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KR101663436B1 - N-치환된 벤즈아미드 및 이의 사용 방법 - Google Patents

N-치환된 벤즈아미드 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR101663436B1
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술탄 초우두리
틸로 포켄
마이클 에드워드 그림우드
이반 윌리엄 헤메온
브라이언 사피나
다니엘 피. 수털린
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제넨테크, 인크.
제논 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

본 발명은 일반 식:
Figure 112015011690175-pct00205

을 가지는 신규 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서 변수 RA, 아래첨자 n, 환 A, X2, L, 아래첨자 m, X1, 환 D, R1, 및 RN는 본 명세서에서 기술된 바와 같은 의미를 가짐, 및 그러한 화합물을 함유하는 조성물 및 그러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

N-치환된 벤즈아미드 및 이의 사용 방법{N-SUBSTITUTED BENZAMIDES AND METHODS OF USE THEREOF}
발명의 우선권
본 출원은 2012년 7월 6일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/668951에 대한 우선권을 주장한다. 이 가출원의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방을 위해 유용한 유기 화합물, 및 특히, 통증과 같은 소듐 채널-매개된 질환 또는 병태뿐만 아니라 소듐 채널의 매개와 연관된 다른 질환 및 병태를 치료하기 위해 유용한 소듐 채널(예를 들어, NaV1.7)의 억제제에 관한 것이다.
신경, 근육 및 다른 전기적으로 흥분가능한 세포에서 활동 전위를 개시하는 막관통 단백질인 전압-게이팅된 소듐 채널은 정상적인 감각, 감정, 사고 및 활동의 필요한 성분이다(Catterall, W.A., Nature (2001), Vol. 409, pp. 988-990). 이들 채널은 보조 베타 서브유닛과 관련된 고도로 가공된 알파 서브유닛으로 이루어진다. 상기 공극-형성 알파 서브유닛은 채널 기능을 위해 충분하지만 채널 게이팅의 역학 및 전압 의존성은 부분적으로 상기 베타 서브유닛에 의해 변형된다(Goldin et al., Neuron (2000), Vol. 28, pp. 365-368). 전기생리학적 기록, 생화학적 정제 및 분자 클로닝으로 10개의 상이한 소듐 채널 알파 서브유닛 및 4개의 베타 서브유닛을 동정하였다(Yu, F.H., et al., Sci. STKE (2004), 253; 및 Yu, F.H., et al., Neurosci. (2003), 20:7577-85).
소듐 채널의 특징은 흥분가능한 세포의 세포질 막에 걸친 전압이 탈분극화되는 경우(전압-의존성 게이팅) 신속한 활성화 및 불활성화, 및 단백질의 구조에 고유한 전도 공극을 통한 소듐 이온의 효율적이고 선택적 전도를 포함한다 (Sato, C, et al., Nature (2001), 409: 1047-1051). 음성 또는 과분극화된 막 전위에서, 소듐 채널은 폐쇄된다. 막 탈분극화에 따라, 소듐 채널은 신속하게 개방되고 이어서 불활성화된다. 채널은 개방 상태에서 단지 전류를 전도하고, 일단 불활성화되는 경우, 이들이 재개방할 수 있기 전에 막 과분극화에 의해 호전되는 휴식기 상태로 복귀해야만 한다. 상이한 소듐 채널 서브타입은 이들의 활성화 및 불활성화 역학 뿐만 아니라 이들이 활성화되고 불활성화되는 전압 범위가 다양하다.
단백질의 소듐 채널 패밀리는 광범위하게 연구되었고 다수의 필수 신체 기능에 관여하는 것으로 나타났다. 상기 영역에서의 연구로 궁극적으로 주요 병리생리학적 병태를 유도할 수 있는, 채널 기능 및 활성에서 주요 변화를 유도하는 알파 서브유닛의 변이체를 동정하였다. 상기 단백질 패밀리 구성원은 NaV1.x(여기서, x=1 내지 9이다)로 명명된다. NaV1.1 및 NaV1.2은 뇌에서 고도로 발현되고 (Raymond, C.K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 279(44):46234-41) 정상 뇌 기능에 필수이다. 사람에서 NaV1.1에서의 기능 돌연변이의 일부 상실은 명백히 이들 많은 채널들이 억제 뉴런에서 발현되기 때문에 간질을 유도한다 (Yu, F. H., et al., Nat Neurosci (2006), 9 (9), 1142-9). 따라서, CNS에서 NaV1.1의 차단은 이것이 과흥분성을 생성할 수 있기 때문에 역-생산성일 수 있다. 그러나, NaV1.1은 또한 말초 신경계에서 발현되고 차단으로 진통 활성을 부여할 수 있다.
NaV1.3은 태아 중추 신경계에서 주로 발현된다. 이것은 말초 신경계에서 매우 낮은 수준으로 발현되거나 전혀 발현되지 않지만 발현은 신경계 손상 후 래트의 배측각 감각 신경세포에서 상향조절된다 (Hains, B.D., et al., J. Neurosci. (2003), 23(26):8881-92). 따라서, 이것은 신경 손상 후 통증의 치료를 위해 유도가능한 표적이다.
NaV1.4은 주로 골격근에서 발현된다 (Raymond, C.K., et al., op. cit.). 상기 유전자에서 돌연변이는 마비를 포함하는 근육 기능에 대해 심원한 효과를 갖는 것으로 나타났다 (Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9):769-70).
NaV1.5은 주로 심방, 심실, 동방결절, 방실결절 및 심장 푸르키니에 섬유를 포함하는 심장 단핵구(Raymond, C.K., et al., op. cit.)에서 발현된다. 심장 활동 전위의 신속한 상승 운동 및 심장 조직을 통한 신속한 자극 전도는 NaV1.5의 개방 때문이다. NaV1.5의 기능에서의 비정상은 다양한 심장 부정맥의 발생을 유도할 수 있다. 사람 NaV1.5에서의 돌연변이는 예를 들어, 긴 QT3 (LQT3), 브루가다 증후군 (BS), 유전된 심장 전도 결함, 갑작스런 예상치 않은 야행성 사망 증후군(SUNDS) 및 갑작스런 유아 사망 증후군(SIDS)을 포함하는 다중 부정맥 증후군을 유도한다(Liu, H., et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3): 173-9). 소듐 채널 차단제 치료는 심장 부정맥을 치료하는데 광범위하게 사용되었다.
NaV1.6은 중추 및 말초 신경계 전반에 걸쳐 발견되는 광범위하게 분포된 전압-게이팅된 소듐 채널이다. 이것은 수초 신경세포의 라니버 노드에서 고밀도로 발현된다 (Caldwell, J.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000), 97(10): 5616-20).
NaV1.7은 유전자 SCN9A에 의해 암호화된 테트로도톡신-민감성 전압 게이팅된 소듐 채널이다. 사람 NaV1.7은 먼저 신경내분비 세포로부터 클로닝하였고(Klugbauer, N., et al., 1995 EMBO J., 14 (6): 1084-90.) 래트 NaV1.7은 크롬친화세포종 PC12 세포주(Toledo-Aral, J. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997), 94: 1527-1532) 및 래트 배근신경절(Sangameswaran, L., et al., (1997), J. Biol. Chem., 272 (23): 14805-9)로부터 클로닝하였다. NaV1.7은 주로 말초 신경계, 특히 통각수용체 및 후각 신경세포 및 교감 신경세포에서 발현된다. NaV1.7의 억제 또는 차단은 진통 활성을 유도하는 것으로 나타났다. 주로 통각수용성인 감각 신경세포 서브세트에서 NaV1.7 발현의 녹아웃은 염증성 통증에 대한 내성을 유도한다(Nassar, et al., op. cit.). 또한, 사람에서 기능 돌연변이의 상실은 통증에 대해 선천적인 무감각(CIP)을 유도하고, 여기서, 상기 개체는 염증 및 신경병적 통증 둘다에 내성이다(Cox, J.J., et al., Nature (2006);444: 894-898; Goldberg, Y.P., et al., Clin. Genet. (2007);71 :311-319). 역으로, NaV1.7 내 기능 돌연변이의 획득은 2개의 사람 유전적 통증 병태인, 원발성 홍색사지통증 및 가족성 직장 통증에서 확립되었다(Yang, Y., et al., J. Med. Genet. (2004), 41(3): 171-4). 추가로, 채널 게이팅의 시간- 및 전압-의존성에 대해 매우 민감한 효과를 갖는 단일 뉴클레오타이드 다형태(Rl150W)는 통증 자각에 대해 큰 효과를 갖는다(Estacion, M., et al., 2009. Ann Neurol 66: 862-6; Reimann, F., et al., Proc Natl Acad Sci U S A (2010), 107: 5148-53). 다양한 통증 병태를 갖는 환자의 약 10%는 통증에 보다 큰 민감성을 부여하는 대립형질을 갖고 따라서 NaV1.7의 차단에 응답할 가능성이 보다 높을 수 있다. NaV1.7은 감각 및 교감 신경세포 둘다에서 발현되기 때문에, 증진된 통증 자각이 고혈압과 같은 심혈관 비정상을 수반하는 것으로 예상할 수 있지만 어떠한 상관관계도 보고되지 않았다. 따라서, CIP 돌연변이 및 SNP 분석 둘다는 사람 통증 반응이 자율 기능의 교란 보다 NaV1.7 전류에서의 변화에 더 민감함을 시사한다.
NaV1.8은 주로 배근신경절과 같은 말초 신경계의 감각신경절에서 발현된다(Raymond, C.K., et al., op. cit.). 변화된 통증 반응을 생성하는 NaV1.8에 대한 사람 돌연변이는 동정되지 않았다. NaV1.8은 테트로도톡신에 의한 차단에 무감각하다는 점에서 대부분의 신경세포의 NaV와는 상이하다. 따라서, 테트로도톡신과 함께 상기 채널에 의해 운반되는 전류를 분리할 수 있다. 이들 연구는 총 소듐 전류의 상당 부분이 일부 배근신경절 신경세포에서 NaV1.8인 것으로 나타났다 (Blair, N.T., et al., J Neurosci (2002), 22: 10277-90). 래트에서 NaV1.8의 녹다운은 안티센스 DNA 또는 소형 간섭 RNA를 사용함에 의해 성취되고 신경병적 통증의 실질적으로 완전한 역전이 척추 신경 결찰 및 만성 수축 손상 모델에서 성취되었다 (Dong, X.W., et al., Neuroscience (2007),146: 812-21; Lai J., et al. Pain (2002), 95: 143-52). 따라서, NaV1.8은 상기 NaV 이소형의 제한된 조직 분포, 및 채널 발현의 녹-다운에 의해 생성된 진통 활성을 기준으로 진통제에 대한 유력한 표적인 것으로 고려된다.
NaV1.9은 또한 배근신경절 신경세포에서 주로 발현되는 테트로도톡신에 무감각한 소듐 채널이다 (Dib-Hajj, S.D., et al. (Dib-Hajj, S.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(15):8963-8 참조). 이것은 또한 장 신경세포, 특히 근층간신경총에서 발현된다 (Rugiero, F., et al., J Neurosci (2003), 23: 2715-25). 상기 NaV 이소형의 제한된 조직 분포는 이것이 진통제에 대해 유용한 표적일 수 있음을 시사한다 (Lai, J., et al., op. cit.; Wood, J.N., et al., op. cit.; Chung, J.M., et al., op. cit.). NaV1.9의 녹-아웃은 염증성 통증의 일부 형태에 대해 내성을 유도한다 (Amaya, F., et al., J Neurosci (2006), 26: 12852-60; Priest, B.T., et al., Proc Natl Acad Sci U S A (2005), 102: 9382-7).
상기 밀접하게 관련된 패밀리의 단백질들은 오랫동안 치료학적 개입을 위한 표적으로서 인식되어 왔다. 소듐 채널은 다양한 약리학적 제제의 다양한 어레이에 의해 표적화된다. 이들은 신경독소, 항부정맥제, 항경련제 및 국소 마취제를 포함한다(England, S., et al., Future Med Chem (2010), 2: 775-90; Termin, A., et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry (2008), 43: 43-60). 소듐 채널에 작용하는 현재 모든 약리학적 제제는 알파 서브유닛상에 수용체 부위를 갖는다. 신경독소에 대한 6개 이상의 분명한 수용체 부위 및 국소 마취제 및 관련 약물에 대한 1개의 수용체 부위가 동정되었다 (
Figure 112015011690175-pct00001
, S., et al., Biochimie (2000), Vol. 82, pp. 883-892).
상기 소분자 소듐 채널 차단제 또는 국소 마취제 및 관련 항간질 및 항부정맥 약물은 소듐 채널의 공극의 내강에 위치하는 중첩 수용체 부위와 상호작용한다 (Catterall, W.A., Neuron (2000), 26:13-25). 4개의 도메인 중 3개 이상으로부터 기원하는 S6 분절에서 아미노산 잔기들은 상기 복합 약물 수용체 부위에 기여하고, IVS6 분절은 주요 역할을 수행한다. 이들 영역은 고도로 보존되어 있고 그와 같이 지금까지 공지된 대부분의 소듐 채널 차단제는 유사한 효능으로 모든 채널 서브타입과 상호작용한다. 그럼에도 불구하고, 간질(예를 들어, 라모트리그닌, 페니토인 및 카바마제핀) 및 특정 심장 부정맥(예를 들어, 리그노카인, 토카이니드 및 멕실레틴)의 치료를 위한 치료학적 선택성 및 충분한 치료학적 윈도우를 갖는 소듐 채널 차단제를 제조할 수 있었다. 그러나, 이들 차단제의 효능 및 치료 지수는 최적이 아니고, 소듐 채널 차단제가 이상적으로 적합한 다양한 치료학적 분야에서 이들 화합물의 유용성을 제한하였다.
소듐 채널 차단제는 급성, 만성, 염증 및/또는 신경병적 통증을 포함하는 통증의 치료에 유용한 것으로 나타났다 (예를 들어 Wood, J.N., et al., J. Neurobiol. (2004), 61(1), 55-71 참조). 임상전 증거는 소듐 채널 차단제가 말초 및 중추 감각 신경세포에서 신경원 발화를 억제할 수 있음을 입증하고, 상기 기작을 통해 이들은 통증을 경감시키기 위해 유용한 것으로 고려된다. 일부 경우에, 비정상 또는 이소성 발화는 손상되거나 아니면 감작화된 신경세포로부터 기원할 수 있다. 예를 들어, 소듐 채널이 축삭 손상 부위에서 말초 신경에서 축적될 수 있고 이소성 발화의 발생기로서 기능할 수 있음을 보여주었다 (Devor et al., J. Neurosci.(1993), 132: 1976). 소듐 채널 발현 및 흥분성에서의 변화는 또한 염증성 통증의 동물 모델에서 나타났고, 여기서, 염증 촉진 물질(CFA, Carrageenan)을 사용한 치료가 통증-관련된 행동을 촉진시켰고 소듐 채널 서브유닛의 증가된 발현과 상관관계를 나타내었다 (Gould et al., Brain Res., (1999), 824(2): 296-99; Black et al., Pain (2004), 108(3): 237-47). 따라서, 소듐 채널의 발현 수준 또는 분포에서의 변화는 신경원 흥분성 및 통증 관련된 행동에 대해 주요 영향을 미칠 수 있다.
공지된 소듐 채널 차단제인 리도카인의 조절된 주입은 상기 약물이 신경병적 통증에 대해 효과적이지만 좁은 치료 지수를 가짐을 나타낸다. 또한, 경구로 이용가능한 국소 마취제인 멕실레틴은 용량-제한 부작용을 갖는다 (Wallace, M.S., et al., Reg. Anesth. Pain Med. (2000), 25: 459-67). 전압 게이팅된 소듐 채널을 표적화하는 약물 발견의 주요 초점은 치료 지수를 개선시키기 위한 전략에 있다. 주요 전략 중 하나는 NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9 및/또는 NaV1.3을 우선적으로 차단시키도록 디자인된 선택적 소듐 채널 차단제를 동정하는 것이다. 이들은 감각 신경세포에서 우선적으로 발현되고 임의의 용량 제한적 부작용을 발생시키는데 관여할 가능성이 없는 소듐 채널 이소형이다. 예를 들어, NaV1.5의 차단이 부정맥을 유발할 우려가 있어서 NaV1.5에 대한 소듐 채널 차단제의 선택성이 고도로 바람직할 수 있다. 추가로, NaV1.1을 암호화하는 SCN1A 유전자 중 거의 700개의 돌연변이가 유아기 중증 근간대성 간질(SMEI)을 앓는 환자에서 동정되었고, 사람 간질에서 이것이 가장 통상적으로 돌연변이된 유전자가 되었다. 이들 돌연변이 중 절반은 단백질 절단을 유발한다(Meisler, M.H ., et al., The Journal of Physiology (2010), 588: 1841-8). 따라서, NaV1.1에 대한 소듐 채널 차단제의 선택성이 또한 요망된다.
선택적 소듐 채널 차단제를 동정하는 전략 뿐만 아니라 신경병적 통증의 치료를 위해 치료학적 제제를 동정하는 전략이 계속되고 있다. 가바펜틴 및 보다 최근에는 프레가발린과 같은 항경련제로서 본래 승인된 약물을 사용함에 의해 심경병적 통증 증상을 치료하는데 일부 성공을 거두었다. 그러나, 신경병적 통증에 대한 약리치료제는 일반적으로 다양한 이유: 특히, 항경련제 또는 항우울제로서 처음 개발된 약물에 의한 진정, 특히 오피에이트에 의한 중독 또는 과내성 또는 특히 NSAID 및 소염제에 의한 효능의 부재 때문에 제한적인 성공을 거두었다. 결과적으로, 대상포진후 신경통, 삼차신경통, 당뇨 신경병증, 만성 요통, 환상사지통증 및 암 및 화학치료요법으로부터 기원하는 통증, 만성 골반 통증, 복합 부위 통증 증후군 및 관련 신경통을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경병적 통증에 대한 신규 치료 양상을 개발할 필요성이 여전히 상당하다.
현재 임상에서 사용 중인, 최소의 부작용을 갖는 통증 치료를 위해 효과적인 소듐 채널 차단제는 그 수가 제한되어 있다. 또한 신경병적 통증 및 다른 소듐 채널 관련 병리학적 상태를 통각수용에 관여하지 않는 소듐 채널의 차단으로 인한 부작용 없이 효과적으로 치료할 의학적 필요성이 충족되지 않고 있다. 본 발명은 이들 임상적 필요성을 충족시킬 방법을 제공한다.
발명의 요약
하나의 양태에서 본 발명은 신규 화합물을 제공한다. 그러한 화합물의 제 1 구체예 (구체예 1; ＂E1＂로 약칭함)에서 본 발명은 식 I의 화합물:
Figure 112015011690175-pct00002
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서 식 I에서:
R1은 -NR1AR1B, -X1R-NR1AR1B, -X1R-OR1A, 1 내지 4 질소 원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴 환 및 1 내지 3 질소 원자를 포함하는 4-10 원 C-연결된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1A 및 R1B는 수소, C1-8 알킬, -C(=Y1)ORR1C, -C(=Y1)RR1C, -C(=Y1)N(RR1C)2, -(X1R)0-1Rx, 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또는 R1A 및 R1B는 임의로 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 추가적인 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-10 원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; RR1C는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐, 벤질 및 5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1R은 독립적으로 C1-4 알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1R은 옥소 및 티옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; Y1은 독립적으로 O 또는 S이고; Rx는 6-10 원 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-7 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1은 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬-(X1R)0-1-, C3-8 헤테로사이클로알킬-(X1R)0-1-, 6-10 원 아릴-(X1R)0-1-, 5-10 원 헤테로아릴-(X1R)0-1-, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -(X1R)0-1NRR1aRR1b, -(X1R)0-1ORR1a, -(X1R)0-1SRR1a, -(X1R)0-1N(RR1a)C(=Y1)ORR1c, -(X1R)0-1OC(=O)N(RR1a)(RR1b), -(X1R)0-1N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b), -(X1R)0-1C(=O)N(RR1a)(RR1b), -(X1R)0-1N(RR1a)C(=O)RR1b, -(X1R)0-1C(=O)ORR1a, -(X1R)0-1OC(=O)RR1a, -(X1R)0-1-P(=O)(ORR1a)(ORR1b), -(X1R)0-1S(O)1-2RR1c, -(X1R)0-1S(O)1-2N(RR1a)(RR1b), -(X1R)0-1N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b) 및 -(X1R)0-1N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 치환체로 임의로 추가로 치환되고; RR1a 및 RR1b는 수소, C1-8알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알콕시, 테트라하이드로나프탈렌, 페닐, 페닐-C1-8 알킬, 페닐-C1-8 알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알킬, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알콕시, 3-7 원 헤테로사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또는 RR1a 및 RR1b는 이들이 부착된 질소와 함께 모르폴리노, 피페리디노, 또는 피페라진일 환을 형성하고, 여기서 상기 환은 C1- 8알킬, 할로, 하이드록시, C1-8 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노, C1-8 할로알킬 및 C1-8 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; RR1c는 C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알콕시, 테트라하이드로나프탈렌, 페닐, 페닐-C1-8 알킬, 페닐-C1-8 알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알킬, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알콕시, 3-7 원 헤테로사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN은 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
D1은 N 또는 C(RD1)이고;
D3는 N 또는 C(RD3)이고;
RD1, RD2, RD3 및 RD4는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 선택되고;
L은 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌, 및 C1-4 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커이고, 여기서 L은 =O, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환체로 임의로 치환되고;
아래첨자 m은 정수 0 또는 1을 나타내고;
X1 및 X2는 부재, -O-, -S-,-S(O)-, -S(O)2- -N(H)-, 및 -N(Rx1)-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 여기서 Rx1은 C1-8알킬, C1-8 아실 또는 -S(O)2(C1-8 알킬)이고, 아래첨자 m이 0일 경우 X1 또는 X2 중 하나는 부재하고;
아래첨자 n은 0 내지 5의 정수이고;
A 환은 6-10 원 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴을 나타내고;
RA는 각 출현 시에, H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬-(XRA)0-1, C3-8 할로사이클로알킬-(XRA)0-1, C1-8 시아노알킬, C1-8 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, C2-9 헤테로사이클로알킬-(XRA)0-1-, C 6-10 원 아릴-(XRA)0-1-, 5-6 원 헤테로아릴-(XRA)0-1-, -(XRA)0-1NRA1RA2, -(XRA)0-1ORA1, -(XRA)0-1SRA1, -(XRA)0-1N(RA1)C(=O)ORA3, -(XRA)0-1OC(=O)N(RA1)(RA2), -(XRA)0-1N(RA1)C(=O)N(RA1)(RA2), -(XRA)0-1C(=O)N(RA1)(RA2), -(XRA)0-1N(RA1)C(=O)RA2, -(XRA)0-1C(=O)RA1, -(XRA)0-1C(=O)ORA1, -(XRA)0-1OC(=O)RA1, -P(=O)(ORA1)(ORA2), -(XRA)0-1S(O)1-2RA3, -(XRA)0-1S(O)1-2N(RA1)(RA2), -(XRA)0-1N(RA1)S(O)1-2N(RA1)(RA2) 및 -(XRA)0-1N(RA1)S(O)1-2(RA3)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 XRA는 C1-4 알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이러한 C1-4 알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌은 옥소 및 티옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; RA1 및 RA2는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알콕시, 테트라하이드로나프탈렌, 페닐, 페닐-C1-8 알킬, 페닐-C1-8 알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알킬, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알콕시, 3-7 원 헤테로사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 RA1 및 RA2는 이들이 부착된 질소와 함께 모르폴리노, 피페리디노, 또는 피페라진일 환을 형성하고, 이러한 환은 하나 이상의 C1-8알킬, 할로, 하이드록시, C1-8 할로알킬, 및 C1-8 하이드록시알킬로 임의로 치환되고; RA3는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8 알콕시, 테트라하이드로나프탈렌, 페닐, 페닐-C1-8 알킬, 페닐-C1-8 알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알킬, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알콕시, 3-7 원 헤테로사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 RA는 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소 (=O), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4할로알킬-C(=O)-, C1-4할로알킬-S(O)0-2-, C1-4할로알킬-C(=O)N(H)-, C1-4할로알킬-N(H)-C(=O)-, (할로알킬)2N-C(=O)-, C1-4할로알킬-OC(=O)N(H)-, C1-4할로알킬-OC(=O)N(H)-, 할로알킬-N(H)-C(=O)O-, (할로알킬)2N-C(=O)O-, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C2-5 헤테로사이클로알콕시 및 테트라하이드로나프탈렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 치환체로 임의로 추가로 치환된다.
또 다른 양태에서 본 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 임의의 구체예, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적으로 효과적인 식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함에 의해 포유동물에서의 질환 및 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 구체예의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 전압-의존성 소듐 채널을 통한 이온 흐름을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 전압-의존성 소듐 채널을 통한 이온 흐름에서의 소양증 또는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 통증을 치료하는 또는 치료하지만 예방하지 않는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 효과적인 양의 식 I의 화합물, 또는 이의 구체예를 투여하는 것을 포함하는, 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환 및 정신 질환, 또는 이의 조합의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 효과적인 양의 식 I의 화합물, 또는 이의 구체예를 투여하는 것을 포함하는, 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환 및 정신 장애, 또는 이의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질환 및 장애의 치료를 위한 약물로서의 사용을 위한 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 효과적인 양의 식 I의 화합물, 또는 이의 구체예를 투여하는 것을 포함하는, 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환 및 정신 질환, 또는 이의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질환 및 장애의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 의료 치료에서의 사용을 위한 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
발명의 상세한 설명
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 ＂알킬＂은, 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 다르게 언급되지 않는다면, 지정된 탄소 원자의 수를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다 (즉, C1-8는 1 내지 8 탄소를 의미한다). 알킬 기의 예시는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, t-부틸, iso-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 등을 포함한다. 용어 ＂알케닐＂은 하나 이상의 이중 결합을 가지는 불포화 알킬 라디칼을 언급한다. 유사하게, 용어 ＂알키닐＂은 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 불포화 알킬 라디칼을 언급한다. 그러한 불포화 알킬 기의 예시는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티틸, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 더 고급인 유사체 및 이성체를 포함한다. 용어 ＂사이클로알킬＂ ＂카보사이클릭＂ 또는 ＂카보사이클＂은 3 내지 10 전체 환 원자의 수를 가지는 탄화수소 환 시스템을 언급하고 (예를 들어 3-10 원 사이클로알킬은 3 내지 10 환 원자를 가지는 사이클로알킬, 또는 C3-10 사이클로알킬은 3-10 탄소 환 원자를 가지는 사이클로알킬) 3-5 원 사이클로알킬에 대해서는 완전히 포화되거나 또는 고리 정점 사이에서 하나 이하의 이중 결합을 가지고 6 원 이상의 사이클로알킬에 대해서는 완전히 포화되거나 또는 고리 정점 사이에서 두 개 이하의 이중 결합을 가진다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 ＂사이클로알킬＂ ＂카보사이클릭＂ 또는 ＂카보사이클＂은 또한 바이사이클릭, 폴리사이클릭 및 스피로사이클릭 탄화수소 환 시스템, 가령, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 피난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄, 노르보렌, 스피로사이클릭 C5-12 알칸, 등을 언급하는 의도이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 ＂알케닐＂ ＂알키닐＂ ＂사이클로알킬＂, ＂카보사이클＂ 및 ＂카보사이클릭＂은 이의 모노 및 폴리할로겐화 변이체를 포함한다는 의도이다.
용어 ＂헤테로알킬＂은, 단독으로 또는 또 다른 용어와 조합하여, 다르게 언급되지 않는다면, 언급된 탄소 원자의 수 및 O, N, Si 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자로 구성된 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬 기가 분자의 잔부에 부착되는 위치를 포함하는, 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 위치할 수 있다. ＂헤테로알킬＂은 최대 3 유닛의 불포화를 함유할 수 있고, 또한 모노- 및 폴리-할로겐화 변이체, 또는 이의 조합을 포함한다. 예시는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH=N(CH3)-CH3을 포함한다. 최대 두 개 헤테로원자는 연속적일 수 있고, 가령, 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3이다.
용어 ＂헤테로사이클로알킬＂ ＂헤테로사이클릭＂ 또는 ＂헤테로사이클＂은 N, O, 및 S로부터 선택된1 내지 5 헤테로원자를 함유하는 3-10 환 원자를 가지는 전체를 가지는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화 환 시스템 라디칼을 언급하고 (예를 들어 3-10 원 헤테로사이클로알킬은 3-10 환 원자를 가지는 헤테로사이클로알킬 라디칼이고, C2-9 헤테로사이클로알킬은 2-9 사이의 환 원자가 탄소이면서 3-10 환 원자를 가지는 헤테로사이클로알킬임), 여기서 질소 및 황 원자는 환 원자로서 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 4차화된다. 다르게 언급되지 않는다면, ＂헤테로사이클로알킬＂ ＂헤테로사이클릭＂ 또는 ＂헤테로사이클＂ 환은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 스피로사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템일 수 있다. 용어 ＂헤테로사이클로알킬＂ ＂헤테로사이클릭＂ 및 ＂헤테로사이클＂은 또한 폴리사이클릭 환 시스템을 포함하고 여기서 적어도 하나의 환은 상기에서 정의된 바와 같이 N, O, 및 S로부터 선택된1 내지 5 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 환이고; 그러한 폴리사이클릭 환 시스템은 폴리사이클릭 환 시스템 내에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 융합 방향족, 융합 헤테로방향족, 또는 융합 카보사이클릭 환을 또한 포함할 수 있다. ＂헤테로사이클로알킬＂ ＂헤테로사이클릭＂ 또는 ＂헤테로사이클＂ 환은 하나 이상의 옥소 또는 티옥소 기로 치환될 수 있다. ＂헤테로사이클로알킬＂ ＂헤테로사이클릭＂ 또는 ＂헤테로사이클＂ 환의 비제한적 예시는 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-산화물, 티오모르폴린-S,S-산화물, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 인돌린-2-온, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 등을 포함한다. ＂헤테로사이클로알킬＂ ＂헤테로사이클릭＂ 또는 ＂헤테로사이클＂ 기는 하나 이상의 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 잔부에 부착될 수 있다. ＂헤테로사이클로알킬＂ ＂헤테로사이클릭＂ 또는 ＂헤테로사이클＂은 이의 모노- 및 폴리-할로겐화 변이체를 포함할 수 있다.
용어 ＂알킬렌＂은 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 알칸 (분지 알칸을 포함하는)으로부터 유래한2가 라디칼을 의미하고, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH(CH2)CH2CH2-에 의해 예시된다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24 탄소 원자를 가질 것이고, 10 이하 탄소 원자를 가지는 기가 본 발명에서 바람직하다. ＂알케닐렌＂ 및 ＂알키닐렌＂은 각각 이중 또는 삼중 결합을 가지는＂알킬렌＂의 불포화 형태를 언급한다. ＂알킬렌＂, ＂알케닐렌＂ 및 ＂알키닐렌＂은 또한 모노 및 폴리-할로겐화 변이체를 포함한다는 의도이다.
용어 ＂헤테로알킬렌＂은 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 포화되거나 또는 불포화 또는 폴리불포화되고, 헤테로알킬로부터 유래한2가 라디칼을 의미하고, -CH2-CH2-S-CH2CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- 및 -S-CH2-C=C-에 의해 예시된다. 헤테로알킬렌 기에 대해, 헤테로원자는 사슬 말단의 임의의 하나 또는 둘 다를 또한 점유할 수 있다 (예를 들어 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노, 등). 용어 ＂헤테로알킬렌＂은 또한 모노 및 폴리-할로겐화 변이체를 포함한다는 의도이다.
용어 ＂알콕시＂ ＂알킬아미노＂ 및 ＂알킬티오＂는 이의 통상적 의미에서 사용되고, 산소 원자 (＂옥시＂), 아미노 기 (＂아미노＂) 또는 티오 기를 통해 분자의 잔부에 부착된 알킬 기를 언급하고, 추가로 이의 모노- 및 폴리-할로겐화 변이체를 포함한다. 부가적으로, 디알킬아미노 기에 대해, 알킬 부분은 동일 또는 상이할 수 있다.
용어 ＂할로＂ 또는 ＂할로겐＂은 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 다르게 언급되지 않는다면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 용어 ＂(할로)알킬＂은 ＂알킬＂ 및 ＂할로알킬＂ 치환체 둘 다를 포함한다는 의도이다. 부가적으로, 용어 ＂할로알킬＂은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함한다는 의도이다. 예를 들어, 용어 ＂C1-4 할로알킬＂은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 디플루오로메틸, 등을 포함한다는 의도이다.
용어 ＂아릴＂은 다르게 언급되지 않는다면, 폴리불포화, 전형적으로 방향족, 탄화수소 환 라디칼을 의미하고, 이는 함께 융합되고 언급된 수의 아릴 환 원자를 가지는 단일 환 또는 다중 환 (최대 3 환)일 수 있다. 상기 용어는 적어도 하나의 환이 폴리불포화된 폴리사이클릭 환 시스템을 포함한다. 용어 ＂헤테로아릴＂은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5 헤테로원자를 함유하는 아릴 환(들)을 언급하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4차화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 잔부에 부착될 수 있다. 아릴 기의 비제한적 예시는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하고, 헤테로아릴 기의 비제한적 예시는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 상기된 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템 각각에 대한 임의의 치환체는 추가로 아래에 기술된 허용가능한 치환체의 그룹으로부터 선택될 수 있다.
용어 ＂ C1-8 하이드록시알킬＂은 하나 이상의 (예를 들어 1, 2, 3, 또는 4) 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 포함한다.
용어 ＂C3-8 사이클로알킬-C1-8알킬＂은 하나 이상의 (예를 들어 1, 2, 3, 또는 4) C3-8 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 포함한다
용어 ＂C3-8 할로사이클로알킬＂은 하나 이상의 (예를 들어 1, 2, 3, 또는 4) 할로 기로 치환된 C3-8사이클로알킬 기를 포함한다
용어 ＂C1-8 시아노알킬＂은 하나 이상의 (예를 들어 1, 2, 3, 또는 4) 시아노 기로 치환된 알킬 기를 포함한다
용어 ＂C3-8 사이클로알킬-C1-8알콕시＂는 하나 이상의 (예를 들어 1, 2, 3, 또는 4) C3-8사이클로알킬 기로 치환된 알콕시 기를 포함한다.
용어 ＂옥소＂는 이중-결합된 산소 (=O)를 의미하고, 용어 ＂티옥소＂는 이중 결합된 황 (=S)을 의미한다.
상기 용어 (예를 들어 ＂알킬＂ ＂아릴＂ 및 ＂헤테로아릴＂)는, 일부 구체예에서, 표시된 라디칼의 치환된 및 비치환된 형태 둘 다를 포함할 것이다. 각각의 타입의 라디칼에 대해 바람직한 치환체는 아래에 제공된다.
알킬 라디칼 (알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬이라고 종종 언급되는 기를 포함)에 대한 치환체는 0 내지 (2m＇+1) 범위의 수, 여기서 m＇은 그러한 라디칼 내 탄소 원자의 총수,로 할로겐, -OR＇, -NR＇R＇＇, -SR＇, -SiR＇R＇＇R＇＇＇, -OC(O)R＇, -C(O)R＇, -CO2R＇, -CONR＇R＇＇, -OC(O)NR＇R＇＇, -NR＇＇C(O)R＇, -NR＇＇＇C(O)NR＇R＇＇, -NR＇＇C(O)2R＇, -NHC(NH2)=NH, -NR＇C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR＇, -NR＇＇＇C(NR＇R＇＇)=N-CN, -NR＇＇＇C(NR＇R＇＇)=NOR＇, -NHC(NH2)=NR＇,-S(O)R＇, -S(O)2R＇, -S(O)2NR＇R＇＇, -NR＇S(O)2R＇＇, -NR＇＇＇S(O)2NR＇R＇＇, -CN, -NO2, -(CH2)1-4-OR＇, -(CH2)1-4-NR＇R＇＇, -(CH2)1-4-SR＇, -(CH2)1-4-SiR＇R＇＇R＇＇＇, -(CH2)1-4-OC(O)R＇, -(CH2)1-4-C(O)R＇, -(CH2)1-4-CO2R＇, -(CH2)1-4CONR＇R＇＇을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다양한 기일 수 있다. R＇, R＇＇ 및 R＇＇＇는 각각 독립적으로, 예를 들어, 특히 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 아릴로 치환된 1-3 할로젠, 비치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴을 포함하는 기를 언급한다. R＇ 및 R＇＇가 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들은 질소 원자와 조합되어 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 환을 형성할 수 있다.
예를 들어, -NR＇R＇＇는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 의미이다. 헤테로알킬, 알킬렌을 포함하는 알킬 라디칼에 대한 다른 치환체는 예를 들어, =O, =NR＇, =N-OR＇, =N-CN, =NH를 포함하고, 여기서, R＇는 상기된 바와 같은 치환체를 포함한다.
유사하게, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환체는 다양하고 일반적으로 0에서 방향족 환 시스템의 개방 원자가 총 수까지의 범위에서, 할로겐, -OR＇, -OC(O)R＇, -NR＇R＇＇, -SR＇, -R＇, -CN, -NO2, -CO2R＇, -CONR＇R＇＇, -C(O)R＇, -OC(O)NR＇R＇＇, -NR＇＇C(O)R＇, -NR＇＇C(O)2R＇, -NR＇C(O)NR＇＇R＇＇＇, -NHC(NH2)=NH, -NR＇C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR＇, -S(O)R＇, -S(O)2R＇, -S(O)2NR＇R＇＇, -NR＇S(O)2R＇＇, -N3, 퍼플루오로-C1-4 알콕시, 및 퍼플루오로-C1-4 알킬, -(CH2)1-4-OR＇, -(CH2)1-4-NR＇R＇＇, -(CH2)1-4-SR＇, -(CH2)1-4-SiR＇R＇＇R＇＇＇, -(CH2)1-4-OC(O)R＇, -(CH2)1-4-C(O)R＇, -(CH2)1-4-CO2R＇, -(CH2)1-4CONR＇R＇＇를 포함하지만 이에 제한되지 않는 그룹으로부터 선택되고; 여기서 R＇, R＇＇ 및 R＇＇＇은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C1-4 알킬, 및 비치환된 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 선택된다. 다른 적합한 치환체들은 1 내지 4개의 탄소원자의 알킬렌 링커에 의해 환 원자로 부착된 상기 아릴 치환체들 각각을 포함한다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 대한 치환체가 알킬렌 링커 (예를 들어, -(CH2)1-4-NR＇R＂)를 함유하는 경우, 상기 알킬렌 링커는 또한 할로 변이체를 포함한다. 예를 들어, 치환체의 일부로서 사용되는 경우 상기 링커 ＂-(CH2)1-4-＂는 디플루오로메틸렌, 1,2-디플루오로에틸렌 등을 포함한다는 의도이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 ＂헤테로원자＂는 산소 (O), 질소 (N), 황 (들) 및 규소 (Si)를 포함한다는 의도이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 ＂키랄＂은 거울상 파트너의 비-겹침 성질을 갖는 분자를 언급하고 용어 ＂비키랄＂은 이들의 거울상 파트너 상에 겹칠수 있는 분자를 언급한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 ＂입체이성체＂는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간 내 원자 또는 그룹의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 언급한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 화학적 구조에서 결합을 가로지르는 물결선 ＂
Figure 112015011690175-pct00003
＂은 물결선 결합이 화학적 구조에서 분자의 나머지 부분으로 가로지르는 결합의 부착점을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 ＂C-연결된＂은 상기 용어가 기재하는 그룹이 환 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착됨을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 ＂N-연결된＂은 상기 용어가 기재하는 그룹이 환 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착됨을 의미한다.
＂부분입체이성체＂는 2개 이상의 중심 키랄성을 갖는 입체이성체를 언급하고 이의 분자는 서로의 거울상 이미지가 아니다. 부분입체이성체는 상이한 물리적 성질, 예를 들어, 융점, 비점, 스펙트럼 성질 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석적 과정하에 분리할 수 있다.
＂에난티오머＂는 서로의 비-겹침 거울상 이미지인 화합물의 2개의 입체이성체를 언급한다.
본원에 일반적으로 사용되는 입체화학적 정의 및 관용어는 문헌 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. 및 Wilen, S., ＂Stereochemistry of Organic Compounds＂, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고 따라서 상이한 입체이성체 형태로 존재한다. 모든 입체이성체 형태의 본 발명의 화합물들은 라세믹 혼합물과 같은 혼합물 뿐만 아니라 부분입체이성체, 에난티오머 및 아트로프이성체를 포함하지만 이에 제한되지 않고 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하고, 즉, 이들은 평판 편광의 평판을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심(들)에 대해 분자의 절대 배위를 언급하는데 사용된다. 상기 접두어 d 및 1 또는 (+) 및 (-)은 화합물에 의한 평판 편광의 회전 표시를 지정하기 위해 사용되고, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두어가 있는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학적 구조에 대해, 이들 입체이성체는 이들이 서로의 거울상 이미지인 것을 제외하고는 동일하다. 특이적 입체이성체는 또한 에난티오머로서 언급될 수 있고 상기 이성체의 혼합물은 흔히 에난티오머 혼합물로 불리운다. 에난티오머의 50:50 혼합물은 화학적 반응 또는 공정에서 어떠한 입체선택성 또는 입체특이성을 갖지 않는 존재할 수 있는 라세믹 혼합물 또는 라세메이트로서 언급된다. 상기 용어 ＂라세믹 혼합물＂ 및 ＂라세메이트＂는 광학 활성이 없는 2개의 에난티오머성 종의 균등 몰의 혼합물을 언급한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 ＂토토머＂ 또는 ＂토토머 형태＂는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조적 이성체를 언급한다. 예를 들어, 양성자 토토머 (또한 양성자이전성 토토머로서 공지됨)는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성체화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 토토머는 결합 전자들의 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 ＂용매화물＂은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 연합 또는 복합된 것을 언급한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 용어 ＂수화물＂은 용매 분자가 물인 복합체를 언급한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 ＂보호 기＂는 화합물에 대한 특정 작용기를 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 치환체를 언급한다. 예를 들어, ＂아미노-보호 기＂는 화합물에서 아미노 기능기를 차단하거나 보호하는 아미노 기에 부착된 치환체이다. 적합한 아미노-보호 기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐 (BOC), 벤질옥시카보닐 (CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐 (Fmoc)을 포함한다. 유사하게, ＂하이드록시-보호 기＂는 하이드록시 기능기를 차단하거나 보호하는 하이드록시 기의 치환체를 언급한다. 적합한 보호 기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. ＂카복시-보호 기＂는 카복시 기능기를 차단하거나 보호하는 카복시 기의 치환체를 언급한다. 통상적인 카복시-보호 기는 페닐설포닐에틸, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호 기 및 이들의 용도에 대한 일반적인 기재에 대해서 문헌 P.G.M. Wuts 및 T.W. Greene, Greene＇s Protective Groups in Organic Synthesis 4판, Wiley-Interscience, New York, 2006을 참조하라.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 ＂포유동물＂은 사람, 마우스, 래트, 기니아 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 ＂약제학적으로 허용가능한 염＂은 본원에 기재된 화합물 상에 발견되는 특정 치환체에 따라, 비교적 비독성 산 또는 염기와 함께 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 의미이다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성의 기능기를 함유하는 경우, 염기 부가염은 중성 형태의 상기 화합물을 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시킴에 의해 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 무기염으로부터 유래된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간성, 제1 망간, 포타슘, 소듐, 아연 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유래된 염은 치환된 아민, 사이클릭 아민, 천연 아민 등을 포함하는, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 1급, 2급 및 3급 아민의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 기능기를 함유하는 경우, 산 부가염은 중성 형태의 상기 화합물을 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴에 의해 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성 유기산으로부터 유래된 염 뿐만 아니라 염산, 브롬화수소산, 질산, 카본산, 모노수소카본산, 인산, 모노수소포스포르산, 디수소포스포르산, 황산, 모노수소설푸르산, 하이드리오드산 또는 아인산과 같은 무기산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, Berge, S. M., et al., ＂ Pharmaceutical Salts＂, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특정 특이적 화합물들은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 기능기 둘다를 함유한다.
