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JP2013532184A - 電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として有用なｎ−スルホニルベンズアミド誘導体 - Google Patents

電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として有用なｎ−スルホニルベンズアミド誘導体 Download PDF

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レウスウェイト，ラッセル・アンドリュー
マーシュ，イアン・ロジャー
ミラン，デーヴィッド・サイモン
ペレ，パチェコ・マヌエル
ローソン，デーヴィッド・ジェームズ
シアメッタ，ヌンジオ
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Abstract

本発明は、スルホンアミド誘導体、医薬品におけるその使用、それを含有する組成物、その調製方法、およびそのような方法で使用される中間体に関する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）の新規なスルホンアミドＮａｖ１．７阻害剤：
Figure 2013532184

またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｈｅｔ１、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書に定義されているとおりである。Ｎａｖ１．７阻害剤は、広範囲の障害、特に疼痛の治療に潜在的に有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、スルホンアミド誘導体、医薬品におけるその使用、それを含有する組成物、その調製方法、およびそのような方法で使用される中間体に関する。
電位開口型ナトリウムチャネルは、筋肉の筋細胞や中枢および末梢神経系の神経細胞を含む全ての興奮細胞に存在する。神経細胞では、ナトリウムチャネルは、主に活動電位の急速な立ち上がりを引き起こすのに関与している。このように、ナトリウムチャネルは、神経系での電気信号の開始および伝播に不可欠である。従って、神経細胞の正常な機能には、ナトリウムチャネルの適切かつ適当な機能が必要である。そのため、異常なナトリウムチャネル機能は、てんかん(Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004))、不整脈(Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002))、筋緊張症(Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000))、および疼痛(Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004))を含む様々な医学的障害の基礎となると考えられている（遺伝的イオンチャネル障害の一般的概説については、Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002)を参照）。
現在のところ、電位開口型ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）αサブユニットファミリーの少なくとも９種類の公知のメンバーが存在する。このファミリーの名称としては、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘおよびＮａｖｘ．ｘが挙げられる。ＶＧＳＣファミリーは、系統的に２つのサブファミリー、すなわちＮａｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａ以外の全て）とＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分けられている。Ｎａｖ１．ｘサブファミリーは機能的に２つの群、すなわちテトロドトキシンによる遮断に対して感受性があるもの（ＴＴＸ感受性すなわちＴＴＸ−ｓ）と、テトロドトキシンによる遮断に対して抵抗性があるもの（ＴＴＸ抵抗性すなわちＴＴＸ−ｒ）に細分することができる。
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に対して感受性があり、末梢交感神経細胞および感覚神経細胞で優先的に発現される。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラットおよびウサギなどの複数の生物種からクローン化されており、ヒト遺伝子とラット遺伝子との間に約９０％のアミノ酸同一性を示している(Toledo-Aral et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、94(4): 1527-1532 (1997))。
増え続ける多くの証拠から、Ｎａｖ１．７が、急性、炎症性および／または神経因性疼痛などの様々な疼痛状態において重要な役割を担っているかもしれないことが示唆されている。マウスの侵害受容神経細胞でＳＣＮ９Ａ遺伝子が欠失すると、機械的および熱的疼痛閾値が低下し、炎症性疼痛反応が減少または消滅した(Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004))。ヒトでは、Ｎａｖ１．７タンパク質は、神経腫、特に疼痛性神経腫に蓄積することが分かっている(Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002))。家族性および散発性両方のＮａｖ１．７の機能獲得型変異は、四肢の焼灼痛や炎症を特徴とする疾患である第一級肢端紅痛症(Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004))および発作性の激しい疼痛性障害(Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007))に関連している。非選択的ナトリウムチャネル遮断薬のリドカインおよびメキシレチンは、家族性肢端紅痛症(Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433)の場合に症状緩和を与えることができ、カルバマゼピンはＰＥＰＤ(Fertleman et al, Neuron.;52(5):767-74 (2006))での発作の数および重症度を減少させるのに有効であるという報告は、この観察に合致している。疼痛におけるＮａｖ１．７の役割のさらなる証拠は、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能喪失変異の表現型に見られる。Ｃｏｘとその同僚(Nature, 444(7121):894-8 (2006))は、ＳＮＣ９Ａの機能喪失変異と、疼痛性刺激に対する完全な無感覚（indifference or insensitivity）を特徴とする珍しい常染色体劣性疾患である先天性無痛症（ＣＩＰ）との関連性を最初に報告した。その後の調査から、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能喪失とＣＩＰ表現型を引き起こす複数の異なる変異が明らかとなっている(Goldberg et al, Clin Genet.;71(4): 311-9 (2007), Ahmad et al, Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007))。
従って、Ｎａｖ１．７阻害剤は、広範囲の障害、特に疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛（術後疼痛など）や、内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心血管系およびＣＮＳに関わる混合疼痛型（癌性疼痛、背痛および口腔顔面痛など）の治療で潜在的に有用である。
疼痛の治療で有用な電位開口型ナトリウムチャネルの特定の阻害剤が知られている。従って、国際公開第２００５／０１３９１４号は、ヘテロアリールアミノスルホニルフェニル誘導体を開示しており、国際公開第２００８／１１８７５８号は、アリールスルホンアミドを開示しており、国際公開第２００９／０１２２４２号は、Ｎ−チアゾリルベンゼンスルホンアミドを開示している。
しかし、良好な薬物候補である新規なＮａｖ１．７阻害剤の提供が現在も求められている。
好ましくは、化合物は、選択的Ｎａｖ１．７チャネル阻害剤である。すなわち、好ましい化合物は、他のＮａｖチャネルよりも高いＮａｖ１．７チャネルに対する親和性を示す。特に、それらは、Ｎａｖ１．５チャネルに対するそれらの親和性よりも高いＮａｖ１．７チャネルに対する親和性を示すものでなければならない。化合物は、Ｎａｖ１．５チャネルに対して親和性を僅かに示すか全く示さないものであると有利である。
Ｎａｖ１．５よりも高いＮａｖ１．７チャネルに対する選択性は、副作用プロファイルの１つ以上を改善する可能性がある。理論に縛られたくはないが、そのような選択性は、Ｎａｖ１．５チャネルに対する親和性に関連し得るあらゆる心血管系副作用を減少させると考えられている。化合物は、Ｎａｖ１．７チャネルに対する良好な効力を維持しながら、Ｎａｖ１．５チャネルに対するそれらの選択性と比較した場合に、Ｎａｖ１．７チャネルに対して１０倍、より好ましくは３０倍、最も好ましくは１００倍の選択性を示すことが好ましい。
さらに、好ましい化合物は、消化管で十分に吸収される、代謝的に安定である、特に、形成されたあらゆる代謝産物の毒性またはアレルゲン性に対して良好な代謝プロファイルを有する、またはＮａｖ１．７チャネル阻害剤としてそれらの活性特性をなお保持しながら好ましい薬物動態学的特性を有する、という特性のうちの１つ以上を有するものでなければならない。それらは、毒性がなく、副作用をほとんど示さないものでなければならない。理想的な薬物候補は、安定で、吸湿性を持たず、かつ容易に製剤化される物理的形態で存在するものでなければらならない。
本発明者らは、新規なスルホンアミドＮａｖ１．７阻害剤を見い出した。
国際公開第２００５／０１３９１４号 国際公開第２００８／１１８７５８号 国際公開第２００９／０１２２４２号
Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004) Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002) Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000) Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004) Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002) Toledo-Aral et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、94(4): 1527-1532 (1997) Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004) Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002) Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004) Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007) Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433 Fertleman et al, Neuron.;52(5):767-74 (2006) Ｃｏｘとその同僚(Nature, 444(7121):894-8 (2006) Goldberg et al, Clin Genet.;71(4): 311-9 (2007) Ahmad et al, Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007)
本発明の第１の側面によれば、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2013532184
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｈｅｔ１は、（ｉ）１〜３個の窒素原子を含む９員環もしくは１０員環のヘテロアリール、または（ｉｉ）ヘテロアリールが独立にＹ１およびＹ２から選択された１〜３個の置換基で置換されている、１〜３個の窒素原子を含む６員環、９員環もしくは１０員環のヘテロアリールであり、
Ｙ１およびＹ２は独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび／または原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、任意に独立に１〜３個のＲ９または原子価が許す範囲の１〜８個のＦで置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、任意に独立に１〜３個のＲ１０で置換されたフェニル、任意に独立に１〜３個のＲ１０で置換されたフェノキシ、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２−オキシ、およびＨｅｔ３から選択され、ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシは、任意にフェニル環に縮合されていてもよく、または独立に、原子価が許す範囲の１〜８個のＦおよび／または１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、それらのそれぞれが、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＲ６であり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシから選択された基であり、ここで、各基は、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換されており、
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、任意に独立に１〜３個のＲ１１で置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、「Ｃ連結」Ｈｅｔ２または「Ｃ連結」Ｈｅｔ３であり、ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意にフェニル環に縮合されていてもよく、または独立に１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の架橋した７〜９員環を形成しており、
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、１〜３個のＦもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｈｅｔ２、または任意に独立に１〜３個のＲ６で置換されたフェニルであり、
Ｒ１０は、Ｃｌ、ＣＮまたはＲ６であり、
Ｒ１１は、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、「Ｃ連結」Ｈｅｔ２、または任意に独立に１〜３個のＲ６で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ２は、−ＮＲ１２−および−Ｏ−から選択された１個もしくは２個の環員を含む３〜８員環の飽和モノヘテロシクロアルキルであり、該モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレンおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｈｅｔ３は、１〜３個の窒素原子を含む５員環もしくは６員環のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＲ６から選択された１〜３個の置換基で任意に置換されており、かつ
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、１〜３個のＦで任意に置換されているか、Ｈｅｔ２が「Ｎ連結している」場合には存在しない。
本発明の第１の側面の複数の態様（Ｅ）について以下に記載するが、ここでは、便宜上、Ｅ１は第１の側面と同じである。
Ｅ１：上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｅ２：Ｈｅｔ１が１個もしくは２個の窒素原子を含む６員環のヘテロアリールであり、そのヘテロアリールが独立にＹ１およびＹ２から選択された１〜３個の置換基で置換されている、Ｅ１に係る化合物。
Ｅ３：Ｈｅｔ１が１個もしくは２個の窒素原子を含む６員環のヘテロアリールであり、そのヘテロアリールが独立にＹ１およびＹ２から選択された１個もしくは２個の置換基で置換されている、Ｅ１またはＥ２のいずれか一方に係る化合物。
Ｅ４：Ｈｅｔ１がピリジルまたはピリミジニルであり、それぞれが独立にＹ１およびＹ２から選択された１個もしくは２個の置換基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ３のいずれかに係る化合物。
Ｅ５：Ｈｅｔ１が独立にＹ１およびＹ２から選択された１個もしくは２個の置換基で置換されたピリジルである、Ｅ１〜Ｅ４のいずれかに係る化合物。
Ｅ６：Ｈｅｔ１が独立にＹ１およびＹ２から選択された１個もしくは２個の置換基で置換されたピリジルであり、前記ピリジルが以下のように配向されている、Ｅ１〜Ｅ５のいずれかに係る化合物：
Figure 2013532184
Ｅ７：前記ピリジルがＹ１で２位置換されているかＹ２で３位置換されており、二置換されている場合には、Ｙ１で２位置換され、かつＹ２で３位置換されている、Ｅ６に係る化合物。
Ｅ８：Ｙ１が、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび／または原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、またはＨｅｔ２である、Ｅ１〜Ｅ７のいずれかに係る化合物。
Ｅ９：Ｙ１が、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび／または原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、または４〜６員環のＨｅｔ２である、Ｅ１〜Ｅ８のいずれかに係る化合物。
Ｅ１０：Ｙ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび／または原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、またはＨｅｔ２である、Ｅ１〜Ｅ９のいずれかに係る化合物。
Ｅ１１：Ｙ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび／または原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルオキシ、または４〜６員環のＨｅｔ２である、Ｅ１〜Ｅ１０のいずれかに係る化合物。
Ｅ１２：Ｙ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび／または原子価が許す範囲の１〜６個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、原子価が許す範囲の１〜６個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、原子価が許す範囲の１〜６個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルオキシ、または４〜６員環のＨｅｔ２である、Ｅ１〜Ｅ１１のいずれかに係る化合物。
Ｅ１３：Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである、Ｅ１〜Ｅ１２のいずれかに係る化合物。
Ｅ１４：Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキルである、Ｅ１〜Ｅ１３のいずれかに係る化合物。
Ｅ１５：Ｒ１がメチルまたはシクロプロピルである、Ｅ１〜Ｅ１４のいずれかに係る化合物。
Ｅ１６：Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立にＨ、ＦまたはＣｌである、Ｅ１〜Ｅ１５のいずれかに係る化合物。
Ｅ１７：Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立にＨまたはＦである、Ｅ１〜Ｅ１６のいずれかに係る化合物。
Ｅ１８：Ｒ２がＦであり、Ｒ３およびＲ４が独立にＨまたはＦである、Ｅ１〜Ｅ１７のいずれかに係る化合物。
Ｅ１９：Ｒ５が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシである、Ｅ１〜Ｅ１８のいずれかに係る化合物。
Ｅ２０：Ｒ５が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−ＯＣＦ３である、Ｅ１〜Ｅ１９のいずれかに係る化合物。
Ｅ２１：Ｒ５がＦまたはＣｌである、Ｅ１〜Ｅ２０のいずれかに係る化合物。
Ｅ２２：ＸがＯである、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれかに係る化合物。
Ｅ２３：実施例１〜１４、４−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２，５−ジフルオロベンズアミド、実施例１６〜１０３、５−クロロ−４−（６−シクロプロピル−５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、実施例１０５〜２０１または実施例Ｌ１〜Ｌ７０のいずれか１つの化合物である、Ｅ１に係る化合物またはその薬学的に許容される塩。
以下、本発明の第１の側面の複数の他の態様（ＥＭ）について記載する。
ＥＭ１：式（Ｉ）の化合物
Figure 2013532184
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＸはＯであり、
Ｈｅｔ１は、（ｉ）１〜３個の窒素原子を含む９員環もしくは１０員環のヘテロアリール、または（ｉｉ）ヘテロアリールが独立にＹ１およびＹ２から選択された１〜３個の置換基で置換されている、１〜３個の窒素原子を含む６員環、９員環もしくは１０員環のヘテロアリールであり、
Ｙ１およびＹ２は独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、任意に独立に１〜３個のＲ９で置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、任意に独立に１〜３個のＲ１０で置換されたフェニル、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３から選択され、ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシは、任意にフェニル環に縮合されていてもよく、または独立に１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、それらのそれぞれが、１〜３個のＦで任意に置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＲ６であり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシから選択された基であり、ここで、各基は、原子価が許す範囲の１〜５個のＦで任意に置換されており、
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、任意に独立に１〜３個のＲ１１で置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、または「Ｃ連結」Ｈｅｔ２であり、ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意にフェニル環に縮合されていてもよく、または独立に１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の架橋した７〜９員環を形成しており、
Ｒ９は、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｈｅｔ２、または任意に独立に１〜３個のＲ６で置換されたフェニルであり、
Ｒ１０は、Ｆ、ＣｌまたはＲ６であり、
Ｒ１１は、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、「Ｃ連結」Ｈｅｔ２、または任意に独立に１〜３個のＲ６で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ２は、−ＮＲ１２−および−Ｏ−から選択された１個もしくは２個の環員を含む３〜８員環の飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレンおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｈｅｔ３は、１〜３個の窒素原子を含む５員環もしくは６員環のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＲ６から選択された１〜３個の置換基で任意に置換されており、かつ
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、１〜３個のＦで任意に置換されているか、Ｈｅｔ２が「Ｎ連結している」場合には存在しない。
ＥＭ２：Ｈｅｔ１が１個もしくは２個の窒素原子を含む６員環のヘテロアリールであり、そのヘテロアリールが独立にＹ１およびＹ２から選択された１〜３個の置換基で置換されている、ＥＭ１に係る化合物。
ＥＭ３：Ｈｅｔ１が１個もしくは２個の窒素原子を含む６員環のヘテロアリールであり、そのヘテロアリールが独立にＹ１およびＹ２から選択された１個もしくは２個の置換基で置換されている、ＥＭ１またはＥＭ２のいずれか一方に係る化合物。
ＥＭ４：Ｈｅｔ１がピリジルまたはピリミジニルであり、それぞれが独立に、Ｙ１およびＹ２から選択された１個もしくは２個の置換基で置換されている、ＥＭ１〜ＥＭ３のいずれかに係る化合物。
ＥＭ５：Ｈｅｔ１が独立にＹ１およびＹ２から選択された１個もしくは２個の置換基で置換されたピリジルである、ＥＭ１〜ＥＭ４のいずれかに係る化合物。
ＥＭ６：Ｈｅｔ１が独立にＹ１およびＹ２から選択された１個もしくは２個の置換基で置換されたピリジルであり、前記ピリジルが以下のように配向されている、ＥＭ１〜ＥＭ５のいずれかに係る化合物：
Figure 2013532184
ＥＭ７：前記ピリジルがＹ１で２位置換されているかＹ２で３位置換されており、二置換されている場合には、Ｙ１で２位置換され、かつＹ２で３位置換されている、ＥＭ６に係る化合物。
ＥＭ８：Ｙ１が、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、またはＨｅｔ２である、ＥＭ１〜ＥＭ７のいずれかに係る化合物。
ＥＭ９：Ｙ１が、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、または４〜６員環のＨｅｔ２である、ＥＭ１〜ＥＭ８のいずれかに係る化合物。
ＥＭ１０：Ｙ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、またはＨｅｔ２である、ＥＭ１〜ＥＭ９のいずれかに係る化合物。
ＥＭ１１：Ｙ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルオキシ、または４〜６員環のＨｅｔ２である、ＥＭ１〜ＥＭ１０のいずれかに係る化合物。
ＥＭ１２：Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである、ＥＭ１〜ＥＭ１１のいずれかに係る化合物。
ＥＭ１３：Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキルである、ＥＭ１〜ＥＭ１２のいずれかに係る化合物。
ＥＭ１４：Ｒ１がメチルまたはシクロプロピルである、ＥＭ１〜ＥＭ１３のいずれかに係る化合物。
ＥＭ１５：Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立にＨ、ＦまたはＣｌである、ＥＭ１〜ＥＭ１４のいずれかに係る化合物。
ＥＭ１６：Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立にＨまたはＦである、ＥＭ１〜ＥＭ１５のいずれかに係る化合物。
ＥＭ１７：Ｒ２がＦであり、Ｒ３およびＲ４が独立にＨまたはＦである、ＥＭ１〜ＥＭ１６のいずれかに係る化合物。
ＥＭ１８：Ｒ５が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシである、ＥＭ１〜ＥＭ１７のいずれかに係る化合物。
ＥＭ１９：Ｒ５が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−ＯＣＦ３である、ＥＭ１〜ＥＭ１８のいずれかに係る化合物。
ＥＭ２０：Ｒ５がＦまたはＣｌである、ＥＭ１〜ＥＭ１９のいずれかに係る化合物。
必要な数の炭素原子を含むアルキル、アルキレンおよびアルコキシ基は、非分岐鎖であっても分岐鎖であってもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。アルキレンの例としては、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレンおよび２，２−プロピレンが挙げられる。
シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
式（Ｉ）の定義で使用されている「Ｃ連結」という用語は、当該基が環炭素によって連結されていることを意味する。式（Ｉ）の定義で使用されている「Ｎ連結」という用語は、当該基が環窒素によって連結されていることを意味する。
式（Ｉ）の定義で使用されている５員環もしくは６員環のヘテロアリールの具体例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。上記のように明示的に表現されている場合を除いて、そのようなヘテロアリールが置換されている場合、置換基は、環炭素（全ての場合）または適当な原子価を有する環窒素（置換基が炭素原子によって連結されている場合）に位置していてもよい。
式（Ｉ）の定義で使用されている９員環もしくは１０員環のヘテロアリールの具体例としては、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピラジニルおよびピリド［３，４−ｂ］ピラジニルが挙げられる。上記のように明示的に表現されている場合を除いて、そのようなヘテロアリールが置換されている場合、置換基は、環炭素（全ての場合において）または適当な原子価を有する環窒素（置換基が炭素原子によって連結されている場合）に位置していてもよい。
Ｈｅｔ２の具体例としては、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルおよびジアゼピニルが挙げられる。
以下、本発明の化合物について述べる場合は全て、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多成分複合体、あるいは以下により詳細に述べるような式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物もしくは多成分複合体を含む。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成されている。例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩が挙げられる。
好適な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成されている。例えば、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。
また、酸と塩基の半塩は、例えば、半硫酸塩と半カルシウム塩から形成されていてもよい。
当業者であれば、上記塩は、対イオンが光学活性を持つ（例えばｄ−乳酸塩またはｌ−リジン）か、あるいはラセミ体（例えばｄｌ−酒石酸塩またはｄｌ−アルギニン）も含んでいることが分かっている。
好適な塩に関する概説は、「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use（医薬塩のハンドブック：特性、選択および使用）」 by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を、以下の３つの方法のうちの１つ以上によって調製してもよい：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させる、
（ｉｉ）所望の酸もしくは塩基を用いて式（Ｉ）の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、あるいは
（ｉｉｉ）適当な酸もしくは塩基との反応または好適なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物のある塩を別の塩に転換する。
通常は３つの反応全てを溶液中で行う。得られた塩を析出させて濾過で回収してもよく、あるいは溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化度は、完全にイオン化されたものから、ほとんどイオン化されていないものまで様々であってもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在していてもよい。「溶媒和物」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と１種以上の薬学的に許容される溶媒分子（例えばエタノール）とを含む分子複合体を表すために本明細書で使用されている。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。本発明に係る薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてもよく、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトンおよびｄ６−ＤＭＳＯが挙げられる。
有機水和物の現在認められている分類体系は、単離部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義しているものであり、「Polymorphism in Pharmaceutical Solids（医薬用固体における多形性）」 by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)を参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。単離部位水和物は、有機分子の介在により水分子が互いとの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物では、水分子が格子チャネル中にあり、その中で水分子は互いに隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合されている。
溶媒または水が強く結合されている場合、複合体は湿度に無関係な明確に定義された化学量論を有することになる。しかし、溶媒または水が弱く結合される場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物と同様に、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような場合、非化学量論が標準となる。
本発明の化合物は、完全に非晶質な状態から完全に結晶性な状態までの一連の固体状態で存在していてもよい。「非晶質」という用語は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて固体または液体の物性を呈し得る状態を指す。典型的には、そのような材料は、特徴的なＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を呈しながらも、より形式的には液体として表される。加熱すると固体から液体特性への変化が生じ、これは、状態の変化、典型的には二次相転移（「ガラス転移」）を特徴とする。「結晶性」という用語は、材料が分子レベルで規則的な内部構造を有し、明確なピークを有する特徴的なＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱されると液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次相転移（「融点」）を特徴とする。
当該薬物と少なくとも１種の他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も本発明の範囲に含まれる。この種の複合体としては、包接体（薬物とホストとの包接錯体）および共結晶が挙げられる。後者は典型的に、非共有相互作用によって互いに結合された中性分子成分の結晶性複合体として定義されているが、中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶を、溶融結晶化、溶媒からの再結晶、または成分を物理的に一緒に粉砕することによって調製してもよく、Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)を参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。多成分複合体の一般的概説は、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)を参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。
また、本発明の化合物は、好適な条件に曝した場合に、メソモルフィック状態（mesomorphic state）（中間相または液晶）で存在していてもよい。メソモルフィック状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液のいずれか）との中間である。温度変化により生じる液晶性は、「サーモトロピック」と称され、水または別の溶媒などの第２の成分の添加により生じる液晶性は、「リオトロピック」と称される。リオトロピック中間相を形成することができる化合物は、「両親媒性」と称され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３ −Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性頭部基を有する分子で構成されている。さらなる情報は、Crystals and the Polarizing Microscope（結晶および偏光顕微鏡） by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)を参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物をプロドラッグとして投与していてもよい。従って、それ自体が薬理活性を僅かに有し得るかほとんど有し得ない式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体を、体の中または表面に投与した場合に、例えば、加水開裂によって所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に転換することができる。そのような誘導体は「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems（新規な送達システムとしてのプロドラッグ）, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)および「Bioreversible Carriers in Drug Design（薬物設計における生体可逆性担体）」, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)に記載されている。
例えば、「Design of Prodrugs（プロドラッグの設計）」 by H Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載されているように、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適当な官能基を「プロ部分」などの当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって、プロドラッグを製造することができる。
プロドラッグの例としては、リン酸二水素もしくはリン酸ジアルキル（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）プロドラッグなどのホスファートプロドラッグが挙げられる。上記例および他のプロドラッグ型の例に係る置換基のさらなる例は、上記参考文献に記載されている。
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時に生体内で形成される化合物も本発明の範囲に含まれる。本発明に係る代謝産物のいくつかの例としては、式（Ｉ）の化合物がフェニル（Ｐｈ）部分を含む場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ＞−ＰｈＯＨ）が挙げられる。
１つ以上の不斉炭素原子を含む本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体およびそれらの１種以上の混合物が本発明の範囲に含まれる。
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）の分解が挙げられる。
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物（例えばアルコール）と反応させてもよく、あるいは、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離してもよく、ジアステレオマーの一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な１種以上の鏡像異性体に転換してもよい。
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を、０〜５０体積％、典型的には２体積％〜２０体積％の２−プロパノールと、０〜５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１体積％のジエチルアミンとを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用い、不斉樹脂を充填したクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、鏡像異性的に濃縮された形態で得てもよい。溶離液の濃度により、濃縮された混合物が得られる。
当業者に知られている従来技術によって、立体異性体の混合物を分離してもよく、例えば、「Stereochemistry of Organic Compounds（有機化合物の立体化学）」by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994)を参照されたい。
本発明の範囲は、ラセミ体およびそのラセミ混合物（集合体）などの本発明の化合物の全ての結晶形を含む。また、本明細書に記載されている上記従来技術によって、立体異性の集合体を分離してもよい。
本発明の範囲は、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界に多く存在する原子質量すなわち質量数とは異なる原子質量すなわち質量数を有する原子で置換されている、同位体標識された薬学的に許容される全ての本発明の化合物を含む。
本発明の化合物に含めるのに適した同位体しては、例えば、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
