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JP2013531687A - ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリジン化合物 - Google Patents

ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリジン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉの置換ピリジン化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物（式中、Ａ1、Ｘ、Ａ2、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｇ、およびｚは明細書に示された通り定義される）に関する。本発明はまた、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための、式Ｉの化合物の使用を対象とする。本発明の化合物は、疼痛を治療するのに特に有用である。

Description

本発明は、医薬品化学の分野である。本発明は、新規の置換ピリジン化合物、およびこれらの化合物の電位依存性ナトリウム（Ｎａ+）チャネル遮断薬としての使用に関する。
電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）は、すべての興奮細胞内に見出される。中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）の神経細胞において、ナトリウムチャネルは、活動電位の急速な上昇行程を生じる主な原因である。このようにナトリウムチャネルは、神経系における電気信号の開始および伝播に不可欠である。したがって、ナトリウムチャネルの適切な機能は、ニューロンの正常な機能に必要である。その結果、異常なナトリウムチャネル機能は、以下を含めた様々な医学的障害の根底にあると考えられている：（遺伝性イオンチャネル障害の全般的総説に関しては、Hubner et al, Hum. Mol. Genet. 11:2435-2445 (2002)を参照）てんかん(Yogeeswari et al, Curr. Drug Target 5:589-602 (2004))、不整脈(Noble, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:5755-5756 (2002))、ミオトニー(Cannon, Kidney Int. 57:772-779 (2000))、および疼痛(Wood et al., J. Neurobiol, 61:55-71 (2004))。
ＶＧＳＣは、チャネルのコア部を形成し、電圧依存性ゲーティングおよびイオン浸透の原因である１つのα−サブユニットと、いくつかの補助β−サブユニットで構成される（例えば、Chahine et al, CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008)およびKyle and Ilyin, J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007）参照）。α−サブユニットは、４つの相同ドメインから構成される大きなタンパク質である。各ドメインは、６つのα−らせん状の膜貫通セグメントを含有する。現在、電位依存性ナトリウムチャネルα−サブユニットファミリーの９つの公知のメンバーが存在する。このファミリーの名称として、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、およびＮａvｘ．ｘが挙げられる（以下の表１を参照）。ＶＧＳＣファミリーは、系統発生学的に２つのサブファミリー、Ｎａv１．ｘ（ほとんどがＳＣＮ６Ａ）およびＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分割されている。Ｎａv１．ｘサブファミリーは、テトロドトキシンによる遮断に対して感受性があるもの（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ−ｓ）とテトロドトキシンによる遮断に耐性があるもの（ＴＴＸ−耐性またはＴＴＸ−ｒ）の２つの群に機能的に細分化することができる。
ＴＴＸ−耐性ナトリウムチャネルサブグループの３つのメンバーが存在する。ＳＣＮ５Ａ遺伝子生成物（Ｎａv１．５、ＨＩ）は、ほとんど独占的に心臓組織内で発現し、様々な心不整脈および他の伝導障害の根底にあることが示されている（Liu et al., Am. J. Pharmacogenomics 3:173-179 (2003)）。したがって、Ｎａv１．５遮断薬は、このような障害の治療において臨床的有用性を見出した（Srivatsa et al. , Curr. Cardiol. Rep. 4:401-410 (2002)）。残りのＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル、Ｎａv１．８（ＳＣＮ１０Ａ、ＰＮ３、ＳＮＳ）およびＮａv１．９（ＳＣＮ１１Ａ、ＮａＮ、ＳＮＳ２）は、末梢神経系内に発現し、１次侵害受容ニューロンにおいて優先的な発現を示す。これらチャネルのヒト遺伝的変異体は、いかなる遺伝性の臨床的障害にも関連していなかった。しかし、Ｎａv１．８の異常な発現が、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）患者のＣＮＳにおいて、およびＭＳのげっ歯類モデルにおいても見出された（Black et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA 97:11598-115602 (2000)）。侵害受容の介入に対する証拠は、関連性（侵害受容ニューロンの優先的発現）と、直接的（遺伝的ノックアウト）の両方である。Ｎａv１．８が無効なマウスは、急性の侵害性刺激に応答した、典型的な侵害受容性挙動を示したが、疼痛および痛覚過敏には有意な欠乏を有していた。（Laird et al, J. Neurosci. 22:8352-8356 (2002)）。
Ｎａv１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に感受性があり、末梢性交感神経および感覚神経において優先的に発現する。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラット、およびウサギを含めたいくつかの種属からクローン化されており、ヒト遺伝子とラット遺伝子の間で約９０％のアミノ酸同一性を示す（Toledo-Aral et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 1527-1532 (1997)）。