중성 형태의 화합물은 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리시킴에 의해 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매 중에 용해도와 같은 특정 물리적 성질에 있어서 다양한 염 형태와는 상이하지만 상기 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와는 동등하다.
본 발명은 염 형태 뿐만 아니라, 프로드럭 형태로 존재하는 화합물을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 ＂프로드럭＂은 생리학적 조건하에서 용이하게 화학적으로 변화하여 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물을 언급한다. 추가로, 프로드럭은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭은 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치제 저장소에 위치하는 경우 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 프로드럭은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기들이 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리된 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기로 공유 결합되는 화합물을 포함한다. 상기 아미노산 잔기들은 3개 문자 기호로 통상적으로 지정된 20개 천연 아미노산을 포함하지만 이에 제한되지 않고 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 하이푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글라이신, 프로파르길글라이신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 3급-부틸글라이신을 포함한다.
추가 유형의 프로드럭들이 또한 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유리된 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 유리된 하이드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 하이드록시 기를 Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115에 명시된 바와 같이, 이에 제한되지 않은 포스페이트 에스테르, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트 또는 포스포릴옥시메틸옥시카보닐 기와 같은 기로 전환시킴에 의해 프로드럭으로서 유도체화될 수 있다. 카보네이트 프로드럭, 설포네이트 에스테르 및 하이드록시 기의 설페이트 에스테르와 같은 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 프로드럭은 이 또한 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 하이드록시 기의 유도체화가 또한 포함되고, 여기서, 상기 아실 기는 에테르, 아민 및 카복실산 기능기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 상기 아실 기는 상기된 아미노산 에스테르이다. 상기 유형의 프로드럭은 J. Med. Chem., (1996), 39: 10에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예는 알콜 기의 수소 원자를 (C1-6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-6)알카노일옥시)에틸, (C1-6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-6)알카노일, 알파-아미노(C1-4)알카노일, 아릴아실 및 알파-아미노아실, 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실로 대체하는 것을 포함하고 여기서 각각의 알파-아미노아실 기는 독립적으로 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 기의 제거로부터 비롯된 라디칼)로부터 선택된다.
프로드럭 유도체의 추가의 예에 대해서는, 예를 들어, 본원에 참조로서 구체적으로 각각 인용되는 다음 문헌을 참조한다: a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 ＂Design and Application of Prodrugs,＂ by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); 및 e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사물을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, ＂대사물＂은 신체에서 특정 화합물 또는 이의 염의 대사를 통해 생성된 생성물을 언급한다. 상기 생성물은 예를 들어, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 절단 등으로부터 비롯될 수 있다.
대사 생성물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 방사능표지된(예를 들어, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이것을 검출가능한 용량(예를 들어, 약 0.5mg/kg 초과)으로 동물 가령 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 사람에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 일어나도록 하기에 충분한 시간(전형적으로 약 30초 내지 30시간) 방치하고 이의 전환 생성물을 뇨, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 분리함에 의해 동정된다. 이들 생성물은, 이들이 표지되어 있기 때문에 용이하게 분리된다(다른 것은 대사물에서 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용함에 의해 분리된다). 상기 대사물 구조는 통상적 방식으로, 예를 들어 질량 분석법 (MS), 액체 크로마토그래피/ 질량 분석법 (LC/MS) 또는 핵자기 공명법 (NMR) 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 상기 대사 생성물은 이들이 생체내에서 달리 발견되지 않는 한 본 발명의 화합물의 치료적 투여 용량에 대한 진단학적 분석에서 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하는, 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고 본 발명의 범위내에 포괄되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 균등하고 본 발명의 범위내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학적 중심) 또는 이중 결합을 갖고; 라세메이트, 부분입체이성체, 기하학적 이성체, 위치이성체 및 개별 이성체(예를 들어, 별도의 에난티오머)는 모두 본 발명의 범위에 포괄되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 또한 본 발명의 동위원소 표지된 변이체를 포함하고, 이들은 본원에 기재된 것들과 동일하지만 하나 이상의 원자가 일반적으로 원자에 대해 천연적으로 발견되는 주요 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다. 특정된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 이들의 용도 범위내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어, 2H (＂D＂), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소적으로 표지된 화합물(예를 들어, 3H 또는 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중 수소(3H) 및 탄소-14 (14C) 동위원소는 이들의 제조의 용이함 및 검출능을 위해 유용하다. 중수소(즉, 2H)와 같은 중 동위원소로의 추가의 치환으로 보다 큰 대사적 안정성(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구)으로부터 비롯되는 특정 치료적 잇점을 제공할 수 있고 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 발산 동위원소 가령 15O, 13N, 11C, 및 18F은 기질 수용체 점령을 조사하기 위한 양전자 방출 토모그래피(PET) 연구를 위해 유용하다. 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소적으로 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함에 의해, 하기 본원의 반응식 및/또는 실시예에 기재된 것들과 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다.
상기 용어 ＂치료하다＂ 및 ＂치료＂는 치료적 치료 및/또는 예방학적 치료 또는 예방적 대책 둘다를 언급하고, 여기서, 상기 목적은 예를 들어, 암의 발병 또는 전이와 같은 목적하지 않은 생리학적 변화 또는 장애를 예방하거나 지연(줄이는)시키는 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 이롭거나 목적하는 임상적 결과는 증상의 완화, 질환 또는 장애 정도의 감소, 질환 또는 장애의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지연 또는 서행, 질환 상태 또는 장애의 개선 또는 완화, 및 검출가능하거나 검출가능하지 않은 차도(부분적이든 또는 전체적이든 상관없이)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. ＂치료＂는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상된 생존과 비교하여 보다 지연된 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 자들은 질환 또는 장애를 이미 앓은 자들, 및 질환 또는 장애를 가질 경향이 있는 자들 또는 질환 또는 장애가 예방되어야만 하는 자들을 포함한다.
구절 ＂치료적 유효량＂ 또는 ＂유효량＂은 (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나 개선시키거나 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암 치료를 위해, 효능은 예를 들어, 질환 진행에 대한 시간(TTP)을 분석하고/하거나 반응율(RR)을 결정함에 의해 측정될 수 있다.
상기 용어 ＂생체이용률＂은 환자에게 투여되는 소정량(즉, 혈액/혈장 수준)의 약물의 전신 이용률을 언급한다. 생체이용률은 시간(비율) 및 투여된 용량 형태로부터 일반 순환계에 도달하는 약물의 총량(정도) 둘다의 측정을 나타내는 절대 용어이다.
A. 화합물
제 1 양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물:
Figure 112015011690175-pct00004
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서 식 I에서:
R1은 -NR1AR1B, -X1R-NR1AR1B, -X1R-OR1A, 1 내지 4 질소 원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴 환 및 1 내지 3 질소 원자를 포함하는 4-10 원 C-연결된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1A 및 R1B는 수소, C1-8 알킬, -C(=Y1)ORR1C, -C(=Y1)RR1C, -C(=Y1)N(RR1C)2, -(X1R)0-1Rx, 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또는 R1A 및 R1B는 임의로 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 추가적인 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-10 원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; RR1C는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐, 벤질 및 5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1R은 독립적으로 C1-4 알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1R은 옥소 및 티옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; Y1은 독립적으로 O 또는 S이고; Rx는 6-10 원 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-7 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1은 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬-(X1R)0-1-, C3-8 헤테로사이클로알킬-(X1R)0-1-, 6-10 원 아릴-(X1R)0-1-, 5-10 원 헤테로아릴-(X1R)0-1-, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -(X1R)0-1NRR1aRR1b, -(X1R)0-1ORR1a, -(X1R)0-1SRR1a, -(X1R)0-1N(RR1a)C(=Y1)ORR1c, -(X1R)0-1OC(=O)N(RR1a)(RR1b), -(X1R)0-1N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b), -(X1R)0-1C(=O)N(RR1a)(RR1b), -(X1R)0-1N(RR1a)C(=O)RR1b, -(X1R)0-1C(=O)ORR1a, -(X1R)0-1OC(=O)RR1a, -(X1R)0-1-P(=O)(ORR1a)(ORR1b), -(X1R)0-1S(O)1-2RR1c, -(X1R)0-1S(O)1-2N(RR1a)(RR1b), -(X1R)0-1N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b) 및 -(X1R)0-1N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 치환체로 임의로 추가로 치환되고; RR1a 및 RR1b는 수소, C1-8알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알콕시, 테트라하이드로나프탈렌, 페닐, 페닐-C1-8 알킬, 페닐-C1-8 알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알킬, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알콕시, 3-7 원 헤테로사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또는 RR1a 및 RR1b는 이들이 부착된 질소와 함께 모르폴리노, 피페리디노, 또는 피페라진일 환을 형성하고, 여기서 상기 환은 C1- 8알킬, 할로, 하이드록시, C1-8 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노, C1-8 할로알킬 및 C1-8 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; RR1c는 C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알콕시, 테트라하이드로나프탈렌, 페닐, 페닐-C1-8 알킬, 페닐-C1-8 알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알킬, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알콕시, 3-7 원 헤테로사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN은 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
D1은 N 또는 C(RD1)이고;
D3는 N 또는 C(RD3)이고;
RD1, RD2, RD3 및 RD4는 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 선택되고;
L은 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌, 및 C1-4 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커이고, 여기서 L은 =O, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환체로 임의로 치환되고;
아래첨자 m은 정수 0 또는 1을 나타내고;
X1 및 X2는 부재, -O-, -S-,-S(O)-, -S(O)2- -N(H)-, 및 -N(Rx1)-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 여기서 Rx1은 C1-8알킬, C1-8 아실 또는 -S(O)2(C1-8 알킬)이고, 아래첨자 m이 0일 경우 X1 또는 X2 중 하나는 부재하고;
아래첨자 n은 0 내지 5의 정수이고;
A 환은 6-10 원 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴을 나타내고;
RA는 각 출현 시에, H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬-(XRA)0-1, C3-8 할로사이클로알킬-(XRA)0-1, C1-8 시아노알킬, C1-8 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, C2-9 헤테로사이클로알킬-(XRA)0-1-, C 6-10 원 아릴-(XRA)0-1-, 5-6 원 헤테로아릴-(XRA)0-1-, -(XRA)0-1NRA1RA2, -(XRA)0-1ORA1, -(XRA)0-1SRA1, -(XRA)0-1N(RA1)C(=O)ORA3, -(XRA)0-1OC(=O)N(RA1)(RA2), -(XRA)0-1N(RA1)C(=O)N(RA1)(RA2), -(XRA)0-1C(=O)N(RA1)(RA2), -(XRA)0-1N(RA1)C(=O)RA2, -(XRA)0-1C(=O)RA1, -(XRA)0-1C(=O)ORA1, -(XRA)0-1OC(=O)RA1, -P(=O)(ORA1)(ORA2), -(XRA)0-1S(O)1-2RA3, -(XRA)0-1S(O)1-2N(RA1)(RA2), -(XRA)0-1N(RA1)S(O)1-2N(RA1)(RA2) 및 -(XRA)0-1N(RA1)S(O)1-2(RA3)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 XRA는 C1-4 알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이러한 C1-4 알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌은 옥소 및 티옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; RA1 및 RA2는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알콕시, 테트라하이드로나프탈렌, 페닐, 페닐-C1-8 알킬, 페닐-C1-8 알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알킬, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알콕시, 3-7 원 헤테로사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 RA1 및 RA2는 이들이 부착된 질소와 함께 모르폴리노, 피페리디노, 또는 피페라진일 환을 형성하고, 이러한 환은 하나 이상의 C1-8알킬, 할로, 하이드록시, C1-8 할로알킬, 및 C1-8 하이드록시알킬로 임의로 치환되고; RA3는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8 알콕시, 테트라하이드로나프탈렌, 페닐, 페닐-C1-8 알킬, 페닐-C1-8 알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알킬, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알콕시, 3-7 원 헤테로사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 RA는 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소 (=O), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4할로알킬-C(=O)-, C1-4할로알킬-S(O)0-2-, C1-4할로알킬-C(=O)N(H)-, C1-4할로알킬-N(H)-C(=O)-, (할로알킬)2N-C(=O)-, C1-4할로알킬-OC(=O)N(H)-, C1-4할로알킬-OC(=O)N(H)-, 할로알킬-N(H)-C(=O)O-, (할로알킬)2N-C(=O)O-, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C2-5 헤테로사이클로알콕시 및 테트라하이드로나프탈렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 치환체로 임의로 추가로 치환된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RD1, RD2, RD3 및 RD4는 H, F, Cl, 및 -CN로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RD1, RD2, RD3 및 RD4 중 하나가 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RD1, RD2, RD3 및 RD4 중의 하나는 독립적으로 H, F 및 Cl로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 RD1, RD2, RD3 및 RD4 중의 하나는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RD1, RD2, RD3 및 RD4 중 하나가 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RD1, RD2, RD3 및 RD4은 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -CF3, 및 피리딜로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 피리딜은 F, Cl, -CN, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, D1은 C(RD1)이고 D3는 C(RD3)이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, D1은 N이고 D3은 C(RD3) 이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, D1은 C(RD1)이고 D3은 N 이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, D1 및 D3은 각각 N 이다.
또 다른 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 Ia의 화합물이고:
Figure 112015011690175-pct00005
여기서 D1은 CH 또는 N이다.
또 다른 구체예에서, 식 Ia의 화합물은 식 Ib의 화합물이다
Figure 112015011690175-pct00006
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RD2, RD3 및 RD4 중의 하나 이상은 각각 독립적으로 F, Cl, -CN, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환되고; 및 RD2, RD3 및 RD4의 잔부는 각각 H이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RD2, RD3 및 RD4 중의 두 개 이상은 각각 독립적으로 F, Cl, -CN, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환되고; RD2, RD3 및 RD4의 잔부는 H이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, 환은 6-10원 아릴이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, 환은 페닐이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, 환은 5-6원 헤테로아릴이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, 환은 피리딜이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, 여기서 n은 2 또는 3이다.
또 다른 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 Ic의 화합물이고:
Figure 112015011690175-pct00007
여기서 D1은 CH 또는 N; 및 E는 C(RA) 또는 N이다.
또 다른 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 Id의 화합물이고:
Figure 112015011690175-pct00008
여기서 D1은 CH 또는 N; 및 E는 C(RA) 또는 N이다.
또 다른 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 Ie의 화합물이고:
Figure 112015011690175-pct00009
여기서 D1은 CH 또는 N; 및 E는 C(RA) 또는 N이다.
또 다른 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 If의 화합물이고:
Figure 112015011690175-pct00010
여기서; D1은 CH 또는 N; 및 E는 C(RA) 또는 N이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,
Figure 112015011690175-pct00011
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112015011690175-pct00012
Figure 112015011690175-pct00013
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, X1은 -O- 또는 -N(H)-; X2은 부재; 상기 아래첨자 m은 1; 및 -(L)-은 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌 또는 C2-4 알키닐렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되고 임의로 치환된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, X1은 -O- 또는 -N(H)-; X2은 부재; 상기 아래첨자 m은 1; 및 -(L)-은 -CH2-, -C(=O)-, -C(H)(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-, -C(H)(CH3)-C(H2)-, -CH2CH2CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, X1은 -O-; 상기 아래첨자 m은 1 및 -(L)-은 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, X1은 부재; X2은 -O- 또는 -N(H)-; 상기 아래첨자 m은 1; 및 -(L)-은 -C(H)2-, -C(=O)-, -C(H)(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-, -C(H)(CH3)-C(H2)-, -CH2CH2CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, X1 및 X2은 부재; 상기 아래첨자 m은 1; 및 -(L)-은 -C(H)2-, -C(=O)-, -C(H)(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-, -C(H)(CH3)-C(H2)-, -CH2CH2CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, X1 및 X2은 부재; 상기 아래첨자 m은 1; 및 -(L)-은 임의로 치환된 C1-4 헤테로알킬렌이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, m은 0; X1은 -O-, 및 -N(H)-로부터 선택되고; X2은 부재한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RA은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3-5 원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-5 할로사이클로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -NO2, C1-4 알콕시, -C(=O)-N(RA1)(RA2) 및 -N(RA1)(RA2)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RA는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-5 할로사이클로알킬, F, Cl 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RA는 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 에틸, 펜타플루오로에틸, 사이클로프로필, -F, Cl, -OH, -NH2 또는 -CN이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RA은 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에톡시, 에틸, 이소프로필, 2-플루오로에톡시, 플루오로메틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 사이클로부틸, 이소프로필, F, Cl, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RA은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3 내지 5 원 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-5 할로사이클로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -NO2, C1-4알콕시, -C(=O)-N(RA1)(RA2) 및 -N(RA1)(RA2)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RA는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-5 할로사이클로알킬, F, Cl 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RA은 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 에틸, 펜타플루오로에틸, 사이클로프로필, -F, Cl, -OH, -NH2 또는 -CN이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RA는 H, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에톡시, 에틸, 이소프로필, 2-플루오로에톡시, 플루오로메틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 사이클로부틸, 이소프로필, F, Cl, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, 적어도 하나의 RA은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C2-4 헤테로사이클로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-5 할로사이클로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -NO2, C1-4알콕시, -C(=O)-N(RA1)(RA2) 및 -N(RA1)(RA2)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, 적어도 하나의 RA은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-5 할로사이클로알킬, F, Cl 및 C1-4 알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, 적어도 하나의 RA은 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 에틸, 펜타플루오로에틸, 사이클로프로필, -F, Cl, -OH, -NH2, 및 -CN로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, 적어도 하나의 RA은 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에톡시, 에틸, 이소프로필, 2-플루오로에톡시, 플루오로메틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 사이클로부틸, 이소프로필, F, Cl, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된다
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, 각각의 RA은 독립적으로 C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, F, Cl, -(XRA)0-1ORA1 및 -(XRA)0-1NRA1RA2로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, 각각의 RA은 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 펜타플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 2,2-디플루오로사이클로부틸, 2-메틸프로폭시, 및 피페리디노로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, 기:
Figure 112015011690175-pct00014
은 다음으로부터 선택된다:
Figure 112015011690175-pct00015
Figure 112015011690175-pct00016
또 다른 구체예에서, 식 I의 화합물은 본 명세서에서 표 1 (아래)에서 규정된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 식 I의 화합물:
Figure 112015011690175-pct00017
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서 식 I에서:
R1은 -NR1AR1B, -X1R-NR1AR1B, -X1R-OR1A, 1 내지 4 질소 원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴 환 및 1 내지 3 질소 원자를 포함하는 4-10 원 C-연결된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1A 및 R1B는 수소, C1-8 알킬, -C(=Y1)ORR1C, -C(=Y1)RR1C, -C(=Y1)N(RR1C)2, -(X1R)0-1Rx, 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또는 R1A 및 R1B는 임의로 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 추가적인 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-10 원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; RR1C는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐, 벤질 및 5-6 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; X1R은 독립적으로 C1-4 알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1R은 옥소 및 티옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; Y1은 독립적으로 O 또는 S이고; Rx는 6-10 원 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 C2-7 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1은 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬-(X1R)0-1-, C3-8 헤테로사이클로알킬-(X1R)0-1-, 6-10 원 아릴-(X1R)0-1-, 5-10 원 헤테로아릴-(X1R)0-1-, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -(X1R)0-1NRR1aRR1b, -(X1R)0-1ORR1a, -(X1R)0-1SRR1a, -(X1R)0-1N(RR1a)C(=Y1)ORR1c, -(X1R)0-1OC(=O)N(RR1a)(RR1b), -(X1R)0-1N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b), -(X1R)0-1C(=O)N(RR1a)(RR1b), -(X1R)0-1N(RR1a)C(=O)RR1b, -(X1R)0-1C(=O)ORR1a, -(X1R)0-1OC(=O)RR1a, -(X1R)0-1-P(=O)(ORR1a)(ORR1b), -(X1R)0-1S(O)1-2RR1c, -(X1R)0-1S(O)1-2N(RR1a)(RR1b), -(X1R)0-1N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b) 및 -(X1R)0-1N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 치환체로 임의로 추가로 치환되고; RR1a 및 RR1b는 수소, C1-8알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알콕시, 테트라하이드로나프탈렌, 페닐, 페닐-C1-8 알킬, 페닐-C1-8 알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알킬, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알콕시, 3-7 원 헤테로사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또는 RR1a 및 RR1b는 이들이 부착된 질소와 함께 모르폴리노, 피페리디노, 또는 피페라진일 환을 형성하고, 여기서 상기 환은 C1- 8알킬, 할로, 하이드록시, C1-8 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노, C1-8 할로알킬 및 C1-8 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; RR1c는 C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알콕시, 테트라하이드로나프탈렌, 페닐, 페닐-C1-8 알킬, 페닐-C1-8 알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알킬, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알콕시, 3-7 원 헤테로사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RN은 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
D1은 N 또는 C(RD1)이고;
D3는 N 또는 C(RD3)이고;
RD1, RD2, RD3 및 RD4은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환되고 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 F 및 -OH로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환되고;
L은 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌, 및 C1-4 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커이고, 여기서 L은 =O, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 치환체로 임의로 치환되고;
아래첨자 m은 정수 0 또는 1을 나타내고;
X1 및 X2는 부재, -O-, -S-,-S(O)-, -S(O)2- -N(H)-, 및 -N(Rx1)-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 여기서 Rx1은 C1-8알킬, C1-8 아실 또는 -S(O)2(C1-8 알킬)이고, 아래첨자 m이 0일 경우 X1 또는 X2 중 하나는 부재하고;
아래첨자 n은 0 내지 5의 정수이고;
A 환은 6-10 원 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴을 나타내고;
RA는 각 출현 시에, H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬-(XRA)0-1, C3-8 할로사이클로알킬-(XRA)0-1, C1-8 시아노알킬, C1-8 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, C2-9 헤테로사이클로알킬-(XRA)0-1-, C 6-10 원 아릴-(XRA)0-1-, 5-6 원 헤테로아릴-(XRA)0-1-, -(XRA)0-1NRA1RA2, -(XRA)0-1ORA1, -(XRA)0-1SRA1, -(XRA)0-1N(RA1)C(=O)ORA3, -(XRA)0-1OC(=O)N(RA1)(RA2), -(XRA)0-1N(RA1)C(=O)N(RA1)(RA2), -(XRA)0-1C(=O)N(RA1)(RA2), -(XRA)0-1N(RA1)C(=O)RA2, -(XRA)0-1C(=O)RA1, -(XRA)0-1C(=O)ORA1, -(XRA)0-1OC(=O)RA1, -P(=O)(ORA1)(ORA2), -(XRA)0-1S(O)1-2RA3, -(XRA)0-1S(O)1-2N(RA1)(RA2), -(XRA)0-1N(RA1)S(O)1-2N(RA1)(RA2) 및 -(XRA)0-1N(RA1)S(O)1-2(RA3)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 XRA는 C1-4 알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이러한 C1-4 알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌은 옥소 및 티옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; RA1 및 RA2는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8알콕시, 테트라하이드로나프탈렌, 페닐, 페닐-C1-8 알킬, 페닐-C1-8 알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알킬, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알콕시, 3-7 원 헤테로사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 RA1 및 RA2는 이들이 부착된 질소와 함께 모르폴리노, 피페리디노, 또는 피페라진일 환을 형성하고, 이러한 환은 하나 이상의 C1-8알킬, 할로, 하이드록시, C1-8 할로알킬, 및 C1-8 하이드록시알킬로 임의로 치환되고; RA3는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8 알콕시, 테트라하이드로나프탈렌, 페닐, 페닐-C1-8 알킬, 페닐-C1-8 알콕시, 5-6 원 헤테로아릴, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알킬, 5-6 원 헤테로아릴-C1-8 알콕시, 3-7 원 헤테로사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알킬, 3-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 RA는 F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소 (=O), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4할로알킬-C(=O)-, C1-4할로알킬-S(O)0-2-, C1-4할로알킬-C(=O)N(H)-, C1-4할로알킬-N(H)-C(=O)-, (할로알킬)2N-C(=O)-, C1-4할로알킬-OC(=O)N(H)-, C1-4할로알킬-OC(=O)N(H)-, 할로알킬-N(H)-C(=O)O-, (할로알킬)2N-C(=O)O-, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C2-5 헤테로사이클로알콕시 및 테트라하이드로나프탈렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 치환체로 임의로 추가로 치환된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RD1, RD2, RD3 및 RD4은 독립적으로 H, F, Cl, -CN, C2-8 알케닐, C3-8 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환되고 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 F 및 -OH로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RD1, RD2, RD3 및 RD4은 독립적으로 H, F, Cl, -CN, 비닐, 사이클로프로필, 옥세탄일, 및 피리딜로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 피리딜은 F, Cl, Br, I, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환되고 상기 옥세탄일은 F 및 -OH로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환된다. 이 구체예의 특정 양태 내에서, RD1, RD3은 각각 H, RD2은 F 또는 Cl이고 RD4은 비닐, 사이클로프로필, 옥세탄일, 또는 피리딜, 여기서 상기 피리딜은 F, Cl, Br, I, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환되고 상기 옥세탄일은 F 및 -OH로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RD2, RD3 및 RD4 중의 하나 이상은 각각 독립적으로 F, Cl, -CN, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환되고, 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 F 및 -OH로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환되고; RD2, RD3 및 RD4의 잔부는 각각 H이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RD2, RD3 및 RD4 중의 두 개 이상은 각각 독립적으로 F, Cl, -CN, C2-8 알케닐, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C2-7 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환되고 및 상기 C2-7 헤테로사이클로알킬은 F 및 -OH로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 추가로 임의로 치환되고; RD2, RD3 및 RD4의 잔부는 H이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, 상기 A 환은 페닐, 피리딜, 이속사졸릴, 나프틸, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 퀴놀리닐이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, 상기 A 환은 페닐 또는 피리딜이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,
Figure 112015011690175-pct00018
.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: -NH(CH3), -N(CH3)2, 및
Figure 112015011690175-pct00019
.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, X1은 부재; X2은 -O-; 상기 아래첨자 m은 1; 및 -(L)-는 ?CH2-, 또는 -CH2-CH2-이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, X1은 -O-; X2은 -O-; 상기 아래첨자 m은 1; 및 -(L)-은 -C(H)2-, -C(=O)-, -C(H)(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-, -C(H)(CH3)-C(H2)-, -CH2CH2CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, X1은 -O-; X2은 -O-; 상기 아래첨자 m은 1; 및 -(L)-은 -CH2-CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-, -C(H)(CH3)-C(H2)-, -CH2CH2CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, m은 0; X1 is?O-; 및 X2은 부재한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RA은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐, C1-4 할로알콕시, C3-5 할로사이클로알킬, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -NO2, C1-4알콕시, -S(O)1-2RA3, -C(=O)-N(RA1)(RA2) 및 -N(RA1)(RA2)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RA은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐, C1-4 할로알콕시, Cl, -CN, C1-4알콕시 및 -S(O)1-2RA3로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RA은 H, 트리플루오로메틸, Cl, -OCH2CH(CH3)2, -OCF3, -OCH2CF2CHF2, 메틸, 페닐, -CN, 티아졸-2-일, 메톡시, -SO2CH3, 피페리딘-1-일, -OCH(CH3)2 및 OCH2CF3로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, RA은 H, 트리플루오로메틸, Cl, -OCF3, -OCH2CF2CHF2, -OCH(CH3)2 및 OCH2CF3로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, 기:
Figure 112015011690175-pct00020
은 다음으로부터 선택된다:
Figure 112015011690175-pct00021
Figure 112015011690175-pct00022
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서, 기:
Figure 112015011690175-pct00023
은 다음으로부터 선택된다:
Figure 112015011690175-pct00024
본 명세서에서 상기에서 기술된 식 I의 화합물의 상기 구체예 중의 두 개 이상은 서로 조합될 수 있다는 것이 이해되어야만 한다.
또 다른 구체예에서, 식 I의 화합물은 본 명세서에서 표 2 (아래)에서 규정된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
화합물의 합성
X1은 O, S, NH인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 나타낸 공정에 의해 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure 112015011690175-pct00025
화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에서 반응 단계 (ii)에서 기술된 바와 같이 적합한 용매 가령 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 내 염기 가령 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 카보네이트를 사용하여 불소를 화학식 (V)의 화합물로 치환함에 의해 화학식 (IV)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (IV)은 반응식 1에서 기술된 바와 같은 반응 단계 (i)에 따라 화학식 (II)의 벤조산 기를 시약 가령 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 카보닐 디-이미다졸 (CDI), 프로필포스폰산 무수물, 우로늄 기반 아미드 커플링제 또는 카보디이미드 시약으로 활성화, 이후 친핵성 염기 가령 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), N, N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에 화학식 (III)의 설폰아미드로 치환에 의해 제조할 수 있다.