一態様では、同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の重水素原子を含む。別の態様では、Ｙ１および／またはＹ２が独立に（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルオキシであり、１つ以上の水素原子が重水素原子で置換されている。
特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体三重水素（すなわち３Ｈ）と炭素１４（すなわち１４Ｃ）は、それらの取り込みの容易さおよび素早い検出手段の点から、この目的にとって特に有用である。重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体で置換すると、例えば生体内での半減期の増加または必要な用量の減少などの、より大きな代謝的安定性から得られる特定の治療上の利点が得られ、従って状況によっては好ましい場合がある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究で有用になり得る。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、当業者に知られている従来技術または以前から用いられている非標識試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を用いた添付の実施例および調製例に記載されている方法に類似した方法で調製することができる。
以下に定義されている中間体化合物、その全ての塩、溶媒和物および複合体、ならびに式（Ｉ）の化合物について以下に定義されているその塩の全ての溶媒和物および複合体も本発明の範囲内である。本発明は、上記化学種の全ての多形およびその晶癖を含む。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物を調製する場合、当業者は、この目的のために最良な特徴の組み合わせを提供する中間体の形態をいつもどおりに選択してもよい。そのような特徴としては、融点、溶解性、製造可能性および中間体形態の収率ならびにその結果、生成物を単離によって容易に精製し得ることが挙げられる。
本発明の化合物を、類似した構造の化合物の調製のための当該技術分野で知られている任意の方法によって調製してもよい。特に、本発明の化合物を、以下のスキームを参照しながら記載されている手順、実施例に記載されている具体的な方法、またはそれらのいずれか一方と同様の方法によって調製することができる。
当業者であれば、以下のスキームに記載されている実験条件が、図示されている転換を行うのに適した条件の例示であり、式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる詳細な条件を変更することが必要または望ましい場合があることが分かるであろう。所望の本発明の化合物を得るために、当該転換をスキームに記載されているものとは異なる順序で行うことまたは当該転換のうちの１つ以上を修正することが必要または望ましい場合があることがさらに分かるであろう。
さらに、当業者であれば、望ましくない副反応を防止するために、本発明の化合物の合成の任意の段階で、１つ以上の感応基を保護することが必要または望ましい場合があることが分かるであろう。特に、アミノもしくはカルボン酸基を保護することが必要または望ましい場合がある。従来の方式で、本発明の化合物の調製で使用される保護基を使用してもよい。例えば、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成におけるＧｒｅｅｎｅの保護基）」 by Theodora W Greene and Peter G M Wuts, third edition, (John Wiley and Sons, 1999)に記載されている内容、特に７章(「Protection for the Amino Group（アミノ基の保護）」)および５章（「Protection for the Carboxyl Group（カルボキシル基の保護）」）を参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれ、そこには、そのような基を除く方法についても記載されている。
以下の一般的な方法では、特に明記しない限り、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＨｅｔ１は、式（Ｉ）の化合物について先に定義されているとおりである。Ｐｇは、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、エチルまたはトリルなどの好適なカルボン酸保護基である。Ｌｇは、ハロ（例えばＢｒ）またはスルホナート（例えば、メシラート、トリフラートまたはトシラート）などの好適な脱離基である。Ｅは、アルデヒドまたはニトリルまたはＬｇである。
溶媒の比が与えられている場合、それらの比は体積に基づく。
当業者は、式（Ｉ）の化合物に到達するために任意の好適な順序で以下に記載されている合成工程を行ってもよい。
第１の方法によれば、スキーム１に図示されている方法によって、ＸがＯ、ＮＨまたはＳである式（Ｉ）の化合物を調製してもよい。
Figure 2013532184
製造工程（ｖ）に従い、エステルを式（ＶＩ）の化合物および好適な塩基で置換して、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。好適な条件としては、６０℃のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液、６５℃のＮａＨのＴＨＦ溶液ならびに５０℃の炭酸カリウムおよびＤＢＵのＤＭＳＯ溶液が挙げられる。より好ましい条件は、５０℃のＤＢＵのアセトニトリル溶液である。
あるいは、反応工程（ｖｉ）に従い、酸性基を、塩化オキサリル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ウロニウム系ペプチドカップリング剤またはカルボジイミド試薬などの試薬で活性化させた後、４−ジメチルアミノピリジンなどの求核性塩基の存在下で式（ＶＩ）のスルホンアミドで置換することによって、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物から調製することができる。好ましい条件には、６５℃の、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジンのＤＣＭ溶液、ヘキサフルオロリン酸Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムおよびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのＤＣＭ溶液または２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドとＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのＴＨＦ溶液が含まれる。
製造工程（ｉｉｉ）と（ｖｉ）を逆にして、式（Ｉ）の化合物を式（Ｖ）の化合物から調製することもできる。製造工程（ｉｉｉ）の好ましい条件は、以下の製造工程（ｉｉ）について記載されているとおりであり、製造工程（ｖｉ）の好ましい条件には、炭酸カリウムの９０℃のＤＭＳＯ溶液またはＮａＨの６０℃のＴＨＦ溶液が含まれる。
製造工程（ｉｉ）に従い、式（ＶＩＩ）の化合物および塩基を用いた芳香族求核置換反応（ＳＮＡｒ）によって、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。好適な条件としては、１２０℃の炭酸カリウムのＤＭＦもしくはＤＭＳＯ溶液、水素化ナトリウムのＮＭＰもしくはＤＭＦ溶液および水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの１，４−ジオキサンと水もしくはＤＭＳＯとの溶液、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液、または炭酸セシウムと銅粉末のピリジン溶液が挙げられる。好ましい条件には、室温の２当量の炭酸カリウムのＤＭＳＯ溶液が含まれる。
製造工程（ｉ）に従い、上で参照したような「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」の中の保護基法を用いて、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物から調製することができる。Ｐｇがトリルである場合、好ましい条件には、パラ−クレゾールを用いる５０℃の塩化チオニルが含まれる。Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルである場合、好ましい条件には、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−ジメチルアミノピリジンのｔｅｒｔ−ブタノール溶液が含まれる。
製造工程（ｉｖ）に従い、塩基性もしくは酸性条件下でエステルを加水分解して、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。好ましい条件は、水酸化ナトリウムのＭｅＯＨおよびＴＨＦ混合溶液または水酸化リチウムのＴＨＦおよび水混合溶液、または室温のＴＦＡのＤＣＭ溶液である。
あるいは、製造工程（ｉｉｉ）に従い、高温の製造工程（ｉｉ）について記載した式（ＶＩＩ）の化合物および塩基を用いた芳香族求核置換反応（ＳＮＡｒ）によって、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物から調製することができる。好ましい条件には、炭酸カリウムの９０℃のＤＭＳＯ溶液が含まれる。
第２の方法によれば、ＸがＯ、ＮＨまたはＳである式（Ｉ）の化合物を、スキーム２に図示されている方法によって調製してもよい。
Figure 2013532184
Ｅがニトリルである場合、反応工程（ｖｉｉｉ）に従い、酸もしくは塩基方法のいずれか一方によってニトリルを第一級カルボキサミドに加水分解した後、式（ＸＩ）の適当な塩化スルホニルで反応させることによって、式（Ｉ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。好ましい条件には、室温から６０℃までの温度の、過酸化水素および炭酸カリウムのＤＭＳＯ溶液と、その後のリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液が含まれる。
あるいは、Ｅがニトリルである場合、反応工程（ｉｖ）に従い、ニトリルを酸もしくは塩基方法のいずれか一方によりカルボン酸に加水分解した後、製造工程（ｖｉ）に従い、式（ＶＩ）のスルホンアミドで置換して、式（Ｉ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。両工程の好ましい条件は、スキーム１の対応する工程（ｉｖ）および（ｖｉ）に記載されている。
Ｅがアルデヒドである場合、製造工程（ｉｘ）、すなわち（式（ＶＩ）の化合物を用いた酸化的ロジウム挿入反応に従って、式（Ｉ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。好ましい条件には、メタンスルホンアミド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）ヨードベンゼンおよびビス［ロジウム（α，α，α’，α’−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］の５５℃の酢酸イソプロピル溶液が含まれる。
Ｅが、Ｂｒ、ＩまたはトリフラートなどのＬｇである場合、製造工程（ｘ）に従い、カルボニル化反応後にカルボアミド化を行って、式（Ｉ）の化合物を式（ＸＩＩ）および（ＶＩ）の化合物から調製することができる。ＴＨＦ、ＮＭＰまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒中、５０〜１５０℃で加圧またはマイクロ波照射しながら１０分〜２４時間、モリブデンヘキサカルボニルまたは一酸化炭素などのカルボニル源、酢酸トランス−ビス（アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムなどのホスフィン配位子、トリエチルアミンなどの塩基を用いて上記反応を行うと好都合である。好ましい条件には、モリブデンヘキサカルボニル、酢酸トランス−ビス（アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの１，４−ジオキサン溶液を用いて１４０℃で１５分間マイクロ波照射することが含まれる。
製造工程（ｉｉ）または（ｉｉｉ）に従い、対応する製造工程についてはスキーム１に記載されている条件を用いて、式（ＶＩＩ）の化合物と塩基による芳香族求核置換反応（ＳＮＡｒ）により、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
第３の方法によれば、スキーム３に図示されている方法によって、ＸがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を調製してもよい。
Figure 2013532184
製造工程（ｘｉ）に従い、式（ＸＶ）の化合物および好適な触媒を用いた鈴木クロスカップリング反応下で、式（Ｉ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。典型的な条件には、６５℃の、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンと炭酸カリウムを水とＴＨＦに溶解したものが含まれる。
第４の方法によれば、スキーム４に図示されている方法によって、Ｙ１がＦである対応する式（Ｉ）の化合物からの相互転換により、ＸがＯ、ＮＨまたはＳであり、Ｙ１が、Ｒ７Ｒ８Ｎ、任意に独立に１〜３個のＲ９で置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルオキシ、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシから選択され、かつＲ７、Ｒ８およびＲ９が上に定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物を調製してもよい。
Figure 2013532184
製造工程（ｘｉｉ）に従い、フッ素を式（ＸＶＩ）の化合物および塩基で置換して、Ｙ１がＦ以外である式（Ｉ）の化合物を、Ｙ１がＦである対応する式（Ｉ）の化合物から調製してもよい。式（Ｉ）の化合物のこのような相互転換に適した条件には、水素化ナトリウムの室温から高温のＴＨＦ溶液、トリエチルアミンの高温のＤＭＳＯ溶液、または炭酸セシウムの１００℃のＤＭＳＯ溶液が含まれる。
当業者であれば、Ｙ１がＦ以外である以下の式（Ｉ）の化合物を得るために、フッ素化ピリジルもＦ以外のＹ１で一置換または二置換されている式（Ｉ）の前駆体化合物に対して同じ相互転換方法を行い得ることが分かるであろう。
Figure 2013532184
同様に、当業者であれば、上記相互転換を、Ｆ以外であるＹ２の導入に対して等しく適用可能であることが分かるであろう。
第５の方法によれば、スキーム５に図示されている方法によってＸがＳである式（ＩＩＩ）の化合物を調製してもよい。
Figure 2013532184
製造工程（ｘｉｉｉ）に従い、式（ＸＶＩＩ）の化合物と塩基による芳香族求核置換反応によって、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物から調製することもできる。好適な条件には、室温の炭酸カリウムのＤＭＳＯ溶液が含まれる。
第６の方法によれば、スキーム６に図示されている方法によって、ＸがＯ、ＮＨまたはＳである式（ＩＩＩ）の化合物を調製してもよい。
Figure 2013532184
製造工程（ｘｉｖ）に従い、ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング条件で好適な脱離基を式（ＶＩＩ）の化合物で置換して、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することもできる。典型的な条件には、１１０℃の、酢酸パラジウム、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓおよび炭酸カリウムをｔｅｒｔ−ブタノールおよび水に溶解したものが含まれる。
第７の方法によれば、スキーム７に図示されている方法によって、ＸがＯ、ＮＨまたはＳである式（ＩＩＩ）の化合物を調製してもよい。
Figure 2013532184
製造工程（ｘｖ）に従い、（例えば、スキーム６に関して上述したような）ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング条件で好適な脱離基を式（ＸＸ）の化合物で置換して、あるいは芳香族求核置換反応（ＳｎＡｒ）により、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＸ）の化合物から調製することもできる。典型的な条件には、炭酸カリウムの６０℃のＤＭＳＯ溶液が含まれる。
式（Ｖ）（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物は、市販されているもの、文献で知られているもの、または当業者によく知られている方法で容易に調製されたものであるか、あるいは本明細書に記載されている調製例に従って調製することができる。
式（Ｉ）の化合物およびそのような方法で用いられる対応する新規な中間体の全ての新規な合成方法は、本発明のさらなる側面を形成している。
医薬用途を目的とした本発明の化合物を、結晶性もしくは非晶質製品として投与してもよく、あるいは完全に非晶質な状態から完全に結晶性な状態までの一連の固体状態で存在していてもよい。それらを、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体塊、粉末またはフィルムとして得てもよい。この目的のために、マイクロ波もしくは高周波乾燥を使用してもよい。
本化合物を、単独または１種以上の本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１種以上の他の薬物と組み合わせて（またはそれらの任意の組み合わせとして）投与してもよい。一般に、本化合物は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒にした製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、１種以上の本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために本明細書で使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の効果ならびに剤形の性質などの因子に大きく依存する。
別の側面では、本発明は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者には自明である。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences（レミントンの製薬科学）」, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に記載されている。
好適な投与様式としては、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸内／膣内、および眼／耳投与が挙げられる。
上記投与様式に適した製剤を、即時および／または調節放出されるように製剤化してもよい。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出が挙げられる。
本発明の化合物を経口投与してもよい。経口投与は、本化合物が消化管に入るように嚥下を伴ってもよく、本化合物が口から直接血流に入る口腔内もしくは舌下投与を用いてもよい。経口投与に適した製剤としては、錠剤、微粒子、液体もしくは粉末を含むカプセル、トローチ剤（液体入りを含む）、咀嚼錠(chew)、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、小卵状剤(ovule)、スプレー、液体製剤ならびに口腔内／粘膜付着性パッチなどの固体製剤が挙げられる。
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。そのような製剤は、軟もしくは硬カプセル中の充填剤として用いてもよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油と、１種以上の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。また、液体製剤を、例えば小袋から固体を再構成して調製してもよい。
また、本発明の化合物を、「Expert Opinion in Therapeutic Patents（治療に関する特許における専門家の見解）」, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001)に記載されているような速溶性、速崩壊性剤形に使用してもよい。
錠剤の剤形については、当該薬物は、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成していてもよい。当該薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、α化澱粉およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成している。
結合剤は一般に、錠剤製剤に結合性を与えるために使用される。好適な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、α化澱粉、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥された一水和物および無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、澱粉および二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有していてもよい。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤と、二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤とを任意に含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成していてもよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成していてもよい。
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を構成している。他の可能な成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、防腐剤および矯味剤が挙げられる。
例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。錠剤混合物を直接またはローラーで圧縮して錠剤を形成してもよい。あるいは、錠剤にする前に、錠剤混合物または混合物の一部を、湿式、乾式もしくは溶融造粒、溶融凝結または押し出ししてもよい。最終製剤は１つ以上の層を含んでいてもよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、さらにカプセル化されていてもよい。錠剤製剤については、「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets（医薬剤形：錠剤）」, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)に説明されている。
本発明の目的に適した調節放出製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散などの他の好適な放出技術や浸透圧性粒子およびコーティングされた粒子の詳細は、「Pharmaceutical Technology On-line（製薬技術オンライン）」, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001)に記載されている。制御放出を達成するためのチューインガムの使用が、国際公開第００／３５２９８号に記載されている。
また、本発明の化合物を、血流、筋肉または内臓に直接投与してもよい。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹膜内、クモ膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、針（極微針を含む）のある注射器、針のない注射器および注入技術が挙げられる。
非経口製剤は典型的に、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９）などの賦形剤を含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、無菌の非水溶液として、あるいは無菌の発熱性物質除去蒸留水などの好適な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤化するのがより好ましい。
当業者によく知られている標準的な医薬技術を用いて、例えば凍結乾燥による無菌条件における非経口製剤の調製を容易に達成してもよい。
溶解性促進剤を取り入れるなどの適当な製剤技術を使用して、非経口溶液の調製で使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性を高めてもよい。非経口投与用製剤が即時および／または調節放出されるように製剤化してもよい。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出が挙げられる。従って、活性化合物の調節放出を与える埋め込み型持続性剤として投与するための固体、半固体または揺変性液体として、本発明の化合物を製剤化してもよい。そのような製剤の例としては、薬物塗布ステントおよびポリ（ｄｌ−乳酸−共グリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球体が挙げられる。
また、本発明の化合物を、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち経皮的に（dermally or transdermally）投与してもよい。本目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、泡、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、埋め込み物、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが挙げられる。また、リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤が組み込まれていてよく、例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)を参照されたい。
局所投与の他の手段としては、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法および極微針もしくは針のない（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。
本発明の化合物を、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態で（単独で、例えばラクトースとの乾燥混合物である混合物として、あるいは、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）、あるいは、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの好適な噴射剤を使用しているか使用していない加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは細かい霧を生成する電気流体力学を用いた噴霧器）または吸入器からのエアゾールスプレーとして、鼻腔内投与または吸入投与することもできる。鼻腔内用途では、当該粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてもよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器または吸入器は、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性薬剤を分散、可溶化または持続放出するための好適な他の薬剤と、溶媒としての１種以上の噴射剤と、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤とを含む１種以上の本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
乾燥粉末もしくは懸濁液製剤への使用前に、当該薬物製品を吸入による送達に適した大きさ（典型的には５ミクロン未満）に微粒子化する。これを、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥などの任意の適当な粉砕方法によって達成してもよい。
カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースで作られている）、吸入器または吹き入れ器で使用されるブリスターおよびカートリッジを、本発明の化合物と、ラクトースまたは澱粉などの好適な粉末基剤と、ｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤との粉末混合物を含有するように製剤化してもよい。ラクトースは、無水物であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フラクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
細かい霧を生成するために電気流体力学を用いる噴霧器で使用される好適な溶液製剤は、１回の作動につき１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有していてもよく、作動体積は１μｌ〜１００μｌの範囲であってもよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでいてもよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる他の溶媒としては、グリセリンおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
メントールおよびレボメントールなどの好適な着香剤あるいはサッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入／鼻腔内投与を目的とした本発明の製剤に添加してもよい。
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、用量単位は、定量を送達するための弁によって測定される。本発明に係る単位は典型的に、１μｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する定量または「一吹き（ｐｕｆｆ）」を投与するように構成されている。総１日用量は典型的に１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、それを、単回用量または、より通常には１日を通して分割された用量として投与してもよい。
本発明の化合物を、例えば、坐薬、膣坐薬、殺菌剤、膣リングまたは浣腸の形態で、直腸内または膣内投与してもよい。カカオ脂は伝統的な座薬基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用してもよい。
また、本発明の化合物を、典型的には等張性のｐＨ調整された無菌生理食塩水に入れた微粒子化懸濁液もしくは溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与してもよい。眼および耳投与に適した他の製剤としては、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋め込み物、ウェーハ、レンズおよび微粒子系またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が挙げられる。架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系高分子化合物、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖高分子化合物、例えばジェランガムなどの高分子化合物が、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に組み込まれていてもよい。また、そのような製剤をイオン導入法によって送達してもよい。
上記投与様式のいずれかで使用するために、それらの溶解性、溶解速度、矯味性（taste-masking）、生物学的利用能および／または安定性を改善するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有高分子化合物などの可溶性高分子実体と組み合わせてもよい。
薬物とシクロデキストリンとの複合体は、例えば、大部分の剤形および投与経路にとって一般に有用であることが分かっている。包接錯体および非包接錯体の両方を使用することができる。当該薬物との直接錯体化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤として、すなわち担体、希釈液または可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のために、α−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用されており、それらの例は、国際公開第９１／１１１７２号、第９４／０２５１８号および第９８／５５１４８号に記載されている。
ヒトの患者に投与するために、本発明の化合物の総１日用量は典型的に、当然ながら投与様式および有効性に応じて、１ｍｇ〜１０ｇ、例えば１０ｍｇ〜１ｇ、例えば２５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、５０ｍｇ〜１００ｍｇの総１日用量を必要としてもよい。総１日用量を、単回用量または分割用量で投与してもよく、医師の裁量で本明細書に示されている典型的な範囲外であってもよい。これら用量は、体重が約６０ｋｇ〜７０ｋｇの平均的なヒトの対象に基づいている。医師であれば、幼児および高齢者などのこの範囲外の体重である対象のために用量を容易に決定することができるであろう。
上記のとおり、本発明の化合物は、動物における薬理活性すなわちＮａｖ１．７チャネル阻害を呈するため、有用である。より詳細には、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の治療に有用である。好ましくは、当該動物は、哺乳類、より好ましくはヒトである。
本発明のさらなる側面では、薬として使用される本発明の化合物が提供される。
本発明のさらなる側面では、Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の治療のために、本発明の化合物が提供される。
本発明のさらなる側面では、Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の治療薬の調製のために、本発明の化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる側面では、動物（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる前記動物における障害の治療方法が提供される。
Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害としては、疼痛、特に神経因性、侵害受容性および炎症性疼痛が挙げられる。
生理的疼痛は、外環境からの有害となり得る刺激からの危険を警告するように設計された重要な防御機構である。上記系は、特定の集まりの一次感覚神経細胞によって作動し、末梢の変換機構を介して侵害刺激によって活性化される（概説は、Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164を参照）。これらの感覚線維は侵害受容器として知られており、遅い伝導速度を有する小さな直径の軸索を特徴とする。侵害受容器は、脊髄（すなわち刺激位置）に対するそれらの局所解剖学的に組織化された投射によって、侵害刺激の強度、持続時間および質をコードする。侵害受容器は侵害受容神経線維に存在し、それには主要な２つの型、Ａδ線維（有髄）およびＣ繊維（無髄）がある。侵害受容器入力によって生成された活性は、後角での複雑な処理後に、直接または脳幹中継核を介して視床腹側基底(ventrobasal thalamus)に伝達され、次いで疼痛感覚が生成される皮質に伝達される。
疼痛は一般に、急性または慢性的なものに分類することができる。急性疼痛は突然始まり、短期間（通常は１２週間以下）である。急性疼痛は通常、特定の損傷などの特定の原因に関連し、激しくかつ深刻であることが多い。急性疼痛は、外科手術、歯の処置、挫傷または捻挫から生じる特定の損傷後に発生し得る疼痛型である。急性疼痛では一般に、どのような持続的な心理的反応も生じない。対照的に、慢性疼痛は長期間の疼痛であり、典型的には３ヶ月を超えて持続し、重大な心理的および感情的問題が生じる。慢性疼痛の一般的な例は、神経因性疼痛（例えば、疼痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛および慢性術後疼痛である。
疾患または外傷によって大きな損傷が身体組織に生じると、侵害受容器活性化の特性は変化し、末梢すなわち損傷の周りで局所的に、かつ侵害受容器が終了する中枢で、感作が生じる。これらの作用は、疼痛感覚の増大を引き起こす。急性疼痛では、これらの機構は防御行動を促進するのに有用となり得、それにより修復プロセスをより良好に開始させることができる。通常は、損傷が治癒すれば感受性が正常に戻ることが期待される。しかし、多くの慢性疼痛状態では、過敏症が治癒プロセスをさらに長引かせ、多くの場合、それは神経系損傷に起因している。この損傷は、適応不全および異常活性を伴う感覚神経線維での異常を引き起こすことが多い(Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768)。
不快感および異常感受性が患者の症状の中で大きな位置を占める場合、臨床的疼痛が存在する。患者は非常に異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示し得る。そのような症状としては、１）例えば、鈍い、ヒリヒリした、または突き刺すような自発痛、２）侵害刺激に対する過剰な疼痛反応（痛覚過敏）、および３）通常は無害な刺激によって生じる疼痛が挙げられる(allodynia - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain（疼痛の教科書）, 13-44)。急性および慢性疼痛の様々な形態に罹患している患者が同様の症状を有することもあるが、基本的な機構は恐らく異なり、従って、異なる治療戦略を必要とする可能性がある。従って、疼痛は異なる病態生理学に従って、侵害受容性、炎症性および神経因性疼痛を含む複数の異なる亜型に分けることができる。
侵害受容性疼痛は、組織損傷によって、あるいは、損傷を引き起こす可能性のある強い刺激によって誘発される。疼痛求心性神経は、損傷部位での侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それらの終了段階で脊髄中の神経細胞を活性化させる。次いで、刺激は、脊髄路を経て、疼痛が認識される脳まで伝達される(Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44)。侵害受容器の活性化は、２種類の求心性神経線維を活性化する。有髄Ａδ線維は、素早く伝達し、激しい痛みおよび突き刺すような痛みの感覚に関与しているが、無髄Ｃ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いまたはうずくような痛みを伝達する。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎、術後痛（任意の種類の外科的処置後の疼痛）、外傷後疼痛、腎仙痛、癌性疼痛および背痛による痛みを顕著な特徴とする。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）などの慢性疼痛であっても、癌治療に関連する疼痛（例えば、化学療法後症候群(postchemotherapy syndrome)、慢性術後痛症候群または放射線照射後症候群(post radiation syndrome)）であってもよい。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して生じることもある。背痛は、脱出もしくは破裂した椎間板あるいは腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋肉または後縦靱帯の異常に起因している場合がある。背痛は自然に治まることもあるが、患者によっては、背痛が１２週間を超えて持続し、特に衰弱させ得る慢性病になることもある。
神経因性疼痛は現在のところ、一次病巣または神経系の機能不全によって開始または引き起こされる疼痛として定義されている。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされ得るため、「神経因性疼痛」という用語は、様々な原因を有する多くの障害を包含する。そのような障害としては、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症に関連する疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。神経因性疼痛は防御的役割がないため病理的である。神経因性疼は、最初の原因が消失した後にも依然として存在する場合が多く、一般に長年にわたって持続し、患者の生活の質を著しく低下させる(Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。同じ疾患に罹患している患者間であっても症状が異質であることが多いため、神経因性疼痛の症状の治療は難しい(Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。神経因性疼痛としては、連続的になり得る自発痛ならびに痛覚過敏（侵害刺激に対する感受性の増加）および異痛症（通常は無害な刺激に対する感受性）などの発作性もしくは異常誘発性疼痛が挙げられる。
炎症プロセスは、複雑な一連の生化学的および細胞的事象であり、組織損傷または異物の存在に応答して活性化され、それにより腫脹および疼痛が引き起こされる(Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56)。関節痛は最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進国で最も一般的な慢性炎症性疾患のうちの１つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な原因は不明であるが、現在の仮説は遺伝的および微生物学的要因の両方が有力であり得ることを示唆している(Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407)。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性骨関節炎（ＯＡ）または変形性関節症に罹患していると推定されており、そのうちのほとんどが６０歳を超えており、その集団の年齢が上がるにつれて、この数は４０００万人にまで増加すると予測されており、これは、莫大な大きさの公衆衛生問題となる(Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395)。大部分の骨関節炎患者は、関連する疼痛のために治療を求めている。関節炎は、心理社会的および身体的な機能に対して大きな影響を有し、晩年における身体障害の主要な原因であることが知られている。強直性脊椎炎は、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患でもある。それは、生涯にわたって生じる背痛の断続的な発症から、脊椎、末梢関節および他の人体器官を攻撃する深刻な慢性疾患まで様々である。
