiátricas.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento profiláctico o terapéutico del dolor a través de la inhibición de flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente del voltaje.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos para disminuir el flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en una célula.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento profiláctico o terapéutico del prurito.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento profiláctico o terapéutico del cáncer.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar o disminuir, pero no prevenir, dolor.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención, tal como se estableció anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos para modular selectivamente un primer canal de sodio con salida de voltaje con respecto a un segundo canal de sodio con salida de voltaje.
Descripción Detallada de la Invención DEFINICIONES Ciertos grupos químicos aquí nombrados pueden estar precedidos de una notación abreviada que indica el número total de átomos de carbono que se encontraran en el grupo químico indicado. Por ejemplo, C7-C12alquilo describe un grupo alquilo, tal como se define más adelante, que tiene un total de 7 a 12 átomos de carbono, y C4-C12cicloalquilalquilo describe un grupo cicloalquilalquilo, tal como se describe más adelante, teniendo un total de 4 a 12 átomos de carbono. El número total de carbonos en la notación abreviada no incluyen carbones que pueden existir en sustituyentes del grupo descrito.
Además de lo anterior, tal como se utiliza en la especificación, y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados indicados: El término "alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno y no contienen insaturación, teniendo de uno a doce átomos de carbono, preferentemente de uno a ocho átomos de carbono, más preferentemente de uno a seis átomos de carbono, y que se adhiere al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propil), n-butilo, r?-pentilo, 1,1-dimetiletilo (f-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, y similares.
Cuando se manifiesta en forma específica en la presente especificación, un grupo alquilo puede ser opcionalmente sustituido por uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(0)R20, -C(0)OR20, -C(O)N(R20)2, N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (donde p es 1 a 2), -S(0)pOR22 (donde p es 1 a 2), -S(0)tR22 (donde t es 0 a 2), y -S(O)pN(R20)2 (donde p es 1 a 2), donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Los términos "alquileno" o "cadena de alquileno" se refieren a una cadena de hidrocarburo divalente recta o ramificada que enlaza el resto de la molécula a un grupo radical o que enlaza dos partes de la molécula, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contienen insaturación y que tienen de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, p-butileno, y similares. La cadena de alquileno puede contener opcionalmente de uno o más heteroátomos en donde un carbono en la cadena de alquileno se remplaza con un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre. La cadena de alquileno se adhiere al resto de la molécula a través de un enlace simple y al grupo radical a través de un solo enlace o se adhiere a dos partes de la molécula a través de un enlace simple en cada punto de adhesión. Cuando se manifiesta en forma específica en la presente especificación, la cadena de aiquileno puede ser opcionalmente sustituida por uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arito, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(0)-R20, -N(R20)2, -C(0)R20, -C(0)OR20, -C(O)N(R 0)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (donde p es 1 a 2), -S(0)pOR22 (donde p es 1 a 2), -S(0)tR22 (donde t es 0 a 2), y -S(O)pN(R20)2 (donde p es 1 a 2), donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
El término "arilo" se refiere a un radical del sistema de anillo de hidrocarburo que comprende hidrógeno, de 6 a 18 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. Para propósitos de la presente invención, el radical de arilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracícliclo, el cual puede incluir sistemas de anillo fusionados o puenteados. Los radicales de arilo incluyen, pero se limitan a, cualquiera radicales de arilo derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno y trifenileno. Cuando se manifiesta en forma específica en la presente especificación, un grupo arilo, puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R21-OR20, -R21-OC(0)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(0)R20, -R21-C(0)OR20, -R21-C(O)N(R20)2> -R 1-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R2 -N(R20)S(O)pR22 (donde p es 1 a 2), -R21-N = C(OR 0)R20, -R2 -S(0)pOR22 (donde p es 1 a 2), -R21-S(0)tR22 (donde t es 0 a 2), y -R2 -S(O)pN(R20)2 (donde p es 1 a 2), donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno recta o ramificada; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
El término "aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula: -Rb-Rc en donde Rb es una cadena de alquileno tal como se definió anteriormente y Rc es uno o más radicales de arilo tal como se definió anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares. Cuando se manifiesta en forma específica en la presente especificación, la parte de la cadena de alquileno del radical de aralquilo puede ser opcionalmente sustituido tal como se describió anteriormente, para una cadena de alquileno opcionalmente sustituido. Cuando se manifiesta en forma específica en la presente especificación, la parte de arilo del radical aralquilo puede ser opcionalmente sustituido tal como se describió anteriormente, para un grupo arilo opcionalmente sustituido.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monocíclico o policíclico no aromático, estable que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, el cual pueden incluir sistemas de anillo fusionado o puenteado, que tienen de tres a quince átomos de carbono, que tienen preferentemente de tres a diez átomos de carbono, y que es saturado o insaturado y se adhiere al resto de la molécula a través de un enlace simple. Los radicales monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los radicales policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, y similares. Cuando se manifiesta en forma específica en la presente especificación, un grupo cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, oxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R21-OR20, -R21-OC(0)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(0)R20, -R2 -C(0)OR2°, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, R21-N(R20)S(O)pR22 (donde p es 1 a 2), -R21-N = C(OR20)R20, R2 -S(0)pOR22 (donde p es 1 a 2), -R21-S(0)tR22 (donde t es 0 a 2), y -R21 -S(0)pN (R20)2 (donde p es 1 a 2), en donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno recta o ramificada; y cada R22 es alquilo haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RbRg en donde Rb es una cadena de alquileno, tal como se definió anteriormente y Rg es un radical de cicloalquilo, tal como se definió anteriormente. Cuando se manifiesta en forma específica en la presente especificación, la cadena de alquileno y/o el radical de cicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos, tal como se definió anteriormente, por la cadena de alquileno opcionalmente sustituida, y un cicloalquilo opcionalmente sustituido.
El término "halo" se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo. El término "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se definió anteriormente, que es sustituido por uno o más radicales halo, tal como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 -fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoroprop¡lo, 1-bromometil-2-bromoetilo, y similares. La parte alquilo del radical haloalquilo puede ser opcionalmente sustituida, tal como se definió anteriormente para un grupo alquilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3- a 18- miembros, estable que consiste de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se manifieste lo contrario en forma específica, en el presente documento, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tríciclico, o tetracícliclo, el cual puede incluir sistemas de anillo fusionados o puenteados, y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden ser opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede ser parcial o completamente saturado. Los ejemplos de dichos radicales heterociclilo incluyen pero no se limitan a, dioxolanilo, dioxinilo, tienil[1 , 3]d iti a n i I o , decahidroisoquinolilo, ¡midazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidin ilo , piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrol idinílo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, 1,2,4-tiadiazol-5(4-/)-ilideno, tetrahidrofurilo, trioxanilo, tritianilo, triazinanilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1 , 1 -dioxo-tiomorfolinilo. Cuando se manifiesta en forma específica en la presente especificación, un grupo heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R21-OR20, -R21-OC(0)-R20, -R21-N(R20)2, -R21 -C (O) R20, -R2 -C(0)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (donde p es 1 a 2), -R21-N = C(OR 0)R20, -R21-S(0)pOR22 (donde p es 1 2), -R21-S(0)tR22 (donde t es 0 a 2), y -R21 -S(0)pN (R20)2 (donde p es 1 a 2), en donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno recta o ramificada; y cada R22 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
El término "/V-heterociclilo" se refiere a un radical heterociclilo tal como se definió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno. El punto de adhesión del /V-heterociclilo para el resto de la molécula puede ser a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono en el /V-heterociclilo. Cuando se manifiesta en forma específica en la presente especificación, un radical /V-heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido, tal como se describió anteriormente, para un radical heterociclilo opcionalmente sustituido.
El término "heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RbR en donde Rb es una cadena de alquileno tal como se definió anteriormente, y Rh es un radical heterociclilo tal como se definió anteriormente, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede adherirse al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. Cuando se manifiesta en forma específica en la presente especificación, la cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo puede ser opcionalmente sustituido, tal como se definió anteriormente por una cadena de alquileno opcionalmente substituida. Cuando se manifiesta en forma específica en la presente especificación, la parte de heterociclilo del radical heterociclilalquilo puede ser opcionalmente sustituido, tal como se definió anteriormente, por un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical de sistema de anillo de -5 a 14- miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y al menos un anillo aromático. Para propósitos de la presente invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tríciclico, o tetracícliclo, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden ser opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, bencindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1 ,4]dioxepinilo, 1 ,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenil) , benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolinonilo, bencimidazoltionilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolicinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoacepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1-oxidopiridinilo, 1 -oxidopirimidinilo, 1 -oxidopiracinilo, 1- oxidopiridacinilo, 1 -fenil-1 H-pirrolilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo, pteridinilo, pteridinonilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, piridinonilo, piracinilo, pirimidinilo, pririmidinonilo, piridacinilo, pirrolilo, pirido[2,3-d]pirimidinonilo, quinazolinilo, quinazolinonilo, quinoxalinilo, quinoxalinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tieno[3,2-d]pirimidin-4-onilo, tieno[2,3-d]pirimidin-4-onilo, triazolilo, tetrazolilo, triacinilo y tiofenilo (es decir tienilo). Cuando se manifiesta en forma específica en la presente especificación, un grupo heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, tioxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R 1-OR20, -R21-OC(0)-R20, -R21-N(R20)2, -R 1-C(0)R20, -R21-C(0)OR2°, -R21-C(O)N(R20)2, -R2 -N(R20)C(O)OR22, -R2 -N(R20)C(O)R22 -R21-N(R 0)S(O)pR22 (donde p es 1 a 2), -R2 -N = C(OR20)R20, -R21-S(0)pOR22 (donde p es 1 a 2), -R21-S(0)tR22 (donde t es 0 a 2), y -R2 -S(O)pN(R20)2 (donde p es 1 a 2), en donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno recta o ramificada; y cada R22 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
El término "/V-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo tal como se definió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno. El punto de adhesión del /V-heteroarilo al resto de la molécula puede ser a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono en el /V-heteroarilo. Cuando se manifiesta en forma específica en la presente especificación, un radical /V-heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido, tal como se describió anteriormente, por un radical heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula RbR¡, en donde R es una cadena de alquileno tal como se definió anteriormente y R¡ es un radical heteroarilo tal como se definió anteriormente. Cuando se manifiesta en forma específica en la presente especificación, la parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo puede ser opcionalmente sustituido tal como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. Cuando se manifiesta en forma específica en la presente especificación, la parte de la cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo puede ser opcionalmente sustituido, tal como se definió anteriormente por una cadena de alquileno opcionalmente sustituida.
El término "profármacos" se entiende que indica un compuesto que puede ser convertido bajo condiciones fisiológicas o mediante solvólisis a un compuesto biológicamente activo de la presente invención. Por lo tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la presente invención que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto que necesita del mismo, pero se convierte in vivo a un compuesto activo de la presente invención. Los profármacos normalmente se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto de origen de la presente invención, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. El compuesto del profármaco con frecuencia ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido o liberación retardada en un organismo de mamíferos (ver, publicación Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), págs. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Se proporciona una descripción de los profármacos en la publicación de Higuchi, T., y asociados "Prodrugs as Novel Delivery Systems" (Profármacos como Sistemas de Suministro Novedoso), A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, y en la publicación de Bioreversible Carriers in Drug Designs, (Transportadores Bioreversibles en el Diseño de Fármacos) Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia .
El término "profármaco" también significa que incluye cualquiera transportadores enlazados en forma covalente, que liberan el compuesto activo de la presente invención ¡n vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la presente invención se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de la presente invención de tal forma que las modificaciones se descompongan, ya sea con manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto de origen de la presente invención. Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en donde se enlaza un grupo hidroxi, amino o mercapto a cualquiera de los grupos que, cuando el profármaco de los compuestos de la presente invención se administra a un sujeto mamífero, se descompone para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de alcohol de acetato, formato y benzoato o derivados de amida de grupos funcionales de amina en los compuestos de la presente invención y similares.
Los términos "compuesto estable" y "estructura estable" se entiende que indican un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil de la mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "mamífero" incluye humanos y animales domésticos tanto animales de laboratorio como mascotas domésticas, (por ejemplo, gatos, perros, cerdos, ganado, ovejas, cabras, caballos, conejos), y animales no domésticos tales como de la vida silvestre y similares.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento de las circunstancias subsecuentemente descritas puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre y los casos en donde no. Por ejemplo, el término " a r i I o opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no ser sustituido y que la descripción incluye tanto los radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución ("no sustituidos). Cuando un grupo funcional se describe como "opcionalmente sustituido", y a su vez, los su bstituyentes en el grupo funcional también son "opcionalmente sustituidos", y así sucesivamente, para los propósitos de la presente invención, dichas interacciones se limitan a cinco, preferentemente dichas interacciones se limitan a dos.
El término "vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye sin limitarse a cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservador, tinta/colorante, incrementador de sabor, tensoactivo, agente de humectación, agente de dispersión, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente, o emulsificador que ha sido aprobado por la United States Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos de América), siendo aceptables para uso en humanos o animales domésticos.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto ácidas como de base.
El término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la efectividad y las propiedades biológicas de las bases libres, que no son biológica o de otra forma indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos, tales como, pero sin limitarse a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, así como los ácidos orgánicos, tales como, pero sin limitarse a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido camfórico, ácido camfor-10-sulfónico, ácido caprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobión ico , ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucico, ácido naftaleno-1 ,5- disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicllico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico, y similares.
El término "sal de adición base farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de los ácidos libres, que no son biológica o de otra forma indeseables, Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio de iones básicos, tales como resinas de amonia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2- dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, /V-etilpiperidina, poliamina y similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina diciclohexilamina, colina y cafeína.
Con frecuencia las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la presente invención. Tal como se describe aquí, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende de una o más moléculas de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de solvente. El solvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el solvente puede ser un solvente orgánico. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las formas solvatadas correspondientes. El compuesto de la presente invención pueden ser solvatos reales, aunque en otros casos, el compuesto de la presente invención puede retener meramente el agua adventicia o ser una mezcla de agua más algún solvente adventicio.
El término "composición farmacéutica" se refiere a la formulación de un compuesto de la presente invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para el suministro de compuestos biológicamente activos a los mamíferos, por ejemplo, los humanos. Dicho medio incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un mamífero, preferentemente un humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, tal como se definió más adelante, de una enfermedad o condición transmitida por el canal de sodio en un mamífero, preferentemente un humano. La cantidad de un compuesto de la presente invención que constituye "una cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la condición y su severidad, la forma de administración, así como la edad del mamífero que será tratado, aunque se puede determinar en forma rutinaria por un experto en la técnica que tenga conocimiento y las enseñanzas de la presente descripción.
El término "Tratar" o "tratamiento" tal como se usa en la presente invención cubre el tratamiento de la enfermedad o condición de interés en un mamífero, de preferencia un humano, que tiene la enfermedad o condición de interés, e incluye: (a) prevenir que la enfermedad o condición ocurrió en un mamífero, en particular, cuando el mamífero está predispuesto a la condición, pero aún no se ha diagnosticado que lo tenga. (b) inhibiendo la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo; (c) liberar (o disminuir) la enfermedad o condición, es decir, originar la regresión de la enfermedad o condición; (d) liberar (o disminuir) los síntomas que resultan de la enfermedad o condición, es decir, alivio del dolor sin dirigirse a la enfermedad o condición subyacente.
Tal como se utiliza en la descripción, los términos "enfermedad" y "condición" pueden ser utilizados en forma intercambiable o pueden ser diferentes en cuanto a que la enfermedad o condición particular puede no tener un agente causante conocido (de modo que no se ha trabajado la etiología) y por consiguiente, áun no es reconocido como una enfermedad, sino únicamente como una condición o síndrome indeseable, en donde se han identificado por parte de los médicos un conjunto de síntomas más o menos específicos.
Los compuestos de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que puede definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para los aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos de dichos isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ( + ) y ( - ), (R)- y (S) -, o (D), y (L)- ópticamente activos, pueden ser preparados utilizando sintones quirálicos o reactivos quirálicos o resolverse o utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccional. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de los enantiómeros individuales incluyen síntesis quirálica de un precursor ópticamente puro o de la resolución adecuada del racemato (o el racemato de una sal o derivado) utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quirálica (HPLC). Cuando los compuestos aquí descritos contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. De igual manera, todas las formas tautoméricas están proyectadas para estar incluidas.
El término "estereoisómero" se refiere a un compuesto elaborado de los mismos átomos enlazado por los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente invención contempla diferentes estereoisomeros y mezclas de los mismos e incluye enantiómeros, que se refieren a dos estereoisomeros cuyas moléculas son imágenes de espejo no superimpuestas una de la otra. Ver, por ejemplo, la publicación de Smit, M. B. y J. March, March' Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Química Orgánica Avanzada de March: Reacciones, Mecanismos, y Estructura, 6ta. edición (Wiley, 2007), para una descripción detallada de la estructura y propiedades de enantiómeros y estereoisómeros.
Un "tautómero" se refiere a un cambio de protón desde un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautomeros de cualquiera de dichos compuestos.
El uso de paréntesis y corchetes en los grupos sustituyentes se utiliza en la presente invención para conservar el espacio. Por consiguiente, el uso de paréntesis en un grupo sustituyente indica que el grupo dentro de los paréntesis se adhiere directamente al átomo que precede al paréntesis. El uso de corchetes en un grupo sustituyente indica que el grupo dentro de los corchetes también está directamente adherido al átomo que precede al paréntesis.
Los diagramas de estructura y protocolo de generación de nombres químicos aquí utilizados son una forma modificada del sistema de nomenclatura I.U.P.A.C., que utiliza el programa de software ChemBioDraw Ultra Versión 12.0, en donde los compuestos de la presente invención se nombran, como los derivados de una estructura central, por ejemplo, la estructura de bencenosulfonamida. Para los nombres químicos complejos aquí empleados, un grupo sustituyente se nombra antes de que el grupo se adhiera. Por ejemplo, el ciclopropiletilo comprende un esqueleto de etilo con un sustituyente ciclopropilo. En los diagramas de la estructura química, todos los enlaces se identifican, a excepción de algunos átomos de carbono, los cuales asumen que se enlazan a suficientes átomos de hidrógeno para completar la valencia.
Los compuestos de la fórmula (I) contienen el el grupo R8 dispuesto en una distribución 1,2 en el anillo contiene el grupo R1 y R2.
Por consiguiente al anillo y el grupo Ra se disponen ya sea en una relación trans relativa entre sí o una relación cis relativa entre sí, y el plano del anillo que contiene el grupo R1 y R2.
Siguiendo la práctica de la descripción de la literatura química estándar tal como se utiliza en la presente invención, un enlace completo sólido, tal como se ilustra más adelante en la estructura (A) y un enlace completo punteado, tal como se describe más adelante en la estructura (A), significa que los sustituyentes, en este caso el anillo y el grupo R8 grupo, están en una configuración relativa trans con respecto al plano del anillo que contiene un grupo R1 y R2.
Estructura (A) Quedará entendido que la Estructura (A) incluye una mezcla racémica o no racémica de los siguientes dos enantiómeros: Siguiendo la práctica de la descripción de la literatura química estándar y tal como se utiliza en la presente especificación, un enlace con cuña total, tal como se ilustra más adelante en la Estructura (Aa), significa que el sustituyente enlazado al anillo que contiene el grupo R1 y R2 a través de este enlace, en este caso el anillo , está arriba del plano del anillo que contiene el grupo R y R2 si se ilustra en la página en una representación bidimensional , y un enlace de cuña punteado, tal como se ilustra más adelante en la Estructura (Aa), significa que el sustituyente enlazado al anillo que contiene el grupo R y R2 a través de este enlace, en este caso, el grupo R8, está debajo del plano del anillo que contiene el grupo R1 y R2 si se muestra en la página en una representación bidimensional.
Estructura (Aa) Siguiendo la práctica de la descripción de la literatura química estándar y tal como se utiliza en esta especificación, dos enlaces completos sólidos, tal como se ilustra más adelante en la Estructura (B), o dos enlaces punteados sólidos significa que los sustituyentes , en este caso, el anillo y el grupo R8 están en una configuración c/s relativa con respecto al plano del anillo que contiene el grupo R1 y R2 grupo.
Estructura (B) Quedará entendido que la Estructura (B) se entiende que incluye una mezcla racémica o no racémica de los siguientes dos enantiómeros: Siguiendo la práctica de la descripción de la literatura química estándar y tal como se utiliza en la presente invención, un enlace de cuña total, tal como se ilustra a continuación en la Estructura (Ba), significa que los sustituyentes enlazados al anillo que contiene el grupo R1 y R2 a través de este enlace, en este caso el anillo y el grupo R8, están ambos arriba del plano del anillo que contiene el grupo R y R2 si se ilustra en la página en una representación bidimensional: Estructura (Ba) Los compuestos de la presente invención contienen al menos un átomo de carbono asimétrico y, por lo tanto, pueden existir como racematos, enantiómeros y/o diastereoisómeros. Para la presente invención, las palabras diastereómeros y diastereoisómeros y los términos relacionados son equivalentes e intercambiables. A menos que se indique de otra forma, la presente invención incluye todas las formas enantioméricas y diastereoisoméricas de los compuestos de la fórmula (I). Los estereoisómeros puros, las mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, y las mezclas de diferentes compuestos de la presente invención se incluyen dentro de la presente invención. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I) pueden ocurrir como racematos, mezclas racémicas o diastereoisoméricas y como los diastereoisómeros o enantiómeros individuales, a menos que se identifique un estereoisómero, enantiómero o diastereoisómero específicos, con todas las formas isoméricas que están incluido en la presente invención. Para la presente invención, un racemato o mezcla racémica implica una mezcla 50:50 únicamente de estereoisómeros. Se contemplan también otras mezclas enantioméricamente o diastereoméricamente enriquecidas en diversas proporciones de los estereoisómeros.
El término "enantiómeros" se refiere a las moléculas asimétricas que pueden existir en dos diferentes formas isoméricas que tienen diferentes configuraciones en espacio. Otros términos utilizados para designar o referirse a enantiómeros incluyen "estereoisómeros" (aunque de diferente distribución o estereoquímica alrededor del centro quirálico; aunque todos los enantiómeros sean estereoisómeros, no todos los estereoisómeros son enantiómeros) o "isómeros ópticos" (debido a la actividad óptica de enantiómeros puros, la cual tiene la capacidad de que diferentes enantiómeros puros giren en la luz polarizada por plano en diferentes direcciones).
Las designaciones, "R" y "S", para la configuración absoluta de un enantiómero de la presente invención pueden aparecer como un prefijo o un sufijo en el nombre del compuesto; pueden o no separarse del nombre del enantiómero a través de un hifen; pueden o no ser hifenados; y pueden o no estar rodeados por paréntesis.
El término "resolución" o "resolverse" cuando se utiliza en referencia a un compuesto racémico o una mezcla racémica de un compuesto de la presente invención se refiere a la separación del compuesto racémico o una mezcla racémica en sus dos formas enantioméricas (es decir, ( + ) y (-); formas (R) y (S)).
El "exceso enantiomérico" o "ee" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un producto en donde un enantiómero está presente en exceso del otro, y se define como la diferencia absoluta en la fracción molar de cada enantiómero. El exceso enantiomérico normalmente se expresa como un porcentaje de un enantiómero presente en una mezcla relativa al otro enantiómero. Para los propósitos de la presente invención, el enantiómero (S) de un compuesto preparado a través de los métodos aquí descritos se considera como "sustancialmente libre" del (ft)-enantiómero correspondiente, cuando el (S)-enantiómero está presente en un exceso enantiomérico mayor al 80%, preferentemente mayor al 90%, más preferentemente mayor al 95% y lo más preferentemente mayor al 99%.
Por lo tanto, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (la) cuando k es 2, m es 1, n es 1 , q es 0, A es -O-, es fenilo, R1 es -N(H)-, R2 es C(H), R3 es hidrógeno, R4 es 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, R5 es fluoro, cada R6 es fluoro y R8 es metileno, es decir, un compuesto de la siguiente fórmula: se nombra en la presente invención como 2 ,5-difluoro-4-(((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida.
Descripción Detallada de la Invención Un aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), tal como se establece anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, como un estereoisómero, enantiomero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo.
De este aspecto, una modalidad es un compuesto de la fórmula (I), tal como se establece en la Breve Descripción de la Invención, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde k es 0, 1 , 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; A es -O- o -S-; es arilo; R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O), (en donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9) o N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo para R4; R4 es alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R 0)2 o -C( = NCN)N(R 0)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un A/-heterociclilo opcionalmente sustituido o /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y el otro R7', si está presente, es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR ° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida que contiene uno o más heteroátomos, y los otros R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, ariio opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalq uilo opcionalmente sustituido; y cada R1 es independientemente -C(0)R10; -C(0)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (I), tal como se establece en la Breve Descripción de la Invención, como un estereoisómero , enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde k es 0, 1 , 2 , 3 o 4; m es 0, 1 o 2 ; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; A es -O-; ( B ) es arilo; R es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(0)t (en donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9) o N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o araiquiio opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o A/-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR °, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y los otros R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, y el otro R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; R8 es una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R1 )2, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(0)R10; -C(0)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (I) que tiene la siguiente fórmula (la): en donde k es 0, 1 , 2 , 3 o 4; m es 0, 1 o 2 ; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11 )- o -S(0)t (en donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9) o N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo para R4; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR 0, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR ° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y los otros R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, y los otros R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R 0)2, -N(R11)2, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R 0 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R es independientemente -C(0)R10; -C(0)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 , 2, 3 o 4; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R es -O-, -C(R9)2- -N(R10)-, -N(R11 )- o -S(O), (en donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R 0)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0),R1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R 0 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(0)R10; -C(0)OR1°, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR1° (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)- o -N(R11)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es -C(O)N(R10)2, -C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es A/-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R11 es -C(0)R10; -C(0)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-¡ R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es -C(O)N(R10)2, -C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es A/-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es O, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalq uilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado de -heterociclilo, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heteroarilo, C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es un N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un A/-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y cada R 0 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o un enlace directo a R4; R4 es un A-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno; y cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o un enlace directo a R4; R4 es A/-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido; o R4 es opcionalmente sustituido 1 ,2,4-tiadiazol-5(4H)-ilideno; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno; y cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) seleccionado de: 4-((frans-4-(4-clorofen¡l)p¡peridin-3-¡l)metoxi)-2,5-d¡fluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonam¡da; 4-((írans-4-(4-clorofenM)p¡per¡d¡n-3-il)metoxi)-2,5-d¡fluoro-/V-(piridin-2-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metox¡)-3-ciano-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l)bencenosulfonamida¡ 4-(( f ra ns-4-(4-cloro fe nil)piperid¡n-3-il)metoxi)-3-fluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((rrans-4-(4-clorofenil)-1 -metilpiper¡d¡n-3-¡l)metox¡)-2,5-d¡fluoro-A/-(1 ,2,4-t¡ad¡azol-5-il)bencenosulfonamida; 2,5-difluoro-4-((rrans-4-(4-fluorofenil)piperid¡n-3-M)metoxi)-/V-(1 ,2,4-tiad¡azol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)p¡peridin-3-¡l)metox¡)-2,5-d¡fluoro-A/-(3-met¡l-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)p¡peridin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1 ,3,4-t¡adiazol-2-il)bencenosulfonam¡da; 4-((írans-4-(4-clorofen¡l)piper¡din-3-il)metoxi)-2 ,5-difluoro- W-(2-metil-2 - -tetrazol-5-il)bencenosulfon amida; 4-((/ra 7S-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metox¡)-2,5-difluoro-/V-(5-metilisoxazol-3-il)bencenosulfonamida; 4-((/raA7s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-A/-(5-clorotiazol-2-il)-2,5-difluorobencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofen¡l)p¡per¡din-3-¡l)metox¡)-2,5-d¡fluoro-/V-(pirimid¡n-2-il)bencenosulfonamida; 4-((fraA7s-4-(4-clorofenil)piper¡d¡n-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(5-metiltiazol-2-il)bencenosulfonam¡da; 4-((írans-4-(4-clorofenil)piper¡din-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(5-fluorop¡ridin-2-il)bencenosulfonam¡da; 4-((frans-4-(4-clorofen¡l)p¡per¡din-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(pirimidin-4-il)bencenosulfonamida; A-((trans-4-(3 ,4-difluorofenil)p¡perid¡n-3-il)metox¡)-2 ,5-d¡fluoro-/V-(1 ,2,4-t¡adiazol-5-¡l)bencenosulfonamida; 4-((íra ?s-4-(4-clorofenil)piperid¡n-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(5-fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonam¡da; 4-((írans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(piridazin-3-il)bencenosulfonamida; 2,5-difluoro-4-(((3S,4 )-4-(4-fluorofen¡l)p¡per¡din-3-¡l)metoxi)-/V-(1 ,2,4-tiad¡azol-5-il)bencenosulfonam¡da; 4-((c/'s-4-(4-clorofenil)piper¡din-3-il)metoxi)-2 ,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l)bencenosulfonamida; 2, 5-difluoro-4-(( tra ns-4-(4-fluoro fe nil)piperidin-3-¡l)metoxi)-/V-(pir¡midin-2-il)bencenosulfonamida; 2,5-difluoro-4-((3-fluoro-4-(4-fluorofen¡l)piper¡din-3-il)metoxi)-/V-(1 ,2,4-tiad¡azol-5-¡l)bencenosulfonamida; yV-(5-clorotiazol-2-¡l)-4-(íraA7s-4-(3,4-d¡fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorobencenosulfonam¡da; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piper¡d¡n-3-¡l)metoxi)-2,5-difluoro- /V-(p¡ridin-2-il)bencenosulfonamida; 2,5-difluoro-4-((frans-4-fenilpiperidin-3-il)metoxi)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(((3R,4S)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(4-metil-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-ilideno)bencenosulfonamida; 4-((fra/is-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-metil-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-cIorofenil)-1 - (2-fluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(( t ra ns-4-(4-clorofe nil)piperidin-3-il)metoxi)-3, 5-difluoro-?/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 2 , 5-d ifluoro-4-((frans-3-(4-fluorofen il) piperidin-4-il)metoxi)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((irans-4-(4-clorofenil)-1 - (2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(((3S,4 )-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(((3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(((3S,4f?)-4-(4-clorofenil)-1 - metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-M)bencenosulfonamida; 2, 5-difluoro-4-((fra/?s-4-(4-fluorofen¡l)-6-oxopiperid¡n-3-il)metoxi)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)-1 - (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-d¡fluoro-/\/-(1 ,2,4-t¡adiazol-5-il)bencenosulfonamida; frans-3-((4-(/V-(5-clorotiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(3,4-difluorofenil)piperid¡na-1-carboxamida; 4-((fra/7s-4-(4-clorofen ¡l)piperid¡n-3-il)metoxi)-3-c¡ano-A/-¡sopropilbencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofen¡l)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-/V-(1-cianoc¡cloprop¡l)bencenosulfonamida; 4-(( t ra ns-4-(3,4-d¡clo ro fe ni l)piper¡d i n-3- i l)metoxi)-2, 5-difluoro-A/-(1,2,4-t¡adiazol-5-il)bencenosulfonam¡da; 4-((írans-4-(4-clorofenil)piperid¡n-3-il)metox¡)-3-ciano-/V-(2,2,2-trifluoroetil)bencenosulfonam¡da; 2 , 5-d¡fluoro-4-((frans-4-(4-metox¡fenil)p¡peridin-3-il)metoxi)-?/-(1,2,4-t¡adiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(( f ra ns-4-(4-cloro fe nil)piperidin-3-il)metoxi)-2, 5-difluorobencenosulfonamida; 4-((frarjs-4-(4-clorofenil)piper¡din-3-il)metoxi)-2 ,5-difluoro-A/-¡sobutilbencenosulfonamida; 4-(( fra ns-4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2, 5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; írans-3-((4-((1 H-pirazol-1 -il)sulfonil)-2,5- difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina; A/-((4-((frans-4-(4-clorofenil)piper¡d¡n-3-il)metox¡)-2,5-difluorofenil)sulfonil)picolinamida; 2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiad¡azol-5-il)-4-((írans-4-(p-tolil)piperidin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida; 2,5-difluoro-4-((írans-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; /V-((4-((íraA7s-4-(4-clorofen ¡l)piperidin-3-il)metoxi)-2 , 5-difluorofenil)sulfonil)acetam¡da; /V-((4-((í/-a/7s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metox¡)-2,5-d¡fluorofenil)sulfonil)nicot¡namida; /V-((4-((f ra ns-4-(4-cloro fe nil)piperidin-3-il)metoxi)-2, 5-difluorofenil)sulfonil)benzamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)p¡perid¡n-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(¡sopropilcarbamoil)bencenosulfonam¡da¡ 2,5-difluoro-/V-( ,2,4-tiadiazol-5-¡l)-4-((frans-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida; 2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluoro-3-(trifluoromet¡l)fenil)piperidin-3-il)metox¡)-/V-(1,2,4-t¡adiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((2-(4-clorofenil)-5-oxociclohexil)metoxi)-2,5-d¡fluoro-A/- (1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(((frans-5S)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(((frans-5R)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; y 4-((1-(4-clorofenil)piperazin-2-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2 ; q es 0, 1 o 2; R1 es - (R 1 )-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es -C(O)N(R10)2, -C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es /V-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o A/-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR °, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R11 es -C(0)R10; -C(0)OR1°, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2¡ m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N (R11 )-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heterociclilo, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heteroarilo, C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R 1 es -C(0)R10; -C(0)OR1°, -C(O)N(R10)2) -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2 ; m es 1 ; n es 0 , 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R11)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido o un enlace directo a R4; R4 es un /V-heteroarilo opcionalmente sustituido o un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R11 es -C(0)R10; -C(0)OR1°, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(0)pN (R °)2 (en donde p es 1 o 2).
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R11)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o un enlace directo a R4; R4 es un /V-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno; cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo; y R11 es -C(0)R10; -C(0)OR °, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R es -N (R11 )-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o un enlace directo a R4; R4 es tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido o piridazinilo opcionalmente sustituido; o R4 es 1 ,2,4-tiadiazol-5(4H)-ilideno opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno; cada R 0 es independientemente hidrógeno o alquilo; y R 1 es -C(0)OR10.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) la cual es 3-((4-(?/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1-carboxilato de frans-ter-butilo.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1, 2, 3 o 4; m es 0 o 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1, 2 0 3; R1 es -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O), (en donde t es 0, 1 o 2); R2 es N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o A/-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y el otro R7, si está presente, es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR 0, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R 0 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R 1 es independientemente -C(0)R10; -C(0)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR ° (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 , 2 o 3; R1 es -N(R10)- o -N(R11)-; R2 es N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es -C(O)N(R10)2, -C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es N-heterociclilo y el heteroarilo es /V-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o A/-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR ° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; y cualquiera de dos R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y el otro R7, si está presente, es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR °, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R11 es -C(0)R10; -C(0)OR °, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 , 2 o 3; R1 es -N(R10)-; R2 es N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es -C(O)N(R10)2, -C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es A/-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y el otro R7, si está presente, es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0),R ° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1, 2 o 3; R1 es -N(R10)-; R2 es N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado de N-heterociclilo, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heteroarilo, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R 0)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR ° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; y cualquiera de dos R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y el otro R7, si está presente, es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; y cada R 0 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1, 2 o 3; R1 es -N(R10)-¡ R2 es N; R3 es hidrógeno o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es A/-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo o ciano; cualquiera de dos R7' en el mismo carbono forman un oxo y el otro R7, si está presente, es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1, 2 o 3; R1 es -N(R10)-; R2 es N; R3 es hidrógeno; R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cualquiera de dos R7' en el mismo carbono forman un oxo y el otro R7, si está presente, es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y R10 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1, 2 o 3; R1 es -N(R10)-; R2 es N; R3 es hidrógeno; R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cualquiera de dos R7' en el mismo carbono forman un oxo y el otro R7, si está presente, es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y R10 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) seleccionado de: (R)-4-((1-(4-clorofenil)-6-oxopiperazin-2-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; (S)-4-((1 - (4-clorofenil)-6-oxopiperazin-2-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde: k es 0, 1 o 2; m es 0; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado de N-heterociclilo, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heteroarilo, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR °, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR °, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 0; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es A/-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroariio opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 0; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno; R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno; y cada R 0 es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 0; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno; R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R es independientemente hidrógeno; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) seleccionado de: 4-((frans-1 - bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; y 4-((fra/7S-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxt)-2 ,5-difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -C(R9)2-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es -C(O)N(R10)2, -C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es /V-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un -heterociclilo opcionalmente sustituido o /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR 0; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -C(R9)2-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado de N-heterociclilo, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heteroarilo, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R 0)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiio opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2 ; m es 1 ; n es 0 , 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -C(R9)2-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y R10 es hidrógeno o alquilo.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -C(R9)2-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno; R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y cada R9 es hidrógeno o -OR10; y R10 es hidrógeno o alquilo.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -C(R9)2-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno; R4 es V-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y cada R9 es hidrógeno o -OR10; y R 0 es hidrógeno o alquilo.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) seleccionado de: 2,5-difluoro-4-((fra/7s-2-(4-fluorofenil)ciclohexil)metoxi)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; y 2,5-difluoro-4-((rrans-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexil)metoxi)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -O-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es -C(O)N(R10)2, -C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es A/-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o A/-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR ° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -O-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado de N-heterociclilo, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heteroarilo, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR 0, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalq uilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2 ; m es 1 ; n es 0, 1 o 2 ; q es 0, 1 o 2; R1 es -O-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) en donde k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -O-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno; R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido o piridazinilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y R9 es independientemente hidrógeno.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (la) la cual es 2,5-d¡fluoro-4-((fra/7s-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2/-/-piran-3-il)metoxi)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (I) en donde k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; A es -O-; es arilo; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es -C(O)N(R10)2, C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es /V-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; R8 es un enlace directo; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (I) en donde k es 0, 1 o 2 ; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; A es -O-; (J^)es fenilo; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es -C(O)N(R10)2, -C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es N-heterociclilo y el heteroarilo es /V-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o A/-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR °, - C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; R8 es un enlace directo; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (I) en donde k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; A es -O-; fenilo; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; R8 es un enlace directo; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo; y cada R 0 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (I) en donde k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; A es - 0-; fenilo; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno; R4 es A/-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; R8 es un enlace directo; cada R9 es independientemente hidrógeno; y cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (I) la cual es 2 , 5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)oxi)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida.
Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (I) en donde k es 0, 1 , 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; A es -O- o -S-; (^ )es heteroarilo; R1 es -O-, -C(R9)2-, -C(OR10)-, -C(R9)[N(R10)2]-, -C(R9)[N(R10)2]-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(0)t (en donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9) o N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R1° o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y los otros R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos , y los otros R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R 1)2, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(0)R10; -C(0)OR °, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención y las modalidades anteriores, en donde (^^) V están en la configuración trans relativa, la cual es la configuración preferible para los compuestos de fórmula (I) tal como aquí se describe.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención y las modalidades anteriores, en donde (^^ v es^n en 'a configuración cis relativa.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (la), tal como se describe en las modalidades anteriores, que tiene la siguiente configuración trans relativa: en donde k, R6 y R7 son tal como se describe anteriormente para los compuestos de la fórmula (la).
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención y en las modalidades anteriores, en donde es fenilo y al menos un R es halo, preferentemente fluoro o cloro, en la posición para.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), en donde: k es 0, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; A -O- o -S-; es arilo o /V-heteroarilo; R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N (R11 )- o -S(0)t (en donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9) o N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; o cualquiera de dos de R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y los otros R7' son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, y los otros R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR ° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; R es un enlace directo o una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o - C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arito opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(0)R10; -C(0)OR °, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2); como estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros individuales del mismo o mezclas del mismo; o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (la), tal como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención y las modalidades anteriores, en donde al menos un R5 es halo, preferentemente fluoro o cloro, en la posición para.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención y las modalidades anteriores, en donde R2 es C(R9), en donde R9 es hidrógeno.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (la), tal como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención y las modalidades anteriores, en donde R1 es -N(R10)- o -N(R11)-.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención y las modalidades anteriores, en donde R8 es metileno.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención y las modalidades anteriores, en donde R8 es un enlace directo.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención y las modalidades anteriores, en donde A es -O-.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención y las modalidades anteriores, en donde A es -S-.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o un compuesto de la fórmula (la), tal como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención y las modalidades anteriores, en donde R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido.
Otra modalidad de la presente invención es un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero, preferentemente un humano, en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en dolor, depresión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias y enfermedades psiquiátricas y combinaciones de las mismas, y en donde el método comprende administrar al mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una modalidad de un compuesto de la presente invención, tal como se establece anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se establece anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad de la presente invención es en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor por quimioterapia, dolor por trauma, dolor quirúrgico, dolor postquirúrgico, dolor por parto, dolor por labor de parto, vejiga neurogénica, colitis ulcerativa, dolor crónico, dolor persistente, dolor transmitido en forma periférica, dolor transmitido en forma central, dolor de cabeza crónico, dolor de cabeza por migraña, dolor de cabeza por sinusitis, dolor de cabeza por tensión, dolor de extremidad fantasma, lesión del nervio periférico y combinaciones de los mismos.
Otra modalidad de la presente invención es en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en dolor asociado con VIH, neuropatía inducida por tratamiento de VIH, neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética , eudinia, sensibilidad al calor, tosarcoidosis, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado con esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía diabética, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, ateroesclerosis, distonia paroxismal, síndromes de miastenia, miotonia, hipertermia maligna, fibrosis quística, pseudoaldosteronismo, rabdomiolisis, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad relacionada con toxina de canal de sodio, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar, cáncer, epilepsia, convulsiones tónicas parciales y generales, síndrome de piernas inquietas, arritmias, f i brom ialg ia , neuroprotección bajo condiciones isquémicas originadas por ataques o trauma neural, taquiarritmias, fibrilación atrial y fibrilación ventricular.
Otra modalidad de la presente invención es un método para tratar o disminuir, pero no evitar, dolor en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se establece anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se establece anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad de esta modalidad es un método en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor por quimioterapia, dolor por trauma, dolor quirúrgico, dolor postquirúrgico, dolor por parto, dolor por labor, dolor dental, dolor crónico, dolor persistente, dolor transmitido en forma periférica, dolor transmitido en forma central, dolor de cabeza crónico, dolor de cabeza por migraña, dolor de cabeza por sinusitis, dolor de cabeza por tensión, dolor de extremidad fantasma, lesión del nervio periférico, neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética, eudinia, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar o fibromialgia y combinaciones de los mismos.
Otra modalidad de esta modalidad, es un método en donde el dolor se asocia con una enfermedad o condición seleccionada de VIH, neuropatía inducida por tratamiento de VIH, sensibilidad al calor, tosarcoidosis, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía diabética, neuropatía periférica, artritis reumatoide, osteoartritis, ateroesclerosis, distonia paroxismal, síndromes de miastenia, miotonia, hipertermia maligna, fibrosis quística, pseudoaldosteronismo, rabdomiolisis , hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades relacionadas con toxina de canal de sodio, vejiga neurogénica, colitis ulcerativa, cáncer, epilepsia, convulsiones tónicas parciales y generales, síndrome de piernas inquietas, arritmia, condiciones isquémicas originadas por ataque o trauma neural, taquiarritmias, fibrilación atrial y fibrilación ventricular.
Otra modalidad de la presente invención es el método para tratar dolor en un mamífero, preferentemente un humano, a través de la inhibición del flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en un mamífero en donde el método comprende administrar al mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una modalidad del compuesto de la presente invención, tal como se establece anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se establece anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la presente invención es un método para tratar prurito en un mamífero, preferentemente un humano, en donde el método comprende administrar al mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una modalidad de un compuesto de la presente invención, tal como se establece anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se establece anteriormente, como un estereoisómero , enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la presente invención es el método para tratar cáncer en un mamífero, preferentemente un humano, en donde el método comprende administrar al mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una modalidad de un compuesto de la presente invención, tal como se establece anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como se establece anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la presente invención es el método para disminuir el flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en una célula en un mamífero, en donde el método comprende contactar la célula con una modalidad de un compuesto de la presente invención, tal como se establece anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad de la presente invención es el método para inhibir selectivamente un primer canal de sodio con entrada de voltaje con respecto a un segundo canal de sodio con entrada de voltaje en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad inhibidora de un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, o una modalidad de un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad de la presente invención es el método para inhibir selectivamente Nav*! .7 en un mamífero o una célula de mamífero en comparación con Na„1.5, en donde el método comprende administrar al mamífero que necesita del mismo una cantidad inhibidora de un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, o una modalidad de un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe anteriormente, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora de un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la presente invención es un método para utilizar los compuestos de la fórmula (I) como estándares o controles en ensayos in vitro o in vivo para determinar la eficacia de los compuestos de prueba en modular los canales de sodio dependientes de voltaje.
En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) son etiquetados en forma isotópica teniendo uno o más átomos en los mismos reemplazados por un átomo que tiene un diferente número de masa o masa atómica. Dichos compuestos etiquetados en forma isotópica (es decir, radioetiquetado) de la fórmula (I) se considera que están dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la fórmula (I) incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, fluoro, cloro y yodo, tal como pero sin limitarse a, 2H, 3H, 11C, 13C, 1 C, 13N, 5N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 123l y 125l, respectivamente. Estos compuestos etiquetados en forma isotópica pueden ser útiles para ayudar a determinar o medir la efectividad de los compuestos, mediante caracterización, por ejemplo, del sitio o modo de acción de los canales de sodio, o mediante afinidad de enlace al sitio de acción farmacológicamente importante en los canales de sodio, particularmente Na„1.7. Ciertos compuestos etiquetados en forma isotópica de la fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de fármacos y/o de distribución de tejido de substrato. Los isótopos radioactivos de tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 1 C, son particularmente útiles para este propósito en virtud de su fácil incorporación y medios de detección fáciles.
La sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio, es decir 2H, pueden producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto pueden preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones tal como 11C, 18F, 150 y 3N, puede ser útil en estudios de Tomografía de Emisión de Electrones (PET) para revisar la ocupación del receptor de substrato. Los compuestos etiquetados en forma isotópica de la fórmula (I) pueden ser preparados generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos tal como se establece más adelante, utilizando un reactivo etiquetado en forma isotópica adecuado en lugar del reactivo no etiquetado previamente empleado.
Las modalidades específicas de los compuestos de la presente invención, se describen con mayor detalle más adelante en la sección de Preparación de los Compuestos de la Presente Invención.
UTILIDAD Y PRUEBAS DE LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención modulan, preferentemente inhiben, el flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en un mamífero, especialmente un humano. Cualquier modulación, ya sea una inhibición parcial o completa o prevención del flujo de iones, algunas veces es referida en la presente invención como "bloqueo" y los compuestos correspondientes, como "bloqueadores" o "inhibidores". En general, los compuestos de la presente invención modulan la actividad del canal de sodio en forma descendente inhibiendo la actividad dependiente de voltaje del canal de sodio y/o reducen o previenen el flujo de iones de sodio a través de una membrana celular, evitando la actividad del canal de sodio, tal como flujo de iones.
Los compuestos de la presente invención inhiben el flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente del voltaje. Preferentemente, los compuestos son modificadores dependientes del estado o frecuencia de los canales de sodio, que tienen baja afinidad para el estado en reposo/cerrado y alta afinidad para el estado inactivo. Estos compuestos probablemente interactúan con sitios de traslape localizados en la cavidad interna de los poros que conducen el sodio del canal similares a los descritos para otros bloqueadores del canal de sodio dependientes del estado (Cestéle, S., et al., op. cit). Estos compuestos también es probable que interactúen con sitios fuera de la cavidad interna y tienen efectos alostéricos en la conducción de ión de sodio a través del poro del canal.
Cualquiera de estas consecuencias pueden finalmente ser responsables del beneficio terapéutico general proporcionado por estos compuestos.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son bloqueadores de canal de sodio y por consiguiente son útiles para tratar enfermedades y condiciones en mamíferos, preferentemente humanos, y otros organismos, incluyendo todas las enfermedades y condiciones humanas en donde el resultado de la actividad biológica aberrante del canal de sodio dependiente de voltaje o que pueden ser disminuidas mediante la modulación de la actividad biológica de canal de sodio dependiente de voltaje. En particular, los compuestos de la presente invención, es decir los compuestos de la fórmula (I), tal como se establece anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, como estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros individuales del mismo o mezclas del mismo; o como sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar enfermedades y condiciones en mamíferos, preferentemente humanos, que son el resultado de una actividad biológica aberrante Nav1.7 dependiente del voltaje o que pueden ser disminuidos mediante la modulación, preferentemente la inhibición, de la actividad biológica de Nav1.7. Preferentemente, los compuestos de la presente invención inhiben selectivamente Na„1.7 con respecto a Na„1.5.
Tal como se define anteriormente, una enfermedad o condición transmitida por canal de sodio se refiere a una enfermedad o condición en un mamífero, preferentemente un humano, que se disminuye al momento de la modulación del canal de sodio e incluye pero no se limita a dolor, condiciones del sistema nervioso central tal como epilepsia, ansiedad, depresión y enfermedad bipolar; condiciones cardiovasculares tales como arritmias, fibrilación atrial, y fibrilación ventricular; condiciones neuromusculares tales como síndrome de piernas inquietas y parálisis muscular o tétanos; neu roprotección contra ataque, trauma neural y esclerosis múltiple; y canalopatías tales como eritromialgia y síndrome de dolor rectal familiar.
La presente invención se refiere por consiguiente a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para utilizar los compuestos y composiciones farmacéuticas para tratamiento de enfermedades transmitidas por canal de sodio en mamíferos, preferentemente humanos y preferentemente enfermedades y condiciones relacionadas con dolor, condiciones del sistema nervioso central tal como epilepsia, ansiedad, depresión y trastorno bipolar; condiciones cardiovasculares tales como arritmias, fibrilación atrial y fibrilación ventricular; condiciones neuromusculares tales como síndrome de piernas inquietas y parálisis muscular o tétanos; neuroprotección contra ataque, trauma neural y esclerosis múltiple; y canalopatías tales como eritromialgia y síndrome de dolor rectal familiar, mediante la administración a un mamífero, preferentemente un humano, que necesita de dicho tratamiento mediante cantidad efectiva de un agente que modula, especialmente inhibe, el bloqueador del canal de sodio.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para tratar un mamífero, o para proteger a un mamífero de que desarrolle, una enfermedad transmitida por canal de sodio, especialmente dolor, en donde un método comprende administrar a un mamífero, especialmente un humano que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, en donde el compuesto inhibe la actividad de uno o más canales de sodio dependientes de voltaje.
El valor general de los compuestos de la presente invención para transmitir, especialmente inhibir, el flujo de iones del canal de sodio se puede determinar utilizando los ensayos descritos más adelante en la sección de Ensayos Biológicos. Alternativamente, el valor general de los compuestos para tratar condiciones y enfermedades en humanos puede establecerse en modelos animales estándar de la industria, para demostrar la eficacia de los compuestos para tratar dolor. Los modelos animales de condiciones de dolor neuropático humano han sido desarrollados de modo que den como resultado déficits sensoriales reproducibles (alodinia, hiperalgesia y dolor espontáneo) en un período de tiempo sostenido que puede ser evaluado mediante pruebas sensoriales. Al establecer el grado de alodinia mecánica, química e inducida por la temperatura e hiperalgesia presentes, se pueden modelar varias condiciones fisiopatológicas en humanos permitiendo la evaluación de farmacoterapias .
En modelos de rata de lesión de nervio periférico, la actividad ectópica en el nervio lesionado corresponde a los signos de comportamiento de dolor. En estos modelos, la aplicación intravenosa del bloqueador de canal de sodio y la lidocaína anestésica local pueden suprimir la actividad ectópica y revertir la alodinia táctil en concentraciones que no afectan el comportamiento general y la función motora (Mao, J. and Chen, L.L, Pain (2000), 87:7-17). El escalado alimétrico de las dosis efectivas en estos modelos de rata, se traduce en dosis similares a las mostradas como eficaces en humanos (Tanelian, D.L. and Brose, W.G., Anesthesiology (1991), 74(5):949-951 ). Además, Lidoderm®, lidocaína aplicada en la forma de un parche dérmico, normalmente es un tratamiento aprobado por la FDA para neuralgia postherpética (Devers, A. and Glaler, B.S., Clin. J. Pain (2000), 16(3):205-8).
Una enfermedad o condición transmitida por canal de sodio también incluye dolor asociado con VIH, neuropatía inducida por tratamiento de VIH, neuralgia, neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, neuropatía secundaria a infiltración metastática, adiposis dolorosa, lesiones talámicas, hipertensión, enfermedad autoinmune, asma, adicción a fármacos (por ejemplo, opiato, benzodiazepina, anfetamina, cocaína, alcohol, inhalación de butano), demencia de Alzheimer, daño de la memoria relacionado con la edad, síndrome de Korsakoff, restenosis, disfunción urinaria, incontinencia, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebrovascular, neurosis, enfermedades gastrointestinales, anemia de drepanocito, rechazo a trasplante, falla cardíaca, infarto al miocardio, lesión por reperfusión, claudicación intermitente, angina, convulsión, trastornos respiratorios, isquemias cerebrales o mioca rd íacas , síndrome QT largo, taquicardia ventricular polimórfica Catecoleminérgica, enfermedades oftálmicas, espasticidad , paraplegia espástica, miopatías, míastenia grave, paramiotonia congénita, parálisis periódica hipercalémica, parálisis periódica h ipocalémica, alopecia, trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, manía, paranoia, trastorno afectivo temporal, trastorno de pánico, trastornos compulsivos obsesivos (OCD), fobias, autismo, síndrome de Aspergers, síndrome de Retts, trastorno de desintegración, trastorno de déficit de atención, agresividad, trastornos de control de impulsos, trombosis, preclamsia, falla cardíaca congestiva, detención cardíaca, ataxia de Freidrich, ataxia Espinocerebelar, mielopatía, radiculopatía, lupus eritomatoso sistémico, enfermedad granulomatosa, atrofia olivo-punto-cerebelar, ataxia espinocerebelar, ataxia episódica, mioquimia, atrofia pálida progresiva, parálisis suprarrenal progresiva y espasticidad, lesión cerebral traumática, edema cerebral, lesión hidrocefalosa, lesión de columna vertebral, anorexia nerviosa, bulimia, síndrome de Prader-Willi, obesidad, neuritis óptica, catarata, hemorragia retinal, retinopatía isquémica, retinitis pigmentosa, glaucoma agudo y crónico, degeneración macular, oclusión de arteria retinal, Corea, corea de Huntington, edema cerebelar, proctitis, neuralgia postherpética, eudinia, sensibilidad al calor, sarcoidosis, síndrome de intestino irritable, síndrome de Tourette, Síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Brugado, síndrome de Liddle, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple y dolor asociado con esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis diseminal, neuropatía diabética, neuropatía periférica, síndrome Charcot Marie Tooth, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis , condrocalcinosis, ateroesclerosis, distonia paroxismal, síndromes de miastenia, miotonia, distrofia miotónica, distrofia muscular, hipertermia maligna, fibrosis quística, pseudoaldosteronismo, rabdomiolisis, retraso santa, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades relacionadas con toxina de canal de sodio, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal, cáncer, epilepsia, convulsiones tónicas parciales y generales, convulsiones febriles, convulsiones de ausencia (petit mal), convulsiones mioclónicas, convulsiones atónicas, convulsiones clónicas, Lennox Gastaut, Síndrome de West (espasmos infantiles), convulsiones multirresistentes, profilaxis por convulsiones (anti-epileptogénica), síndrome de fiebre del Mediterráneo familiar, gota, síndrome de piernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroprotección bajo condiciones isquémicas originadas por ataque o trauma neural, taquiarritmias, fibrilación atrial y fibrilación ventricular y como un anestésico general o local.
Tal como se utiliza en la presente invención el término "dolor" se refiere a todas las categorías de dolor y es reconocida por incluir, pero no se limita a dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor idiopático, dolor neurálgico, dolor orofacial, dolor por quemaduras, síndrome de ardor bucal, dolor somático, dolor visceral, dolor miofacial, dolor dental, dolor por cáncer, dolor por quimioterapia, dolor por trauma, dolor quirúrgico, dolor postquirúrgico, dolor de parto, dolor de labor de parto, distrofia simpática de reflejo, avulsión del plexo braqueal, vejiga neurogénica, dolor agudo (por ejemplo, dolor musculoesquelético o postoperatorio) dolor crónico, dolor persistente, dolor transmitido en forma periférica o dolor transmitido por sistema nervioso central, dolor de cabeza crónico, dolor de cabeza por migraña, migraña hemiplégica familiar, condiciones asociadas con dolor cefálico, dolor de cabeza por sinusitis, dolor de cabeza por tensión, dolor de extremidad fantasma, lesión de nervios periféricos, dolor después de ataque, lesiones talámicas, radiculopatía, dolor por VIH, dolor postherpético , dolor de pecho no cardíaco, síndrome de intestino irritable y dolor asociado con trastornos del intestino y dispepsia, y combinaciones de los mismos.
Los bloqueadores del canal de sodio tenían usos clínicos además del dolor. La presente invención por consiguiente se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para utilizar los compuestos y las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades o condiciones tales como cáncer y prurito (comezón).
Prurito, comúnmente conocida como comezón, es una condición dermatológica común. Aunque las causas exactas de prurito son complejas y no comprendidas en su totalidad, ha habido una gran evidencia de que comezón implica neuronas sensoriales especialmente fibras C, similares a las que transmiten dolor (Schmelz, M., et al., J. Neurosci. (1997), 17: 8003-8). En particular, se considera que el influjo de sodio a través de los canales de sodio con entrada de voltaje es esencial para la propagación de la sensación de comezón de la piel. La transmisión de los impulsos de comezón da como resultado la sensación no agradable que provoca el deseo o reflejo de rascarse.
Las causas y trayectorias eléctricas múltiples para provocar comezón son conocidas. En humanos, prurito se puede generar mediante histamina o agonistas de PAR-2 tal como macunaína que activa distintas poblaciones de fibras C (Namer, B., et al., J. Neurophysiol. (2008), 100: 2062-9). Una variedad de péptidos neurotróficos son conocidos por transmitir comezón en modelos animales (Wang, H., and Yosipovitch, G., International Journal of Dermatology (2010), 49: 1-11). La comezón también puede ser provocada por opioides, la evidencia de distinta farmacología de las respuestas del dolor.
Existe una interacción compleja entre comezón y las respuestas de dolor que surge en parte de la entrada sensorial de traslape de la piel (Ikoma, A., et al., Arch. Dermatol. (2003), 139: 1475-8) y también de la diversa etiología tanto del dolor como de prurito. Las respuestas al dolor pueden exacerbar la comezón, incrementando la sensibilización central o conduciendo a inhibición del rascado doloroso. Las formas particularmente severas de comezón crónica surgen cuando no hay respuestas al dolor, como en el caso de comezón postherpética (Oaklander, A.L., et al., Pain (2002), 96: 9-12).
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para tratar prurito. La explicación para tratar comezón con inhibidores de los canales de sodio con entrada de voltaje, especialmente Nav1.7, es como se indica a continuación: 1) La propagación de la actividad eléctrica en las fibras C que detectan los estimulantes pruritinérgicos requiere de la entrada de sodio a través de los canales de sodio con entrada de voltaje. 2) Se expresa Uav .7 en las fibras C y los queratinocitos en piel humana (Zhao, P., et al., Pain (2008), 139: 90-105). 3) Una ganancia de función de la mutación de Na^l.7 (L858F) que origina eritromelalgia, también origina comezón crónica (Li, Y., et al., Clinical and Experimental Dermatology (2009), 34: e313-e4). 4) La comezón crónica puede aliviarse con tratamiento mediante bloqueadores del canal de sodio, tal como la lidocaína anestésica local (Oaklander, A.L., et al., Pain (2002), 96: 9-12; Viliamil, A.G., et al., The American Journal of Medicine (2005), 118: 1160-3). En estos reportes, la lidocaína fue efectiva cuando se administró ya sea en forma intravenosa o tópica (un parche Lidoderm). La lidocaína puede tener múltiples actividades en las concentraciones de plasma logradas cuando se administra en forma sistémica, pero cuando se administra en forma tópica, las concentraciones en plasma únicamente son de aproximadamente 1 µ? (Center for Drug Evaluation and Research (Centro para Evaluación e Investigación de Fármacos) NDA 20-612). En estas concentraciones, la lidocaína es efectiva para bloquear el canal de sodio e inhibe la actividad eléctrica espontánea en fibras C y respuestas al dolor en modelos animales (Xiao, W.H., and Bennett, G.J. Pain (2008), 137: 218-28).
Los tipos de comezón e irritación de la piel incluyen pero no se limitan a: a) prurito psoriática, comezón debido a hemodiálisis, prurito aguagénica y comezón originada por trastornos de la piel (por ejemplo, dermatitis de contacto) trastornos sistémicos, neuropatía, factores psicogénicos o una mezcla de los mismos. b) comezón originada por reacciones alérgicas, picaduras de insectos, hipersensibilidad (por ejemplo, piel seca, acné, eczema, psoriasis), condiciones inflamatorias o lesión; c) comezón asociada con vestibulitis vulvar; y d) irritación en la piel o efecto inflamatorio por la administración de otro terapéutico tal como, por ejemplo, antibióticos, antivirales o antihistaminas.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar ciertos cánceres, tal como cánceres sensibles a hormonas, tal como cáncer de próstata (adenocarcinoma) cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer testicular y neoplasia de tiroides, en un mamífero, preferentemente un humano. Los canales de sodio con entrada de voltaje han demostrado estar expresados en células de cáncer de próstata y mama. La activación de Nav1.5 neonatal ocurre en una parte integral del proceso metastático en cáncer de mama humano y pueden servir tanto como un marcador novedoso del fenotipo metastático, como un objetivo terapéutico (Clin. Cáncer Res. (2005), Agosto 1; 11 (15): 5381-9). La expresión funcional de las alfa-subunídades del canal de sodio con entrada de voltaje, específicamente Na„1.7, está asociada con un fuerte potencial metastático en cáncer de próstata (CaP) in vitro. El inmunomanchado de las alfa-subunidades del canal de sodio con entrada de voltaje, utilizando anticuerpos específicos para la subunidad alfa del canal de sodio, fue evidente en tejidos prostáticos y fue marcadamente más fuerte en pacientes CaP versus no CaP (Prostate Cáncer Prostatic Dis., 2005; 8(3):266-73). Ver también las Publicaciones de Diss, J.K.J., ef al., Mol. Cell. Neurosci. (2008), 37:537-547 y Kis-Toth, K., et al., The Journal of Immunology (2011), 187: 1273-1280.
La presente invención produce fácilmente muchos diferentes medios para identificar agentes de modulación del canal de sodio que son útiles como agentes terapéuticos. La identificación de moduladores del canal de sodio se puede evaluar utilizando una variedad de ensayos in vitro y in vivo, por ejemplo, medir la corriente, medir el potencial de membrana, medir el flujo de iones (por ejemplo, sodio o guanidinio), medir la concentración de sodio, medir los segundos mensajeros y niveles de transcripción, y utilizando, por ejemplo, tintas sensibles al voltaje, rastreadores radioactivos y electrof isiolog ía de parche-tensión.
Un protocolo implica la clasificación de agentes químicos para la capacidad de modular la actividad de un canal de sodio, identificándolo como un agente de modulación.
Un ensayo típico descrito en las Publicaciones de Bean et al., J. General Physiology (1983), 83:613-642, y Leuwer M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141 (1):47-54, utiliza técnicas de parche-tensión para estudiar el comportamiento de los canales. Dichas técnicas son conocidas por los expertos en la técnica, y se pueden desarrollar, utilizando tecnologías actuales, en ensayos de bajo y medio rendimiento para evaluar compuestos con respecto a su capacidad de modular el comportamiento del canal de sodio.
El rendimiento de los compuestos de prueba es una consideración importante en la elección del ensayo de clasificación que será utilizado. En algunas estrategias, en donde cientos de miles de compuestos serán probados, no es deseable utilizar medios de bajo rendimiento. En otros casos, sin embargo, el bajo rendimiento es satisfactorio para identificar diferencias importantes entre un número de compuestos limitados. Con frecuencia será necesario combinar tipos de ensayo para identificar compuestos de modulación del canal de sodio específicos.
Los ensayos electrofisiológ icos utilizando técnicas de tensión de parche, son aceptados como un estándar de oro para la caracterización detallada de las interacciones del compuesto de canal de sodio, y tal como se describe en las Publicaciones de Bean et al., op. cit. y Leuwer, M., et al., op. cit. Existe un método de clasificación de bajo rendimiento manual (LTS) que puede comparar de 2 a 10 compuestos por día; un sistema recientemente desarrollado para clasificación de rendimiento medio automático (MTS) en de 20 a 50 parches (por ejemplo compuestos) por día; y una tecnología de Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA) que permite la clasificación de alto rendimiento automática (HTS) en 1000-3000 parches (por ejemplo compuestos) por día.
Un sistema de tensión-parche automático utiliza tecnología de electrodo plano para acelerar el rango de descubrimiento de fármaco. Los electrodos planos tienen la capacidad de lograr sellos adheridos por células de alta resistencia seguidos de registros de célula completa de ruido bajo, estables que son comparables con registros convencionales. Un instrumento adecuado es PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc, Union City, CA). Una variedad de líneas celulares y técnicas de cultivo, que incluyen células adherentes, células que crecen en forma espontánea en suspensión están clasificadas para un rango de éxito en el sello y estabilidad. Las células inmortalizadas (por ejemplo HEK y CHO) que expresan establemente altos niveles del canal de ión de sodio relevante pueden adaptarse en cultivos de suspensión de alta densidad.
Otros ensayos pueden ser seleccionados los cuales permiten al investigador identificar compuestos que bloquean los estados específicos del canal, tal como el estado abierto, estado cerrado o el estado en reposo, o que bloquean la transición de abierto a cerrado, de cerrado en reposo o de en reposo a abierto. Los expertos en la técnica generalmente estarán familiarizados con dichos ensayos.
También están disponibles ensayos de enlace. Los diseños incluyen^nsayos de enlace tradicionales con base en un filtro radioactivo o el sistema fluorescente con base confocal disponible en el grupo de compañías Evotec OAI (Hamburgo, Alemania), ambos de los cuales son HTS.
También se pueden utilizar ensayos de flujo radioactivos. En este ensayo, los canales son estimulados para abrir con veratridina o aconitina y se mantiene en un estado abierto estabilizado con una toxina, y los bloqueadores de canal son identificados por su capacidad de prevenir el influjo de iones. El ensayo puede utilizar iones de guanidinio 22[Na] y 14[C] radioactivos como rastreadores. Las placas FlashPlate & Cytostar-T en células vivas evitan los pasos de separación y son adecuadas para HTS. La tecnología de placa de centelleo también ha adelantado este método hacia una adaptabilidad HTS. Debido a los aspectos funcionales del ensayo, el contenido de la información es razonablemente bueno.
Aún otro formato mide la redistribución del potencial de membrana utilizando el equipo de potencial de membrana del sistema FLIPR (HTS) disponible en Molecular Dynamics (una división de Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Este método está limitado a cambios potenciales de membrana de bajo nivel. Pueden resultar algunos problemas del fondo fluorescente de los compuestos. Los compuestos de prueba también pueden influenciar directamente la fluidez de la membrana celular y conducir a un incremento en concentraciones de tinta intracelular. Aún además, debido a los aspectos funcionales del ensayo, el contenido de la información es razonablemente bueno.
Las tintas de sodio se pueden utilizar para medir el rango o cantidad del influjo de ión de sodio a través de un canal. Este tipo de ensayo proporciona un contenido de información muy alto con respecto a los bloqueadores de canal potenciales. El ensayo es funcional y puede medir directamente el influjo Na + . Se puede utilizar CoroNa Red, SBFI y/o Verde Sodio (Molecular Probes, Inc. Eugene OR) para medir el influjo Na; todas son tintas que responden a Na. Se pueden utilizar en combinación con el instrumento FLIPR. El uso de estas tintas en una clasificación no ha sido previamente descrito en la literatura. Las tintas de calcio también pueden tener potencial en este formato.
En otro ensayo, se utilizan sensores de voltaje con base en FRET para medir la capacidad de un compuesto de prueba para bloquear directamente el influjo Na. Los sistemas HTS comercialmente disponibles incluyen el sistema VIP ™ II FRET (Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, una división de Vértex Pharmaceuticals, Inc.) que se puede utilizar junto con tintas FRET, también disponibles en Aurora Biosciences. Este ensayo mide subsegundas respuestas a los cambios de voltaje. No es requerimiento de un modificador de la función del canal. El ensayo mide la despolarización y la hiperpolarización, y proporciona salidas de cuantificación ratiométricas. Una versión MTS un poco menos costosa de este ensayo emplea FLEXstation™ (Molecular Devices Corporation) junto con tintas FRET de Aurora Biosciences. Otros métodos para probar los compuestos aquí descritos también son conocidos y están disponibles para los expertos en la técnica.
Estos resultados proporcionan las bases para el análisis de la relación de estructura-actividad (SAR) entre los compuestos de prueba y el canal de sodio. Ciertos substituyentes en la estructura del centro del compuesto de prueba, tienden a proporcionar compuestos inhibidores más potentes. El análisis SAR es una de las herramientas que los expertos en la técnica ahora pueden emplear para identificar modalidades preferidas de los compuestos de la presente invención para utilizarse como agentes terapéuticos.
Los agentes de modulación identificados posteriormente se prueban en una variedad de modelos in vivo para determinar si alivian el dolor, especialmente dolor crónico u otras condiciones tales como cáncer y prurito (comezón) con eventos adversos mínimos. Los ensayos descritos a continuación en la Sección de Ensayos Biológicos, son útiles para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la presente invención.
Normalmente, la eficacia de un compuesto de la presente invención se expresa a través de su valor IC50 ("Concentración de Inhibición - 50%"), la cual es la medida de la cantidad del compuesto requerido para lograr la inhibición del 50% de la actividad del canal de sodio objetivo con respecto a un período de tiempo específico. Por ejemplo, los compuestos representativos de la presente invención han demostrado que las IC50 fluctúan desde menos de 100 nanomolares hasta menos de 10 micromolares en el ensayo de electrofisiolog ía Nav1.7 de tensión de voltaje de parche aquí descrito.
En uso alternativo de la presente invención, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en estudios in vitro o in vivo como agentes de ejemplo para propósitos comparativos, para encontrar otros compuestos también útiles en el tratamiento o protección contra diversas enfermedades aquí descritas.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a la inhibición de la actividad de Na„1.1, Na„1.2, Na„1.3, Nav1.4, Na„1.5, Na„1.6, Na„1.7, Nav1.8 o Nav1.9, preferentemente actividad de Na„1.7 en una muestra biológica o un mamífero, preferentemente un humano, en donde el método comprende administrar al mamífero, preferentemente un humano, o contactar la muestra biológica con un compuesto de la fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I). El término "muestra biológica" tal como se utiliza en la presente invención, incluye sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos de los mismos; y sangre, saliva, orina, materia fecal, semen, lágrimas u otros fluidos o extractos corporales de los mismos.
La inhibición de la actividad de Na„1.1, Nav1.2, Na„1.3, Na„1.4, Na„1.5, Na„1.6, Na„1.7, NaJ .8 o Na„1.9, en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos de dichos propósitos incluyen pero no se limitan al estudio de canales de ión de sodio en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de los nuevos inhibidores del canal de ión de sodio.
Los compuestos de la presente invención, tal como se establecen anteriormente en la breve descripción de la invención, como estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros del mismo o mezclas del mismo, o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y/o las composiciones farmacéuticas aquí descritas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de la presente invención, tal como se establece anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición transmitida por el canal de sodio en un mamífero.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LA PRESENTE INVENCIÓN Y ADMINISTRACIÓN La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene los compuestos de la presente invención aquí descritos. En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición que comprende compuestos de la presente invención en un transportador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular, preferentemente inhibir, el flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente del voltaje para tratar enfermedades transmitidas por el canal de sodio, tal como dolor, cuando se administran a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un paciente humano.
La administración de los compuestos de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica adecuada, se pueden llevar a cabo a través de cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes para servir utilidades similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar combinando un compuesto de la presente invención con un transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables y pueden formular en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones inhaladores, geles, microesferas y aerosoles. Las rutas de administración típicas, tal como composiciones farmacéuticas incluyen sin limitación, administración oral tópica, transdérmica, de inhalación, parenteral, sublingual, rectal, vaginal e intranasal. El término "parenteral" tal como se utiliza en la presente invención, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se formulan para permitir que los ingredientes activos contenidos en las mismas sean biodispon ¡bles al momento de la administración del compuesto a un paciente. Las composiciones que serán administradas a un sujeto o paciente toman la forma de una o más unidades de dosificación, cuando por ejemplo, una tableta puede ser una unidad de dosis simple, y un contenedor de un compuesto de la presente invención en forma de aerosol puede retener una pluralidad de unidades de dosificación. Los métodos de preparación reales de dichas formas de dosificación son conocidos, o podrán ser apreciados por los expertos en la técnica; por ejemplo ver la Publicación de The Science and Practice of Pharmacy (Ciencia y Práctica de Farmacia), 20° Edición (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). La composición que será administrada, en cualquier caso, contendrá una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el tratamiento de una enfermedad o condición de interés de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención también contienen un transportador farmacéuticamente aceptable incluyendo cualquier diluyente o excipiente adecuado, que incluya cualquier agente farmacéutico que por sí mismo no induzca la producción de anticuerpos peligrosos para el individuo que recibe la composición, y que puede administrarse sin toxicidad indebida. Los transportadores farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a líquidos tales como agua, solución salina, glicerol y etanol y similares. Se encuentra una descripción completa de los transportadores, diluyentes y otros excipientes farmacéuticamente aceptables en la Publicación de REM I NGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. edición actual).
Una composición farmacéutica de la presente invención puede estar en la forma de un sólido o líquido. En un aspecto, el transportador(s) es una partícula, de modo que las composiciones, estén por ejemplo, en la forma de tabletas o polvos. El transportador(s) puede ser líquido, con las composiciones siendo por ejemplo, un jarabe oral, un líquido inyectable o un aerosol, el cual es útil por ejemplo en administración mediante inhalación.
Cuando se proyecta para administración oral, la composición farmacéutica está ya sea preferentemente en forma sólida o líquida, cuando se incluye en forma semisólidas, semilíquidas, de suspensión y de gel dentro de las formas aquí consideradas ya sea como sólidas o líquidas.