또는, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에서의 단계 (vi)에 따라 화학식 (VIII)의 벤조산 기를 시약 가령 옥살릴 클로라이드, 카보닐 디-이미다졸 (CDI), 프로필포스폰산 무수물, 우로늄 기반 아미드 커플링제 또는 카보디이미드 시약으로 활성화, 이후 친핵성 염기 가령 DBU, N, N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에 화학식 (III)의 설폰아미드로 치환에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 ＇Greene＇s Protective Groups in Organic Synthesis＇과 같은 문헌에 기재된 바와 같은 탈보호 기 방법을 사용하여 산성 또는 염기성 방법에 의해 화학식 (VII)의 화합물에서의 에스테르 작용 기의 가수분해에 의해 상기 반응 단계 (v)에 따라 제조할 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 단계 (iv)에 따라 적합한 용매 가령 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 내 적합한 염기 가령 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 카보네이트를 사용하여 상기 불소 치환체를 화학식 (V)의 화합물로 치환함에 의해 화학식 (VI)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (XII)의 화합물 및 화학식 (XI)의 화합물로부터 적합한 용매 가령 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 내 적합한 염기 가령 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 카보네이트를 사용하여 반응식 1에서 상기 반응 단계 (ix)에 따라 제조할 수 있다. 추가로, 화학식 (XI)의 화합물은 ＇Greene＇s Protective Groups in Organic Synthesis＇과 같은 문헌에 기재된 바와 같은 탈보호 방법을 사용하여 상기 반응 단계 (viii)에서 기술된 바와 같은 상기 작용 기 Z를 제거하는 공정에 의해 화학식 (X)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (X)의 화합물은 적합한 용매 가령 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 내 적합한 염기 가령 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 카보네이트를 사용하여 상기 불소 치환체를 화학식 (IX)의 화합물로 치환함에 의해 상기 반응 단계 (vii)에 따라 화학식 (VI)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물은 ＇Greene＇s Protective Groups in Organic Synthesis＇과 같은 문헌에 기재된 바와 같은 보호 방법을 사용하여 상기 화학식 (II)의 벤조산 화합물로부터 제조할 수 있다.
X1은 부재 및 (L)m은 CH2인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에서 기술된 바와 같은 반응 단계 (xiv) 또는 (xx)를 통해 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure 112015011690175-pct00026
상기 반응 단계 (xiv)에서 화학식 (I)의 화합물은 팔라듐-촉매된 카보닐화 반응 조건을 사용하여 화학식 (XVII)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 적합한 팔라듐-촉매된 카보닐화 조건은 가령 제한 없이 용매 내 일산화탄소 가스의 공급원 가령 디옥산 내 메탄올 또는 메탄올로서 일산화탄소 가스 또는 몰리브덴 헥사카보닐 (Mo(CO)6)의 압력 하에서 리간드 가령 제한 없이 잔포스 또는 dppf, 염기 가령 제한 없이 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민와 함께 팔라듐 (II) 아세테이트 또는 디클로로비스트리페닐포스핀 팔라듐 (II)이다. 화학식 (XVII)의 화합물은 상기 이탈 기 (Lg)를 적합한 용매 가령 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드 내 적합한 염기 가령 소듐 하이드라이드, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트를 사용하여 화학식 (V)의 화합물로 치환함에 의해 상기 반응 단계 (xiii)에 따라 화학식 (XVI)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (XV)의 화합물을 적합한 용매 가령 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 내 염기 가령 트리에틸 아민, Hunig 염기 또는 피리딘의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드 또는 토실 클로라이드로 처리함에 의해 반응식 2에 나타낸 바와 같이 상기 반응 단계 (xii)에서 기술된 바와 같은 화학식 (XVI)의 화합물을 제공한다. 추가로, 화학식 (XV)의 화합물은 상기 반응 단계 (xi)에 나타낸 바와 같이 용매 가령 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산의 존재하에 환원제 가령 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 알루미늄 하이드라이드로 처리함에 의해 화학식 (XIV)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 (XIV)의 화합물은 ＇Greene＇s Protective Groups in Organic Synthesis＇과 같은 문헌에 기재된 바와 같은 보호 방법을 사용하여 상기 화학식 (XIII)의 벤조산 화합물로부터 제조할 수 있다.
대안적으로, X1은 부재 및 (L)m은 CH2인 화학식 (l)의 화합물은 화학식 (XXIV)의 벤조산 기를 시약 가령 옥살릴 클로라이드, 카보닐 디-이미다졸 (CDI), 프로필포스폰산 무수물, 우로늄 기반 아미드 커플링제 또는 카보디이미드 시약으로 활성화, 이후 친핵성 염기 가령 DBU, N, N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에 화학식 (III)의 설폰아미드로 치환에 의해 반응식 2에서 단계 (xx)에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (XXIV)의 화합물은 ＇Greene＇s Protective Groups in Organic Synthesis＇과 같은 문헌에 기재된 바와 같은 탈보호 기 방법을 사용하여 산성 또는 염기성 방법에 의해 화학식 (XXIII)의 화합물에서의 에스테르 작용 기의 가수분해에 의해 상기 반응 단계 (xix)에 따라 합성될 수 있다. 화학식 (XXIII)의 화합물은 상기 이탈 기 (Lg)를 적합한 용매 가령 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드 내 적합한 염기 가령 소듐 하이드라이드, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트를 사용하여 화학식 (XXII)의 화합물로 치환함에 의해 상기 반응 단계 (xviii)에 따라 화학식 (XXI)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (XXI)의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 4개의 단계 (반응 단계 xv, xvi, xvii 및 xviii)로 화학식 (XV)의 화합물로부터 제조할 수 있다. ＇Greene＇s Protective Groups in Organic Synthesis＇과 같은 문헌에 기재된 바와 같은 보호 방법을 사용하여 상기 화학식 (XV)의 화합물 내 상기 하이드록실 작용 기의 보호에 의해 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다. 상기 반응 단계 (xvi)에서 화학식 (XIX)의 화합물은 팔라듐-촉매된 카보닐화 조건을 사용하여 화학식 (XVIII)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 적합한 팔라듐-촉매된 카보닐화 조건은 가령 제한 없이 용매 가령 메탄올 또는 디옥산 및 메탄올의 혼합물 내 일산화탄소 가스의 압력 하에서 리간드 가령 제한 없이 잔포스 또는 dppf, 염기 가령 제한 없이 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민와 함께 팔라듐 (II) 아세테이트 또는 디클로로비스트리페닐포스핀 팔라듐 (II)이다. 화학식 (XX)의 화합물은 ＇Greene＇s Protective Groups in Organic Synthesis＇과 같은 문헌에 기재된 바와 같은 탈보호 방법을 사용하여 화학식 (XIX)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (XX)의 화합물을 적합한 용매 가령 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 내 염기 가령 트리에틸 아민, Hunig 염기 또는 피리딘의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드 또는 토실 클로라이드로 처리함에 의해 반응식 2에 나타낸 바와 같이 상기 반응 단계 (xvii)에서 기술된 바와 같은 화학식 (XXI)의 화합물을 제공한다.
대안적으로, 화학식 (XXIII)의 화합물은 상기 이탈 기 (Lg)를 적합한 용매 가령 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드 내 적합한 염기 가령 소듐 하이드라이드, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트를 사용하여 화학식 (XXII)의 화합물로 치환함에 의해 상기 반응 단계 (xvii)에 따라 화학식 (XXII)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (XXIII)의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 단계 (xxi) 및 (xxii)를 통해 화학식 (XXV)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (XXV)의 화합물은 용매 가령 아세토니트릴 내 라디칼 개시제의 존재하에 N-브로모숙신이미드를 사용하여 화학식 (XXVI)의 화합물로 전환할 수 있다. 적합한 용매 가령 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드 내 적합한 염기 가령 소듐 하이드라이드, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트를 사용하여 상기 반응 단계 (xxii)에 따라 화학식 (XXVI)의 화합물을 화학식 (XXII)의 화합물로 처리함에 의해 화학식 (XXIII)의 화합물을 제공한다.
R5은 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 3에 나타낸 공정에 의해 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure 112015011690175-pct00027
화학식 (I)의 화합물은 적합한 용매 가령 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 내 적합한 염기 가령 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 카보네이트를 사용하여 상기 불소 치환체를 화학식 (V)의 화합물로 치환함에 의해 단계 (xxxi)에 따라 화학식 (XXVII)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (XXVII)의 화합물은 용매 가령 디옥산 또는 디메톡시에탄 내 적합한 촉매 가령 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) 및 염기 가령 소듐 카보네이트를 사용하여 팔라듐-촉매된 반응에 의해 화학식 (XXIX)의 화합물 및 화학식 (XXVIII)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (XXIX)의 화합물은 화학식 (XXX)의 벤조산 기를 시약 가령 옥살릴 클로라이드, 카보닐 디-이미다졸 (CDI), 프로필포스폰산 무수물, 우로늄 기반 아미드 커플링제 또는 카보디이미드 시약으로 활성화, 이후 적합한 용매 가령 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 내 친핵성 염기 가령 DBU, N, N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에 화학식 (III)의 설폰아미드로 치환에 의해 반응식 3에서 단계 (xxix)에 따라 제조할 수 있다.
대안적으로, R5은 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XXXIV)의 벤조산 기를 시약 가령 옥살릴 클로라이드, 카보닐 디-이미다졸 (CDl), 프로필포스폰산 무수물, 우로늄 기반 아미드 커플링제 또는 카보디이미드 시약으로 활성화, 이후 적합한 용매 가령 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 내 친핵성 염기 가령 DBU, N, N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에 화학식 (III)의 설폰아미드로 치환에 의해 반응식 3에서 기술된 바와 같은 단계 (xxvi)에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (XXXIV)의 화합물은 ＇Greene＇s Protective Groups in Organic Synthesis＇과 같은 문헌에 기재된 바와 같은 탈보호 기 방법을 사용하여 산성 또는 염기성 방법에 의해 화학식 (XXXIII)의 화합물에서의 에스테르 작용 기의 가수분해에 의해 상기 반응 단계 (xxv)에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (XXXIII)의 화합물은 반응식 3에서 기술된 바와 같은 두 개의 별도의 경로로 제조할 수 있다. 화학식 (XXXIII)의 화합물은 적합한 용매 가령 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 내 적합한 염기 가령 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 카보네이트를 사용하여 상기 불소 치환체를 화학식 (V)의 화합물로 치환함에 의해 단계 (xxiv)에 따라 화학식 (XXXVI)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (XXVI)의 화합물은 용매 가령 디옥산 또는 디메톡시에탄 내 적합한 촉매 가령 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) 및 염기 그러한 소듐 카보네이트를 사용하여 팔라듐-촉매된 반응에 의해 반응 단계 (xxiii)에서 기술된 바와 같은 화학식 (XXXI)의 화합물 및 화학식 (XXVIII)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (XXXI)의 화합물은 ＇Greene＇s Protective Groups in Organic Synthesis＇과 같은 문헌에 기재된 바와 같은 보호 방법을 사용하여 상기 화학식 (XXX)의 벤조산 화합물로부터 제조할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (XXXIII)의 화합물은 용매 가령 디옥산 또는 디메톡시에탄 내 적합한 촉매 가령 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) 및 염기 그러한 소듐 카보네이트를 사용하여 팔라듐-촉매된 반응 조건을 사용하여 반응 단계 (xxviii)에서 기술된 바와 같이 화학식 (XXXII)의 화합물 및 화학식 (XXVIII)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (XXXII)의 화합물은 적합한 용매 가령 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 내 적합한 염기 가령 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 카보네이트를 사용하여 상기 불소 치환체를 화학식 (V)의 화합물로 치환함에 의해 반응 단계 (xxvii)에 따라 화학식 (XXXI)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
반응식 4
Figure 112015011690175-pct00028
R1은 -NHR1A인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 용매 가령 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 내 적합한 염기 가령 소듐 하이드라이드, 포타슘 카보네이트 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS)을 사용하여 화학식 (XXXVII)의 화합물을 화학식 (XXXVIII)의 화합물로 알킬화함에 의해 반응식 4에서 기술된 바와 같은 반응 단계 (xxxi)에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (XXXVII)의 화합물은 적합한 용매 가령 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 내 적합한 염기 가령 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 카보네이트를 사용하여 상기 불소 치환체를 화학식 (V)의 화합물로 치환함에 의해 반응 단계 (xxx)에 따라 화학식 (XXXVI)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (XXXVI)의 화합물은 화학식 (II)의 벤조산 기를 시약 가령 옥살릴 클로라이드, 카보닐 디-이미다졸 (CDI), 프로필포스폰산 무수물, 우로늄 기반 아미드 커플링제 또는 카보디이미드 시약으로 활성화, 이후 적합한 용매 가령 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 내 친핵성 염기 가령 DBU, N, N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에 화학식 (XXXV)의 설폰아미드로 치환에 의해 상기 반응 단계 (xxix)에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (XXXVII)의 화합물은 화학식 (VIII)의 벤조산 기를 시약 가령 옥살릴 클로라이드, 카보닐 디-이미다졸 (CDI), 프로필포스폰산 무수물, 우로늄 기반 아미드 커플링제 또는 카보디이미드 시약으로 활성화, 이후 적합한 용매 가령 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 내 적합한 용매 가령 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 내 친핵성 염기 가령 DBU, N, N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에 화학식 (XXXV)의 설폰아미드로 치환에 의해 단계 (xxxii)에서 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
B. 약제학적 조성물 및 투여
상기 제공된 하나 이상의 화합물 (또는 입체이성체, 기하학적 이성체, 토토머, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 프로드럭)뿐만 아니라, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 및 이의 구체예 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물 및 약물을 제공한다. 본 발명의 조성물을 사용하여 환자(예를 들어, 사람)에서 NaV1.7을 선택적으로 억제할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 ＂조성물＂은 특정 양으로 특정 성분들을 포함하는 생성물 및 특정 양으로 직간접적으로 특정 성분의 배합으로부터 비롯되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. ＂약제학적으로 허용가능한＂이란 담체, 희석제 또는 부형제가 상기 제형의 다른 성분과 혼화성이어야 하고 이의 수용자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예, 및 이의 입체이성체, 기하학적 이성체, 토토머, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드럭, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(또는 약물)을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 을 포함하는 조성물 (또는 약물)을 제조하는 것을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 사람 환자)에게 투여함을 제공한다.
조성물은 우수한 의학적 관행과 일치하는 양상으로 제형화고 용량 투여되고 투여된다. 이와 관련하여 인자들은 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 조건, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 계획 및 의료 종사자에게 공지된 다른 인자들을 포함한다. 투여될 유효량의 화합물은 상기 고려에 의해 지배되고 예를 들어, 통증과 같은 목적하지 않은 질환 또는 장애를 예방하거나 치료하기 위해 요구되는 바와 같이 NaV1.7 활성을 억제하는데 필요한 최소량이다. 예를 들어, 상기 양은 전체적으로 정상 세포 또는 포유동물에게 독성인 양 미만일 수 있다.
하나의 예에서, 용량당 비경구 투여되는 본 발명의 치료적 유효량의 화합물은 약 0.01-100 mg/kg 범위의 용량, 또는 하루 사람 체중 kg당 약, 예를 들어, 0.1 내지 20 mg이고 전형적으로 사용되는 화합물의 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/하루이다. 하루 용량은 특정 구체예에서 단일 하루 용량 또는 하루 2회 내지 6회의 분할된 용량 또는 지연된 방출 형태로 주어진다. 성인 사람 70kg의 경우에, 총 하루 용량은 일반적으로 약 7mg 내지 약 1,400mg이다. 이 용량 투여계획은 최적의 치료적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 상기 화합물은 하루 1회 내지 4회의 투여 계획, 바람직하게는 하루 1회 또는 2회의 투여 계획으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 산제, 캡슐, 용제, 분산제, 현탁제, 시럽, 분무제, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약제학적 제제에 통상적인 성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 변형제, 감미제, 벌크제 및 추가의 활성 약제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소(구강 및 설하를 포함하는), 직장, 질내, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내 및 경피외 및 비내를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있고, 경우에 따라 국소 치료, 병변내 투여용으로 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 뇌내, 안내, 병변내 또는 피하 투여를 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 포함하는 조성물은 정상적으로 약제학적 조성물로서 표준 약제학적 관행에 따라 제형화된다. 전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 희석제, 담체 또는 부형제를 혼합함에 의해 제조된다. 적합한 희석제, 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 예를 들어, Ansel, Howard C., et al., Ansel＇s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005에 상세히 기재되어 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 방부제, 항산화제, 불투명화제, 활주제, 프로세싱 보조제, 착색제, 감미제, 향수제, 풍미제, 희석제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)의 품격있는 외관을 제공하기 위한 다른 공지된 첨가제 또는 약품(즉, 약물)의 제조에서의 보조제를 포함할 수 있다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 상기 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 다양하다. 용매는 일반적으로 포유동물에게 투여되기에 안전한 것(GRAS)으로서 당업자에 의해 이해되는 용매를 기초로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물 및 수용성 또는 수혼화성인 다른 비 독성 용매와 같은 비독성 수성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 400, PEG 300), 등 및 이의 혼합물을 포함한다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 항산화제, 불투명제, 활주제, 프로세싱 보조제, 착색제, 감미제, 향수제, 풍미제, 희석제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)의 품격있는 외관을 제공하기 위한 다른 공지된 첨가제 또는 약품(즉, 약물)의 제조에서의 보조제를 포함할 수 있다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 용량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고 완충제, 예를 들어, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제(예를 들어, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 미만)의 폴리펩타이드; 단백질, 예를 들어, 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예를 들어, 글라이신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이팅제; 슈가, 예를 들어, 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 소듐과 같은 염-형성 역-이온; 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예를 들어, TWEENTM, PLURONICSTM 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 본 발명의 활성 약제학적 성분(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)은 또한, 예를 들어, 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합화에 의해 제조된 미세캡슐, 예를 들어, 각각 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구, 미세에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 거대에멀젼에서 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트)마이크로캡슐에 포집될 수 있다. 상기 기술은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21판, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 지연성 방출 제제를 제조할 수 있다. 지연성 방출 제제의 적합한 예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투광성 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 성형된 제품, 예를 들어, 필름 또는 미세캡슐의 형태로 존재한다. 지연성 방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알콜)), 폴리락티드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체(Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983), 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981), 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예를 들어, LUPRON DEPOTTM (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산(EP 133,988A)을 포함한다. 지연성 방출 조성물은 또한 당업계에 그 자체가 공지된 방법(Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; 미국 특허 제4,485,045호 및 제4,544,545호; 및 EP 102,324A)에 의해 제조할 수 있는 리포좀 포집된 화합물을 포함한다. 통상적으로, 리포좀은 소형(약 200-800 옴스트롱) 단일라멜라 유형이고 여기서, 상기 지질 함량은 약 30몰% 콜레스테롤 초과이고, 상기 선택된 비율은 최적의 치료요법을 위해 조정한다.
상기 제형은 본원에 상세히 기재된 투여 경로를 위해 적합한 것들을 포함한다. 상기 제형은 간편하게 유닛 용량 형태로 제공되고 약제 분야에 널리 공지된 방법 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌 Remington: the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21판, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA에 기재되어 있다. 상기 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 함께 활성 성분을 혼합시키는 단계를 포함한다.
일반적으로, 상기 제형은 상기 활성 성분을 액체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 세분된 고체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 둘다와 균일하게 및 친밀하게 혼합하거나 경우에 따라 상기 생성물을 성형함에 의해 제조된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함에 의해 제조된다. 상기 제형은 통상적인 용해 및 혼합 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물(예를 들어, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합 제제)은 상기된 하나 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매 중에 용해시킨다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약제학적 투여 형태로 제형화하여 상기 약물의 용이하게 조절가능한 투여 형태 및 환자가 상기 처방된 치료요법에 순응할 수 있도록 한다.
하나의 예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예는 적당한 pH 및 주위 온도에서 및 목적하는 정도의 순도로 생리학적으로 허용가능한 담체, 생약 투여 형태로 사용되는 투여 용량 및 농도에서 수용자에게 비독성인 담체와 혼합함에 의해 제형화할 수 있다. 상기 제형의 pH는 주로 특정 용도 및 화합물의 농도에 의존하지만 바람직하게 약 3 내지 약 8의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)은 pH 5에서 아세테이트 완충제 중에 제형화한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예는 무균이다. 상기 화합물은 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성, 동결건조된 제형 또는 수용액으로서 보관될 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 제형은 각각 소정량의 본 발명의 화합물을 함유하는 환제, 캡슐, 카쉐제 또는 정제와 같은 별개의 유닛으로서 제조할 수 있다.
타정된 정제는 적합한 기계 중에서 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 계면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된, 산제 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 압착시킴에 의해 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형시킴에 의해 제조할 수 있다. 상기 정제는 임의로 피복되거나 스코어되고 이로부터 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하기 위해 임의로 제형화된다.
정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 오일 현탁제, 분산성 산제 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질의 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제는 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 제형은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고 상기 조성물은 감미제, 풍미제, 착색제 및 방부제를 포함하는 하나 이상의 제제를 함유하여 맛이 있는 제제를 제공할 수 있다. 정제의 제조를 위해 적합한 비-독성 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제는 허용될 수 있다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 가령 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25mg, 30mg, 50mg, 80mg, 100mg, 150mg, 250mg, 300mg 및 500mg의 본 발명의 화합물을 함유하고 이는 약 90 - 30mg의 무수 락토스, 약 5 - 40mg의 소듐 크로스카멜로스, 약 5 - 30mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 - 10mg의 마그네슘 스테아레이트와 혼합된 정제이다. 상기 분말 성분들을 먼저 함께 혼합하고 이어서 PVP의 용액과 혼합한다. 상기 수득한 조성물은 건조시키고 과립화하고 마그네슘 스테아레이트와 혼합할 수 있고 통상적인 장비를 사용하여 정제 형태로 압착시킬 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 적합한 완충 용액, 예를 들어, 포스페이트 완충제 중에서, 경우에 따라 긴장제, 예를 들어, 염화나트륨과 같은 염을 첨가하면서 본 발명의 화합물, 예를 들어, 5 - 400mg을 용해시킴에 의해 제조할 수 있다. 상기 용액은 예를 들어, 불순물 및 오염물을 제거하기 위해 0.2 미크론 필터를 사용하여 여과시킬 수 있다.
안구 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 상기 제형은 바람직하게 예를 들어, 0.075 내지 20% w/w의 양으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제형화되는 경우, 상기 활성 성분은 파라핀성 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 수중유 크림 기제와 함께 크림으로 제형화시킬 수 있다. 경우에 따라, 크림 기제의 수성 상은 다가 알콜, 즉, 2개 이상의 하이드록실 그룹을 갖는 알콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400을 포함하는) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 국소 제형은 바람직하게 피부 또는 다른 환부 영역을 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 상기 피부 침투 증진제의 예는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사제를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상기 상은 단지 유화제를 포함할 수 있지만, 이것은 바람직하게 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘다와 하나 이상의 유화제의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 이것은 또한 오일 및 지방을 둘다 포함하는 것이 바람직하다. 함께, 안정화제(들) 존재 또는 부재하에 유화제(들)은 소위 유화 왁스를 구성하고 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일 분산된 상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.
국소 적용의 하나의 측면에서, 치료되어야만 하는 말초 뉴런에 인접한 표적 영역, 예를 들어, 피부 표면, 점막 등으로 본 발명에 따른 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 것이 바람직하다. 상기 양은 일반적으로 치료될 영역, 용도가 진단학적, 예방학적 또는 치료적인지에 따라, 증상의 중증도 및 사용되는 국소 비히클의 성질에 따라 적용당 본 발명의 화합물 약 0.0001mg 내지 약 1g의 범위이다. 바람직한 국소 제제는 연고이고, 여기서, 약 0.001 내지 약 50 mg의 활성 성분이 연고 기제 cc 당 사용된다. 상기 약제학적 조성물은 경피 조성물 또는 경피 전달 장치(＂패치제＂)로서 제형화시킬 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어, 백킹, 활성 화합물 저장소, 조절 막, 라이너 및 접촉 접착제를 포함한다. 상기 경피 패치제를 사용하여 필요시 본 발명의 화합물의 연속적인 박동 또는 요구시(on demand) 전달을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 수성 현탁제는 수성 현탁제의 제조를 위해 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제는 현탁 제제, 예를 들어, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 아카시아 검 및 분산제 또는 습윤제, 예를 들어, 천연 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 지방산과 알킬렌 산화물의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 산화물의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)를 포함한다. 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어, 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 제형은 멸균 주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁제 형태로 존재할 수 있다. 상기 현탁제는 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁 제제를 사용한 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 상기 멸균 주사가능한 제제는 1,3-부탄디올 중 용제 또는 동결건조된 산제로서 제조된, 비-독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중에서 멸균 주사가능한 용제 또는 현탁제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 비휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 상기 목적을 위해 임의의 블랜드 비휘발성 오일이 사용될 수 있고 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 추가로, 올레산과 같은 지방산은 또한 주사가능한 제제의 제조에 사용될 수 있다.
단일 투여 용량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 사람에 대해 경구 투여용으로 의도된 시간-방출 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 다양할 수 있는 적당하고 간편한 양의 담체 물질과 함께 대략 1 내지 1000mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정 가능한 양을 제공하도록 제조할 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 적합한 부피의 주입이 약 30mL/시간의 비율로 일어날 수 있도록 용액 ml당 약 3 내지 500㎍의 활성 성분을 함유할 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 제형은 항산화제, 완충제, 세균 억제제 및 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 제제 및 증점제를 포함한다.
안구 국소 투여용으로 적합한 제형은 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분에 대한 수성 용매 중에 용해되어 있거나 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 상기 활성 성분은 바람직하게는 상기 제형 중에 약 0.5 내지 20% w/w, 예를 들어, 약 0.5 내지 10% w/w, 예를 들어, 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.
구강에서 국소 투여용으로 적합한 제형은 향 기제, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 내에 활성 성분을 포함하는 로젠지제; 불활성 기제, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 내에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중에서 활성 성분을 포함하는 구강 세척제를 포함한다.
직장 투여용 제형은 예를 들어, 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제를 갖는 좌제로서 제공될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여용으로 적합한 제형은 예를 들어, 0.1 내지 500 마이크론 범위(0.5, 1, 30마이크론, 35마이크론 등과 같은 증가 마이크론으로 0.1 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 포함하는)의 입자 크기를 갖고 이는 비강 경로를 통한 신속한 흡입 또는 폐포낭에 도달하도록 경구를 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여를 위해 적합한 제형은 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있고 하기된 장애의 치료에 사용되는 화합물과 같은 다른 치료적 제제와 함께 전달될 수 있다.
상기 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰풀제 및 바이알에 팩키징될 수 있고 사용 직전에 주사용으로 멸균 액체 담체, 예를 들어, 물의 첨가만을 요구하는 동결-건조된(동결건조된) 조건으로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁제는 이전에 기재된 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 용량 제형은 본원에서 상기된 바와 같은 하루 용량 또는 단위 하루 준용량, 또는 활성 성분의 적당한 분획물을 함유하는 제형이다.
상기 결합 표적이 뇌에 위치해 있는 경우, 본 발명의 특정 양태는 혈액-뇌 장벽을 통과하는 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)를 제공한다. 특정 신경퇴행성 질환은 혈액-뇌 장벽의 침투성 증가와 관련되어 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)은 용이하게 뇌로 도입될 수 있다. 상기 혈액-뇌 장벽이 온전한 상태로 유지되어 있는 경우, 물리적 방법, 지질 기반 방법 및 수용체 및 채널-기반 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 당업계에 공지된 방법은 이를 거쳐 분자를 수송하기 위해 존재한다.
상기 혈액-뇌 장벽을 거쳐 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)을 수송하는 물리적 방법은 전반적으로 혈액-뇌 장벽을 우회하거나 혈액-뇌 장벽에서 구멍을 생성시킴을 포함하지만 이제 제한되지 않는다.
우회 방법은 뇌로의 직접적인 주사(예를 들어, Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002), 간질 주입/대류-증진된 전달(예를 들어, Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994), 및 뇌에 전달 장치를 이식함(예를 들어, Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; 및 Gliadel WafersTM Guildford, Pharmaceutical)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 장벽내 구멍을 생성시키는 방법은 초음파 (예를 들어, 미국 특허 공보 제2002/0038086호), 삼투압 (예를 들어, 고장성 만니톨의 투여에 의해(Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 및 2, Plenum Press, N.Y., 1989)), 및 예를 들어, 브라디키닌 또는 침투제 A-7에 의한 투과 (예를 들어, 미국 특허 제5,112,596호, 제5,268,164호, 제5,506,206호, 및 제5,686,416호)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
혈액-뇌 장벽을 거쳐 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)을 수송하는 지질 기반 방법은 혈액-뇌 장벽의 혈관 내피상의 수용체에 결합하는 항체 결합 단편에 커플링되는 리포좀에 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)를 캡슐화시키고 (예를 들어, 미국 특허원 공보 제2002/0025313호), 저밀도 지단백질 입자(예를 들어, 미국 특허원 공보 제2004/0204354호) 또는 아포지단백질 E(예를 들어, 미국 특허원 공보 제2004/0131692호) 중에서 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)를 피복시킴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
혈액-뇌 장벽을 거쳐 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)을 수송하는 수용체 및 채널 기반 방법은 혈액-뇌 장벽의 투과성을 증가시키기 위해 글루코코르티코이드 차단제를 사용하고(예를 들어, 미국 특허원 공보 제2002/0065259호, 제2003/0162695호, 및 제2005/0124533호); 포타슘 채널을 활성화시키고(예를 들어, 미국 특허원 공보 제2005/0089473호), ABC 약물 수송체를 억제하고(예를 들어, 미국 특허원 공보 제2003/0073713호); 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)을 트랜스페린으로 피복시키고 하나 이상의 트랜스페린 수용체의 활성을 조절하고(예를 들어, 미국 특허원 공보 제2003/0129186호) 항체를 양이온화시킴(예를 들어, 미국 특허 제5,004,697호)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
뇌내 사용을 위해, 특정 구체예에서, 상기 화합물은 CNS의 유체 저장소로 주입에 의해 연속으로 투여될 수 있지만 일시 주사가 허용가능할 수 있다. 상기 억제제는 뇌의 심실로 투여될 수 있거나 또는 CNS 또는 척추 유체로 도입될 수 있다. 투여는 내재 카테터 및 펌프와 같은 연속 투여 수단의 사용에 의해 수행될 수 있거나 이식, 예를 들어, 지연된 방출 비히클의 뇌내 이식에 의해 투여될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 억제제는 만성적으로 이식된 캐뉼라, 또는 삼투압 소형펌프의 도움으로 만성적 주입을 통해 주사될 수 있다. 뇌실로 소형 튜빙을 통해 단백질을 전달하는 피하 펌프가 이용가능하다. 고도로 정교한 펌프는 피부를 통해 재충전될 수 있고 이들의 전달 속도는 수술 중재 없이 설정될 수 있다. 피하 펌프 장치 또는 전체적으로 이식된 약물 전달 시스템을 통한 연속 뇌실내 주입을 포함하는 적합한 투여 프로토콜 및 전달 시스템의 예는 도파민, 도파민 효능제 및 콜린성 효능제를 알츠하이머 질환 환자 및 파킨슨 질환에 대한 동물 모델로 투여하기 위해 사용된 것들이고, 이는 Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; 및 DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987에 기술되어 있다.
본 발명에 사용되는 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)은 우수한 의학적 관행과 일치하는 양상으로 제형화되고 용량 투여되고 투여된다. 이와 관련하여 고려되는 인자들은 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 조건, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 계획 및 의료 종사자에게 공지된 다른 인자들을 포함한다. 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)은 미지의 장애를 예방하거나 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 제형화될 필요는 없지만 임의로 제형화된다. 상기 유효량의 다른 제제는 상기 제형 중에 존재하는 본 발명의 화합물의 양, 장애 또는 치료 유형 및 상기 논의된 다른 인자에 의존한다.
이들은 일반적으로 동일한 투여 용량으로 사용되고, 본원에 기재된 바와 같은 투여 경로와 함께, 또는 본원에 기재된 투여 용량의 약 1 내지 99%, 또는 임의의 투여 용량에서 및 경험적으로/임상적으로 적당한 것으로 투여되는 임의의 경로에서 사용된다.
질환의 예방 또는 치료를 위해, 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)(단독으로 또는 다른 제제와 배합하여 사용되는 경우)은 치료될 질환 유형, 화합물의 성질, 질환의 중증도 및 과정, 화합물이 예방학적 또는 치료적 목적인지의 여부, 이전의 치료요법, 환자의 임상적 병력 및 화합물에 대한 반응, 및 담당 의사의 판단에 의존한다. 상기 화합물은 1회 또는 일련의 치료로 적절하게 환자에게 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라, 화합물의 약 1㎍/kg 내지 15 mg/kg (예를 들어, 0.1 mg/kg-10 mg/kg)은 예를 들어, 하나 이상의 별도의 투여 또는 연속 주입에 의해서든 상관없이 환자에게 투여하기 위한 초기 후보 투여 용량일 수 있다. 한가지 전형적인 하루 투여 용량은 약 1㎍ kg 내지 100mg/kg 이상의 범위일 수 있고, 상기 언급된 인자에 의존한다. 수일 이상의 반복적인 투여를 위해, 상기 조건에 따라, 상기 치료는 일반적으로 질환 증상의 목적하는 억제가 일어날 때까지 지연된다. 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)의 한가지 예시적 투여 용량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 따라서, 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg, 또는 10 mg/kg의 하나 이상의 용량 (또는 이의 임의의 조합)은 환자에게 투여될 수 있다. 상기 용량은 간헐적으로, 예를 들어, 매주 또는 3주마다 (예를 들어, 환자가 항체 약 2회 내지 약 20회 또는 예를 들어, 6회 용량을 투여받도록 한다) 투여될 수 있다. 초기 고급 로딩 용량에 이어서 하나 이상의 저급 용량이 투여될 수 있다. 예시적인 용량 투여 계획은 약 4mg/kg의 초기 로딩 용량을 투여함에 이어서 약 2mg/kg의 화합물의 주당 유지 용량을 투여함을 포함한다. 그러나, 다른 투여 용량 계획이 유용할 수 있다. 상기 치료요법의 과정은 통상적인 기술 및 분석에 의해 용이하게 모니터링된다.
다른 전형적인 하루 용량은 상기 언급된 인자에 의존하여 예를 들어, 약 1g/kg 내지 100 mg/kg 이상 (예를 들어, 약 1㎍ kg 내지 1 mg/kg, 약 1㎍/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1mg kg 내지 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 150 mg/mg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 및 약 200 mg/kg 내지 약 400 mg/kg) 범위일 수 있다. 전형적으로, 임상의는 치료된 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상에서의 차도 또는 최적으로 제거되도록 하는 투여 용량에 도달할 때까지 화합물을 투여한다. 상기 치료 요법의 진행은 통상적인 분석에 의해 용이하게 모니터링된다. 본원에 제공된 하나 이상의 제제는 함께 또는 상이한 시점(예를 들어, 하나의 제제는 제2 제제의 투여 전에 투여된다)에 투여될 수 있다. 하나 이상의 제제는 상이한 기술을 사용하여(예를 들어, 하나의 제제는 경구로 투여될 수 있고 제2 제제는 근육내 주사 또는 비강내를 통해 투여된다) 피검체에 투여될 수 있다. 하나 이상의 제제는 하나 이상의 제제가 동시에 피검체에서 약리학적 효과를 갖도록 투여될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 제제는 제1 투여된 제제의 약리학적 활성이 하나 이상의 제2 투여된 제제(예를 들어, 1회, 2회, 3회, 또는 4회 제2 투여되는 제제)의 투여 전에 완료되도록 투여될 수 있다..
C. 적응증 및 치료 방법
본 발명의 화합물은 포유동물(예를 들어, 사람)에서 전압 의존 소듐 채널을 통해 이온 유입을 조절하고 바람직하게는 억제한다. 상기 임의의 조절은 이것이 이온 유입의 부분적이거나 완전한 억제 또는 방지인지에 상관없이 때로는 본원에서 ＂차단＂으로 언급되고 상응하는 화합물은 ＂차단제＂ 또는 ＂억제제＂로서 언급된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 소듐 채널의 전압 의존 활성을 억제함에 의해 소듐 채널의 활성을 하향 조절하고/하거나 이온 유입과 같은 소듐 채널 활성을 방지함에 의해 세포 막을 통한 소듐 이온 유입을 감소시키거나 방지한다.
본 발명의 화합물은 전압 의존 소듐 채널을 통한 이온 유입을 억제한다. 한 양태에서, 상기 화합물은 소듐 채널의 상태 또는 빈도 의존성 변형제이고 휴지기/폐쇄된 상태에 대해 낮은 친화성을 갖고 불활성화된 상태에 대해 높은 친화성을 갖는다. 임의의 특정 이론에 얽매이는 것 없이, 이들 화합물은 다른 상태-의존 소듐 채널 차단제 (