Ｎａv１．７は、急性、炎症性および／または神経障害性疼痛を含めた種々の疼痛状態において主要な役割を果たし得ることをより多数の証拠が示唆している。マウスの侵害受容ニューロンにおけるＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的および熱的疼痛閾値の増加および炎症性疼痛反応の減少または喪失につながった（Nassar et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 101:12706-12711 (2004)）。
ナトリウムチャネル遮断薬は、様々な疾患状態の治療において効果的であることが報告され、局所麻酔薬、例えば、リドカインおよびブピバカインなどとしての特定の使用、ならびに心不整脈の治療における使用、例えば、プロパフェノンおよびアミオダロンなど、ならびにてんかんの治療における使用、例えば、ラモトリジン、フェニトインおよびカルバマゼピンなどが見出された（Clare et al., Drug Discovery Today 5:506-510 (2000); Lai et al, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44:371-397 (2004); Anger et al, J. Med. Chem. 44:115-137 (2001)およびCatterall, Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)を参照）。これら物質のそれぞれは、ナトリウムイオンの急速な流入を妨げることによって作用すると考えられている。
他のナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジンなどは、全体的および限局性の虚血動物モデルにおいて神経防護作用があることを示した（Graham et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al, British J Pharmacol. 115:1425-1432 (1995)）。
ナトリウムチャネル遮断薬は急性、慢性、炎症性、神経障害性、および他の種類の疼痛、例えば、発作性激痛症に通常関連する、直腸痛、眼痛、および顎下腺痛などを含めた疼痛の治療に有用となり得る；例えば、Kyle and Ilyin, J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007); Wood et al, J. Neurobiol. 61:55-71 (2004); Baker et al, TRENDS in Pharmacological Sciences 22:27-31 (2001);およびLai et al, Current Opinion in Neurobiology 13:291-297 (2003)を参照；神経学的障害、例えば、てんかん、発作、熱性けいれんを伴うてんかん、良性の家族性の新生児の乳幼児てんかんを伴うてんかん、遺伝性疼痛障害、例えば、原発性肢端紅痛症および発作性激痛症、家族性片麻痺性片頭痛、および運動障害などの治療、ならびに他の精神医学的障害、例えば，自閉症、小脳萎縮（cerebeller atrophy）、失調、および精神遅滞などの治療に有用となり得ることも報告されている；例えば、Chahine et al, CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008)およびMeisler and Kearney, J. Clin. Invest. 115:2010-2017 (2005)を参照。上述の臨床使用に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、時々神経障害性疼痛、例えば、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパチーおよび他の形態の神経損傷などを治療するために使用される（Taylor and Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995)）。さらに、慢性疼痛と耳鳴りとの間のいくつかの類似点に基づき(Moller, Am. J Otol 18:577-585 (1997); Tonndorf, Hear. Res. 28:271-275 (1987)）、耳鳴りは、慢性疼痛感覚の形態として見なされるべきであるということが提唱されている（Simpson, et al, Tip. 20:12-18 (1999)）。実際に、リドカインおよびカルバマゼピンは、耳鳴りを治療するのに効果的であることが示されている（Majumdar, B. et. al, Clin. Otolaryngol. 8:175-180 (1983); Donaldson, Laryngol. Otol. 95:947-951 (1981)）。
急性または慢性のいずれかの疼痛障害を有する多くの患者の現在の疼痛治療法への反応は乏しく、オピエートに対して耐性または無感覚が生じるのが一般的である。さらに、現在利用可能な治療の多くは、望ましくない副作用を有する。神経障害性疼痛の発生を防止するまたは確立した神経障害性疼痛を制御するための治療の存在は報告されていない（Mannion et al, Lancet 353: 1959-1964 (1999)）。
現在入手可能な薬剤の限られた効力および／または許容できない副作用を考慮すると、神経障害性疼痛および他の種類の疼痛に関わる強力な、特異的なナトリウムチャネル阻害剤である化合物が緊急に必要とされる。
本発明は、ナトリウム（Ｎａ+）チャネルの遮断薬としての、以下の式Ｉで表される置換ピリジン化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物の使用に関連する。
本発明はまた、本明細書に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の有効量を投与することによって、前記チャネルの過剰の活性を被っている哺乳動物におけるナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療することにも関連している。
本発明において有用な一部の化合物は、今までに報告されていない。したがって、本発明の一態様は、式Ｉの新規の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とする。
本発明の別の態様は、式Ｉの新規の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、ナトリウムチャネルの遮断薬としての使用を対象とする。