別の種類の炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関連する疼痛である。これらの器官としては、性器、脾臓および消化器系の一部が挙げられる。内臓に関連する疼痛は、消化性内臓痛および非消化性内臓痛に分けることができる。疼痛を引き起こす一般に経験する胃腸（ＧＩ）障害としては、機能性腸疾患（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられる。これらのＧＩ障害としては、現在のところ多少抑制されている広範囲の病状、例えば、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群(IBS:irritable bowel syndrome)および機能性腹痛症候群(FAPS:functional abdominal pain syndrome)が挙げられ、ＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎が挙げられ、これらの全てが定期的に内臓痛を引き起こす。他の種類の内臓痛としては、月経困難症、膀胱炎および膵炎ならびに骨盤痛に関連する疼痛が挙げられる。
いくつかの種類の疼痛は複数の原因を有し、従って、２つ以上の領域に分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は侵害受容性要素と神経因性要素の両方を有することも注意すべきである。
他の種類の疼痛としては以下のものが挙げられる：
・筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、関節外リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む骨格筋障害により生じる疼痛、
・狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む心臓および血管痛、
・片頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛、および血管障害に関連する頭痛などの頭痛、
・肢端紅痛症、
・歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群、および側頭下顎骨の筋筋膜痛を含む口腔顔面痛。
特に疼痛の治療において、Ｎａｖ１．７阻害剤を、別の薬理活性化合物または２種以上の他の薬理活性化合物と組み合わせると有用である。そのような組み合わせにより、患者の服薬遵守、投与の容易性および相乗活性を含む顕著な利点の可能性が得られる。
以下の組み合わせでは、本発明の化合物を、１種以上の他の治療薬と同時、順次または別々に投与してもよい。
上に定義した式（Ｉ）のＮａｖ１．７阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、以下から選択される１種以上の薬剤と組み合わせて投与してもよい。
・本発明の別の化合物または国際公開第２００９／０１２２４２号に開示されている化合物などの他のＮａｖ１．７チャネル調節剤、
・Ｎａｖ１．３調節剤（例えば、国際公開第２００８／１１８７５８号に開示されているようなもの）またはＮａｖ１．８調節剤（例えば、国際公開第２００８／１３５８２６号に開示されているようなもの、より詳細には、Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）などの他のナトリウムチャネル調節剤、
・ＮＧＦに結合してＮＧＦ生物活性および／またはＮＧＦシグナル伝達によって媒介される１つ以上の下流の経路を阻害する薬剤（例えば、タネズマブ）、ＴｒｋＡ拮抗薬またはｐ７５拮抗薬などの神経増殖因子シグナル伝達阻害剤、
・脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）阻害活性を有する化合物、特に、国際公開第２００８／０４７２２９号に開示されているもの（例えば、Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド）などの内在性カンナビノイドの濃度を上昇させる化合物、
・モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシンなどのオピオイド鎮痛薬、
・アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラクなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、
・アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラールまたはチオペンタールなどのバルビツール系鎮静薬、
・クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラムなどの鎮静作用を有するベンゾジアゼピン系薬、
・ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジンなどの鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、
・グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静薬、
・バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリンなどの骨格筋弛緩剤、
・デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンの組み合わせ製剤）、トピラマート、ネラメキサンまたはペルジンホテル（イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン）などのＮＲ２Ｂ拮抗薬を含む）などのＮＭＤＡ受容体拮抗薬、
・ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グァンファシン、デクスメデトミジン、モダフィニルまたは４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンなどのα−アドレナリン作動薬、
・デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリンなどの三環系抗鬱薬、
・カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラマートまたはバルプロ酸などの抗痙攣薬、
・（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）などのタキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２もしくはＮＫ−１拮抗薬、
・オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウムなどのムスカリン拮抗薬、
・例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブなどのＣＯＸ−２選択的阻害剤、
・コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール、
・ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルピリド、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバン、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、ミラキシオン（Ｍｉｒａｘｉｏｎ：登録商標）またはサリゾタンなどの神経遮断薬、
・バニロイド受容体作動薬（例えば、レシニフェラトキシン）もしくは拮抗薬（例えば、カプサゼピン）、
・プロプラノロールなどのβ−アドレナリン作動薬、
・メキシレチンなどの局所麻酔薬、
・デキサメタゾンなどのコルチコステロイド、
・５−ＨＴ受容体作動薬もしくは拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、
・Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、
・オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗薬
・イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、
・トラマドール（登録商標）、
・５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル），２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ阻害剤、
・ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンタイン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸などのα−２−δリガンド、
・代謝型グルタミン酸亜受容体１型（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬、
・セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤、
・マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、特に、レボキセチン（特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン）などの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、
・ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどのセロトニン・ノルアドレナリン二重再取り込み阻害剤、
・Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジンまたはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤、
・ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
・Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２４型（ＥＰ４）拮抗薬、
・ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素１型（ｍＰＧＥＳ−１）阻害剤、
・１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などのロイコトリエンＢ４拮抗薬、
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）。
本発明の化合物の代謝速度を低下させ、それにより患者への曝露を増加させる本発明の化合物と１種以上のさらなる治療薬との組み合わせも本発明の範囲に含まれる。そのように曝露の増加は、「補助薬による増強（boosting）」として知られている。これは、本発明の化合物の有効性を増加させる、あるいは補助薬によって増強されていない用量と同じ有効性を達成するのに必要な用量を減少させるという利点を有する。本発明の化合物の代謝は、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ３Ａ４によって行われる酸化プロセスとＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫化酵素による抱合とを含む。従って、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１つのイソ型の阻害剤として作用することができるものは、患者の曝露を増加させるために本発明の化合物に使用することができる薬剤のうちの１つである。有益に阻害することができるＣＹＰ４５０のイソ型としては、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために使用することができる好適な薬剤としては、リトナビル、サキナビル、ケトコナゾール、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−｛［（４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミドおよびＮ−（１−（２−（５−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドが挙げられる。
その少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、好都合に本組成物の同時投与に適したキットの形態で一緒にすることは本発明の範囲内である。従って、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割された瓶または分割された箔包みなどの前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤およびカプセルなどを包装するために使用されるよく知られているブリスター包装である。本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口剤形と非経口剤形）を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、あるいは別個の組成物を互いに対して用量設定するのに特に適している。服薬遵守を支援するために、本キットは典型的に投与に関する指示書を含み、いわゆる記憶補助と共に提供されてもよい。
別の側面では、本発明は、Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の治療において同時、別々または順次に使用するための組み合わせ製剤として、１種以上のさらなる治療活性薬剤と共に本発明の化合物を含む医薬製品（キットの形態など）を提供する。
本明細書で治療という場合は全て、治癒的治療、緩和的治療および予防的治療を含むことを理解されたい。
本明細書の後半に記載されている非限定的な実施例および調製例ならびに上記スキームでは、以下の略語、定義および分析手順は、以下のとおりである：
ＡｃＯＨは、酢酸であり、
Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウムであり、
Ｃｕ（ａｃａｃ）２は、銅（ＩＩ）アセチルアセトナートであり、
ＣｕＩは、ヨウ化銅（Ｉ）であり、
Ｃｕ（ＯＡｃ）２は、酢酸銅（ＩＩ）であり、
ＤＡＤは、ダイオードアレイ検出器であり、
ＤＣＭは、ジクロロメタン、塩化メチレンであり、
ＤＩＰＥＡは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり、
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、
ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸であり、
ＥＬＳＤは、蒸発光散乱検出であり、
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、
ＥｔＯＨは、エタノールであり、
ＨＣｌは、塩酸であり、
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールであり、
Ｉｒ２（ＯＭｅ）２ＣＯＤ２は、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）であり、
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムであり、
ＫＨＳＯ４は、硫酸水素カリウムであり、
ＫＯＡｃは、酢酸カリウムであり、
ＫＯＨは、水酸化カリウムであり、
Ｋ３ＰＯ４は、三塩基性リン酸カリウムであり、
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析（Ｒｔ＝保持時間）であり、
ＬｉＯＨは、水酸化リチウムであり、
ＭｅＯＨは、メタノールであり、
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムであり、
ＮａＨは、水素化ナトリウムであり、
ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムであり、
Ｎａ２ＣＯ３は、炭酸ナトリウムであり、
ＮａＨＳＯ３は、重硫酸ナトリウムであり、
ＮａＨＳＯ４は、硫酸水素ナトリウムであり、
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムであり、
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムであり、
ＮＨ４Ｃｌは、塩化アンモニウムであり、
ＮＭＰは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンであり、
Ｐｄ／Ｃは、パラジウム炭素であり、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、パラジウムテトラキスであり、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体であり、
ＴＢＭＥは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、
ＴＨＰは、テトラヒドロピランであり、
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり、
ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合において、提案されている構造に一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークを表すための従来の省略形（例えば、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ：幅広い）を用いて、テトラメチルシランから低磁場側にｐｐｍ（１００万分の１）で示す。一般的な溶媒に対して、以下の省略形：ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム、ｄ６−ＤＭＳＯ：重水素化ジメチルスルホキシド、およびＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノールを使用した。
質量スペクトルすなわちＭＳ（ｍ／ｚ）を、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれか一方を用いて記録した。関連し、かつ特に明記しない限り、提供されているｍ／ｚデータは、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌおよび７９Ｂｒに関するものである。
自動分取高速液体クロマトグラフィー（Ａｕｔｏ−ＨＰＬＣ）
自動分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、実施例および調製例の特定の化合物を精製した。逆相ＨＰＬＣ条件は、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムまたはＴｒｉｌｕｔｉｏｎシステムのいずれか一方であった。
Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムの場合、試料を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。本化合物の性質および事前分析の結果に応じて、酸性（「Ａ−ＨＰＬＣ」）もしくは塩基性（「Ｂ−ＨＰＬＣ」）条件および周囲温度で精製を行った。Sunfire Prep C18 OBDカラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ）でＡ−ＨＰＬＣを行い、Xterra Prep MS C18（１９×１００ｍｍ、５μｍ）でＢ−ＨＰＬＣを行った。どちらもＷａｔｅｒｓ社製であった。移動相Ａ：水＋０．１％改質剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％改質剤（ｖ／ｖ）を、１８ｍＬ／分の流速で用いた。酸性の実験では、改質剤はギ酸であり、塩基性の実験では、改質剤はジエチルアミンであった。Waters 2525二成分系ＬＣポンプにより、５％Ｂの組成の移動相を１分間供給し、次いで５％〜９８％Ｂを６分間行い、９８％Ｂで２分間維持した。
２２５ｎｍに設定したWaters 2487二波長吸光度検出器を用い、次いで連続的に、Polymer Labs PL-ELS 2100検出器とWaters ZQ 2000 4 way MUX質量分析計を同時に用いて、検出を達成した。PL 2100 ELSDを、３０℃、１．６Ｌ／分の窒素供給に設定した。Waters ZQ MSを、以下のパラメータを有するように調節した。
ＥＳ＋コーン電圧：３０ｖ キャピラリー：３．２０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ キャピラリー：−３．００ｋｖ
脱溶媒和ガス：６００Ｌ／時間
イオン源温度：１２０℃
走査範囲：１５０〜９００Ｄａ
画分回収を、ＭＳおよびＥＬＳＤの両方によって始動した。
ＬＣＭＳ法を用いて品質管理（ＱＣ）分析を行った。酸性の実験をSunfire C18（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）で行い、塩基性の実験をXterra C18（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）で行った。どちらもＷａｔｅｒｓ社製であった。移動相Ａ：水＋０．１％改質剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％改質剤（ｖ／ｖ）を、１．５ｍＬ／分の流速で用いた。酸性の実験では、改質剤はギ酸であり、塩基性の実験では、改質剤はアンモニアであった。Waters 1525二成分系ＬＣポンプにより、５％〜９５％Ｂの勾配溶離を３分間行い、次いで、９５％Ｂで１分間維持した。２２５ｎｍに設定したWaters MUX UV 2488検出器を用い、次いで連続的に、Polymer Labs PL-ELS 2100検出器とWaters ZQ 2000 4 way MUX質量分析計を同時に用いて、検出を達成した。PL 2100 ELSDを、３０℃、１．６Ｌ／分の窒素供給に設定した。Waters ZQ MSを、以下のパラメータを有するように調節した。
ＥＳ＋コーン電圧：２５ｖ キャピラリー：３．３０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ キャピラリー：−２．５０ｋｖ
脱溶媒和ガス：８００Ｌ／時間
イオン源温度：１５０℃
走査範囲：１６０〜９００Ｄａ
逆相Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎシステム（Ｔ−ＨＰＬＣ）を使用した場合、条件は以下のとおりであった：
移動相Ａ：０．１％ギ酸の水溶液
移動相Ｂ：０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液
カラム：Phenomenex C18 Luna（２１．５ｍｍ×１５ｃｍ、粒径：５ミクロン）
勾配：９５〜５％Ａを１５分間、１５分の維持、１５ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２００ｎｍ〜４００ｎｍ
温度：室温
液体クロマトグラフィー質量分析
上記のＡｕｔｏ−ＨＰＬＣ（Ａ−ＨＰＬＣまたはＢ−ＨＰＬＣ条件）を行わない場合、あるいは以下の実施例および調製例に具体的に記載されているとおりに行わない場合は、以下に示す条件（溶媒の比が与えられている場合、その比は体積に基づく）のうちの１つに従って、ＬＣＭＳ測定を行った。
酸性の２分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：０．１％ギ酸の水溶液
移動相Ｂ：０．１％ギ酸の７０％メタノール溶液／３０％２−プロパノール
カラム：Ｃ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２０×４．０ｍｍ、粒径：３ミクロン）
勾配：９８〜１０％Ａを１．５分間、０．３分間の維持、０．２の再平衡、２ｍＬ／分間の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍのＤＡＤ
温度：７５℃
あるいは
移動相Ａ：０．１％ギ酸の水溶液
移動相Ｂ：０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液
カラム：Ｃ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２０×４．０ｍｍ、粒径：３ミクロン）
勾配：７０〜２％Ａを１．５分間、０．３分間の維持、０．２分間の再平衡、１．８ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍのＤＡＤ
温度：７５℃
酸性の４．５分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：０．０５％ギ酸の水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム：Phenomenex Gemini C18（４５×４５ｍｍ、粒径：５ミクロン）
勾配：８０〜５０％Ａを０．５分間、５０〜２％Ａを３分間、１分間の保持、０．２分間の再平衡、２．０ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２２０ｎｍ〜２５４ｎｍのＤＡＤ
温度：４０℃
酸性の８分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：０．０５％ギ酸の水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム：Phenomenex Gemini C18（４５×４５ｍｍ、粒径：５ミクロン）
勾配：８０〜５０％Ａを０．５分間、５０〜２％Ａを３分間、４．５分間の維持、０．２分間の再平衡、２．０ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２２０ｎｍ〜２５４ｎｍのＤＡＤ
温度：４０℃
酸性の６分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：０．１％ギ酸の水溶液
移動相Ｂ：０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液
カラム：Ｃ１８相Waters Sunfire（５０×４．６ｍｍ、粒径：５ミクロン）
勾配：９５〜５％Ａを３分間、１分間の維持、２分間の再平衡、１．５ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍのＤＡＤ
温度：５０℃
塩基性の６分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：０．１％水酸化アンモニウムの水溶液
移動相Ｂ：０．１％水酸化アンモニウムのアセトニトリル溶液
カラム：Ｃ１８相Ｆｏｒｔｉｓ（５０×４．６ｍｍ、粒径：５ミクロン）
勾配：９５〜５％Ａを３分間、１分間の維持、２分間の再平衡、１ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍのＤＡＤ
温度：５０℃
酸性の３０分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：０．１％ギ酸の水溶液
移動相Ｂ：０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｃ１８相Ｇｅｍｉｎｉ（１５０×４．６ｍｍ、粒径：５ミクロン）
勾配：９８〜２％Ａを１８分間、２分間の維持、１ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍのＤＡＤ
温度：５０℃
塩基性の３０分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムの水溶液
移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムのメタノール溶液
カラム：Phenomenex Phenyl Hexyl（１５０×４．６ｍｍ、粒径：５ミクロン）
勾配：９８〜２％Ａを１８分間、２分間の維持、１ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍのＤＡＤ
温度：５０℃
以下の表形式の実験の詳細では、実施例および調製例の化合物を、対応する参照方法（すなわち、方法Ａ、方法Ｂおよび調製例１５など）に従って調製した。当業者であれば、あらゆる具体的な実施例または調製例の化合物の合成において、参照方法の反応条件（例えば、溶媒および温度などに関して）を僅かに変更することが望ましい場合があることが分かっているであろう。
実施例１
４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］−３−シアノ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
方法Ａ
４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］−３−シアノ安息香酸（調製例１、０．１７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．０９３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１７５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に懸濁した。次いで、ヘキサフルオロリン酸Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム（０．１９５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素中、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ）に溶解し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１０．０ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製残留物をＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）に溶解した後、固体が形成されるまで、ヘプタン（１０．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。固体を濾過によって回収した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１２ｇ）でさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た（０．０３８ｇ、１８％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.98 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 2.04-2.09 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 4.12 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 8.10-8.13 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.93分, MS m/z 424 [MH]+。
実施例２
４−（｛５−クロロ−６−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
方法Ｂ
４−（｛５−クロロ−６−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸（調製例８、０．１５５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０７０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２４３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解した。次いで、メタンスルホンアミド（０．０５４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素中、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ法）で精製して、表題化合物を得た（０．０７３ｇ、４３％）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.40-2.60 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.40 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)
LCMS Rt = 4.36分, MS m/z 481 [M]-。
実施例３
４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
方法Ｃ
メタンスルホンアミド（４４１ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油分散液、１８６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）および４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロ安息香酸４−メチルフェニル（調製例９、１．００６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応系を０℃に冷却した後、塩化水素（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の１Ｍ水溶液を添加した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、無色の固体になるまで真空濃縮した。粗製物質をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機物を真空濃縮して、無色の固体を得、これを９：１ヘプタン／アセトン（１４ｍＬ）でスラリー化した。固体を濾過し、冷たい溶離液（９：１ヘプタン／アセトン、１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物を無色の固体として得た（７９２ｍｇ）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42-1.43 (d, 6H), 3.44 (s, 3H), 5.30-3.39 (m, 1H), 6.63-6.68 (m, 1H), 7.48-7.49 (d, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.70-8.73 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.58分, MS m/z 421 [MH]+, 419 [M-H]-。
実施例４
３−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 2013532184
３−クロロ−４−フルオロ安息香酸メチル（２３．６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−オール（調製例１０、２２．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）および銅粉末（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間振盪した。反応混合物を濾過し、真空蒸発させた。水（１ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（０．７ｍＬの１Ｍ溶液、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を３０℃で１６時間振盪した。反応系を真空蒸発させ、１Ｍ塩酸水溶液（０．７ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で３回抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。得られた残留物、メタンスルホンアミド（１１．９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４５．８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、３０℃で１６時間振盪した後、真空蒸発させた。残留物を、ＨＰＬＣカラム（YMC-pack ODS-AQ（１５０×３０ｍｍ×５μｍ）、アセトニトリル−水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配）で精製して、表題化合物を得た（５．２３ｍｇ、１２．７μｍｏｌ）。
LCMS Rt = 3.331分, MS m/z 411 [MH]+
ＬＣＭＳ条件
Figure 2013532184
実施例５
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（キノリン−３−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 2013532184
キノリン−３−オール（１８．１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸メチル（調製例１１、２５．９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の銅粉末（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２０℃で１６時間振盪した。冷却後、混合物を濾過し、真空蒸発させた。水（１ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で３回抽出し、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。
この残留物のＴＨＦ（０．７ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．７ｍＬ）を添加し、混合物を３０℃で１６時間振盪した。反応混合物を真空蒸発させ、１Ｍ塩酸水溶液（０．７ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。
この残留物に、メタンスルホンアミド（２８．６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（２４．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３８．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を添加した。この溶液を３０℃で１６時間振盪し、真空蒸発させた。得られた残留物をＨＰＬＣカラム（Sepax BR-C18（１００×２１．２ｍｍ×５μｍ、アセトニトリル−水（０．１％トリフルオロ酢酸）勾配）で精製して、表題化合物を得た（３．８１ｍｇ、７．５０μｍｏｌ）。
LCMS Rt = 2.099分, MS m/z 393 [M-H]-
ＬＣＭＳ方法
Figure 2013532184
実施例６
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 2013532184
炭酸カリウム（０．２２０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製例３４、０．２００ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ニトロピリジン（０．１７０ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で２時間、次いで６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと２ＭのＨＣｌ水溶液との間で分配し、水層を確実に酸性にした。有機層を分離し、クエン酸、水および塩水でさらに洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（０．１８０ｇ、６０％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.28 (s, 3H), 6.90 - 6.98 (m, 1H) 7.45 (d, 1H) 7.62 - 7.70 (m, 1H) 8.25 (d, 1H) 8.30 (s, 1H)
MS m/z 372 [M-H]-。
実施例７
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
方法Ｅ
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、メタンスルホンアミド（５．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）懸濁液に添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロ安息香酸４−メチルフェニル（調製例３６、２０．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌した。メタンスルホンアミド（２．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。反応系を室温で１６時間撹拌し続けた後、真空濃縮し、残留物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。次いで、有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製の油を得た。この油をヘプタン（１０ｍＬ）で粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（５．６ｍｇ、７％）：
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.78-1.83 (d, 6H), 3.36 (s, 3H), 7.08-7.11 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.93-7.95 (d, 1H), 8.26-8.27 (d, 1H)
LCMS Rt = 1.70分, MS m/z 439 [MH]+。
実施例８
５−クロロ−４−［（５−シアノ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
方法Ｆ
炭酸カリウム（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシニコチノニトリル（調製例７６、１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製例２８、１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７ｍＬ）溶液に添加し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応系を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）の中に入れて失活させ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２９ｍｇ、１２％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.37 (d, 6H), 5.34 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 12.30 (br, 1H)。3.33ppmでd6-DMSO中の水に重なったCH3-SO2.