Figure 112015011690175-pct00029
, S., et al., op. cit.)에 대해 기재된 것과 유사한 채널의 소듐 전도 공극의 내강에 위치하는 중첩 부위와 상호작용할 가능성이 높은 것으로 사료된다. 이들 화합물은 또한 내강 외부의 부위와 상호작용할 가능성이 높을 수 있고 채널 공극을 통해 소듐 이온 전도에 대해 알로스테릭 효과를 가질 수 있다.
이들 임의의 결과는 궁극적으로 이들 화합물에 의해 제공되는 전체 치료학적 이득에 대한 원인이 될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 소듐 채널 차단제이고 따라서 포유동물, 예를 들어 사람, 및 다른 유기체에서 질환 및 병태를 치료하기 위해 유용하고, 상기 질환 및 병태는 비정상적 전압 의존 소듐 채널 생물학적 활성의 결과이거나 전압 의존 소듐 채널 생물학적 활성의 조절에 의해 개선될 수 있는 모든 질환 및 병태를 포함한다. 특히, 본 발명의 화합물, 즉, 화학식 (I)의 화합물 및 구체예 및 (또는 입체이성체, 기하학적 이성체, 토토머, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 프로드럭)은 비정상적 전압 의존 NaV1.7 생물학적 활성의 결과이거나 NaV1.7 생물학적 활성의 조절, 바람직하게는 억제에 의해 개선될 수 있는, 포유동물, 예를 들어, 사람에서 질환 및 병태를 치료하기 위해 유용하다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 NaV1.5 보다 NaV1.7을 선택적으로 억제한다.
본원에서 정의된 바와 같이, 소듐 채널 매개된 질환 또는 병태는 소듐 채널의 조절 시 개선되는, 포유동물, 바람직하게는 사람에서의 질환 또는 병태를 언급하고 통증, 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환과 같은 중추 신경 병태; 부정맥, 심방세동 및 심실세동과 같은 심혈관 병태; 신경근육 병태, 예를 들어, 하지불안증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 뇌졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경 보호; 및 홍색사지통증 및 가족성 직장 통증 증후군과 같은 채널병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
한 양태에서, 본 발명은 화합물, 화합물을 사용하는 약제학적 조성물 및 방법 및 포유동물, 바람직하게는 사람에서, 유효량의 소듐 채널 차단제, 특히 억제제를 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 사람에게 투여함에 의해 소듐 채널-매개된 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이고, 바람직하게는 질환 및 병태는 통증, 중추 신경 병태, 예를 들어, 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 심혈관 병태, 예를 들어, 부정맥, 심방 세동 및 심실 세동; 신경근육 병태, 예를 들어, 하지불안증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 뇌졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경 보호; 및 채널병증, 예를 들어, 홍색사지통증 및 가족성 직장 통증 증후군과 관련된다.
소듐 채널-매개 질환 또는 병태는 HIV와 관련된 통증, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차신경통, 혀인두신경통, 전이성 침윤에 대한 속발성 신경병증, 통증지방증, 시상병변, 고혈압, 자가면역질환, 천식, 약물중독 (예를 들어 아편, 벤조디아제핀, 암페타민, 코카인, 알코올, 부탄 흡입), 알츠하이머, 치매, 연령관련 기억장애, 코르사코프 증후군, 재협착, 비뇨기능장애, 실조, 파킨슨병, 뇌혈관허혈, 신경증, 위장관 질환, 겸상적혈구빈혈, 이식거부반응, 심부전, 심근경색증, 재관류 손상, 간헐파행, 협심증, 경련, 호흡기 장애, 뇌허혈 또는 심근허혈, QT 연장 증후군, 카테콜아민 다형성 심실빈맥, 안구 질환, 강직, 강직하반신마비, 근육병증, 중증근무력증, 선천 이상근육긴장, 고포타슘 주기적마비, 저포타슘 주기적마비, 탈모, 불안장애, 정신병 장애, 조급증, 편집증, 계절정동장애, 공황장애, 강박장애 (OCD), 공포증, 자폐증, 아스퍼거 증후군, 레트 증후군, 붕괴성 장애, 주의력결핍장애, 공격성, 충동조절장애, 혈전증, 자간전증, 울혈성 심부전, 심장정지, 프리드리히 운동실조, 척수소뇌성 운동실조, 척수병증, 신경근병증, 전신성 홍반성 루푸스, 육아종병, 올리브교소뇌위축, 척수소뇌성 운동실조, 간헐성 운동실조, 근육잔떨림, 진행성 창백핵위축, 진행성 핵상마비 및 강직, 외상성 뇌손상, 대뇌부종, 수두증 손상, 척수손상, 신경성식욕부진, 폭식증, 프래더-윌리 증후군, 비만, 시신경염, 백내장, 망막출혈, 허혈성 망막병증, 망막색소변성증, 급성 및 만성 녹내장, 황반 변성, 망막동맥폐쇄, 무도병, 헌팅턴 무도병, 대뇌 부종, 직장염, 대상포진후 신경통, 침해수용성 통증(eudynia), 열민감, 사르코이드증, 과민대장증후군, 터렛 증후군, 레쉬-니한 증후군, 브루가다 증후군, 리들 증후군, 크론병, 다발성 경화증 및 다발성 경화증(MS)과 연관된 통증, 근위축측삭경화증(ALS), 파종경화증, 당뇨신경병증, 말초신경병증, 샤르코 마리 투스 증후군, 관절염, 류마티스관절염, 골관절염, 연골석회증, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 근육긴장디스트로피, 근육디스트로피, 악성고열, 낭성섬유증, 위알도스테론증, 횡문근융해, 정신 장애, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 소듐 채널 독소 관련 질병, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 열발작, 결신발작(소발작), 간대성근육경련발작, 무긴장발작, 간대발작, 레녹스 가스토, 웨스트 증후군 (영아연축), 다제내성 발작, 발작 예방 (항경련), 가족성 지중해열 증후군, 통풍, 하지불안증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경외상에 의하여 야기된 허혈 상태하의 신경보호, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동 및 전신 또는 국소 마취로서 또한 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 ＂통증＂은 모든 카테고리의 통증을 언급하며 신경병증성 통증, 염증성 통증, 통각수용기성 통증, 특발성 통증, 신경통성 통증, 구강안면 통증, 화상 통증, 구강 작열감 증후군, 체성 통증, 내장통증, 근막통증, 치통, 암통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 복합부위 통증 증후군 (CRPS),반사성 교감신경 위축증, 상완신경층 박리, 신경성방광, 급성 통증 (예를 들어 근골격성 및 수술후 통증), 만성 통증, 지속통, 말초매개통증, 중추매개통증, 만성 두통, 편두통, 가족성 편마비 편두통, 두부 통증과 연관된 병태, 부비동 두통, 긴장두통, 환상사지통증, 말초신경 손상, 뇌졸중후 통증, 시상병변, 신경근병증, HIV 통증, 대상포진후 통증, 비심인성 흉통, 과민대장증후군 및 장질환과 소화불량에 연관된 통증, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 것으로 인식된다.
추가로, 소듐 채널 차단제는 통증 뿐만 아니라 임상적 용도를 갖는다. 따라서 본 발명은 또한 화합물, 상기 화합물을 사용하는 약제학적 조성물 및 방법 및 암 및 소양증(가려움증)과 같은 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
통상적으로 가려움증으로 공지된 소양증은 통상의 피부학적 병태이다. 소양증의 정확한 원인은 복잡하고 완전히 이해되지 못하고 있지만 가려움증은 감각 신경세포, 특히 통증을 매개하는 것들과 유사한 C 섬유가 관여한다는 증거가 오랫동안 있어왔다 (Schmelz, M., et al., J. Neurosci. (1997), 17: 8003-8). 특히, 전압-게이팅된 소듐 채널을 통한 소듐 유입이 피부로부터 가려움증 감각의 전파를 위해 필수적인 것으로 사료된다. 가려움 충동의 전파는 긁고 싶은 열망 또는 반사작용을 유발하는 유쾌하지 못한 감각을 유발한다.
가려움을 유발하는 다중 원인 및 전기적 경로가 공지되어 있다. 사람에서, 소양증은 히스타민 또는 C 섬유의 구분된 집단을 활성화시키는 무쿠나인과 같은 PAR-2 효능제에 의해 유발될 수 있다 (Namer, B., et al., J. Neurophysiol. (2008),100: 2062-9). 다양한 신경영양성 펩티드는 동물 모델에서 가려움을 매개하는 것으로 공지되어 있다 (Wang, H., 및 Yosipovitch, G., International Journal of Dermatology (2010), 49: 1-11). 가려움은 또한 통증 반응의 증거와는 구분되는 약리학의 증거인 오피오이드에 의해 유발될 수 있다.
부분적으로 피부 기원의 중첩 감각 주입으로부터 (Ikoma, A., et al., Arch. Dermatol. (2003),139: 1475-8)) 및 또한 통증 및 소양증 둘다의 다양한 병인론으로부터 발생하는, 가려움증과 통증 반응 간에는 복잡한 상호작용이 존재한다. 통증 반응은 중추 감각화를 증진시킴에 의해 가려움증을 악화시킬 수 있거나 고통스러운 스크래칭의 억제를 유발할 수 있다. 특히 중증 형태의 만성 가려움증은 포진후 가려움증의 경우에서와 같이 통증 반응이 부재인 경우 발생한다 (Oaklander, A.L., et al., Pain (2002), 96: 9-12).
본 발명의 화합물은 또한 소양증을 치료하기 위해 유용할 수 있다. 전압-게이팅된 소듐 채널, 특히 NaV1.7의 억제제를 사용한 가려움증을 치료하기 위한 근거는 다음과 같다:
1) 소양성 자극제를 감지하는 C 섬유에서 전기적 활성의 전파는 전압 게이팅된 소듐 채널을 통한 소듐 진입을 요구한다.
2) NaV1.7은 사람 피부에서 C 섬유 및 각질세포에서 발현된다(Zhao, P., et al., Pain (2008), 139: 90-105).
3) 홍색사지통증을 유발하는 NaV1.7 (L858F)의 기능적 돌연변이의 획득은 만성 가려움증을 유발한다(Li, Y., et al., Clinical and Experimental Dermatology (2009), 34: e313-e4).
4) 만성 가려움증은 국소 마취제 리도카인과 같은 소듐 채널 차단제에 의한 치료를 사용하여 완화될 수 있다(Oaklander, A.L., et al., Pain (2002), 96: 9-12; Villamil, A.G., et al., The American Journal of Medicine (2005), 118: 1160-3). 이들 보고에서, 리도카인은 정맥내 또는 국소적으로 (리도덤 패치제) 투여되는 경우 효과적이었다. 리도카인은 전신 투여되는 경우 성취되는 혈장 농도에서 다중 활성을 가질 수 있지만 국소적으로 투여되는 경우, 혈장 농도는 단지 약 1μM(약물 평가 센터 및 연구 NDA 20-612)이다. 이들 농도에서, 리도카인은 소듐 채널 차단을 위해 선택적이고 동물 모델에서 C 섬유 및 통증 반응에서 자발적 전기 활성을 억제한다(Xiao, W.H., 및 Bennett, G.J.. Pain (2008), 137: 218-28). 가려움증 또는 피부 자극의 유형은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
a) 건선성 소양증, 혈액 투석으로 인한 가려움증, 수성 소양증, 및 피부 장애(예를 들어, 접촉성 피부염), 전신성 장애, 신경병증, 정신병 인자 또는 이의 혼합에 의해 유발되는 가려움증;
b) 알레르기 반응, 곤충 물림, 과민성(예를 들어, 건성 피부, 여드름, 습진, 건선), 염증성 병태 또는 손상에 의해 유발되는 가려움증;
c) 외음전정염과 관련된 가려움증; 및
d) 예를 들어, 항생제, 항바이러스제 및 항히스타민제와 같은 또 다른 치료제의 투여로부터의 피부 자극 또는 염증성 효과.
본 발명의 화합물은 또한 포유동물, 바람직하게는 사람에서 호르몬 민감성 암, 예를 들어, 전립선암(선암종), 유방암, 난소암, 고환암 및 갑상선 종양 형성과 같은 특정 암들을 치료하는데 유용하다. 전압 게이팅된 소듐 채널은 전립선암 및 유방암 세포에서 발현되는 것으로 입증되었다. 신생아 NaV1.5의 상향 조절은 사람 유방암에서 전이 과정의 통합 부분으로서 발생하고 전이성 표현형 및 치료학적 표적 둘다의 신규 마커로서 작용할 수 있다(Clin. Cancer Res. (2005), Aug. 1; 11(15): 5381-9). 전압 게이팅된 소듐 채널 알파-서브유닛, 특히, NaV1.7의 기능적 발현은 시험관내 전립선암(CaP)에서 강한 전이성 잠재력과 관련된다. 소듐 채널 알파 서브유닛에 특이적인 항체를 사용한 전압 게이팅된 소듐 채널 알파 서브유닛 면역염색은 전립선 조직에서 명백하고 CaP 대 비-CaP 환자에서 현저하게 보다 강하다(Prostate Cancer Prostatic Dis., 2005; 8(3):266-73). 또한 Diss, J.K.J., et al., Mol. Cell. Neurosci. (2008), 37:537-547 및 Kis-Toth, K., et al., The Journal of Immunology (2011), 187:1273-1280 참조.
상기를 고려하여, 하나의 구체예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 포유동물, 특히 사람에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물, 특히 사람에게 투여함을 포함하는, 포유동물을 치료하기 위한 방법, 또는 포유동물을 소듐 채널 매개된 질환, 특히 통증으로부터 보호하기 위한 방법을 제공하고, 여기서, 상기 화합물은 하나 이상의 전압 의존성 소듐 채널의 활성을 조절한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서 포유동물, 바람직하게 사람에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 여기서, 상기 질환 또는 병태는 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡 질환 및 정신 질환 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 상기 방법은 입체이성체, 에난티오머 또는 토토머 또는 혼합물로서 상기 제시된 바와 같은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물의 구체예, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 또는 입체이성체, 에난티오머 또는 토토머 또는 이의 혼합물로서 상기 제시된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함한다.
이 구체예의 하나의 구체예는 상기 질환 또는 병태가 신경병적 통증, 염증성 통증, 내장통증, 암통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 신경성방광, 궤양성 대장염, 만성 통증, 지속통, 말초매개통증, 중추매개통증, 만성 두통, 편두통, 부비동 두통, 긴장두통, 환상사지통증, 말초신경 손상, 및 이의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이다.
이 구체예의 또 다른 구체예는 질환 또는 병태가 HIV에 연관된 통증, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차신경통, 대상포진후 신경통, 침해수용성 통증, 열민감, 사르코이드증, 과민대장증후군, 크론병, 다발성 경화증(MS)과 연관된 통증, 근위축측삭경화증(ALS), 당뇨신경병증, 말초신경병증, 관절염, 류마티스관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 악성고열, 낭성섬유증, 위알도스테론증, 횡문근융해, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 소듐 채널 독소 관련 질병, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 가족성 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 하지불안증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경외상에 의하여 야기된 허혈 상태하의 신경보호, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물에서 통증을 치료하지만 예방하지 못하는 방법이고, 여기서 상기 방법은 입체이성체, 거울상이성체 또는 이의 토토머 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭으로서의, 치료적 유효량의 상기에서 규정된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 입체이성체, 거울상이성체 또는 이의 토토머 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭으로서의, 치료적 유효량의 상기에서 규정된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
이 구체예의 하나의 구체예는 방법이고 여기서 통증은 신경병적 통증, 염증성 통증, 내장통증, 암통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 치통, 만성 통증, 지속통, 말초매개통증, 중추매개통증, 만성 두통, 편두통, 부비동 두통, 긴장두통, 환상사지통증, 말초신경 손상, 삼차신경통, 대상포진후 신경통, 침해수용성 통증, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 가족성 직장 통증 또는 섬유근육통, 및 이의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
이 구체예의 또 다른 구체예는 방법이고 여기서 통증은 HIV, HIV 치료 유발 신경병증, 열민감, 사르코이드증, 과민대장증후군, 크론병, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 당뇨신경병증, 말초신경병증, 류마티스관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 악성고열, 낭성섬유증, 위알도스테론증, 횡문근융해, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 소듐 채널 독소 관련 질병, 신경성방광, 궤양성 대장염, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 하지불안증후군, 부정맥, 뇌졸중 또는 신경외상에 의해 유발된 허혈 병태, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동으로부터 선택되는 질환 또는 병태와 관련된 방법이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물에서 전압 의존성 소듐 채널을 통한 이온 유입의 억제에 의한, 포유동물, 바람직하게는 사람에서 통증을 치료하는 방법이고, 여기서, 상기 방법은 입체이성체, 거울상이성체 또는 이의 토토머 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭으로서의, 또는 입체이성체, 거울상이성체 또는 이의 토토머 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭으로서의, 치료적 유효량의, 상기에서 규정된 바와 같은 본 발명의 화합물의 구체예, 치료적 유효량의 상기에서 규정된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물, 바람직하게는 사람에서의 소양증을 치료하는 방법이고, 여기서 상기 방법은 입체이성체, 거울상이성체 또는 이의 토토머 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭으로서의, 또는 입체이성체, 거울상이성체 또는 이의 토토머 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭으로서의, 치료적 유효량의, 상기에서 규정된 바와 같은 본 발명의 화합물의 구체예, 치료적 유효량의 상기에서 규정된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물, 바람직하게는 사람에서의 암을 치료하는 방법이고, 여기서 상기 방법은 입체이성체, 거울상이성체 또는 이의 토토머 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭으로서의, 또는 입체이성체, 거울상이성체 또는 이의 토토머 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭으로서의, 치료적 유효량의, 상기에서 규정된 바와 같은 본 발명의 화합물의 구체예, 치료적 유효량의 상기에서 규정된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물의 세포에서 전압 의존성 소듐 채널을 통한 이온 흐름을 감소시키는 방법이고, 여기서 상기 방법은 상기 세포를 입체이성체, 거울상이성체 또는 이의 토토머 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭으로서의, 상기에서 규정된 바와 같은 본 발명의 화합물의 구체예와 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물에서 제2 전압 게이팅된 소듐 채널에 비해 제1 전압 게이팅된 소듐 채널을 선택적으로 억제하는 방법이고, 여기서, 상기 방법은 억제 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 구체예를 포유동물에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 NaV1.5와 비교하여 포유동물 또는 포유동물 세포에서 NaV1.7을 선택적으로 억제하는 방법이고, 여기서, 상기 방법은 억제 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예의 구체예를 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함한다.
포유동물에서 질환 및 병태를 치료하는 것과 관련하여 기재된 상기 구체예 각각에 대해, 본 발명은 또한 상기 질환 및 병태의 치료에서 약물로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 관련적으로 고려한다.
포유동물에서 질환 및 병태를 치료하는 것과 관련하여 기재된 상기 구체예 각각에 대해, 본 발명은 또한 상기 질환 및 병태의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예의 사용을 관련적으로 고려한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 전압 게이팅된 소듐 채널을 조절하는데 있어서의 시험 화합물의 효능을 결정하는데 있어서 시험관내 또는 생체내 분석에서 표준물 또는 대조군으로서 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 하나 이상의 원자를 가짐에 의해 동위원소적으로 표지된다. 상기 동위원소적으로 표지된(즉, 방사능표지된) 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 고려된다. 화학식 (I)의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 이에 제한되지 않지만, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 이들 동위원소적으로 표지된 화합물은 예를 들어, 소듐 채널에 대한 작용 부위 또는 작용 방식 또는 소듐 채널, 또는 소듐 채널, 특히 NaV1.7에 대한 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화성을 특성화함에 의해 화합물의 효과를 결정하거나 측정하는데 유용하다. 화학식 (I)의 특정 동위원소 표지된 화합물들, 예를 들어, 방사능활성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 상기 방사능활성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 특히 이들의 혼입의 용이함 및 용이한 검출 수단 관점에서 상기 목적을 위해 유용하다.
동위원소 가령 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사적 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 용량 요구량으로부터 비롯되는 특정 치료학적 이점을 제공할 수 있고 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 발산 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점령부를 조사하기 위한 양전자 발산 토포그래피(PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 비-표지된 이전에 사용된 시약 대신 적당한 동위원소적으로 표지된 시약을 사용하여 하기 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
시험 화합물
소듐 채널 이온 유입을 매개하는데 있어서, 특히 억제하는데 있어서 본 발명의 화합물의 평가는 하기된 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 대안적으로, 사람에서 병태 및 질환을 치료하는데 있어서 화합물의 평가는 통증을 치료하는데 있어서 화합물의 효능을 입증하기 위한 산업 표준 동물 모델에서 확립될 수 있다. 감각 시험에 의해 평가될 수 있는 지속된 기간에 대한 재생가능한 감각 결손(이질통, 통각과민 및 자발적 통증)을 유발하는 동물 모델이 개발되었다. 존재하는 기계적, 화학적 및 온도 유도된 이질통 및 통각과민의 정도를 확립함에 의해 사람에서 관찰되는 여러 생리병리학적 병태를 모델화하여 약물치료요법을 평가할 수 있다.
말초 신경 손상의 래트 모델에서, 손상된 신경에서 이소성 활성은 통증의 행동 징후에 상응한다. 이들 모델에서, 소듐 채널 차단제 및 국소 마취제 리도카인의 정맥내 적용은 일반 행동 및 운동 기능에 영향을 미치지 않는 농도에서 이소성 활성을 억제할 수 있고 접촉성 이질통을 역전시킬 수 있다 (Mao, J. 및 Chen, L.L, Pain (2000), 87:7-17). 이들 래트 모델에서 상대성장 스케일링은 사람에서 효과적인 것으로 나타난 것들과 유사한 용량으로 해독된다 (Tanelian, D.L. 및 Brose, W.G., Anesthesiology (1991), 74(5):949-951). 추가로, 피부 패치제 형태로 적용되는 Lidoderm® 리도카인은 포진후 신경통에 대해 현재 FDA 승인된 치료제이다 (Devers, A. 및 Glaler, B.S., Clin. J. Pain (2000), 16(3):205-8).
본 발명은 치료제로서 유용한 소듐 채널 조절제의 동정을 위한 많은 상이한 수단들을 용이하게 제공한다. 소듐 채널 조절제의 동정은 다양한 시험관내 및 생체내 분석, 예를 들어, 전류를 측정하고, 막 전위를 측정하고, 이온 유입(예를 들어, 소듐 또는 구아니디늄)을 측정하고, 소듐 농도를 측정하고, 2차 전령 및 전사 수준을 측정하는 분석을 사용하고 예를 들어, 전압 민감성 염료, 방사능활성 트레이서 및 패치-클램프 전기생리학을 사용하여 평가할 수 있다.
하나의 상기 프로토콜은 소듐 채널의 활성을 조절하는 능력에 대해 화학적 제제를 스크리닝하고 이를 조절제로서 동정함을 포함한다.
Bean et al., J. General Physiology (1983), 83:613-642, 및 Leuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141(1):47-54에 기재된 전형적인 분석은 채널의 행동을 연구하기 위해 패치-클램프 기술을 사용한다. 상기 기술은 당업자에게 공지되어 있고 현재 기술을 사용하여 소듐 채널 행동을 조절하는 이들의 능력에 대해 화합물을 평가하기 위한 낮거나 중간 정도의 생산량 분석으로 개발될 수 있다.
시험 화합물의 생산량은 사용될 스크리닝 분석 선택에서 중요한 고려 사항이다. 수십만개의 화합물이 시험되어야만 하는 일부 전략에서, 낮은 생산량 수단을 사용하는 바람직하지 않다. 그러나, 다른 경우에, 낮은 생산량은 제한된 수의 화합물 간의 중요한 차이를 동정하는 데는 만족스럽다. 흔히, 특이적 소듐 채널 조절 화합물을 동정하기 위해 분석 유형을 조합할 필요가 있다.
패치 클램프 기술을 사용하는 전기생리학적 분석은 소듐 채널 화합물 상호작용의 상세한 특징 분석을 위한 우수 표준물로서 받아들여지고 있고 문헌 Bean et al., op. cit. 및 Leuwer, M., et al., op. cit에 기재되어 있다. 하루에 2 내지 10개의 화합물을 비교할 수 있는 수동 낮은-생산량 스크리닝(LTS) 방법; 하루당 20개 내지 50개 패치 (즉 화합물)에서 자동화된 중간-생산량 스크리닝(MTS)을 위해 최근 개발된 시스템; 및 하루당 1000개 내지 3000개 패치(즉 화합물)에서 자동화된 높은-생산량 스크리닝(HTS)을 가능하게 하는 기술인 Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA)이 있다.
하나의 자동화된 패치-클램프 시스템은 약물 발견 속도를 가속화하기 위해 평판 전극 기술을 사용한다. 평판 전극은 높은-내성, 세포-접착된 밀봉제에 이어서, 통상적인 기록들과 비교될 수 있는 안정하고, 낮은 노이즈의 전세포 기록을 성취할 수 있다. 적합한 장치는 PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc, Union City, CA)이다. 자발적으로 현탁 상태로 성장하는 세포 뿐만 아니라 접착 세포를 포함하는 다양한 세포주 및 배양 기술은 밀봉 성공율 및 안정성 때문에 랭크되어 있다. 불멸화된 세포(예를 들어, HEK 및 CHO)는 고수준의 관련 소듐 이온 채널을 안정적으로 발현하고 고밀도 현탁 배양에 채택될 수 있다.
조사자가 개방 상태, 폐쇄 상태 또는 휴지 상태와 같은 채널의 특이적 상태를 차단하거나 개방 상태에서 폐쇄 상태로, 폐쇄 상태에서 휴지 상태 또는 휴지 상태에서 개방 상태로의 전이를 차단하는 화합물을 동정할 수 있게 해주는 다른 분석이 선택될 수 있다. 당업자는 일반적으로 상기 분석에 친숙하다.
결합 분석이 또한 이용가능하다. 디자인은 통상적인 방사능활성 필터 기반 결합 분석 또는 Evotec OAI 그룹사 (Hamburg, Germany)로부터의 공초점 기반 형광 시스템을 포함하고, 이들 둘다는 HTS이다.
방사능활성 유입 분석이 또한 사용될 수 있다. 상기 분석에서, 채널은 베라트리딘 또는 아코니틴을 사용하여 개방되도록 자극되고 독소로 안정화된 개방 상태로 유지되며 채널 차단제는 이온 유입을 방지하는 이들의 능력에 의해 동정된다. 상기 분석은 트레이서로서 방사능활성 22[Na] 및 14[C] 구아니디늄 이온을 사용할 수 있다. 생존 세포에서 FlashPlate & Cytostar-T 플레이트는 분리 단계를 회피하고 HTS를 위해 적합하다. 섬광계수 플레이트 기술은 또한 상기 방법을 HTS 적합성으로 발전시켰다. 상기 분석의 기능성 측면 때문에, 상기 정보 내용은 합당하게 양호하다.
또 다른 포맷은 Molecular Dynamics (Amersham Biosciences, Piscataway의 한 부서, NJ)로부터 구입가능한 FLIPR 시스템 막 전위 키트 (HTS)를 사용하는 막 전위의 재분포를 측정한다. 상기 방법은 느린 막 전위 변화로 제한된다. 일부 문제점들은 화합물의 형광 배경으로부터 비롯될 수 있다. 상기 시험 화합물은 또한 세포 막의 유동성에 직접적으로 영향을 미칠 수 있고 세포내 염료 농도의 증가를 유도한다. 여전히, 분석의 기능성 측면 때문에, 정보 내용은 합당하게 양호하다.
소듐 염료를 사용하여 채널을 통한 소듐 이온 유입의 비율 또는 양을 측정할 수 있다. 상기 유형의 분석은 잠재적 채널 차단제에 관한 매우 높은 정보 내용을 제공한다. 상기 분석은 기능성이고 Na+ 유입을 직접적으로 측정한다. CoroNa Red, SBFI 및/또는 소듐 그린 (Molecular Probes, Inc. Eugene OR)을 사용하여 Na 유입을 측정할 수 있고; 모두 Na 반응성 염료이다. 이들은 FLIPR 장치와 조합하여 사용될 수 있다. 스크리닝에서 이들 염료의 사용은 이전에 문헌에 기재되지 않았다. 칼슘 염료는 또한 상기 포맷에서 전위를 가질 수 있다.
또 다른 분석에서, FRET 기반 전압 센서를 사용하여 Na 유입을 직접적으로 차단하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 시판되는 HTS 시스템은 VIPRTM II FRET 시스템(Life Technologies, 또는 Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, Vertex Pharmaceuticals, Inc.의 한 부서)을 포함하고 이는 역시 Aurora Biosciences로부터 구입가능한 FRET 염료와 연계하여 사용될 수 있다. 상기 분석은 전압 변화에 대해 초 미만의 반응을 측정한다. 채널 기능의 변형제가 요구되지 않는다. 상기 분석은 탈분극 및 과분극을 측정하고 정량을 위한 비율 측정 산출물을 제공한다. 상기 분석의 약간 저렴한 MTS 버젼은 Aurora Biosciences사의 FRET 염료와 연계된 FLEXstationTM(Molecular Devices Corporation)을 사용한다. 본원에 기재된 화합물을 시험하는 다른 방법은 또한 당업자에게 용이하게 공지되어 있고 이용가능하다.
이와 같이 동정된 조절제는 이어서 이들이 최소 부작용과 함께 통증, 특히 만성 통증 또는 암 및 소양증(가려움증)과 같은 다른 병태를 완화시키는지를 결정하기 위해 다양한 생체내 모델에서 시험된다. 하기 생물학적 분석 부분에 기재된 분석은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 평가하는데 유용하다.
전형적으로, 본 발명의 화합물의 효능은 이의 IC50 값(＂억제 농도 - 50%＂)으로 표현하고 이는 특정 기간 동안 표적 소듐 채널의 활성을 50% 억제하는데 요구되는 화합물 양의 척도이다. 예를 들어, 본 발명의 대표적인 화합물은 IC50이 본원에 기재된 패치 전압 클램프 NaV1.7 전기생리학적 분석에서 100나노몰 미만 내지 10마이크로몰 미만의 범위인 것으로 입증되었다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 본원에 기재된 다양한 질환의 치료 또는 상기 질환으로부터의 보호에 유용한 다른 화합물을 모색하기 위한 비교 목적을 위해 예시적 제제로서 시험관내 또는 생체내 연구에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 샘플 또는 포유동물, 바람직하게는 사람에서 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, 또는 NaV1.9 활성, 바람직하게는 NaV1.7 활성을 억제하는 것에 관한 것이고, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여하거나 상기 생물학적 샘플과 접촉시킴을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 ＂생물학적 샘플＂은 제한 없이 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물 또는 이의 추출물로부터 수득된 생검 물질; 및 혈액, 침, 뇨, 변, 정액, 눈물, 또는 다른 신체 유체 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, 또는 NaV1.9 활성의 억제는 당업자에게 공지된 다양한 목적을 위해 유용하다. 상기 목적의 예는 생물학적 및 병리학적 현상에서 소듐 이온 채널의 연구; 및 신규 소듐 이온 채널 억제제의 비교 평가를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물(또는 입체이성체, 기하학적 이성체, 토토머, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드럭) 및/또는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 포유동물에서 소듐 채널-매개된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약물의 제조에 사용될 수 있다.
D. 병용 치료요법
본 발명의 화합물은 소듐 채널-매개된 질환 및 병태의 치료에서, 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 다른 치료제 또는 이의 임의의 조합과 병용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 치료제와 병용하여 동시에, 후속적으로 또는 별도로 투여될 수 있다:
● 오피에이트 진통제, 예를 들어, 모르핀, 헤로인, 코카인, 옥시모르핀, 레보르판올, 레발로르판, 옥시코돈, 코데인, 디하이드로코데인, 프로폭시펜, 날메펜, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 메리피딘, 메타돈, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르판올, 날부핀 및 펜타조신;
● 비-오피에이트 진통제, 예를 들어, 아세토메니펜, 살리실레이트(예를 들어, 아스피린);
● 비스테로이드성 소염 약물(NSAID), 예를 들어, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 설린닥, 톨메틴 및 조메피락;
● 항경련제, 예를 들어, 카바마제핀, 옥스카바제핀, 라모트리긴, 발프로에이트, 토피라메이트, 가바펜틴 및 프레가발린;
● 항우울제, 예를 들어, 트리사이클릭 항우울제, 예를 들어, 아미트리프틸린, 클로미프라민, 데스프라민, 이미프라민 및 노르트리프틸린;
● COX-2 선택적 억제제, 예를 들어, 셀렉코시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 및 루미라콕시브;
● 알파-아드레날린성 제제, 예를 들어, 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐, 및 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄 설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;
● 바비투레이트 진정제, 예를 들어, 아모바비탈, 아프로바비탈, 부타바비탈, 부타비탈, 메포바비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바비탈, 페노바비탈, 세코바비탈, 탈부탈, 테아밀랄 및 티오펜탈;
● 타키키닌 (NK) 길항제, 특히, NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들어, (aR, 9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온 (TAK-637), 5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘 (2S,3S);
● 석탄-타르 진통제, 특히 파라세타몰;
● 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어, 파록세틴, 세르트랄린, 노르플루옥세틴 (플루옥세틴 데스메틸 대사물), 대사물 데메틸세르트랄린, ＇3 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민, 트라조돈 및 플루옥세틴;
● 노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예를 들어, 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사물 하이드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진 (Vivalan®), 특히, 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예를 들어, 레복세틴, 특히, (S,S)-레복세틴 및 벤라팍신 둘록세틴 신경이완 진정제/완화제;
● 이원 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예를 들어, 벤라팍신, 벤라팍신 대사물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
● 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어, 도네페질;
● 5-HT3 길항제, 예를 들어, 온단세트론;
● 대사자극성 글루타메이트 수용체 (mGluR) 길항제;
● 국소 마취제, 예를 들어, 멕실레틴 및 리도카인;
● 코르티코스테로이드, 예를 들어, 덱사메타손;
● 항부정맥제, 예를 들어, 멕실레틴 및 페니토인;
● 무스카린 길항제, 예를 들어, 톨테로딘, 프로피베린, 트로프시움 t 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
● 카나비노이드;
● 바닐로이드 수용체 효능제(예를 들어, 레신페라톡신) 또는 길항제(예를 들어, 카프사제핀);
● 진정제, 예를 들어, 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 및 디클로랄페나존;
● 완화제, 예를 들어, 벤조디아제핀,
● 항우울제, 예를 들어, 미르타자핀,
● 국소 제제(예를 들어, 리도카인, 카프사신 및 레시니페로톡신);
● 근육 이완제, 예를 들어, 벤조디아제핀, 바클로펜, 카피소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카바몰 및 오르프레나딘;
● 항-히스타민제 또는 H1 길항제;
● NMDA 수용체 길항제;
● 5-HT 수용체 효능제/길항제;
● PDEV 억제제;
● Tramadol®
● 콜린성(니코틴) 진통제;
● 알파-2-델타 리간드;
● 프로스타글란딘 E2 서브타입 길항제;
● 류코트리엔 B4 길항제;
● 5-리폭시게나제 억제제; 및
● 5-HT3 길항제
상기 병용제를 사용하여 치료되고/되거나 예방될 수 있는 소듐 채널-매개된 질환 및 병태는 통증, 중추 및 말초 매개된, 급성, 만성, 신경병적 통증, 및 통증과 관련된 다른 질환 및 다른 충추 신경 장애, 예를 들어, 간질, 불안증, 우울증 및 양극성 질환; 또는 심혈관 장애, 예를 들어, 부정맥, 심방세동 및 심실세동; 신경근육 장애, 예를 들어, 하지불안 증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 뇌졸중에 대한 신경보호, 신경 외상 및 다발성 경화증; 및 홍색사지통증 및 가족성 직장통 증후군과 같은 채널병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 ＂병용＂은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 추가의 치료제의 임의의 혼합 또는 조합을 언급한다. 달리 명백하게 언급되지 않는 경우, ＂병용＂은 하나 이상의 치료제와 함께 본 발명의 화합물의 동시 전달 또는 후속적 전달을 포함할 수 있다. 달리 명백하게 언급되지 않는 경우, ＂병용＂은 또 다른 치료제와 본 발명의 화합물의 투여 형태를 포함할 수 있다. 달리 명백하게 언급되지 않는 경우, ＂병용＂은 또 다른 치료제와 본 발명의 화합물의 투여 경로를 포함할 수 있다. 달리 명백하게 언급되지 않는 경우, ＂병용＂은 또 다른 치료제와 본 발명의 화합물의 제형을 포함할 수 있다. 투여 용량 형태, 투여 경로 및 약제학적 조성물은 본원에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 하기의 실시예를 참조로 보다 완전하게 이해될 것이다. 이들은 그러나 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 말아야 한다.
D. 실시예
이들 실시예는 본 발명의 화합물 및 조성물을 제조하고, 사용하고, 본 발명의 방법을 사용하기 위한 지침을 제공하는 작용을 한다. 본 발명의 특정 양태가 기재되어 있지만 당업자는 다양한 변화 및 변형이 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나는 것 없이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.
기재된 실시예(제조)에서의 화학적 반응은 본 발명의 다수의 다른 화합물을 제조하기 위해 용이하게 채택될 수 있고 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법이 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 당업자에게 자명한 변형, 예를 들어, 적절히 간섭 기를 보호하고/하거나, 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하고/하거나, 예를 들어, 기재된 것들 이외에 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함에 의한 간섭 기를 적절히 보호하고/하거나 반응 조건을 통상적으로 변형시킴에 의해 성공적으로 수행될 수 있다.
하기 실시예에서, 달리 언급되지 않는 경우 모든 온도는 섭씨 온도로 제시된다. 시판되는 시약은 Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI 또는 Maybridge과 같은 공급업체로부터 구입하였고 달리 지적되지 않는 경우 추가의 정제 없이 사용하였다. 하기된 바와 같은 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양성 압력 하에 또는 무수 용매 중에서 건조 튜브(달리 언급되지 않는 경우)를 사용하여 수행되었고 반응 플라스크는 전형적으로 시린지를 통해 기질과 시약을 도입하기 위한 고무 마개가 장착되어 있다. 유리제품은 오븐 건조시키고/시키거나 열 건조하였다. 1H NMR 스펙트럼은 중수소화된 CDCl3, d6-DMSO, CH3OD 또는 d6-아세톤 용매 용액 (ppm으로 보고됨) 중에서 참조 표준물로서 트리메틸실란(TMS) 또는 잔여 비-중수소화된 용매 피크를 사용하여 수득하였다. 피크 다양성이 보고되는 경우, 하기의 약어가 사용된다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선, br (광범위), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 커플링 상수 (J)가 주어지는 경우 Hz (Hertz)로 보고된다.
시약, 반응 조건 또는 장치를 기재하기 위해 사용되는 모든 약어는 ＂표준 약어 및 약성어＂의 목록에 제시된 정의와 일치하는 것으로 의도된다. 본 발명의 개별 화합물의 화학 명칭은 ChemDraw 명명 프로그램의 구조 명명 특징을 사용하여 수득하였다.
HPLC 방법 A: XBridge C18, 30 X 50 mm, 5 um; 이동상: A 물 (0.1% TFA), B CH3CN (0.1% TFA); 구배: 15%-95% B 8.25분 동안 이후 95% B 1분 동안; 유속: 60 mL/min.
HPLC 방법 B: XBridge C18, 30 X 50 mm, 5 um; 이동상: A 물 (0.1% TFA), B CH3CN (0.1% TFA); 구배: 10%-95% B 7.25분 동안 이후 95% B 1분 동안; 유속: 60 mL/min.
HPLC 방법 C: XBridge C18, 30 X 50 mm, 5 um; 이동상: A 물 (0.1% TFA), B CH3CN (0.1% TFA); 구배: 15%-75% B 8.25분 동안 이후 95% B 1분 동안; 유속: 60 mL/min.
본원에 사용된 약어는 다음과 같다:
EtOAc 에틸 아세테이트
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 에틸렌글리콜 디메틸 에테르
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
HCl 염산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IMS 산업용 메틸화된 스피리트
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석법
MeOH 메탄올
RPHPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
RT 체류 시간
THF 테트라하이드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
제조 1 에틸 4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조에이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00030
무수 디메틸 포름아미드 (50 mL) 내 3,4-디클로로페놀 (3.08 g, 18.9 mmol), 에틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (4.59 g, 18.9 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (5.22 g, 37.8 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 60 ℃ 까지 가열하였다. 1.5시간 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 물 (50 mL), 포화된 암모늄 클로라이드 (2 x 50 mL) 및 식염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (4.04 g, 66%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z: 324.8, 326.7 (M + 1).
제조 2 4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조산의 합성
Figure 112015011690175-pct00031
테트라하이드로푸란 (50 mL) 및 물 (20 mL) 내 에틸 4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조에이트 (제조 1, 1.26 g, 3.87 mmol) 및 소듐 하이드록사이드 (0.62 g, 15.5 mmol)의 혼합물을 환류까지 18시간 동안 가열하였다. 상기 유기 용매를 진공에서 제거하고 상기 수용액을 0 ℃까지 냉각하였다. 상기 수용액을 천천히 진한 염산으로 pH ~ 2까지 산성화하였다. 상기 고체를 여과하고 물로 헹궈서 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.15 g, 정량 수율); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 5.19 (s, 2H); MS (ES-) m/z: 294.8, 296.8 (M - 1).
제조 3 5-클로로-N-(N,N-디메틸설파모일)-2,4-디플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00032
무수 테트라하이드로푸란 내 5-클로로-2,4-디플루오로벤조산 (9.69 g, 50.3 mmol)의 혼합물에 1,1＇-카보닐디이미다졸 (16.1 g, 99.3 mmol)을 부가하였다. 상기 수득한 혼합물을 환류에서 0.5시간 동안 가열하고 이후 주위온도까지 냉각하였다. N,N-디메틸설파미드 (12.3 g, 99.1 mmol), 이후 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (22.4 mL, 145 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위온도에서 4일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 1N 염산 (2 × 400 mL), 식염수 (2 × 400 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물 및 5-클로로-2,4-디플루오로벤조산의 혼합물을 얻었다. 무수 테트라하이드로푸란 (100 mL) 및 1,1＇-카보닐디이미다졸 (6.49 g, 40.0 mmol)을 이 혼합물에 부가하고, 이후 환류에서 45분 동안 가열하고 이후 주위온도까지 냉각하였다. N,N-디메틸설파미드 (5.02 g, 40.4 mmol), 이후 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (7.9 mL, 52 mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 주위온도에서 22시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 1N 염산 (2 × 400 mL), 식염수 (2 × 400 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (10.4 g, 69%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.69 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 11.1 Hz, 1H), 3.01 (s, 6H); MS (ES-) m/z 297.1, 299.1 (M - 1).
제조 4 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)- 페녹시)-2-플루오로벤조산의 합성
Figure 112015011690175-pct00033
디클로로메탄 (30 mL) 내 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)- 페녹시)-2-플루오로벤조에이트 (제조 5, 1.98 g, 4.49 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (4 mL)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위온도에서 3시간 동안 교반하고 이후 상기 용매를 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (1.64 g, 95%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.72 (br, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.8, 9.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.9 Hz, 1H); MS (ES-) m/z 383.0, 385.0 (M - 1).
제조 5 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)- 페녹시)-2-플루오로벤조에이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00034
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 내 tert-부틸 5-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트 (WO2012007883A1, 1.17 g, 4.72 mmol) 및 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페놀 (1.02 g, 4.80 mmol)의 혼합물에 포타슘 카보네이트 (1.31 g, 9.45 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 주위온도에서 19시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (2 × 200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 건조까지 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (2.02 g, 97%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ES+) m/z 440.9, 441.9 (M + 1).