Como una composición sólida para administración oral, la composición farmacéutica se puede formular en un polvo, gránulo, tableta comprimida, pildora, cápsula, goma masticable, oblea o una forma similar. Dicha composición sólida normalmente contendrá uno o más diluyentes inertes o transportadores comestibles. Además, una o más de los siguientes pueden estar presentes: enlazadores tales como carboximetilcelulosa, etil celulosa, celulosa microcristalina, tragacanto de goma o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrlnas, agentes de desintegración tal como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de silicón coloidal; agentes edulcorantes tales como sucrosa o sacarina; un agente de saborización como menta, salicilato de metilo o saborizante de naranja; y un agente de coloración.
Cuando la composición farmacéutica está en la forma de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, puede contener además de los materiales del tipo anterior, un transportador líquido tal como polietilenglicol o un aceite.
La composición farmacéutica puede estar en la forma de un líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser para administración oral o para suministro mediante inyección, como dos ejemplos. Cuando se proyecta para administración oral, la composición preferida contiene, además de los compuestos de la presente invención, uno o más de un agente edulcorante, conservadores, tinta/colorante e incrementador del sabor.
En una composición proyectada para ser administrada mediante inyección, se puede incluir uno o más de un tensoactivo, un conservador, un agente de humectación, un agente de dispersión, un agente de suspensión, un amortiguador, un estabilizador y un agente isotónico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, si son soluciones, suspensiones u otra forma similar, pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, preferentemente solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceite fijos tales como mono o diglicéridos sintéticos que pueden servir como el solvente o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o paraben metilo; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes de quelación tales como ácido etilenodiaminatetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tal como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral se puede retener en ampolletas, jeringas desechables, o frascos de dosis múltiples elaborados de vidrio o plástico. La solución salina fisiológica es un adyuvante preferido. Una composición farmacéutica inyectable es preferentemente estéril.
Una composición farmacéutica de la presente invención proyectada ya sea para administración parenteral u oral debe contener una cantidad de un compuesto de la presente invención, de modo que se obtenga la dosificación adecuada. Normalmente esta cantidad es de al menos 0.01% de un compuesto de la presente invención en la composición. Cuando se proyecta para administración oral, está cantidad puede variarse a de entre 0.1 y aproximadamente 70% del peso de la composición. Las composiciones farmacéuticas orales preferidas contienen de entre aproximadamente 4% y aproximadamente 50% del compuesto de la presente invención. Las composiciones y preparaciones farmacéuticas preferidas de acuerdo con la presente invención se preparan de modo que la unidad de dosificación parenteral contenga de entre 0.01 hasta 10% en peso del compuesto antes de la dilución de la presente invención.
La composición farmacéutica de la presente invención puede estar proyectada para administración tópica, en cuyo caso el transportador puede comprender en forma adecuada una solución, emulsión, ungüento, o base de gel. La base de gel, por ejemplo, puede comprender una o más de los siguientes: petrolato, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua, y alcohol, y emulsificantes y estabilizadores. Los agentes de generación de volumen pueden estar presentes en una composición farmacéutica para administración tópica. Si se proyecta para administración transdérmica, la composición puede incluir un parche transdérmico o dispositivo de yontoforésis. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración del compuesto de la presente invención de desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10% p/v (peso por volumen unitario).
La composición farmacéutica de la presente invención puede proyectarse para administración rectal, en la forma, por ejemplo, de un supositorio, el cual se derretirá en el recto y liberará el fármaco. La composición para administración rectal puede contener una base oleaginosa en la forma de un excipiente no irritante adecuado. Dichas bases incluyen, sin limitación, lanolina, manteca de cocoa y polietílenglicol.
La composición farmacéutica de la presente invención puede incluir diversos materiales los cuales modifican la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que forman una cubierta de recubrimiento alrededor de los ingredientes activos. Los materiales que forman el recubrimiento normalmente son inertes, y pueden seleccionarse de, por ejemplo, azúcar, shellac, y otros agentes de recubrimiento entéricos. Alternativamente, los ingredientes activos pueden estar contenidos en una cápsula de gelatina.
La composición farmacéutica de la presente invención en forma sólida o líquida puede incluir un agente que enlaza al compuesto de la presente invención, y de esta forma ayuda al suministro del compuesto. Los agentes adecuados que pueden actuar en esta capacidad incluyen un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma.
La composición farmacéutica de la presente invención puede consistir en unidades de dosificación que pueden administrarse como un aerosol. El término aerosol se utiliza para indicar una variedad de sistemas que fluctúan desde los de naturaleza coloidal, hasta sistemas que consisten en paquetes presurizados. El suministro puede ser mediante un gas licuado o comprimido o mediante un sistema de bomba adecuado que suministra los ingredientes activos. Los aerosoles de los compuestos de la presente invención pueden suministrarse en sistemas de fase individual, bifásicos o trifásicos con el objeto de suministrar el ingrediente(s) activo. El suministro del aerosol incluye el contenedor, los activadores, válvulas, subcontenedores y similares necesarios, los cuales juntos pueden formar un equipo. Un experto en la técnica, sin experimentación indebida puede determinar los aerosoles preferidos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar a través de la metodología bien conocida en las técnicas farmacéuticas. Por ejemplo, una composición farmacéutica proyectada para administrarse mediante inyección se puede preparar combinando un compuesto de la invención con agua estéril, destilada, para formar una solución. Se puede agregar un tensoactivo para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los tensoactivos son compuestos que interactúan en forma no covalente con el compuesto de la invención, para facilitar la disolución o suspensión homogénea del compuesto en el sistema de suministro acuoso.
Los compuestos de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente la cual puede variar dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto; la edad, peso corporal; salud general, sexo y dieta del paciente; el modo y tiempo de administración; el rango de excreción; la combinación del fármaco; la severidad del trastorno o condición particular; y el sujeto que está pasando por la terapia. Generalmente, una dosis diaria terapéuticamente efectiva es (para un mamífero de 70 Kg) desde aproximadamente 0.001 mg/Kg (por ejemplo, 0.07 mg) hasta aproximadamente 100 mg/Kg (por ejemplo, 7.0 g); preferentemente una dosis terapéuticamente efectiva es (para un mamífero de 70 Kg) desde aproximadamente 0.01 mg/Kg (por ejemplo, 0.7 mg) hasta aproximadamente 50 mg/Kg (por ejemplo, 3.5 g); más preferentemente una dosis terapéuticamente efectiva es (para un mamífero de 70 Kg) desde aproximadamente 1 mg/kg (por ejemplo, 70 mg) hasta aproximadamente 25 mg/Kg (por ejemplo, 1.75 g).
Los rangos de dosis efectivas aquí proporcionadas no están proyectados para ser limitantes, y representan rangos de dosificación preferidos. Sin embargo, la dosis más preferida será diseñada para un sujeto en particular, tal como lo comprende y lo puede determinar un experto en las técnicas relevantes (ver por ejemplo, las Publicaciones de Berkow et al., eds., The Merck Manual (Manual de Merck), 16° edición, Merck y Co., Rahway, N.J., 1992; Goodmanetna., eds., Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Bases Farmacológicas de Terapéuticos de Goodman y Cilman), 10° edición, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001); Avery's Drug Treatment: Principies and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics (Tratamiento de Fármacos de Avery: Principios y Práctica Farmacológica Clínica y Terapéuticos), 3o edición, ADIS Press, LTD., Williams y Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown y Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmacéuticas de Remington), 18° edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic and Clinical Pharmacology (Farmacología Básica y Clínica), Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)).
La dosis total requerida para cada tratamiento se puede administrar a través de múltiples dosis o en una dosis simple durante el curso de un día, si se desea. Generalmente el tratamiento se inicia con dosis menores, las cuales son menores a la dosis óptima del compuesto. Posteriormente la dosis se incrementa en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias particulares. El compuesto o la composición farmacéutica de diagnóstico se puede administrar solos o junto con otros diagnósticos y/o farmacéuticos dirigidos a la patología, o se dirigen a otros síntomas de la patología. Los receptores de la administración del compuesto y/o composiciones de la presente invención puede ser cualquier animal vertebrado, tal como mamífero. Entre los mamíferos, los receptores preferidos son mamíferos de los órdenes de primate (incluyendo humanos, monos y changos), Arteriodactila (incluyendo caballos, cabras, vacas, ovejas, cerdos), Rodenta (incluyendo ratones, ratas, conejos, y hámster), y Carnívora (incluyendo gatos y perros). Entre las aves, los receptores preferidos son pavos, pollos y otros miembros del mismo orden. Los receptores más preferidos son humanos.
Para aplicaciones tópicas, se prefiere administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención al área objetivo, por ejemplo, superficies de la piel, membranas de la mucosa y similares, los cuales están adyacentes a las neuronas periféricas que serán tratadas. Esta cantidad generalmente fluctuará desde aproximadamente 0.0001 mg hasta aproximadamente 1 g de un compuesto de la presente invención por aplicación, dependiendo del área que será tratada, ya sea que el uso sea de diagnóstico, profiláctico, o terapéutico, la severidad de los síntomas, y la naturaleza del vehículo tópico empleado. Una preparación preferida es un ungüento, en donde se utiliza desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 50 mg de ingrediente activo por ce de la base de ungüento. La composición farmacéutica se puede formular como composiciones transdérmicas o dispositivos de suministro transdérmico ("parche"). Dichas composiciones incluyen por ejemplo un forro, un depósito de compuesto activo, una membrana de control, un revestimiento y un adhesivo de contacto. Dichos parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar suministro pulsátil continuo, o en demanda de los compuestos de la presente invención, según se desea.
Las composiciones de la presente invención se pueden formular para proporcionar la liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente, empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de suministro de fármacos de liberación controlada incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos con polímero o formaciones de matriz de fármaco-polímero. Los ejemplos de sistemas de liberación controlada se proporciona en las Patente Norteamericana Nos. 3,845,770 y 4,326,525 y en la Publicación de P. J. Kuzma et al., Regional Anesthesia (Anestesia Regional) 22 (6): 543-551 (1997), las cuales todas están incorporadas a la presente invención como referencia.
Las composiciones de la presente invención también se pueden suministrar a través de sistemas de suministro de fármaco intranasales para terapias médicas locales, sistémicas y de nariz a cerebro. La tecnología de Dispersión de Partícula Controlada (CPD)™, botellas de rocío nasal tradicionales, inhaladores o nebulizadores son conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar suministro de fármaco local y sistema efectivos para dirigirse a la región olfativa y senos paranasales.
La presente invención también se refiere a una cubierta intravaginal o dispositivo de suministro de fármaco de núcleo adecuado para administración a las hembras humanas o animales. El dispositivo puede estar comprendido del ingrediente farmacéutico activo en una matriz de polímero, rodeada por un forro, y con la capacidad de liberar el compuesto en un patrón con orden sustancialmente de cero en una base diaria similar a los dispositivos utilizados para aplicar testosterona tal como se describe en la Solicitud de Patente PCT Publicada No. WO 98/50016.
Los métodos actuales para suministro ocular incluyen administración tópica (gotas para los ojos) inyecciones subconjuntivales, inyecciones perioculares, inyecciones intravítreas, implantes quirúrgicos y yontoforésis (utiliza una pequeña corriente eléctrica para transportar fármacos ionizados en y a través de los tejidos corporales). Los expertos en la técnica podrán combinar los excipientes más adecuados con el compuesto para administración intraocular segura y efectiva.
La ruta más adecuada dependerá de la naturaleza y severidad de la condición que será tratada. Los expertos en la técnica están familiarizados con la determinación de los métodos de administración (por ejemplo, oral, intravenoso, inhalación, subcutánea, rectal etc.), formas de dosificación, excipientes farmacéuticos adecuados y otros asuntos relevantes para el suministro de los compuestos a un sujeto que necesita de los mismos.
TERAPIA DE COMBINACIÓN Los compuestos de la presente invención pueden combinarse en forma útil con uno o más de otros compuestos de la invención o uno o más de otros agentes terapéuticos o como cualquier combinación de los mismos. En el tratamiento de enfermedades y condiciones transmitidas por el canal de sodio. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede administrar en forma simultánea en secuencias o por separado en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo pero sin limitarse a: · analgésicos opiáceos, por ejemplo, morfina, heroína, cocaína, oximorfina, levorfanol, levalorfan, oxicodona, codeína, dihidrocodeína, propoxifeno, nalmefeno, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, meripidina, metadona, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina; · analgésicos no opiáceos, por ejemplo, acetomenifen , salicilatos (por ejemplo, aspirina); • fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAIDs), por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, celecoxib, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetina y zomepirac; · anticonvulsivos, por ejemplo, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, valproato, topiramato, gabapentina y pregabalina; • antidepresivos tales como antidepresivos tricíclicos, por ejemplo, amitriptilina, clomipramina, despramina, imipramina y nortriptilina; • inhibidores selectivos COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, y loiracoxib; • alfa-adrenérgicos, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinilo, y 4-amino- 6,7-dimetoxi-2-(5-metano sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina; •sedantes de barbiturato, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal y tiopental; • antagonista de taquicinina (NK), particularmente un antagonista NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo, (aR, 9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)]-8,9, 10, 11 -tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[2R,3S)-2-[(1 R)-1 -[3,5-bis(trifluorometilfenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1 ,2-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (K-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S.3S); · analgésicos de carbono-alquitrán, en particular paracetamol; • inhibidores de recaptación de serotonina, por ejemplo paroxetina, sertralina, norfluoxetina (metabolito de desmetilo fluoxetina), metabolito de demetilsertralina, '3 fluvoxamina, paroxetina, citalopram, desmetilcitalopram de metabolito de citalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepin, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina, trazodona y fluoxetina; inhibidores de recaptación de noradrenalina (norepinefrina) , por ejemplo, maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprion, metabolito de buproprion hidroxibuproprion, nomifensina y viloxazina (Vivalan®)), especialmente un inhibidor de recaptación de noradrenalina selectivo tal como reboxetina, en particular (S.S)-reboxetina, y sedantes/anxiolíticos neurolépticos de duloxetina de venlafaxina; • inhibidores de recaptación de serotonina-noradrenalina dobles, tales como venlafaxina, metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de clomipramina de desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran y ¡mipramina; • inhibidores de acetiicolinesterasa tal como donepezil; • antagonistas de 5-HT3 tal como ondansetron; • antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico (mGluR); • anestésico local tal como mexiletina y lidocaína; • corticoesteroide tal como dexametasona; • antiarrítmicos por ejemplo, mexiletino y fenitoina; • antagonistas muscarínicos, por ejemplo, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio t, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio; • canabinoides; agonistas de receptor vaniloide (por ejemplo, resinferatoxin) o antagonistas ( por ejemplo, capsazepina); · sedantes, por ejemplo, glutetimida, meprobamato, metaqualona, y dicloralfenazona; • anxiolíticos tales como benzodiazepinas, • antidepresivos tales como mirtazapina, • agentes tópicos (por ejemplo, lidocaína, capsacina y resiniferotoxina); • relajantes musculares tales como benzodiazepinas, baclofeno, carisoprodol , clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol y orfrenadina; • anti-histaminas o antagonistas H1; • antagonistas de receptor NMDA • agonistas/antagonistas receptor 5-HT; • inhibidores PDEV; • Tramadol®; • analgésicos colinérgicos (nicotínocos); • ligandos alfa-2-delta; • antagonistas de subtipo de prostaglandina E2; • antagonistas de leucotrieno B4; • inhibidores de 5-lipoxigenasa; y • antagonistas de 5-HT3.
Las enfermedades y condiciones transmitidas por canal de sodio que se pueden tratar y/o prevenir utilizando dichas combinaciones se describen pero no se limitan a dolor, dolor transmitido por sistema nervioso central periférico, agudo, crónico, neuropático, así como otras enfermedades con dolor asociado y otros trastornos del sistema nervioso central tal como epilepsia, ansiedad, depresión y trastorno bipolar; o trastornos cardiovasculares tales como arritmias, fibrilación atrial y fibrilación ventricular; trastornos neuromusculares tales como síndrome de piernas inquietas, y parálisis muscular o tétanos; neuroprotección contra ataque, trauma neural y esclerosis múltiple; y canalopatías tales como eritromialgia y síndrome de dolor rectal familiar.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "combinación" se refiere a cualquier mezcla o permuta de uno o más compuestos de la presente invención y uno o más de otros compuestos de la presente invención o uno o más agentes terapéuticos adicionales. A menos que el contexto lo deje claro de otra manera, una "combinación" puede incluir el suministro simultáneo o en secuencias de un compuesto de la presente invención con uno o más agentes terapéuticos. A menos que el contexto lo deje claro de otra forma, "combinación" puede incluir formas de dosificación de un compuesto de la presente invención con otro agente terapéutico. A menos que el contexto lo deje claro de otra forma, la "combinación" puede incluir rutas de administración de un compuesto de la presente invención con otro agente terapéutico. A menos que el contexto lo deje claro de otra forma, la "combinación" puede incluir formulaciones de un compuesto de la presente invención con otro agente terapéutico. Las formas de dosificación, rutas de administración y composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, las descritas en el presente documento.
EQUIPOS DE PARTES La presente invención también proporciona equipos que contienen una composición farmacéutica que incluyen uno o más compuestos de la presente invención. El equipo también incluye instrucciones para el uso de la composición farmacéuticas para modular la actividad de los canales de ión, para tratamiento de dolor, así como otras utilidades tal como aquí se describe. Preferentemente, un paquete comercial contendrá una o más dosis unitarias de la composición farmacéutica. Por ejemplo, dicha dosis unitaria puede ser una cantidad suficiente para la preparación de una inyección intravenosa. Será evidente para los expertos en la técnica que los compuestos que son sensibles a la luz y/o al aire pueden requerir un empaque y/o formulación especial. Por ejemplo, el empaque se puede utilizar de modo que sea opaco para la luz, y/o quede sellado contra el contacto con el aire ambiental y/o se formule con recubrimientos o excipientes adecuados.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN Los siguientes Esquemas de Reacción ilustran métodos para elaborar compuestos de la presente invención, es decir los compuestos de la fórmula (I): en donde k, m, n, q, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son tal como se describe anteriormente para los compuestos de la fórmula (I) en la Breve Descripción de la Invención, como un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
También quedará entendido para los expertos en la técnica que se puede tener la capacidad de elaborar los compuestos de la presente invención a través de métodos similares o a través de métodos conocidos por los expertos en la técnica. También quedará entendido que un experto en la técnica podrá tener la capacidad de elaborar en una forma similar, tal como se describe más adelante, otros compuestos de la presente invención no ilustrados en forma específica más adelante, a través del uso de componentes de partida adecuados y modificando los parámetros de la síntesis, según sea necesario. En general, los componentes de partida pueden obtenerse de fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Syntesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorochem USA, etc., o sintetizarse de acuerdo con fuentes conocidas por los expertos en la técnica (ver por ejemplo, la Publicación de Smit, M.B. y J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Química Orgánica Avanzada: Reacciones, Mecanismos y Estructura), 6o edición (Wiley, 2007)) o prepararse tal como aquí se describe.
También quedará entendido que en la siguiente descripción, las combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas ilustradas son permisibles únicamente si dichas contribuciones dan como resultado compuestos estables.
También lo podrán apreciar los expertos en la técnica que en el proceso descrito más adelante en los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden necesitar ser protegidos a través de grupos de protección adecuados. Dichos grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos de protección adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, r-butildifenilsililo o trimeti Isi Mío) , tetrahidropiranilo, bencilo, y similares. Los grupos de protección adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen r-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares. Los grupos de protección adecuados para mercapto incluyen -C(0)-R" (en donde R" es alquilo, arilo o aralquilo), p-metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos de protección adecuados para ácido carboxílico incluyen ésteres alquílicos, arílicos o arilalquílicos.
Los grupos de protección se pueden agregar o eliminar de acuerdo con técnicas estándar, que son conocidas por los expertos en la técnica y aquí se describen.
El uso de grupos de protección se describe con detalle en la Publicación de Green, T.W. y P.G.M. Wuts, Greene Protective Groups in Organic Syntesis (Grupos de Protección de Greene en Síntesis Orgánica) (2006), 4° Ed., Wiley. El grupo de protección también puede ser una resina de polímero tal como una resina de Wang o una resina de 2-clorotritil-cloruro.
Los expertos en la técnica también apreciarán que aunque dichos derivados protegidos de los compuestos de la presente invención pueden no poseer actividad farmacológica como tal, pueden administrarse a un mamífero y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de ia presente invención los cuales son farmacológicamente activos. Dichos derivados por consiguiente pueden describirse como "profármacos". Todos los profármacos de los compuestos de la presente invención están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) contienen al menos un átomo de carbono asimétrico y existen por lo tanto como racematos, enantiómeros y/o diastereoisómeros. Los enantiómeros o diastereoisómeros específicos se pueden preparar utilizando el material de partida quirálico. Alternativamente, las mezclas diastereoisoméricas o racémicas de los compuestos de la fórmula (I) se pueden resolver en sus enantiómeros o diastereoisómeros respectivos. Los métodos para resolución de mezclas diastereoisoméricas o mezclas racémicas de los compuestos de la fórmula (I), tal como aquí se describe, o intermediarios aquí preparados, son bien conocidos en la técnica (por ejemplo, E L. Eliel y S.H. Wileno, in Stereochemistry of Organic Compounds (Estereoquímica de Compuestos Orgánicos); John Wiley & Sons: Nueva York, 1994; Capítulo 7, y las referencias ahí mencionadas). Los procesos adecuados tales como cristalización (por ejemplo, cristalización preferencial, cristalización preferencial en la presencia de aditivos), transformación asimétrica de racematos, separación química (por ejemplo, formación y separación de diastereómeros tal como mezclas de sal d iastereomérica , o el uso de otros agentes de resolución; separación mediante complejos y compuestos de inclusión), resolución cinética (por ejemplo, con un catalizador de tartrato de titanio), resolución enzimática (por ejemplo, transmitida por lipasa) y separación cromatográfica (por ejemplo, HPLC con fase estacionaria quirálica y/o con tecnología de cama de movimiento simulado) o cromatografía de fluido supercrítico y técnicas relacionadas) son algunos de los ejemplos que pueden ser aplicados (ver por ejemplo, la Publicación de T.J. Ward, Analytical Chemistry, 2002, 2863-2872).
Los siguientes esquemas de reacción son métodos para elaborar compuestos de la presente invención. Quedará entendido que un experto en la técnica puede tener la capacidad de elaborar estos compuestos a través de métodos similares o mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. También quedará entendido que un experto en la técnica puede tener la capacidad de elaborar en forma similar tal como se describe más adelante, otros compuestos de la fórmula (I), no ilustrados en forma específica más adelante, mediante el uso de componentes de partida adecuados y modificando los parámetros de la síntesis, según sea necesario. En general, los componentes de partida pueden obtenerse de fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Syntesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorochem USA, etc., o sintetizarse de acuerdo con fuentes conocidas por los expertos en la técnica (ver por ejemplo, la Publicación de Smit, M.B. y J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Química Orgánica Avanzada de March: Reacciones, Mecanismos y Estructura), 6o edición (Wiley, 2007)) o prepararse tal como aquí se describe.
Preparación de Compuestos de la Fórmula (I) En general, los compuestos de la fórmula (I), tal como se describe anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general descrito más adelante en el Esquema de Reacción 1, en donde k, m, n, q, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son tal como se describen anteriormente para los compuestos de la fórmula (I) en la Breve Descripción de la Invención, R12 es alquilo y X es halo: ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Los compuestos de la fórmula (101), la fórmula (102) y la fórmula (103) están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica o mediante métodos aquí descritos.
En general, los compuestos de la fórmula (I) se preparan tal como se describe anteriormente en el Esquema de Reacción 1, reduciendo primero el compuesto de éster o tioéster de la fórmula (101) a través de un agente de reducción adecuado, tal como, pero sin limitarse a, LiBH4, bajo condiciones de reacción estándar, tal como, pero sin limitarse a, una temperatura de entre aproximadamente 0°C y temperatura ambiente en un solvente aprótico polar, tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano, para producir el compuesto de la fórmula (102). El compuesto de la fórmula (102) posteriormente se trata con un compuesto de la fórmula (103) bajo condiciones de reacción estándar, tal como, pero sin limitarse a, al uso de un solvente aprótico polar, tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano, en la presencia de una base, tal como, pero sin limitarse a, bis(trimetilsilil)amida de litio, a una temperatura de entre aproximadamente -78°C y temperatura ambiente, durante de aproximadamente 10 a 20 horas, para producir el compuesto de la fórmula (I), el cual se puede aislar de la mezcla de reacción mediante técnicas de aislamiento estándar.
Un método específico para preparar los compuestos de la fórmula (I) tal como se establece anteriormente en el Esquema de Reacción 1, se ilustra a continuación en el Esquema de Reacción 1A, para la preparación de compuestos de la fórmula cuales son compuestos de la fórmula (I) en donde es fenilo, R8 es metileno (-CH2-) y A es -O-, y k, m, n, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se describió anteriormente para los compuestos de la fórmula (I) en la Breve Descripción de la Invención, y R12 es alquilo: ESQUEMA DE REACCIÓN 1A (101a) (102a) (la) Los compuestos de la fórmula (101a), la fórmula (102a) y la fórmula (103a) están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica o a través de los métodos aquí descritos.
Los Ejemplos que se encuentran a continuación, los cuales se dirigen a la síntesis de intermediarios o materiales de partida utilizados en la síntesis de los compuestos de la presente invención y para la síntesis de los compuestos de la misma; y los siguientes Ejemplos Biológicos están proporcionados como una guía para ayudar a la práctica de la presente invención, y no están proyectados como una limitación del alcance de la presente invención.
Todos los compuestos que se describen a continuación como siendo preparados los cuales pueden existir en forma de ácido o base libre pueden convertirse a sus sales farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con la base o ácido orgánica o inorgánica adecuado. Las sales de los compuestos preparados más adelante se pueden convertir a su forma de ácido o base libre mediante técnicas estándar.
Además, todos los compuestos de la presente invención que contiene un ácido o un grupo de éster pueden convertirse al éster o ácido correspondiente, respectivamente, o a través de los métodos conocidos por los expertos en la técnica mediante los métodos aquí descritos.
EJEMPLO 1 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 - carboxilato de frans-fer-butilo A. A una solución agitada de 4-(4-clorofenil)-1 - metilpiperidina-3-carboxilato de frans-metilo (2.70 g, 10.1 mmol, preparada de acuerdo con la Publicación de Kozikowski, A. P. et. al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1962) en 1 ,2-d icloroetano (50 mL) se le agregó cloroformato de 1-cloroetilo (1.4 ml_, 13 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a una temperatura de 0°C, y posteriormente se calentó a reflujo durante 4 horas. El residuo obtenido después de la concentración ¡n vacuo se disolvió en metanol (50 mL), y la mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 18 horas y se concentró ¡n vacuo. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 mL), y se agregaron trietilamina (7.0 mL, 50 mmol) y dicarbonato de d i-ter-butilo (3.30 g, 15.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturada (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (20% acetato de etilo en hexanos) para producir 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans-1 -ter-butilo 3-metilo con un rendimiento del 40% (1.40 g) en la forma de un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.50-4.15 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.95-2.58 (m, 4H), 1.80-1.49 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
B. A una solución agitada de 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans- -ter-butilo 3-metilo (1.40 g, 4.0 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se le agregó metanol (0.24 mL, 5.9 mmol), seguido de la adición de una solución de borohidruro de litio (2.0 M en tetrahidrofurano, 5.0 mL, 10.0 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 10 minutos, y posteriormente a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de cloruro de amonio saturado (10 mL) se agregó a la mezcla de reacción, seguido de la adición de acetato de etilo (200 mL). La mezcla se lavó con salmuera y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (40% de acetato de etilo en hexanos) para producir 4-(4-clorofen i I ) - 3 -(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de frarcs-ter-butilo con un rendimiento del 99% (1.28 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40-4.28 (m, 1 H), 4.25-4.13 (m, 1 H), 3.45-3.37 (m, H), 3.29-3.20 (m, 1 H), 2.83-2.64 (m, 2H), 2.57-2.46 (m 1 H), 1.85-1.53 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.11 (br s, 1 H).
EJEMPLO 2 Síntesis de 4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximet¡l)piperidina-1 - carboxilato de rrans-rer-butilo A. Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso A del EJEMPLO 1 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidina-3-carboxilato de írans-metilo con 4-(4-fluorofenil)-1 -metilpiperidina-3-carboxilato de frans-metilo (preparado de acuerdo con los métodos descritos en la Patente Norteamericana No. US 4,007,196), se obtuvo 4-(4-fluorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans- -ter-butilo 3-metilo con un rendimiento del 62% (8.40 g) en la forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.16-7.07 (m, 2H), 6.99-6.91 (m, 2H), 4.45-4.12 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.95-2.55 (m, 4H), 1.84-1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
B. Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 1 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans- 7-íer-butilo 3-metilo con 4-(4-fluorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans- -fer-butilo 3-metilo, se obtuvo 4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de trans-ter-butilo con un rendimiento del 65% (2.84 g) en la forma de un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.15-7.09 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 2H), 4.40-4.08 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 1 H), 3.28-3.19 (m, 1 H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.57-2.46 (m 1 H), 1.84-1.59 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (br s, 1 H).
EJEMPLO 3 Síntesis de 4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 - carboxilato de (3S,4R)-ter-butilo A una solución agitada de ((3 S,4 )-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metanol (1.00 g, 4.8 mmol) en cloruro de metileno (20 mL), se le agregó trietilamina (1.30 mL, 9.3 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (1.50 g, 6.9 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturada (50 mL) y salmuera (50 mL); se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (30% de acetato de etilo en hexanos) para producir 4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de (3S,4ft)-ter-butilo con un rendimiento del 92% (1.36 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.50-4.15 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.95-2.58 (m, 4H), 1.80-1.49 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
EJEMPLO 4 Síntesis de 3-fluoro-4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina- 1 -carboxilato de ter-butilo A. A una solución agitada de 4-(4-fluorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans- -ter-butilo 3-metilo (3.37 g, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se le agregó una solución de b/s(trimetilsilil)amida de litio (1.0 M en tetrahidrofurano, 12.0 ml_, 12.0 mmoL) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora a una temperatura de 0°C, seguido de la adición de /V-flurobencenosulfonamida (4.00 g, 12.7 mmol). La agitación continuó durante 5 minutos. El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas y se concentró hasta obtener un volumen de aproximadamente 30 mL. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mL), se lavó con una solución de ácido cítrico al 10%, agua y salmuera, posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (20% acetato de etilo en hexanos) para producir 3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-ter-butilo 3-metilo con un rendimiento del 17% (0.61 g) en la forma de un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.12-7.08 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 2H), 4.42-4.16 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.21-3.04 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 1 H), 1.39 (s, 9H).
B. Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 1 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans-? -ter-butilo 3-metilo con 3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1 -ter- utilo 3-metilo, se obtuvo 3-fluoro-4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de íer-butilo con un rendimiento del 66% (0.37 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.23-7.16 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 4.52-4.17 (m, 2H), 3.45- 3.20 (m, 2H), 3.00-2.67 (m, 3H), 2.19-2.07 (m, 1 H), 1.66-1.54 (m, 1 H), 1.43 (s, 9H).
EJEMPLO 5 Síntesis de 4-(3,4-difluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 - carboxilato de trans-ter-bu\'\\o A. A una solución enfriada de bromuro de 3,4- difluorofenilmagnesio (-20°C) (solución 0.5 M en éter dietílico, 79 ml_, 89.5 mmol) se le agregó una solución de arecolina (9.85 g, 63.5 mmol) en éter dietílico anhidro (75 ml_) en forma de gotas durante 1 hora, mientras se mantuvo la temperatura debajo de -5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales, y se vertió en una solución de cloruro de amonio saturado (100 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (200 mL). La solución orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en metanol (100 mL), y se agregó metóxido de sodio (3.10 g, 57.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y se concentró in vacuo. Se agregaron al residuo a una temperatura de 0°C 200 mL de una solución de ácido hidroclórico 2.5%. La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 100 mL). La capa acuosa se hizo base con bicarbonato de sodio hasta un pH de 9 a 10 y se extrajo con éter dietílico (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, y se concentraron ¡n vacuo para producir 4-(3,4-difluorofenil)-1-metilpiperidina-3-carboxilato de frans-metilo con un rendimiento del 65% (11.10 g) en la forma de un aceite incoloro: MS (ES + ) m/z 270.0 (M + 1).
B. Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso A del EJEMPLO 1 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidina-3-carboxilato de frans-metilo con 4-(3,4-difluorofenil)-1 -metilpiperidina-3-carboxilato de frans-metilo, se obtuvo 4-(3,4-difluorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans- -fer-butilo 3-metilo con un rendimiento del 31% (4.40 g) en la forma de un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.09-6.87 (m, 3H), 4.37-4.08 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.02-2.56 (m, 4H), 1.82-1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
C. Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 1 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de frans-1 -fer-butilo 3-metilo con 4-(3,4-difluorofenil)piperidina- ,3-dicarboxilato de frans-1 -fer-butilo 3-metilo, se obtuvo 4- (3,4-difluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de frans-ter-butilo con un rendimiento del 61% (1.18 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.11-6.85 (m, 3H), 4.40-4.05 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 1 H), 3.28-3.17 (m, 1 H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.57-2.46 (m, 1 H), 1.80-1.56 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
EJEMPLO 5.1 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 - carboxilato de c/s-ter-butilo A. A una solución agitada de 4-(4-clorofenil)-1 -metilpiperidina-3-carboxilato de c/s-metilo (5.50 g, 20.5 mmol, preparado de acuerdo con la Publicación de Mobele, Bingidimi I. et al. Organic Process Research & Development, 10(5), 914-920; 2006) en 1 ,2-dicloroetano (50 mL) se le agregó cloroformato de 1-cloroetilo (3.4 mL, 31 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a una temperatura de 0°C, y posteriormente se calentó a reflujo durante 4 horas. El residuo que se obtuvo después de la concentración in vacuo se disolvió en metanol (50 mL), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 mL), seguido de la adición de trietilamina (7.0 mL, 50 mmol) y dicarbonato de di-fer-butilo (5.90 g, 27.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (20% de acetato de etilo en hexanos) para producir 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de c/s-1 -fer-butilo 3-metilo con un rendimiento del 66% (4.40 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 354.5 ( + 1).
B. A una solución agitada de 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de c/s-1 -ter-butilo 3-metilo (4.40 g, 12.4 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se le agregó metanol (0.47 mL, 15 mmol), seguido de la adición de un atmósfera de borohidruro de litio (4.0 M en tetrahidrofurano, 12.5 mL, 50 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 10 minutos, y posteriormente a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó a la mezcla de reacción una solución de cloruro de amonio saturado (20 mL), seguido de la adición de acetato de etilo (200 mL). La mezcla se lavó con salmuera, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (40% de acetato de etilo en hexanos) para producir 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de c/s-ter-butilo con un rendimiento del 77% (3.10 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33-7.20 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 4.45-4.13 (m, 2H), 3.47-2.73 (m, 6H), 2.21-2.03 (m, 1 H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 1 H), 1.46 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 326.5 (M + 1 ).
EJEMPLO 5.2 Síntesis de 4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo Una mezcla agitada de 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidro-2/-/-piran-3-carboxilato de metilo (1.73 g, 5.96 mmol, preparado de acuerdo con los métodos descritos en la Solicitud de Patente PCT Publicada No. WO 2008/120093), ácido (4-fluorofenil)borónico (1.25 g, 8.9 mmol), carbonato de sodio (1.26 g, 11.9 mmol), trifenilfosfina (0.234 g, 0.89 mmol), y acetato de paladio(ll) (0.067 g, 0.30 mmol) en benceno (35 mL) y etanol (15 mL), se purgó con nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 minutos y posteriormente se calentó a una temperatura de 65°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua (30 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (80 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluida con un gradiente del 10 al 20% de acetato de etilo en hexanos para producir 4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo con un rendimiento del 71% (1.00 g) en la forma de un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.20-6.98 (m, 4H), 4.49-4.39 (m, 2H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 2H).
EJEMPLO 5.3 Síntesis de 4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de c/s-metilo Se cargó una botella Parr de 250 mL con 4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo (1.14 g, 4.8 mmol), acetato de etilo (7 mL), etanol absoluto (35 mL), y paladio sobre carbono al 10% en peso (0.285 g) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (55 psi) durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se concentró in vacuo hasta secarse para producir 4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de c/'s-metilo con un rendimiento del 78% (0.9 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30-7.19 (m, 2H), 7.07- 6.94 (m, 2H), 4.37-4.11 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.64-3.41 (m, 4H), 3.12-2.99 (m, 1 H), 2.92-2.63 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 1 H); MS (ES + ) m/z 239.0 (M + 1).