LCMS Rt = 2.64分, MS m/z 426 [M-H]-。
実施例９
４−｛［５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
方法Ｇ
メタンスルホンアミド（８．４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびビス（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）ヨードベンゼン（３８．５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル（２．５０ｍＬ）に溶解した。４−｛［５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンズアルデヒド（調製例３３、２６．５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。（ビス［ロジウム（α，α，α’，α’−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］）（Ｒｈ２（ｅｓｐ）２）（４．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物を得、これをＡ−ＨＰＬＣで精製した：
LCMS Rt = 2.29分, MS m/z 393 [M-H]-, 395 [MH]+。
実施例１０
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
方法Ｈ
５−クロロ−４−［（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（実施例１９、０．１４７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オール（０．０８２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３６２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、密閉瓶の中のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に懸濁し、１００℃で１時間加熱した。反応系をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、固体（１７５ｍｇ）を得た。この固体を、ヘプタン／アセトン（９：１）、次いで、ＴＢＭＥ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（１９ｍｇ、１１％）。濾液を一緒にし、真空濃縮して、粗製の固体を得、これを、５〜８０％ＭｅＣＮ／水を溶離液とする逆相クロマトグラフィー(13 g C18 Redisep（著作権）)で精製した。画分を一緒にし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製の固体（１００ｍｇ）を得、これをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（４５ｍｇ、２７％）。全体収率は６４ｍｇ（３８％）であった：
LCMS Rt = 1.54分, MS m/z 451[MH]+ 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.35 (s, 3H), 4.73-4.77 (m, 2H), 5.00-5.03 (m, 2H), 5.64-5.70 (m, 1H), 6.83-6.86 (d, 1H), 7.76-7.77 (d, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H)。
実施例１１
４−（｛５−クロロ−６−［イソプロピル（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
方法Ｉ
トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルメチルアミン（１５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、４−［（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製例３０、０．０４０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）溶液に添加し、混合物を密閉瓶の中で６０℃で１６時間撹拌した。イソプロピルメチルアミン（１５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。イソプロピルメチルアミン（１５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。これを５〜７０％ＭｅＣＮ／水で溶離する逆相クロマトグラフィー（13g C18 Redisep（著作権））で精製して、白色の固体（２５０ｍｇ）を得、これを水に懸濁し、１０分間超音波処理し、濾過して、表題化合物を白色の固体として得た（７．０ｍｇ、１５％）：
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.12-1.14 (d, 6H), 2.71 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.98-4.05 (m, 1H), 7.10-7.15 (q, 1H), 7.72-7.77 (q, 1H), 7.79-7.80 (d, 1H), 8.13-8.14 (d, 1H), 12.22 (br, 1H).
LCMS Rt = 1.60分, MS m/z 434 [MH]+。
実施例１２
４−｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
方法Ｊ
ＮａＨ（０．０２３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（０．０３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、４−［（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製例３０、０．０５５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た：
LCMS Rt = 3.36分, MS m/z 473[M-H]-。
実施例１３
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
方法Ｄ
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸４−メチルフェニル（調製例２６、１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−３−オール（調製例９５、１３４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、ＤＢＵ（１３５μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（５６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、５０℃で２時間加熱した。反応系を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し、真空濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１７０ｍｇ）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.80 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.60 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.15 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.13分, MS m/z 489 [M-H]-。
実施例１４
４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
方法Ｌ
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）溶液を、４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］ベンズアミド（調製例３１、０．０９０ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に室温で添加した。３０分後、塩化メタンスルホニル（０．０５２ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、５〜９５％ＭｅＣＮ（５％アンモニアを含む）／水を溶離液とする逆相クロマトグラフィー（26 g C18 Redisep（著作権））で精製した。生成物を有する画分を一緒にし、真空濃縮した。次いで、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を固体として得た（１８．５ｍｇ、１７％）：
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.04 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.11 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 4.14 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.90-7.93 (m, 3H).
LCMS Rt = 1.64分, MS m/z 399[MH]+。
実施例１５
４−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２，５−ジフルオロベンズアミドジエチルアミン塩
Figure 2013532184
４−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸（調製例１７、５９．２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のリチウム塩、ヘキサフルオロリン酸Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム（０．１７４ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１８μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６．１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）とＤＭＦ（０．１５ｍＬ）の混合物を室温で１５分間撹拌した後にシクロプロパンスルホンアミド（２８２．２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気中、５０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、真空濃縮した。粗製残留物を、ＨＣl水溶液（０．５Ｍ、１５ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＨＣl水溶液（０．５Ｍ、２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色の固体（６２ｍｇ）を得、これを分取Ｂ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をジエチルアミン塩として得た。
LCMS Rt = 3.28分, MS m/z 419 [MH]+。
実施例１６
４−（５−クロロ−６−シクロブトキシピリジン−３−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製例２７、０．３１７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−シクロブトキシピリジン−３−オール（調製例１９、０．２５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３４６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１６ｍＬ）に懸濁し、９０℃で４８時間加熱した。反応系を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ（０．５％ＡｃＯＨを含む）／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（６４ｍｇ、１２％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.71 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 5.23 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.70 (s, 1H).
LCMS Rt = 3.56分, MS m/z 433[MH]+。
実施例１８
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチルスルホニル）−４−［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロベンズアミド
Figure 2013532184
炭酸カリウム（０．１４０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ｓｅｃ−ブチルスルホニル）−２，４，５−トリフルオロベンズアミド（調製例６８、０．０９０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）撹拌溶液に添加した。１０分後、５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−オール（調製例７７、０．０８８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を室温で添加した。混合物を９０℃で７２時間加熱した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。得られた粗製生成物を、０〜６６％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（０．０６８ｇ）：
1H NMR (400 MHz; CDCl3溶液): δ 0.90 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.45 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.85 (s, 1H).
LCMS Rt = 3.46分, MS m/z 435[MH]+。
実施例１９
５−クロロ−４−［（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
５−クロロ−４−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸（調製例１６２、６．１００ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．３３０ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．４８０ｇ、２８．５９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（２．７２０ｇ、２８．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を真空濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４．５０ｇ）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.40 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.93分, MS m/z 397 [MH]+。
実施例２０
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
水素化ナトリウム（６０％鉱油液、０．０１２ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、反応系を氷浴で冷却しながら、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−オール（調製例３９、０．０４５ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に添加し、４０分間撹拌した。次いで、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製例２８、０．０７６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬ）で処理し、水（３０．０ｍＬ）、次いで塩水（３０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残留物を、２％メタノール／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（８．３ｍｇ）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.62 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 3.40(s, 3H), 4.91-4.97 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.32 (d. 1H),10.03 (s, 1H).
LCMS Rt = 3.31分, MS m/z 426 [MH]+。
実施例２１
５−クロロ−４−［（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］−２−フルオロ−Ｎ−（メタンスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
５−クロロ−４−［（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］−２−フルオロ安息香酸４−メチルフェニル（調製例７０、０．２８５ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（０．０６９ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３．０ｍＬ）に懸濁した。２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．１１０ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）で希釈し、水（１５．０ｍＬ）、次いで１０％クエン酸水溶液（１５．０ｍＬ）、次いで水（２×１５．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して固体を得、これをでヘプタン／アセトン混合物（９：１、１０．０ｍＬ）で粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（０．２０８ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、７５％）：
LCMS Rt = 1.29分, MS m/z 419 [MH]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05-1.14 (m, 4H), 2.50-2.56 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 6.62 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.65-8.69 (br, 1H).
また、実施例２１の化合物を、以下の方法に従って調製した。
５−クロロ−４−［（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］−２−フルオロ安息香酸（調製例２６５、４５．０ｇ、１３１．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液に、メタンスルホンアミド（２５．０２ｇ、２６３．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−ジイソプロピルプロパン−２−アミン（６８．８１ｍＬ、３９４．５６ｍｍｏｌ）および１−プロパンホスホン酸環状無水物（１６７．３６ｇ、２６３．０４ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液として）を室温で添加し、混合物を撹拌し、７０〜７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を４５℃で減圧濃縮し、水（４５０ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを３０分間撹拌し、濾過し、乾燥した。粗製生成物を８５℃の２−プロパノール（１２８５ｍＬ）に溶解し、１６時間かけてゆっくり冷却した。得られたスラリーを濾過し、２−プロパノール（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た（４６ｇ、８３％）。
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 1.05 - 1.17 (m, 4H), 2.54 (tt, 1H), 3.44 (s, 3H), 6.62 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.67 (br d, 1H)
HPLC Rt = 6.14分。
実施例２２
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（メタンスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
メタンスルホンアミド（０．８６７ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．４０ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドのＥｔＯＡｃ（８．１５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）溶液を、５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（１，１，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロ安息香酸（調製例７２、１．９７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（４０．０ｍＬ）で希釈した。有機物を水（２×４０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、固体を得た。得られた固体を、プロパン−２−オール（２０．０ｍＬ）に懸濁し、完全に溶解するまで還流下で撹拌した。表題化合物を、淡黄色の固体として冷却した後に、濾過によって単離した（１．６２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、５８％）：
LCMS Rt = 2.56分, MS m/z 509 [MH]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.42 (s, 3H), 4.76-4.83 (m, 2H), 5.93-6.22 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.65-8.69 (br, 1H).
また、実施例２２の化合物を、以下の方法に従って調製した。
方法Ｍ
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（１，１，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロ安息香酸（調製例７２、３０．２ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（１３．５ｇ、０．１４２ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｎ−エチル−Ｎ−ジイソプロピルプロパン−２−アミン（３７ｍＬ、０．２１２ｍｏｌ）および１−プロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル溶液（５０％ｗｔ溶液、１２０ｍＬ、０．２００ｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１８時間撹拌した。反応系を室温まで冷却した後、この溶液を真空濃縮し、残留物を水（１５０ｍＬ）に懸濁した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、ベージュ色の固体を得た。この固体を２−プロパノール （３７５ｍＬ）に懸濁し、１００℃まで加熱し、完全な溶液が観察されるまで撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、得られた固体を濾過によって回収した。表題化合物を淡黄色の固体として単離した（３０．９８ｇ、８７％）。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3.45 (s, 3H), 4.82 (m, 2H), 5.96-6.25 (tt, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.70 (br d, 1H)
HPLC Rt = 6.489分。
以下の化合物を、実施例１について上に記載されているような方法Ａにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
以下の化合物を、実施例２について上に記載されているような方法Ｂにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。
Figure 2013532184
以下の化合物を、実施例３について上に記載されているような方法Ｃにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
以下の化合物を、実施例１３について上に記載されているような方法Ｄにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。
Figure 2013532184
以下の化合物を、実施例７について上に記載されているような方法Ｅにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
以下の化合物を、実施例８について上に記載されているような方法Ｆにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
以下の化合物を、実施例９について上に記載されているような方法Ｇにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
以下の化合物を、実施例１０について上に記載されているような方法Ｈにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。
Figure 2013532184
以下の化合物を、実施例１１について上に記載されているような方法Ｉにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。
Figure 2013532184
以下の化合物を、実施例１２について上に記載されているような方法Ｊにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。
Figure 2013532184
以下の化合物を、実施例１４について上に記載されているような方法Ｌにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
実施例９１
２，５−ジクロロ−４−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
４−ジメチルアミノピリジン（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、２，５−ジクロロ−４−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イルオキシ）安息香酸（調製例２２０、１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。メチルスルホンアミド（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、真空濃縮した。粗製化合物を、アセトニトリル：水（５：９５〜９５：５）を溶離液とする逆相カラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（１５．１ｍｇ、１２％）。
LCMS Rt = 3.72分, MS m/z 435 [MH]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05-1.12 (m, 4H), 2.48-2.55 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.16 (d, 1H)。
実施例９２
５−クロロ−４−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
Figure 2013532184
５−クロロ−４−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸（調製例２６５、１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を２０分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を添加し、懸濁液を１０分間撹拌した。シクロプロパンスルホンアミド（１０７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗製反応混合物を半分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18（１５０×２１．２ｍｍ、１１０Ａ、５μ）、２ｍｌを３回注入、２５４ｎｍで検出、それぞれ５ｍｌの画分、勾配溶媒Ａ：０．０５％ＨＣＯ２Ｈ／アセトニトリル、溶媒Ｂ：０．０５％ＨＣＯ２Ｈ／水、０分後に１０％Ａ、２．５分後に１０％Ａ、３２．５分後に９５％Ａ、３７．５分後に９５％Ａの後に、開始時の条件に戻す、流速１５ｍｌ／分）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４３ｍｇ、２２％）。
LCMS Rt = 3.01分, MS m/z 445 [MH]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 1.05 (m, 4H), 1.14 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.18 (m, 1H)。
実施例９３
５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液に、３−クロロ−２−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製例２２１、３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製例２４３、４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをＮ２（×５）で脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１３．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをＮ２（×５）で脱気し、６５℃まで１８時間加熱した。反応系を放置して室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。反応系を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、黄色の油を得た。この材料を、１：１ヘプタン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の油として得、これを放置すると、淡黄色の固体に凝固した（２３ｍｇ、４８％）。
LCMS Rt = 2.82分, MS m/z 417 [MH]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.98-1.10 (m, 4H), 2.42-2.52 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.19 (s, 1H)。
実施例９４
５−クロロ−４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）チオ］−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
メタンスルホンアミド（９３．４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、窒素中で１５分間撹拌しながら、室温で一度に添加した。５−クロロ−４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）チオ］−２−フルオロ安息香酸４−メチルフェニル（調製例２２４、３５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（２ｍＬ）として添加した。次いで、混合物を６０℃で３時間加熱した後、室温で１８時間放置した。溶媒を真空濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離した後、１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）、２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）、飽和食塩水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をアセトン／ヘプタン（１：９）で粉砕して白色の固体を得、これを濾過し、ヘプタンで洗浄して、表題化合物（４５ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。
LCMS Rt = 2.97分, MS m/z 451 [M-H]-
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.45 (d, 6H), 3.40 (s, 3H), 5.40 - 5.46 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.55 - 8.70 (br s, 1H)。
実施例９５
５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−［５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（実施例１９、１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．８ｍＬ）混合物に添加し、反応系を８０℃で１２０時間加熱した。混合物を、水を添加して５ｍＬになるまで希釈し、混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題化合物をベージュ色の固体として得た（４９ｍｇ、２７％）。
LCMS Rt = 3.69分, MS m/z 484 [MH]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.43 (m, 2H), 3.40 (d, 3H), 3.91 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 6.57 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.20 (m, 1H)。
実施例９６
５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（実施例１９、１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を、１５時間マイクロ波装置中で９０℃で撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗製化合物を、アセトニトリル：水（５：９５〜９５：５）を溶離液とする逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色の固体として得た（４４ｍｇ、２５％）。
LCMS Rt = 3.61分, MS m/z 470 [MH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.27 (s, 3H), 4.53 (t, 4H), 6.91 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)。
実施例９７
４−［（６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
４−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製例２４５、７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製例１１８、７２．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２４．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（１．８Ｍ、０．３５ｍＬ、０．６３９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を一緒にし、窒素中、還流下で５時間撹拌した。冷却後、混合物をセライト（商標）で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、硫酸水素カリウム水溶液（０．５Ｍ）でｐＨ２まで酸性にし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、油を得た。この油を、ヘプタン〜酢酸エチル：ヘプタン１：１を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固体を得た。この固体を逆相ＨＰＬＣでさらに精製して、表題化合物（２１ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。
LCMS Rt = 3.86分, MS m/z 433 [MH]+。
実施例９８
５−クロロ−４−（｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
メタンスルホンアミド（２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。５−クロロ−４−（｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２−フルオロ安息香酸４−メチルフェニル（調製例２３０、１０８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、混合物を５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を放置して室温まで冷却した。反応系を水で失活させ、１Ｎのクエン酸水溶液で酸性にした。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、相分離カートリッジを用いて濾過した。濾液を真空濃縮して、粗製生成物を得、これを０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成混合物を白色の固体として得た。この固体を、５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水を溶離液とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体を得、これを、ヘプタン／アセトン＝９／１で粉砕してさらに精製して、表題化合物（２８ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.51 (d, 3H), 3.35 (s, 3H), 5.87 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.15 (d, 1H)
LCMS Rt = 2.80分, MS m/z 491 [MH]+, 489 [M-H]-
また、実施例９８の化合物を、以下のように調製した：
ジイソプロピルエチルアミン（１１．７ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（調製例２９９、６．９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）（９．５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）およびメチルスルホンアミド（２．４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、塩化水素水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）で失活させた。有機物を真空除去し、水性残留物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗製化合物を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９６：４）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー、次いで、アセトニトリル：水（５：９５〜９５：５）を溶離液とする逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４．８ｇ、５６％）。
LCMS Rt = 4.13分, m/z 491 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (d, 3H), 3.34 (s, 3H), 5.84 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (d, 1H).
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -77, -110。
実施例９９
５−クロロ−４−（｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
メタンスルホンアミド（１０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。５−クロロ−４−（｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２−フルオロ安息香酸４−メチルフェニル（調製例２３４、４２９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を放置して室温まで冷却した。反応系を水で失活させ、１Ｎのクエン酸水溶液で酸性にした。混合物を、水とＤＣＭ（３×５ｍＬ）との間で分配し、相分離カートリッジで濾過した。濾液を真空濃縮して粗製の固体を得、これを、ヘプタン／アセトン＝９／１による粉砕で精製して、表題化合物（１９９ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.51 (d, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.87 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.16 (d, 1H).
LCMS Rt = 2.80分, MS m/z 491 [MH]+, 489 [MH]-。
実施例１００
５−クロロ−４−［（５−クロロ−６−フェノキシピリジン−３−イル）オキシ］−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
５−クロロ−４−［（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（実施例１９、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびフェノール（７１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（２４６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＮ２中、室温で添加した。得られた混合物を１００℃で４５分間撹拌した。反応混合物を放置して室温まで冷却した。反応系を水で失活させ、１Ｎのクエン酸水溶液で酸性にした。混合物をＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出し、相分離カートリッジで濾過した。有機相を塩水（３ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジで濾過した。濾液をＮ２の吹き込みによって乾燥して粗製生成物を得、これを、５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水を溶離液とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、粗製の白色の固体を得た。この固体を、ヘプタン／アセトン＝９／１で粉砕して精製して、表題化合物（７８ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 3.36 (s, 3H), 7.20 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.16 (d, 1H).