本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の有効量を投与することによって、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）を治療するための方法を提供することである。具体的に、本発明は、このような治療を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の有効量を投与することによって、疼痛の早期療法または姑息療法のための方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の有効量を投与することによって、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー（distonia）、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するための方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用な医薬組成物であって、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の有効量を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合して含有する前記医薬組成物を提供する。
本発明の態様はまた、哺乳動物におけるナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の少なくとも１つの有効量を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、哺乳動物の疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛などの治療における使用のための、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供する。
本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の治療をすること、または哺乳動物における局所麻酔を提供することにおける使用のための式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を提供することである。
本発明のさらなる態様は、式Ｉの放射標識された化合物、およびこのような化合物またはこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の、ナトリウムチャネル上でのこれらの結合部位に対する放射リガンドとしての使用を提供することである。
本発明のさらなる態様は、タンパク質上の結合部位に結合するその能力について、放射標識された式Ｉの化合物を用いて候補化合物をスクリーニングするための方法を提供することであり、これには、3Ｈ、11Ｃ、および14Ｃ放射標識された式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が含まれるがこれらに限らない。本方法は、ａ）放射標識された化合物が、タンパク質またはそのフラグメント上の部位に結合するのを可能にする条件下で、固定された濃度の放射標識された化合物を溶解性のあるまたは膜結合タンパク質またはそのフラグメントに導入することによって混合物を形成するステップと、ｂ）候補化合物を有するこの混合物を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記結合部位への結合を判定するステップとを含む。
本発明のさらなる態様は、哺乳動物の疼痛を治療するための薬剤の製造における式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛などの緩和的治療または早期治療のための薬剤の製造における式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療するための、または哺乳動物における局所麻酔を提供するための薬剤の製造における式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用を提供することである。
本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の説明において部分的に示され、説明から導かれるか、または本発明を実施することで学習することができる。本発明の実施形態および利点は、付随する請求項において特に指摘されている要素および組合せを用いて実現化および達成されることになる。
前述の総括および以下の詳細な説明は、両方とも例示および説明のためだけのものであり、特許請求された本発明を制限するものではないことを理解されたい。
本発明の一態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、Ｎａ+チャネル遮断剤としての使用に基づく。この特性を考慮して、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用である。
本発明の本態様において有用な化合物は、式Ｉ：
の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物
（式中、
Ａ1は、
ａ）シクロアルキル；
ｂ）ヘテロシクロ；
ｃ）アリール；および
ｄ）ヘテロアリール；
からなる群から選択され（ここで、ａ）〜ｄ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
Ｘは、ａ）〜ｆ）からなる群から選択され
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ2−；
ｅ）−（ＣＲ2Ｒ3）m−；および
ｆ）−ＮＲ4−；
（式中、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれか１つは場合によって置換されており、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ4は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される）、
Ａ2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、場合によって置換されているか、または
Ａ2は、存在せず、
Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ1cは、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）ハロゲン；
ｃ）ヒドロキシ；
ｄ）シアノ；
ｅ）アミノ；
ｆ）カルボキサミド；
ｇ）場合によって置換されているアルキル；
ｈ）アルコキシ；および
ｉ）ハロアルコキシ、
からなる群から選択され、
ｚは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｇは、
からなる群から選択されるが（式中、
Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ6a、およびＲ6bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ9aおよびＲ9bは、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アルケニル；
ｄ）シクロアルキル；
ｅ）ヘテロシクロ；
ｆ）アリール；
ｇ）ヘテロアリール；
ｈ）アラルキル；または
ｉ）（ヘテロアリール）アルキル
であるか（ここで、ｂ）〜ｉ）のうちのいずれは、場合によって置換されている）、または