EJEMPLO 5.4 Síntesis de 4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2 --piran-3-carboxilato de írans-metilo Una mezcla agitada de 4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran- 3-carboxilato de metilo (1.11 g, 4.7 mmol) y metóxido de sodio (0.266 g, 4.7 mmol) en metanol anhidro (47 ml_) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo para producir 4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3- carboxilato de írans-metilo con un rendimiento del 97% (1.08 g) en la forma de un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.24-7.12 (m, 2H), 7.05-6.93 (m, 2H), 4.24- 4.01 (m, 2H), 3.63- 3.40 (m, 5H), 3.12-2.80 (m, 2H), 1.95-1.67 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 239.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 5.5 Síntesis de frans-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3- il)metanol Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 1 , haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans-? -fer-butilo 3-metilo con 4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de frans-metilo, se obtuvo trans-A-(A-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metanol con un rendimiento del 47% (0.45 g) en la forma de un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.23-7.13 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 2H), 4.27-4.15 (m, 1 H), 4.12-3.99 (m, 1 H), 3.57-3.19 (m, 4H), 2.69-2.53 (m, 1 H), 2.10-1.66 (m, 3H), 1.13-1.02 (m, 1 H); MS (ES + ) m/z 21 1.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 5.6 Síntesis de 8-(4-fluorofenil)-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno-7- carboxilato de metilo A una solución de 8-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno-7-carboxilato de metilo (19.0 g, 54.8 mmol), (preparada de acuerdo con la Publicación de Hue, B. T. Buu et al; European Journal of Organic Chemistry, (1), 127-137; 2006) en /V,/V-d¡metilformamida (590 ml_), se le agregó una solución de 2M de carbonato de sodio en agua (62.5 ml_, 125 mmol), seguido de ácido (4-fluorofenil)borónico (10.2 g, 73.25 mmol) y 1 , 1 '-c/'s-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalladio, se combinó con diclorometano 1:1 (3.9 g, 5.3 mmol). La mezcla de reacción se le extrajeron los gases con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Al término de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra diatomácea, se diluyó con acetato de etilo (1 L) y se extrajo con agua (2 x 500 ml_). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un residuo el cual se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:4 - 1:3) para producir 8-(4-fluorofenil)-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno-7-carboxilato de metilo con un rendimiento del 79% (12.7 g) en la forma de un aceite incoloro; MS (ES + ) m/z 292.9 (M + 1).
EJEMPLO 5.7 Síntesis de 2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexanocarboxilato de c/'s-metilo Una solución de 8-(4-fluorofenil)-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-7- eno-7-carboxilato de metilo (5.84 g, 20.0 mmol) en metanol (150 ml_) y ácido acético (5.0 ml_) se hidrogenó en un aparato Parr sobre 1.0 g de paladio sobre carbono activado al 10% a temperatura ambiente con una presión de 60 psi durante 56 horas. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo obtenido de esta forma se sometió a cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:5 - 1:3) para producir 2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexanocarboxilato de c/'s-metilo con un rendimiento del 73% (3.89 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.41-7.15 (m, 2H), 7.04-6.84 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 1 H), 3.30 (s, 3H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.41-2.19 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.83-1.63 (m, 3H); MS (ES + ) m/z 266.9 (M + 1).
EJEMPLO 5.8 Síntesis de 2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexanocarboxilato de frans-metilo Una solución de 2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexanocarboxilato de c/s-metilo (3.89 g, 14.6 mmol) y metóxido de sodio (1.02 g, 18.9 mmol) en metanol (50 mL) se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó una solución saturada de cloruro de amonio (10 mL). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y el filtrado se concentró ¡n vacuo. El residuo obtenido de esta forma se sometió a cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:5 - 1:3) para producir 2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexanocarboxilato de frans-metilo con un rendimiento del 75% (2.93 g) en la forma de un aceite incoloro: MS (ES + ) m/z 266.9 (M + 1).
EJEMPLO 5.9 Síntesis de rra/7s-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexil)metanol Una solución de 2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexanocarboxilato de trans-metWo (2.93 g, 11.0 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se trató con una solución de 4M de borohidruro de litio (6.25 mL, 4.0 mmol) y metanol (0.6 mL, 17.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a una temperatura de 30°C durante 16 horas y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 mL) y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo obtenido de esta forma se sometió a cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:2 - 3:1) para producir frans-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexil)metanol con un rendimiento del 65% (1.71 g) en la forma de un aceite incoloro: MS (ES + ) m/z 238.9 (M + 1).
EJEMPLO 5.10 Síntesis de 4-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de trans-fer-butilo A una solución de 4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de trans-fer-butilo (4.28 g, 15.2 mmol, preparado de acuerdo con L. Zhang et al, Journal of Medicinal Chemistry, 54(6), 1724-1739; 2011) en diglima (14 ml_) se le agregó borohidruro de sodio (1.14 g, 30.1 mmol), una combinación de trifluoruro de boro-éter dietílico (4.41 ml_, 31.0 mmol) y diglima (3.5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se enfrió con un baño de hielo. Se agregó agua (1.7 mL), seguido de hidróxido de sodio acuoso 6 N (5.0 mL) y peróxido de hidrógeno acuoso al 30% p/v (4.5 mL). Después de agitar a una temperatura de 50CC durante 2 horas, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y concentró in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía de columna, eluyendo con metanol/diclorometano (1:20) para producir 4-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de frans-ter-butilo con un rendimiento del 54% (2.43 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 295.9 (M + 1).
EJEMPLO 5.11 Síntesis de 3-(hidroximetil)-4-fenilpiperidina-1 -carboxilato de rrans-fer-butilo A una solución agitada de 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de rrans-ter-butilo (0.70 g, 2.2 mmol) en metanol (100 mL) se le agregó paladio sobre carbono (20% en peso). La mezcla se agitó durante 16 horas bajo una atmósfera de gas de hidrógeno (1 atm). La reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en d iciorometano (60 mL) seguido de la adición de trietilamina (0.9 mL, 6.0 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (0.43 g, 1.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo para producir 3-(hidroximetil)-4-fenilpiperidina-1 -carboxilato de fra/7S-fe/--butilo en la forma de un aceite amarillo claro con rendimiento cuantitativo (0.67 g): H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.26-7.12 (m, 5H), 4.35-4.13 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 1 H), 3.19-3.12 (m, 1 H), 2.72-2.42 (m 1.82-1.60 (m, 3H), 1.43 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 292.0 ( + EJEMPLO 5.12 Síntesis de A/-(4-clorofenil)-2-((2,4- dimetoxibencil)amino)acetamida A una solución de 2-cloro-/ -(4-clorofenil)acetamida (10.2 g, 0.05 mol) en tetrahidrofurano (200 ml_) se le agregó 2,4-dimetoxibencilamina (16.00 ml_, 0.106 mol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 22 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó a partir de éter dietílico para producir /V-(4-clorofenil)-2-((2,4-dimetoxibencil)amino)acetamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 65% (11.0 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.90 (br s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.50-6.42 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.20 (s, 2H).
EJEMPLO 5.13 Síntesis de (R)-1 -(4-clorofenil)-4-(2,4-dimetoxibencil)-6- (hidroximetil)piperazin-2-ona A una solución de A/-(4-clorofenil)-2-((2 ,4-dimetoxibencil)amino)acetamida (5.0 g, 15 mmol) en metanol (100 ml_) y cloruro de metileno (35 ml_) se le agregó sulfato de magnesio anhidro (5.0 g, 41 mmol), seguido de (S)-( + )-epiclorohidrina (3.0 ml_, 38 mmol). Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 40°C, y se agitó durante 60 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea. La almohadilla se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (100 mL) y metanol (100 mL), se agregó en forma de gotas una solución acuosa de hidróxido de sodio al 5% p/v (100 mL) y la mezcla se agitó durante 50 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en salmuera (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 200 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para producir (f?)-1 -(4-clorofenil)-4-(2,4-d¡metoxibencil)-6- (hidroximetil)piperazin-2-ona con un rendimiento del 78% (4.60 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39-7.32 (m, 2?), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.48-6.40 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.67-3.50 (m, 6H), 3.33-3.26 (m, 1 H), 3.02-2.90 (m, 2H).
EJEMPLO 5.14 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-5-oxopiperazina-1 - carboxilato de (R)-ter-butilo A una solución agitada de (f?)-1 -(4-clorofenil)-4-(2,4-dimetoxibencil)-6-(hidroximetil)piperazin-2-ona (4.60 g, 11.8 mmol) en cloruro de metileno (50 mL), se le agregó ácido trifluoracético (50 mL) y ácido trfluorometanosulfónico (5.0 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 mL), se hizo base con bicarbonato de sodio a un pH 9-10 y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (150 mL) y trietilamina (10.0 mL, 71.7 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (3.90 g, 33.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró ¡n vacuo y el residuo se purificó mediante cromatogra ía de columna, eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexanos, para producir 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-5-oxopiperazina-1 -carboxilato de di-rer-butilo con un rendimiento del 27% (1.10 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 18.6 Hz, 1 H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.94 (d, J = 18.6 Hz, 1 H), 3.82-3.74 (m, 1 H), 3.64-3.56 (m, 1 H), 3.46-3.35 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
EJEMPLO 5.15 Síntesis de (S)-1 -(4-clorofenil)-4-(2,4-dimetoxibencil)-6- (hidroximetil)piperazin-2-ona Siguiendo el procedimiento tal como se describió anteriormente en el EJEMPLO 5.13 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar (S)-( + )-epicloroh id riña con (R)-(-)-epiclorohidrina, se obtuvo (S)-1 -(4-clorofenil)-4-(2,4-dimetoxibencil)-6-(hidroximetil)piperazin-2-ona con un rendimiento del 83% (4.90 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39-7.32 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1 H), 6.48-6.40 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.67-3.50 (m, 6H), 3.33-3.26 (m, H), 3.02-2.90 (m, 2H).
EJEMPLO 5.16 Síntesis de 4-(4-clorofen¡l)-3-(h¡droximetil)-5-oxopiperazina-1 carboxilato de (S)-rer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describió anteriormente en el EJEMPLO 5.14 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar (f?)-1 -(4-clorofenil)-4-(2,4-dimetoxibencil)-6-(hidroximetil)piperazin-2-ona con (S)-1-(4-clorofenil)-4-(2,4-dimetoxibencil)-6-(hidroximetil)piperazin-2-ona, se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-5-oxopiperazina-1 -carboxilato de (S)-ter-butilo con un rendimiento del 19% (0.84 g) en la forma de un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 18.6 Hz, 1 H), 4.44-4.38 (m, 1 H), 3.94 (d, J = 18.6 Hz, 1 H), 3.82-74 (m, 1 H), 3.64-3.56 (m, 1 H), 3.46-3.35 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
EJEMPLO 6 Síntesis de A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-(pirimidin-2- il)bencenosulfonamida A. A una suspensión de 2,4-dimetoxibenzaldehído (22.0 g 130 mmol) y 2-aminopirimidina (11.4 g, 120 mmol) en tolueno (200 ml_) se le agregó ácido acético (0.50 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas en un aparato Dean-Stark y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con metanol (200 mL). Se agregó en porciones tetrahidroborato de sodio (6.84 g, 180.0 mmol) en 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas adicionales a temperatura ambiente, se enfrió a una temperatura de 0°C y se agregó hidróxido de sodio acuoso al 10% p/v (50 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 50% para producir N-(2 ,4-dimetoxibencil)pirimidin-2-amina con un rendimiento del 25% (7.57 g) en la forma de un sólido amarillo pálido: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.27-8.19 (m, 2H), 734-7.29 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1 H), 6.53-6.48 (m, 2H), 6.42-6.37 (m, 1 H), 4.34 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
B. A una solución de /V-(2,4-dimetoxibencil)pirimidin-2-amina (2.66 g, 10.8 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml_) se le agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.48 g, 12 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 30 minutos a una temperatura de 0°C, y posteriormente se eliminó el baño de enfriamiento. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se agregó en forma de gotas a Inma temperatura de 0°C cloruro de 2,4,5-trifluorobencenosulfonilo (2.50 g, 10.8 mmol). Después de que se convirtió la adición, el baño de enfriamiento se eliminó. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se agregó cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 30% para producir A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(p¡rimidin-2-M)bencenosulfonamida con un rendimiento del 22% (1.07 g) en la forma de un sólido color amarillo pálido: 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d 8.55-8.51 (m, 2H), 8.14-8.03 (m, 1 H), 7.88-7.77 (m, 1 H), 7.18-7.11 (m, 1 H), 6.99-6.94 (m, 1 H), 6.57-6.52 (m, 1 H), 6.47-6.42 (m, 1 H), 5.22 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
EJEMPLO 6.1 Síntesis de /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(pirimidin-4- il)bencenosulfonamida A. Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso A del EJEMPLO 6 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 2-aminopirimidina con 4-aminopirimidina, se obtuvo A/-(2,4-dimetoxibencil)pirimidin-4-amina con un rendimiento del 17% (1.30 g) en la forma de un sólido color amarillo pálido: MS (ES + ) m/z 246.1 (M + 1).
B. Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 6 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar A/-(2,4-dimetoxibencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina con / -(2,4-dimetoxibencil)pirimidin-4-amina, se obtuvo N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(pirimidin-4-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 10% (0.23 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.85 (s, 1 H), 8.60-8.45 (m, 1 H), 7.99-7.81 (m, 1 H), 7.38-7.28 (m, 1 H), 7.23-7.15 (m, 1 H), 7.10-6.97 (m, 1 H), 6.54-6.33 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.83-3.73 (m, 6H); MS (ES + ) m/z 439.8 (M + 1).
EJEMPLO 7 Síntesis de /V-(2,4-dimetoxibenc¡l)-2,4,5-tr¡fluoro-/V-(1 ,3,4- tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida A. A una suspensión de 2 ,4-dimetoxibenzaldehído (7.50 g, 45.0 mmol) y 1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (4.35 g, 43.0 mmol) en tolueno (100 ml_) se le agregó ácido acético (0.25 ml_). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas en un aparato Dean-Stark y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo de diluyó con metanol (100 mL). Se agregó tetrahidroborato de sodio (3.42 g, 90.0 mmol) en porciones durante 30 minutos a temperatura ambiente. Al término de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se enfrió a una temperatura de 0°C y se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% p/v (25 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo, y el residuo se purificó cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 50% para producir ?/-(2,4-dimetoxibencil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 37% (4.00 g): MS (ES + ) 251.8 (M + 1).
B. A una solución de /\/-(2,4-dimetoxibencil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (1.09 g, 4.30 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se le agregó £> s(trimetils¡IM)amida de litio (4.3 mL de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 4.3 mmol) a una temperatura de -78°C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 30 minutos a una temperatura de 0°C y se agregó en forma de gotas a una temperatura de -78°C una solución de cloruro de 2 ,4,5-trifluorobencenosulfonilo (0.99 g, 4.3 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL). Después que se completó la adición, el baño de enfriamiento se eliminó. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se agregó cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 30% para producir ?/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-tr¡fluoro-/V - (1 ,3,4-tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida con un rendimiento del 57% (1.10 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 446.0 (M + 1).
EJEMPLO 8 Síntesis de /V-(2,4-dimetox¡benc¡l)-2,4,5-trifluoro-/V-(3-metil- 1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A. A una suspensión de 2,4-dimetoxibenzaldehído (7.50 g, 45.0 mmol) y 1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (5.00 g, 43.0 mmol) en tolueno (100 ml_) se le agregó ácido acético (0.25 ml_). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 horas en un aparato Dean-Stark y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con metanol (50 mL) y tetrahidrofurano (50 mL). Se agregó tetrahidroborato de sodio (2.50 g, 66.0 mmol) en porciones durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas adicionales a temperatura ambiente y se agregó hidróxido de sodio acuoso al 10% p/v (50 mL) a una temperatura de 0°C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró ¡n vacuo, y el residuo se purificó cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 50% para producir /V-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-amina en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 41% (4.70 g): MS (ES + ) m/z 265.9 (M + 1).
B. A una solución de A/-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1 ,2,4- tiadiazol-5-am¡ na (1.14 g, 4.30 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se le agregó ¿b/s(trimet¡ls¡lil)amida de litio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 4.3 mL, 4.3 mmol) a una temperatura de -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a una temperatura de 0°C y se agregó en forma de gotas a una temperatura de -78°C una solución de cloruro de 2,4,5-trifluorobencenosulfonilo (0.99 g, 4.30 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL). Después que se completó la adición, se eliminó el baño de enfriamiento. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se agregó cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuéra, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 30% para producir ?/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-¡l)bencenosulfonamida con el rendimiento del 42% (0.83 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 459.8 (M + 1).
EJEMPLO 9 Síntesis de A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-(5- metilisoxazol-3-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 8 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar A/-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-amina con /V-(2,4-dimetoxibencil)-5-met¡lisoxazol-3-amina (preparada de acuerdo con la Publicación de Smit, Clive A. et al, Tetrahedron Letters, 2009, 50, 4906-4911), se obtuvo N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-V-(5-metilisoxazol-3-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 24% (0.46 g): MS (ES + ) m/z 442.9 (M + 1).
EJEMPLO 10 Síntesis de A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(2-metil-2H- tetrazol-5- il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 8 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar /V-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-amina con /V-(2,4-dimetoxibencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina, se obtuvo A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 61% (1.18 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.87-7.75 (m, 1 H), 7.23-7.15 (m, 1 H), 7.09-6.99 (m, 1 H), 6.42-6.33 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 443.9 (M + 1).
EJEMPLO 11 Síntesis de A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/\/-(5- metiltiazol-2- il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 8 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar A/-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-amina con A/-(2,4-dimetoxibencil)-5-metiltiazol-2-amina, se obtuvo /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-(5-metiltiazol-2-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 30% (0.54 g): MS (ES + ) m/z 458.8 (M + 1).
EJEMPLO 12 Síntesis de A/-(5-clorotiazol-2-il)-A-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5- trifluo roben ce nosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 8 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar /V-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1 ,2,4-tiadiazol- 5-amina con 5-cloro-A/-(2,4-dimetoxibencil)tiazol-2-amina (preparada de acuerdo con la Solicitud de Patente PCT Publicada No. WO 2010/079443), se obtuvo A/-(5-clorotiazol-2-il)-/\/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluorobenceno-sulfonamida en la forma de un sólido color amarillo con un rendimiento del 53% (3.1 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57.74-7.66 (m, 1 H), 7.26-7.26 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 1 H), 6.40-6.34 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 478.8 (M + 1), 480.8 (M + 1).
EJEMPLO 13 Síntesis de /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(5- fluoropyhmidin-2- il)bencenosulfonamida A. Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso A del EJEMPLO 8 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 1 ,3,4-tiadiazol-2-amina con 5-fluoropirimidin-2-amina, se obtuvo N-(2 ,4-dimetoxibencil)-5-fluoropirimidin-2-amina con un rendimiento del 41% (1.7 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 264.1 (M + 1).
B. Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 8 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar /V-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1 ,2,4-tiadiazol- 5-amina con ?/-(2 ,4-dimetoxibencil)-5-fluoropirimidin-2-amina, se obtuvo A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/\/-(5-fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 24% (0.21 g): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.27 (s, 2H), 7.89-7.90 (m, 1 H), 7.17-7.14 (m, 1 H), 7.02-6.94 (m, 1 H), 6.44-6.38 (m, 2H), 5.36 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 457.5 (M + 1).
EJEMPLO 14 Síntesis de A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-(piridazin-3- il)bencenosulfonamida A. A una suspensión de 2,4-dimetoxibenzaldehído (0.87 g, 5.3 mmol), trifluorometanosulfonato de iterbio (III) (0.33 g, 0.5 mmol) y piridazin-3-amina (0.50 g, 5.3 mmol) en diclorometano (40 ml_) se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2.23 g, 10.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 10% al 50% para obtener ?/-(2,4-dimetoxibencil)piridazin-3-amina en la forma de un sólido color crema con un rendimiento del 62% (0.80 g): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.51 -8.49 (m, 1 H), 7.24-7.08 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 1 H), 6.45-6.39 (m, 2H), 5.19 (br s, 1 H), 4.50-4.48 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 6H).
B. Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 8 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar /V-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-amina con /V-(2,4-dimetoxibencil)piridazin-3-amina, se obtuvo A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-(piridazin-3-¡l)bencenosulfonamida en la forma de un sólido color crema con un rendimiento del 19% (0.25 g): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.96-8.94 (m, 1 H), 7.71-7.63 (m, 1 H), 7.54-7.50 (m, 1 H), 7.40-7.36 (m, 1 H), 7.16-7.13 (m, 1 H), 7.02-6.94 (m, 1 H), 6.31-6.28 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 439.5 (M + 1).
EJEMPLO 15 Síntesis de /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(piridin-2- il)bencenosulfonamida A. Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso A del EJEMPLO 8 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 1 ,3,4-tiadiazol-2-amina con piridin-2-amina, se obtuvo /V-(2,4-dimetoxibencil)piridin-2-amina en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 56% (7.26 g): MS (ES + ) m/z 245.1 (M + 1).
B. Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 8 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar A/-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-amina con A/-(2,4-dimetoxibencil)piridin-2-amina, se obtuvo N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(piridin-2-il)bencenosulfonamida en la forma de sólido color crema con un rendimiento del 19% (0.37 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.27-8.26 (m, 1 H), 7.74-7.56 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.08-6.95 (m, 2H), 6.36-6.33 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
EJEMPLO 16 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/- (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5- difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de frans-fer-butilo A una solución agitada de 4-(4-clorofenil)-3- (hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de trans-ter-bui \o (1.75 g, 5.37 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml_) se le agregó bis (trimetilsilil)amida de litio (solución de 1.0 M en tetrahidrofurano, 5.9 ml_, 5.9 mmol) a una temperatura de -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a una temperatura de -78°C y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó /V-(2,4-dimetox¡bencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (2.39 g, 5.37 mmol, preparada de acuerdo con la Solicitud de Patente PCT Publicada No. WO 2010/079443), y se continuó con la agitación durante 20 horas a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml_) a una temperatura de 0°C, seguido de acetato de etilo (300 ml_). La mezcla se lavó con salmuera y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 30% para producir 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/\/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-di fluoro fe noxi)metil)-piperidina-1 - carboxilato de frans-fer-butilo con un rendimiento del 91% (3.70 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.14 (s, 1 H), 7.53-7.43 (m, 1 H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 3H), 6.35-6.29 (m, 2H), 6.20 (br s, 1 H), 5.24 (s, 2H), 4.42-4.18 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 7H), 3.60-3.52 (m, 1 H), 2.90-2.59 (m, 3H), 2.13-2.05 (m, 1 H), 1 .83-1.64 (m, 2H), 1 .46 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 750.9 (M + 1), 752.9 (M + 1).
EJEMPLO 17 Síntesis de 4-(4-fluorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-d¡metoxibenc¡l)-A- (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamo¡l)-2,5- d¡fluorofenox¡)metil)p¡peridina-1 - carboxilato de frans-ter-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de fra?s-íer-butilo con 4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de frans-rer-butilo, se obtuvo 4-(4-fluorofenil)-3-((4-( -(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de rrans-fer-butilo con un rendimiento del 52% (0.68 g) en la forma de un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.14 (s, 1 H), 7.52-7.44 (m, 1 H), 7.16-7.09 (m, 3H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.34-6.27 (m, 2H), 6.21 (br s, 1 H), 5.24 (br s, 2H), 4.47-4.11 (m, 2H), 3.78-3.53 (m, 8H), 2.88-2.61 (m, 3H), 2.12-2.03 (m, 1 H), 1.84-1.60 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 734.8 (M + 1)- EJEMPLO 18 Síntesis de 4-(4-fluorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/- (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5- difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de (3S , 4R)-ter- butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de rrans-rer-butilo con 4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de (3S,4R,)-rer-butilo, se obtuvo 4-(4-fluorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperid¡na-1-carboxilato de (3S,4R)-ter-butilo con un rendimiento del 44% (0.37 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.14 (s, 1 H), 7.52-7.44 (m, 1 H), 7.16-7.09 (m, 3H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.34-6.27 (m, 2H), 6.21 (br s, 1 H), 5.24 (br s, 2H), 4.47-4.1 1 (m, 2H), 3.78-3.53 (m, 8H), 2.88-2.61 (m, 3H), 2.12-2.03 (m, 1 H), 1.84-1.60 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 734.9 (M + 1).
EJEMPLO 19 Síntesis de 3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1 ,2 ^-tiadiazol-S- i^sulfamoi ^.S-difluorofenox meti -S-fluoro^-^- fluorofenil)piperidina-1 -carboxilato de fer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de írans-rer-butilo con 3-fluoro-4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de ter-butilo, se obtuvo 3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo con un rendimiento del 84% (0.19 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.13 (s, 1 H), 7.54-7.43 (m, 1 H), 7.24-7.09 (m, 3H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.40-6.27 (m, 2H), 6.18 (br s, 1 H), 5.24 (br s, 2H), 4.60-4.22 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.44-3.22 (m, 1 H), 3.22-2.68 (m, 3H), 2.50-2.11 (m, 1 H), 1.72-1.57 (m, 1 H), 1.45 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 752.9 (M + 1).
EJEMPLO 20 Síntesis de 4-(3,4-difluorofenil)-3-((4-C/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/- (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5- di fluoro fe noxi)metil)p¡peridina-1 - carboxilato de frans-fer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de frans-fer-butilo con 4-(3,4-difluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de frans-ter-butilo, se obtuvo 4-(3,4-difluorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-v-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-d¡ fluoro fe noxi)metil)piperidína-1 - carboxilato de fraA7S-fer-butilo con un rendimiento del 82% (0.87 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.09 (s, 1 H), 7.49-7.37 (m, 1 H), 7.10-6.82 (m, 4H), 6.37-6.15 (m, 3H), 5.19 (br s, 2H), 4.42-4.11 (m, 2H), 3.74-3.52 (m, 8H), 2.82-2.60 (m, 3H), 2.12-2.01 (m, 1 H), 1.82-1.57 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 752.9 (M + 1).
EJEMPLO 21 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V- (pirimidin-2-il)sulfamoil)-2,5-di fluoro fe noxi)metil)piperidina-1- carboxilato de frans-fer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con N-(2 ,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida, se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/\/-(pirimidin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de frans-fer-butilo con un rendimiento del 86% (0.38 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.32-8.29 (m, 2H), 7.80-7.74 (m, 1 H), 7.19-7.02 (m, 5H), 6.80-6.75 (m, 1 H), 6.40-6.29 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.42-4.15 (m, 2H), 3.78-3.51 (m, 8H), 2.87-2.59 (m, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.78-1.56 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 744.8 (M + 1), 746.8 (M + 1).
EJEMPLO 22 Síntesis de 3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(pirimidin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina- 1 -carboxilato de írans-íer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de írans-rer-butilo con 4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de frans-fer-butilo y para reemplazar /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida, se obtuvo 3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/\/-(pirimidin-2-il)sulfamoil)-2,5-d i fluoro fe noxi)metil)-4-(4-fluoro fe nil)piperidina-1 - carboxilato de fra/7s-fer-but¡lo con un rendimiento del 34% (0.32 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.35-8.32 (m, 2H), 7.83-7.74 (m, 1 H), 7.18-7.06 (m, 4H), 6.96-6.77 (m, 3H), 6.42-6.33 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.50-4.15 (m, 2H), 3.87-3.52 (m, 8H), 2.91-2.52 (m, 3H), 2.06-1.58 (m, 3H), 1.45 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 728.9 (M + 1).
EJEMPLO 23 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/- (1 ,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)-2,5- d ifluorofenoxi)metil)piperidi na- 1 -carboxilato de írans-fer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida, se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de rrans-rer-butilo con un rendimiento del 86% (0.24 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 750.7 (M + 1), 752.7 (M + 1).
EJEMPLO 24 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(3- metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5- difluorofenoxi)metil)piperidina-1 - carboxilato de frans-fer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para re emplazar A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con N-(2 ,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida, se obtuvo 4-(4-clorofen¡l)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-piperidina-1-carboxilato de trans-ter-b útil o con el rendimiento del 71% (0.20 g) en la forma de un sólido incoloro : MS (ES + ) m/z 764.8 (M + 1), 766.8 (M + 1).
EJEMPLO 25 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(5- metilisoxazol-3-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1 -carboxilato de frans-fer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosuifonamida con /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(5-metilisoxazol-3-il)bencenosulfonamida, se obtuvo el compuesto 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4- dimetoxibencil)-A/-(5-metilisoxazol-3-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)p¡per¡dina-1-carboxilato de trans-ter-but \o en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 75% (0.34 g): MS (ES + ) m/z 747.8 (M + 1), 749.7 (M + 1).
EJEMPLO 26 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(2- metil-2/-/-tetrazol-5-il)sulfamoil)-2,5- difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de tra ns-ter- butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/\/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con A/-(2,4-dimetoxibencil)-2-metil-2 --tetrazol-5-amina, se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 57% (0.26 g): MS (ES + ) m/z 772.8 (M + 23).
EJEMPLO 27 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/\/-(5- metiltiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperid¡na-1- carboxilato de íra ?s-rer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con ?-(2 ,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(5-metiltiazol-2-il)bencenosulfonamida, se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(5-metiltiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de fra/is-íer-butilo en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 71% (0.33 g): MS (ES + ) m/z 763.9 (M + 1).
EJEMPLO 28 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(/V-(2 ,4- dimetoxibencil)-?/-(1,2,4-t¡adiazol-5- il)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de trans-ter- butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-¡l)bencenosulfonamida con 3-ciano-A/-(2 ,4-dimetox¡bencil)-4-fluoro-/V- (1,2,4 -tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (preparado de acuerdo con Beaudoin, S. ef al. WO 2010/079443 A1), 4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(A/-(2,4-dimetox¡bencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de trans-ier-butilo con un rendimiento del 14% (0.051 g): MS (ES + ) m/z 761.7 (M + 23), 763.7 (M + 23).
EJEMPLO 29 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-fluorofenoxi)metil)piperidina-1 - carboxilato de írais-rer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con ?/-(2 ,4-dimetoxibencil)-3,4-difluoro-A/-(1,2,4-tiad¡azol-5-¡l)bencenosulfonam¡da (preparado de acuerdo con Beaudoin, S. et al. WO 2010/079443 A1), se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/\/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-fluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de trans-ter-but'\\o con un rendimiento del 42% (0.25 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 732.7 (M + 1).
EJEMPLO 30 Síntesis de 3-((4-(/V-(5-clorotiazol-2-il)-/V-(2,4- dimetoxibencil)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(3,4- difluorofenil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)p¡peridina-1-carboxilato de frans-fer-butilo con 4-(3,4-difluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de frans-fer-butilo y para reemplazar A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con A/-(5-clorotiazol-2-il)-/V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluorobencenosulfonamida, se obtuvo 3-((4-(A/-(5-clorotiazol-2-il)-A/-(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(3,4-difluorofenil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo con el rendimiento del 69% (1.09 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.59-7.47 (m, 2H), 7.28-6.94 (m, 4H), 6.90-6.83 (m, 1 H), 6.49-6.30 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.49-4.12 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 7H), 3.64-3.55 (m, 1?), 2.92-2.60 (m, 3H), 2.12-1.95 (m, 1 H), 185-1.61 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 785.7 (M + 1).
EJEMPLO 31 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(5-clorot¡azol-2-i!)-/V-(2,4- dimetoxibencil)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1- carboxilato de frans-rer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-¡l)bencenosulfonamida con /V-(5-clorotiazol-2-M)-/V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluorobencenosulfonamida, se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(5-clorotiazol-2-il)-/V-(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de frans-fer-butilo en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 41% (0.30 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3)6 7.57-7.52 (m, 1 H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.19-7.1 1 (m, 4H), 6.49-6.35 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.47-4.43 (m, 1 H), 4.29-4.23 (m, 1 H), 3.76-3.73 (m, 7H), 3.64-3.59 (m, 1 H), 2.88-2.68 (m, 3H), 2.18-2.1 1 (m, 1 H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
EJEMPLO 32 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(5- fluorop¡rimidin-2-il)sulfamoil)-2,5- difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de rra/is-fer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/S/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-(5-fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonamida, se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(5-fluoropirimidin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo en la forma de un aceite claro con un rendimiento del 68%(0.25 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.23 (s, 2H), 7.78-7.73 (m, 1 H), 7.24-7.05 (m, 5H), 6.41-6.35 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.43-4.20 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 7H), 3.59-3.54 (m, 1 H), 2.83-2.63 (m, 3H), 2.08-2.06 (m, 1 H), 1.87-1.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 762.9 (M + 1), 764.0 (M +1).
EJEMPLO 33 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/\/- (piridazin-3-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1- carboxilato de trans-ter-bu\\\o Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(1,2,4-tiad¡azol-5-il)bencenosulfonam¡da con ?/-(2 ,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-V-(piridazin-3-il)bencenosulfonamida, se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(piridazin-3-il)sulfamoil)-2,5-difluoro fe noxi)metil)piperidina-1 - carboxilato de frans-fer-butilo en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 70% (0.25 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.94-8.93 (m, 1 H), 7.60-7.35 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.42-6.29 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.44-4.22 (m, 2H), 3.71 -3.55 (m, 8H), 2.84-2.64 (m, 3H), 2.12-2.07 (m, 1 H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)¡ MS (ES + ) m/z 745.0 (M + 1), 747.0 (M + 1).
EJEMPLO 34 Síntesis de 4-(4-clorofen¡l)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibenc¡l)-A/- (piridin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1- carboxilato de trans-ter-bu\i\o Siguiendo el procedimiento tal como se describe EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar A-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro- V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-(pirid¡n-2-¡l)benceno-sulfonamida, se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/v-(piridin-2-il)sulfamoil)-2,5-d i fluorofenoxi)metil)piperidina-1 - carboxilato de fra/is-rer-butilo en la forma de un sólido color crema con un rendimiento del 66% (0.30 g): MS (ES + ) m/z 744.0 (M + 1), 746.0 (M + 1).
EJEMPLO 35 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/V- (1,2,4- ti adiazol-5-il)sulfa moil)-2,5- difl uoro fe noxi)metil)piperidina-1 - carboxilato de c/s-íer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximet¡l)piperidina-1 -carboxilato de frans-rer-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de c/'s-fer-butilo (preparado de acuerdo con Kozikowski, A. P. et. al. J. Meó. Chem. 1998, 41, 1962), se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de c/'s-íer-butilo en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 65% (0.30 g): MS (ES + ) m/z 750.9 (M + 1), 752.8 (M + 1).
EJEMPLO 36 Síntesis de frans-4-((-1 -bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-/V-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol- 5-il)bencenosulfonamida A una solución agitada de {trans- -bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidín-3-il)metanol (0.81 g, 2.7 mmol, preparado de acuerdo con Knust, Henner et al; Publicación de solicitud de Patente Norteamericana No. 2010/0210659) en tetrahidrofurano (30 mL) en ¿>/s(trimetilsilil)amida de litio (una solución de 1.0 M en tetrahidrofurano, 2.95 mL, 2.95 mmol) a una temperatura de -78°C. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 minutos a una temperatura de -78°C y se eliminó el baño de enfriamiento. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se le agregó /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (1.19 g, 2.69 mmol). La agitación continuó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL) a una temperatura de 0°C, seguido de acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexanos para producir frans-4-((-1 -bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-/V-(2,4-dimetoxibencil)-2 ,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con un rendimiento del 59% (1.15 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 726.8 (M + 1), 728.8 (M + 1).
EJEMPLO 37 Síntesis de 3-(4-clorofenil)-4-((4-(/V-(2 ,4-dimetoxibencil)-/V- (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5- d¡fluorofenoxi)met¡l)pirrolidina-1-carboxilato de trans-ter-büt\\o A. A una solución agitada de 3-metilo 4-(4-clorofenil)pirrolidina-1 ,3-dicarboxilato de trans-? -fer-butilo (1.00 g, 2.9 mmol, preparado de acuerdo con la Solicitud de Patente Publicada Norteamericana No. 2005/0176772) en tetrahidrofurano (30 mL) se le agregó borohidruro de litio (a una solución de 4 M en tetrahidrofurano, 2.0 mL, 8.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agregó metanol (0.25 mL, 8.0 mmol) en forma de gotas. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas y se dejó en enfriamiento a temperatura ambiente. El cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL) y el acetato de etilo (30 mL) se agregaron y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con el 50% de acetato de etilo en hexanos para producir 3-(4-clorofenil)-4-(hidroximetil)pirrolidina-l -carboxilato de frans-fer-butilo con un rendimiento del 35% (0.32 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 311.8 (M + 1), 313.8 (M + 1).
B. Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 35 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar ( tra ns- -bencil -4 -(4 -cío rofenil)pirrolidin-3-il)metanol con 3-(4-clorofenil)-4-(hidroximetil)pirrolidina-1 - carboxilato de frans-ter-butilo, se obtuvo 3-(4-clorofenil)-4-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-di fluoro fe noxi)metil)pirrolidina-1 - carboxilato de tra ns-ter- butilo con un rendimiento del 95% (0.51 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 736.8 (M + 1), 738.8 (M + 1).
EJEMPLO 38 Síntesis de (fra/7S-2-(4-fluorofenil)ciclohexil)metanol A. A una suspensión de ácido (E)-3-(4-fluorofenil)acrílico (21.0 g, 125 mmol) en tolueno (90 mL) en una bomba de acero inoxidable, se le agregaron buta-1 ,3-dieno (40.0 g, 740 mmol) e hidroquinona (0.2 g). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 260°C durante 56 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en metanol (200 mL) y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos (10-50%) para producir ácido frans-4'-fluoro-1 , 2,3,6-tetrahidro-[1 , 1 '-bifenil]-2-carboxílico en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 76% (15.0 g): MS (ES-) m/z 219.3 (M - 1).