LCMS Rt = 2.71分, MS m/z 471 [MH]+, 469 [MH]-。
実施例１０１
４−［（６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２２７、１２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、ナトリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イドの溶液（１ＭのＴＨＦ溶液、１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を同じ温度で１０分間撹拌した後、５−クロロ−４−［（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（実施例１９、２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、３６時間撹拌した。反応系を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、１Ｎのクエン酸水溶液、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物を黄色の油として得た。粗製生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の泡を得た。この泡をヘプタンで粉砕して、表題化合物（１０１ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.58 (s, 9H), 3.35 (br s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.05 (d, 1H).
LCMS Rt = 2.89分, MS m/z 451 [MH]+, 449 [M-H]-。
実施例１０２はない。
実施例１０３
４−（５−クロロ−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
４−（５−クロロ−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸（調製例２５９、１１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２５分間撹拌し、メタンスルホンアミド（３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、この材料を、アセトニトリル：水（５：９５〜９５：５、３０分間の勾配後、５分間の定組成溶離）を溶離液とする逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（９８ｍｇ、７４％）。
LCMS rt = 3.38分, m/z 492 [MH]+
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 3.30 (s, 3H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.85 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)。
実施例１０４
５−クロロ−４−（６−シクロプロピル−５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 2013532184
５−クロロ−４−（６−シクロプロピル−５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸（調製例２７１、２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホンアミド（６４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を室温で２時間撹拌し続けた。反応系を２ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、灰色がかった白色の固体を得た。この固体を最少量のメタノールで粉砕し、濾過し、空気中で乾燥して、表題化合物をＨＣｌ塩のような白色の固体として得た（１３１ｍｇ、５０％）。
LCMS Rt = 2.64分, MS m/z 465 [MH]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91-1.02 (m, 4H), 2.02 (t, 3H), 2.30-2.39 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.26 (s, 1H)。
実施例１０５
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 2013532184
メタンスルホンアミド（８９．５４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１５ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−（６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸４−メチルフェニル（調製例２６３、４７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応系を真空濃縮し、残留物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物を、逆相クロマトグラフィー（どちらも０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３０３ｍｇ、５５％）。
LCMS Rt = 2.97分, MS m/z 543 [MH]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.43 (s, 3H), 4.85 (t, 2H), 6.16-5.87 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.65 (br s, 1H).
以下の化合物を、実施例２２、２および７について上に記載されているような方法Ｍ、ＢおよびＥに類似した方法により、メタンスルホンアミドを用いて調製した。特に断りのない限り、調製の詳細は、参照されている方法について記載されているとおりである。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
実施例１１４〜１５２
Figure 2013532184
式Ｒ７Ｒ８ＮＨ（式中、Ｒ７およびＲ８は、特に明記しない限り、式（Ｉ）の化合物について先に定義されているとおりである）のアミン（０．１０５ｍｍｏｌ）に、４−［（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製例３０、２８．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）溶液、フッ化セシウム（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３９μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密閉瓶中、８０℃で１６時間振盪させた。反応混合物を、ＨＰＬＣ（カラム：DIKMA Diamonsil(2) C18（２００×２０ｍｍ×５ｕｍ）またはBoston Symmetrix ODS-H（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）、溶離液：アセトニトリル：水（０．２２５％ギ酸を含有）、勾配：１０：９０〜８５：１５）で精製して、表題化合物を得た。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
実施例１５３〜２０１
Figure 2013532184
ここでは、Ｈｅｔ１は、式（Ｉ）の化合物について先に定義されているとおりであり、Ｌｇは先に定義されているとおり（例えばハロ）である。
２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製例３４、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯもしくはＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム（０．２０ｍｍｏｌ）とＨｅｔ１Ｌｇ（Ｈｅｔ１Ｌｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯもしくはＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を添加し、混合物を、密閉瓶中、１００〜１５０℃で５〜１６時間加熱した。反応混合物を、ＨＰＬＣ（カラム：DIKMA Diamonsil(2) C18（２００×２０ｍｍ×５ｕｍ）またはBoston Symmetrix ODS-H（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）またはAgella Venusil ASB C18（１５０×２１．２ｍｍ×５ｕｍ）またはKromasil Eternity-5-C18（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）、溶離液：アセトニトリル：水（０．２２５％ギ酸を含有）またはアセトニトリル：水性ＮＨ４ＯＨ（ｐＨ１０）、勾配：０〜７６％）で精製して、表題化合物を得た。特に明記しない限り、与えられているＭＳ（ｍ／ｚ）データは、［ＭＨ］＋イオンに関するものである。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
上記スキーム、上記実施例および対応する調製例に記載されている手順によって適当な試薬および条件を用いて、あるいはそれらのいずれか一方に類似した方法によって、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。特に明記しない限り、与えられているＭＳ（ｍ／ｚ）データは、［ＭＨ］＋イオンに関するものである。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
調製例１
４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］−３−シアノ安息香酸
Figure 2013532184
５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−オール（調製例１６、０．１２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）に懸濁した。次いで、３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（０．０８３５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。次いで、反応系を窒素中、９０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、１０ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、勾配：５〜９５％アセトニトリル／水、13 g C18カラム）で精製して、表題化合物を橙色の油として得た（０．２１ｇ、１２０％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.98-0.99 (d, 6H), 2.04-2.09 (m, 1H), 4.12 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 8.09-8.13 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.32 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.61分, MS m/z 347 [MH]+。
調製例２
（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール
Figure 2013532184
３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（５．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）に溶解し、反応系を、窒素中、氷浴で０℃まで冷却した。次いで、チオジメタン−ボラン（１：１）（５．２３ｍＬ、６１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で４時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した後、有機層を回収し、水（３０ｍＬ）でさらに洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を得た（３．２５ｇ、７３％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.15-2.40 (m, 3H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.75 (m, 1H)。
調製例３
３−クロロ−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン
Figure 2013532184
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、１．０１７ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）に懸濁し、反応系を、窒素中、氷浴で０℃まで冷却した。（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（調製例２、２．９５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、温度を０℃に維持しながら混合物に滴下した。３０分間撹拌した後、２，３−ジクロロピリジン（３．２５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１６時間還流加熱した。ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、反応系をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、一緒にした有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）、勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、表題化合物を得た（４．８２ｇ、８５％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.40-2.50 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.10 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.11分, MS m/z 234 [MH]+。
調製例４
３−クロロ−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
Figure 2013532184
３−クロロ−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン（調製例３、４．８２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．４８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、ジ−μ−メタノラトジイリジウム(methanolatodiiridium)（Ｉｒ−Ｉｒ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（１：２）（０．４１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．３３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）も添加した。次いで、反応混合物を、窒素中、室温で６０時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を添加すると泡立ちが観察された。泡立ちが止まったら、混合物を真空濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）、勾配：０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、表題化合物を得た（６．４ｇ、８６％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (s, 12H), 2.50 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
LCMS Rt = 5.24分。
調製例５
５−クロロ−６−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン−３−オール
Figure 2013532184
３−クロロ−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製例４、４．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に懸濁した。過酸化水素（１．６ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素中、室温で１６時間撹拌した。チオ亜硫酸塩水溶液（１０％、１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）、勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、表題化合物を得た（２．５３ｇ、８１％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.50 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.25 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 9.75 (s, 1H).
LCMS Rt = 2.50分, MS m/z 248 [M-H]-。
調製例６
２，４，５−トリフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
２，４，５−トリフルオロ安息香酸（１０．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２８０ｍＬ）に溶解した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（０．６９４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、混合物を、窒素中、３０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、混合物を、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、２×５０ｍＬ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、最後に塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を無色の油として得た（１２．３１ｇ、９３％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (s, 9H), 6.93-6.99 (m, 1H), 6.68-6.74 (m, 1H)。
調製例７
４−（｛５−クロロ−６−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
２，４，５−トリフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例６、０．２００ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン−３−オール（調製例５、０．２５８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１７８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）に懸濁した。混合物を、窒素中、室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を得た（０．４００ｇ、１０１％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.50 (s, 9H), 2.50 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
LCMS Rt = 4.75分, MS m/z 462 [MH]+。
調製例８
４−（｛５−クロロ−６−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸
Figure 2013532184
４−（｛５−クロロ−６−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例７、０．４００ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびメタノール（５．０ｍＬ）に溶解した。次いで、水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｍ、５．０ｍＬ）を添加し、混合物を、窒素中、室温で３時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、７５．０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ法）で精製して、表題化合物を得た（０．３１ｇ、８８％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.50 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
LCMS Rt = 3.53分, MS m/z 404 [M-H]-。
調製例９
４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロ安息香酸４−メチルフェニル
Figure 2013532184
２，４，５−トリフルオロ安息香酸４−メチルフェニル（調製例１２、１．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２４ｍＬ）に懸濁した。５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オール（調製例１５、６５１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、５分にわたって数回に分けて添加した。混合物を室温で６０分間撹拌した後、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）との間で分配した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して緑色の油（２．５ｇ）を得、これは、放置すると結晶化した。この固体をヘプタンで粉砕して、表題化合物を無色の固体として得た（１．０１ｇ、６５％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42-1.43 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 5.30-5.40 (m, 1H), 6.67-6.71 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.48-7.49 (d, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H).
LCMS Rt = 1.81分, MS m/z 434 [MH]+。
調製例１０
２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−オール
Figure 2013532184
５−ブロモ−２−ピペリジン−１−イルピリミジン（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の新たに蒸留したＴＨＦ（５．２ｍＬ）溶液を、アルゴンで置換し、−７８℃まで冷却した。冷却した反応混合物に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ、１．９９ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（０．５５９ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．２ｍＬ）溶液に１０分かけて滴下し、これをアルゴンで置換し、０℃まで冷却した。得られた反応混合物を０℃でさらに２０分間撹拌した後、酢酸（０．３５６ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに５分間撹拌した後、３０％過酸化水素水溶液（０．５１７ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で５分間撹拌し続けた。飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト（商標）で濾過し、真空濃縮した。粗製物質を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（７２８ｍｇ、９８％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40-1.70 (br, 6H), 3.55-3.75 (br, 4H), 8.05 (d, 2H).
MS m/z 180 [MH]+, 178 [M-H]-
ＣＨＮの理論値−Ｃ：６０．３２％、Ｈ：７．３１％、Ｎ：２３．４５％
ＣＨＮの実測値−Ｃ：６０．３２％、Ｈ：７．４３％、Ｎ：２３．１０％。
調製例１１
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸メチル
Figure 2013532184
ＨＣｌのメタノール溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解した５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（２．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で４時間撹拌した。反応系を冷却し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
調製例１２
２，４，５−トリフルオロ安息香酸４−メチルフェニル
Figure 2013532184
塩化チオニル（５０ｍＬ、６８０ｍｍｏｌ）を、２，４，５−トリフルオロ安息香酸（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を５５℃で１８時間撹拌した。冷却後、過剰な塩化チオニルを真空除去した。得られた粗製の油を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）と共沸させ、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解した後、氷浴で０℃まで冷却した。４−メチルフェノール（６．４ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）混合物を、３０分かけて添加した。反応系を放置して１時間かけて室温まで温めた。粗製反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（７０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに抽出した。一緒にした有機抽出物を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗製の固体を得、これを５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１０．０８ｇ、６６％）を白色の固体として得た。
表題化合物を、以下の方法に従って調製することもできる。
４−メチルフェノール（８０．０ｇ、７３９．８ｍｍｏｌ）を、２，４，５−トリフルオロ安息香酸（１３６．８ｇ、７７６．８ｍｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾール（８３〜８５％ｗｔ、１６３．６ｇ、８４９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．２０Ｌ）懸濁液に４０℃で添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した後、２０℃まで冷却し、水（４８０ｍＬ）、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機物を真空濃縮し、ヘプタンと共沸させて黄色の油を得た。ヘプタン（６４０ｍＬ）を添加し、反応系を室温で１６時間撹拌した。懸濁液の形成を容易にするために、種結晶を使用した。得られた懸濁液を１０℃まで冷却し、濾過した。残留物を、冷ヘプタン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た（１４７．５ｇ、７５％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (s, 3H), 7.10 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.95 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.53分。
調製例１３
３−クロロ−２−イソプロポキシピリジン
Figure 2013532184
２−プロパノール（１２８ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６４．１０ｇ、１．０７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６５Ｌ）懸濁液に５℃で５０分かけて滴下した。次いで、反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。２，３−ジクロロピリジン（１５４．６ｇ、１．１１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を穏やかに還流加熱し、１８時間撹拌し続けた。反応混合物を５〜１０℃まで冷却し、塩水：水の混合物（５０：５０、１００ｍＬ）、次いで水（３００ｍＬ）で慎重に失活させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物を濃赤色の油として得た（１６４．１ｇ、８９％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (d, 6H), 5.36 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.05 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.09分。
調製例１４
３−クロロ−２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
Figure 2013532184
３−クロロ−２−イソプロポキシピリジン（調製例１３、１５４．１ｇ、８９７．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７３．６ｇ、１０７７．４ｍｍｏｌ）、４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（２．４５９ｇ、８．９７９ｍｍｏｌ）を、ヘプタン（４００ｍＬ）、次いで、ジ−μ−メタノラトジイリジウム（Ｉｒ−Ｉｒ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（１：２）（０．１９３ｇ、０．２９１４ｍｍｏｌ）に添加した。反応系を室温で１８時間撹拌し、ＭｅＯＨで失活させ、濃縮乾固して、表題化合物を赤褐色の油として得た（４７９ｇ）。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (s, 12H), 1.38 (d, 6H), 5.41 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.37 (d, 1H).
LCMS Rt = 5.10分, m/z 256 [MH]+。
調製例１５
５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オール
Figure 2013532184
過酢酸（１９１ｍＬ、１０７７ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製例１４、４７９ｇの粗製物質、先の調製例１４で収率が１００％である場合は８９７．９ｍｍｏｌ）の酢酸水溶液に５〜１０℃で添加した。反応系を４時間かけて室温までゆっくりと温め、１０％体積まで濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた粗製物質を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１１０ｇ、６５％、２つの工程の合計）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (d, 6H), 5.19 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.68 (d, 1H).
LCMS Rt = 2.10分, m/z 186 [MH]+。
調製例１６
５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−オール
Figure 2013532184
０℃まで冷却した５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イルボロン酸（３．０２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の酢酸／水（１：１、２０ｍＬ）懸濁液に、過酢酸（３．９ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を、０℃で１．５時間、次いで室温で１時間維持した。追加の過酢酸（３．９ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を室温で４０分間撹拌した後、懸濁液を溶解した。反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で失活させ、５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去して、黄色の油（３．６６ｇ）を得た。この油を、８０〜１００％メタノール／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）５０ｇ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１．９４ｇ、７３％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (d, 6H), 2.11 (m, 1H), 4.05 (d, 2H), 6.03 (br, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.65 (d, 1H).
LCMS Rt = 2.51分, MS m/z 200 [M-H]-。
調製例１７
４−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸のリチウム塩
Figure 2013532184
水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、４−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例１８、６５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加し、窒素雰囲気中、室温で一晩撹拌した。次いで、反応系を真空濃縮して、表題化合物をリチウム塩として得た（５９ｍｇ、１０７％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.95 (s, 3H), 6.57 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.04 (d, 1H).
LCMS Rt = 3.12分, MS m/z 316 [MH]+。
調製例１８
４−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−オール（調製例７７、１００ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例６、１４７ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気中、２５℃で一晩撹拌した。反応系を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、３０ｍＬ）、塩水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（６５ｍｇ、２８％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59 (s, 9H), 3.95 (s, 3H), 6.57 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.00 (s, 1H).
LCMS Rt = 3.98分, MS m/z 372 [MH]+。
調製例１９
５−クロロ−６−シクロブトキシピリジン−３−オール
Figure 2013532184
過酢酸の酢酸溶液（３５％、４．２ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−２−シクロブトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製例２０、４．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２６ｍＬ）と水（１３ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、８０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明の油として得た（２．０５ｇ、７２％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.67 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.65 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.44分, MS m/z 202 [MH]+。
調製例２０
３−クロロ−２−シクロブトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
Figure 2013532184
３−クロロ−２−シクロブトキシピリジン（調製例２１、３．７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（５．６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をヘプタン（３５ｍＬ）に懸濁し、窒素で脱気した。４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を窒素で脱気し、窒素中、室温で１６時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を滴下した後、反応混合物を真空濃縮し、残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明の油として得た（４．４ｇ、７１％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (s, 12H), 1.68 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 5.29 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.35 (m, 1H).
LCMS Rt = 4.42分, MS m/z 310 [MH]+。
調製例２１
３−クロロ−２−シクロブトキシピリジン
Figure 2013532184
水素化ナトリウム分散質（６０％、１．２２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に懸濁した。シクロブタノール（２．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で滴下した後、反応系を室温で１時間撹拌した。２，３−ジクロロピリジン（５．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素中、６０℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を真空濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を、３％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明の油として得た（３．７ｇ、７２％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.70 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.05 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.99分, 分子イオンは観察されなかった。
調製例２２
４−｛［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロ安息香酸
Figure 2013532184
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、４−｛［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２３、０．２８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して黄色の油を得、これを、ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰色がかった白色の固体を得た。この固体を４：１＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃで粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（０．２４ｇ）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.72-1.85 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.96 (s, 1H).
LCMS Rt = 2.70分, MS m/z 385 [MH]+。
調製例２３
４−｛［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−オール（調製例２４、０．２３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に添加した。１分後、２，４，５−トリフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例６、０．２４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を一度で添加し、反応系を室温で１８時間撹拌した。反応系を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した（０．２８ｇ、９８％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.61 (s, 9H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 5.22-5.31 (m, 1H), 6.56-6.64 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.86 (s, 1H).
LCMS Rt = 4.76分, MS m/z 442 [MH]+。
調製例２４
５−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−オール
Figure 2013532184
３−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン（調製例２５、１．４０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（６．６５ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）をヘプタン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素で５回脱気した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジピリジル（０．０１７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、次いで（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（０．０２２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再度窒素で５回脱気し、室温で１８時間撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）をゆっくりと添加して反応系を失活させ、真空濃縮して赤色／橙色の油を得、これを、６６％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、不純生成物を得た。得られた粗製生成物を溶解し、酢酸：水（３０ｍＬ）の１：１混合物を添加し、５℃まで冷却（氷浴）した。過酢酸を２分かけてゆっくりと添加した。反応系を５℃で３０分間撹拌した後、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。反応系を放置して３０分かけてゆっくりと室温まで温め、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して黄色の油を得、これを、ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰色がかった白色の固体を得た。この固体をヘプタンで粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（０．４８３ｇ、４３％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.79-1.90 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.95-4.08 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.72分, MS m/z 230 [MH]+。
調製例２５
３−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン
Figure 2013532184
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．０３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％鉱油液）（０．４１ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、５℃（氷浴）で１分かけてゆっくりと添加した。次いで、懸濁液を室温まで温めた。３０分後、２，３−ジクロロピリジン（１．００ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を７０℃で１８時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で失活させた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した（１．４０ｇ、９８％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.60-2.10 (m, 4H), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.00 (d, 1H).
LCMS Rt = 2.53分, 分子イオンは観察されなかった。
調製例２６
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸４−メチルフェニル
Figure 2013532184
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（１．１７ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５．０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気中、６０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）と共沸させた。次いで、粗製生成物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。４−メチルフェノール（０．６６５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を、窒素雰囲気中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗製固体を得た。この固体を最少量のヘプタンで粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（１．２０ｇ、６９％）：
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 7.15-7.20 (d, 2H), 7.25-7.30 (d, 2H), 7.80 (t, 1H), 8.28 (t, 1H).
LCMS Rt = 1.89分, MS m/z 283 [MH]+。
調製例２７
２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
２，４，５−トリフルオロ安息香酸（３．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８．９ｍＬ、６．６ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシドのＥｔＯＡｃ／ＤＭＦ（１２．７ｍＬ、１３．６ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）５０％溶液およびメタンスルホンアミド（３．２４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気中、還流下で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残留物を水（ｐＨ＝４）に懸濁した。混合物を、硫酸水素カリウム水溶液（０．５Ｍ）でｐＨ＝２まで酸性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗製の固体を得た。この粗製の固体をヘキサンで粉砕して、表題化合物を灰色がかった白色の結晶性固体として得た（３．０８ｇ、７２％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.45 (s, 3H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8.74 (br, 1H).
19FNMR (400 MHz, CDCl3): δ -112.4, -121.9, -138.5。
調製例２８
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（０．２９１ｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４３８ｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．４２０ｇ、３．４３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁した。メタンスルホンアミド（０．２２２ｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジで乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（０．３８８ｇ、９５％）：
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 3.38 (s, 3H), 7.65 (t, 1H), 7.95 (t, 1H)
LCMS Rt = 1.43分, MS m/z 268 [M-H]-。
調製例２９
ブタン−２−スルホンアミド
Figure 2013532184
塩化ブタン−２−スルホニル（０．８００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム溶液（約３５％、５．００ｍＬ）の冷却した溶液に慎重に添加し、反応混合物を４時間激しく撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。得られた残留物をアセトンで粉砕した。濾液を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）で粉砕して、表題化合物を透明の油として得た（０．４８７ｇ、７０％）：
1H NMR (400 MHz; CDCl3溶液): δ 0.95 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 6.60 (br, 2H)。
調製例３０
４−［（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
メタンスルホンアミド（５２．０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を、密閉瓶の中のＭｅＣＮ（３ｍＬ）に懸濁した。２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．０８５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、次いで４−［（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロ安息香酸４−メチルフェニル（調製例６７、２１５．０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した後、１０％クエン酸水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた固体を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（２×１０ｍＬ）でさらに洗浄し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（７５ｍｇ）。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を、一緒にした水層に添加した。次いで、有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、第２のバッチの表題化合物を白色の固体として得た（７５．０ｍｇ、３５％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.44 (s, 3H), 6.79-6.84 (q, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.95-7.96 (m, 1H), 7.96-8.01 (q, 1H), 8.71-8.75 (br, 1H).