Ｒ9aおよびＲ9bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれか１つは、場合によって置換されているか、または
Ｒ5dおよびＲ9bは、一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eは、それぞれ独立して、
ａ）アルキル；
ｂ）アルケニル；
ｃ）シクロアルキル；
ｄ）ヘテロシクロ；
ｅ）アリール；
ｆ）ヘテロアリール；
ｇ）アラルキル；または
ｈ）（シクロアルキル）アルキル；
であるか（ここで、ａ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
ｉ）ＮＲ11aＲ11b；
であり（式中、
Ｒ11aおよびＲ11bは、それぞれ独立して：
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アルケニル；
ｄ）シクロアルキル；
ｅ）ヘテロシクロ；
ｆ）アリール；
ｇ）ヘテロアリール；または
ｈ）アラルキル；
であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
Ｒ11aおよびＲ11bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する）、
Ｒ8aおよびＲ8bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ8aおよびＲ8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれか１つは、場合によって置換されており、
Ｒ8c、Ｒ8d、Ｒ8e、Ｒ8f、Ｒ8g、Ｒ8h、Ｒ8i、Ｒ8j、Ｒ8k、Ｒ8l、Ｒ8m、Ｒ8n、Ｒ8O、およびＲ8pは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｕは、−（ＣＲ8cＲ8d）o−であり、
Ｚは、−（ＣＲ8eＲ8f）p−であり、
Ｕ1は、−（ＣＲ8gＲ8h）q−であり、
Ｚ1は、−（ＣＲ8iＲ8j）r−であり、
Ｕ2は、−（ＣＲ8kＲ8l）s−であり、
Ｚ2は、−（ＣＲ8mＲ8n）tであり、
ｎは、２、３、４、または５であり、
ｏおよびｐは、それぞれ独立して２または３であり、
ｑ、ｓ、ｕ、ｗ、ｘ、およびｙは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、
ｒおよびｔは、それぞれ独立して１、２、または３であり、
Ｒ15は、−ＮＲ10aＲ10bおよび−ＯＲ10eからなる群から選択され、
Ｒ10aおよびＲ10bは、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アルケニル；
ｄ）シクロアルキル、
ｅ）ヘテロシクロ；
ｆ）アリール；
ｇ）ヘテロアリール、または
ｈ）アラルキル；
であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
Ｒ10aおよびＲ10bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ10eは、独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アリール；
であり（ここで、ｂ）およびｃ）は、場合によって置換されている）、
Ａ3は、
ａ）フェニル；
ｂ）ピリダジニル；
ｃ）ピリミジニル；
ｄ）ピラジニル；および
ｅ）トリアジニル；
からなる群から選択される（ここで、ａ）〜ｂ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている））
である。
一実施形態において、式ＩのＧがＧ−５の場合、Ａ2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されている。
一実施形態において、式ＩのＡ2が存在せず、式ＩのＸが−Ｏ−または−ＮＲ4−の場合、Ａ1は、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されている。
一実施形態において、式ＩのＡ2が存在しない場合、式ＩのＸは−Ｏ−であり、Ａ1は、場合によって置換されているアリールである。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式ＩＩ：
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物である（式中、Ａ1、Ｘ、Ａ2、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｇ、およびｚは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式ＩＩＩ：
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物である（式中、Ａ1、Ｘ、Ａ2、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｇ、およびｚは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式ＩＶ：
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物である（式中、Ａ1、Ｘ、Ａ2、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｇ、およびｚは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式Ｉ−ＩＶのいずれかの化合物であり、ｚは０または１である。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式Ｖ：
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物である（式中、Ａ1、Ｘ、Ａ2、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、およびＧは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式ＶＩ：
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物である（式中、Ａ1、Ｘ、Ａ2、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、およびＧは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式ＶＩＩ：
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物である（式中、Ａ1、Ｘ、Ａ2、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、およびＧは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式Ｉ−ＶＩＩのいずれかの化合物であり、