B. A una solución de ácido frans-4'-fluoro-1 , 2,3,6-tetrahidro-[1 , 1 '-bifenil]-2-carboxílico (4.50 g, 20.4 mmol) en metanol (50 mL) se le agregó 5% p/p de paladio sobre carbono activado (0.50 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de gas de hidrógeno (1 atm) durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y el filtrado se concentró ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexanos para producir ácido rrans-2-(4-fluorofenil)-ciclohexanecarboxílico con un rendimiento del 97% (4.40 g) en la forma de un aceite incoloro: MS (ES-) m/z 221.1 (M - 1).
C. Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, una suspensión de ácido trans-2-(4-fluorofenil)ciclohexanecarboxílico (4.40 g, 19.8 mmol), carbonato de cesio (6.52 g, 20.0 mmol) y sulfato de dimetilo (2.53 g, 20.0 mmol) en acetona (20 mL). La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (50 mL) y se le agregaron borohidruro de litio (solución de 4 M en terahidrofurano, 20.0 mL, 80.0 mmol) y metanol (0.8 mL, 20.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregaron cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml_) y acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexanos para producir (trans-2-(4-fluorofenil)ciclohexil)metanol en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 73% (3.01 g): S (ES + ) m/z 208.8 (M + 1).
EJEMPLO 39 Síntesis de /V-(2,4-dimetoxibenc¡l)-2,5-difluoro-4-((frans-4-(4- fluorofenil)tetrahidro-2/-/-piran-3-il)metoxi)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de frans-fer-butilo con trans-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metanol, se obtuvo ?/-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-((fra7s-4-(4-fluorofenil)tetrahidro- 2H-piran-3-il)metoxi)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 35% (0.34 g): MS (ES + ) m/z 635.7 (M + 1), 637.8 (M + 1).
EJEMPLO 40 Síntesis de 3-(4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2 ,4-tiadiazol-5- il)sulfamoil)-2 ,5-dlfluorofenoxi)-4-(4-fluorofenil)piperidina-1 - carboxilato de írans-rer-butilo A una solución de 4-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo (0.30 g, 1.0 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml_) se le agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.05 g, 1.1 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregó un atmósfera de N-(2 ,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (0.45 g, 1.0 mmol, preparado de acuerdo con la Solicitud de Patente PCT Publicada No. WO 2010/079443) en tetrahidrofurano (2 ml_), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 56 horas. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado, se concentró in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía de columna eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexanos para producir 3-(4-(?/-(2 ,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2 ,4-tiadiazol-5- il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)-4-(4-fluorofenil)piperidina-1-carboxilato de trans-ter-but \o en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 37% (0.27 g): MS (ES + ) m/z 721.4 (M + 1).
EJEMPLO 41 Síntesis de 3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5- il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-fen¡lpiperidina-1- carboxilato de frarís-fer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describió anteriormente en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3- (hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de frans-fer-butilo con 3-(hidroximetil) -4- fe nilpiperidina-1 - carboxilato de frans-íer-butilo, se obtuvo 3-((4-(/V-(2,4-dimetox¡bencil)-/V-(1 ,2 ,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de frar/s-ter-butilo en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 18% (0.17 g): MS (ES + ) m/z 716.9 (M + 1)- EJEMPLO 42 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/\/- (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-d¡fluorofenoxi)metil)-5- oxopiperazina-1 -carboxilato de frans-ter-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describió anteriormente en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofen i 1 )— 3— (hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de írans-íer-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-5-oxopiperazina-1 -carboxilato de (S)-ter-butilo, se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-5-oxopiperazina-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo con un rendimiento del 22% (0.21 g) en la forma de un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.10 (s, 1 H), 7.56-7.42 (m, 1 H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 3H), 6.55-6.45 (m, 1 H), 6.37-6.32 (m, 1 H), 6.22-6.18 (m, 1 H), 5.20 (br s, 2H), 4.40-4.31 (m, 1 H), 4.10-3.88 (m, 4H), 3.78-3.53 (m, 8H), 1.44 (s, 9H).
EJEMPLO 43 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V- (1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-5- oxopiperaz¡na-1 -carboxilato de (S)-ter-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de rrans-rer-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-5-oxopiperazina-1 -carboxilato de (S)-ter-butilo, se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-5-oxopiperazina-1 -carboxilato de (S)-ter-butilo con un rendimiento del 61% (0.76 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.13 (s, 1 H), 7.59-7.41 (m, 1 H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.52-6.45 (m, 1 H), 6.35-6.30 (m, 1 H), 6.24-6.18 (m, 1 H), 5.22 (br s, 2H), 4.43-4.30 (m, 1 H), 4.15-3.88 (m, 4H), 3.74-3.58 (m, 8H), 1.42 (s, 9H).
EJEMPLO 44 Síntesis de 4-((rrans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-A/-(1,2|4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A una solución agitada de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/\/-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de rrar?s-fer-butilo (3.70 g, 4.9 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) se le agregó ácido trifluoracético (30 mL) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró in vacuo hasta un volumen de aproximadamente 10 mL y se le agregó metanol (50 mL), originando que se depositara un precipitado. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante titulación en metanol (20 mL), seguido de titulación en acetato de etilo (20 mL) para producir 4-((frans-4-(4-clorofenM)p¡pehdin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 64% (1.96 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.87 (brs, 1H), 8.68 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.23-7.04 (m, 3H), 3.86-3.65 (m, 2H), 3.55-3.32 (m, 2H), 3.07-2.73 (m, 3H), 2.36-3.44 (m, 1H), 1.92-1.65 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 500.8 (M + 1), 502.8 (M + 1).
EJEMPLO 45 Síntesis de 2,5-difluoro-4-({íra7S-4-(4-fluorofenil)piperid¡ n-3- il)metoxi)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-( ,2,4-tíadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de fra/?s-ter-butilo con 4-(4-fluorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperid¡na-1-carboxilato de frans-ter-butilo , se obtuvo 2,5-difluoro-4-((rrans-4-(4-fiuorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 90% (0.50 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.00-8.82 (m, 1H), 8.80-8.65 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.27-7.02 (m, 5H), 3.86-3.65 (m, 2H), 3.55-3.32 (m, 2H), 3.07-2.73 (m, 3H), 2.47-2.42 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 484.7 (M + 1).
EJEMPLO 46 Síntesis de 2,5-difluoro-4-(((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)piperidin-3- il)metoxi)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/ -(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidína-1-carboxilato de t ra ns-ter- butilo con 4-(4-fluorofenil)-3-((4-(/v-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de (3S,4f? -ter-butilo, se obtuvo 2,5-difluoro-4-(((3S,4f?)-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-/ -(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosu !fonamida en la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 78% (0.50 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.00-8.82 (m, 1H), 8.80-8.65 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.27-7.02 (m, 5H), 3.86-3.65 (m, 2H), 3.55-3.32 (m, 2H), 3.07-2.73 (m, 3H), 2.47-2.42 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 2H); MS (ES + ) m/2484.8 (M + 1).
EJEMPLO 47 Síntesis de 2,5-difluoro-4-((3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidin-3- il)metoxi)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-¡l)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-ch!orofenM)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de írar?s-ter-butilo con 3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibenc¡l)-/V-(1 ,2 ,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo, se obtuvo 2,5-difluoro-4-((3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metox¡)-/V-(1 ,2|4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 28% (0.04 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (br s, 1H), 8.80 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.28-7.11 (m, 5H), 4.17-4.02 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.43-3.06 (m, 4H), 2.31-2.15 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H); MS (ES + ) m/z 502.8 (M + 1).
EJEMPLO 48 Síntesis de 4-((frans-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-3-il)metox¡)- 2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de t ra ns-ter- butilo con 4-(3,4-difluorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-drfluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de frans-fer-butilo, se obtuvo 4-((frans-4-(3,4-difluorofenil)piperid¡n-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 73% (0.52 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.87 (br s, 1H), 8.65 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 7.03-6.86 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 2H), 3.55-3.32 (m, 2H), 3.02-2.75 (m, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 502.8 (M + 1).
EJEMPLO 49 Síntesis de 4-(( f ra ns-4- (4 -cloro fe nil)piperid¡n-3-il)metox¡)-2, 5- difluoro-/V-(pirimidín-2-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperídina-1-carboxilato de t ra ns-ter- butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2 ,4-dimetoxibencil)-A/-(pirimidin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)-metil)piperidina-1-carboxilato de frans-rer-butilo, se obtuvo 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-V-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 28% (0.09 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 8.78 (br s, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.41-8.45 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.07-7.97 (m, 2H), 3.81-3.64 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.03-2.72 (m, 3H), 2.51-2.68 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 494.8 (M + 1), 496.8 (M + 1).
EJEMPLO 50 Síntesis de 2 , 5-difluoro-4-((fra/7s-4-(4-fluorofenil)piperidin-3- ¡l)metoxi)-A/-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A-(2,4-dimetoxibencil)-/V- (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5- difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de trans-ter-buí'\\o con 3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(pirimidin-2-il)sulfamoil)- 2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina-1-carboxilato de frans-fer-butilo, se obtuvo 2,5-difluoro-4-((fraA7s-4-(4- fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-/V-(pirimidin-2- il)bencenosulfonamida en la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 33% (0.09 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.81-8.42 (m, 4H), 7.73-7.62 (m, 1H), 7.25-6.99 (m, 6H), 3.83-3.63 (m, 2H), 3.53-3.30 (m, 2H), 3.07-2.72 (m, 3H), 2.51-2.68(m, 1H), 1.75-1.90 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 478.9 (M + 1) EJEMPLO 51 Síntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-/V-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de t ra ns-ter- butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de frans-ter-butilo, se obtuvo 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il}metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 50% (0.05 g) en la forma de un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.05-8.57 (m, 3H), 7.44-7.28 (m, 4H), 7.22-7.14 (m, 2H), 3.86-3.66 (m, 2H), 3.55-3.29 (m, 3H), 3.07-2.75 (m, 3H), 1.96-1.77 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 500.9 (M + 1), 502.9 (M + 1).
EJEMPLO 52 Síntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-A/-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-M)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-A/- (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de frans-fer-b útil o con 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibenc¡l)-/V-(3-metil- 1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo, 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 44% (0.057 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.01-8.53 (m, 2H), 7.63-7.06 (m, 6H), 3.89-3.31 (m, 5H), 3.10-2.77 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.95-1.78 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 514.8 (M + 1), 516.8 (M + 1).
EJEMPLO 53 Síntesis de 4-((írans-1 -bencil-4-(4-clorofenil)pirrolid il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/\/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato con trans-((-'\ -bencil-4-(4-clorofen¡l)pirrolidin-3-il)metoxi)-/V-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-diíluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida, se obtuvo 4-((fra 7S-1 -bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 39% (0.36 g): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.50 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.65-7.15 (m, 11H), 4.46 (s, 2H), 4.21-4.00 (m, 2H), 3.81-3.61 (m, 2H), 3.52-3.21 (m, 3H), 3.10-2.85 (m, 1H); MS (ES + ) m/z 576.8 (M + 1), 578.8 (M + 1).
EJEMPLO 54 Síntesis de 4-((frans-4-(4-clorofen¡l)pirrolidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2 ,4-dimetoxibencil)- - (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)suifamoil)-2,5- difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo con 3-(4-clorofen¡l)-4-((4-(/v-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1 ,2,4- tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)pirrolidina-1- carboxüato de írans-rer-butilo y para reemplazar ácido trifluoracético con bromuro de hidrógeno al 30% p/v en ácido acético se obtuvo 4-((frans-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3- il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5- ¡l)bencenosulfonamida como la sal de bromhidrato correspondiente con un rendimiento del 71% (0.057 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.31-8.92 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 1H), 7.49-7.23 (m, 5H), 4.21-3.99 (m, 1H), 3.76-3.49 (m, 3H), 3.35-3.05 (m, 3H), 2.93-2.65 (m, 1H); MS (ES + ) m/z 486.8 (M + 1), 488.8 (M + 1).
EJEMPLO 55 Síntesis de 4-((rrans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-A/-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de frans-fer-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de trans-ter-but \o, se obtuvo 4-(fra/?s-4-(4-cloro fe nil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 71% (0.13 g): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.76 (s, 2H), 7.56-7.45 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.89-6.77 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84-3.64 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.11-2.78 (m, 3H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 498.9 (M + 1), 500.9 (M + 1).
EJEMPLO 56 Síntesis de 4-((írans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-A/-(5-metilisoxazo!-3-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/S/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de írans-rer-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(5-metilisoxazol-3-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de rrans-rer-butilo, se obtuvo 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(5-met¡l¡soxazol-3-il)bencenosuifonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 80% (0.18 g): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.60 (s, 2H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.28-7.16 (m, 2H), 6.91-6.80 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.84-3.63 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.06-2.76 (m, 3H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.96-1.79 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 497.8 (M + 1), 499.8 (M + 1).
EJEMPLO 57 Síntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-A/-(5-metiltiazol-2-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil}-3-((4-(/V-(2 ,4-dimetoxibencil)-/\/- (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)pipendina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibenc¡l)-/ -(5-metiltiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de frans-fer-butilo, se obtuvo 4-((fra/is-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metox¡)-2 ,5-difluoro-/V-(5-metiltiazol-2-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 71% (0.14 g): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6+ 1 gota de D20) d 7.47-7.28 (m, 3H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.92-6.80 (m, 1H), 6.67-6.59 (m, 1H), 3.81-3.59 (m, 2H), 3.35-3.15 (m, 2H), 2.98-2.64 (m, 3H), 2.41-2.22 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.90-1.66 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 513.8 (M + 1), 515.8 (M + 1).
EJEMPLO 58 Síntesis de 4-((rrans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3- ciano-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44, y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2 ,4-dimetoxibencil)-A/- (1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de rrans-fer-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(/v*-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamo¡l)-fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de frans-fer-butilo, se obtuvo 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 47% (0.016 g): H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 58.75-8.45 (m, 2H), 8.00-7.83 (m, 3H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 1H), 3.98-3.70 (m, 2H), 3.63-3.35 (m, 3H), 3.09-2.76 (m, 3H), 2.04-1.76 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 489.8 (M + 1), 491.8 (M + 1).
EJEMPLO 59 Síntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3- fluoro-/v"-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2 ,4-dimetoxibencil)-/V- (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de rrans-íer-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)- v-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-fluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de frans-fer-butilo, se obtuvo 4-((rrans-4-(4-clorofen¡l)piperidin-3-il)metoxi)-3-fluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 31% (0.051 g): 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 8.70-8.50 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.55-7.33 (m, 4H), 7.30-7.14 (m, 2H), 7.03-6.88 (m, 1H), 3.87-3.63 (m, 2H), 3.61-3.26 (m, 2H), 3.10-2.77 (m, 3H), 2.46-2.36 (m, 1H), 1.97-1.76 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 482.8 (M + 1), 484.8 (M + 1).
EJEMPLO 60 S inte sis de 4-((fra/7S-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metox¡)-2, 5-difluoro-N-(pirimidin-4-M)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2>4-dimetoxibencil)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-(4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(pirimidin-4-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenetil)piperidina-1 - carboxilato de frans-fer-butilo, se obtuvo 4-(Yfrans-4-(4-clorofenil)píperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(pirimidin-4-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 68%(0.12 g): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.02-7.85 (m, 1H), 7.62-7.11 (m, 5H), 6.96-6.76 (m, 1H), 6.63-6.42 (m, 1H), 3.92-3.45 (m, 4H), 3.11-2.71 (m, 3H), 2.45-2.36 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 494.9 (M + 1), 496.9 (M + 1).
EJEMPLO 61 Síntesis de A/-(5-clorotiazol-2-il)-4-(fraA7s-4-(3 ,4- difluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluorobencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/\/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de frans-fer-b útil o con 3-((4-(/V-(5-clorotiazol-2-il)-/v-(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(3,4-difluorofenil)piperidina-1 -carboxilato de rra/is-fer-butilo, se obtuvo A/-(5-clorotiazol-2-il)-4-((rrans-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorobencenosulfonamida en la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 40% (0.17 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.00-8.54 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.25-7.08 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.53-3.34 (m, 2H), 3.01-2.75 (m, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 535.7 (M + 1).
EJEMPLO 62 Síntesis de 4-((rrans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-/V-(5- clorotiazol-2-il)-2,5-difluorobencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofen¡l)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/\/-(1 ,2,4-tiadíazol-5-il)sulfamo¡l)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de tra ns-ter- butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(5-clorotiazol-2-il)-A/-(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de frans-fer-butilo, se obtuvo 4-((trans-A-(4-clorofen i I ) p i p e r i d in-3-il)metox¡)-A/-(5-clorot¡azol-2-il)-2 , 5-difluorobencenosulfonamida en la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 46% (0.095 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.57 (br s, 1 H), 8.83 (brs, 1 H), 7.62-7.57 (m, 1 H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.94 (s, 1 H), 6.49-6.44 (m, 1 H), 3.79-3.61 (m, 4H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1 H), 2.30-2.25 (m, 1 H), 2.12-2.06 (m, 1 H); MS (ES-) m/z 531.6 (M - 1), 533.6 (M -1).
EJEMPLO 63 Síntesis de 4-((rrans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-A/-(5-fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de rrans-rer-butilo, con 4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-(/V-(5-fluoropiridin-2-il)-A/-(metoximetil)sulfamoil)-fenoxi)metil) piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo, se obtuvo 4-((fra/7s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/\/-(5-fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 49% (0.03 g) en la forma de un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.93 (br s, 1H), 9.39 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.44-6.39 (m, 1H), 3.76-3.56 (m, 4H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.31-2.04 (m, 2H); MS (ES-) m/z 509.7 (M -1), 511.8 (M -1)- EJEMPLO 64 Síntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-/V-(5-fiuoropirimidin-2-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/\/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de írans-ter-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((4-( N/-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(5-fluoropirimidin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato, se obtuvo 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(5-fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonamida en la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 39% (0.065 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 12.31 (s, 1 H), 8.91-8.86 (m, 1H), 8.68-8.61 (m, 3H), 7.75-7.70 (m, 1 H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 3H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.56-3.38 (m, 2H), 3.02-2.81 (m, 3H), 2.49-2.44 (m, 1 H), 1.92-1.90 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 512.9 (M + 1), 514.9 (M + 1).
EJEMPLO 65 Síntesis de 4-((fra ns-4-(4 -cloro fenil)piperi di n-3-il)metox¡)- 2,5- difluoro-/V-(piridazin-3-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetox¡bencil)-/V-(piridazin-3-il)sulfamoil)-2,5-dif luorofenoxi)-metil)piperidina-1 -carboxilatode frans-ter-butilo, se obtuvo 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(pirid azi n-3-il)bencenosulfon amida en la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 65% (0.09 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.85-8.64 (m, 2H), 8.33-8.32 (m, 2H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 2H), 3.53-3.35 (m, 2H), 3.03-2.77 (m, 3H), 2.46-2.37 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 494.8 (M + 1), 496.8 (M + 1)- EJEMPLO 66 Síntesis de 4-((c/'s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-/V-(1 ,2 ,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/v-(2,4-dimetoxi encil)-/ -(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de c/'s-fer-butilo, se obtuvo 4-((c/'s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 78% (0.13 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.08-8.48 (m, 3H), 7.59-7.71 (m, 6H), 4.42-4.25 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.50-3.06 (m, 5H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H); MS (ES-) m/z 498.6 (M -1), 500.5 (M-1).
EJEMPLO 67 Síntesis de 4-((fra/7s-4-(4-clorofenil)p¡peridin-3-M)metoxi)-2 ,5- difluoro-A/-(piridin-2-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/\/- (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamo¡l)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(piridín-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)-metil)pipendina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo, se obtuvo 4-((frar>s-4-(4-clorofenil)piperid¡n-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A-(piridin-2-il)bencenosulfonamida en la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 17% (0.033 g) en la forma de un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.81 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.18-6.99 (m, 4H), 6.83-6.79 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.08-2.77 (m, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 493.4 (M + 1), 495.3 (M + 1).
EJEMPLO 68 Síntesis de 2 ,5-difluoro-4-((frar?s-2-(4- fluorofenil)ciclohexil)metoxi)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonamida A una solución de (fra/7S-2-(4-fluorofenil)ciclohexil)metanol (0.113 g, 0.50 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se le agregó ó/s(tr¡metils¡MI)amida de litio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 0.6 mL, 0.6 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de -78°C y se agregó a la mezcla de reacción una solución de /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trif!uoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (0.233 g, 0.50 mmol, preparado de acuerdo con Solicitud de Patente PCT Publicada No. WO 2010/079443) en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se le agregó cloruro de amonio acuoso saturado (2 mL) a una temperatura de 0°C, seguido de acetato de etilo (30 mL). La mezcla se lavó con salmuera (50 mL) y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en ácido trifluoracético (5 mL) y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos para producir 2,5-difluoro-4-((f ra /7s-2-(4-fluorofen i l)ciclohexil)metox i) -?/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido color crema con un rendimiento del 17% (0.041 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03 (s, 1H), 7.71-7.51 (m, 1H), 7.32-6.85 (m, 4H), 6.51-6.34 (m, 1H), 3.80-3.35 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.10-1.13 (m, 10H); MS (ES + ) m/z 483.9 (M+ 1).
EJEMPLO 69 Síntesis de 3-((4-(/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamo¡l)-2,5- difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1-carboxilato frans-rer-butilo A una suspensión agitada de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/\/-(1,2>4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (0.085 g, 0.17 mmol) en diclorometano (6 mL) a temperatura ambiente, se le agregó trietilamina (24 µ?, 0.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó en forma de gotas una solución de dicarbonato de di-fer-butilo (0.037 g. 0.2 mmol) en diclorometano (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de metanol del 0 al 10% en diclorometano para producir un sólido incoloro. El sólido se disolvió en diclorometano, se lavó con ácido cítrico acuoso al 7% p/v y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para producir 3-((4-(?/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo en la forma de un sólido incoloro (0.020 g, 20%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.06 (s, 1H), 7.69-7.57 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.15-7.04 (m, 2H), 6.53-6.40 (m, 1H), 4.48-4.34 (m, 1H), 4.33-4.16 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 2.92-2.63 (m, 3H), 2.20-2.01 (m, 1H), 1.88-1.63 (m, 2H),1.48 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 622.8 ( + 23), 624.7 (M + 23).
EJEMPLO 70 Síntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)-1 -metilpiperidin-3- il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonamida A una suspensión agitada de 4-((frans-4-(4- cloro fe nil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/\/- (1,2, 4-t¡adiazo 1-5-il)bencenosulfonamida (0.11 g, 0.22 mmol) en diclorometano (7 mL) y metanol (4 mL) se le agregó formaldehído acuoso al 37% p/v (0.09 mL, 1.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.24 g, 1.15 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas y se concentró hasta secarse in vacuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 40 mL) y salmuera (2 x 40 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para producir 4-((írans-4-(4-clorofenil)-1 -metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético incolora correspondiente (0.009 g, 8%): H RMN (300 MHz, DMSO-de + 1 gota de D20) d 8.41 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.79-3.59 (m, 3H), 3.19-3.00 (m, 2H), 2.95-2.74 (m, 4H), 2.04-1.86 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 514.7 (M + 1), 516.7 (M + 1).
EJEMPLO 71 Síntesis de 2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H- piran-3-il)metoxi)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-ter-butilo con N-(2 ,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-((írans-4-(4-fluoro fe nil) tetra hidro-2H-piran-3-il)metoxi)-/V- (1,2, 4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida, se obtuvo 2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metoxi)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 32% (0.084 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.12-7.99 (m, 1H), 7.72-7.59 (m, 1H), 7.22-7.09 (m, 2H), 7.07-6.89 (m, 2H), 6.54-6.37 (m, 1H), 4.35-4.00 (m, 2H), 3.84-3.37 (m, 4H), 2.88-2.69 (m, 1H), 2.41-2.17 (m, 1H), 2.05-1.69 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 485.9 (M + 1).
EJEMPLO 72 Síntesis de 2,5-difluoro-4-((f>aA7S-2-(4-fluorofenil)-5- metoxiciclohexil)metoxi)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonamida Se trató una solución de frans-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexil)metanol (0.48 g, 2.0 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) con ¿)/s(trimetilsi !il)amida de litio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 2.0 mL, 2.0 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de -78°C y se agregó a la mezcla de reacción una solución de ?/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (0.89 g, 2.0 mmol, preparada de acuerdo con la Solicitud de Patente PCT Publicada No. WO 2010/079443) en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Se agregó cloruro de amonio acuoso saturado (2 mL) se le agregó a una temperatura de 0°C, seguido de acetato de etilo (30 mL). La mezcla se lavó con salmuera (50 mL) y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en ácido trifluoracético (10 mL) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para producir 2,5-difluoro-4-(( tra?s-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexil)metoxi)-/V-( 1,2, 4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido color crema con un rendimiento del 17% (0.17 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.47(5, 1H), 7.61-7.48 (m, 1H), 7.21-6.96 (m, 5H), 3.80-3.42 (m, 3H), 3.22(s, 3H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.23-1.62 (m,4H), 1.55-1.36 (m, 3H); MS (ES + ) m/z 514.0 (M + 1).
EJEMPLO 73 Síntesis de 2,5-difluoro-4-((fra/?s-4-(4-fluorofenil)piperidin-3- il)oxi)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Una solución de 3-(4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4- tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenox¡)-4-(4- fluorofenil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo (0.27 g, 0.38 mmol) en ácido trifluoracético (2 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa de prepararon para producir 2,5-difluoro-4-((frans-4-(4- fluorofenil)piperidin-3-il)oxi)-/\/-(1,2,4-tiad¡azol-5- il)bencenosulfonamida como la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 28% (0.047 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cí6) d 5 9.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.53-7.02 (m, 6H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.46-3.13 (m, 3H), 3.11-2.94 (m, 2H), 2.08-1.82 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 470.7 (M + 1).
EJEMPLO 74 Síntesis de 2,5-d¡fluoro-4-((frans-4-fen¡lpiper¡din-3-il)metoxi)-/V- (1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describió anteriormente en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1,2,4-tiadíazo!-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-ter-butilo con 3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-fenilpiper¡dina-1-carboxüato de rrans-íer-butilo, se obtuvo 2,5-difluoro-4-((rrans-4-fenilpiperidin-3-il)metoxi)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 34% (0.03 g): 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.95-8.71 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.36-7.07 (m, 6H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.57-3.39 (m, 2H), 3.04-2.82 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-af6) d -76.6 (s), -113.2 (d, J= 15 Hz), -141.0 (d, J= 15 Hz); MS (ES + ) m/z 466.9 (M + 1).
EJEMPLO 75 Síntesis de (f?)-4-((1-(4-clorofenil)-6-oxopiperazin-2-il)metoxi)- 2,5-difluoro-/\-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describió anteriormente en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4- dimetoxibencil)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5- difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo con 3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(pirimidin-2-il)sulfamoil)- 2, 5-difluoro fe noxi)metil)-4-(4-fluoro fe nil)piperidina-1 -carboxilato de frans-ter-butilo, se obtuvo (f?)-4-((1 -(4-clorofenil)-6- oxopiperazin-2-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonamida después de purificación mediante HPLC de preparación con la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 48% (0.08 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 M Hz, DMSO-oí6) d 9.50 (br s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 4.55-4.43 (brs, 1H), 4.19-3.75 (m, 5H), 3.57-3.49 (m, 1H)¡ MS (ES + ) m/z 515.7 (M + 1), 517.7 ( + 1).
EJEMPLO 76 Síntesis de (S)-4-((1-(4-clorofenil)-6-oxopiperazin-2-il)metoxi)- 2,5-difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describió anteriormente en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetox¡bencil)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de trans-ter-but'\\o con 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-5-oxopiperazina-1 -carboxilato, se obtuvo (S)-4-((1 -(4-clorofenil)-6-oxopiperazin-2-il)metox¡)-2 ,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 99% (0.61 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.70 (brs, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 4.51 (brs, 1H), 4.19-3.75 (m, 5H), 3.57-3.49 (m, 1H); MS (ES + ) m/z 515.7, 517.7 (M + 1).
EJEMPLO 77.1 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2 ,4-dimetoxibencil)-/V- (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5- difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de (3R,4S)-ter- butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de frans-fer-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de (3ft,4S)-fer-butilo, se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/\/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-d¡fluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ter-but \o en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 65% (0.90 g): MS (ES + ) m/z 751.0, 753.0 (M + 1).
EJEMPLO 77 Síntesis de 4-(((3R, 4S)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)- 2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosu!fonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2 ,4-dimetoxibencil)-/V- (1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de rrans-fer-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)p¡peridina-1-carboxilato de (3R,4S)-ter-bul\\o, se obtuvo 4-(((3R,4S)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 25% (0.14 g): 1 H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 8.81-8.75 (m, 1 H), 8.56-8.47 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 3H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.55-3.38 (m, 2H), 3.03-2.81 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.91-1.89 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 501.0, 503.0 (M + 1).
EJEMPLO 78.1 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(/V-metil-A/-(1 ,2,4- tiadiazol-5-il)sulfamoil) fe noxi)metil)piperidina-1 - carboxilato de írans-ter-butilo y 4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-((E)-/V-(4- metil-1 ,2,4-tiadiazol-5(4H- ilideno)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de trans- fer-butilo Paso A: A una mezcla agitada de sal de ácido trifluoro acético 4-(frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (0.3 g, 0.49 mmol) en cloruro de metileno (10 ml_) se le agregó trietilamina (0.14 ml_, 0.98 mmol). La mezcla se enfrió a una temperatura de 0°C y se le agregó en forma de gotas una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (0.11 g, 0.49 mmol) en cloruro de metileno (5 ml_). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 70 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gradiente de metanol del 2% al 10% en cloruro de metileno) para producir 3-((4-(/V-( 1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1 -carboxilato de fra/is-fer-butilo con un rendimiento del 92% (0.27 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 600.7, 602.7 (M + 1).
Paso B: A una solución agitada de 3-({4-(?/-( 1 ,2 ,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1 -carboxilato de frans-ter-butilo (0.27 g, 0.45 mmol) en /V,/V-dimet¡lformamida (5 ml_) a temperatura ambiente, se le agregó carbonato de cesio (0.146 g, 0.45 mmol), seguido de yodometano (0.042 ml_, 0.67 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, y se agregó yodometano adicional (0.028 ml_, 0.45 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas, se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gradiente de acetato de etilo en hexanos del 30% al 50%) para producir 4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(A/-metil-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sul famoil) fe noxi)metil)piperidina-1 - carboxilato de trans-ter-butilo con un rendimiento del 22% (0.06 g) en la forma de un sólido incoloro y 4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-((E)-A/-(4- metil-1 ,2,4-tiadiazol-5(4H-0-ilideno)siilfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de trans-íer-butilo con un rendimiento del 65% (0.18 g) en la forma de un sólido incoloro. Datos analíticos de 4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(A/-metil-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de tra ns- íer-butilo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.21-8.16 (m, 1H), 7.73-7.61 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.15-7.04 (m, 2H), 6.57-6.45 (m, 1H), 4.51-4.35 (m, 1H), 4.35-4.14 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 3H), 2.93-2.60 (m, 3H), 2.21-2.03 (m, 1H), 1.91-1.66 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 614.7, 616.8 (M + 1). Datos analíticos de 4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difiuoro-4-(N-metil-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de trans-ter-butilo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.92-7.85 (m, 1H), 7.74-7.62 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.53-6.40 (m, 1H), 4.54-4.15 (m, 2H), 3.81-3.67 (m, 1H), 3.67-3.46 (m, 4H), 2.98-2.62 (m, 3H), 2.20-1.98 (m, 1H), 1.90-1.63 (m, 2H), 1.58-1.28 (m, 9H); MS (ES + ) m/z 514.8, 516.8 (M + 1).
EJEMPLO 78 Síntesis de (£)-4-((fra/is-4-(4-clorofenil)p¡peridin-3-il)metoxi)- 2,5-difluoro-A/-(4-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5(4H)- ilideno)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de frans-ter-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-((E)-/V-(4-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5(4/-)-il¡dene)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de trans-ter-but\\o , (E)-4-((fra/7S-4-(4-clorofenil)piperid¡n-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/\/-(4-metil-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-ilideno)bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 79% (0.11 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (s, 2H), 8.64-8.54 (m, 1H), 7.72-7.58 (m, 1H), 7.49-7.34 (m, 2H), 7.30-7.09 (m, 3H), 3.92-3.69 (m, 2H), 3.61-3.38 (m, 6H), 3.12-2.77 (m, 3H), 1.98-1.81 (m, 2H)¡ (ES + ) m/z 514.9, 516.9 (M + 1 ).
EJEMPLO 79 Síntesis de 4-((t ra ns-4- (4 -cloro fe nil)piperidin-3-il)metoxi)-2, 5- difluoro-A/-metil-/\/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/\/-(1,2,4-tiad¡azol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidína-1 -carboxilato de frans-fer-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(A/-metil-A/-(1 ,2,4-t¡adiazol-5-il)sul famoil) fe noxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de írans-rer-butilo, se obtuvo 4-((rra/?s-4-(4-clorofenil)-plperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-metil-A/-(1 , 2 ,4-tiad iazol-5-il)-bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 57% (0.026 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.18 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.57-6.46 (m, 1H), 3.84-3.45 (m, 7H), 3.17-2.96 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 1H), 2.31-2.13 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H); (ES + ) m/z 515.0, 516.9 (M + 1).
EJEMPLO 80.1 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-1 -(2-fluoroetil)piperidina-3- carboxilato de frans-metilo A una solución agitada de 4-(4-clorofenil)piperidina-3-carboxilato de frans-metilo (0.61 g, 2.38 mmol) en tetrahidrofurano (24 mL) se le agregó /V,/V-diisopropiletilamina (0.83 mL, 4.77 mmol), seguido de 1 -yodo-2-flouroetano (0.38 mL, 4.77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 55-60°C durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó 1 -yodo-2-fluoroetano (0.19 mL, 2.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 55 a 60°C durante 72 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró ¡n vacuo. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (80 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo. Este procedimiento se reemplazó una vez en una escala de 1.18 mmol. Los residuos se combinaron y purificaron mediante cromatografía de columna (gradiente de acetato de etilo en hexanos del 30% al) para producir 4-(4-clorofenil)-1 -(2-fluoroetil)piperidina-3-carboxilato de trans-metilo con un rendimiento del 80% (0.85 g) en la forma de un aceite incoloro: MS (ES + ) m/z 300.0 (M + 1), 302.0 (M + 1).
EJEMPLO 80.2 Síntesis de (rrans-4-(4-clorofenil)-1-(2-fluoroetil)piperidin-3- il)metanol Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 1, y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans-? -ter-butilo 3-metilo con 4-(4-clorofenil}-1 -(2-fluoroetil)piperidina-3-carboxilato de rrans-metilo, se obtuvo (rra7S-4-(4-clorofen il)-1 - (2-fluoroetil)piperidin-3-il)metanol con un rendimiento del 35% (0.27 g) en la forma de un aceite incoloro: MS (ES + ) m/z 272.1, 274.1 (M-H).
EJEMPLO 80.3 Síntesis de 4-((rrans-4-(4-clorofenil)-1 - (2-fluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)- V-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol- 5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de frans-ter-butilo con (frans-4-(4-clorofenil)-1 -(2-fluoroetil)piperidin-3-il)metanol , se obtuvo 4-((frans-4-(4-clorofenil)-1 - (2-fluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-/V-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 33% (0.23 g): MS (ES-) m/z 695.6 (M -1).
EJEMPLO 80 Síntesis de 4-((fraA7S-4-(4-clorofenil)-1 -(2-fluoroetil)piperidin-3- il)metoxi)-2,5-d¡fluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5- ¡l)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/S/-(2,4-dimetoxibencil)-/v-(1,2,4-tiadíazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-rer-butilo con 4-((rrans-4-(4-clorofenil)-1 -(2-f !uoroetil)piperidin-3- il)metoxi)-A/-{2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2 ,4-tiadiazol -5-il)bencenosulfonamida, se obtuvo 4-((frar?s-4-(4-clorofenil)-1 -(2-fluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/\/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 62% (0.11 g) en la forma de un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.08 (br.s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52-7.33 (m, 3H), 7.29-7.16 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 1H), 4.94-4.70 (m, 2H), 3.93-3.41 (m, 7H), 3.14-2.88 (m, 2H), 2.89-2.68 (m, 1H), 2.09-1.84 (m, 2H); (ES + ) m/z 546.8, 548.8 (M + 1).
EJEMPLO 81.1 Síntesis de /N/-(2,4-dimetoxibencil)-3,4,5-trifluoro-/V-(1 ,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 8 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar cloruro de 2,4,5-trifluorobenceno-1 -sulfonilo con cloruro de 3, 4, 5-tr¡fluorobenceno-1 -sulfonilo y para reemplazar A/-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina con A/-(2,4-dimetoxibencil)-1 ,2,4-tiadiazol-5-amina (preparada de acuerdo con la Solicitud de Patente PCT Publicada No. WO 2010/079443), se obtuvo ?/-(2,4- dimetoxibencil)-3,4,5-trifluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 53% (3.10 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37-7.28 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39-6.32 (m, 1H), 6.29-6.24 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (S, 3H).