LCMS Rt = 1.29分, MS m/z 381[MH]+
19F NMR (400 MHz, CDCl3): -73.88, -112.29, -132.68。
調製例３１
４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 2013532184
４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル（調製例３２、１６２ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に懸濁した。過酸化水素水溶液（０．２５０ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）を滴下し（発熱反応）、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して白色の固体を得、これをＤＣＭで粉砕して表題化合物を得た。濾液を真空濃縮し、残留物を再びＤＣＭで粉砕して、第２の回収物の表題化合物を白色の固体として得た（２つの回収物を合わせて８５．０ｍｇ、４９％）：
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.97 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.29 (br, 1H), 7.85-7.88 (m, 3H), 7.91 (br, 1H), 8.01 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.64分, MS m/z 321 [MH]+。
調製例３２
４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル
Figure 2013532184
５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−オール（調製例１６、１４５ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．５６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）に溶解した。次いで、４−フルオロベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明の油として得た（１６２ｍｇ、７４％）：
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.97 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.64分, MS m/z 303 [MH]+。
調製例３３
４−｛［５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 2013532184
５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（調製例８３、２５０ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）を、４−フルオロベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に添加した。混合物を、８５℃で１８時間、次いで１２５℃で７２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製の油を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の油として得た（２６．５ｍｇ、７０％）：
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.20-7.24 (m, 2H), 7.47-7.48 (d, 1H), 7.96-8.00 (m, 2H), 8.37-8.38 (d, 1H), 10.01 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.65分, 分子イオンは観察されなかった。
調製例３４
２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ、３０ｍＬ）を、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製例３５、１．７６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を真空濃縮し、残留物をＤＣＭと繰り返し共沸させて、表題化合物を白色の固体として得た（１．４９ｇ、１００％）：
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3.25 (s, 3H), 6.60 - 6.68 (m, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 1H), 9.80 - 9.95 (br, 1H), 10.50 - 10.65 (br, 1H)
LCMS Rt = 0.72分, MS m/z 250 [M-H]-, 252 [MH]+。
調製例３５
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製例２７、１．５ｇ、５．９２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に添加し、室温で撹拌した。３時間後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をさらに添加し、さらに１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％クエン酸水溶液で希釈した。水層のｐＨは酸性であった。有機層をさらなる１０％クエン酸水溶液および塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物をクリーム状の固体として得た（１．７６ｇ、１００％）：
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 3.42 (s, 3H), 6.88 - 6.93 (m, 1H), 7.80 - 7.87 (m, 1H), 8.70 - 8.85 (br, 1H)。
調製例３６
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロ安息香酸４−メチルフェニル
Figure 2013532184
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸４−メチルフェニル（調製例２６、１４１ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−オール（調製例９０、１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次いで、粗製物質を、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（２０．８ｍｇ、２３％）：
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.83-1.88 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 6.78-6.81 (d, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 8.25-8.26 (d, 1H), 8.28-8.29 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.87分, MS m/z 452 [MH]+。
調製例３７
４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロ安息香酸
Figure 2013532184
４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロ安息香酸エチル（調製例３８、１５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２５０ｍｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を、水（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（１４０ｍｇ、１００％）：
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 7.04-7.08 (q, 1H), 7.76-7.80 (q, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.10 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.72分, MS m/z 358 [MH]+。
調製例３８
４−［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロ安息香酸エチル
Figure 2013532184
２，４，５−トリフルオロ安息香酸エチル（１３５ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）に溶解した。５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−オール（調製例１６、１２７．５ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応系をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈し、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明の油として得、これは放置すると凝固した（１５５ｍｇ、３５％）：
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.05 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 4.29 (q, 2H), 7.10 (q, 1H), 7.82 (q, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.10 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.77分, MS m/z 386 [MH]+。
調製例３９
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−オール
Figure 2013532184
５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール（調製例４０、２３８ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミントリスヒドロフルオリド（１３２ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびメタノールを一緒にし、窒素雰囲気中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をメタノール性アンモニアで再溶解し、再度真空濃縮した。上記手順をもう一度繰り返し、残留物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１２３ｍｇ、８６％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.60 (d, 6H), 4.82 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.90 (br, 1H).
Ms m/z 177 [MH]+。
調製例４０
５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013532184
水素化ナトリウム（６０％油分散液、２１１ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を、５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール（調製例４１、１．０９ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、室温で１５分間撹拌した。次いで、この溶液を５０℃で１８時間、次いでで８時間還流加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、０．５Ｎのクエン酸水溶液および塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明の油として得た（２６１ｍｇ、２０％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.20 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 1.59 (d, 6H), 4.82 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.30 (d, 1H)および7.89 (s, 1H).
MS m/z 291 [MH]+。
調製例４１
５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール
Figure 2013532184
５−ヒドロキシインダゾール（３．００ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（４．０５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．２８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で混合し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｎのクエン酸水溶液の中に入れ、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を橙色の固体として得た（５．０９ｇ、９０％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.21(s, 6H), 1.00 (s, 9H), 7.11 (d, 1H), 7.13 (s, 1H) 7.52 (d, 1H)および8.06 (s, 1H), ＮＨは観察されなかった。
MS m/z 249[MH]+, 247 [M-H]-。
調製例４２
６−クロロキノリン−８−オール
Figure 2013532184
６−クロロ−８−メトキシキノリン（調製例４３、１０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を、ピリジン塩酸塩（４３ｇ、３７５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８まで塩基性にし、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（５．６ｇ、７０％）：
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.76 (br, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.76 (m, 1H)。
調製例４３
６−クロロ−８−メトキシキノリン
Figure 2013532184
濃硫酸（４０ｍＬ）を、４−クロロ−２−アニシジン塩酸塩（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（４２．４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）、ホウ酸（１０ｇ、１６１．８ｍｍｏｌ）、硫酸第一鉄（６．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびグリセリン（４００ｍＬ）の混合物に室温で添加した。混合物を１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整した。ＤＣＭ（１Ｌ）を添加し、３０分間撹拌し、セライトで濾過し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を液体として得た（１４．２ｇ、５８％）：
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.09 (s, 3H), 7.01 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.90 (m, 1H)。
調製例４４
２−イソプロポキシピリミジン−５−オール
Figure 2013532184
ペルオキシ一硫酸カリウム（１．４０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）水溶液（５ｍＬ）を、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（調製例４５、５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気中、０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した後、濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。得られた油をＤＣＭに溶解し、０〜５％ＭｅＯＨ（１０％アンモニア水を含む）／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体を得た。この固体をジエチルエーテルに懸濁し、蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た（１００ｍｇ、３４％）：
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.37 (d, 6H), 1.97 (br, 1H), 5.14-5.31 (m, 1H), 8.20 (s, 2H).
LCMS Rt = 10分, Ms m/z 153 [M-H]-。
調製例４５
２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
Figure 2013532184
５−ブロモ−２−イソプロポキシピリミジン（１７１．０ｇ、７８７．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２９０．０ｇ、１１４２．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２３７．０ｇ、２３６０ｍｍｏｌ）および二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（９．１０ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．０Ｌ）中で、窒素中、室温で混合した。混合物を、９５℃で３０分間、次いで１０５℃で反応が完了するまで加熱した。この溶液を水（１０００ｍＬ）およびＤＣＭ（２Ｌ）で希釈した後、セライトで濾過した。層を分離し、有機層を水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、油を得た。この油を、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１６２ｇ、５４％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30-1.32 (m, 10H), 5.22-5.28 (m, 1H), 8.70 (s, 2H).
分子イオンは観察されなかった。
調製例４６
６−イソプロポキシピリジン−３−オール
Figure 2013532184
５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オール（０．２８８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５ｍＬ）に溶解し、還流加熱した。次いで、１０％パラジウム炭素（０．０８５ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．３５ｇ、０．０２１４ｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素中、還流下で１時間撹拌した。反応混合物を、窒素流中、アーボセル（ａｒｂｏｃｅｌ）（登録商標）のパッドで濾過し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。次いで、得られた粗製生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（０．２３ｇ、９７％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.20-1.22 (d, 6H), 5.00-5.09 (m, 1H), 6.54-6.56 (d, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.63-7.64 (d, 1H), 9.18 (s, 1H)
LCMS Rt = 0.72分, MS m/z 154 [MH]+。
調製例４７
３−クロロ−２−ヨードピリジン
Figure 2013532184
２−ブロモ−３−クロロピリジン（６．２５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１４．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）を、プロピオニトリル（２６ｍＬ）に溶解した。次いで、クロロ（トリメチル）シラン（４．１ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。泡立ちが止まった後、反応混合物を、窒素中で２時間還流させた。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（６．６９ｇ、８６％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.42-7.45 (q, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.30-8.32 (m, 1H)
LCMS Rt = 1.38分, MS m/z 240 [MH]+。
調製例４８
３−クロロ−２−シクロプロピルピリジン
Figure 2013532184
３−クロロ−２−ブロモピリジン（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（１９．３ｇ、９０．９ｍｏｌ）を、トルエン（４０．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）に懸濁した。混合物を１０分間超音波処理した後、シクロプロピルボロン酸（１．１２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９３ｇ、０．４１４ｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．２４３ｇ、０．８６７ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを、予熱したＤｒｙＳｙｎ（登録商標）の中で窒素雰囲気中、１００℃で２時間加熱した。次いで、シクロプロピルボロン酸（１．１２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９３ｇ、０．４１ｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．２４３ｇ、０．８７ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を２時間撹拌した。次いで、シクロプロピルボロン酸（１．１２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９３ｇ、０．４１ｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．２４３ｇ、０．８７ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、室温で１６時間撹拌し続けた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０．０ｍＬ）および水（４０．０ｍＬ）で希釈し、窒素流中、アーボセル（登録商標）のパッドで濾過した。有機層を分離し、１０％クエン酸水溶液（３×２５．０ｍＬ）、次いで塩酸水溶液（１．０Ｍ、３×２０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を捨て、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００．０ｍＬ）を慎重に添加して再度塩基性にした。生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を、１０％クエン酸水溶液（２５．０ｍＬ）でもう一度洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を薄茶色の油として得た（２．４５ｇ、６２％）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.94-1.01 (m, 4H), 2.40-2.48 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 8.33-8.34 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.27分, MS m/z 154 [MH]+。
調製例４９
３−クロロ−２−イソブチルピリジン
Figure 2013532184
３−クロロ−２−ヨードピリジン（１．５５２ｇ、６．４８２ｍｍｏｌ）、イソブチルボロン酸（０．７２５ｇ、７．１１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７ｇ、０．０１９５ｍｏｌ）および酸化銀（３．８ｇ、０．０１６４ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に懸濁した。混合物を３回脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１：１）（０．５２０ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素中、７５℃で７時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を捨て、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を慎重に添加して塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た（０．５８２ｇ、５３％の収率）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.87-0.89 (d, 6H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.72-2.74 (d, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.30分, MS m/z 170 [MH]+。
調製例５０
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロピリジン
Figure 2013532184
２，３−ジクロロピリジン（１．０ｇ、０．００６８ｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．０６５ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。混合物を３回脱気した後、氷浴で０℃まで冷却した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）マグネシウムのジエチルエーテル（５．１０ｍＬ、０．０１０２ｍｏｌ）溶液を、氷浴で温度を０℃に維持しながら、窒素中で反応混合物に滴下した。添加が完了したら、それを室温まで１６時間温め続けた。飽和塩化ナトリウム水溶液を反応混合物（２０ｍＬ）にゆっくりと添加した。次いで、生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の油として得た（０．１０８ｇ、９％の収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 3H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 8.42-8.44 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.55分, MS m/z 170 [MH]+。
調製例５１
５−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−オール
Figure 2013532184
１−（３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタノン（０．０７５ｇ、０．００６８ｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を３回脱気した後、氷浴で０℃まで冷却した。次いで、ブロモ（メチル）マグネシウムのジエチルエーテル（０．３ｍＬ、０．０００９ｍｏｌ）溶液を、温度を氷浴で０℃に維持しながら、窒素中で反応混合物に滴下した。添加が完了したら、それを室温まで１６時間温め続けた。次いで、ブロモ（メチル）マグネシウムのジエチルエーテル（０．３ｍＬ、０．０００９ｍｏｌ）溶液を反応混合物に滴下し、室温でさらに３時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を反応混合物（１０ｍＬ）にゆっくりと添加した後、それをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を半透明の固体として得た（０．０４９ｇ、４％の収率）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 7.24-7.25 (d, 1H), 8.00-8.01(d, 1H).
LCMS Rt = 0.81分, MS m/z 188 [MH]+。
調製例５２
３，４，６−トリフルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド
Figure 2013532184
パラホルムアルデヒド（０．９６０ｇ、０．０１０６６ｍｏｌ）および二塩化マグネシウム（０．５０５ｇ、０．００５３０４ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．７５ｍＬ、０．００５４ｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素中で１０分間撹拌した。次いで、２，３，５−トリフルオロフェノール（０．５２４ｇ、０．０００２７ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を塩酸水溶液（２．０Ｍ、１５ｍＬ）で希釈した。次いで、生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。次いで、炭酸カリウム（０．５５ｇ、０．００３９７９ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１７５ｍＬ、０．０００７２ｍｏｌ）を混合物に添加し、これを、窒素中、５０℃で３時間撹拌した後、室温で７２時間撹拌し続けた。反応系を飽和食塩水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。有機物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た（０．０８０ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.14-4.15 (d, 3H), 6.68-6.74 (m, 1H), 10.27 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.07分。
調製例５３
３−クロロ−２−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン
Figure 2013532184
Ｎ−エチル−Ｎ−（トリフルオロ−λ−４−スルファニル）エタンアミン（５．２９ｍＬ、０．０４０ｍｏｌ）を、１−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（０．７４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気中で滴下した。反応混合物を室温で２４０時間撹拌した。ＤＣＭ、次いで飽和食塩水溶液（３ｍＬ）および水（５ｍＬ）を、反応混合物（１０ｍＬ）に添加した。水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。有機物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を茶色の油として得た（０．８０３ｇ、４４％の収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.06-1.07 (d, 6H), 2.74-2.90 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 8.50-8.53 (m, 1H)。
調製例５４
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
Figure 2013532184
クロロ（イソプロピル）マグネシウムのＴＨＦ（３５．０ｍＬ、０．０７０ｍｏｌ）溶液を、クロロ−２−ピリジンカルボニトリル（５．０１ｇ、０．０３６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気中０℃で滴下した。添加が完了した後、それを０℃で２時間維持した。反応混合物を氷（１００ｇ）の中に入れた後、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１００ｍＬ）でｐＨ＝３まで酸性にした。次いで、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、３〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の油として得た（１．９８ｇ、１５％の収率）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 (d, 6H), 3.70 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.52 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.89分, MS m/z 184 [MH]+。
調製例５５
３−クロロ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン
Figure 2013532184
調製例５３に従い、１−（３−クロロピリジン−２−イル）エタノンを用いて調製した：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.04-2.13 (t, 3H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.24分, MS m/z 178 [MH]+。
調製例５６
シクロプロパノール
Figure 2013532184
Ｈ２Ｏ２水溶液（３０％、２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルボロン酸（０．６２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の１０％水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）懸濁液に連続的に撹拌しながら０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で失活させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、０℃で真空濃縮した。この材料をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、４オングストロームのモレキュラーシーブを添加し、それを室温で一晩維持し、表題化合物を淡黄色の油として得た（１４０ｍｇ、３３％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.43 (m, 4 H), 3.36 (m, 1 H)。
調製例５７
３−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン
Figure 2013532184
２−ヒドロキシピリジン（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（０．３４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル懸濁液に、窒素雰囲気中、室温でゆっくりと添加し、１０分間撹拌した。次いで、フッ化セシウム（０．１２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した後、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸トリメチルシリル（１．７ｍＬ、２．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を水で失活させ、溶媒の大部分を真空除去した。残留物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を淡黄色の油として得た（１．３ｇ、９４％の収率）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.10 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.37分, MS m/z 180 [MH]+。
調製例５８
６−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−クロロピリジン−３−オール
Figure 2013532184
過酸化水素溶液（３０％、０．４６２ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−ｄ９（調製例１１２、１．２１ｇ、３．７７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ：１０ｍＬ）溶液に、５回に分けて０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間半撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．１Ｍ、２０ｍＬ）を添加した後、室温で５分間撹拌し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させて、粗製物質を黄色の油として得た。粗製物質を、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を蝋状の白色の固体として得た：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.73 (s, OH), 7.24 (d, 1H), 7.69 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.27分, MS m/z 209 [M-H]-。
調製例５９
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２．７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．６３５ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（１０．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１４０．０ｍＬ）溶液に、数回に分けて添加した。混合物を窒素中４５℃で６４時間撹拌した。溶媒を真空濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）を添加した。混合物を、塩酸水溶液（１．０Ｍ、５０．０ｍＬ）、次いで飽和水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、５０．０ｍＬ）、最後に塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた油を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液を溶離液とするシリカのパッドで濾過して、表題化合物を無色の油として得た（１１．６ｇ、９０％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.50 (s, 9H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.98分。
調製例６０
２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
２，４−ジフルオロ安息香酸（１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７６ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液を、４０℃まで１８時間加熱した。反応系を２ＭのＨＣｌ水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物をＮａＯＨ溶液（１Ｍ）で洗浄し、蒸発させて、表題化合物を黄色の油として得た（１．１ｇ、８１％）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.57 (s, 9H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.82-7.91 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.14分, 分子イオンは観察されなかった。
調製例６１
３，４，５−トリフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
ｔＢｕＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、３，４，５−トリフルオロ安息香酸（１．００ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、次いで炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４８ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１８時間加熱し、１ＭのＨＣｌ水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を無色の油として得た（１．３１ｇ、１００％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.56 (s, 9H), 7.60 (t, 2H).
LCMS Rt = 3.59分, 分子イオンは観察されなかった。
調製例６２
４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］−３，５−ジフルオロ安息香酸
Figure 2013532184
４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］−３，５−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例１４５、４２６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１００ｍｇ）を、ＴＨＦ：水（１：１）溶液に添加し、５０℃で３時間加熱した。次いで、反応系を１ＭのＨＣｌ水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（３４２ｍｇ、９４％の収率）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.33 (d, 6H), 5.25 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.81 (s, 1H).
LCMS Rt = 3.59分, MS m/z 344 [MH]+。
調製例６３
２，４，６−トリフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．９５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を、２，４，６−トリフルオロ安息香酸（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（３０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を４０℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を１Ｍの水性ＮａＯＨ、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を淡黄色の油として得た（２．６３ｇ、５２％の収率）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (s, 9H), 6.67 (t, 2H).
LCMS Rt = 3.16分, 分子イオンは観察されなかった。
調製例６４
２，３，４，６−テトラフルオロ安息香酸
Figure 2013532184
（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）メタノール（１．５０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（８．９１ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（３４５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および四塩化炭素（２０ｍＬ）の混合物に添加した。反応系を室温で６時間撹拌した後、アーボセル（ＥｔＯＡｃを溶離液とする）で濾過し、濾液を真空蒸発させた。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た（１．６０ｇ、９９％の収率）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.06 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.74分, 分子イオンは観察されなかった。
調製例６５
２，３，４，６−テトラフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．６３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、２，３，４，６−テトラフルオロ安息香酸（１．６０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（２０ｍＬ）混合物に添加し、４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を１Ｍの水性ＮａＯＨ、次いで塩水で洗浄し、真空蒸発させた。得られた粗製生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た（１．２５ｇ、５９％の収率）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.57 (s, 9H), 6.73-6.85 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.84分, 分子イオンは観察されなかった。
調製例６６
３−クロロ−２−ｄ７−イソプロポキシピリジン
Figure 2013532184
ｄ８−イソプロピルアルコール（４．７１ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（６０％鉱油液）（２．４６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に１分かけてゆっくりと添加した。１０分後、２−フルオロ−３−クロロピリジン（５．０５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、５℃（氷浴）で５分かけて添加した。次いで、反応系を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応系をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、５℃まで冷却（氷浴）し、水（５０ｍＬ）で失活させた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。分離を助けるために塩水を添加した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製の油を得、これを、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た（５．３７ｇ、５３％の収率）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.78-6.81 (m, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 8.03-8.04 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.41分, 分子イオンは観察されなかった。
調製例６７
４−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸ｐ−トリル
Figure 2013532184
炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を、２，４，５−トリフルオロ安息香酸４−メチルフェニル（調製例１２、１．８０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−オール（１．０５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次いで、残った粗製生成物を、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１．４８ｇ、５６％）：
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.30 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.35 (m, 1H).
LCMS Rt = 5.05分, 分子イオンは観察されなかった。
調製例６８
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチルスルホニル）−２，４，５−トリフルオロベンズアミド
Figure 2013532184
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を、２，４，５−トリフルオロ安息香酸（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に添加した。１０分後、ブタン−２−スルホンアミド（調製例２９、０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を室温で１８時間維持した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（０．１９ｇ、３１％の収率）：
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.0 (m, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.26分, MS m/z 294[M-H]-。
調製例６９
５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−オール
Figure 2013532184
丸底フラスコに、３−クロロ−２−シクロプロピルピリジン（調製例４８、０．４７５ｇ、３．０９２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９８０ｇ、３．８５９ｍｏｌ）および４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（０．０２５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のヘプタン（１．５５Ｌ）溶液を充填した。反応混合物を、１５分にわたって真空と窒素との間を６回循環させた。次いで、ジ−μ−メタノラトジイリジウム（Ｉｒ−Ｉｒ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（１：２）（０．０６３ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を、窒素雰囲気中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、赤色の粘性油を得た。得られた油をアセトン（１０．０ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃まで冷却した。次いで、ペルオキシ一硫酸カリウム（２．５５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）溶液を、混合物に滴下し、この温度で１時間撹拌した。次いで、反応系をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５．０ｍＬ）で希釈し、塩水（３×２５．０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（０．２２０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、４２％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.81-0.85 (m, 2H), 0.86-0.91 (m, 2H), 2.26-2.32 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.94-7.95 (d, 1H), 10.05 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.85分, MS m/z 170 [MH]+。
調製例７０
５−クロロ−４−［（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］−２−フルオロ安息香酸４−メチルフェニル
Figure 2013532184
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸４−メチルフェニル（調製例２６、０．３３０ｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−オール（調製例６９、０．２１４ｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）懸濁液に、５分にわたって数回に分けて添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、水（２０．０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０．０ｍＬ）との間で分離した。有機層を水（２×２０．０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体としてを得た（０．２８９ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ、５７％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.97-1.00 (m, 2H), 1.00-1.07 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.44-2.50 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.37 (d, 1H).
LCMS Rt = 3.60分, MS m/z 432 [MH]+。
調製例７１
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
炭酸カリウム（３．０２ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例５９、２．２６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−オール（調製例７３、２．２５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１３．５ｍＬ）懸濁液に数回に分けて添加した。混合物を、窒素中、室温で３時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０．０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３×５０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた油をヘプタン（２０．０ｍＬ）に懸濁し、真空濃縮した。得られた固体をヘプタン（２０．０ｍＬ）に懸濁し、完全に溶解するまで９０℃まで加熱した。混合物を撹拌しながら冷却し、残留した固体を濾過によって回収した。濾液を真空濃縮し、得られた固体をヘプタン（１０．０ｍＬ）に懸濁し、溶解するまで９０℃まで加熱した。混合物を撹拌しながら再度冷却し、残留した固体を濾過によって回収した。２つの回収物を一緒にして、表題化合物を白色の固体として得た（２．５８ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、６１％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.52 (s, 9H), 4.93 (t, 2H), 6.50-6.78 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.08-8.14 (m, 2H).
LCMS Rt = 3.41分, MS m/z 522 [MH]+。
調製例７２
５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（１，１，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロ安息香酸
Figure 2013532184
トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を、５−クロロ−４−｛［５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例７１、２．５６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩酸水溶液（２×１５．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色の油を得た。この油をヘプタン（２０．０ｍＬ）に溶解し、還流下で２時間撹拌した後、放置して室温まで冷却させた。表題化合物を、濾過によって白色の固体として単離した（１．９８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、８７％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.93 (t, 2H), 6.50-6.78 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.10-8.15 (m, 2H).
LCMS Rt = 2.63分, MS m/z 432 [MH]+。
調製例７３
５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−オール
Figure 2013532184
過酸化水素溶液（３０％水溶液、３０．２ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を、３−クロロ−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製例７４、８１．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に０℃で添加し、反応系を放置して室温まで温め、４時間撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で失活させ、メタノールを真空除去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の油を得た。この油を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を粘性の無色の油として得た（４６．７ｇ、８２％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.60 (t, 2H), 5.60 (br, 1H), 5.95-6.20 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.70 (s, 1H).