Ａ1は、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、
Ａ2は、場合によって置換されているフェニルであるか、または存在せず、
Ｘは−Ｏ−である。
一実施形態において本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式Ｉ−ＶＩＩのいずれかの化合物であり、特に、Ａ2が、場合によって置換されているフェニルであり、Ｘが−Ｏ−である、式Ｖの化合物である。
一実施形態において本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式Ｉ−ＶＩＩのいずれかの化合物であり、特に、Ａ2が、ピリジル基およびＸに対して１，４−二置換されている、場合によって置換されているフェニルである、式Ｖの化合物である。
一実施形態において本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式Ｉ−ＶＩＩのいずれかの化合物であり、特に、Ａ2が、ピリジル基およびＸに対して１，４−二置換されている、場合によって置換されているフェニルであり、Ａ1が場合によって置換されているフェニルである、式Ｖの化合物である。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式Ｉ−ＶＩＩのいずれかの化合物であり、特に、Ａ2が、ピリジル基およびＸに対して１，４−二置換されている、場合によって置換されているフェニルであり、Ａ1が場合によって置換されているピリジルである、式Ｖの化合物である。
別の実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式ＶＩＩＩの化合物：
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物である（式中、Ｒ1bおよびＧは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ13a、Ｒ13b、およびＲ13cは、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）ハロアルキル；
ｈ）ヒドロキシアルキル；
ｉ）アルコキシ；
ｊ）ハロアルコキシ；
ｋ）アリールオキシ；
ｌ）アラルキルオキシ；
ｍ）アルキルチオ；
ｎ）カルボキサミド；
ｏ）スルホンアミド；
ｐ）アルキル；
ｑ）シクロアルキル；
ｒ）アルケニル；
ｓ）アルキニル；
ｔ）アリール；
ｕ）ヘテロアリール；
ｖ）ヘテロシクロ；または
ｗ）アラルキル；
である（ここで、ｑ）〜ｗ）のいずれかは、場合によって置換されている））。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式Ｉ−ＶＩＩＩのいずれかの化合物であり、特に、Ｒ1bが、
ａ）水素、
ｂ）アミノ；
ｃ）カルボキサミド；および
ｄ）場合によって置換されているアルキル（例えば、モノヒドロキシアルキルおよびジヒドロキシアルキル基など）
からなる群から選択される、
式ＶまたはＶＩＩＩの化合物である。ある特定の実施形態において、Ｒ1bは、水素またはジヒドロキシアルキル、例えば、１，２−ジヒドロキシエチルである。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式Ｉ−ＶＩＩＩのいずれかの化合物であり、特に、Ｒ12aおよびＲ12bが水素であり、Ｒ13a、Ｒ13b、およびＲ13cが、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）ハロゲン；
ｃ）ハロアルキル；
ｄ）アルコキシ；
ｅ）ハロアルコキシ；および
ｆ）アルキル
からなる群から選択される、
式ＶまたはＶＩＩＩの化合物である。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式Ｉ−ＶＩＩＩのいずれかの化合物であり、特に、Ｇが、
からなる群から選択される（式中、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、Ｒ7e、Ｒ9a、Ｒ10a、Ｒ10bおよびｎは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、
Ｒ10cおよびＲ10dは、それぞれ独立して、ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アルケニル；
ｄ）シクロアルキル、
ｅ）ヘテロシクロ；
ｆ）アリール；
ｇ）ヘテロアリール；
ｈ）アラルキル；
からなる群から選択され
（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
Ｒ10cおよびＲ10dは、これらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ14aおよびＲ14bは、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）ハロゲン；
ｃ）ヒドロキシ；
ｄ）シアノ；
ｅ）アルキル；
ｆ）ハロアルキル；
ｇ）ヒドロキシアルキル；
ｈ）アルコキシ；および
ｉ）ハロアルコキシ）
からなる群から選択される）、
式ＶまたはＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式Ｉ−ＶＩＩＩのいずれかの化合物であり、特に、Ｇが、
からなる群から選択される（式中、Ｒ7b、Ｒ7e、Ｒ9a、Ｒ10aおよびＲ10bは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、Ｒ14aおよびＲ14bは、すぐに上に定義された通りである）、式ＶまたはＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物である。
一実施形態において本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式Ｉ−ＶＩＩＩのいずれかの化合物であり、特に、Ｇが、
である（式中、Ｒ7bは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）、式ＶまたはＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。別の実施形態においてＲ7bは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されている。
一実施形態において本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式ＩＸの化合物：
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物（式中、Ｒ7bは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、Ｒ13a、Ｒ13b、およびＲ13cは、式ＶＩＩＩに関連して定義された通りである）である。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式Ｉ−ＶＩＩＩのいずれかの化合物であり、特に、Ｇが、