EJEMPLO 81.2 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V- (1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,6- difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de rrans-íer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-tr¡fluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con N-(2 ,4-dimetoxibencil)-3,4,5-trifluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida, se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,6-d¡fluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de frans-fer-butilo con un rendimiento del 33% (0.20 g) en la forma de un sólido amarillo pálido: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.20 (s, 1H), 7.44-7.05 (m, 7H), 6.39-6.31 (m, 1H), 6.27-6.21 (m, 1H), 5.3-5.21 (m, 2H), 4.54-4.44 (m, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.84-3.62 (m, 8H), 2.95-2.62 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 9H).
EJEMPLO 81 Síntesis de 4-((írans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/N/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de trans-ter-b útil o con 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/v-(2,4-dimetoxibenc¡l)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,6-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de rrans-ter-butilo, se obtuvo 4-((fraA7S-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 88% (0.15 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.86-8.50 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.53-7.13 (m, 6H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.09- 2.92 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 500.8, 502.9 (M + 1) EJEMPLO 82.1 Síntesis de 3-(4-fluorofenii)-5,6-dihidropiridina-1 ,4(2H)- dicarboxilato de 1-ter-butil 4-etilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 5.2 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5>6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo con 3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)~5,6-dihidropiridina-1 ,4(2H)-dicarboxilato de 1-ter-butilo 4-etilo (preparado de acuerdo con los métodos descritos en la Solicitud de Patente PCT Publicada No. WO 2007/015162), se obtuvo 3-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridina-1,4(2H)-dicarboxilato de 1-ter-butilo 4-etilo con rendimiento cuantitativo (1.05 g) en la forma de un aceite amarillo pálido: MS (ES + ) m/z 350.1 (M + 1).
EJEMPLO 82.2 Síntesis de 3-(4-fluorofenil)piperidina-1 ,4-dicarboxilato de cis- 1 -ter-butilo 4-etilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 5.3 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo con 3-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropir¡dina-1 ,4(2H)-dicarboxüato de 1 -ter-butilo 4-etilo, se obtuvo 3-(4-fluorofenil)piperidina-1 ,4-dicarboxilato de c/s-1 -ter-butilo 4-etilo con un rendimiento del 87% (0.9 g) en la forma de un aceite amarillo pálido: MS (ES + ) m/z 352.0 (M + 1).
EJEMPLO 82.3 Síntesis de 3-(4-fluorofenil)piperidina-1 ,4-dicarboxilato de trans- -ter-butilo 4-etilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 5.4 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2 -/-piran-3-carboxilato de c s-metilo con 3-(4-fluorofenil)piperidina-1 ,4-dicarboxilato de c/s-1 -ter-butilo 4-etilo, y para reemplazar metóxido de sodio en metanol con etóxido de sodio en etanol, se obtuvo 3-(4-fluorofenil)piperidina-1 ,4-dicarboxilato de trans-? -rer-butilo 4-etilo, en la forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 51% (0.46 g): MS (ES + ) m/z 352.1 (M + 1).
EJEMPLO 82.4 Síntesis de 3-(4-fluorofenil)-4-(hidroximetil)piperidina-1 - carboxilato de frans-ter-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 1, haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans- -fer-butilo 3-metilo con 3-(4-fluorofenil)piperidina-1 ,4-dicarboxilato de trans- -ter-butilo 4-etilo, se obtuvo 3-(4-fluorofenil)-4-(hidroximetil)pipendine-1 -carboxilato de trans-ter-butilo con un rendimiento del 72% (0.29 g) en la forma de un aceite incoloro: MS (ES + ) m/z 210.1 (M - 99).
EJEMPLO 82.5 Síntesis de 4-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-3-(4-fluorofenil)piperidina- 1 -carboxilato de frans-fer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato de frans-ter-butilo con 3-(4-fluorofenil)-4-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de trans-ter-buti\o , se obtuvo 4-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/\/-(1 ,2 ,4-tiad¡azol-5- ¡l)sulfamoil)-2,5-difluorofenox¡)met¡l)-3-(4-fluorofenil)piperidina-1 -carboxilato de írans-íer-butilo con un rendimiento del 3% (0.19 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 734.9 (M + 1).
EJEMPLO 82 Síntesis de 2 , 5-difluoro-4-((frans-3-(4-fluorofen¡l)piperidin-4- il)metoxi)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-di fluoro fe noxi)metil)piperidina-1 - carboxilato de frans-ter-butilo con 4-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-3-(4-fluorofenil)piperidina-1 -carboxilato de fra/7S-fe/"-butilo, se obtuvo 2,5-difluoro-4-(( tra ns-3-(4-fluoro fe nil)piperidin-4-il)metoxi)-/V-( 1 ,2, 4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con un rendimiento del 52% (0.066 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (s, 1?), 8.44 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 2H), 7.01-6.90 (m, 1H), 3.86- 3.77 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.31-2.88 (m, 5H); 2.41-2.25 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 1H); (ES + ) m/z 485.1 (M + 1).
Aunque no es un compuesto de la fórmula (I), el compuesto del Ejemplo 82 y los compuestos intermediarios identificados en los Ejemplos del 82.1 al 82.5, y las sales de los mismos, representan los compuestos de la presente invención.
EJEMPLO 83.1 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-1 -(2,2-difluoroetil)piperidina-3- carboxilato de frans-metilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 80.1, haciendo variaciones no importantes para reemplazar 1 -yodo-2-flouroetano con 1 -yodo-2 ,2-difluoroetano, se obtuvo 4-(4-clorofenil)-1 -(2,2-difluoroetil)piperidina-3- carboxilato de frans-metilo con un rendimiento del 57% (0.71 g) en la forma de un aceite incoloro: MS (ES + ) m/z 318.1 (M + 1), 320.1 (M + 1).
EJEMPLO 83.2 Síntesis de (rrans-4-(4-clorofenil)-1 -(2,2-difluoroetil)piperidin-3- il)metanol Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 1, haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans- -ter-butilo 3-metilo con 4-(4-clorofenil)-1 -(2,2-difluoroetil)piperidina-3-carboxilato de frans-metilo, se obtuvo (írans-4-(4-clorofenil)-1 - (2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metanol con un rendimiento del 80% (0.51 g) en la forma de un aceite incoloro: MS (ES + ) m/z 290.1 (M + 1), 292.1 (M + 1).
EJEMPLO 83.3 Síntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)-1 -(2,2- difluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-/V-(2,4-dimetoxibencil)-2,5- difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de frarís-fer-butilo con (írans-4-(4-clorofenil)-1 -(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metanol, se obtuvo 4-((frarís-4-(4-clorofenil)-1 -(2 ,2-difluoroetil)piperid¡n-3-il)metoxi)-A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-¡l)bencenosulfonamida con un rendimiento del 20% (0.25 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 714.9 (M + 1).
EJEMPLO 83 Síntesis de 4-((rrans-4-(4-clorofenil)-1 -(2,2-di fluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-dífluoro-/V-( 1,2,4 -tiadiazol- 5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)- -(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-d ifluorofenoxi)metil)piperid i na-1 -carboxilato de frar?s-ter- utilo con 4-(( f ra ns-4-(4-clorofe nil)-1 - (2, 2-difl uoroetil)pipendin-3-il)metoxi)-/V-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol- 5-il)bencenosulfonamida, se obtuvo 4-((írans-4-(4-clorofenil)-1 -(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con un rendimiento del 7% (0.02 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 Hz, DMSO-tí6+ 1 gota de D20) 6 8.43 (s, 1H), 7.64-7.54 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 1H), 6.70-6.27 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.77-3.55 (m, 6H), 3.12-2.91 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.04-1.86 (m, 2H); (ES + ) m/z 564.9 (M + 1), 566.9 (M + 1).
EJEMPLOS 84.1 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-d¡metox¡bencil)-/V- (1,2,4-tíadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5- difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de (3S,4R)-ter- butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar rrans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de fer-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de (3S,4R)-rer-butilo, se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de (3S,4 )-ter-butilo con un rendimiento del 43% (0.45 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 750.9 (M + 1), 752.9 (M + 1).
EJEMPLO 84 Síntesis de 4-(((3S,4 :?)-4-(4-clorofen¡l)piperidin-3-¡l)metoxi)- 2,5-difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de t ra ns-ter- butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)su!famoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de (3S,4f?)-fer-butilo, se obtuvo 4-(((3S,4f?)-4-(4-clorofenil)pipendin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-//-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 92% (0.29 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d O 8.88-8.63 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.05-2.80 (m, 3H), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 500.8, 502.8 (M + 1).
EJEMPLO 85 Síntesis de 4-(((3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1 -metilpiperidin-3- il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 70 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-((fra 7s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con 4-(((3«,4S)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida, se obtuvo 4-(((3ft,4S)-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 56% (0.03 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.58 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 1H), 3.82-3.61 (m, 3H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 514.9 (M + 1), 516.9 (M + 1).
EJEMPLO 86 Síntesis de 4-(((3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1 -metilpiperidin-3- il)metoxi)-2,5-difluoro-/N/-(1 ,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosuifonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 70 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-((rrans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con 4-(((3S,4«)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida, se obtuvo 4-(((3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 57% (0.04 g) en la forma de un sólido incoloro: 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.63 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 1 H) ,-3.82-3.48 (m, 4H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 514.8 (M + 1), 516.7 (M 1).
EJEMPLO 87.1 Síntesis de rrans-4-(4-fluorofenil)-1 -(4-metoxibencil)-6- oxopiperidina-3-carboxilato de metilo A una solución agitada de rraA7s-4-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo (1.00 g, 4.0 mmol, preparada de acuerdo con la Publicación de Sugi, Kiyoshi et al; Solicitud de Patente Europea No. 1384720, 28 de Enero de 2004) en A/./V-dimetilformamida anhidro (50 mL), se le agregó hidruro de sodio (0.21 g, 5.2 mmol, 60% p/p de dispersión en aceite mineral) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó a la mezcla de reacción, p-metoxibencilbromuro (0.7 mL, 4.8 mmol) la mezcla de reacción a una temperatura de 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó a la mezcla de reacción cloruro de amonio saturado (50 mL) seguido de acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (40% a 100% acetato de etilo en hexanos) para producir fra/7S-4-(4-fluorofenil)-1 -(4-metoxibencil)-6-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 60% (0.9 g): MS (ES + ) m/z 372.2 (M + 1).
EJEMPLO 87.2 Síntesis de rra/7s-4-(4-fluorofen¡l)-5-(hidroximetil)-1 -(4- metoxibencil)piperidin-2-ona Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 1, haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-fer-butilo frans-3-metilo con frans-4-(4-fluorofenil)-1 -(4-metoxibencil)-6-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo, se obtuvo frans-4-(4-fiuorofenil)-5-(hidroximetil)-1 -(4-metoxibencil)piperidin-2-ona con un rendimiento del 63% (0.35 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 344.1 (M + 1).
EJEMPLO 87.3 Síntesis de /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-((rrar?s-4-(4- fluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-6-oxop¡peridin-3-il)metoxi)-A/- (1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar /ra/?s-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina - 1 -carboxilato de ter-butilo con frans-4-(4-fluorofenil)-5-{hidroximetil)-1 -(4-metoxibencil)piperidin-2-ona, se obtuvo N-(2,4-dimetoxibencil)-2 ,5-difluoro-4-((rra 7s-4-(4-fluorofenil)-1 - (4-metoxibencil)-6-oxopiperidin-3-il)metoxi)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosu!fonamida en la forma de un sólido color crema con un rendimiento del 60% (0.35 g): MS (ES + ) m/2 769.0 (M + 1).
EJEMPLO 87 Síntesis de 2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)-6- oxopiperidin-3-il)metoxi)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonamida mezcla de A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4- ((frans-4-(4-fluorofenil)-1 -(4-metoxibencil)-6-oxopiperidin-3-il)metoxi)- \/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosu !fonamida (0.16 g, 0.21 mmol), anisóle (1.0 ml_) y ácido trifluoracético (15 mL) se calentó a reflujo durante 72 horas. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se trituró con acetato de etilo. El sólido se filtró y lavó con metanol y agua para producir 2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidin-3-il)metoxi)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con un rendimiento del 48% (0.05 g) en la forma de un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.53 (s, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.35-7.09 (m, 5H), 3.90-3.76 (m, 2H), 3.39-3.04 (m, 3H), 2.50-2.31 (m, 3H); MS (ES + ) m/z 498.7 (M + 1 ).
EJEMPLO 88.1 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidina-3- carboxilato de frans-etilo Paso A: A una solución agitada de 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans- -ter-butilo 3-etilo (1.49 g, 4.05 mmol) en cloruro de metileno (90 mL) se le agregó ácido trifluoracético (10 mL) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 mL), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo para producir 4-(4-clorofenil)piperidina-3-carboxilato de frans-etilo con un rendimiento cuantitativo (1.08 g) en la forma de un aceite amarillo pálido: MS (ES + ) m/z 268.1 (M + 1), 270.1 (M + 1).
Paso B: A una solución agitada de 4-(4-clorofenil)piperidina-3-carboxilato de frans-etilo (1.08 g, 4.05 mmol) en acetona (20 mL) se le agregó trietilamina (2.8 mL, 20.3 mmol), seguido de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0.7 mL, 4.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (70 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 70 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo para producir 4-(4-clorofenil)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperidina-3-carboxilato de frans-etilo con rendimiento cuantitativo (1.42 g) en ia forma de un aceite incoloro: MS (ES + ) m/z 350.0 (M + 1), 352.0 (M +1).
EJEMPLO 88.2 Síntesis de (frans-4-(4-clorofenil)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)p¡perid¡n- 3-il)metanol Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 1, haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans- í-íer-butilo 3-metilo con 4-(4-clorofenil)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperidina-3-carboxilato de trans-el'\\o , se obtuvo (fra/?s-4-(4-clorofen ¡l)-1 - (2 ,2 ,2-trifl uoroetil)piperidi n-3-il)metanol con un rendimiento del 73% (0.91 g) en la forma de un aceite incoloro: MS (ES + ) m/z 308.1 (M + 1), 310.1 (M + 1).
EJEMPLO 88.3 Síntesis de A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-((frans-3-(4- fiuorofenil)piperidin-4-il)metoxi)-/\/-(1,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)p¡peridina-1-carboxilato de frans-ter-butilo con (rrans-4-(4-clorofen ¡I)- 1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)metanol, se obtuvo N-{2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-((rrans-3-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)metoxi)-/V-( ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 20% (0.22 g): MS (ES + ) m/z 732.8 (M + 1), 734.8 (M + 1).
EJEMPLO 88 Síntesis de 4-((írar?s-4-(4-clorofenil)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol- 5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibenc¡l)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de frans-rer-butilo con 4-((frans-4-(4-clorofenil)-1 -(2 ,2,2-trifluoroetil)piperidin-3- il)metoxi)-A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonam¡da, se obtuvo 4-((frans-4-(4-clorofenil)-1 -(2l2,2-trifluoroetil)piperidin-3-M)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-t¡adiazol-5-¡l)bencenosulfonamida con un rendimiento del 14% (0.011 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-c6 + 1 gota de D20) d 8.48 (s, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 4H), 7.13-7.01 (m, 1H), 3.81-3.64 (m, 2H), 3.41-3.14 (m, 4H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 2H); (ES + ) m/z 582.8 ( + 1), 584.8 (M + 1).
EJEMPLO 89 Síntesis de fra/7S-3-((4-(/v-(5-clorotiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(3,4-difluorofenil)piperidina-1-carboxamida A una solución agitada de /V-(5-clorotiazol-2-il)-4-(frans-4- (3,4-difluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorobencenosulfonamida (0.47 g, 0.72 mmol) en diclorometano (50 mL) se le agregó A/./V-diisopropiletilamina (0.5 mL, 2.87 mmol) y trietilsililisocianato (0.2 mL, 1.3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se le agregó ácido clorhídrico al 5% (10 mL). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua y salmuera y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (1% metanol en diclorometano) para producir trans-3-((4-(/V-(5-clorotiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenox¡)metil)-4-(3,4-difluorofenil)piperidina-1 -carboxamidacon un rendimiento del 40% (0.17 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 13.13 (br s, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.41-7.24 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.03 (s 2H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 2H), 2.80-2.56 (m, 3H), 2.03-2.17 (m, 1H), 1.72-1.54 (m, 2H)¡ (ES + ) m/z 578.7 ( + 1), 580.7 (M + 1).
EJEMPLO 90.1 Síntesis de rrans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4- yodofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de fer-butilo A una solución agitada de frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de ter-butilo (2.20 g, 6.75 mmol) en N, /V-dimetilformamida anhidro (100 mL) se le agregó hidruro de sodio (0.35 g, 8.8 mmol, dispersión al 60% p/p en aceite mineral) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 2-fluoro-5-yodobenzonitrilo (1.83 g, 7.40 mmol) a una temperatura de 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó cloruro de amonio saturado (50 mL), seguido de acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gradiente de acetato de etilo en hexanos del 5% al 50%) para prod ucir fra A7S-4-(4-clorofen i l)-3-((2-ciano-4-yodofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de fer-butilo con un rendimiento del 88% (3.30 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 552.8 (M + 1), 554.8 (M + 1).
EJEMPLO 90.2 Síntesis de írans-3-((4-(benciltio)-2-cianofenoxi)metil)-4-(4- clorofenil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo Una mezcla de frans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-yodofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo (1.66 g, 3.00 mmol), bencilmercaptano (0.37 g, 3.00 mmol), yoduro de cobre(l) (0.03 g, 0.15 mmol), etilenglicol (0.37 g, 6.00 mmol) y carbonato de potasio (0.83 g, 6.00 mmol) en 2-propanol (5 mL), se agitó a una temperatura de 80°C durante 16 horas, se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo (50 mL). El filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con cloruro de amonio acuoso al 25% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gradiente de acetato de etilo en hexanos del 5% al 50%) para obtener tra A7S-3-((4-(benciltio)-2-cianofenoxi)metil)-4- (4-clorofenil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo en la forma de un sólido incoloro con el rendimiento del 42% (0.70 g): MS (ES + ) m/z 548.9 (M + 1), 550.9 (M + 1).
EJEMPLO 90.3 Síntesis de frar)s-4-(4-clorofenil)-3-((4-(clorosulfonil)-2- cianofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo A una mezcla de rrans-3-((4-(benciltio)-2-cianofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1 -carboxilato de fer-butilo (0.70 g, 1.27 mmol) en acetonitrilo (25 mL), lentamente ácido acético (1 mL) y agua (0.6 mL) se le agregó 1 ,3-dicloro-5,5-dimetilhidanto¡na (1.00 g, 5.10 mmol) a una temperatura de 0 a 5°C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se agregó agua enfriada con hielo y la mezcla se extrajo con éter dietílico (200 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se tituló en hexanos para obtener frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(clorosulfonil)-2-cianofenoxi)metil)piperid¡na-1-carboxilato de rer-butilo en la forma de un sólido gomoso color amarillo claro. Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 90.4 Síntesis de frans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(V- isopropilsulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ter- butilo A una solución de íra/is-4-(4-clorofenil)-3-((4-(clorosulfonil)-2-cianofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de fer-butilo (0.36 g, 0.69 mmol), piridina (0.22 mL, 2.74 mmol) en diclorometano (10 mL) se le agregó isopropilamina (0.50 g, 0.82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con ácido hidroclórico 1 N, cloruro de amonio acuoso 25% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gradiente de acetato de etilo en hexanos del 5% al 60%) para obtener ter-butilo frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(clorosulfonil)-2-cianofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato con un rendimiento del 19% (0.07 g) en la forma de un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.3 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.47-3.36 (m, 1H), 2.97-2.84 (m, 3H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES + ) m/z 547.9 (M + 1), 549.8 (M + 1).
EJEMPLO 90 Síntesis de 4-((rrans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3- ciano-A/-isopropilbencenosulfonamida A una solución agitada de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(clorosulfonil)-2-cianofenoxi)metil)piperidina-1 - carboxilato de frans-fer-butilo (0.07 g, 0.14 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se le agregó ácido trifluoracético (1 mL) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 0.5 horas y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gradiente de metanol en diclorometano del 0% al 15%) para obtener 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-ií)metoxi)-3-ciano-/V-isopropilbencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 61% (0.04 g): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.77 (br s, 2H), 8.10 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.3 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26-7.18 (m, 3H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.02-2.82 (m, 3H), 2.57-2.53 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES + ) m/z 447.8 (M + 1), 449.8 (M + 1).
EJEMPLO 91.1 Síntesis de rrans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(/V-(1 -cianociclopropil)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de íer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 90.4 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar con 1 -aminociclopropanocarbonitrilo, se obtuvo t ra A?s-4-(4-cloro fe n il)-3-((2-ciano-4-( ?/-(1 -cianociclopro il)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de fer-butilo con un rendimiento del 18% (0.08 g) en la forma de un aceite claro: MS (ES + ) m/z 592.9 (M + 1), 594.9 (M + 1).
EJEMPLO 91 Síntesis de 4-((rra/is-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3- ciano-/V-(1-cianociclopropil)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 90 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(clorosulfonil)-2-cianofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de íra/?s-íer-butilo con fra/7S-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(A/-(1 -cianociclopropil)sulfamoil) fe noxi)metil)piperidina-1- carboxilato de írans-butilo, se obtuvo 4-((rra/7s-4-(4-clorofenil)piperid¡n-3-il)metoxi)-3-ciano-/V-(1-cianociclopropil)bencenosulfonamida en la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 38% (0.03 g): 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 8.14-8.13 (m, 1?), 8.07 (br s, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.37-7.22 (m, 5H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 3H), 2.44-2.35 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 470.8 (M + 1), 472.8 (M + 1).
EJEMPLO 92.1 Síntesis de f ra r»s-4 -(3, 4-dicloro fe nil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 5, haciendo variaciones no importantes para reemplazar bromuro de 3,4-difluorofenilmagnesio con bromuro de 3,4-diclorofenilmagnesio, se obtuvo frans-4-(3,4-diclorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo con un rendimiento del 2% en 3 pasos (0.35 g) en la forma de un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.49-7.32 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 4.42-4.25 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 1H), 2.82-2.62 (m, 2H), 2.61-2.45 (m, 1H), 1.87-1.69 (m, 5H), 1.51-1.41 (m, 9H); MS (ES + )m/z 359.8 (M + 1), 361.8 (M + 1).
EJEMPLO 92.1 Síntesis de frarfs-4-(3,4-diclorofenil)-3-((4-(/\/-(3,4-dimetoxibencil)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de fer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar rrans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de fer-butilo con fra/7S-4-(3,4-diclorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de fer-butilo, se obtuvo frans-4-(3I4-d/'c/orofenil)-3-((4-C/V/-(3,4-dimetoxibencil)-/\/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de fer-butilo con un rendimiento del 76% (0.58 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.15 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.41-6.29 (m, 2H), 6.28-6.18 (m, 1H), 5.24 (br s, 2H), 3.76-3.62 (m, 9H), 2.90-2.62 (m, 3H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 9H); MS (ES + ) m/z. 784.8 (M + 1), 786.8 (M + 1).
EJEMPLO 92 Síntesis de 4-((f ans-4-(3,4-diclorofenil)piperidin-3-il)metoxi)- 2,5-difluoro-/V-(1,2,4-t¡adiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2>4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-f er-bu ti lo con f ra ns-4-(3, 4- dj cloro fe n i I ) - 3 - ( (4 -(?/- (3, 4-dimetoxibencil)- -(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de rer-butilo, se obtuvo 4-((rrans-4-(3,4-diclorofenil)piperid¡n-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida como en sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 2% (0.01 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 8.83-8.65 (m, 1H), 8.56-8.35 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 3.97-3.70 (m, 2H), 3.47-3.28 (m, 2H), 3.08-2.78 (m, 3H), 2.44-2.40 (m, 1H), 1.99-1.85 (m. 2H); MS (ES + ) m/z 534.7 (M + 1), 536.7 (M + 1).
EJEMPLO 93.1 Síntesis de fra7s-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(/V-(2,2,2- trifluoroetil)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de íer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 90.4 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar isopropil amina con 2,2,2-trifluoroetanamina, se obtuvo rrans-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(A/-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil)-fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilatode fer-butilo en la forma de un aceite claro con un rendimiento del 21% (0.12 g): MS (ES + ) m/z 609.8 (M + 23), 611.7 (M + 23).
EJEMPLO 93 Síntesis de 4-((rra/?s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3- ciano-/V-(2,2,2-trifluoroetil)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 90 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(clorosulfonil)-2-cianofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo con 4-(4-clorofenil}-3-((2-ciano-4-('A/-(2,2,2-tri fluoroeíhil)suifamoil) fe noxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-ter-butilo, se obtuvo 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-A/-(2,2,2-trifluoroetil)bencenosulfonamida en la forma de la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 73% (0.07 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-£/6) d 8.61 (br s, 3H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.3 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.27-2.19 (m, 3H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 3H), 2.57-2.52 (m, 1H), 1.92-1.90 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 487.8 (M + 1), 489.7 (M + 1).
EJEMPLO 94.1 O Síntesis de 4-(4-metoxifenil)-5,6-dihidropiridina-1 ,3(2H)- dicarboxilato de 1-íer-butilo 3-etilo A una mezcla que se le extrajeron los gases (((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropirid¡na-1,3(2H)- dicarboxilato de 1 -fer-butilo 3-etilo (14.9 g, 36.9 mmol), ácido (4-metoxifenil)borónico (6.7 g, 44.3 mmol) y carbonato de sodio acuoso 2.0 M (73.8 ml_, 147.6 mmo!) en dimetoxietano (360 mL), se le agregó tetrakis (trifenilfosfina)paladio (2.71 g, 2.35 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (400 mL), se lavó con cloruro de amonio saturado (4 x 200 mL) y salmuera (200 mL), se secó sobre sulfato de sodio. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo en hexanos para producir 4-{4-metoxifenil)-5,6-dihidropiridina-1 ,3(2H)-dicarboxilato de 1-rer-butilo 3-etilo con un rendimiento del 67% (8.9 g) en la forma de un aceite incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.08-7.02 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.00-0.90 (m, 3H); MS (ES + ) m/z 362.0 (M + 1).
EJEMPLO 94.2 Síntesis de 4-(4-metoxifenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans-? -fer-butilo 3-etilo Una solución de 4-(4-metoxifenil)-5,6-dihidropiridina-1 ,3(2H)-dicarboxilato de 1-rer-butilo 3-etilo (8.9 g, 24.6 mmol) en metanol anhidro (20& mL) se trató en porciones con cambios de magnesio (2.4 g, 98.3 mmol). La mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo hasta un volumen de ~50 mL. El residuo se diluyó con acetato de etilo (400 mL), se lavó con ácido dórico 1.0 M (2 x 200 mL) y salmuera (2 x 150 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en etanol absoluto (50 mL) y se agregó a una solución de sodio (1.1 g, 46.8 mmol) en etanol absoluto (50 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de amonio acuoso saturado (100 mL) y la mezcla se concentró in vacuo hasta la mitad del volumen y se diluyó con acetato de etilo (400 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (100 mL) y salmuera (2 x 150 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos para producir 4-(4-metoxifenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans-1 -ter-butilo 3-etilo con un rendimiento del 58% (4.9 g) en la forma de un aceite incoloro: MS (ES + ) m/z 386.0 ( + 23).
EJEMPLO 94.3 Síntesis de 3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)piperidina-1 carboxilato de frans-fer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 1 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans- -ter-butilo 3-metil con 4-(4-metoxifenil)piperidina-1 ,3- dicarboxilato de trans- -fer-butilo 3-etilo, se obtuvo 3- (hid roximetil) -4 -(4-metoxi fe nil)piperidina-1 -carboxilato de trans- íer-butilo con un rendimiento del 99% (4.30 g) en la forma de un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (dd, J= 11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.49- 2.38 (m, 1H), 1. 84-1. 57 (m, 4H), 1.46(s, 9H)¡ MS (ES + ) m/z 321.9 (M + 1).
EJEMPLO 94.4 Síntesis de 3-((4-(/ -(2,4-dimetoxibenc¡l)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5- il)sulfamoil)-2 ,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4- metoxifenil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo con 3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)piperidina-1 -carboxilato de fra^s-fer-butilo, se obtuvo 3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-metox¡fenil)piperidina-1 -carboxilato de írans-íer-butilo con un rendimiento del 19% (0.2 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 746.8 (M + 1).
EJEMPLO 94 Síntesis de 2,5-difluoro-4-((fraA7s-4-(4-metoxifenil)piperid¡n-3- il)metoxi)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluo ro fe noxi}metil)piperidina-1 - carboxilato de t ra ns-ter- butilo con 3-((4-(A/-(2,4-dimetox¡benc¡l)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-metoxifenil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo, se obtuvo 2 , 5-difluoro-4-((frans-4-(4-metox¡fenil)piperidin-3- ¡l)metoxi)-?/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l)bencenosulfonam¡da como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 66% (0.11 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.96-8.84 (m, 1H), 8.77-8.61 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 10.4, 6.7 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.88-6.82 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 496.7 (M + 1).
EJEMPLO 95.1 Síntesis de rranss-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4- sulfamoilfenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de fer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 90.1 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 2-fluoro-5-yodobenzonitrilo con 2,4,5-trifluorobencenosulfonamida, se obtuvo frans-4-(4-clorofen i I ) - 3 -((2, 5-difluoro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de fer-butilo en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 27% (0.19 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.57-7.51 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.25 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53-6.48 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.42-4.39 (m, 1 H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 2.86-2.67 (m, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 538.8 (M + 23), 540.7 (M + 23).
EJEMPLO 95 Síntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluorobencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describió anteriormente en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piper¡dina-1 - carboxilato de frans-f er-bu ti lo con fra/7S-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4- sulfamoilfenoxi)met¡l)p¡peridina-1 -carboxilato de íer-butilo, se obtuvo 4-((frans-4-(4-clorofen il)piperidin-3-il)metox¡)-2 , 5-difluorobencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 79% (0.03 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 7.64 (br s, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.44-3.23 (m, 3H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 416.8 (M + 1), 418.7 (M + 1).
EJEMPLO 96.1 Síntesis de A/-(2,4-dimetoxibenc¡l)-2,4,5- trifluorobencenosulfonamida Una mezcla de cloruro de 2,4,5-trifluorobenceno-1-sulfonilo (5.00 g, 21.7 mmol), 2 ,4-dimetoxibencilamina (3.63 g, 21.7 mmol), dietilpropiletilamina (3.36 g, 26.0 mmol) en diclorometano (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó en diclorometano (100 mL), se lavó con ácido hidroclórico 1N, cloruro de amonio acuso al 25% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se cristalizó a partir de diclorometano/ exanos para obtener ?/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluorobencenosulfonamida en la forma de un sólido color crema con un rendimiento del 95% (7.5 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.55-7.47 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.25-6.20 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.76-3.73 (m, 6H).
EJEMPLO 96.2 Síntesis de /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/- isobutilbencenosulfonamida Una mezcla de A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluorobencenosulfonamida (0.50 g, 1.38 mmol), 1-yodo-2-metilpropano (0.38 g, 2.08 mmol), carbonato de potasio (0.38 g, 2.77 mmol) y yoduro de tetra-n-butilamonio (0.01 g) en acetonitrilo (7 mL) se agitó a una temperatura de 78°C durante 16 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con ácido dórico 1 N, cloruro de amonio acuoso al 25% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gradiente de acetato de etilo en hexanos del 0% al 55%) para producir /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-isobutilbencenosulfonamida con un rendimiento del 95% (0.45 g) en la forma de un aceite claro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.45-7.36 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.39-6.36 (m, 1H), 6.19-6.18 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.19 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95-1.81 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
EJEMPLO 96.3 Síntesis de frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-d¡metoxibenc¡l)- A/-¡sobutilsulfamoil)-2,5-d¡fluorofenoxi)metil)piperidina-1- carboxüato de rer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 90.1 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 2-fluoro-5-yodobenzonitrilo con ?/-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-A/-isobutilbencenosulfonamida, se obtuvo rrans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(/N/-(2|4-dimetoxibencil)-/V-isobutilsulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de rer-butilo con un rendimiento del 74% (0.55 g) en la forma de un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.14-7.08 (m, 3H), 6.40-6.32 (m, 2H), 6.19-6.18 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.23 (br s, 1H), 3.73-3.69 (m, 4H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.04 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86-2.67 (m, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.82-1.66 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 6H); S (ES + ) m/z 744.9 (M + 23), 746.9 (M + 23).
EJEMPLO 96 Síntesis de 4-((írans-4-(4-clororofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-A/-isobut¡lbencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describió anteriormente en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de trans-ter- butilo con fra/7S-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2 ,4-dimetoxibencil)-/V-isobutilsulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de rer-butilo, se obtuvo 4-((irans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-isobutilbencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 56% (0.20 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.98-8.78 (m, 2H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 3H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.03-2.82 (m, 3H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES + ) m/z 472.8 (M + 1), 474.8 (M + 1).
EJEMPLO 97.1 Síntesis de rrans-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-3- (hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de fer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 5, haciendo variaciones no importantes para reemplazar bromuro de 3,4-difluorofenilmagnesio con bromuro de 4-cloro-3-fluorofenilmagnesio, se obtuvo fra/7S-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 - carboxilato de fer-butilo con un rendimiento del 4% durante 3 pasos (0.85 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 343.9 (M + 1), 345.9 (M + 1).
EJEMPLO 97.2 Síntesis de frans-4-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-3-((4-(/V-(3,4- dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5- difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxi !ato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo con rra/7s-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de ter-butilo, se obtuvo tra 7S-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-((4-(A/-(3,4-d i metoxiben c\\)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de íer-butilo en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 64% (0.43 g): MS (ES + ) m/z. 768.8, 770.8 (M + 1).
EJEMPLO 97 Síntesis de 4-((íra/?s-4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidin-3- il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il}sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-ter-butilo con rrans-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-((4-(/V-(3,4-dimetoxibencil)-?/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- -carboxilato de fer-butilo, se obtuvo 4-(( tra ns-4-(4-cloro -3-fluoro fe nil)piperid in-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 36% (0.10 g) en la forma de un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (brs, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.41-8.33 (s, 1H), 7.61-7.46 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 7.06-6.90 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 1H), 3.42-3.28 (m, 1H), 3.08-2.76 (m, 3H), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.94-1.75 (m, 2H); (ES + ) m/z 518.7 (M + 1), 520.7 (M + 1); EJEMPLO 98.1 Síntesis de 1 - ((2 ,4 , 5-trifl uo rof enil)su Ifon i I)- 1 H-pirazol Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el paso B del EJEMPLO 7 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar /V-(2,4-dimetoxibencil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina con 1H-pirazol, se obtuvo 1 -((2,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-1 H- pirazol en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 89% (1.06 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.19-8.18 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H; MS (ES + ) m/z 262.9 (M + 1).
EJEMPLO 98.2 Síntesis de 3-((4-{(1 /--pirazol-1 - i I ) s u I f o n i I ) -2 ,5- difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina-1-carboxilato de trans-ter-bul\\o Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 40 y /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-/V-(1 ,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con 1-((2,4,5- trifluorofenil)sulfonil)-1 H-pirazol, se obtuvo 3-((4-((1 H-pirazol-1 - il)sulfonil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina-1 - carboxilato de frans-fer-butilo en la forma de un sólido espumoso en color oro que se utilizó sin purificación adicional: MS (ES + ) m/z 551.9 (M + 1), 573.9 (M + 23).
EJEMPLO 98 Síntesis de frans-3-((4-((1 H-pirazol-1 -il)sulfonil)-2,5- drfluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofen¡l)piperidina Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/V- (1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5- difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ira ns-ter- butilo con 3-((4-((1 H-pirazol-1 - i l)sulfon i l)-2,5-difl uorofenoxi)met i l)-4- (4-fluorofenil)piperidina-1 -carboxilato de frans-fer-butilo, se obtuvo frans-3-((4-((1 H-pirazol-1 - i I) s u Ifo n i l)-2 , 5- difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina como la sal de ácido trifluoracético correspondiente con un rendimiento del 14% (0.013 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (5% v/v D20 en DMSO-c6) d 8.34-8.32 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 10.7, 6.0, Hz, 1H), 7.12-6.99 (m, 4H), 6.68-6.67 (m, 1H), 3.87-3.74 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.73- 2.64 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 2H) (NH no observado); MS (ES + ) m/z 451.7(M + 1).
EJEMPLO 99.1 Síntesis de fra/is-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(A/- picolinoilsulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ter- butilo A una mezcla de rrans-4-(4-clorofen¡l)-3-((2,5-difluoro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo (0.65 g, 1.3 mmol) y trietilamina (1.04 g, 10.0 mmol) en acetonitrilo (15 ml_) se le agregó clorhidrato de cloruro de picolinoilo (0.34 g, 1.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gradiente de metanol en diclorometano del 0% al 15%) para producir trans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(/V-picolinoilsul famoil) fe noxi)metil)piperidina-1 - carboxilato de ter-butilo con un rendimiento del 89% (0.70 g) en la forma de un sólido color café MS (ES + ) m/z 622.9 (M + 1), 624.8 (M + 1).
EJEMPLO 99 Síntesis de A/-((4-((frans-4-(4-clorofenil)p¡per¡din-3-il)metox¡)- 2,5-difluorofenil)sulfonil)picolinamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar f ra ns-4-(4-cloro fe nil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-?/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de fer-butilo, con fraA7s-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(/V-picolinoilsulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo, se obtuvo A/-((4-((írans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)picolinamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 32% (0.17 g): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.04-9.01 (m, 1 H), 8.88-8.78 (m, 1H), 8.73-8.71(m, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.83-7.71 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.16-7.10 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.03-2.82 (m, 3H), 2.54-2.44 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 521.8. (M + 1), 523.7 (M + 1).