LCMS Rt = 2.43分, MS m/z 257 [MH]-。
調製例７４
３−クロロ−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
Figure 2013532184
３つ口フラスコに、３−クロロ−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン（調製例７５、７１．０，０．３ｍｏｌ）およびヘプタン（３５０ｍＬ）を充填した。混合物を窒素と真空との間を３回循環させた。次いで、ビスピナコラトジボロン（７４．０ｇ、０．３ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジピリジル（４．７０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度脱気し、窒素雰囲気中に維持した。次いで、ジ−μ−メタノラトジイリジウム（Ｉｒ−Ｉｒ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（１：２）（６．００ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）を滴下した後、真空濃縮し、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶色の油を得た。この油を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た（８１ｇ、７５％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (s, 12H), 4.82 (t, 2H), 5.95-6.23 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
MS m/z 370 [M]+。
調製例７５
３−クロロ−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン
Figure 2013532184
２，２，３，３−テトラフルオロプロパン−１−オール（６０．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％油分散液、１５．２０ｇ、０．６３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４５０ｍＬ）スラリーに０℃で添加し、反応混合物を放置して室温まで温めた後、１時間撹拌した。２，３−ジクロロピリジン（４５．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）を添加し、反応系を１６時間穏やかに還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物を黄色の油として得た（７１ｇ、９６％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.75 (t, 2H), 5.95-6.2 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.12 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.07分, 分子イオンは目視できなかった。
調製例１５について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
調製例４４について記載されている方法に類似した方法により、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
調製例５８について記載されている方法に類似した方法により、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
調製例１４について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
上記調製例１３について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
]調製例７について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
調製例８について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
調製例２２について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
調製例９について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
調製例３６について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
調製例３１について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
調製例３２について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
調製例３３について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
調製例３８について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
調製例３７について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
調製例２１６
３−ジフルオロメトキシ−２−シクロプロピルピリジン
Figure 2013532184
３−ジフルオロメトキシ−２−ブロモピリジン（調製例２１７）およびシクロプロピルボロン酸を用いて、調製例４８に従って調製した。反応系を９５℃まで１８時間加熱した後、室温まで冷却し、アーボセルで濾過した。濾液を真空濃縮し、酢酸エチル：ヘプタン（１：５）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を無色の油として得た（２７３ｍｇ、５８％）。
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.95 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 7.05-7.42 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 8.25 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.09分, MS m/z 186 [MH]+。
調製例２１７
３−ジフルオロメトキシ−２−ブロモピリジン
Figure 2013532184
２−ブロモ−３−ピリジノール（１．２６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．９３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、次いで炭酸セシウム（４．７１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を１００℃まで３６時間加熱した後、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：３）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た（５７０ｍｇ、３５％）。
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 7.15-7.55 (t, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.25 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.91分, MS m/z 226 [MH]+。
調製例２１８
２，５−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９４０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を、２，５−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸（J. Med. Chem., 1972, 15, p79、３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗製化合物を、ヘプタン：ジクロロメタン（９５：５〜６０：４０）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た（２５１ｍｇ、６６％、期待される化合物：出発物質の５．５：１混合物）。
LCMS Rt = 3.19分, 質量イオンなし。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 7.15 (d, 1H), 7.77 (d, 1H)。
調製例２１９
２，５−ジクロロ−４−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イルオキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
２，５−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２１８、２５１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−オール（調製例６９、１６１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３９３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、水酸化ナトリウム（１Ｍ、５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗製化合物を、ヘプタン：ジクロロメタン（９５：５〜６０：４０）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た（１１６ｍｇ、３０％）。
LCMS Rt = 4.54分, MS m/z 416 [MH]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.96-1.03 (m, 4H), 1.53 (s, 9H), 2.39-2.46 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.08 (d, 1H)。
調製例２２０
２，５−ジクロロ−４−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イルオキシ）安息香酸
Figure 2013532184
トリフルオロ酢酸（４２μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、２，５−ジクロロ−４−（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イルオキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２１９、１１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した後、真空濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た（１００ｍｇ、１００％）。
LCMS（８分間の酸性の実験） Rt = 3.79分, MS m/z 360 [MH]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95-0.98 (m, 2H), 1.00-1.04 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.30 (d, 1H)。
調製例２２１
３−クロロ−２−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
Figure 2013532184
３−クロロ−２−シクロプロピルピリジン（調製例４８、７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）に添加した。この溶液にＮ２を３０分間通気して、この溶液を脱気した。この溶液を８０℃まで加熱し、４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（２．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）＋シクロオクタジエン（ジメトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（３．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをＮ２（×３）で脱気し、８０℃で１８時間撹拌した。反応系を氷浴で冷却し、メタノール（２０ｍＬ）をゆっくりと添加して失活させ、濃縮乾固して、赤褐色の油を得た。この物質を、２：１のヘプタン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た（３２ｍｇ、２５％）。
LCMS Rt = 2.26分, 質量イオンは認められなかった。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.98-1.28 (m, 4H), 1.30 (s, 12H), 2.47-2.58 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)。
調製例２２２
トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル
Figure 2013532184
５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オール（調製例１５、１０５０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５６ｍｇ、０．４９ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌氷冷溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（６３３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を１０分にわたって数回に分けて添加した。反応混合物を放置して室温まで１８時間温めた後、１ＭのＮａＯＨ溶液（２×５ｍＬ）、水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物（８９５ｍｇ、９５％）を透明の油として得た。
LCMS Rt = 2.93分, MS m/z 278 [M-iPrH]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (d, 6H), 5.28 - 5.40 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.03 (s, 1H)。
調製例２２３
５−クロロ−６−イソプロポキシ−３−トリイソプロピルシリルチオピリジン
Figure 2013532184
トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル（調製例２２２、３６１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５１５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）混合物を、窒素を吹き込んで５分間撹拌した後、トルエン（２ｍＬ）溶液としてトリイソプロピルシリルチオール（３４４ｍｇ、０．３８８ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、次いで（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）：ジクロロメタン（１３８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）との複合体を添加した。得られた混合物を、窒素中で１８時間還流した。冷却した反応系を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液（０：１００〜５／９５）としてＥｔＯＡｃ／ペンタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４２２ｍｇ、１００％）を透明の油として得、これを次の段階で直接使用した。
調製例２２４
５−クロロ−４−［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）チオ］−２−フルオロ−安息香酸４−メチルフェニル
Figure 2013532184
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸４−メチルフェニル（調製例１２、２７５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および５−クロロ−６−イソプロポキシ−３−トリイソプロピルシリルチオピリジン（調製例２２３、（４２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（２６９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（５ｍＬ）および飽和食塩水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ペンタン（０／１００〜１／９）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３５２ｍｇ、７７％）を透明の油としてを得、これを次の段階で直接使用した。
調製例２２５
２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 2013532184
２−ブロモ−３−トリフルオロメチルピリジン（５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．０９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、および第三リン酸カリウム（１４．１ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を、高速撹拌しながら、トルエン（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物に懸濁した。懸濁液を８０℃まで加熱し、懸濁液にＮ２ガスを３０分間直接通気して、溶媒を脱気した。次いで、反応系を９５℃まで加熱し、トリシクロヘキシルホスフィン（６２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、次いで酢酸パラジウム（２４８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を撹拌し続け、９５℃で６時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、アーボセル（商標）プラグで濾過し、酢酸エチルで溶離した。溶媒を除去して、濃黄色の油を得た。ＴＢＭＥ（３００ｍＬ）を添加し、有機相を２ＭのＨＣｌ溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を捨てた。一緒にした水層にＴＢＭＥ（３００ｍＬ）を添加し、水層がｐＨ７になるまで、固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。有機層を除去し、水層をＴＢＭＥ（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、４：１のヘプタン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た（４００ｍｇ、１０％）。
LCMS Rt = 2.77分, MS m/z 188 [MH]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.96-1.08 (m, 4H), 2.28-2.38 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.58 (d, 1H)。
調製例２２６
５−クロロ−６−フェニルピリジン−３−オール
Figure 2013532184
６−ブロモ−５−クロロピリジン−３−オール（調製例２３９、１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１１７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を窒素中で添加した。混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。所望の生成物が水相（ｐＨ：約１１）中に存在したた。有機相を１０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。一緒にした水相を、１Ｎのクエン酸水溶液で中性にし、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６７ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.33 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 8.22 (d, 1H).
LCMS Rt = 2.00分, MS m/z 206 [MH]+, 204 [MH]-。
調製例２２７
３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９２ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、次いで２−メチルプロパン−２−オール（１．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を一度で添加した。温度を１０℃未満に維持しながら、１ＭのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのＤＣＭ（８．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。得られたスラリーを室温まで温め、１８時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を、２ＮのＨＣｌ水溶液（２×１５ｍＬ）、水（２×１５ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、１．４９ｇの粗製生成物を白色の固体と黄色の油との混合物として得た。混合物に、ペンタン（３０ｍＬ）および混合物を添加した後、ペンタンを溶離液とするシリカゲルパッドで濾過して、表題化合物（８９６ｍｇ、６３％）を無色の油として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 9H), 2.81 (m, 5H)。
調製例２２８
３−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリジン
Figure 2013532184
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２２９、５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２中、室温で添加した。得られた溶液を１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、トルエン（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物を濃茶色の油として得た。粗製生成物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２７１ｍｇ、８１％）を無色の油として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.01 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.50 (m, 1H)
LCMS Rt = 1.26分, MS m/z 204 [MH]+。
調製例２２９
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
３−クロロ−２−フルオロピリジン（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２２７、８７７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。ナトリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド溶液（１ＭのＴＨＦ溶液、５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌した後、放置して室温まで温め、４時間撹拌した。反応系を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、１Ｎのクエン酸水溶液（３×１５ｍＬ）、次いで塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物を黄色の油として得、これを、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５０５ｍｇ、４４％）を無色の油として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (s, 9H), 3.41 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.50 (d, 1H).
LCMS Rt = 2.85分, 質量イオンは検出されなかった。
調製例２３０
５−クロロ−４−（｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２−フルオロ安息香酸４−メチルフェニル
Figure 2013532184
５−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン−３−オール（調製例２３１、６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸４−メチルフェニル（調製例２６、７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２中、室温で添加し、得られた混合物を４時間撹拌した。反応混合物を５０℃まで温め、１時間撹拌した後、室温まで冷却し、１８時間撹拌した。反応系を水で失活させ、水とＤＣＭ（３×５ｍＬ）との間で分配した。混合物を相分離カートリッジで濾過し、有機相を塩水（３ｍＬ）で洗浄し、別の相分離カートリッジで濾過した。Ｎ２を吹き付けて濾液を乾燥して、粗製生成物を得、これを、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１０８ｍｇ、８６％）を無色のゴム状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.77 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.24 (d, 1H).
LCMS Rt = 3.64分, MS m/z 504 [MH]+, 502 [MH]-。
調製例２３１
５−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン−３−オール
Figure 2013532184
３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン（調製例２３２、１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）溶液に、０℃で１５分間撹拌しながら、オキソン（ｏｘｏｎｅ）（登録商標）水溶液（１ｍＬ、２８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。混合物を相分離カートリッジで濾過し、有機相を塩水（３ｍＬ）で洗浄し、別の相分離カートリッジで濾過した。Ｎ２を吹き付けて濾液を乾燥して、粗製生成物を得、これを、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６２ｍｇ、６９％）を無色の油として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (d, 3H), 5.63 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.66 (d, 1H).
LCMS Rt = 2.35分, MS m/z 242 [MH]+, 240 [MH]-。
調製例２３２
３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン
Figure 2013532184
３−クロロ−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン（調製例２３３、８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジ−μν−メタノラトジイリジウム（Ｉｒ−Ｉｒ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（１：２）（７．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ（２ｍＬ）混合物をマイクロ波装置中で、８０℃で３０分間加熱した。Ｎ２を吹き付けて溶媒を減少させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を溶離液とするシリカゲルパッドで濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS Rt = 1.80分, MS m/z 352 [MH]+。
調製例２３３
３−クロロ−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン
Figure 2013532184
３−クロロ−２−フルオロピリジン（１１５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（４５ｗｔ％ＴＢＭＥ溶液、２１８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（１２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２中、室温で添加した。この添加は僅かに発熱性であった（約４０℃）。得られた溶液を６０℃まで１０分間温めた。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、混合物を相分離カートリッジで濾過した。一緒にした有機相を塩水（３ｍＬ）で洗浄し、別の相分離カートリッジで濾過した。Ｎ２を吹き付けて濾液を乾燥して、粗製生成物を得、これを、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１２８ｍｇ、６５％）を無色の油として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (m, 3H), 5.81 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.04 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.38分, MS m/z 226 [MH]+。
調製例２３４
５−クロロ−４−（｛５−クロロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２−フルオロ安息香酸４−メチルフェニル
Figure 2013532184
５−クロロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン−３−オール（調製例２３５、３６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸４−メチルフェニル（調製例１２、２４２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２３７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２中、室温で添加し、得られた混合物を５時間撹拌した。反応系を水で失活させ、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。混合物を相分離カートリッジで濾過した。一緒にした有機相を塩水（３ｍＬ）で洗浄し、別の相分離カートリッジで濾過した。Ｎ２を吹き付けて濾液を乾燥して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４２９ｍｇ、９９％）を無色のゴム状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.77 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.24 (d, 1H)
LCMS Rt = 3.64分, MS m/z 504 [MH]+。
調製例２３５
５−クロロ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン−３−オール
Figure 2013532184
３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン（調製例２３６、５６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、０℃で１５分間撹拌しながら、オキソン（登録商標）水溶液（５ｍＬ、１．２４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物を茶色の油として得た。粗製生成物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３６１ｍｇ、５４％）を黄色の油として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.07 (s, 3H), 5.18 (br s, 1H), 5.64 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.68 (d, 1H).
LCMS Rt = 2.24分 MS m/z 242 [MH]+, 240 [MH]-。
調製例２３６
３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン
Figure 2013532184
３−クロロ−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン（調製例２３７、３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４８６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ジ−μν−メタノラトジイリジウム（Ｉｒ−Ｉｒ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（１：２）（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ（８ｍＬ）混合物をマイクロ波装置中で、８０℃で３０分間加熱した。溶媒をＮ２の吹き込みによって減少させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を溶離液とするシリカゲルパッドで濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を得た。この物質を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS Rt = 3.46分, MS m/z 352 [MH]+。
調製例２３７
３−クロロ−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン
Figure 2013532184
３−クロロ−２−フルオロピリジン（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（７５ｗｔ％ＴＢＭＥ溶液、７５２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２中、室温で添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に、さらに５００ｍｇの（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを添加し、混合物を同じ温度でさらに２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物を無色の油として得た。粗製生成物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３６５ｍｇ、４３％）を無色の油として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (m, 3H), 5.81 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.04 (m, 1H)
LCMS Rt = 2.70分, MS m/z 226 [MH]+。
調製例２３８
２−ブロモ−３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
Figure 2013532184
（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−３−クロロピリジン（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（５．２８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のヘプタン（４５ｍＬ）脱気混合物に添加し、反応系を９０℃で１８時間加熱した。冷却した反応系をメタノール（１０．０ｍＬ）で失活させ、蒸発させて、表題化合物を赤色の油として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (s, 12H), 7.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)
LCMS Rt = 2.34分, MS m/z 238 [MH]+。
調製例２３９
６−ブロモ−５−クロロピリジン−３−オール
Figure 2013532184
粗製の２−ブロモ−３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製例２３８、８．２７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）に、メタノール（１００ｍＬ）を添加し、撹拌溶液を氷浴で冷却した。この溶液に、過酸化水素溶液（３５％水溶液、４．２５ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。この溶液を放置して室温までゆっくりと１８時間温めた。１５分間高速撹拌しながら１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を添加して、反応系を失活させた。有機物を真空除去し、塩水（１００ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、灰色がかった白色の固体を得た。この固体を、４：１のヘプテン：酢酸エチルで粉砕し、濾過して、表題化合物を白色の固体として得た（２．２０ｇ、４１％）。
LCMS Rt = 2.36分, MS m/z 209 [MH]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.33 (br s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)。
調製例２４０
５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル
Figure 2013532184
１−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン（１０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）−ジクロロパラジウム（１：１）（３５８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（８．１１ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をボンベの中に入れ、一酸化炭素で８０ｐｓｉまで加圧し、８０℃で１８時間加熱した。次いで、冷却した反応混合物を真空濃縮して、半固体を得、これをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、橙色の油を得、これは、放置すると凝固した（９．８７ｇ）。この固体を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を結晶性の白色の固体として得た（８．４７ｇ、９３％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.91 (d, 1H)
LCMS Rt = 1.64分, 分子イオンは観察されなかった。
調製例２４１
５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸
Figure 2013532184
５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル（調製例２４０、３４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（５：１、１２ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１．６３ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、真空蒸発させた。得られた残留物を水に懸濁し、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、氷浴で冷却し、塩酸水溶液（６Ｍ）で酸性にした後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た（２６６ｍｇ、８４％）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.36 (s, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.39分, MS m/z 187 [M-H]-。
調製例２４２
５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（調製例２４１、２００ｇ、１．０６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４Ｌ）溶液に、メタンスルホンアミド（１５２ｇ、１．６ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１８３ｇ、１．６ｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０６ｇ、１．６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で３０分かけて自然加熱させた後、それを、窒素雰囲気中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、塩酸水溶液（４Ｍ、０．８Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水（５００ｍＬ），で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、黄褐色の固体を得、これを、熱いＥｔＯＡｃ（０．９Ｌ）から再結晶化させた後、ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を添加し、冷却して、表題化合物を得た（１１８ｇ、４５％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.78 (br, 1H)。
調製例２４３
４−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製例２４２、１１８ｇ、０．４５ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．２５Ｌ）懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９１ｇ、０．５１ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間還流加熱した。次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加し、この溶液をさらに２４時間加熱した。さらに一定量のＮ−ブロモスクシンイミド（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加し、この溶液を３時間加熱した後、冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ、０．５Ｍ）を含有する水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗製の固体を得た。この粗製の固体のＥｔＯＡｃ（１Ｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）および亜リン酸ジエチル（２７．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素中で５時間撹拌した後、塩酸水溶液（１Ｌ、２Ｍ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、濃色の固体を得た。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で粉砕して、第１の回収物の表題化合物を黄褐色の固体として得た（６８ｇ）。濾液を、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（酢酸（１％）を含有）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、アセトニトリル（１３０ｍＬ）から結晶化して、第２の回収物の表題化合物を得た（３０ｇ）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.41 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.78 (br, 1H)。
調製例２４４
２，５−ジフルオロ−４−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
２−５−ジフルオロ−４−メチル安息香酸（６．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．５ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）、プロパンホスホン酸環状無水物（５０ｍＬ、５０％ｗ／ｗのＥｔＯＡｃ溶液、８４．０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（６．６ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気中で１８時間還流加熱した。冷却後、この溶液を真空蒸発させ、得られた残留物を水に懸濁した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を塩水（２×８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させて、固体を得た。この固体をヘキサンで粉砕して、表題化合物（７．６ｇ、８７％）を灰色がかった白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.26 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.24分, MS m/z 248 [M-H]-。
調製例２４５
４−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013532184
２，５−ジフルオロ−４−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製例２４４、５．０７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（新たに再結晶化して乾燥したもの、４．７１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（０．０５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）撹拌混合物を、ランプの光を照射しながら、窒素中で還流加熱した。２時間後、さらなるアゾビスイソブチロニトリル（０．０５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応系をさらに２時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空蒸発させた。得られた残留物を、塩水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）との間で分配した。一緒にした有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、淡黄色の油を得、これを放置すると凝固した（７．８８ｇ）。この固体を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３．７１ｇ、５６％）：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.34 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 7.58 (m, 2H).