제조 6 5-클로로-4-(((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)- 피리딘-3-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조산의 합성
Figure 112015011690175-pct00035
테트라하이드로푸란 (30 mL) 및 물 (15 mL) 내 메틸 5-클로로-4-(((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)- 피리딘-3-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조에이트 (제조 7, 0.97 g, 2.11 mmol)의 혼합물에 리튬 하이드록사이드 (0.300 g, 12.5 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류까지 1시간 동안 가열하였다. 주위온도까지 냉각한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 1N 염산 (2 × 150 mL), 식염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.91 g, 97%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13.63 (s, 1H), 7.99-7.86 (m, 3H), 7.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.59 (tt, J = 4.5, 51.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.85 (t, J = 14.0 Hz, 2H); MS (ES-) m/z 444.0, 446.0 (M - 1).
제조 7 메틸 5-클로로-4-(((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)- 피리딘-3-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조에이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00036
무수 테트라하이드로푸란 (50 mL) 내 메틸 5-클로로-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트 (제조 8, 0.800 g, 3.66 mmol)의 냉각 (0 ℃) 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드 (0.37 mL, 4.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.96 mL, 5.5 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 방치하여 주위온도까지 데우고 17시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 1N 염산 (200 mL), 식염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고 디메틸 설폭사이드 (25 mL)를 부가하였다. 이 혼합물에 5-클로로-6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-올 (WO2012007869A2, 1.47 g, 5.66 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.01 g, 7.30 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위온도에서 3시간 동안 교반하고 이후 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (2 × 200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 용리제로서 헥산 내 0-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.98 g, 58% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.06 (tt, J = 5.0 Hz, 53.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.70 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H); MS (ES+) 459.9, 461.9 (M + 1).
제조 8 메틸 5-클로로-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00037
1,4-디옥산 (75 mL) 내 메틸 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-클로로-2-플루오로벤조에이트 (제조 9, 2.18 g, 6.55 mmol)의 혼합물에 3 N 염산 (4 mL)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위온도에서 3.5시간 동안 교반하고 이후 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 1 N 염산 (2 × 200 mL), 식염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 용리제로서 헥산 내 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.80 g, 56% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.04 (br s, 1H); MS (ES+) 219.1, 221.1 (M + 1).
제조 9 메틸 4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)- 5-클로로-2-플루오로벤조에이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00038
디옥산 (100 mL) 내 (4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤질옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (제조 10, 4.56 g, 12.9 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.88 g, 1.29 mmol), 잔포스 (0.75 g, 1.29 mmol), 트리에틸아민 (2.62 g, 25.9 mmol) 및 메탄올 (8.30 g, 25.9 mmol)의 혼합물을 10분 동안 일산화탄소로 세정하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 일산화탄소 (1 atm) 하에서 16시간 동안 환류하였다. 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화된 암모늄 클로라이드 (3 x 20 mL), 식염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 0-10% 구배를 사용하여 헥산 내 에틸 아세테이트로 용리하면서 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 점성 액체로서 얻었다 (0.71 g, 34 % 수율, 2.27 g 회수된 4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤질옥시)(tert-부틸)디메틸실란 기준): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
제조 10 (4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤질옥시) (tert-부틸)디메틸실란의 합성
Figure 112015011690175-pct00039
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 내 (4-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)메탄올 (제조 17, 10.0 g, 44.7 mmol), tert-부틸디메틸실란 클로라이드 (10.1 g, 67.1 mmol) 및 이미다졸 (9.10 g, 134 mmol)의 혼합물을 주위온도에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (600 mL)로 희석하고, 식염수 (3 x 250 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 0-10% 구배를 사용하여 헥산 내 에틸 아세테이트로 용리하면서 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 점성 액체로서 얻었다 (14.1 g, 89% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
제조 11 5-브로모-3-클로로-2-이소부톡시피리딘의 합성
Figure 112015011690175-pct00040
2-메틸프로판-1-올 (7.92 g, 107 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 내 소듐 하이드라이드 (3.21 g, 134 mmol, 60% 오일 내 분산액)의 슬러리에 0 ℃에서 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 이후 N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 내 5-브로모-2,3-디클로로피리딘 (20.2 g, 89.0 mmol)의 용액을 0 ℃에서 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고 이후 식염수 (100 mL)로 ??칭하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 10-30% 구배를 사용하여 헥산 내 에틸 아세테이트로 용리하면서 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 얻었다 (22.9 g, 81% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.08 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.17-1.97 (m 1H), 1.00 (d, J = 9.0 Hz, 6H).
제조 12 3-클로로-2-이소부톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 합성
Figure 112015011690175-pct00041
디옥산 내 5-브로모-3-클로로-2-이소부톡시피리딘 (제조 11, 10.6 g, 40.0 mmol), 보란 피나콜 에스테르 (12.7 g, 50.0 mmol), 디클로로비스트리페닐포스핀 팔라듐 (II) (2.80 g, 4.00 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (11.8 g, 120 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 주위온도까지 냉각하고 이후 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 식염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 10-30% 구배를 사용하여 헥산 내 에틸 아세테이트로 용리하면서 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 얻었고 이를 다음 단계에서 추가 특성확인 없이 사용하였다 (11.9 g, 95% 수율): MS (ES+) 312.2, 314.2 (M + 1).
제조 13 5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-올의 합성
Figure 112015011690175-pct00042
테트라하이드로푸란 (100 mL) 내 3-클로로-2-이소부톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (제조 12, 11.9 g, 38.3 mmol) 및 35% 과산화수소 (4.90 g, 4.3 mL. 153 mmol)의 혼합물을 주위온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화된 암모늄 클로라이드 (3 x 100 mL), 식염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 액체로서 얻었고 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계 (제조 18)에서 사용하였다 (7.69 g, 정량 수율): MS (ES-) 200.2, 202.2 (M - 1).
제조 14 2,3-디클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)피리딘의 합성
Figure 112015011690175-pct00043
제조 12에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-브로모-3-클로로-2-이소부톡시피리딘을 5-브로모-2,3-디클로로피리딘으로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였고 (5.46 g, 정량 수율) 임의의 추가 특성확인 없이 다음 단계 (제조 15)에서 사용하였다: MS (ES+) 274.0, 276.0, (M + 1), 190.1, 192.1 (M - 80).
제조 15 5,6-디클로로피리딘-3-올의 합성
Figure 112015011690175-pct00044
제조 13에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 3-클로로-2-이소부톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 2,3-디클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (제조 14)으로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였고 (3.28 g, 정량 수율) 임의의 추가 특성확인 없이 다음 단계에서 사용하였다: MS (ES+) 164.03, 166.03 (M + 1).
제조 16 5-클로로-4-((5,6-디클로로피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조산의 합성
Figure 112015011690175-pct00045
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서, tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 5-클로로-4-((5,6-디클로로피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조에이트 (제조 21)로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (정량): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.18-8.14 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H); MS (ES-) 333.9, 335.9 (M - 1).
제조 17 (4-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)메탄올의 합성
Figure 112015011690175-pct00046
테트라하이드로푸란 내 메틸 4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤조에이트 (15.4 g, 57.6 mmol) 및 메탄올 (3.70 g, 5.1 mL, 115.0 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 내 리튬 보로하이드라이드의 용액 (28.8 mL, 115.0 mmol, 테트라하이드로푸란 내 1.0 M 용액)를 주위온도에서 부가하였다. 상기 반응 용액을 6시간 동안 환류하고 이후 주위온도까지 냉각하였다. 상기 반응 혼합물에 메탄올 (50 mL)를 부가하고, 이후 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하였다. 상기 반응 혼합물을 HCl의 10% 수용액 (3 x 100 mL), 식염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (12.9 g, 정량 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.14 (br, 1H); MS (ES-) 239.0, 237.1 (M - 1).
제조 18 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘- 3-일)옥시)-2-플루오로벤조산의 합성
Figure 112015011690175-pct00047
무수 디메틸 설폭사이드 (5 mL) 내 5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-올 (제조 13, 0.32 g, 1.56 mmol) 및 tert-부틸 5-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트 (제조 WO2012007883A, 10.39 g, 1.56 mmol)의 혼합물에 포타슘 카보네이트 (0.431 g, 3.12 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 물 (10 mL)를 부가하였다. 유기 상을 물 (10 mL), 식염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (0.51 g, 76%). 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 디클로로메탄 (20 mL) 내 tert-부틸 5-클로로-4-((5-클로로-6- 이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조에이트 (0.51 g, 1.19 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (4 mL)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공에서 농축 후, 잔사를 디에틸 에테르/헥산 (1:1, 5 mL) 내에서 분쇄하여 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (0.38 g, 84% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.04 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 372.1, 374.1 (M-1).
제조 19 5-클로로-4-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)- 피리딘-3-일옥시)-2-플루오로벤조산의 합성
Figure 112015011690175-pct00048
디클로로메탄 (100 mL) 내 tert-부틸 5-클로로-4-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)- 피리딘-3-일옥시)-2-플루오로벤조에이트 (제조 20, 3.30 g, 6.79 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드의 포화 용액 (3 x 25 mL), 식염수 (3 x 25 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (1.93 g, 66% 수율): MS (ES+) m/z 431.9, 433.9 (M + 1).
제조 20 tert-부틸 5-클로로-4-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)- 피리딘-3-일옥시)-2-플루오로벤조에이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00049
무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 내 5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-올 (제조 WO 2012007869A2, 2.59 g, 10.0 mmol), tert-부틸 5-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트 (제조 WO2012007883A1, 2.48 g, 10.0 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (2.07 g, 15.0 mmol)의 혼합물을 주위온도에서 16시간 동안 교반하고, 이후 여과하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척했다. 여액을 암모늄 클로라이드의 포화 용액 (3 x 20 mL), 식염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 10-30% 구배를 사용하여 헥산 내 에틸 아세테이트로 용리하면서 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 검으로서 얻었다 (3.30 g, 70% 수율): MS (ES+) m/z 487.9, 489.9 (M + 1).
제조 21 tert-부틸 5-클로로-4-(5,6-디클로로피리딘-3-일옥시)- 2-플루오로벤조에이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00050
무수 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 내 5,6-디클로로피리딘-3-올 (제조 15, 3.28 g, 20.0 mmol), tert-부틸 5-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트 (WO 2012007883 제조, 4.96 g, 20.0 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (4.15 g, 30.0 mmol)의 혼합물을 주위온도에서 6시간 동안 교반하고, 이후 여과하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척했다. 여액을 암모늄 클로라이드의 포화 용액 (3 x 20 mL), 식염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 10-30% 구배를 사용하여 헥산 내 에틸 아세테이트로 용리하면서 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (0.51 g, 7% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H).
제조 22 1-브로모-5-클로로-4-((3,4-디클로로페녹시)- 메틸)-2-플루오로벤젠의 합성
Figure 112015011690175-pct00051
무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 내 4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤질 메탄설피네이트 (제조 23, 3.17 g, 10.0 mmol), 3,4-디클로로페놀 (1.79 g, 11.0 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (2.03 g, 15.0 mmol)의 혼합물을 주위온도에서 3시간 동안 교반하고, 이후 여과하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척했다. 여액을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (2.50 g, 65% 수율): MS (ES+) m/z 384.8, 386.7 (M + 1).
제조 23 4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤질 메탄설피네이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00052
테트라하이드로푸란 내 (4-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)메탄올 (제조 17, 6.50 g, 29.1 mmol)의 용액에 주위온도에서 트리에틸아민 (4.41 g, 6.1 mL, 43.7 mmol), 이후 메탄설포닐 클로라이드 (4.14 g, 36.1 mmol)를 부가하였다. 반응물을 주위온도에서 16시간 동안 교반하고 이후 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 1N 수성 HCL (3 x 50 mL), 식염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 점성 액체로서 얻었고 (7.1 g, 77% 수율) 이는 방치에 의해 고체로 변하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.94 (dd, J = 6.3, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.28 (s, 3H).
제조 24 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-N-(N,N- 디메틸설파모일)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00053
무수 테트라하이드로푸란 (4 mL) 내 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산 (WO2012007883A1, 0.74 g, 2.00 mmol)의 혼합물에 1,1＇-카보닐디이미다졸 (0.65 g, 4.00 mmol)를 부가하였다. 상기 수득한 혼합물을 70 ℃에서 0.5시간 동안 교반하고 이후 주위온도까지 냉각하였다. N,N-디메틸설파미드 (0.50 g, 4.00 mmol), 이후 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.9 mL, 6.0 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위온도까지 냉각한 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (80 mL)로 희석하고, 염산 (1N, 3 × 10 mL), 식염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 디에틸 에테르 (15 mL) 내에서 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.70 g, 74% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.00 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 6H); MS (ES-) m/z 473.0, 475.0 (M - 1).
제조 25 4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-N-(N,N- 디메틸설파모일)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00054
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)벤조산 (제조 2)로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.20 g, 50%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.84 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.89 (s, 6H); MS (ES-) m/z 401.1, 403.1 (M - 1).
제조 26 5-클로로-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-N-(N,N- 디메틸설파모일)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00055
무수 디옥산 (2 mL) 내 1-브로모-5-클로로-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤젠 (제조 22, 0.23 g, 0.60 mmol)의 혼합물에 팔라듐(II) 아세테이트 (13 mg, 0.06 mmol), 잔포스 (69 mg, 0.12 mmol), N,N-디메틸설파미드 (0.22 g, 1.80 mmol), 및 트리에틸아민 (0.33 mL, 2.4 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류까지 일산화탄소 분위기 하에서 24시간 동안 가열하였다. 주위온도까지 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 염산 (1N, 10 mL)으로 ??칭하고 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 유기 상을 염산 (1N, 10 mL), 물 (10 mL), 식염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 용리제로서 헥산 내 0-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.068 g, 25% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.08 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.89 (s, 6H); MS (ES-) m/z 453.0, 455.0 (M - 1).
제조 27 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-N-(N,N- 디메틸설파모일)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00056
무수 테트라하이드로푸란 (2 mL) 내 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조산 (제조 18, 0.19 g, 0.50 mmol)의 혼합물에 1,1＇-카보닐디이미다졸 (0.162 g, 1.0 mmol)를 부가하였다. 상기 수득한 혼합물을 70 ℃에서 0.5시간 동안 교반하고 이후 주위온도까지 냉각하였다. N,N-디메틸설파미드 (124 mg, 1.0 mmol), 이후 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.21 mL, 1.5 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 주위온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 1N 염산 (2 × 10 mL), 물 (10 mL), 식염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 디에틸 에테르/헥산 (1:1, 10 mL) 내에서 분쇄하여 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (0.18 g, 73% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.93 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 478.1, 480.1 (M - 1).
제조 28 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2- 플루오로-N-설파모일벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00057
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 N,N-디메틸설파미드를 설파미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 메탄올 내에서 분쇄하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (0.15 g, 65%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.90 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.06 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 450.0, 452.0 (M - 1).
제조 29 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로- N-(N-메틸설파모일)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00058
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 N,N-디메틸설파미드를 (메틸설파모일)아민으로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 용리제로서 헥산 내 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.172 g, 23%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.84 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H) 8.08 (d, = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 464.1, 466.1 (M - 1).
제조 30 N-(N-벤질설파모일)-5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘- 3-일)옥시)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00059
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 N,N-디메틸설파미드를 N-벤질설파미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 용리제로서 헥산 내 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.14 g, 66%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.91 (br s, 1H), 8.69-8.54 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.38-7.19 (m, 5H), 7.04 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 542.1, 544.1 (M + 1).
제조 31 N-(N-벤질-N-메틸설파모일)-5-클로로-4-((5-클로로-6- 이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00060
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 N,N-디메틸설파미드를 아미노-N-벤질-N-메틸설폰아미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 용리제로서 헥산 내 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.14 g, 62%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.17 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44-7.28 (m, 5H), 7.10 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.13 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 556.1, 558.1 (M + 1).
제조 32 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로- N-(N-(피리딘-2-일메틸)설파모일)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00061
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 N,N-디메틸설파미드를 N-(피리딘-2-일메틸)설파미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 방법 A을 사용하여 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.10 g, 37%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.72 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.07 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.13 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 543.1, 545.1 (M + 1).
제조 33 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-N-(N-(4- 시아노페닐)설파모일)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00062
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 N,N-디메틸설파미드를 N-(4-시아노페닐)설파미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 용리제로서 헥산 내 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.12 g, 56%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.61 (br s, 1H), 11.40 (br s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 551.1, 553.1 (M - 1).
제조 34 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로- N-(N-(피리딘-3-일메틸)설파모일)벤즈아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00063
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 N,N-디메틸설파미드를 N-(피리딘-3-일메틸)설파미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 HPLC 방법 A에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.07 g, 27%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.82 - 8.74 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 543.1, 545.1 (M + 1).
제조 35 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- 2-플루오로-N-설파모일벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00064
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산으로 N,N-디메틸설파미드를 설파미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 헥산 내에서 분쇄하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.31 g, 95%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.95 (br s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.8, 0.7 Hz, 1H); MS (ES-) m/z 445.0, 447.0 (M - 1).
제조 36 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-N- (N,N-디부틸설파모일)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00065
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 N,N-디메틸설파미드를 N,N-디부틸설파미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 HPLC 방법 A에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.086 g, 38%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (br s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.32-3.20 (m, 5H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.54-1.39 (m, 4H), 1.30-1.15 (m, 4H), 0.99-0.92 (m, 6H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 6H); MS (ES-) m/z: 562.1, 564.2 (M - 1).
제조 37 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2- 플루오로-N-(피롤리딘-1-일설포닐) 벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00066
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 N,N-디메틸설파미드를 피롤리딘-1-설폰아미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 HPLC 방법 A에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.026 g, 13%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (br s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.04 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.42-3.33 (m, 4H), 2.11-1.95 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 4H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES-) m/z: 504.0, 506.0 (M - 1).
제조 38 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2- 플루오로-N-(피페리딘-1-일설포닐)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00067
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 N,N-디메틸설파미드를 1-피페리딘설폰아미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 HPLC 방법 A에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.020 g, 10%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (br s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33-3.26 (m, 4H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.57-1.38 (m, 6H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 6H); MS (ES-) m/z: 518.1, 520.1 (M - 1).
제조 39 N-(아제판-1-일설포닐)-5-클로로-4-((5-클로로-6- 이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00068
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 N,N-디메틸설파미드를 아제판-1-설폰아미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 HPLC 방법 A에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.005 g, 2%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (br s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40-3.33 (m, 4H), 2.11-1.94 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.55-1.42 (m, 4H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES-) m/z: 532.0, 534.1 (M - 1).
제조 40 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로- N-(N-이소프로필-N-메틸설파모일) 벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00069
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 N,N-디메틸설파미드를 [메틸(프로판-2-일)설파모일]아민으로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 HPLC 방법 A에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.063 g, 33%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (br s, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.04 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES-) m/z: 506.1, 508.0 (M - 1).
제조 41 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2- 플루오로-N-(N-메틸설파모일)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00070
DMF (10 mL) 내 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)- 2-플루오로-N-설파모일벤즈아미드 (제조 36) (9.45 g, 1.00 mmol)의 냉각 (0 ℃) 혼합물에 THF 내 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (1M, 3.0 mL)을 부가하였다. 상기 수득한 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 이후 아이오도메탄 (62 ?L, 1.00 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 방치하여 16시간에 걸쳐 주위온도까지 데웠다. 상기 반응 혼합물을 염산 (1N, 5 mL)으로 ??칭하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 식염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 HPLC 방법 B을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.10 g, 21%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.91 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 2.9 Hz, 3H); MS (ES-) m/z 459.0, 461.0 (M - 1).
제조 42 N-(아제티딘-1-일설포닐)-5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 페녹시)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00071
제조 41에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 아이오도메탄을 1,3-디브로모프로판으로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.14 g, 28%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.03 (br s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.9, 1.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.19 (dt, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H); MS (ES-) m/z 485.0, 487.0 (M - 1).
제조 43 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2- 플루오로-N-((1-메틸-1H-이미다조l-4-일)설포닐)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00072
무수 테트라하이드로푸란 (10 mL) 내 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조산 (제조 18) (0.15 g, 0.40mmol)의 혼합물에 1,1＇-카보닐디이미다졸 (0.13 g, 0.80 mmol)을 부가하였다. 상기 수득한 혼합물을 환류에서 0.75시간 동안 가열하고 이후 주위온도까지 냉각하였다. 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드 (0.13 g, 0.82 mmol), 이후 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.2 mL, 1.20 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 주위온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 1N 염산 (2 × 200 mL), 식염수 (2 × 200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 HPLC 방법 A를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.02 g, 11% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.40 (br s, 1H), 8.03 - 7.74 (m, 5H), 6.99 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 515.0, 517.0 (M - 1).
제조 44 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2- 플루오로-N-(인돌린-1-일설포닐)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00073
무수 테트라하이드로푸란 (10 mL) 내 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조산 (제조 18, 0.15 g, 0.40 mmol)의 혼합물에 1,1＇-카보닐디이미다졸 (0.13 g, 0.80 mmol)를 부가하였다. 상기 수득한 혼합물을 환류에서 0.75시간 동안 가열하고 이후 주위온도까지 냉각하였다. 인돌린-1-설폰아미드 (0.16 g, 0.81 mmol), 이후 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.2 mL, 1.20 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 주위온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 1N 염산 (2 × 200 mL), 식염수 (2 × 200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 용리제로서 헥산 내 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.03 g, 13%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.53 (br s, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 2H), 4.23 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.09-1.96 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 552.0, 554.0 (M - 1).
제조 45 N-((1H-이미다졸-4-일)설포닐)-5-클로로-4-((5-클로로- 6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00074
제조 43에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서, 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드를 1H-이미다졸-4-설폰아미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 HPLC 방법 A에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.02 g, 11%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.90 (br s, 1H), 8.03-7.91 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 501.0, 503.0 (M - 1).
제조 46 메틸 1-(N-(5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2- 플루오로벤조일)설파모일)피페리딘-4-카복실레이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00075
제조 43에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서, 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드를 메틸 1-설파모일피페리딘-4-카복실레이트로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 HPLC 방법 A에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.02 g, 11%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.97 (s, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.65-3.53 (m, 5H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 576.0, 578.0 (M - 1).
제조 47
5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로- N-(피리딘-3-일설포닐)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00076
제조 43에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서, 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드를 피리딘-3-설폰아미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 메탄올 (20 mL) 내 분쇄에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.03 g, 13%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.08 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 512.0, 514.0 (M - 1).