EJEMPLO 100.1 Síntesis de 4-(p-tolil)-5,6-dihidropiridina-1 ,3(2/-/)-dicarboxilato de 1 -ter-butilo 3-etilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 94.1 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar ácido (4-metoxifenil)borónico con ácido p- tolilborónico, se obtuvo 4-(p-tolil)-5,6-dihidropiridina-1 ,3(2H)- dicarboxilato de 1 -ter-butilo 3-etilo con un rendimiento cuantitativo (4.4 g) en la forma de un aceite incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J - 8.0 Hz, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.94 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 0.98-0.88 (m, 3H); MS (ES + ) m/z 346.0 (M + 1).
EJEMPLO 100.2 Síntesis de trans- -ter-butil-3-metil-4-(p-tolil)piperidina-1 ,3- dicarboxilato Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 94.2 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-metoxifenil)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-d icarboxilato de 1-ter-butilo 3-etílo con 4-(p-tolil)-5,6-dihidropiridina-1 ,3(2 -/)-dicarboxilato de 1-ter-butilo 3-etilo, se obtuvo trans- 1 -te r-bu ti l-3-metil-4-(p-to! i l)piperid i na-1 ,3-dicarboxilato con un rendimiento del 59% (0.8 g) en la forma de un aceite incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.10-7.00 (m, 4H), 4.41-4.15 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.95-3.74 (m, 3H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 355.9 (M + 23).
EJEMPLO 100.3 Síntesis de 3-(hidroximetil)-4-(p-tolil)piperidina-1 -carboxilato de fra/7s-ter-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 1 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans- -ter-butilo 3-metilo con 4-(p-tolil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans-? -ter-butilo 3-metilo, se obtuvo 3-(hidroximetil)-4-(p-tolil)piperidina-1 -carboxilato de trans-ter- butilo con un rendimiento del 86% (0.6 g) en la forma de un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.12-6.99 (m, 4H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.30-3.-21 (m, 1H), 2.82-2.61 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.89-1.58 (m, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 306.0 (M + 1).
EJEMPLO 100.4 Síntesis de 3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5- il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(p-tolil)piperidina-1- carboxilato de frans-rer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de írans-ter-butilo con 3-(hidroximetil)-4-(p-tolil)piperidina-1 -carboxilato de írans-ter-butilo, se obtuvo 3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/v-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil) -4 -(p-tolil)piperidina-l - carboxilato de trans-ter-butilo con un rendimiento del 36% (0.52 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.13 (s, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.16-7.00 (m, 5H), 6.34-6.20 (m, 3H), 5.26- 5.21 (m, 2H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.65-3.53 (m, 2H), 2.87-2.70 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.86-1.64 (m, 2H), 1 48 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 730.9 (M + 1).
EJEMPLO 100 2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-4-((frans-4-(p-tolil)piperidin- 3-il)metoxi)-bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-di fluoro fe noxi)metil)piperidina-1 - carboxilato con 3-((4-(?/-(2 ,4-dimetoxibencil)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamo¡l)-2,5-d ifluorofenoxi)met i I) -4- (p-tolil)piperidina-l -carboxilato de transter-butilo, se obtuvo 2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-4-((f ra A7S-4-(p-tolil)piperidin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 96% (0.40 g) en la forma de un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, DMSO-cí6) d 8.97-8.80 (m, 1H), 8.77-8.61 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.17-6.94 (m, 5H), 3.86- 3.64 (m, 2H), 3.56-3.30 (m, 2H), 3.06-2.86 (m, 2H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.97-1.77 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 480.8 (M + 1).
EJEMPLO 101.1 Síntesis de 1 -(4-metoxibencil)-6-oxo-4-(2,4,5- trifluorofenil)piperidina-3-carboxilato de fra^s-metilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 87.1, haciendo variaciones no importantes para reemplazar rra 7S-4-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo con frans-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)p¡perid¡na-3-carboxilato de metilo (preparado con la Publicación de Cox, J.M. et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 4579), se obtuvo frans-1- (4 -metoxibencil)-6-oxo-4-(2, 4, 5-trifluoro fe nil)piperid¡na-3-carboxilato de metilo con un rendimiento del 66% (3.30 g) en la forma de un aceite incoloro: MS (ES + ) m/z 407.8 (M + 1).
EJEMPLO 101.2 Síntesis de rraA?s-5-(hidroximetil)-1 -(4-metoxibencil)-4-(2,4,5- trifluorofenil)piperidin-2-ona Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 1, haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-fer-butilo rrans-3-metilo con trans- -(4-metoxibencil}-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidína-3-carboxilato de metilo, se obtuvo t ra ns-5-(hidroximetil)-1-(4-metoxibenc¡l)-4-(2, 4,5-trifluorofenil)piperidin-2-ona con un rendimiento del 60% (1.80 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 379.9 (M + 1).
EJEMPLO 101.3 Síntesis de A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-(((3S,4R)-1 -(4-metoxibencil)-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)- A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo con frans-5-(hidroximetil)-1 -(4-metoxibencil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-2-ona, se obtuvo /V-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-((frar/s-1 - (4-metoxibencil)-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con un rendimiento del 45% (0.90 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 805.3 (M + 1).
EJEMPLO 101 Síntesis de 2,5-difluoro-4-((rra/?s-6-oxo-4-(2,4,5- trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 87 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 2, 4-d i me toxi be ncil) -2, 5-diflu oro -4- ((frar/s-4- (4-fluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-6-oxopiperidin-3-il)metoxi)-/\/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosuifonamida con ?/-(2,4-dimetoxibencil)-2, 5-difluoro -4 -((f ra ns-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonamida, se obtuvo 2,5-difluoro-4-((rraA?s-6-oxo-4-(2 ,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-/\/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con un rendimiento del 18% (0.11 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 8.53 (s, 1H), 7.72-7.55 (m, 3H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.44-3.29 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 534.8 (M + 1).
EJEMPLO 102.1 Síntesis de rrans-3-((4-(/V-acetilsulfamoil)-2,5- difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1-carboxilato de rer-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 99.1 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar clorhidrato de cloruro de picolinoilo con cloruro de acetilo, se obtuvo rrans-3-((4-(A/-acetilsulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1 -carboxilato de íer-butilo con un rendimiento del 81% (0.35 g) un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 580.8 (M + 1), 582.8 (M + 1).
EJEMPLO 102 S inte sis de A/-((4-((fra/7s-4-(4-clorofenil)pipend¡n-3-¡l)metoxi)- 2,5-difluorofenil)sulfonil)acetamido Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar f ra r/s-4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V- (2, 4-dimetoxibencil)-?/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de fer-butilo con f ra ns-3-((4-(A/-acetilsulfamo¡l)-2,5-difluoro fe noxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1 -carboxilato de fer-butilo, se obtuvo ?/-((4-((fra ns-4 -( 4- cío rofenil)piperi di n-3-il)met o x¡)- 2 ,5-difluorofenil)sulfonil)acetamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 66% (0.17 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 12.47 (s, 1H), 8,88-8.63 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H), 3.91-3.75 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.04-2.82 (m, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 5H); MS (ES + ) m/z 458.9 (M + 1), 460.9 (M +1).
EJEMPLO 103.1 Síntesis de rrans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(A/- ni cotinoilsulfamoil) fe noxi)metil)piperidina-1 - carboxilato de ter- butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 99.1 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar clorhidrato de cloruro de picolinoilo con clorhidrato de cloruro de nicotinoilo, se obtuvo fra/?s-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(/N/-nicotinoilsulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de fer-butilo con un rendimiento del 77% (0.48 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 621.9 (M + 1), 623.9 (M + 1).
EJEMPLO 103 Síntesis de N-( (4 -((f ra ns-4-(4-cloro fe nil)p¡peridin-3-il)metoxi)- 2,5-difluorofenil)sulfonil)nicotinamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe anteriormente en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar rraA7S-4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-¡l)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo con tra A7S-4-(4-clorofen i l)-3-((2,5-difl uoro-4-(A/-nicotinoilsul famoil) fe noxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo, se obtuvo /V-((4-((fra/7s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)nicotinamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 35% (0.14 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.04 (s, 1H), 8.92-8.67 (m, 3H), 8.41-8.39 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11-1.05 (m, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.06-2.82 (m, 3H), 2.49-2.43 (m, 1H), 1.91-1.90 (m, 2H)¡ MS (ES + ) m/z 521.8 (M + 1), 523.8 (M + 1).
EJEMPLO 104.1 Síntesis de frans-3-((4-(/V-benzoilsulfamoil)-2,5- difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 99.1 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar clorhidrato de cloruro de picolinilo con cloruro de benzoilo, se obtuvo frans-3-((4-(/V-benzoilsulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1 - carboxilato de ter-butilo con un rendimiento del 64% (0.40 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 621.9 (M + 1), 623.9 (M + 1).
EJEMPLO 104 Síntesis de A/-((4-((fraA7s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)- 2,5-difluorofenil)sulfonil)benzamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe anteriormente en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar trans- -(A-c\oroiem\)-Z-((A-(N-(2 ,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo con rrans-3-((4-(A/-benzoilsulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina- -carboxilato de ter-butilo, se obtuvo ?/-((4-(( tra ns-4-(4-cloro fe nil)piperidin-3-il)metoxi)-2, 5-difluorofenil)sulfonil)benzamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 15% (0.05 g) en la forma de un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.98-8.95 (m, 1H), 8.78-8.75 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 3H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.00-2.78 (m, 3H), 2.47-2.41 (m, 1H,), 1.92-1.85 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 520.8 (M + 1), 522.8 (M + 1).
EJEMPLO 105.1 Síntesis de fra/7s-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-d¡fluoro-4-(A/- (isopropilcarbamoil)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1- carboxilato de ter-butilo Una mezcla de írans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo (0.40 g, 0.77 mmoles), cloruro de cobre (I) (0.01 g, 0.1 mmoles) y 2-isocianatopropano (0.070 g, 0.81 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidro (5 ml_), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con cloruro de amonio acuoso al 25% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos del 10% al 100% para obtener trans-A- A-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(A/-(isopropilcarbamoil)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo en la forma de un aceite claro con un rendimiento del 58% (0.35 g): MS (ES + ) m/z 602.0 (M + 1), 603.9 (M + 1).
EJEMPLO 105 Síntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-/V-(isopropilcarbamoil)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar tra A7s-4-(4-clorofen i I)- 3- ((4- (N- (2,4 -di me toxibencil)-?/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo con fraA7S-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-dífluoro-4-(/V-(isopropilcarbamoil)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo, se obtuvo 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difiuoro-/V-(isopropilcarbamoil)bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 43% (0.12 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.96 (s,1H), 9.01-8.79 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 3H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.59-3.39 (m, 3H), 3.04-2.82 (m, 3H), 2.56-2.44 (m, 1H), 1.91-1.89 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES + ) m/z 501.9 (M + 1), 503.9 (M + 1).
EJEMPLO 106.1 Síntesis de ( t ra ns-4-(2,4, 5 -tr ifluorof en i I ) p i p e r i d i n-3- i l)meta no I A una suspensión de hidruro de aluminio de litio (0.90 g, 22.5 mmoles) en tetrahidrofurano (80 mL) se le agregó en forma de gotas durante 10 minutos 6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidina-3-carboxilato de frans-metilo (2.28 g, 7.93 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriarse a una temperatura de 0°C, se agregó hidróxido de sodio acuoso al 5% y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para producir (írans-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metanol con un rendimiento cuantitativo (2.00 g) en la forma de un sólido incoloro: MS (ES + ) m/z 246.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 106.2 Síntesis de 3-(hidroximetil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidina-1 - carboxilato de rrans-ter-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 3 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar ((3S,4f?)-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metanol con (frans-4-(2,4,5-tr¡fluorofenil)piper¡din-3-il)metanol, se obtuvo 3-(hidroximetil)-4-(2, 4, 5-trifluorofenil)piperidina-1- carboxilato de frans-ter-butilo con un rendimiento del 35% (0.94 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.05-6.83 (m, 2H), 4.41-4.05 (m, 2H), 3.48-3.24 (m, 2H), 2.94-2.65 (m, 3H), 1.84-1.63 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
EJEMPLO 106.3 Síntesis de 3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2 ^-tiadiazol-S- i sulfamoil^.S-difluorofenox metil^-^^S- trifluorofenil)piperidina-1 -carboxilato de frans-ter-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de rrans-ter-butilo con 3-(hidroximetil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidina-1 -carboxilato de frans-ter-butilo , se obtuvo 3-((4-(/ -(2,4-dimetoxibencil)-A/-( ,2 ,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidina-1 -carboxilato de frans-ter-butilo con un rendimiento del 49% (0.38 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.09 (s, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.11-6.78 (m, 3H), 6.38-6.13 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 4.43-4.09 (m, 3H), 3.76-3.56 (m, 7H), 3.00-2.61 (m, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.85-1.64 (m, 3H), 1.43 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 700.7 (M + 1)· EJEMPLO 106 Síntesis de 2,5-difluoro-/\/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-4-((rrans-4- (2,4,5-trifluorofenil)p¡peridin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/V- (1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina - 1 -carboxilato de frais-ter-butilo con 3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1 ,2 ,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidina-1 -carboxilato de frans-ter-butilo, se obtuvo 2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiad¡azol-5-M)-4-((frans-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 33% (0.10 g) en la forma de un sólido color crema: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cís) d 8.84 (br s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 3.94-3.77 (m, 2H), 3.52-3.33 (m, 2H), 3.15-2.83 (m, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 2H); (ES + ) m/z 520.6 (M + 1).
EJEMPLO 107.1 Síntesis de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)acrilato de (E)-etilo A una solución de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehído (25 g, 130 mmoles) y fosfonoacetato de etilo (30 mL, 159 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mL), se le agregó 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno (22.4 mL, 150 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se concentró in vacuo y se disolvió en hexanos/acetato de etilo (10:1 v/v, 1 L). La solución resultante se lavó en secuencias con ácido hidroclórico al 10%, agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera (300 mL cada uno). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La recristalización del residuo a partir de metanol produjo 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)acrilato de (E)-etilo en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 85% (29.1 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.79-7.58 (m, 3H), 7.32-7.16 (m, 1H), 6.43-6.37 (m, 1H), 4.25 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
EJEMPLO 107.2 Síntesis de 2-ciano-3-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)pentanodioato de dimetilo A una solución de metóxido de potasio (8.93 g, 121 mmoles) en metanol (300 mL) se le agregó cianoacetato de metilo (13.0 mL, 121 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura durante 30 minutos. A esta solución se le agregó una solución de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)acrilato de (E)-etilo (29.1 g, 110 mmoles) en metanol (100 mL) y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 0°C y se agregó en porciones ácido hidroclórico al 5% (200 mL). El metanol se eliminó in vacuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera (100 mL cada uno), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexano del 10% al 40% para producir una mezcla de diastereoisómeros de 2-ciano-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)pentanodioato de dimetilo con un rendimiento del 46% (17.8 g) en la forma de un aceite amarillo pálido: (ES + ) m/z 347.8 (M + 1).
EJEMPLO 107.3 Síntesis de ácido frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6- oxopiperidina-3-carboxílico A metanol (150 mL) a una temperatura de 0°C, se le agregó cuidadosamente cloruro de acetilo (30 mL) y la solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solución se agregó a 2-ciano-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-pentanodioato de dimetilo (17.8 g, 51.3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó con óxido de platino (IV) (0.5 g) bajo 50 ps¡ de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y la pasta del filtro se lavó con metanol y diclorometano. El filtrado combinado y los lavados se concentraron in vacuo y se tomaron en metanol/tolueno (1:1 v/v, 300 mL). Se agregó carbonato de potasio (50 g, 662 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 36 h, se enfrió a una temperatura de 0°C y el pH se ajustó a ~3 mediante la adición cuidadosa de ácido hidroclórico al 5%. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua y hexanos para producir ácido trans-A-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6-oxopiperidina-3-carboxílico con un rendimiento del 47% (7.4 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.42 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.47-7.39 (m, 1H), 3.40-3.23 (m, 3H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 2H); (ES + ) m/z 305.9 (M + 1).
EJEMPLO 107.4 Síntesis de 4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6-oxopiperidina-3- carboxilato de rrans-metilo A una solución de ácido frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6-oxopiperidina-3-carboxílico (7.4 g, 24 mmoles) en éter dietílico/metanol (1:1 v/v, 200 ml_) a una temperatura de -78°C, se le agregó trimetilsilildiazometano (solución 2 M en hexanos, 50 ml_, 100 mmoles) en porciones durante 1 hora hasta que persistió el color amarillo. Después de templarse a una temperatura de 0°C, la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales y se concentró in vacuo. El residuo se tituló en éter dietílico (50 ml_) para producir 4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6-oxopiperidina-3-carboxilato de rrans-metilo con un rendimiento del 73% (5.7 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.73-7.63 (m, 3H), 7.47-7.39 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 6H), 3.53-2.30 (m, 3H); (ES + ) m/z 319.8 (M + 1).
EJEMPLO 107.5 Síntesis de f ra ns-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil) fe nil)piperidin-3- il)metanol Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 106.1 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidina-3-carboxilato de írans-metilo con 4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6-oxopiperidina-3-carboxilato de frans-metilo, se obtuvo trans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)metanol con un rendimiento del 97% (1.70 g) en la forma de un sólido incoloro: (ES + ) m/z 277.9 (M + 1).
EJEMPLO 107.6 Síntesis de 4-(4-fluoro-3-(trifluorometM)fenil)-3- (hidroximetil)piperídina-l -carboxilato de frans-ter-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 3 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar ((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metanol con f/-a?s-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)metanol, se obtuvo 4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3- (hidroximetil)piperidina-l -carboxilato de frans-ter-butilo con un rendimiento del 63% (1.46 g) en la forma de un sólido incoloro: (ES + ) m/z 303.9 (M - 73).
EJEMPLOS 107 y 108 Síntesis de 2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)metoxi)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5- ¡l)bencenosulfonamida y 4-((frar7S-4-(3-(d ifluorometil)-4-fluorofen il)piperidin-3- il)metoxi)-2,5-diflu oro-/V- (1 ,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonam¡da Paso A: 3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5 il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluoro-3-(trifluoromet¡l)fenil)p¡peridina-1-carboxilato de frans-ter-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de frans-ter-butilo con 4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de frans-ter-butilo, se obtuvo 3-((4-(N-(2 ,4-d¡metoxibencil)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)píperidina-1 -carboxilato de trans-ter-butilo (0.69 g) en la forma de un sólido incoloro y llevó sin purificación adicional.
Paso B: 2,5-difluoro-4-((rrans-4-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)metoxi)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida y 4-((rrans-4-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/V- (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-di fluoro fe noxi)metil)piperidina-1 - carboxilato de frans-ter-butilo con 3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1 ,2 ,4-tiadiazol-5- ¡l)sulfamo¡l)-2,5-difluorofenox¡)metil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fen¡l)piperid¡na-1 -carboxilato de rrans-ter-butilo y subsecuentemente purificando el residuo mediante HPLC de preparación, se obtuvo 2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluoro-3-(tri fluoro metil) fe nil)piperidin-3-il)metoxi)-/V- (1,2, 4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 29% (0.20 g) en 2 pasos en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.57-7.40 (m, 4H), 7.14-7.08 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.01-2.83 (m, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 1.98-1.79 (m, 2H); (ES + ) m/z 552.7 (M + 1).
También se obtuvo 4-((frans-4-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2 ,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida a partir de la purificación HPLC de preparación antes mencionada como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente (0.07 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.92 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 3H), 7.16 (t, J H-F = 54.3 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.12-2.84 (m, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 1.98-1.77 (m, 2H); (ES + ) m/z 534.7 (M + 1).
EJEMPLO 109.1 Síntesis de 8-(4-clorofenil)-1 ,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno-7- carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 5.6 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar ácido (4-fluorofenil)borónico con ácido (4- clorofenil)borónico, se obtuvo 8-(4-clorofenil)-1 ,4- dioxaespiro[4.5]dec-7-ene-7-carboxilato de metilo como un jarabe color amarillo con un rendimiento del 98% (13.5 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.25-7.22 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.61-2.52 (m, 4H), 1.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 276.8 (M - 31), 278.8 (M - 31).
EJEMPLO 109.2 Síntesis de 8-(4-clorofenil)-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano-7- carboxilato de frans-metilo A una mezcla de 8-(4-clorofenil)-1 ,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-ene-7-carboxilato de metilo (6.8 g, 22 mmoles) en metanol anhidro (200 ml_) se le agregaron virutas de magnesio (2.12 g, 87.2 mmoles) en porciones durante 3 horas. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 días. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y la almohadilla se enjuagó con acetato de etilo (200 mL). El filtrado se concentró in vacuo para producir un sólido color crema que se disolvió en diclorometano (400 mL). La solución se lavó con ácido hidroclórico 1 N (400 mL) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con un gradiente de acetato de etileno en hexanos de 0 a 25% para producir 8-(4-clorofen ¡I)- 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano-7-carboxilato de frans-metilo en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 65% (4.47 g): 1H MN (300 MHz, CDCI3) d 7.22 (s, 4H), 3.97-3.87 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.42-2.26 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H); MS (ES + ) m/z 310.8 (M + 1), 312.8 (M + 1).
EJEMPLO 109.3 Síntesis de (fra?s-8-(4-clorofenil)-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-7- il)metanol Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 1 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans-'\ -ter-butilo 3-metilo con 8-(4-clorofenil)-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano-7-carboxilato de frans-metilo, se obtuvo (íra/7S-8-(4-clorofenil)-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-7-il)metanol en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 73% (0.794 g): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.26-7.18 (m, 4H), 4.04-3.94 (m, 4H), 3.51 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H),), 2.42- 2.14 (m, 3H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.82-1.63 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 282.9 (M + 1), 284.9 (M + 1).
EJEMPLO 109.4 Síntesis de 4-((frans-8-(4-clorofenil)-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan- 7-il)metox¡)-A/-(2,4-d¡metoxibenc¡l)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de frans-ter-butilo con (rraA?s-8-(4-clorofenil)-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-7-il)metanol, se obtuvo 4-((trans-8-{4-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-7-il)metoxi)-A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con un rendimiento del 51% (0.984 g) en la forma de un sólido espumoso incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.14 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 10.0, 6.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.15-7.11 (m, 3H), 6.39-6.29 (m, 2H), 6.23-6.20 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.24 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.93-9.85 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.97-1.73 (m, 4H); MS (ES + ) m/z 713.7 (M + 1), 715.7 (M + 1).
EJEMPLO 109 Síntesis de 4-((rrar?s-2-(4-clorofenil)-5-oxociclohexil)metoxi)- 2,5-difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A una solución de 4-((rrans-8-(4-clorofenil)-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-7-il)metoxi)-A/-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (0.984 g, 1.38 mmoles) en acetona (50 ml_) se le agregó ácido hidroclórico 2 N (5 ml_). La solución se calentó a reflujo durante 1.5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El sólido incoloro resultante se agitó en metanol (20 ml_) durante 20 minutos y se filtró. El filtrado se concentró hasta obtener un sólido espumoso color marrón que se purificó parcialmente mediante cromatografía de columna, eluyendo con un gradiente del 0 al 10% de metanol en diclorometano para producir 4-((trans-2-(4- clorofenil)-5-oxociclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con un rendimiento crudo del 91% (0.641 g) en la forma de un sólido incoloro impuro. Una parte de este material se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir 4-(( trans- 2-(4-clorofenil)-5-oxociclohexil)metoxi)-2, 5-difluoro-A/-(1 ,2 ,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en la forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 2% (0.011 g): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.06 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 9.5, 6.7 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 3.77-3.76 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.80-2.38 (m, 6H), 2.22-2.17 (m, 1H) (NH no observado); MS (ES + ) m/z 513.6 (M + 1), 515.6 (M + 1).
EJEMPLOS 110 y 111 Síntesis de 4-(((frans-5S)-2-(4-clorofen¡l)-5- hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-/\/-(1,2,4-tiadiazol-5- ¡l)bencenosulfonamida y 4-(((írans-5 )-2-(4-clorofenil)-5 hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A una solución fría (0°C) de 4-((frans-2-(4-clorofenil)-5-oxociclohexil)-metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (0.112 g, 0.218 mmoles) en metanol anhidro (20 ml_) y tetrahidrofurano (5 ml_), se le agregó borohidruro de sodio (0.010 g, 0.26 mmoles). La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Posteriormente se agregó una parte adicional de borohidruro de sodio (0.008 g, 0.2 mmoles). Continuó la agitación durante 28 horas y la mezcla se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml_) y agua (30 ml_). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml_) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa para producir dos isómeros puros.
Se obtuvo el primer compuesto para eluir 4-(((rrarcs-5S)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohex¡l)metoxi)-2,5-d¡fluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con un rendimiento del 6% (0.007 g) en la forma de un sólido incoloro: H RMN (300 Hz, CDCI3) d 8.05 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 6.6, 9.9 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 6.3, 11.0 Hz, 1H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.82 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 4.0, 9.4 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 1H); MS (ES + ) m/z 515.7 (M + 1), 517.7 (M + 1).
Se obtuvo el segundo compuesto para eluir, 4-(((trans-5R)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-/ -(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con un rendimiento del 12% (0.013 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 9.5, 6.8 Hz), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 8.5, 6.1Hz, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.96-1.71 (m, 4H); MS (ES + ) m/z 515.7 (M + 1), 517.7 (M + 1).
EJEMPLO 112.1 Síntesis de 3-metil 4-(4-clorofenil)piperazina-1 ,3-dicarboxilato de 1 -ter-butilo A una mezcla de metil-4-Boc-piperazina-2-carboxilato (2.2 g, 9.0 mmoles), cernidores moleculares (4 A, 2.2 g), piridina (1.46 mL, 18.0 mmoles) y ácido (4-clorofenil)borónico (2.81 g, 18.0 mmoles), se le agregó acetato de cobre (II) (1.63 g, 9.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas bajo una atmósfera de aire seco y se concentró in vacuo. El residuo se tomó en acetato de etilo (250 mL) y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gradiente de acetato de etilo en hexanos del 0 al 30%) para producir 4-(4-clorofenil)piperazina-1 ,3-dicarboxilato de 1-ter-butilo 3-metilo con un rendimiento del 36% (1.16 g) en la forma de un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.21-7.16 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 2H), 4.51 (d, J =13.7 Hz, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.20- 4.02 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.54-3.42 (m, 1H), 3.37-3.25 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 298.8 (M - 56), 300.8 (M - 56).
EJEMPLO 112.2 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperaz¡na-1 - carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el Paso B del EJEMPLO 1 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans-? -ter-butilo 3-metilo, con 4-(4-clorofenil)piperazina-1 ,3-dicarboxilato de 1-ter-butilo 3-metilo se obtuvo 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperazina-1 -carboxilato de ter-butilo con un rendimiento del 99% (0.54 g) en la forma de un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29-4.11 (m, 1H), 3.98 (d, J = 11.1Hz, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.25-3.01 (m, 5H), 1.47 (s, 9H); MS (ES + ) m/z 326.9 (M + 1), 328.9 (M + 1).
EJEMPLO 112.3 Síntesis de 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/V-(2,4-dimetoxibencil)-/V- (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5- difluorofenoxi)metil)piperazina-1 -carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento tal como se describe en el EJEMPLO 16 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de rra7s-ter-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperazina-l -carboxilato de ter-butilo, se obtuvo 4-(4-clorofen¡l)-3-((4-(/V-(2,4-dimetox¡bencil)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sul famoil)-2,5-difluoro fe noxi)metil)piperazina-1 - carboxilato de ter-butilo con un rendimiento del 89% (0.28 g) en la forma de un aceite incoloro: MS (ES + ) m/z 751.8 (M + 1), 753.6 (M + 1).
EJEMPLO 112 Síntesis de 4-((1 -(4-clorofenil)piperazin-2-il)metoxi)-2,5- difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Siguiendo el procedimiento tal como se describe anteriormente en el EJEMPLO 44 y haciendo variaciones no importantes para reemplazar 4-(4-clorofenil)-3-((4-(/\/-(2,4-dimetoxibencil)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de frans-ter-butilo con 4-(4-clorofenil)-3-((4-(A/-(2,4-dimetoxibencil)-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperazin-1-carboxilato de ter-butilo, se obtuvo 4-((1 -(4-clorofenil)piperazin-2-il)metoxi)-2,5-difluoro-/v-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida como la sal de ácido trifluoroacético correspondiente con un rendimiento del 53% (0.12 g) en la forma de un sólido color crema: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cí6) d 9.01 (br s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 10.4, 6.6 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 3H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.36 (dd, = 9.5, 9.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, 1H, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.1Hz, 1H), 3.40-3.06 (m, 4H); MS (ES + ) m/z 501.7 (M + 1), 503.7 (M + 1).
ENSAYOS BIOLÓGICOS conocen varias técnicas en el arte para probar actividad del compuesto de la presente invención o determinar su solubilidad en excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos. Con el objeto de que la presente invención aquí descrita pueda ser comprendida en forma más completa, se establecen los siguientes ensayos biológicos. Deberá quedar entendido que estos ejemplos son únicamente con propósitos de ilustración, y no serán construidos en forma alguna como una limitación de la presente invención.
EJEMPLO BIOLÓGICO 1 (Ensayo Electrofisiológico (ensayo In vitro) La electrofisiología de parche y tensión de voltaje permite la medida directa y cuantificación del bloque de los canales de sodio con entrada de voltaje (Nav's), y permite la determinación de la dependencia de tiempo y voltaje del bloque que ha sido interpretada como un enlace diferencial a los estados en reposo, abiertos, y desactivados del canal de sodio (Hille, B., Journal of General Physiology (1977), 69: páginas 497 a 515).
Se llevaron a cabo los siguientes estudios de electrofisiología de parche y tensión de voltaje en compuestos representativos de la presente invención utilizando células de riñon embriónicas humanas (HEK), transfectadas permanentemente con un vector de expresión que contiene el cADN de longitud total que codifica para la a-subunidad del canal de sodio humano deseado, crecido en un medio de cultivo que contiene 10% FBS, 1% PSG, y 0.5 mg/mL G418 a una temperatura de 37°C con 5% C02. Las células HEK utilizadas para los registros de electrofisiolog ía (EP) tuvieron un número de pasaje menor a 40 para todos los estudios y se utilizaron a los tres días del tiempo de revestimiento. Los cADNs Nav1.7 y Nav1.5, (NM_002977 y AC137587; SCN5A, respectivamente), se expresaron en forma estable en células HEK-293. La subunidad ß1 fue coexpresada únicamente en la línea de célula Nav1.7.
Las corrientes de sodio se midieron utilizando la técnica de tensión de parche en la configuración de célula completa utilizando ya sea una tensión de voltaje automática PatchXpress o en forma manual utilizando un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments) o Modelo 2400 (A-M systems). El protocolo de tensión de voltaje manual fue como se indica: se pulieron con fuego micropipetas de vidrio de borosilicato hasta obtener una punta con un diámetro que produce una resistencia de 2-4 Mohms en las soluciones de trabajo. La pipeta se llenó con una solución que comprende de 5 mM NaCI, 10 mM CsCI, 120 mM CsF, 0.1 mM CaCI2l 2 mM MgCI2, 10 mM HEPES, 10 mM EGTA, y se ajustó a un pH 7.2 con CsOH. La solución externa tuvo la siguiente composición: 140 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM CaCI2, 1 mM MgCI2; 10 mM HEPES; y se ajustó a un pH 7.4 con NaOH. En algunos estudios, el sodio externo se redujo mediante el reemplazo equimolar con colina. La osmolaridad en las soluciones internas CsF y externas NaCI se ajustó a 300 mOsm/kg y 310 mOsm/kg con glucosa, respectivamente. Todos los registros se llevaron a cabo a temperatura ambiente en una cámara de lotes con un volumen de 150 µ?_. Se midieron las corrientes de sodio de control en 0.5% DMSO. Los controles y compuestos representativos de la presente invención se aplicaron a la cámara de registro a través de un sistema de perfusión de baño con válvula de 4-pellizcos u 8-pellizcos fabricado por ALA Scientific Instruments.
Se registraron las corrientes en una frecuencia de muestreo de 40 kHz, se filtraron en 5 Hz, y se almacenaron utilizando la interfaz de análogo/digital Digidata-1322A con el software pClamp (Axon Instruments). Se aplicó compensación de resistencia en serie (60 a 80%). Las celdas se rechazaron si las corrientes mostraban un control de voltaje inadecuado (tal como se observa a través de la relación IV durante la activación por etapas). Todas las estadísticas en este estudio se proporcionan como un promedio ± SD.
Se mantuvo el potencial de la membrana en un voltaje en donde la activación del canal es total (la cual fue de -60 mV tanto para Nav1.7 como Na„1.5). El voltaje se disminuyó posteriormente a un voltaje muy negativo (Vhold = -150mV) durante 20 ms y posteriormente se aplicó una pulsación de prueba para cuantificar el bloque del compuesto. La repolarización breve de 20 ms fue lo suficientemente larga para que los canales libres de compuesto se recuperaran completamente de la rápida inactivación, aunque los canales enlazados por compuesto se recuperaron en forma más lenta, de modo que puede ocurrir durante este intervalo una recuperación insignificante. El porcentaje disminuye en la corriente de sodio después de que se llevó a cabo el lavado del compuesto como el porcentaje de bloque de los canales de sodio.
Los compuestos de la presente invención, cuando se prueba en este modelo, demostraron afinidades para el estado desactivado de Nav1.7 y Nav1.5 tal como se establece a continuación en la tabla 1 y tabla 2, respectivamente, en donde "A" se refiere a una IC50 menor o igual a 100 nM, "B" se refiere a una IC50 mayor a 100 nM y menos o igual a 1 µ?, "C" se refiere a una IC50 mayor a 1 µ? y menor o igual a 10 µ? y "D" se refiere a una IC50 mayor a 10 µ?. Los números de ejemplo proporcionados en la tabla 1 y la tabla 2 corresponden a los Ejemplos de la presente invención.
TABLA 1: Inhibición de Nav1.7 *Se incluyen los datos de flujo NaV cuando no están disponibles los datos EP TABLA 2: Inhibición de Nav1.5 *Se incluyen datos de flujo NaV cuando no están disponibles los datos EP EJEMPLO BIOLÓGICO 2 Analgesia inducida por bloqueadores del canal de sodio Prueba de Latencia de Movimiento de Cola Inducido por Calor En esta prueba, el efecto analgésico producido por la administración de un compuesto de la presente invención, se puede observar a través del movimiento de la cola inducido por calor en ratones. La prueba incluye una fuente de calor que consiste en una lámpara de proyector con un rayo de luz enfocado y dirigido hacia un punto en la cola de un ratón que está siendo probado. Las latencias del movimiento de la cola, las cuales se evaluaron antes del tratamiento con fármacos, y en respuesta a un estímulo de calor nocivo, es decir, el tiempo de respuesta a partir de la aplicación de calor radiante en la superficie dorsal de la cola, hasta el surgimiento del movimiento de la cola, se miden y registran a los 40, 80, 120 y 160 minutos.
Para la primera parte de este estudio, 65 animales pasaron por evaluación de la latencia del de la línea de base una vez al día durante dos días consecutivos. Estos animales posteriormente se asignaron en forma aleatoria a uno de los 11 diferentes grupos de tratamiento incluyendo un control de vehículo, un control de morfina y se administraron en forma intramuscular 9 compuestos en una dosificación de 30 mg/Kg. Después de la administración de la dosis, los animales se monitorearon cercanamente con respecto a signos de toxicidad incluyendo temblor o convulsión, hiperactividad, falta de respiración, respiración rápida y opresiva y ausencia de limpieza. El tiempo de incubación óptimo para cada compuesto se determina a través de análisis de regresión. La actividad analgésica de los compuestos de prueba se expresa como un porcentaje del efecto máximo posible (%MPE) y se calcula utilizando la siguiente fórmula.
% MPE Latencia postfármaco - Latencia prefármaco X 100% Tiempo de corte (10 s) - Latencia de prefármaco en donde: Latencia postfármaco = el tiempo de latencia que cada animal individual tomó antes de que se eliminara la cola (moviera) de la fuente de calor después de recibir el fármaco.
Latencia prefármaco = el tiempo de latencia de cada animal individual tomado antes de que la cola se moviera de la fuente de calor antes de recibir el fármaco.
Tiempo de corte (10 s) = es la exposición máxima a la fuente de calor.
Dolor Agudo (Prueba de Formalina) Se utiliza prueba de formalina como un modelo animal de dolor agudo. En la prueba de formalina como un modelo animal de dolor agudo. En la prueba de formalina, los animales se habituaron brevemente a la cámara de prueba plexiglass el día previo al día del experimento durante 20 minutos. En el día de prueba, los animales se inyectaron en forma aleatoria con artículos de prueba. A los 30 minutos después de la administración del fármaco, se inyectaron en forma subcutánea 50 iL de formalina al 10% en la superficie de la planta de la pata trasera izquierda de las ratas. La adquisición de datos de video comienza inmediatamente después de la administración de formalina, durante 90 minutos.