LCMS Rt = 1.37分, MS m/z 326 [M-H]-。
調製例２４６
２−ブロモ−３−（ブロモ−ジフルオロ−メトキシ）−ピリジン
Figure 2013532184
水素化ナトリウム（１．７２ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）懸濁液に、２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（５ｇ、２８．７４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、５０℃で４５分間加熱し、次いで室温まで冷却した。ジブロモジフルオロメタン（３．１５ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の中に入れてゆっくりと失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水（３×１００ｍＬ）、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、茶色のゴム状物を得た。この残留物を、７０／３０のヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た（１．２ｇ、１４％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.40 (m, 1H)
LCMS Rt = 2.36分 MS m/z 303 [MH]+。
調製例２４７
２−ブロモ−３−トリフルオロメトキシピリジン
Figure 2013532184
２−ブロモ−３−（ブロモ−ジフルオロ−メトキシ）−ピリジン（調製例２４６、１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）（テフロン（登録商標）フラスコ中）冷却溶液（−７８℃）に、テトラフルオロホウ酸銀（１．４１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温までゆっくりと温め、１８時間撹拌し続けた。反応混合物を、（相分離カートリッジを用いて）飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＤＣＭ（２×５０ｍＬ）との間で分配した。一緒にした有機層を蒸発させて、表題化合物を無色の油として得た（６３５ｍｇ、８０％）。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.45 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.55 (m, 1H)
LCMS Rt = 2.03分MS m/z 241 [MH]+。
調製例２４８
２−シクロプロピル−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン
Figure 2013532184
２−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（調製例２４７、７７６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３３１ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（１．７０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）の溶液を、８０℃で１５分間窒素で脱気した。酢酸パラジウム（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素中、９５℃で１８時間激しく撹拌した。この溶液を真空濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を、１０％ジエチルエーテル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た（２９２ｍｇ、４５％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.03 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.36 (m, 1H)
LCMS Rt = 2.51分, MS イオン化なし。
調製例２４９
１−（３−クロロピリジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸塩ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
調製例２２９に従い、シクロブチルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて調製した。
LCMS Rt = 2.75分, MS m/z 268 [MH]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (s, 9H), 1.86 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.76 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.48 (m, 1H)。
調製例２５０
３−クロロ−２−シクロブチルピリジン
Figure 2013532184
調製例２２８に従い、１−（３−クロロピリジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２４９）を用いて調製した。
LCMS Rt = 1.19分, MS m/z 168 [MH]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.92 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.40 (m, 4H), 4.02 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.49 (m, 1H)。
調製例２５１
２−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
調製例２２９に従い、イソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて調製した。
LCMS Rt =1.39分, MS m/z 256 [MH]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.41 (s, 9H), 1.62 (s, 6H), 7.15 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.46 (m, 1H)。
調製例２５２
３−クロロ−２−イソプロピルピリジン
Figure 2013532184
調製例２２８に従い、２−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２５１）を用いて調製した。
LCMS Rt = 2.24分, MS m/z 156 [MH]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (d, 6H), 3.58 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.47 (m, 1H)。
調製例２５３
２，３−ジシクロプロピルピリジン
Figure 2013532184
調製例４８に従い、シクロプロピルボロン酸および２−ブロモ−３−クロロピリジンを用いて調製した。
LCMS Rt = 0.84分, MS m/z 160 [MH]+。
調製例２５４
５，６−ジシクロプロピルピリジン−３−オール
Figure 2013532184
調製例６９に従い、２，３−ジシクロプロピルピリジン（調製例２５３）を還流下で用い、５０％酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して調製した。
LCMS Rt = 0.91分, MS m/z 176 [MH]+。
調製例２５５
３−クロロ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）−５−ニトロピリジン
Figure 2013532184
６０％水素化ナトリウムの鉱油分散液（４５０ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を０℃まで冷却し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．７４ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。懸濁液を３０分間撹拌し、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１．５０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応系を室温で一晩撹拌した後、真空濃縮した。粗製残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を橙色の油として得た（２．５５ｇ、１００％）。
LCMS rt=3.48分, MS イオン化なし
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.48 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 9.00 (m, 1H)。
調製例２５６
５−クロロ−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
Figure 2013532184
３−クロロ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）−５−ニトロピリジン（調製例２５５、２．５５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．５０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）および鉄粉末（１．７０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物に懸濁した。懸濁液を３時間還流加熱した後、放置して室温まで冷却した。反応混合物をセライト（商標）パッドで濾過し、そのパッドをエタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮し、粗製残留物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。粗製残留物を、５０％ジエチルエーテル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た（２．０ｇ、８７％）。
LCMS rt=3.24分, MS m/z 295 [MH]+
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 3.60 (s, 2H), 6.30 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.50 (m, 1H)。
調製例２５７
４−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
ｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）溶液に、４−ブロモ安息香酸（４．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。１分後、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．６８ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を４５℃まで１８時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（０．２５Ｍ）を添加して失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物をシリカプラグ（酢酸エチル：ヘプタン＝１：２）、次いで２０％ＤＣＭ／シクロヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た（０．５９ｇ、１０％）。
LCMS (4.5分) Rt = 3.87分, 質量イオンは観察されなかった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (s, 9H), 7.52 (d, 2H), 7.81 (d, 2H)。
調製例２５８
４−（５−クロロ−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
４−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２５７、２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２５６、４３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）混合物の脱気懸濁液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｏｌ％）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３ｍｏｌ％）を添加した。混合物を１１０℃で１８時間加熱した。１８時間後、さらに一定量のＰｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｏｌ％）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３ｍｏｌ％）を添加し、反応系を１１０℃で２４時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加し、相を分離し、一緒にした有機物を蒸発させた。粗製生成物を、ＤＣＭ／ヘプタン（１０％〜８０％）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油として得た（０．２２ｇ、４８％）。
LCMS (4.5分) Rt = 4.13分, m/z 471 M[H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (s, 9H), 7.05 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -72 (s, 6F)。
調製例２５９
４−（５−クロロ−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸
Figure 2013532184
４−（５−クロロ−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２５８、２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で添加し、反応系を１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を、アセトニトリル：水（５：９５〜９５：５）を溶離液とする逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１１６ｍｇ、６０％）。
LCMS (4.5分) Rt = 3.41分, m/z 415 M[H]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.00-7.10 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)。
調製例２６０
２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 2013532184
２，２，３，３−テトラフルオロプロパン−１−オール（５．５４ｇ、４１．３１ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（２．２０ｇ、５５．０８ｍｍｏｌ、６０％鉱油液）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に添加し、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．００ｇ、２７．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却した後、水でゆっくりと失活させた。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。粗製生成物を、２０％酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油として得た（３．１０ｇ、４１％）。
LCMS Rt = 2.53分, m/z 検出されず
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.82 (t, 2H), 6.17-5.87 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.33 (d, 1H)。
調製例２６１
２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 2013532184
２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（調製例２６０、３．０６ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２．５２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を脱気した。反応系を９０℃で加熱した後、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（７２．９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いで４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（５９．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間加熱した。反応系を０℃まで冷却（氷浴）した後、メタノールでゆっくりと失活させ、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物を得た（４．４５ｇ、１００％）。
LCMS Rt = 3.94分, m/z 404 [MH]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (s, 12H), 4.85 (t, 2H), 6.15-5.88 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)。
調製例２６２
６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール
Figure 2013532184
過酸化水素（１．２９ｍＬ、１３．３３ｍｍｏｌ、３５％溶液）を、２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（調製例２６１、４．４５ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に０℃（氷浴）で添加し、反応混合物を放置して室温まで温めた。３時間後、反応系を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液で失活させた後、メタノールを真空除去した。残留物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物を、３０％ヘプタン／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油として得た（２．９５ｇ、９１％）。
LCMS Rt = 2.30分, m/z 292 [MH]-
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.73 (t, 2H), 5.35 (br s, 1H), 6.13-5.87 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.93 (d, 1H)。
調製例２６３
５−クロロ−４−（６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸塩４−メチルフェニル
Figure 2013532184
６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（２８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、次いで５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｐ−トリル（２９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応系を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物を、３０％酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をゴム状物として得た（４８３ｍｇ、８５％）。
LCMS Rt = 4.18分, m/z 検出されず
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.38 (s, 3H), 4.84 (t, 2H), 6.17-5.88 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.25 (d, 1H)。
調製例２６４
５−クロロ−４−［（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例５９、３５．７ｇ、１４３．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９７．６ｍＬ）溶液に、５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−オール（調製例６９、２４．４ｇ、１４３．８６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液が得られるまで室温で撹拌した。炭酸カリウム（４９．７ｇ、３５９．６５ｍｍｏｌ）を、冷水套で内部温度を１５〜２５℃に維持しながら、数回に分けて添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、冷水を充填し、得られたスラリーを９０分間撹拌した。混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（５４．０ｇ、９４％）。
HPLC Rt = 8.593分。
調製例２６５
５−クロロ−４−［（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］−２−フルオロ安息香酸
Figure 2013532184
５−クロロ−４−［（５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２６４、５４．０ｇ、１３５．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２７０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３０．７６ｍＬ、４０６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４５℃で２４時間加熱し、４５℃で減圧濃縮した。残留物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを室温で２．５時間撹拌し、濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た（４５．０ｇ、９７％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.02-1.09 (m, 4 H), 2.48-2.58 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.18 (d, 1H)
HPLC Rt = 6.485分。
調製例２６６
２−ブロモ−３−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン
Figure 2013532184
３−アセチル−２−ブロモピリジン（１．０５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、プラスチック製瓶の中で、二フッ化キセノン（１．７８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＨＦ／ピリジン（１４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）と共に室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、過剰な固体のＮａＨＣＯ３（１０ｇ）を含有する飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）にゆっくりと添加して失活させた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、トルエンと共沸させて、ピリジンを除去した。粗製生成物を、シリカに乾燥充填し、９５：５〜７０：３０の勾配でヘプタン：ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た（７００ｍｇ）。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.03 (t, 3H), 7.26 (dd, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.24 (dd, 1H).
LCMS Rt = 2.14分, MS m/z 238 [MH]+。
調製例２６７
２−シクロプロピル−３−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン
Figure 2013532184
２−ブロモ−３−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン（調製例２６６、７００ｍｇ、２．９４８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２５２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、および第三リン酸カリウム（１．５６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を、高速撹拌しながら、トルエン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物に懸濁した。懸濁液を８０℃まで加熱し、懸濁液にＮ２ガスを３０分間直接通気して、溶媒を脱気した。次いで、反応系を９５℃まで加熱し、トリシクロヘキシルホスフィン（８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した後、素早く酢酸パラジウム（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を撹拌し続け、９５℃で１８時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、アーボセルプラグで濾過し、酢酸エチルで溶離した。溶媒を除去して、濃黄色の油を得た。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、有機相を２ＭのＨＣｌ溶液（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を捨てた。一緒にした水層に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、水層がｐＨ７になるまで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を除去し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、黄色の油を得た。この物質を、１：１のヘプタン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た（２５２ｍｇ、４３％）。
LCMS (5.0分) Rt = 3.13分, m/z 200 [MH]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92-0.99 (m, 2H), 1.03-1.10 (m, 2H), 1.97 (t, 3H), 2.30-2.38 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.28 (d, 1H).
19FNMR (400 MHz, CDCl3): δ -64 (s, 2F)。
調製例２６８
２−シクロプロピル−３−（１，１−ジフルオロエトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
Figure 2013532184
ジオキサン（１０ｍＬ）に、２−シクロプロピル−３−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン（調製例２６７、２５２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２８９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液にＮ２を３０分間通気して、この溶液を脱気した。この溶液を８０℃まで加熱し、４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（６．８０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とシクロオクタジエン（ジメトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（８．３０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをＮ２で脱気し、８０℃で１８時間放置した。反応系を氷浴で冷却し、メタノール（２０ｍＬ）をゆっくりと添加して失活させ、真空濃縮して、表題化合物を赤褐色の油として得、これを粗製のまま使用した（４１２ｍｇ、理論上１．２７ｍｍｏｌ）。
LCMS (5.0分) Rt = 1.92分
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95-1.12 (m, 4H), 1.32 (s, 12H), 1.98 (t, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)。
調製例２６９
６−シクロプロピル−５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−オール
Figure 2013532184
粗製の２−シクロプロピル−３−（１，１−ジフルオロエトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製例２６８、４１２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に、メタノール（２０ｍＬ）を添加し、撹拌溶液を氷浴で冷却した。この溶液に、過酸化水素溶液（３５％水溶液）（０．１５ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を２分かけて添加した。この溶液を放置して１８時間かけてゆっくりと室温まで温めた。１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加して、反応系を失活させ、１５分間素早く撹拌した。有機物を真空除去し、塩水（５０ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、橙色の油を得た。この油を、１：１の酢酸エチル：ヘプタンを溶離液とするシリカプラグで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１５５ｍｇ、５７％）。
LCMS (5.0分) Rt = 2.08分, m/z 216 M[H]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.88-0.99 (m, 4H), 1.95 (t, 3H), 2.16-2.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.87 (s, 1H)。
調製例２７０
５−クロロ−４−（６−シクロプロピル−５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
６−シクロプロピル−５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−オール（調製例２６９、１５５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）懸濁液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を、５％ジエチルエーテル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２６０ｍｇ、８１％）。
LCMS Rt = 4.23分
MS m/z 444 [MH]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 1.02 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 2.02 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.12 (m, 1H)。
調製例２７１
５−クロロ−４−（６−シクロプロピル−５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸
Figure 2013532184
５−クロロ−４−（６−シクロプロピル−５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２７０、２６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４４０μＬ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した後、真空濃縮し、粗製残留物をメタノール（２×２５ｍＬ）と共沸させた。粗製物質を、５０％酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２００ｍｇ、９６％）。
LCMS Rt = 2.67分, MS m/z 388 [MH]+
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.03 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 10.44 (s, 1H)。
調製例２２について記載されている方法に類似した方法により、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
調製例２３について記載されている方法に類似した方法により、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
調製例５８について記載されている方法に類似した方法により、以下の化合物を調製した（調製例２９０および２９１の場合は、調製例１４について記載されている方法に類似した方法を先に行う）。
Figure 2013532184
調製例１４について記載されている方法に類似した方法により、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
調製例９について記載されている方法に類似した方法により、以下の化合物を調製した。
Figure 2013532184
調製例２９８
５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2013532184
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例５９、８．３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン−３−オール（調製例２３１、１６．２ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）で失活させた。白色の沈殿物が生成し、それを濾過によってを回収して、表題化合物を白色の固体として得た（９．２ｇ）。
LCMS Rt = 3.43分, m/z 468 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 3H), 1.59 (s, 9H), 5.73 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.99 (d, 1H).
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -79, -108。
調製例２９９
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸
Figure 2013532184
トリフルオロ酢酸（４．４ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−（（５−クロロ−６−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２９８、９．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、真空濃縮した。粗製生成物を、ヘプタン：酢酸エチル（９５：５〜４０：６０）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（６．９ｇ、８５％）。
LCMS Rt = 2.88分, m/z 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.56 (d, 3H), 5.75 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -79, -105.
式（Ｉ）の化合物がＮａｖ１．７（またはＳＣＮ９Ａ）チャネルを遮断する能力を、以下に記載するアッセイを用いて測定した。
細胞株の構築および維持
標準的な技術を用い、リポフェクタミン試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞にｈＳＣＮ９Ａ構築物を形質移入した。Ｇ−４１８（４００μｇ／ｍｌ）に対する耐性によって、ｈＳＣＮ９Ａ構築物を安定に発現している細胞を同定した。クローンを、全細胞電位固定法を用いて、発現についてスクリーニングした。
細胞培養
ｈＳＣＮ９Ａを安定に形質移入されたＨＥＫ細胞を、１０％ＣＯ２の加湿雰囲気の３７℃のインキュベータ内で、１０％の加熱不活性化したウシ胎児血清および４００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を添加したＤＭＥＭ培地に維持した。ＨＴＳのために、トリプシン処理によって細胞をフラスコから回収し、平板培養から２４時間以内に集密状態になるように、適当なマルチウェルプレート（典型的には９６もしくは３８４ウェル／プレート）に再度平板培養した。電気生理学的調査のために、短時間のトリプシン処理によって細胞を培養フラスコから除去し、カバーガラスに低密度で再度平板培養した。典型的には、平板培養後２４〜７２時間以内の細胞を電気生理学実験のために使用した。
電気生理学的な記録
ｈＳＣＮ９Ａを発現しているＨＥＫ細胞を含むカバーガラスを、倒立顕微鏡のステージ上のバスに入れ、以下の組成：１３８ｍＭのＮａＣＩ、２ｍＭのＣａＣＩ２、５．４ｍＭのＫＣＩ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコースおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）の細胞外溶液で灌流した（約１ｍｌ／分）。ピペットに、以下の組成：１３５ｍＭのＣｓＦ、５ｍＭのＣｓＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨ７．３に調整）の細胞内溶液を充填した。これは、１〜２メガオームの抵抗を有していた。細胞外および細胞内溶液のモル浸透圧濃度はそれぞれ、３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび２９５ｍＯｓｍ／ｋｇであった。全ての記録を、AXOPATCH 200B増幅器およびＰＣＬＡＭＰソフトウェア（Axon Instruments社、カリフォルニア州バーリンゲーム）を用いて室温（２２〜２４℃）で行った。
パッチクランプ法(Hamill et al., 1981)の全細胞構成を用いて、ＨＥＫ細胞内のｈＳＣＮ９Ａ電流を測定した。補償されていない直列抵抗は典型的に２〜５メガオームであり、８５％を超える直列抵抗補償が通常どおりに達成された。その結果、電圧誤差はごく僅かであり、補正は加えなかった。２０〜５０ｋＨｚで電流の記録を得て、５〜１０ｋＨｚでフィルターをかけた。
ｈＳＣＮ９Ａを安定して形質移入されたＨＥＫ細胞を、Ｈｏｆｆｍａｎコントラスト光学系(Hoffman contrast optics)で観察し、対照または化合物のいずれか一方を含有する細胞外溶液を放出する流出管のアレイの前に置いた。全ての化合物をジメチルスルホキシドに溶解して、１０ｍＭの原液を調製し、次いで、これを細胞外溶液中に希釈して、所望の最終濃度を達成した。ジメチルスルホキシドの最終濃度（０．３％未満のジメチルスルホキシド）は、ｈＳＣＮ９Ａナトリウム電流に有意な影響は及ぼしていないことが分かった。負の保持電位からの一連の脱分極前パルス（長さ８秒、増分１０ｍＶ）を印加することによって、不活性化の電圧依存性を測定した。次いで、電圧をすぐに０ｍＶにステップし、ナトリウム電流の大きさを評価した。０ｍＶで誘発された電流を前パルス電位の関数としてプロットして、チャネルの５０％が不活性化される電圧（不活性化の中間点すなわちＶ１／２）を推定できるようにした。０ｍＶまでの２０ミリ秒の電圧ステップ、次いで、実験に基づいて決定されたＶ１／２までの８秒の調節用前パルス(conditioning prepulse)によりチャネルを活性化することによって、ｈＳＣＮ９Ａナトリウムチャネルを阻害する能力について化合物を試験した。試験化合物の添加前後の電流振幅の差によって、化合物の効果（阻害率（％））を測定した。比較を容易にするために、次式（試験濃度、ｕＭ）×（１００−阻害率（％）／阻害率（％））によって、単一の電気生理学データ点から「推定ＩＣ−５０」（ＥＩＣ５０）値を計算した。２０％未満および８０％超の阻害値は、計算から除外した。
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ７０００ハードウェアおよび関連のソフトウェア（Molecular Devices社）を用いて、電気生理学的アッセイを行った。全てのアッセイ緩衝液および溶液は、上に記載した従来の全細胞電位固定実験で使用されるものと同じであった。ｈＳＣＮ９Ａ細胞を、上記のとおり５０％〜８０％の集密になるまで増殖させ、トリプシン処理によって回収した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、１×１０６細胞／ｍｌの濃度で細胞外緩衝液に再懸濁した。細胞を分注し、かつ試験化合物を加えるために、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓに実装された液体処理機能を用いた。不活性化の電圧中間点の測定は、従来の全細胞記録について説明されているとおりであった。次いで、実験に基づいて決定されたＶ１／２に細胞を電位固定し、０ｍＶまでの２０ミリ秒の電圧ステップによって電流を活性化した。
また、Ionworks Quattro自動化電気生理学的測定装置（Molecular Devices 社）を用いて、電気生理学的アッセイを行った。細胞内および細胞外溶液は、１２０μｇ／ｍｌのアンホテリシンを細胞内溶液に添加して、膜を穿孔し、かつ細胞への電気的接近を可能にしたこと以外は、上述したとおりであった。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓについても同様に、ｈＳＣＮ９Ａ細胞を増殖させ、回収し、細胞を１×１０６細胞／ｍｌの濃度で細胞外溶液に再懸濁した。細胞を分注し、かつ試験化合物を加えるために、Ionworks Quattroに実装された液体処理機能を用いた。次いで、ナトリウムチャネルを完全に不活性化するための電圧ステップ、続いて、遮断されていないナトリウムチャネルのために不活性化からの部分的な回復を可能にする短時間の過分極回復期間、続いて、試験化合物による阻害の大きさを評価するための試験用脱分極電圧ステップからなる電圧手順を適用した。化合物添加前走査と化合物添加後走査との電流振幅差に基づいて、化合物の効果を測定した。
実施例の化合物を上記アッセイで試験し、以下の表に明示されているＮａｖ１．７のＥＩＣ５０（μＭ）値を有することが分かった。全データは、特に明示的に記載されていない限り、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓアッセイから得られたものである。
Figure 2013532184
Figure 2013532184
Figure 2013532184
上に記載したものに類似しているが、ＳＣＮ９Ａ遺伝子をＳＣＮ５Ａ遺伝子で置き換えたアッセイを用いて、式（Ｉ）の化合物のＮａｖ１．５（またはＳＣＮ５Ａ）チャネルを遮断する能力を測定することもできる。全ての他の条件は、同じ細胞株および細胞増殖条件を含み、同じである。推定ＩＣ５０は、Ｎａｖ１．５に対する半不活性化で測定する。これらの結果を、Ｎａｖ１．７チャネルにおけるＥＩＣ５０値と比較して、Ｎａｖ１．７対Ｎａｖ１．５に対する所与の化合物の選択性を決定することができる。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2013532184
     またはその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
    Ｈｅｔ１は、（ｉ）１〜３個の窒素原子を含む９員環もしくは１０員環のヘテロアリール、または（ｉｉ）ヘテロアリールが独立にＹ１およびＹ２から選択された１〜３個の置換基で置換されている、１〜３個の窒素原子を含む、６員環、９員環もしくは１０員環のヘテロアリールであり、
    Ｙ１およびＹ２は独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび／または原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、任意に独立に１〜３個のＲ９または原子価が許す範囲の１〜８個のＦで置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルオキシ、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、任意に独立に１〜３個のＲ１０で置換されたフェニル、任意に独立に１〜３個のＲ１０で置換されたフェノキシ、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２−オキシおよびＨｅｔ３から選択され、ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシは、任意にフェニル環に縮合されていてもよく、または独立に１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
    Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、それらのそれぞれが、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換されており、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり、
    Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＲ６であり、
    Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシから選択された基であり、ここで、各基は、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換されており、
    Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、任意に独立に１〜３個のＲ１１で置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、「Ｃ連結」Ｈｅｔ２または「Ｃ連結」Ｈｅｔ３であり、ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意にフェニル環に縮合されていてもよく、または独立に原子価が許す範囲の１〜８個のＦおよび／または１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、あるいは
    Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の架橋した７〜９員環を形成しており、
    Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、１〜３個のＦもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｈｅｔ２、または任意に独立に１〜３個のＲ６で置換されたフェニルであり、
    Ｒ１０は、Ｃｌ、ＣＮまたはＲ６であり、
    Ｒ１１は、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、「Ｃ連結」Ｈｅｔ２、または任意に独立に１〜３個のＲ６で置換されたフェニルであり、
    Ｈｅｔ２は、−ＮＲ１２−および−Ｏ−から選択された１個もしくは２個の環員を含む３〜８員環の飽和モノヘテロシクロアルキルであり、該モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレンおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｈｅｔ３は、１〜３個の窒素原子を含む５員環もしくは６員環のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＲ６から選択された１〜３個の置換基で任意に置換されており、かつ
    Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、１〜３個のＦで任意に置換されているか、Ｈｅｔ２が「Ｎ連結している」場合には存在しない）。
  2. Ｈｅｔ１が１個もしくは２個の窒素原子を含む６員環のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが独立にＹ１およびＹ２から選択された１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｈｅｔ１が１個もしくは２個の窒素原子を含む６員環のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが独立にＹ１およびＹ２から選択された１個もしくは２個の置換基で置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｈｅｔ１がピリジルまたはピリミジニルであり、それぞれが独立にＹ１およびＹ２から選択された１個もしくは２個の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｈｅｔ１が独立にＹ１およびＹ２から選択された１個もしくは２個の置換基で置換されたピリジルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｈｅｔ１が独立にＹ１およびＹ２から選択された１個もしくは２個の置換基で置換されたピリジルであり、該ピリジルが以下のように配向されている、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
    Figure 2013532184
  7. 該ピリジルがＹ１で２位置換されているかＹ２で３位置換されており、二置換されている場合には、Ｙ１で２位置換され、かつＹ２で３位置換されている、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｙ１が、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび／または原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、またはＨｅｔ２である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｙ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび／または原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、またはＨｅｔ２である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ１がメチルまたはシクロプロピルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立にＨ、ＦまたはＣｌである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ５が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または原子価が許す範囲の１〜８個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ５が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−ＯＣＦ３である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. ＸがＯである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  16. 請求項１に記載の化合物
    （式中、
    ＸはＯであり、
    Ｈｅｔ１は、（ｉ）１〜３個の窒素原子を含む９員環もしくは１０員環のヘテロアリール、または（ｉｉ）ヘテロアリールが独立にＹ１およびＹ２から選択された１〜３個の置換基で置換されている、１〜３個の窒素原子を含む６員環、９員環もしくは１０員環のヘテロアリールであり、
    Ｙ１およびＹ２は独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、任意に独立に１〜３個のＲ９で置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、任意に独立に１〜３個のＲ１０で置換されたフェニル、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３から選択され、ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシは、任意にフェニル環に縮合されていてもよく、または独立に１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
    Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、それらのそれぞれが１〜３個のＦで任意に置換されており、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり、
    Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＲ６であり、
    Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシから選択された基であり、ここで、各基は、原子価が許す範囲の１〜５個のＦで任意に置換されており、
    Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、任意に独立に１〜３個のＲ１１で置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは「Ｃ連結」Ｈｅｔ２であり、ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、任意にフェニル環に縮合されていてもよく、または独立に１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、あるいは
    Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の架橋した７〜９員環を形成しており、
    Ｒ９は、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｈｅｔ２、または任意に独立に１〜３個のＲ６で置換されたフェニルであり、
    Ｒ１０は、Ｆ、ＣｌまたはＲ６であり、
    Ｒ１１は、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、「Ｃ連結」Ｈｅｔ２、または任意に独立に１〜３個のＲ６で置換されたフェニルであり、
    Ｈｅｔ２は、−ＮＲ１２−および−Ｏ−から選択された１個もしくは２個の環員を含む３〜８員環の飽和モノヘテロシクロアルキルであり、該モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレンおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立に選択された１〜３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｈｅｔ３は、１〜３個の窒素原子を含む５員環もしくは６員環のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＲ６から選択された１〜３個の置換基で任意に置換されており、かつ
    Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、１〜３個のＦで任意に置換されているか、Ｈｅｔ２が「Ｎ連結している」場合には存在しない）。
  17. １種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に、請求項１〜１６のいずれかに定義されている式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  18. １種以上のさらなる治療薬を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. 医薬品として使用される、請求項１〜１６のいずれかに定義されている式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の治療に使用される、請求項１〜１６のいずれかに定義されている式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる該障害が、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、侵害受容疼痛または炎症性疼痛である、請求項２０に係る使用のための化合物。
  22. Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の治療用の医薬品の調製のための、請求項１〜１６のいずれかに定義されている式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  23. Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされるヒトまたは動物に、治療的有効量の請求項１〜１６のいずれかに定義されている式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、該ヒトまたは動物における障害の治療方法。
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