제조 48 tert-부틸 N-(5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일) 옥시)-2-플루오로벤조일)설파모일카바메이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00077
제조 43에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서, 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드를 tert-부틸 설파모일카바메이트로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 HPLC 방법 A에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.02 g, 10%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.66 (br s, 1H), 11.96 (br s, 1H), 8.05-8.04 (m, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 550.0, 552.0 (M - 1).
제조 49 5-클로로-4-((3,4-디클로로벤질)옥시)-N- (N,N-디메틸설파모일)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00078
DMSO (5 mL) 내 3,4-디클로로벤질 알콜 (0.21 g, 1.20 mmol)의 혼합물에 포타슘 tert-부톡사이드 (0.29 g, 2.58 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 주위온도에서 5분 동안 교반하고 5-클로로-N-(N,N-디메틸설파모일)-2,4-디플루오로벤즈아미드 (제조 3) (0.30 g, 1.01 mmol)를 부가하였다. 0.5시간 후 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 1N 염산 (2 × 150 mL), 식염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 방법 A을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.03 g, 7%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.78 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.83 (s, 6H); MS (ES-) m/z 453.0, 455.0 (M - 1).
제조 50 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)- 2-플루오로-N-설파모일벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00079
무수 테트라하이드로푸란 (70 mL) 내 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조산 (제조 4) (1.04 g, 2.69 mmol)의 혼합물에 1,1＇-카보닐디이미다졸 (1.09 g, 6.72 mmol)를 부가하였다. 상기 수득한 반응 혼합물을 환류에서 40분 동안 가열하고 이후 주위온도까지 냉각하였다. 설파미드 (0.65 g, 6.77 mmol), 이후 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (1.2 mL, 8.0 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 주위온도에서 3 d 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 1N 염산 (2 × 200 mL), 식염수 (2 × 200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 디에틸 에테르 (20 mL) 내에서 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.43 g, 34% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H); MS (ES-) m/z 460.9, 462.9 (M - 1).
제조 51 및 52 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2 -플루오로-N-(N-메틸설파모일)벤즈아미드 및 5-클로로-4-(3-클로로-4- (트리플루오로메톡시)페녹시)-N-(N,N-디메틸설파모일)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00080
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 내 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)- 2-플루오로-N-설파모일벤즈아미드 (제조 51) (0.37 g, 0.81 mmol)의 냉각 (0 ℃) 혼합물에 테트라하이드로푸란 내 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0 M 용액 (2.4 mL, 2.4 mmol)을 부가하였다. 아이오도메탄 (0.06 mL, 0.99 mmol)을 1시간 후 및 4시간 (0.02 mL, 0.32 mmol)에서 부가하였다. 6시간 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 1N 염산 (2 × 200 mL), 식염수 (2 × 200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 방법 A을 사용하여 HPLC에 의해 정제하여 순수한 분리된 5-클로로-4-(3-클로로-4- (트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로-N-(N-메틸설파모일)벤즈아미드 및 5-클로로-4- (3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-N-(N,N-디메틸설파모일)-2-플루오로벤즈아미드를 얻었다. 제 1 용리 화합물에 대한 데이타: 백색 고체 (0.03 g, 6% 수율), (제조 51): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.90 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 2.8 Hz, 3H); MS (ES-) m/z 474.9, 476.9 (M - 1). 제 2 용리 화합물에 대한 데이타: 백색 고체 (0.03 g, 7% 수율), (제조 52): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 12.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H), 2.85 (s, 6H); MS (ES-) m/z 488.9, 490.9 (M - 1).
제조 53 5-클로로-4-((5,6-디클로로피리딘-3-일)옥시)-2- 플루오로-N-설파모일벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00081
제조 50에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서, 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-((5,6-디클로로피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조산 (제조 16)으로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.508 g, 94%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.91 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.34 (d, J = 10.9 Hz, 1H), ; MS (ES-) m/z 411.9, 413.9 (M - 1).
제조 54 5-클로로-4-((5,6-디클로로피리딘-3-일)옥시)-N-(N,N- 디메틸설파모일)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00082
제조 52에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서, 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로-N-설파모일벤즈아미드를 5-클로로-4-((5,6-디클로로피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-N-설파모일벤즈아미드 (제조 53)로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 방법 A을 사용하여 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.03 g, 7% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.96 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H); MS (ES-) m/z 440.0, 442.0 (M - 1).
제조 55 5-클로로-4-(((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘- 3-일)옥시)메틸)-2-플루오로-N-설파모일벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00083
제조 51에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서, 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-(((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조산 (제조 6)로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 디에틸 에테르 (20 mL) 내에서 분쇄하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.508 g, 94%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.00 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 3H), 7.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.59 (tt, J = 5.2, 51.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.86 (t, J = 14.1 Hz, 2H); MS (ES-) m/z 522.0, 524.0 (M - 1).
제조 56 4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-N- (N,N-디메틸설파모일)-2,5-디플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00084
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일옥시)-2-플루오로벤조산을 4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,5-디플루오로벤조산 (WO2012007883A1 제조)로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 방법 A을 사용하여 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.14 g, 14%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.95 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.1, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.4, 6.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 6H); MS (ES+) m/z 474.98, 476.97 (M + 1).
제조 57 5-클로로-4-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘- 3-일옥시)-N-(N,N-디메틸설파모일)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00085
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일옥시)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일옥시)-2-플루오로벤조산 (제조 19)로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 방법 A을 사용하여 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.06 g, 11%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.91 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.01-6.43 (m, 1H), 4.91 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 6H); MS (ES+) m/z 536.2, 535.2 (M + 1).
제조 58 5-클로로-4-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘- 3-일)옥시)-2-플루오로-N-(N-메틸설파모일)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00086
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일옥시)-2-플루오로벤조산 (제조 19)으로, N,N-디메틸설파미드를 (메틸설파모일)아민으로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고, HPLC 방법 C에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.057 g, 29%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.00 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.14 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.66 (tt, 1H, J = 51.9, 5.2 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 4.1 Hz, 3H); MS (ES-) m/z 522.0, 524.0 (M - 1).
제조 59 5-클로로-4-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘- 3-일)옥시)-2-플루오로-N-설파모일벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00087
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일옥시)-2-플루오로벤조산 (제조 19)로, N,N-디메틸설파미드를 설파미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고, HPLC 방법 C에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.412 g, 40%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.15 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.11 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.66 (tt, J = 51.9, 5.2 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 14.1 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -110.2 (s, 1F), -124.6 (t, J = 5.3 Hz, 2F), -138.5 (t, J = 5.3 Hz, 2F); MS (ES-) m/z 508.0, 510.0 (M - 1).
제조 60 N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((5-클로로- 6-이소프로폭시-피리딘-3-일)옥시)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤즈아미드의 합성
단계 1. tert-부틸 2,4-디플루오로-5-아이오도벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00088
THF (200 mL) 내 2,4-디플루오로-5-아이오도벤조산 (WO 2005113508A1 제조, 20.0 g, 70.4 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (30.7 g, 141 mmol) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (1.72 g, 14.1 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고 이후 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 포화된 소듐 바이카보네이트 (3 x 100 mL), 1N 염산 (3 x 100 mL), 식염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (20.1 g, 84% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 10.3, 7.7 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘- 3-일)옥시)- 2-플루오로- 5-아이오도벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00089
제조 5에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트 (WO 2012007883A1 제조)를 tert-부틸 2,4-디플루오로-5-아이오도벤조에이트로 및 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페놀을 5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-올로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (8.88 g, 92%): MS (ES+) m/z 507.0, 509.1 (M + 1).
단계 3. tert-부틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00090
디옥산 (10 mL) 내 tert-부틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-아이오도벤조에이트 (0.75 g, 1.48 mmol)의 혼합물에 사이클로프로필보론산 (0.38 g, 4.44 mmol), 포타슘 포스페이트 3염기 (1.26 g, 5.92 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.17 g, 0.15 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤을 통과시킴에 의해 철저히 탈기하고 이후 마이크로파 내에서 150 ℃까지 0.5시간 동안 가열하였다. 주위온도까지 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 소듐 설페이트 상에서 여과하였다. 감압 하에서 모든 휘발물질의 제거에 의해 잔사를 얻었고 이를 용리제로서 헥산 내 0-15% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (0.70 g, 정량 수율): MS (ES-) m/z 422.1, 424.1 (M - 1).
단계 4. 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤조산의 제조
Figure 112015011690175-pct00091
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤조에이트로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 용리제로서 헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.49 g, 91% 수율): MS (ES-) m/z 346.2, 366.2 (M - 1).
단계 5. N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-3-일)옥시)- 5-사이클로프로필-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00092
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 아제티딘-1-설폰아미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 역상 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.05 g, 10% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 11.79 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.33-5.22 (m, 1H), 4.04 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.22-2.06 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.98-0.90 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H); MS (ES-) m/z 482.3, 484.3 (M - 1).
제조 61 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)- 5-사이클로프로필-2-플루오로-N-(N-메틸설파모일)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00093
제조 27에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-((5-클로로-6-이소부톡시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조산을 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 (메틸설파모일)아민으로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 역상 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.27 g, 44% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 11.68 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.34-5.20 (m, 1H), 2.55 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.98-0.90 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H); MS (ES-) m/z 456.2, 458.2 (M - 1).
제조 62 N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-3-사이클로프로필벤즈아미드의 합성
단계 1. 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-3-사이클로프로필벤조산의 제조
Figure 112015011690175-pct00094
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-3-사이클로프로필벤조에이트로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 황색 오일 (0.35 g, 86% 수율)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: MS (ES+) m/z 346.3, 348.3 (M - 1).
단계 2. N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-3-사이클로프로필벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00095
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-3-사이클로프로필벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 아제티딘-1-설폰아미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 역상 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.05 g, 10% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 11.80 (br s, 1H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.31-5.22 (m, 1H), 4.02 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.22-2.07 (m, 3H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.87-0.80 (m, 2H); MS (ES+) m/z 466.2, 468.1 (M + 1).
제조 63 N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤즈아미드의 합성
단계 1. tert-부틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤조에이트의 제조
무수 테트라하이드로푸란 (20 mL) 내 tert-부틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-아이오도벤조에이트 (2.03 g, 4.0 mmol)의 냉각 (-40 ℃) 혼합물에 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체 (테트라하이드로푸란 내 3.53 mL의 1.7 M 용액, 6.0 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 -40 ℃에서 교반하고, 이후 옥세탄-3-온 (0.86 g, 12.0 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 방치하여 주위온도까지 데우고 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (5 mL)으로 ??칭한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수 (5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 용리제로서 헥산 내 0-50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무정형 고체로서 얻었다 (1.05 g, 58% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.87-7.83 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 5.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
단계 2. 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤조산의 제조
Figure 112015011690175-pct00097
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤조에이트로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였고 (0.27 g, 정량 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다: MS (ES-) m/z 398.1, 400.1 (M - 1).
단계 3. N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00098
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 아제티딘-1-설폰아미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 역상 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.03 g, 10% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 11.91 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 5.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 7.6, 7.6 Hz, 4H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) -110.0 (s, 1F); MS (ES-) m/z 514.2, 516.2 (M - 1).
제조 64 N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)벤즈아미드의 합성
단계 1. tert-부틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00099
무수 디클로로메탄 (10 mL) 내 tert-부틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤조에이트 (0.45 g, 1.0 mmol)의 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.17 mL, 1.30 mmol)를 -78 ℃에서 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 -78 ℃에서 교반하고, -20 ℃ 까지 데우고, 이후 1N 소듐 하이드록사이드 용액 (5 mL)의 부가에 의해 ??칭하였다. 상기 혼합물을 방치하여 주위온도까지 데우고 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 식염수 (5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 용리제로서 헥산 내 0-35% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (0.25 g, 55% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.84 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 5.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -101.83 (d, J = 5.4 Hz, 1F), -135.03 (d, J = 5.4 Hz, 1F); MS (ES-) m/z 456.2, 458.2 (M + 1).
단계 2. 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)벤조산의 제조
Figure 112015011690175-pct00100
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)벤조에이트로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였고 (0.22 g, 정량 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (br s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.36-5.27 (m, 2H), 5.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -99.5 (d, J = 5.0 Hz, 1F), -136.05 (d, J = 5.0 Hz, 1F); MS (ES-) m/z 398.2, 400.2 (M - 1).
단계 3. N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00101
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 아제티딘-1-설폰아미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 역상 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.09 g, 33% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 11.95 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 26.1, 9.1 Hz, 2H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 22.1, 9.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.35 (d, 6H, J = 6.2 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) -106.0 (d, J = 5.7 Hz, 1F), -132.5 (d, J = 5.5 Hz, 1F); MS (ES-) m/z 516.1, 518.1 (M - 1).
제조 65 N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤즈아미드의 합성
단계 1. tert-부틸 3-브로모-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00102
제조 5에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트를 tert-부틸 3-브로모-4-플루오로벤조에이트 (WO2012007883A1)로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (28.8 g, 95%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 8.5, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ES+) m/z 467.0, 469.1 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00103
제조 63, 단계 1에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-아이오도벤조에이트를 tert-부틸 3-브로모-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤조에이트로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.00 g, 63% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38 (br s, 1H), 1.55 (s, 9H); MS (ES+) m/z 461.1, 463.1 (M + 1).
단계 3. 4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤조산의 제조
Figure 112015011690175-pct00104
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤조에이트로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.60 g, 정량 수율): MS (ES-) m/z 403.2, 405.2 (M - 1).
단계 4. N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112015011690175-pct00105
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 아제티딘-1-설폰아미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하고 역상 HPLC에 의해 정제하여 (제조 방법 D), 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.06 g, 16%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (br s, 1H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.18-2.05 (m, 2H); MS (ES+) m/z 523.2, 525.2 (M + 1).
제조 66 N -(아제티딘-1-일설포닐)-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-(2-메톡시피리딘-
3-일)벤즈아미드의 합성
단계 1. 메틸 3-브로모-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00106
제조 5에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트를 메틸 3-브로모-4-플루오로벤조에이트 (WO2012007883A1)로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (5.60g, 63%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
단계 2. 메틸 4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-(2-메톡시피리딘-3-일)벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00107
디메톡시에탄 (40 mL) 내 메틸 3-브로모-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤조에이트 (1.5 g, 3.52 mmol), (2-메톡시피리딘-3-일)보론산 (0.81 g, 5.28 mmol) 및 2.0 M 소듐 카보네이트 (7.0 mL, 14.1 mmol)의 탈기된 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.20 g, 0.18 mmol)로 처리하였다. 상기 수득한 혼합물을 질소 하에서 7시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 물 (100 mL), 포화된 암모늄 클로라이드 (100 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (Rf = 0.4 에틸 아세테이트 내 4:1 헥산으로)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.26g, 79% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.12 (m, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); MS (ES+) m/z 454.0, 456.0 (M + 1).
단계 3. 4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-(2-메톡시피리딘-3-일)벤조산의 제조
Figure 112015011690175-pct00108
테트라하이드로푸란 (35 mL) 및 물 (15 mL) 내 메틸 4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-(2-메톡시피리딘-3-일)벤조에이트 (1.26 g, 2.78 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노수화물 (0.35 g, 8.34 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 3.0 M 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 식염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (1.22 g, 정량 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (br s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 3.67 (s, 3H); MS (ES+) m/z 440.0, 442.0 (M + 1).
단계 4. N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-(2-메톡시피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112015011690175-pct00109
무수 테트라하이드로푸란 (20 mL) 내 4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-(2-메톡시피리딘-3-일)벤조산 (0.35 g, 0.68 mmol) 및 1,1＇카보닐디이미다졸 (0.22 g, 1.36 mmol)의 용액을 질소 하에서 2시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 주위온도까지 냉각하고 설파미드 (0.13, 1.36 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로운데크-7-엔 (0.31 mL, 2.05 mmol)으로 처리하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 1.0 M 염산 (2 x 40 mL), 식염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 무수 디메틸포름아미드 (12 mL) 내에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각하고, 테트라하이드로푸란 내 1.0 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.4 mL, 2.4 mmol)로 처리하였다. 상기 수득한 혼합물을 3시간 동안 교반하고 이후 1,3-디브로모프로판 (0.080 mL, 0.80 mmol)로 처리하였다. 상기 수득한 혼합물을 18시간 동안 교반하고 이후 물 (0.5 mL)로 ??칭하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 1.0 M 염산 (40 mL), 식염수 (2 x 60 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC (제조 방법 E)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.070 g, 16%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (br s, 1H), 8.16 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 4.12-4.01 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H); MS (ES+) m/z: 558.09, 560.08 (M + H).
제조 67. N-(아제티딘-1-일설폰일)-5-사이클로프로필-4-((3,5-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
단계 1. 1-tert-부틸 4-메틸 5-클로로-2-플루오로테레프탈레이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00110
무수 테트라하이드로푸란 (150 mL) 내 메틸 4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤조에이트 (8.00 g, 30 mmol)의 -40 ℃ 용액에 테트라하이드로푸란 내 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (2.0 M, 30 mL, 60 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 -40 ℃에서 교반하였다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (13.1 g, 60 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 용액을 방치하여 주위온도까지 데우고 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 1 M 염산 (2 × 300 mL), 식염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 시럽으로서 얻었다 (8.89 g, 정량 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.87 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); MS (ES+) m/z 233.0, 235.0 (M - 55).
단계 2. 1-tert-부틸 4-메틸 5-사이클로프로필-2-플루오로테레프탈레이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00111
톨루엔 (150 mL) 및 물 (15 mL) 내 tert-부틸 4-메틸 5-클로로-2-플루오로테레프탈레이트 (9.00 g, 31.2 mmol)의 용액에 3염기 포타슘 포스페이트 (19.9 g, 93.6 mmol), 사이클로프로필보론산 (13.4 g, 156 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트 (6.92 g, 18.8 mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트 삼량체 (2.11 g, 9.4 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 용기를 진공화하고 아르곤 분위기 내로 2회 방출하고, 이후 아르곤 분위기 하에서 2시간 동안 환류까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위온도까지 냉각하고, 규조토의 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트 (400 mL)로 헹궜다. 여액을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (2 x 400 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 헥산 내 0-10% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다 (7.02 g, 77% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.50-7.46 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.56-2.46 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H); MS (ES+) m/z 239.1 (M - 55).
단계 3. tert-부틸 5-사이클로프로필-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00112
무수 테트라하이드로푸란 (30 mL) 내 1-tert-부틸 4-메틸 5-사이클로프로필-2-플루오로테레프탈레이트 (1.50 g, 5.08 mmol)의 용액에 무수 메탄올 (0.61 mL, 15 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.583 g, 15.4 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 9시간 동안 환류하고, 주위온도까지 냉각하였다. 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (10 mL)의 느린 부가에 의해 ??칭하고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 1 M 염산 (200 mL) 및 식염수 (200 mL)로 세척하고, 이후 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 헥산 내 0-30% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (0.90 g, 67% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.39 (br s, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 0.92-0.86 (m, 2H), 0.63-0.58 (m, 2H); MS (ES+) m/z 289.1 (M + 23).
단계 4. tert-부틸 5-사이클로프로필-4-((3,5-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00113
제조 7에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 메틸 5-클로로-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트를 tert-부틸 5-사이클로프로필-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트로 및 5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-올을 3,5-디클로로페놀로 대체하기 위해 요구되는 비-임계적 변형을 하여, 표제 화합물을 밝은 황색 시럽으로서 수득하였다 (0.62 g, 83% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.86-6.85 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H); MS (ES+) m/z 411.1, 413.1 (M + 1).
단계 5. 5-사이클로프로필-4-((3,5-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산의 제조
Figure 112015011690175-pct00114
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 5-사이클로프로필-4-((3,5-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.52 g, 97% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 13.2 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.22-7.21 (m, 2H), 7.18-7.17 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.65-0.60 (m, 2H); MS (ES-) m/z 353.2, 355.2 (M - 1).
단계 6. N-(아제티딘-1-일설폰일)-5-사이클로프로필-4-((3,5-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00115
무수 디클로로메탄 (10 mL) 내 5-사이클로프로필-4-((3,5-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산 (0.16 g, 0.45 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산 (0.26 g, 1.33 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.17 g, 1.38 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 주위온도에서 5분 동안 교반하고, 이후 아제티딘-1-설폰아미드 (0.16 g, 1.15 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 1 M 염산 (2 × 100 mL), 식염수 (2 × 100 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르 (10 mL) 내에서 분쇄하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (0.130 g, 61% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.89 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 4.03 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -117.2 (s, 1F); MS (ES-) m/z 471.1, 473.1 (M - 1).
제조 68. N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤즈아미드의 합성
단계 1. tert-부틸 4-((3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00116
제조 7에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 메틸 5-클로로-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트를 tert-부틸 5-사이클로프로필-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트로 및 5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-올을 3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페놀로 대체하기 위해 요구되는 비-임계적 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득하였다 (1.29 g, 83% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -57.8 (s, 3F), -112.8 (s, 1F); MS (ES+) m/z 461.1, 463.1 (M + 1).
단계 2. 4-((3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤조산의 합성
Figure 112015011690175-pct00117
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 4-((3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤조에이트로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (1.13 g, 정량 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 13.20 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0.66-0.60 (m, 2H); MS (ES-) m/z 403.1, 405.1 (M - 1).
단계 3. N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00118
제조 67, 단계 6에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-사이클로프로필-4-((3,5-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산을 4-((3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤조산으로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 디에틸 에테르 및 헥산의 1:1 혼합물로 분쇄 이후 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.08 g, 47% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.89 (br s, 1H), 7.42 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.03 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -56.8 (s, 3F), -117.2 (s, 1F); MS (ES-) m/z 521.1, 523.1 (M - 1).
제조 69. N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-비닐벤즈아미드의 합성