Las imágenes se capturan utilizando el software Actimetrix Limelight el cual almacena archivos bajo la extensión *.llii, y posteriormente los convierte en la codificación MPEG-4. Los videos posteriormente se analizan utilizando el software de análisis de comportamiento "The Observer 5.1", (Versión 5.0, Noldus Information Technology, Wageningen, Holanda). El análisis de video se llevó a cabo observando el comportamiento del animal y calificando cada uno de acuerdo con el tipo, y definiendo la duración del comportamiento (Dubuisson and Dennis, 1977). Los comportamientos calificados incluyen: (1) comportamiento normal, (2) no poner peso en la pata, (3) elevar la pata, (4) lamer/morder o rascar la pata. La elevación, el apoyo o lamida, mordida y rascada excesiva de la pata inyectada indican respuesta al dolor. Se indica respuesta analgésica o protección de los compuestos, si ambas patas están descansando en el piso sin un apoyo obvio, lamida, mordida o rascada excesiva de la pata inyectada. Se lleva a cabo el análisis de los datos de prueba de formalina de acuerdo con dos factores: (1) Porcentaje de Efecto Máximo Inhibidor Potencial (%MPIE) y (2) calificación de dolor. El %MPIEs se calcula a través de una serie de pasos, en donde el primero es sumar la duración de los comportamientos no normales (comportamientos 1, 2, 3) de cada animal. Se obtiene un valor simple del grupo de vehículo promediando todas las calificaciones dentro del grupo de tratamiento de vehículo. El siguiente cálculo produce el valor MPIE para cada animal.
MPIE (%) = 100 - [(valor de suma de tratamiento /vehículo promedio) X 100%] La calificación de dolor se calcula a partir de una escala ponderada, tal como se describe anteriormente. La duración del comportamiento se multiplica por el peso (valorando la severidad de la respuesta), y se divide entre la duración total de observación para determinar un rango de dolor para cada animal. El cálculo se representa a través de la siguiente fórmula: Rango de dolor = [0(To) + 1 (? ) + 2(T2) + 3(T3)]/(To + T1 + T2 + T3 ) Dolor Inflamatorio Crónico Inducido por CFA En esta prueba, se evalúa la alodinia táctil con filamentos de von Frey calibrados. Después de una semana completa de aclimatación a la instalación de vivero, se inyectaron en forma subcutánea 150 µ? de la emulsión de "Adyuvante de Freund Completo" (CFA) (CFA suspendida en una emulsión de aceite/solución salina (1:1) en una concentración de 0.5 mg/mL), en la superficie de la planta de la pata trasera izquierda de las ratas bajo anestesia de isoflurano ligera. A los animales se les permitió recuperarse de la anestesia y se evaluaron los valores de umbral nociceptivos térmicos y mecánicos de línea de base de todos los animales una semana después de la administración de CFA. Todos los animales se habitúan al equipo experimental durante 20 minutos el día previo al inicio del experimento. Los artículos de prueba y control se administran a los animales, y los umbrales nociceptivos se miden en los puntos de tiempo definidos después de la administración de fármaco para determinar las respuestas analgésicas a cada uno de los seis tratamientos disponibles. Los puntos de tiempo utilizados se determinan previamente para mostrar el efecto analgésico más alto para cada compuesto de prueba.
Los umbrales nociceptivos térmicos de los animales se evalúan utilizando la prueba de Hargreaves. Los animales se colocan en un recinto colocado en la parte superior de una plataforma de vidrio elevada con unidades de calentamiento. La plataforma de vidrio se controla en forma termostática a una temperatura de aproximadamente 30°C para todas las pruebas. A los animales se les permite acomodarse durante 20 minutos después de la colocación en el recinto hasta que termina todo el comportamiento de exploración. Se utiliza el Medidor de Analgesia de Estimulador de Planta/Cola Modelo 226 (IITC, Woodland Hills, CA) para aplicar un rayo de calor radiante desde la parte inferior de la plataforma de vidrio hasta la superficie de la planta de las patas traseras. Durante todas las pruebas, se ajusta la intensidad inactiva y la intensidad activa de la fuente de calor en 1 y 45, respectivamente, y se emplea un corte de tiempo de 20 segundos para prevenir el daño al tejido.
Los umbrales de respuesta de los animales a los estímulos táctiles se miden utilizando el Anestesiómetro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA) después de la prueba de Hargreaves. Los animales se colocan en un recinto Plexiglás elevado ajustado en una superficie de malla de alambre. Después de 10 minutos de acomodación, se aplican pelos de Von Frey calibradas previamente en forma perpendicular a la superficie de la planta de ambas patas de los animales en un orden ascendente comenzando de un pelo de 0.1 g, con suficiente fuerza para originar un ligero doblez del pelo contra la pata. Las pruebas continúan hasta que se determina el pelo con la fuerza más baja para inducir un movimiento rápido de la pata, o cuando se alcanza una fuerza de corte de aproximadamente 20 g. Esta fuerza de corte se utiliza debido a que representa aproximadamente el 10% del peso corporal del animal, y sirve para evitar la elevación de toda la extremidad debido al uso de pelos más rígidos, lo cual puede cambiar la naturaleza del estímulo.
Modelos de Nocicepción Postoperativos En este modelo, se mide la hiperalgesia originada por una incisión intraplanta en la pata, aplicando estímulos táctiles incrementados a la pata hasta que el animal retira la pata del estímulo aplicado. Aunque los animales son anestesiados bajo isoflurano al 3.5%, lo cual se suministra a través de un cono nasal, se realiza una incisión longitudinal de 1 cm utilizando una cuchilla de bisturí número 10 en el aspecto de la planta de la pata trasera izquierda a través de la piel y la fascia, comenzando en 0.5 cm desde el borde próximo de la rueda y extendiéndose hacia los pies. Después de la incisión, la piel se venda utilizando 2 suturas de seda esterilizadas 3-0. El sitio lesionado se cubre con Polisporina y Betadina. Los animales se regresan a su jaula doméstica para recuperación durante la noche .
Los valores de retraimiento de los animales al estímulo táctil tanto para patas operadas (ipsilateral) como no operadas (contralateral) se puede medir utilizando el anestesiómetro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Los animales se colocaron en un recinto Plexiglás elevado ajustado en una superficie de malla de alambre. Después de al menos 10 minutos de aclimatación, se aplicaron pelosde Von Frey calibrados previamente en forma perpendicular a la superficie de la planta de ambas patas de los animales en una orden ascendente comenzando a partir del pelo de 10 g, con suficiente fuerza para originar un ligero doblez del pelo contra la pata. La prueba continúa hasta que se determina el pelo con la fuerza más baja para inducir un rápido movimiento de la pata, o cuando se alcanza la fuerza de corte de aproximadamente 20 g. Esta fuerza de corte se utiliza debido a que representa aproximadamente el 10% del peso corporal del animal y sirve para evitar la elevación de toda la extremidad debido al uso de pelos más rígidos, lo cual podría cambiar la naturaleza del estímulo.
Modelo de Dolor Neuropático; Lesión de Encogimiento Crónico En síntesis, se elaboró una incisión de aproximadamente 3 cm a través de la piel y la fascia en el nivel del muslo medio de la pata izquierda trasera del animal utilizando una cuchilla de bisturí número 10. Se expuso el nervio ciático izquierdo mediante disección roma a través de los bíceps femoris con cuidado para minimizar la hemorragia. Se ataron cuatro ligaduras sueltas a lo largo del nervio ciático utilizando de 4 a 0 suturas de cera esterilizadas no degradables en intervalos con una separación de 1 a 2 mm. La tensión de las ligaduras sueltas es lo suficientemente apretada para inducir un ligero encogimiento de nervio ciático cuando se observa bajo un microscopio de disección con una magnificación de 4 veces. En el animal operado en forma simulada, se expuso el nervio ciático izquierdo sin manipulación adicional. Se aplicó ungüento antibacteriano directamente en la herida, y el músculo se cerró utilizando suturas esterilizadas. Se aplicó betadina sobre el músculo y sus alrededores, seguido de cierre de la piel con grapas quirúrgicas.
Los valores de respuesta de los animales a los estímulos táctiles se midieron utilizando el anestesiómetro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Los animales se colocaron en un recinto Plexiglás elevado ajustado en una superficie de malla de alambre. Después de 10 minutos de acomodo, se aplicaron en forma perpendicular pelos Von Frey calibrados previamente a la superficie de la planta de ambas patas de los animales en un orden ascendente que comienza desde un pelo de 0.1 g, con suficiente fuerza para originar un ligero doblez del pelo contra la pata. Las pruebas continúan hasta que se determina el pelo con la fuerza más baja para inducir un movimiento rápido de la pata, cuando se alcanza una fuerza de corte de aproximadamente 20 g. Esta fuerza de corte se utiliza debido a que representa aproximadamente el 10% del peso corporal del animal y sirve para evitar la elevación de toda la extremidad debido al uso de pelos más rígidos, lo cual podría cambiar la naturaleza del estímulo.
Se evaluaron umbrales nociceptivos térmicos de los animales utilizando la prueba de Hargreaves. Después de medir los umbrales táctiles, los animales se colocaron en un recinto Plexiglass ajustado en la parte superior de una plataforma de vidrio elevada con unidades de calentamiento. La plataforma de vidrio se controla en forma termostática a una temperatura de aproximadamente 24 a 26°C para todas las pruebas. Se permitió que los animales se acomodaran durante 10 minutos después de la colocación en el recinto hasta que terminó el comportamiento de exploración. Se utilizó el Medidor de Analgesia Estimuladora de Planta/Cola Modelo 226 (IITC, Woodland Hills, CA) para aplicar un rayo de calor radiante desde la parte inferior de la plataforma de vidrio hasta la superficie de la planta de las patas traseras. Durante todas las pruebas, se ajustó la intensidad inactiva y la intensidad activa de la fuente de calor en 1 y 55, respectivamente, y se utilizó un tiempo de corte de 20 segundos para evitar el daño del tejido.
Modelo de dolor neuropátíco: Ligadura de Nervio Espinal Se utilizó un modelo de dolor neuropático de ligadura de nervio espinal (SNL) como un modelo animal (por ejemplo, de rata) de dolor neuropático. En la prueba SNL, las raíces lumbares de los nervios espinales L5 y L6 se ligaron en forma apretada para originar lesión en los nervios, lo cual da como resultado el desarrollo de hiperalgesia mecánica, alodinia mecánica e hipersensibilidad térmica. La cirugía se llevó a cabo dos semanas antes del día de la prueba con el objeto de que se desarrollara completamente un estado de dolor en los animales. Se utilizaron variaciones de ligadura de nervio espinal para caracterizar las propiedades analgésicas de un compuesto de la presente invención. (1) Ligadura del nervio espinal L5; (2) Ligadura de los nervios espinales L5 y L6; (3) Ligadura y transección del nervio espinal L5; (4) Ligadura y transección de los nervios espinales L5 y L6; o (5) Irritación leve del nervio espinal L4 en combinación cualquiera de los (1) a (4) anteriores.
Aunque los animales se anestesian bajo isoflurano al 3.5% suministrado mediante un cono nasal, se realizó una incisión longitudinal de aproximadamente 2.5 cm utilizando una cuchilla de bisturí número 10 en la piel sólo en la parte lateral a la línea media dorsal, utilizando el nivel de las crestas ilíacas posteriores como el punto medio de la incisión. Después de la incisión, se reajustó el isoflurano a niveles de mantenimiento de (1.5% a 2.5%). En la región media sacral, se realizó una incisión con las cuchillas del bisturí, deslizando la cuchilla a lo largo de la parte lateral de la columna vertebral (en el plano sagital) hasta que la cuchilla golpeó el sacro. Se introdujeron puntas de tijeras a través de la incisión y se eliminaron el músculo y los ligamentos de la columna para exponer 2 a 3 cm de la columna vertebral. El músculo y la fascia se despejaron de la vertebra espinal con el objeto de localizar el punto en donde sale el nervio de la vertebra. Se colocó un pequeño gancho de vidrio en la parte media de los nervios espinales, y los nervios espinales se elevaron suavemente de los tejidos circundantes. Una vez que los nervios espinales han sido aislados, se enrolla dos veces alrededor de la bola en la punta del gancho de vidrio una costura de cera esterilizada 6-0 no degradable de longitud pequeña, y se pasa nuevamente debajo del nervio. Los nervios espinales posteriormente se ligan firmemente mediante atado de un botón, asegurando que el nervio sobresalga en ambos lados de la ligadura. El procedimiento se puede repetir según sea necesario. En algunos animales, el nervio espinal L4 puede ser ligeramente frotado (hasta 20 veces) con el gancho de vidrio pequeño para maximizar el desarrollo de dolor neuropático. Se aplica directamente en la incisión ungüento antibacteriano, y el músculo se cierra utilizando suturas esterilizadas. Se aplica betadina en el músculo y sus alrededores, seguido del cierre de la piel con grapas quirúrgicas o suturas de monofilamento de nylon 5.0 no absorbibles estériles.
El efecto analgésico producido por la administración tópica de un compuesto de la presente invención a los animales, se puede observar posteriormente midiendo el valor de umbral de extracción de la pata de los animales a los estímulos táctiles mecánicos. Éstos se pueden medir utilizando ya sea un procedimiento de alodinia mecánica o el procedimiento de hiperalgesia mecánica tal como se describió más adelante. Después de establecer las medidas de línea de base adecuadas mediante cualquier método, se aplica la formulación tópica de un compuesto de la presente invención en el talón y pie ipsilateral. Posteriormente los animales se colocan en túneles de plástico durante 15 minutos para evitar que se laman el área tratada y eliminen el compuesto. Los animales se colocan en el recinto acrílico durante 15 minutos antes de probar la pata ipsilateral, a través de cualquiera de los métodos descritos a continuación, y las respuestas se registran a las 0.5, 1.0 y 2.0 horas después del tratamiento.
A. Método de alodinia mecánica El umbral de dolor de los animales a la alodinia mecánica para animales tanto operados como de control, se puede medir aproximadamente 14 días después de la cirugía utilizando filamentos de von Frey calibrados en forma manual, tal como se indica a continuación. Los animales se colocan en un recinto plexiglass elevado ajustado en una superficie de malla de alambre. Los animales se dejan aclimatar durante 20 a 30 minutos. Se aplican en forma perpendicular pelos 2.0 g calibrados previamente a la superficie de la planta de la pata ipsilateral de los animales comenzando a partir del pelo de 2.0 g, con suficiente fuerza para originar un ligero doblez del pelo contra la pata para establecer las medidas de línea de base. Se presentan los estímulos en una forma consecutiva, ya sea en un orden ascendente o descendente hasta que se observa el primer cambio en respuesta, después de lo cual se registran cuatro respuestas adicionales para un total de seis respuestas. Las seis respuestas medidas en gramos se ingresan a una fórmula descrita por Chaplan, S.R. et al., J. Neurosci. Methods, 1994 Jul; 53(1):55-63, y se calcula un umbral de extracción del 50%. Esto constituye el valor de alodinia mecánica.
B. Método de hiperalgesia mecánica Los umbrales de respuesta de los animales a los estímulos táctiles se midieron utilizando el anestesiómetro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Los animales se colocaron en un recinto Plexiglás elevado ajustado en una superficie de malla de alambre. Después de 15 minutos de acomodo en este encierro, se aplica en forma perpendicular un pelo von Frey a la superficie de la planta de las patas traseras ipsilaterales de los animales, con suficiente fuerza, medida en gramos, para generar una respuesta concisa de la pata. La respuesta indicó una extracción del estímulo doloroso y constituyó el punto extremo de eficacia. Los datos se expresaron como un porcentaje de cambio del umbral de línea de base medido en gramos.
EJEMPLO BIOLÓGICO 3 Ensayo In Vivo para el Tratamiento de Prurito Los compuestos de la presente invención se pueden evaluar por su actividad como agentes antipruríticos a través de una prueba in vivo utilizando modelos de roedor. Un modelo establecido para prurito provocado en forma periférica es a través de la inyección de serotonina en el área de la espalda rostral (cuello) en ratas sin pelo. Antes de las inyecciones de serotonina (por ejemplo 2 mg/mL, 50 pL), se puede aplicar en forma sistemática una dosis de un compuesto de la presente invención a través de rutas orales, intravenosas o intraperitoneales o en forma tópica a un diámetro fijo de área circular (por ejemplo, 18 mm). Después de la dosificación, se administraron inyecciones de serotonina en el área de la dosificación tópica. Después de la inyección de serotonina se monitoreó el comportamiento del animal mediante grabación de video durante de 20 minutos a 1.5 horas, y el número de rasguños en este momento en comparación con los animales tratados con vehículo. Por lo tanto, la aplicación de un compuesto de la presente invención puede suprimir la rasquiña en ratas inducida por serotonina.
Todas las patentes norteamericanas, publicaciones de solicitud de patente norteamericana, solicitudes de patente norteamericana, patentes extranjeras, solicitudes de patente extranjera y publicaciones que no son de patente referidas en esa especificación están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia.
Aunque la presente invención ha sido descrita con cierto detalle para facilitar la comprensión, se podrá apreciar que se pueden practicar ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por consiguiente, las modalidades descritas serán consideradas como ilustrativas y no restrictivas, y la presente invención no se limita a los detalles aquí proporcionados, sino que puede modificarse dentro del alcance y equivalentes de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (76)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I): en donde: k es 0, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; A es -O- o -S-; es arilo o /V-heteroarilo; R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(0)t (en donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9) o N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es H, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -C(0)R10, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y los otros R7' son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de los dos R7' en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos , y los otros R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0),R1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(0),R10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(0)R10; -C(0)OR1°, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R 0)2 (en donde p es 1 o 2); como estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros individuales de los mismos o mezclas de los mismos; o como sales, solvatos o profármacos de los mismos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: k es 0, 1 , 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2 ; n es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; A es -O- o -S-; es arilo o /V-heteroarilo; R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(0)t (en donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9) o N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con nitrógeno al cual se adhieren ambos forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR 0, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; o cualquiera de los dos R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo o los otros R7' son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, y los otros R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o - C(O)N(R10)2; R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(0)tR10 (en donde t 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R 0 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(0)R10; -C(0)OR1°, -C(O)N(R 0)2) -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde: k es 0, 1 , 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; A es -O- o -S-; R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O), (en donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9) o N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, - C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR ° (en donde t es 0, 1 o 2), - C(0)OR °, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y los otros R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1G (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o - C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, y los otros R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R 0)2, -N(R11)2, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(0)R10; -C(0)OR1°, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde: k es 0, 1 , 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es O, 1 , 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; A es -0-; es arilo; R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O), (en donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9) o N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N- heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), - C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y los otros R7', si están presentes son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0),R10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en los diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, y los otros R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; R8 es una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(0)tR ° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arito opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(0)R10; -C(0)OR °, - C(O)N(R10)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene la fórmula (la): en donde: k es 0, 1 , 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; R1 es -O-, -C(R9)2-. -N(R10)-, -N(R11)- o -S(0)t (en donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9) o N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4, R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R 0)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y los otros R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de los dos R7' en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos , y los otros R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R 0)2, -N(R11)2, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(0)R10; -C(0)OR1°, -C(O)N(R 0)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R 0)2 (en donde p es 1 o 2).
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde: k es 0, 1 , 2, 3 o 4; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(0)t (en donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), - C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R1 )2, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(0)R10; -C(0)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde: k es 0, 1 o 2, m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)- o -N(R11)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es -C(O)N(R10)2, -C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es /V-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arito opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R11 es -C(0)R10; -C(0)OR1°, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR1° (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es - N ( R 10 ) - ; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es -C(O)N(R10)2, -C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es /V-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y cada R 0 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; . R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R ¡ R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heterociclilo, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heteroarilo, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y cada R 0 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arito opcionalmente sustituido, aralquiio opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o aralquiio opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es un /V-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N- heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arito opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o un enlace directo a R4; R4 es un /V-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno; y cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o un enlace directo a R4; R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido o piridazinilo opcionalmente sustituido; o R4 es 1 ,2,4-tiadiazol-5(4H)-ilideno opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno; y cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de: 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/v-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((rrans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/v-(piridin-2-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-M)metoxi)-3-ciano-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-fluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((rra/?s-4-(4-clorofenil)-1 -metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/\/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 2,5-difluoro-4-((fraA?s-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((f 'ans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-¡l)metoxi)-2I5-difluoro-/V-(3-metil-1,2,4-tiad¡azol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)p¡peridin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A-(1,3,4-tiadiazol-2-i!)bencenosulfonamida; 4-((írans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-¡l)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((írans-4-(4-clorofenil)p¡peridin-3-il)metox¡)-2,5-difluoro-/V-(5-metilisoxazol-3-il)bencenosulfonamida; 4-((fra/7s-4-(4-clorofenil)p¡perid¡n-3-il)metox¡)-/V-(5-clorotiazol-2-il)-2,5-difluorobencenosulfonamida; 4-((fra/?s-4-(4-clorofenil)piper¡din-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida; 4-((fra 7s-4-(4-clorofen¡l)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(5-metiltiazol-2-il)bencenosulfonamida; 4-((ira/7s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(5-fluoropir¡din-2-il)bencenosulfonamida; 4-((fra?s-4-(4-clorofen¡l)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-d¡fluoro-A/-(pir¡mid¡n-4-il)bencenosulfonamida; 4-((írans-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((íra 7s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(5-fluorop¡rimid¡n-2-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofen¡l)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(piridazin-3-il)bencenosulfonamida; 2,5-difluoro-4-(((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)piper¡din-3- il)metoxi)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((cis-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-/V-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida; 2,5-difluoro-4-((3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; A/-(5-clorotiazol-2-il)-4-(frans-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorobencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(piridin-2-il)bencenosulfonamida; 2, 5-difluoro-4-(( tra ns-4-fen ilpiperidin-3-il)metoxi)-/V- (1,2, 4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(((3R,4S)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((fra/?s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(4-metil-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-ilideno)bencenosulfonamida; 4-((irans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-metil-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)-1 - (2-fluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-//-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((ira/7s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3,5-difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 2 , 5-difluoro-4-((frans-3-(4-fluorofenil)piperidin-4- il)metoxi)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofen¡l)-1 - (2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(((3S,4fi)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(((3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1 -metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/N/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(((3S,4 )-4-(4-clorofenil)-1 - metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 2 , 5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidin-3-il)metoxi)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((irans-4-(4-clorofenil)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; tra A7s-3-((4-(/V-(5-clorot i azol-2-il)su Ifamo i I) -2, 5-difluorofenoxi)metil)-4-(3,4-difluorofenil)piperidina-1-carboxamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-M)metoxi)-3-ciano-/V-isopropilbencenosulfonamida; 4-((irans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-/V-(l-cianociclopropil)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(3,4-diclorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((ira7s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-/V- (2,2,2-trifluoroetil)bencenosulfonamida; 2 , 5-d¡fluoro-4-((frans-4-(4-metox¡fenil)p¡per¡din-3-il)metoxi)-?/-(1,2,4-t¡ad¡azol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((írans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-¡l)metoxi)-2,5-difluorobencenosulfonamida; 4-((fra/?s-4-(4-clorofenil)p¡per¡din-3-¡l)metoxi)-2,5-difluoro-/V-isobutilbencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l)bencenosulfonamida; fraA7S-3-((4-((1 H-pirazol-1 -il)sulfonil)-2 ,5-difluorofenox¡)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina; N-((4-((frans-4-(4-clorofen¡l)piper¡d¡n-3-il)metox¡)-2,5-difluorofenil)sulfonil)picolinamida; 2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-4-((fra/?s-4-(p-tolil)piperid¡n-3-¡l)metox¡)bencenosulfonamida; 2,5-difluoro-4-((írans-6-oxo-4-(2,4,5-tr¡fluorofenil)piperidin-3-il)metox¡)-/V-(1,2,4-t¡ad¡azol-5-¡l)bencenosulfonamida; N-((4-(( tra ns-4-(4-cloro fe nil)piperidin- 3- il)metoxi)-2, 5-difluorofenil)sulfonil)acetamida; N- ((4-(( tra A?s-4-(4-cloro fe n¡l)piperid¡n-3-¡l)metoxi)-2, 5-difluorofenil)sulfonil)nicotinamida; N- ((4-((f ra ns-4-(4-cloro fe nil)piperidin- 3- il)metox¡)-2, 5-difluorofenil)sulfonil)benzam¡da; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro- A/-(isopropilcarbamoil)bencenosulfonamida; 2,5-difluoro-/V-(1 ,2 ,4-tiad iazol-5-il)-4-((frans-4-(2 ,4 , 5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida; 2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)metoxi)-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(( tra ns-4-(3-(d i fluorometil)-4- fluoro fe n i I ) p i p e r i d i n - 3-il)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((2- (4 -cloro fe n¡l)-5-oxociclohexil)metoxi)-2,5-d¡ fluoro -N- (1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonam¡da; 4-(((frans-5S)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxic¡clohexil)metox¡)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(((rrans-5R)-2-(4-clorofen¡l)-5-hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; y 4-((1 - (4-cloro fe nil)piperaz¡n-2-il)metoxi)-2,5-di fluoro - N-(1,2,4-tiadiazol-5-¡l)bencenosulfonamida.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R1 )-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es -C(O)N(R10)2, -C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es /V-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R11 es -C(0)R10; -C(0)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR1° (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R11)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heterociclilo, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heteroarilo, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR 0, -S(0)tR ° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquílo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalq uilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R11 es -C(0)R10; -C(0)OR10, -C(O)N(R 0)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R 0)2 (en donde p es 1 o 2).
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R11)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, aralquílo opcionalmente sustituido o un enlace directo a R4; R4 es un A/-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R 0 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R11 es -C(0)R10; -C(0)OR1°, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR1° (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R es -N(R11)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o un enlace directo a R4; R4 es un /V-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N- heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno; cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo; y R 1 es -C(0)R10; -C(0)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR1° (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R es -N(R11 )-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o un enlace directo a R4; R4 es tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido; o R4 es 1 ,2,4-tiadiazol-5(4/-/)-ilideno opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno; cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo; y R11 es -C(0)OR10.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, el cual es 3-((4-(?/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1 -carboxilato de írans-ter-butilo.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde: k es 0, 1 , 2, 3 o 4; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 , 2 o 3; R1 es -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O), (en donde t es 0, 1 o 2); R2 es N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Rs y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y el otro R7, si está presente, es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiio opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(0)R10; -C(0)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 , 2 o 3; R1 es -N(R10)- o -N(R11)-; R2 es N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es -C(O)N(R10)2, -C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es /V-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0),R10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; y o cualquiera de dos R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y el otro R7, si está presente, es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalq uilo opcionalmente sustituido; y R11 es -C(0)R10; -C(0)OR1°, -C(O)N(R 0)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 , 2 o 3; R es -N(R10)-; R2 es N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es -C(O)N(R10)2, -C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es /V-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR °, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0),R10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y el otro R7, si está presente es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroariio opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 , 2 o 3; R es -N(R10)-; R2 es N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heterociclilo, heteroariio opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heteroarilo, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R 0)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un A/-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0),R10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; y o cualquiera de dos de R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y el otro R7, si está presente, es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR 0, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 , 2 o 3; R es -N(R10)-; R2 es N; R3 es hidrógeno o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo o ciano; cualquiera de dos R7' en el mismo carbono forman un oxo y el otro R7, si está presente, es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 , 2 o 3; R1 es -N(R10)-; R2 es N; R3 es hidrógeno; R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cualquiera de dos de R7' en el mismo carbono forman un oxo y el otro R7, si está presente, es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y R10 es independientemente hidrógeno o alquilo.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 , 2 o 3; R1 es -N(R10)-; R2 es N; R3 es hidrógeno; R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido o piridazinilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cualquiera de dos de R7' en el mismo carbono forman un oxo y el otro R7, si está presente, es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y R10 es independientemente hidrógeno o alquilo.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, seleccionado de: ( )-4-((1-(4-clorofenil)-6-oxopiperazin-2-il)metox¡)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; y (S)-4-((1 - (4-clorofenil)-6-oxopiperazin-2-il)metox¡)-2,5-difluoro-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-M)bencenosulfonamida.
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 0; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heterociclilo, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heteroarilo, -C(O)N(R 0)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 0; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o h a I o a I q u i I o ; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 0; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno; R4 es A/-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalqu ilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo opcionalmente sustituido.
31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 0; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno; R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido o piridazinilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo opcionalmente sustituido.
32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 seleccionado de: 4-(( fYans- 1-bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2, 5-difluoro-A/-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; y 4-((fraA7s-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-A/-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida.
33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -C(R9)2-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es -C(O)N(R10)2, -C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es /V-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es O, 1 o 2; R1 es -C(R9)2-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heterociclilo, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heteroarilo, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquMo opcionalmente sustituido.
35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -C(R9)2-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es A/-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y R10 es hidrógeno o alquilo.
36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es O, 1 o 2; R1 es -C(R9)2-¡ R2 es C(R9); R3 es hidrógeno; R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y cada R9 es hidrógeno o -OR 0; y R10 es hidrógeno o alquilo.
37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -C(R9)2-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno; R4 es opcionalmente sustituido /V-heteroarilo seleccionado de tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, ¡soxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y cada R9 es hidrógeno o -OR10; y R10 es hidrógeno o alquilo.
38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, seleccionado de: 2,5-difluoro-4-((frans-2-(4-fluorofenil)ciclohexil)metoxi)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; y 2,5-difluoro-4-((frans-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohex¡l)metoxi)-/V-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida.
39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R es -O-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es -C(O)N(R10)2, -C( = NCN)N(R10)2> heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es /V-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR ° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalq uilo opcionalmente sustituido.
40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -O-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heterociclilo, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de /V-heteroarilo, -C(O)N(R10)2 o -C( = NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR 0, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR ° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
41. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 40, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R es -O-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo.
42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -O-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno; R4 es A/-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido o piridazinilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y R9 es independientemente hidrógeno.
43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, el cual es 2,5-difluoro-4-((fra/7S-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-p¡ran-3-il)metoxi)-/V-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida.
44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; A es -O-; es arilo; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquiio opcionalmente sustituido; R4 es -C(O)N(R10)2, -C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es A/-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; R es un enlace directo; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
45. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; A es -O-; R es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es -C(O)N(R 0)2, -C( = NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es /V-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un A/-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; R8 es un enlace directo; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es O, 1 o 2; q es O, 1 o 2; A es -O-; es fenilo; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es /V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; R8 es un enlace directo; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
47. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en donde: k es 0, 1 o 2; m es 1 ; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; A es -O-; es fenilo; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrógeno; R4 es opcionalmente sustituido A/-heteroarilo seleccionado de tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido o piridazinilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; R8 es un enlace directo; cada R es independientemente hidrógeno; y cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo.
48. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 47, el cual es 2 , 5-difluoro-4-((fraA7s-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)oxi)-A/-(1,2,4-tiad¡azol-5-il)bencenosulfonamida.
49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: k es 0, 1 , 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; A es -O- o -S-; es heteroarilo; R1 es -O-, -C(R9)2-, -C(OR10)-, -C(R9)[N(R10)2]-, - C(R9)[N(R10)2]-, -N(R10)-, -N(R11 )- o -S(O), (en donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9) o N; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R 0)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al cual se adhieren ambos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R 0)2; o cualquiera de dos de R7' en el mismo carbono pueden formar un oxo y los otros R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR1° (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR10, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; o cualquiera de dos de los R7' en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, y los otros R7', si están presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno recta o ramificada opcionalmente sustituida; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(0)tR10 (en donde t es 0, 1 o 2), -C(0)OR1°, -C(0)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalq uilo opcionalmente sustituido; y cada 1 es independientemente -C(O)R10¡ -C(0)OR1°, -C(O)N(R 0)2, -S(0)pR10 (en donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (en donde p es 1 o 2).
50. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde y R8 están en la configuración trans relativa.
51. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que tiene la siguiente configuración trans relativa. en donde k, m, n, q, R , R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se describe anteriormente en la reivindicación 4.
52. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 51, en la forma de un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
53. Un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero, en donde la enfermedad o condición se seleccionan del grupo que consiste en dolor, depresión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias y enfermedades psiquiátricas y combinaciones de las mismas, en donde el método comprende administrar al mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, en la forma de un estereoisómero , enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
54. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor por quimioterapia, dolor por trauma, dolor quirúrgico, dolor postquirúrgico, dolor de parto, dolor de labor de parto, vejiga neurogénica, colitis ulcerativa, dolor crónico, dolor persistente, dolor periféricamente transmitido, dolor centralmente transmitido, dolor de cabeza crónico, dolor de cabeza por migraña, dolor de cabeza por sinusitis, dolor de cabeza por tensión, dolor por extremidad fantasma, dolor dental, lesión de nervio periférico y combinaciones de los mismos.
55. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en dolor asociado con VIH, neuropatía inducida por tratamiento de VIH, neuralgia trigeminal, neuralgia post-herpética, eudinia, sensibilidad al calor, tosarcoidosis, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado con esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía diabética, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis , ateroesclerosis, distonia paroxismal, síndromes de miastenia, miotonia, hipertermia maligna, fibrosis quística, pseudoaldosteronismo, rabdomiolisis, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad relacionada con toxina de canal de sodio, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar, cáncer, epilepsia, convulsiones tónicas parciales y generales, síndrome de pierna inquieta, arritmia, fibromialgia, neuroprotección bajo condiciones isquémicas originadas por ataque o trauma neural, taquiarritmias, fibrilación atrial y fibrilación ventricular.
56. Un método para tratar dolor en un mamífero mediante la inhibición de flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente del voltaje en el mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera reivindicaciones de la 1 a la 51 en la forma de un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
57. Un método para disminuir el flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente del voltaje en una célula en un mamífero, en donde el método comprende contactar la célula con un compuesto de acuerdo con cualquiera reivindicaciones de la 1 a la 51, en la forma de un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato 0 profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
58. Un método para tratar pruritus en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera reivindicaciones de la 1 a la 51, en la forma de un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
59. Un método para tratar cáncer en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera reivindicaciones de la 1 a la 51, en la forma de un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
60. Un método para tratar o disminuir, pero no prevenir, dolor en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera reivindicaciones de la 1 a la 51, en la forma de un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
61. El método de acuerdo con la reivindicación 60, en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor por quimioterapia, dolor por trauma, dolor quirúrgico, dolor postquirúrgico, dolor de parto, dolor de labor de parto, vejiga neurogénica, colitis ulcerativa, dolor crónico, dolor persistente, dolor periféricamente transmitido, dolor centralmente transmitido, dolor de cabeza crónico, dolor de cabeza por migraña, dolor de cabeza por sinusitis, dolor de cabeza por tensión, dolor por extremidad fantasma, lesión de nervio periférico, neuralgia trigeminal, neuralgia post-herpética, eudinia, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar o fibromialgia y combinaciones de los mismos.
62. El método de acuerdo con la reivindicación 60, en donde el dolor está asociado con una enfermedad o condición seleccionada de VIH, neuropatía inducida por tratamiento por VIH, sensibilidad al calor, tosarcoidosis, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía diabética, neuropatía periférica, artritis reumatoide, osteoartritis, ateroesclerosis , distonia paroxismal, síndromes de miastenia, miotonia, hipertermia maligna, fibrosis quística, pseudoaldosteronismo, rabdomiolisis, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades relacionadas con toxina de canal de sodio, vejiga neurogénica, colitis ulcerativa, cáncer, epilepsia, convulsiones tónicas parciales y generales, síndrome de pierna inquieta, arritmias, condiciones isquémicas originadas por ataque o trauma neural, taquiarritmias, fibrilación atrial y fibrilación ventricular.
63. Un método para modular selectivamente un primer canal de sodio con entrada de voltaje con respecto a un segundo canal de sodio con entrada de voltaje en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad de modulación de un compuesto de acuerdo con cualquiera reivindicaciones de la 1 a la 51, en la forma de un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
64. El método de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el método inhibe selectivamente un primer canal de sodio con entrada de voltaje con respecto a un segundo canal de sodio con entrada de voltaje en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad inhibidora de un compuesto de acuerdo con cualquiera reivindicaciones de la 1 a la 51, en la forma de un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
65. El método de acuerdo con la reivindicación 64, en donde el primer canal de sodio con entrada de voltaje es Nav1.7.
66. El método de acuerdo con la reivindicación 64, en donde el segundo canal de sodio con entrada de voltaje es Nav1.5.
67. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 51, en la forma de un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse en terapia médica.
68. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 51, en la forma de un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad o una condición en un mamífero seleccionada del grupo que consiste en dolor, depresión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias y enfermedades psiquiátricas.
69. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 51, en la forma de un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de dolor mediante la inhibición del flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente del voltaje.
70. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 51, en la forma de un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para disminuir el flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente del voltaje en una célula.
71. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 51, en la forma de un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de pruritus.
72. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 51, en la forma de un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cáncer.
73. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 51, en la forma de un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar o disminuir, pero no prevenir el dolor.
74. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 51, en la forma de un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o mezclas del mismo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para modular selectivamente un primer canal de sodio con entrada de voltaje con respecto a un segundo canal de sodio con entrada de voltaje.
75. El método de acuerdo con la reivindicación 74, en donde el primer canal de sodio con entrada de voltaje es Na J .7.
76. El método de acuerdo con la reivindicación 75, en donde el segundo canal de sodio con entrada de voltaje es NaJ .5.
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