단계 1. 5-브로모-3-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘의 합성
Figure 112015011690175-pct00119
제조 11에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 2-메틸프로판-1-올을 2,2,2-트리플루오로 에탄올로 대체하기 위해 요구되는 비-임계적 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다 (32.8 g, 95% 수율): MS (ES+) m/z 316.9, 314.9 (M + 1).
단계 2. 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘의 합성
Figure 112015011690175-pct00120
제조 12에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-브로모-3-클로로-2-이소부톡시피리딘을 5-브로모-3-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘으로 대체하기 위해 요구되는 비-임계적 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다 (20.1 g, 99% 수율): MS (ES+) m/z 338.1, 340.1 (M + 1).
단계 3. 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-올의 합성
Figure 112015011690175-pct00121
제조 13에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 3-클로로-2-이소부톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘으로 대체하기 위해 요구되는 비-임계적 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (11.3 g, 84% 수율): MS (ES+) m/z 228.1, 230.1 (M + 1).
단계 4. tert-부틸 4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-아이오도벤조에이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00122
제조 5에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트를 tert-부틸 2,4-디플루오로-5-아이오도벤조에이트 (제조 60, 단계 1)로 및 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페놀을 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-올로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (5.10g, 93%): MS (ES+) m/z 547.9, 549.9 (M + 1).
단계 5. tert-부틸 4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-비닐벤조에이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00123
제조 66, 단계 2에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 3-브로모-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤조에이트를 tert-부틸 4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-아이오도벤조에이트로 및 (2-메톡시피리딘-3-일)보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 옅은 황색 검으로서 수득하였다 (1.54 g, 54% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.61 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.85-4.77 (m, 2H), 1.62 (3, 9H).
단계 6. 4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-비닐벤조산의 합성
Figure 112015011690175-pct00124
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-비닐벤조에이트로 대체하기 위해 요구되는 비-임계적 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.71 g, 53% 수율): MS (ES+) m/z 391.9, 393.9 (M + 1).
단계 7. N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-비닐벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00125
제조 67, 단계 6에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-사이클로프로필-4-((3,5-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산을 4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-비닐벤조산으로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.05 g, 45% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.61 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.48 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.85-4.77 (m, 2H), 4.25 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.33-2.23 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -73.7 (s, 3F), -108.6 (s, 1F); MS (ES-) m/z 508.1, 510.1 (M - 1).
제조 70. N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤즈아미드의 합성
단계 1. tert-부틸 4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00126
제조 60, 단계 1에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-아이오도벤조에이트를 tert-부틸 4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-아이오도벤조에이트로 대체하는 비-임계적인 변형을 하고 마이크로파 가열을 디옥산 내에서 16시간 동안 환류하면서 0.5시간 동안 150 ℃으로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 검으로서 수득하였다 (1.20 g, 71% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.38 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.6, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 11.2, 1.0 Hz, 1H), 4.85-4.77 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.04-0.91 (m, 2H), 0.83-0.73 (m, 2H); MS (ES+) m/z 462.0, 464.0 (M + 1).
단계 2. 4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤조산의 제조
Figure 112015011690175-pct00127
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤조에이트로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 검으로서 수득하였고 (1.10 g, 83% 수율) 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다: MS (ES+) m/z 405.1, 407.1(M + 1).
단계 3. N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00128
제조 67, 단계 6에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 -사이클로프로필-4-((3,5-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산을 4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-5-사이클로프로필-2-플루오로벤조산으로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.04 g, 12% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.62 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.85-4.77 (m, 2H), 4.24 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.04-0.73 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -73.7 (s, 3F), -111.2 (s, 1F); MS (ES-) m/z 522.1, 524.0 (M - 1).
제조 71 N-(아제티딘-1-일설포닐)-5-클로로-4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
단계 1. tert-부틸 5-클로로-4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00129
제조 5에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페놀을 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-올로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (3.86 g, 85% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.87-4.78 (m, 2H), 1.61 (s, 9H).
단계 2. 5-클로로-4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조산의 제조
Figure 112015011690175-pct00130
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 5-클로로-4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조에이트로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.44 g, 59% 수율): MS (ES+) m/z 399.9, 401.9 (M + 1).
단계 3. N-(아제티딘-1-일설포닐)-5-클로로-4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00131
제조 67, 단계 6에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-사이클로프로필-4-((3,5-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조산으로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.05 g, 34% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5, 1H), 6.59 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 4.24 (t, J = 15.5 Hz, 4H), 2.33-2.22 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -73.7 (s, 3F), -108.8 (s, 1F); MS (ES-) m/z 516.0, 518.0 (M - 1).
제조 72. N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-비닐벤즈아미드의 합성
단계 1. 메틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-비닐벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00132
제조 66, 단계 2에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 3-브로모-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤조에이트를 메틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-아이오도벤조에이트로 및 (2-메톡시피리딘-3-일)보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (0.17 g, 16% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 11.2, 17.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 366.0, 368.0 (M + 1).
단계 2. 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-비닐벤조산의 제조
Figure 112015011690175-pct00133
테트라하이드로푸란 (10 mL) 및 물 (5 mL) 내 메틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-비닐벤조에이트 (0.17 g, 0.47 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.09 g, 3.8 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 환류까지 1.5시간 동안 가열하고 주위온도까지 냉각하였다. 상기 혼합물을 1 M 염산 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (0.16 g, 96% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.54 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 11.2, 17.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 550.2, 552.2 (M - 1).
단계 3. N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-비닐벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00134
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-비닐벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 아제티딘-1-설폰아미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.19 g, 49% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ12.19 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.3, 17.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.60-5.52 (m, 1H), 4.35 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.52-2.41 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ - 106.0 (s, 1F); MS (ES-) m/z 468.1, 470.1 (M - 1).
제조 73. 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-3-(2-메톡시피리딘-3-일)-N-(N-
메틸설파모일)벤즈아미드의 합성
단계 1. tert-부틸 3-브로모-4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00135
제조 5에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트를 및 tert-부틸 3-브로모-4-플루오로벤조에이트 및 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페놀을 5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-올로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득하였다 (1.47 g, 76% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35-5.22 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 442.0, 444.0 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-3-(2-메톡시피리딘-3-일)벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00136
제조 66, 단계 2에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 메틸 3-브로모-4-플루오로벤조에이트를 3-브로모-4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)벤조에이트로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 폼으로서 얻었다 (0.56 g, 67% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.18-8.16 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 5.4, 6.9 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 5.32-5.19 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 471.1, 473.1 (M + 1).
단계 3. 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-3-(2-메톡시피리딘-3-일)벤조산의 제조
Figure 112015011690175-pct00137
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-3-(2-메톡시피리딘-3-일)벤조에이트로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득하였다 (0.92 g, 정량 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ12.43 (br s, 1H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.23-8.10 (m, 3H), 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.28-5.16 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 415.0, 417.0 (M + 1).
단계 4. 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-3-(2-메톡시피리딘-3-일)-N-(N-메틸설파모일)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00138
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-3-(2-메톡시피리딘-3-일)벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 메틸 설파미드로 대체하기 위해 요구되는 비-임계적 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.23 g, 76% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.71 (br s, 1H), 8.18 (dd, J = 1.9, 5.0 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.76 (dd, J = 1.9, 7.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 5.0, 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.27-5.15 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.51-2.50 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 505.2, 507.2 (M - 1).
제조 74. N-(아제티딘-1-일설포닐)-4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-3-(2-메톡시피리딘-3-일)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00139
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 4-((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)-3-(2-메톡시피리딘-3-일)벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 아제티딘-1-설폰아미드로 대체하기 위해 요구되는 비-임계적 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.05 g, 14% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.78 (br s, 1H), 8.18 (dd, J = 1.8, 5.0 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 1.8, 7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5.0, 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.28-5.15 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 531.2, 533.2 (M - 1).
제조 75. N-(아제티딘-1-일설폰일)-5-사이클로프로필-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
단계 1. tert-부틸 5-사이클로프로필-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트의 제조
Figure 112015011690175-pct00140
제조 7에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 메틸 5-클로로-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트를 tert-부틸 5-사이클로프로필-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트로 및 5-클로로-6-(2,2,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-올을 3,4-디클로로페놀로 대체하기 위해 요구되는 비-임계적 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득하였다 (0.46 g, 53% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ7.53 (d, J = 8.9, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.65-0.60 (m, 2H); MS (ES+) m/z 354.9, 356.9 (M + 1).
단계 2. 5-사이클로프로필-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산의 제조
Figure 112015011690175-pct00141
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 5-사이클로프로필-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였고 이를 추가 특성확인 없이 다음으로 넘겼다 (0.32 g, 75% 수율).
단계 3. N-(아제티딘-1-일설폰일)-5-사이클로프로필-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00142
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 5-사이클로프로필-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 아제티딘-1-설폰아미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.12 g, 51% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.72 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.08 (d, J = 2.9, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.25 (t, J = 7.8, 4H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 2H); MS (ES-) m/z 471.0, 473.0 (M - 1).
제조 76. 5-클로로-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로-N-(N-메틸설파모일)벤즈아미드의 합성
단계 1. tert-부틸 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-클로로-2-플루오로벤조에이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00143
제조 67, 단계 1에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 메틸 4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤조에이트를 ((4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (제조 10)으로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다 (16.0 g, 정량 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계 2. tert-부틸 5-클로로-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00144
무수 테트라하이드로푸란 (100 mL) 내 tert-부틸 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-클로로-2-플루오로벤조에이트 (4.90 g, 13.1 mmol)의 0 ℃용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (테트라하이드로푸란 내 1.0 M, 14.5 mL, 14.5 mmol)의 용액을 부가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 질소 분위기 하에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 식염수 (2 × 300 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 헥산 내 0-30% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 시럽으로서 얻었다 (3.08 g, 91% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.68 (br s, 1H), 1.55 (s, 9H).
단계 3. tert-부틸 5-클로로-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00145
제조 7에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 메틸 5-클로로-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트를 tert-부틸 5-클로로-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트로 및 5-클로로-6-(2,2,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-올을 3,4-디클로로페놀로 대체하기 위해 요구되는 비-임계적 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.73 g, 63% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.9, 8.9 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.58 (s, 9H).
단계 4. 5-클로로-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산의 합성
Figure 112015011690175-pct00146
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 5-클로로-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.61 g, 98% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.62 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H); MS (ES-) m/z 347.1, 349.1 (M - 1).
단계 5. 5-클로로-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로-N-(N-메틸설파모일)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00147
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 메틸설파미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 역상 HPLC에 의한 정제 이후 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.03 g, 8% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.95 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.54 (d, J = 4.0 Hz, 3H); MS (ES-) m/z 439.0, 441.0 (M - 1).
제조 77. N-(아제티딘-1-일설포닐)-5-클로로-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00148
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-((3,4-디클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 아제티딘-1-설폰아미드로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 역상 HPLC에 의한 정제 이후 무색 고체로서 수득하였다 (0.04 g, 10% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.09 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.02 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.20-2.10 (m, 2H); MS (ES-) m/z 465.0, 467.0 (M - 1).
제조 78. 5-클로로-4-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로-N-(N-메틸설파모일)벤즈아미드의 합성
단계 1. tert-부틸 5-클로로-4-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00149
제조 7에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 메틸 5-클로로-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트를 tert-부틸 5-클로로-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트로 및 5-클로로-6-(2,2,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-올을 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀로 대체하기 위해 요구되는 비-임계적 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.33 g, 31% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 1.58 (s, 9H).
단계 2. 5-클로로-4-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산의 합성
Figure 112015011690175-pct00150
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 5-클로로-4-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.55 g, 정량 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.62 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.9, 8.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H); MS (ES-) m/z 381.1, 383.1 (M - 1).
단계 3. 5-클로로-4-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로-N-(N-메틸설파모일)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00151
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 메틸설파미드로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.15 g, 44% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.96 (br s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.9, 8.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.55 (d, J = 4.1 Hz, 3H); MS (ES-) m/z 473.1, 475.1 (M - 1).
제조 79. N-(아제티딘-1-일설포닐)-5-클로로-4-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00152
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 아제티딘-1-설폰아미드로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 역상 HPLC에 의한 정제 이후 무색 고체로서 수득하였다 (0.01 g, 3% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.11 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.02 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.20-2.10 (m, 2H); MS (ES-) m/z 499.0, 501.0 (M - 1).
제조 80. 5-클로로-4-((3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸)-2-플루오로-N-(N-메틸설파모일)벤즈아미드의 합성
단계 1. tert-부틸 5-클로로-4-((3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00153
제조 7에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 메틸 5-클로로-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트를 tert-부틸 5-클로로-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조에이트로 및 5-클로로-6-(2,2,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-올을 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페놀로 대체하기 위해 요구되는 비-임계적 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (1.04 g, 80% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 1.58 (s, 9H).
단계 2. 5-클로로-4-((3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산의 합성
Figure 112015011690175-pct00154
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 5-클로로-4-((3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.88 g, 99% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.62 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H); MS (ES-) m/z 397.0, 399.0 (M - 1).
단계 3. 5-클로로-4-((3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸)-2-플루오로-N-(N-메틸설파모일)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00155
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-((3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 메틸설파미드로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.18 g, 55% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.96 (br s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.60 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.55 (d, J = 4.0 Hz, 3H); MS (ES-) m/z 489.1, 491.1 (M - 1).
제조 81. N-(아제티딘-1-일설포닐)-5-클로로-4-((3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00156
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-((3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 아제티딘-1-설폰아미드로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 역상 HPLC에 의한 정제 이후 무색 고체로서 수득하였다 (0.021 g, 6% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.09 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.03 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.21-2.10 (m, 2H); MS (ES-) m/z 515.1, 517.1 (M - 1).
제조 82 5-클로로-4-(((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)메틸)-2-플루오로-N-(N-메틸설파모일)벤즈아미드의 합성
단계 1. tert-부틸 5-클로로-4-(((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조에이트의 합성
Figure 112015011690175-pct00157
제조 7에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-6-(2,2,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-올을 5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-올로 대체하기 위해 요구되는 비-임계적 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 시럽으로서 수득하였다 (0.72 g, 85% 수율): 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.27-5.15 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 430.1, 432.0 (M + 1).
단계 2. 5-클로로-4-(((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조산의 합성
Figure 112015011690175-pct00158
제조 4에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 tert-부틸 5-클로로-4-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-플루오로벤조에이트를 tert-부틸 5-클로로-4-(((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조에이트로 대체하기 위해 요구되는 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.64 g, 정량 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 5.24-5.16 (m,1H), 5.12 (s, 2H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 372.1, 374.1 (M - 1).
단계 3. 5-클로로-4-(((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)메틸)-2-플루오로-N-(N-메틸설파모일)벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00159
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-(((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 메틸설파미드로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.19 g, 47% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ11.93 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.21-5.12 (m, 3H), 2.55 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 464.2, 466.2 (M - 1).
제조 83 N-(아제티딘-1-일설포닐)-5-클로로-4-(((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00160
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-(((5-클로로-6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 아제티딘-1-설폰아미드로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 역상 HPLC에 의한 정제 이후 무색 고체로서 수득하였다 (0.06 g, 15% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ12.08 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.20-5.12 (m, 3H), 4.03 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES-) m/z 490.2, 492.1 (M - 1).
제조 84 5-클로로-4-(((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)옥시)메틸)-N-(N,N-디메틸설파모일)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00161
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-(((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조산으로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.02 g, 4% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ12.02 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.59 (tt, J = 52.1, 5.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.85 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 6H); MS (ES-) m/z 550.0, 552.0 (M - 1).
제조 85 N-(아제티딘-1-일설포닐)-5-클로로-4-(((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure 112015011690175-pct00162
제조 24에서 기술된 바와 같은 절차에 따르면서 5-클로로-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-플루오로벤조산을 5-클로로-4-(((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조산으로 및 N,N-디메틸설파미드를 아제티딘-1-설폰아미드로 대체하는 비-임계적인 변형을 하여, 표제 화합물을 역상 HPLC에 의한 정제 이후 무색 고체로서 수득하였다 (0.04 g, 10% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ12.07 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.59 (tt, J = 51.9, 5.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.86 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.21-2.11 (m, 2H); MS (ES-) m/z 562.1, 564.1 (M - 1).
전기생리학적 분석 (시험관내 분석)
패치 전압 클램프 전기생리학은 전압 게이팅된 소듐 채널(NaV＇s)의 차단의 직접적인 측정 및 정량을 가능하게 하고 소듐 채널의 휴지기 상태, 개방 상태 및 불활성화된 상태에 차등 결합함으로서 해석되는 차단의 시간- 및 전압- 의존성의 결정을 가능하게 한다(Hille, B., Journal of General Physiology (1977), 69: 497-515).
하기의 패치 전압 클램프 전기생리학 연구는 목적하는 사람 소듐 채널 α-서브유닛을 암호화하는 전장 cDNA를 함유하는 발현 벡터로 영구적으로 형질감염되고 5% CO2와 함께 37℃에서 10% FBS, 1% PSG, 및 0.5 mg/mL G418을 함유하는 배양 배지에서 성장시킨 사람 배아 신장 세포(HEK)를 사용하여 본 발명의 대표적인 화합물에 대해 수행하였다. 전기생리학(EP) 기록을 위해 사용되는 HEK 세포는 모든 연구를 위해 40회 미만의 계대 수를 갖고 분주 시간으로부터 3일 이내에 사용하였다. NaV1.7 및 NaV1.5 cDNA (각각 NM_002977 및 AC137587; SCN5A)는 HEK-293 세포에서 안정하게 발현하였다. 상기 β1 서브유닛은 NaV1.7 및 NaV1.5 세포주 둘다에서 동시 발현되었다.
소듐 전류는 PatchXpress 자동화된 전압 클램프를 사용하거나 수동으로 Axopatch 200B (Axon Instruments) 또는 모델 2400 (A-M systems) 증폭기를 사용하는 전세포 구성에서 패치 클램프 기술을 사용하여 측정하였다. 상기 수동의 전압 클램프 프로토콜은 다음과 같았다: 보로실리케이트 유리 미세피펫은 작업 용액 중에서 2-4 Mohms의 저항을 생성하는 팁 직경으로 가열-연마시켰다. 상기 피펫에 5 mM NaCl, 10 mM CsCl, 120 mM CsF, 0.1 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM EGTA로 이루어진 용액을 채웠고; CsOH를 사용하여 pH 7.2로 조정하였다. 외부 용액은 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES의 조성을 가졌고 NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조정하였다. 일부 연구에서, 상기 외부 소듐은 콜린의 등몰 대체에 의해 감소하였다. CsF 내부 및 NaCl 외부 용액 중에서의 삼투압은 글루코스를 사용하여 각각 300 mOsm/kg 및 310 mOsm/kg로 조정하였다. 모든 기록은 150μL의 용적을 갖는 욕조 챔버에서 주변 온도에서 수행하였다. 대조군 소듐 전류는 0.5% DMSO에서 측정하였다. 대조군 및 본 발명의 대표적인 화합물은 제조사 ALA Scientific Instruments에 의해 제조된 4-핀치 또는 8-핀치 밸브 욕조 관류 시스템을 통해 기록 챔버에 적용하였다.
전류는 40 kHz 샘플링 주파수에서 기록하고 5Hz에서 필터링하고 pClamp 소프트웨어(Axon Instruments)와 Digidata-1322A 유사체/디지탈 계면을 사용하여 저장하였다. 일련의 저항 보상을 적용하였다(60-80%). 전류가 부적절한 전압 조절을 나타내는 경우 세포는 거부되었다(단계적 활성화 동안에 IV 관계에 의해 판단되는 바와 같이). 상기 연구에서 모든 통계는 평균 ± SD로서 나타낸다.
상기 막 전위는 채널의 불활성화가 완료되는 전압(이는 NaV1.7 및 NaV1.5 둘다에 대해 -60mV이었다)에서 유지시켰다. 이어서 상기 전압은 20ms에 대해 매우 네가티브 (전압유지 = 150mV)한 전압으로 복귀시키고 이어서 시험 펄스를 화합물 블록을 정량하기 위해 적용한다. 20ms의 간략한 재분극은 화합물 부재 채널이 신속한 불활성화로부터 완전하게 회복되기에 충분히 긴 시간이고, 화합물 결합된 채널은 보다 느리게 회복되어 간격 동안에 무시할만한 회복이 일어날 수 있도록 한다. 화합물의 세척 후 소듐 전류에서 % 감소는 소듐 채널의 % 차단으로서 나타냈다.
본 발명의 화합물은 상기 모델에서 시험되는 경우 하기 표 1 및 표 2에 제시된 바와 같이 불활성화된 형태의 NaV1.7 및 NaV1.5에 대한 친화성을 나타내었다.
결합 분석
hNavl.7 및 β1 서브유닛을 이종성으로 발현하는 세포로부터 분리된 막에 결합하는 3중 수소화된 화합물
재조합적으로 발현된 소듐 채널을 함유하는 막의 제조: 동결된 재조합 세포 펠렛을 빙상에서 해동하고 빙냉 50mM Tris HCl, pH 7.4 완충액을 사용하여 세포 펠렛 중량을 4배까지 희석하였다. 상기 세포 현탁액은 모터가 달린 유리 다운스 균질기를 사용하여 균질화시켰다. 균질물은 빙냉 50 mM Tris HCl, pH 7.4 완충액을 사용하여 8.4배 추가로 희석하고 이어서 15분 동안 4℃에서 200 x g에서 원심분리한다. 상기 상등액을 수거하고 50분 동안 10000 x g에서 4℃에서 원심분리하였다. 이어서 상기 펠렛을 1% v/v 프로테아제 억제제 (Calbiochem)를 함유하는 100 mM NaCl, 20 mM Tris HCl, pH 7.4 완충액 중에 재현탁시키고 빙상에서 재균질화시켰다. 이어서 상기 균질화된 막은 26 게이지 바늘을 장착한 시린지를 통해 가공하였다. 단백질 농도는 브래드포드 분석으로 결정하고 막은 -80℃에서 보관하였다.
방사선리간드 결합 연구: 포화 실험. 화학식 (I)의 대표적인 화합물을 3중 수소화시켰다. 3개의 3중 수소는 메틸 수소 대신에 혼입하여 [3H] 화합물을 생성시켰다. 상기 방사선리간드의 결합은 실온에서 5mL의 보로실리케이트 유리 시험 튜브에서 수행하였다. 결합은 0.01% w/v 소 혈청 알부민 (BSA)을 함유하는 100 mM NaCl, 20 mM Tris HCl, pH 7.4 완충액에서 증가하는 농도의 [3H] 화합물에 막을 18시간 동안 첨가함에 의해 개시하였다. 비-특이적 결합은 1 μμ 비표지된 화합물의 존재하에 측정하였다. 18시간 후, 상기 반응물은 0.5% w/v 폴리에틸렌 이민에 미리 적셔진 GF/C 유리 섬유 필터를 통해 여과시켰다. 필터는 유리된 리간드로부터 결합을 분리하기 위해 0.25% BSA를 함유하는 15mL 빙냉 100mM NaCl, 20mM Tris HCl, pH 7,4 완충액으로 세척하였다. 필터에 결합된 [3H]화합물은 액체 섬광 계수로 정량하였다.
경쟁 결합 실험. 결합 반응은 실온에서 18시간 동안 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 360 μL에서, 막은 100 pM [3H]화합물 및 증가하는 농도의 시험 화합물과 항온처리하였다. 비-특이적 결합은 1 μμ 비표지된 화합물의 존재로 정의되었다. 반응물을 0.5% 폴리에틸렌 이민으로 미리 적셔진 96-웰 유리 섬유/C 필터 플레이트를 통해 전달하고 여과하였다. 상기 여과된 반응물은 0.25% BSA를 함유하는 200㎕의 빙냉 완충액으로 5회 세척하였다. 결합된 방사능활성은 액체 섬광 계수로 측정하였다.
데이타 분석: 포화 실험을 위해, 비-특이적 결합을 전체 결합으로부터 감산하여 특이적 결합을 수득하고 이들 값은 mg 단백질 당 결합된 pmol 리간드로 다시 계산하였다. 포화 곡선을 작성하고 해리 상수는 단일 부위 리간드 결합 모델을 사용하여 계산하였다: Beq=(Bmax*X)/(X+Kd), 여기서 Beq은 평형에서 결합된 리간드의 양이고, Bmax는 최대 수용체 밀도이고, Kd는 리간드에 대한 해리 상수이고, X는 유리된 리간드 농도이다. 경쟁 연구를 위해, % 억제를 결정하고 IC50 값은 XLfit를 사용하는 4 파라미터 로지스틱 모델 (% 억제 = (A+((B-A)/(l+((x/C)∧D))))를 사용하여 계산하였고, 여기서 A 및 B는 각각 최대 및 최소 억제이고, C는 IC50 농도이고, D는 (Hill) 기울기이다.
본 발명의 화합물은 상기 모델에서 시험되는 경우 불화성화된 상태의 Na1.7 막 결합에 대한 친화성을 입증하였다(표 1 및 2에 제시된 바와 같이).
Figure 112015011690175-pct00163
Figure 112015011690175-pct00164
Figure 112015011690175-pct00165
Figure 112015011690175-pct00166
Figure 112015011690175-pct00167
Figure 112015011690175-pct00168
Figure 112015011690175-pct00169
Figure 112015011690175-pct00170
Figure 112015011690175-pct00171

Figure 112015011690175-pct00172

Figure 112015011690175-pct00173

Figure 112015011690175-pct00174
Figure 112015011690175-pct00175
Figure 112015011690175-pct00176
Figure 112015011690175-pct00177

Figure 112015011690175-pct00178
Figure 112015011690175-pct00179
Figure 112015011690175-pct00180
Figure 112015011690175-pct00181
Figure 112015011690175-pct00182
Figure 112015011690175-pct00183
Figure 112015011690175-pct00184
Figure 112015011690175-pct00185
Figure 112015011690175-pct00186
Figure 112015011690175-pct00187
Figure 112015011690175-pct00188
Figure 112015011690175-pct00189
Figure 112015011690175-pct00190

소듐 채널 차단제에 의해 유도된 무통각
열 유도된 꼬리 치기 잠복기 시험
상기 시험에서, 본 발명의 화합물을 투여함에 의해 생성된 무통각 효과는 마우스에서 열 유도된 꼬리 치기를 통해 관찰할 수 있다. 상기 시험은 시험된 마우스의 꼬리상에 지점으로 초점화되고 지향된 광빔과 함께 프로젝터 램프로 이루어진 열 공급원을 포함한다. 약물 치료 전에 평가하고 유해한 열 자극에 대한 응답, 즉 꼬리의 배 표면상에 방사열을 적용하는 시점에서 꼬리 치기가 발생하는 시점까지의 반응 시간을 평가하는 꼬리-치기 잠복기는 40, 80, 120, 및 160분에서 측정하고 기록하였다.
상기 연구의 첫 부분에 대해, 65마리의 동물은 2일 연속으로 하루 1회 기준 꼬리 치기 잠복기의 평가를 진행한다. 이들 동물을 이어서 비히클 대조군, 모르핀 대조군을 포함하는 11개의 상이한 치료 그룹 중 하나로 무작위로 할당하고 30 mg/Kg의 9개의 화합물을 근육내 투여한다. 용량 투여 후, 상기 동물은 떨림 또는 발작, 과활동, 얕거나 급박하거나 저하된 호흡 및 털 잡아뜯기 실패를 포함하는 독성 징후에 대해 세밀하게 모니터링하였다. 각각의 화합물에 대한 최적의 항온처리 시간은 회귀 분석을 통해 결정한다. 시험 화합물의 진통 활성은 최대 가능한 효과의 %(%MPE)로서 나타내고 하기의 식을 사용하여 계산한다:
Figure 112015011690175-pct00191
여기서:
약물후 잠복기= 약물을 투여받은 후 열 공급원으로부터 꼬리를 제거하기(치기) 전에 취해진 각각의 개별 동물에 대한 잠복 시간.
약물전 잠복기 = 약물을 투여받기 전 열 공급원으로부터 꼬리를 치기 전에 취해진 각각의 개별 동물에 대한 잠복 시간.
컷-오프 시간(10s)= 열 공급원에 대한 최대 노출이다.
급성 통증(포르말린 시험)
상기 포르말린 시험은 급성 통증의 동물 모델로서 사용한다. 상기 포르말린 시험에서, 동물은 실험 하루 전에 20분 동안 플렉시글라스 시험 챔버에 간략히 거주시켰다. 시험 날에, 동물에게 시험 품목을 무작위 주사하였다. 약물 투여 후 30분 시점에, 50㎕의 10% 포르말린을 래트의 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 피하 주사한다. 비디오 데이타 획득은 90분 지속기간 동안 포르말린 투여 직후 개시한다.
Actimetrix Limelight 소프트웨어를 사용하여 이미지를 포착하고 *.llii 확장자로 파일을 보관하고 이어서 이를 MPEG-4 코딩으로 전환하였다. 이어서 행동 분석 소프트웨어 ＂The Observer 5.1＂, (버젼 5.0, Noldus Information Technology, Wageningen, The Netherlands)을 사용하여 비디오를 분석하였다. 상기 비디오 분석은 동물 행동을 주시하고 유형에 따라 각각에 점수를 매기고, 행동 기간을 규정함에 의해 수행한다(Dubuisson 및 Dennis, 1977). 점수가 매겨진 행동은 다음을 포함한다: (1) 정상적인 행동, (2) 발 상에 어떠한 하중을 놓지 않음, (3) 발을 올림, (4) 발을 핥고/물고 또는 긁는 것. 주사된 발을 들어 올림, 쏠림 또는 과도한 핥기, 물기 및 긁기는 통증 반응을 나타낸다. 주사된 발의 어떠한 명백한 쏠림, 과도한 핥기, 물기 또는 긁기 없이, 양발을 바닥에 쉬고 있는 경우 화합물로부터의 진통 반응 또는 보호를 나타낸다.
포르말린 시험 데이타의 분석은 2개의 인자에 따라 수행한다: (1) % 최대 잠재력 억제 효과(%MPIE) 및 (2) 통증 스코어. %MPIE는 일련의 단계에 의해 계산하고, 여기서, 제1 단계는 각각의 동물의 비-정상 행동(행동 1, 2, 3)의 기간을 합산하는 것이다. 상기 비히클 그룹에 대한 단일 값은 비히클 처리 그룹 내 모든 스코어를 평균화하여 수득한다. 하기의 계산은 각각의 동물에 대한 MPIE 값을 산출한다:
MPIE (%) = 100 - [ (치료 합/평균 비히클 값) X 100% ]
상기 통증 스코어는 상기된 바와 같은 중량 스케일로부터 계산한다. 상기 행동의 지속기간은 중량(반응 중증도의 등급화)에 곱하고 총 관찰 시간으로 나누어 각각의 동물에 대한 통증 등급을 결정한다. 상기 계산을 하기의 식으로 나타낸다:
통증 등급 = [ 0(To) + 1(T1) + 2(T2) + 3(T3) ] / (To + T1 + T2 + T3 )
CFA 유도된 만성 염증성 통증
상기 시험에서, 접촉 이질통은 눈금이 매겨진 폰 프레이(von Frey) 필라멘트로 평가한다. 동물 사육 시설에 완전히 적응시킨지 완전한 1주 후에, 150 μL의 ＂완전 프룬트 보조제＂ (CFA) 에멀젼(0.5 mg/mL의 농도에서 오일/식염수 (1:1)에 현탁된 CFA)은 광 이소플루란 마취하에 래트의 왼쪽 뒷다리 발로 피하 주사한다. 동물은 마취로부터 회복하도록 방치하고 모든 동물의 기준선 열 및 기계적 통각수용 역치를 CFA 투여 1주 후에 평가한다. 모든 동물은 실험 개시 하루 전에 20분 동안 실험 장치에 거주시킨다. 상기 시험 및 대조군 품목을 상기 동물에게 투여하고 통각수용 역치는 약물 투여 후 한정된 시점에 측정하여 6개의 가용한 처리 각각에 대한 진통 반응을 결정한다. 사용된 시점은 각각의 시험 화합물에 대한 최고의 진통 효과를 보여주도록 사전에 결정한다.
동물의 열 통각수용 역치는 Hargreaves 시험을 사용하여 평가한다. 동물은 가열 유닛과 함께 상승된 유리 플랫폼의 상부에 설정된 플렉시글라스 봉입물에 위치시킨다. 상기 유리 플랫폼은 자동 온도 조절 장치로 모든 시험 수행 동안 대략 30℃의 온도에서 통제된다. 동물은 모든 탐구 행동을 멈출때까지 봉입물로 위치시킨 후 20분 동안 순응하도록 방치한다. 상기 모델 226 발바닥/꼬리 자극기 무통각 측정기(IITC, Woodland Hills, CA)를 사용하여, 유리 플랫폼 아래에서 부터의 방사열 빔을 뒷발의 발바닥 표면으로 적용한다. 모든 시험 시도 동안에, 열 공급원의 아이들(idle) 강도 및 활성 강도는 각각 1 및 45로 설정하고 20초의 컷오프 시간을 사용하여 조직 손상을 방지한다.
접촉 자극에 대한 동물의 반응 역치는 Hargreaves 시험 후 모델 2290 Electrovonfrey 무통각측정기(IITC Life Science, Woodland Hills, CA)을 사용하여 측정한다. 동물은 와이어 망 표면에 설정된 상승된 플렉시글라스 봉입물에 위치시킨다. 순응한지 10분 후, 미리 교정된 폰 프레이 헤어를 0.1g 헤어로부터 시작하여 오름차 순으로, 발에 대한 헤어의 약한 버클링을 유발하도록 하는 충분한 힘과 함께 동물의 2개 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용한다. 발의 신속한 치기를 유도하는 최저 힘을 갖는 헤어가 결정될 때까지 또는 대략 20g의 컷오프 힘에 도달할 때까지 시험을 계속한다. 상기 컷오프 힘이 사용되는 이유는 이것이 대략 동물 체중의 약 10%를 나타내고, 자극의 성질을 변화시키는 단단한 헤어의 사용으로 인한 전체 다리의 올림을 방지하는 작용을 하기 때문이다.
통각의 수술후 모델
상기 모델에서, 발에서 내부 평판 절개에 의해 유발되는 통각과민은 증가시킨 접촉 자극을 발에 적용함에 의해 측정하고 적용된 자극으로부터 동물이 발을 뺄때까지 계속한다. 동물을, 노즈콘을 통해 전달되는 3.5%의 이소플루오란하에 마취시키고 뒤꿈치의 인접한 가장자리 0.5cm로부터 시작하여 발톱을 향해 연장하면서, 피부 및 횡대를 통해 왼쪽 뒷다리 발의 발바닥 측면에서 10번 메스 칼날을 사용하여 1cm 세로로 절개한다. 절개 후, 상기 피부는 2, 3-0 멸균된 실크 봉합선을 사용하여 부착시킨다. 상기 손상된 부위는 폴리스포린 및 베타딘으로 덮는다. 동물은 밤새 회복을 위해 이들의 홈 케이지로 복귀시킨다.
수술된 (동일선상) 및 수술되지 않은 (반대선상) 발 둘다에 대한 접촉 자극에 대한 동물의 철회 역치는 모델 2290 Electrovonfrey 무통각측정기(IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 사용하여 측정할 수 있다. 동물은 와이어 망 표면상에 설정된 상승된 플렉시글라스 봉입물에 위치시킨다. 순응한지 적어도 10분 후, 미리 교정된 폰 프레이 헤어를 0.1g 헤어로부터 시작하여 오름차 순으로, 발에 대한 헤어의 약한 버클링을 유발하도록 하는 충분한 힘과 함께 동물의 2개 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용한다. 발의 신속한 치기를 유도하는 최저 힘을 갖는 헤어가 결정될 때까지 또는 대략 20g의 컷오프 힘에 도달할 때까지 시험을 계속한다. 상기 컷오프 힘이 사용되는 이유는 이것이 대략 동물 체중의 약 10%를 나타내고, 자극의 성질을 변화시키는 단단한 헤어의 사용으로 인한 전체 다리의 올림을 방지하는 작용을 하기 때문이다.
신경병적 통증 모델; 만성 수축 손상
간략하게, 10번 메스 칼날을 사용하여 동물의 왼쪽 뒷다리의 중간 허벅지 수준에서 피부 및 횡대를 통해 대략 3 cm 절개를 수행한다. 출혈을 최소화하도록 주의하면서 대퇴 이두근을 통한 비절개박리를 통해 왼쪽 좌골 신경을 노출시킨다. 4개의 1 내지 2mm 이격된 간격으로 4-0 비-분해성 멸균화된 실크 봉합선을 사용하여 좌골 신경을 따라 느슨한 결찰을 묶는다. 상기 느슨한 결찰의 긴장은 4배 확대의 해부 현미경하에 보여지는 경우 좌골 신경의 약간의 수축을 유도하기에 충분히 단단하다. 모조 수술된 동물에서, 좌골 신경은 추가의 조작 없이 노출된다. 항세균 연고를 상처에 직접 적용하고 근육은 멸균된 봉합선을 사용하여 봉합한다. 베타딘을 근육 및 이의 주변에 적용하고 이어서 수술용 클립으로 피부 봉합한다.
접촉 자극에 대한 동물의 반응 역치는 모델 2290 Electrovonfrey 무통각측정기(IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 사용하여 측정한다. 동물은 와이어 망 표면상에 설정된 상승된 플렉시글라스 봉입물에 위치시킨다. 순응한지 적어도 10분 후, 미리 교정된 폰 프레이 헤어를 10g 헤어로부터 시작하여 오름차 순으로, 발에 대한 헤어의 약한 버클링을 유발하도록 하는 충분한 힘과 함께 동물의 2개 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용한다. 발의 신속한 치기를 유도하는 최저 힘을 갖는 헤어가 결정될 때까지 또는 대략 20g의 컷오프 힘에 도달할 때까지 시험을 계속한다. 상기 컷오프 힘이 사용되는 이유는 이것이 대략 동물 체중의 약 10%를 나타내고, 자극의 성질을 변화시키는 단단한 헤어의 사용으로 인한 전체 다리의 올림을 방지하는 작용을 하기 때문이다.
동물의 열 통각수용 역치는 Hargreaves 시험을 사용하여 평가한다. 접촉 역치의 측정 후, 동물은 가열 유닛과 함께 상승된 유리 플랫폼의 상부에 설정된 플렉시글라스 봉입물에 위치시킨다. 상기 유리 플랫폼은 자동 온도 조절 장치로 모든 시험 수행 동안 대략 24 내지 26℃의 온도에서 통제된다. 동물은 모든 탐구 행동을 멈출때까지 봉입물로 위치시킨 후 10분 동안 순응하도록 방치한다. 상기 모델 226 발바닥/꼬리 자극기 무통각 측정기(IITC, Woodland Hills, CA)를 사용하여, 유리 플랫폼 아래에서 부터의 방사열 빔을 뒷발의 발바닥 표면으로 적용한다. 모든 시험 시도 동안에, 열 공급원의 아이들(idle) 강도 및 활성 강도는 각각 1 및 55로 설정하고 20초의 컷오프 시간을 사용하여 조직 손상을 방지한다.
신경병적 통증 모델: 척추 신경 결찰
척수 신경 결찰 (SNL) 신경병성 모델은 신경병성 통증의 동물(즉 래트)모델로서 사용한다. SNL 시험에서, 척수 손상 L5 및 L6의 요추 근은 기계적 통각과민증, 기계적 이질통 및 열 과민성의 발병을 유도하는 신경 손상을 유발하도록 단단히 결찰시킨다. 상기 수술은 통증 상태가 T동물에서 완전히 발병하도록 시험 2주 전에 수행한다. 여러 척수 신경 결찰 변화를 사용하여 본 발명의 화합물의 진통 성질의 특성을 분석한다.
(1) L5 척수 신경의 결찰;
(2) L5 및 L6 척수 신경의 결찰;
(3) L5 척수 신경의 결찰 및 횡단;
(4) L5 및 L6 척수 신경의 결찰 및 횡단; 또는
(5) 상기 (1) - (4) 중 어느 하나와 조합된 L4 척수 신경의 경미한 자극.
동물을 노즈콘을 통해 전달되는 3.5% 이소플루오란 하에 마취시키고, 절개의 중간 지점으로서 뒤엉덩뼈 능선의 수준을 사용하여, 배 중간선에 바로 측면의 피부에서 10번 메스 날을 사용하여 대략 2.5cm 세로로 절개한다. 절개 후, 상기 이소플루오란을 유지 수준 (1.5% - 2.5%)으로 재조정한다. 중간 천골 영역에서, 메스 날을 사용하여 날이 천골을 칠때까지 척주(시상평면에서)의 측면을 따라 날을 이동시키면서 절개한다. 가위 말단은 절개부를 통해 도입하고 근육 및 인대를 척수로부터 제거하여 척주의 2 - 3cm를 노출시킨다. 근육 및 횡대는 척추로부터 제거하여 신경이 척추로부터 나오는 지점에 위치시킨다. 작은 유리 후크는 척수 신경이 중간에 위치하고 상기 척수 신경은 주변 조직으로부터 약간 상승한다. 척수 신경이 분리되면, 작은 길이의 비-분해성 6-0 멸균 실크 실로 유리 후크 상단에서 볼 주변에 2회 감고 신경 아래로 통과시킨다. 상기 척수 신경을 이어서 매듭을 지음에 의해 단단히 결찰시켜 확실히 상기 신경이 결찰의 양 측면상에서 볼록 튀어나오게 한다. 상기 과정은 필요한 만큼 반복할 수 있다. 일부 동물에서, 상기 L4 척수 신경은 소형 유리 후크를 사용하여 약하게 문질러(최대 20회) 신경병성 통증의 발병을 최대화할 수 있다. 항세균 연고는 절개부에 직접 적용되고, 상기 근육은 멸균 봉합선을 사용하여 봉합한다. 베타딘은 근육 및 이의 주변상에 적용하고 이어서 수술 스테이플 또는 멸균 비-흡착성 모노필라멘트 5-0 나일론 봉합선으로 피부 봉합한다.
동물로의 국소 투여에 의해 생성되는 본 발명의 화합물의 진통 효과는 이어서 기계적 접촉 자극에 대한 동물의 발 후퇴 역치를 측정함에 의해 관찰될 수 있다. 이들은 하기된 바와 같이 기계적 이질통 과정 또는 기계적 통각 과민증 과정을 사용하여 측정할 수 있다. 상기 방법에 의한 적당한 기준선 측정의 확립 후, 본 발명의 화합물의 국소적 제형은 동일선상 발목 및 발상에 적용한다. 상기 동물은 15분 동안 플라스틱 터널에 위치시켜 이들이 처리된 영역을 핥고 상기 화합물을 제거하지 못하도록 한다. 동물은 하기된 방법 중 어느 하나에 의해 동일선상 발을 시험하기 전 15분 동안 아크릴릭 밀봉기에 위치시키고 반응은 처리 후 0.5, 1.0 및 2.0 시간에서 기록한다.
A. 기계적 이질통 방법
수술시킨 동물 및 대조군 동물 둘다에 대한 기계적 이질통에 대한 동물의 통증 역치는 다음과 같이 수동 보정된 폰 프레이 필라멘트를 사용하는 수술 대략 14일 후 측정할 수 있다. 동물은 망 표면에 설정된 상승된 플렉시글라스 밀봉기에 위치시킨다. 동물은 20 - 30분 동안 순응하도록 방치한다. 미리 교정된 폰 프레이 헤어는 기준선 측정을 확립하기 위해 발에 대한 헤어의 약간 버클링을 유발하기에 충분한 힘과 함께 2.0g의 헤어로부터 시작하여 동물의 동일선상 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용한다. 자극은 연속적 방식으로, 반응의 제1 변화가 보일 때까지 오름차 또는 내림차 순으로 제공되고 이후 4개의 추가의 반응이 총 6회 반응을 위해 기록된다. 그램으로 측정된 6개의 반응을 문헌 Chaplan, S.R. et al., J. Neurosci. Methods, 1994 Jul;53(l):55-63에 기재된 바와 같이 식에 대입하고 50% 인출 역치를 계산한다. 이것은 기계적 이질통 값을 구성한다.
B. 기계적 통각과민 방법
접촉 자극에 대한 동물의 반응 역치는 모델 2290 Electrovonfrey 무통각 측정기(IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 사용하여 측정하였다. 동물을 와이어 망 표면 상에 설정된 상승된 플렉시글라스 밀봉기에 위치시켰다. 상기 밀봉기에서 15분 수용 후, 폰 프레이 헤어는 발의 빳빳한 반응을 유도하기 위해 그램으로 측정된 충분한 힘과 함께 동물의 동일선상 뒷발의 발바닥 표면에 수직으로 적용하였다. 상기 반응은 고통스런 자극으로부터 인출을 나타내고 효능 종점을 구성하였다. 상기 데이타는 그램으로 측정된 기준선 역치로부터 % 변화로서 나타내었다.
소양증 치료를 위한 생체내 분석
본 발명의 화합물은 설치류 모델을 사용하는 생체내 시험에 의해 항소양증제로서 이들의 활성에 대해 평가할 수 있다. 헤어가 없는 래트에서 입쪽 등 영역(목) 내로 세로토닌을 주사함을 통해 말초 유발된 소양증에 대한 한가지 모델이 확립되어 있다. 세로토닌 주사 전에(예를 들어, 2 mg/mL, 50 μL), 본 발명의 화합물의 투여 용량은 경구, 정맥내 또는 복강내 경로를 통해 전신적으로 또는 원형 영역 고정된 직경(예를 들어, 18mm)으로 국소적으로 적용될 수 있다. 투여 후, 상기 세로토닌 주사가 국소 투여 용량의 영역에 주어진다. 세로토닌 주사 후, 상기 동물 행동은 20분 - 1.5시간 동안 비디오 기록함에 의해 모니터링하고 상기 시점에서의 긁기 횟수를 비히클 처리된 동물과 비교한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 적용은 래트에서 세로토닌-유도된 긁기를 억제할 수 있다.
본원에 언급된 미국 특허, 미국 특허 출원 공보 및 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 공보 모두는 이들의 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
이전의 발명이 이해를 촉진시키기 위해 일부 상세하게 기재되었지만, 특정 변화 및 변형이 첨부된 특허청구범위의 범위내에서 수행될 수 있다는 것은 자명하다. 따라서, 상기된 구체예는 설명을 위한 것으로 간주되어야 하고 이로써 제한되는 것은 아니며 본 발명은 본원에 주어진 세부 사항으로 제한되지 말아야 하고 특허청구범위의 범위 및 균등 범위에서 변형될 수 있다.

Claims (63)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염:
    Figure 112016027055055-pct00192

    여기서 화학식 I에서,
    R1은 아래에서 선택되고,
    Figure 112016027055055-pct00229
    ,
    Figure 112016027055055-pct00230

    Figure 112016027055055-pct00231

    RN은 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
    D1은 N 또는 C(RD1)이고;
    D3는 N 또는 C(RD3)이고;
    RD1, RD2, RD3 및 RD4는 각각 독립적으로 H, F, Cl 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
    L은 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌, 및 C1-4 헤테로알킬렌으로 이루어진 군에서 선택되는 링커이고, 여기서 L은 =O, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 아실로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    아래첨자 m은 정수 0 또는 1을 나타내고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 부재, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- -N(H)-, 및 -N(Rx1)-로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 Rx1은 C1-8알킬, C1-8 아실 또는 -S(O)2(C1-8 알킬)이고, 아래첨자 m이 0일 경우 X1 또는 X2 중 하나는 부재이고;
    기
    Figure 112016027055055-pct00232
    는 아래에서 선택된다.

    Figure 112016027055055-pct00233

    Figure 112016027055055-pct00234
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, D1은 C(RD1)이고 D3은 C(RD3)인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, D1은 N이고 D3은 C(RD3)인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, D1은 C(RD1)이고 D3은 N인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, D1 및 D3은 각각 N인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물인 화합물:
    Figure 112016027055055-pct00193

    여기서 D1은 CH 또는 N이다.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물인 화합물.
    Figure 112016027055055-pct00194
  13. 삭제
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  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제1항 및 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,
    Figure 112016027055055-pct00199

    으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  25. 삭제
  26. 제1항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 -O- 또는 -N(H)-이고; X2은 부재이고; 상기 아래첨자 m은 1이고; -(L)-은 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌 또는 C2-4 알키닐렌으로 이루어진 군에서 선택되고, 임의로 치환되는 것인 화합물.
  27. 제1항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 -O- 또는 -N(H)-이고; X2은 부재이고; 상기 아래첨자 m은 1이고; -(L)-은 -CH2-, -C(=O)-, -C(H)(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-, -C(H)(CH3)-C(H2)-, -CH2CH2CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  28. 제1항 및 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 -O-이고; 상기 아래첨자 m은 1이고, -(L)-은 -CH2- 또는 -CH2-CH2-인 것인 화합물.
  29. 제1항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 부재이고; X2은 -O- 또는 -N(H)-이고; 상기 아래첨자 m은 1이고; -(L)-은 -C(H)2-, -C(=O)-, -C(H)(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-, -C(H)(CH3)-C(H2)-, -CH2CH2CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  30. 제1항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2은 부재이고; 상기 아래첨자 m은 1이고; -(L)-은 -C(H)2-, -C(=O)-, -C(H)(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-, -C(H)(CH3)-C(H2)-, -CH2CH2CH2-, -CH2-C(H)(CH3)-CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  31. 제1항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2은 부재이고; 상기 아래첨자 m은 1이고; -(L)-은 임의로 치환된 C1-4 헤테로알킬렌인 화합물.
  32. 제1항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0이고; X1은 -O-, 및 -N(H)-로부터 선택되고; X2은 부재인 화합물.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
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  38. 삭제
  39. 삭제
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  41. 삭제
  42. 삭제
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  48. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염:
    Figure 112016027055055-pct00206

    Figure 112016027055055-pct00235

    Figure 112016027055055-pct00208

    Figure 112016027055055-pct00209

    Figure 112016027055055-pct00210

    Figure 112016027055055-pct00211

    Figure 112016027055055-pct00212

    Figure 112016027055055-pct00236

    Figure 112016027055055-pct00214

    Figure 112016027055055-pct00215

    Figure 112016027055055-pct00216

    Figure 112016027055055-pct00217

    Figure 112016027055055-pct00218

    Figure 112016027055055-pct00219

    Figure 112016027055055-pct00220

    Figure 112016027055055-pct00221

    Figure 112016027055055-pct00222

    Figure 112016027055055-pct00223

    Figure 112016027055055-pct00224

    Figure 112016027055055-pct00225

    Figure 112016027055055-pct00226

    Figure 112016027055055-pct00227

    Figure 112016027055055-pct00228
  49. 제1항, 제7항 내지 제12항 및 제48항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 및 약제학상 허용되는 부형제를 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물.
  50. 제1항, 제7항 내지 제12항 및 제48항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염을 포함하는, 포유동물에서의 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 신경병적 통증, 염증성 통증, 내장통증, 암통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 신경성방광, 궤양성 대장염, 만성 통증, 지속통, 말초매개통증, 중추매개통증, 만성 두통, 편두통, 부비동 두통, 긴장두통, 환상사지통증, 치통, 말초신경 손상 또는 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  52. 제50항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 HIV에 연관된 통증, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차신경통, 대상포진후 신경통, 침해수용성 통증(eudynia), 열민감, 사르코이드증, 과민대장증후군, 크론병, 다발성 경화증(MS)과 연관된 통증, 근위축측삭경화증(ALS), 당뇨신경병증, 말초신경병증, 관절염, 류마티스관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 악성고열, 낭성섬유증, 위알도스테론증, 횡문근융해, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 소듐 채널 독소 관련 질병, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 가족성 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 하지불안증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경외상에 의하여 야기된 허혈 상태하의 신경보호, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  53. 제1항, 제7항 내지 제12항 및 제48항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염을 포함하는, 포유동물에서 전압-의존성 소듐 채널을 통한 이온 흐름의 억제에 의해 포유동물에서의 통증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  54. 제1항, 제7항 내지 제12항 및 제48항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염과 포유동물로부터 획득한 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물로부터 획득한 세포내 전압-의존성 소듐 채널을 통한 이온 흐름을 감소시키는 시험관내 방법.
  55. 제1항, 제7항 내지 제12항 및 제48항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염을 포함하는, 포유동물에서 소양증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  56. 제1항, 제7항 내지 제12항 및 제48항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  57. 제1항, 제7항 내지 제12항 및 제48항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염을 포함하는, 포유동물에서 통증을 치료하기 위함이지만 예방하기 위함이 아닌 약제학적 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 통증은 신경병적 통증, 염증성 통증, 내장통증, 암통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 신경성방광, 궤양성 대장염, 만성 통증, 지속통, 말초매개통증, 중추매개통증, 만성 두통, 편두통, 부비동 두통, 긴장두통, 환상사지통증, 치통, 말초신경 손상 또는 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  59. 삭제
  60. 제1항, 제7항 내지 제12항 및 제48항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염을 포함하는, 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 또는 정신 질환, 또는 이의 조합을 치료하거나 예방하기 위한, 약제학적 조성물.
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
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