である（式中、Ｒ7eは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、Ｒ14aおよびＲ14bは、上で定義された通りである）、式ＶまたはＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。一実施形態において、Ｒ7eは、ＮＲ11aＲ11b（式中、Ｒ11aおよびＲ11bはそれぞれ独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択される）である。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式Ｘの化合物：
（式中、Ｒ11aおよびＲ11bは、それぞれ独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され、Ｒ13a、Ｒ13b、およびＲ13cは、式ＶＩＩＩに関連して定義された通りである）、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式Ｉ−ＶＩＩＩのいずれかの化合物であり、特に、Ｇが、
である（式中、Ｒ9a、Ｒ10a、およびＲ10bは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）、式ＶまたはＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。別の実施形態において、Ｒ9aは、
ａ）アルキル；
ｂ）アラルキル；および
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
からなる群から選択され
（ここで、ａ）〜ｃ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
Ｒ10aおよびＲ10bは、それぞれ独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択される。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式ＸＩの化合物：
（式中、Ｒ9aは、
ａ）アルキル；
ｂ）アラルキル；および
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
からなる群から選択され
（ここで、ａ）〜ｃ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
Ｒ10aおよびＲ10bは、それぞれ独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ13a、Ｒ13b、およびＲ13cは、式ＶＩＩＩに関連して定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式ＸＩＩの化合物：
（式中、Ｒ9aは、
ａ）アルキル；
ｂ）アラルキル；および
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
からなる群から選択され（ここで、ａ）〜ｃ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
Ｒ10aおよびＲ10bは、それぞれ独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ13a、Ｒ13b、およびＲ13cは、式ＶＩＩＩに関連して定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式ＸＩＩＩの化合物：
（式中、Ｒ9aは、
ａ）アルキル；
ｂ）アラルキル；および
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
からなる群から選択され（ここで、ａ）〜ｃ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
Ｒ10aおよびＲ10bは、それぞれ独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ13a、Ｒ13b、およびＲ13cは、式ＶＩＩＩに関連して定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物、およびまたは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、Ｒ9aは、ヒドロキシアルキルを含めた、場合によって置換されているアルキルであり、Ｒ10aおよびＲ10bはそれぞれ水素である。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物として、以下：
（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）（４−（（３−（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
２，２，２−トリフルオロ−１−（７−（（４−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン、
３−（（４−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
４−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペラジン−１−スルホンアミド、
１−（（（４−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）メチル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタノン、
（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）（４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
４−（（４−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
３−（（４−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）安息香酸、
４−（（４−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）安息香酸、
２−フルオロ−５−（（４−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）（４−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピコリンアミド、
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−スルホンアミド）エチル）ピコリンアミド、
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−（メチルスルホニル）フェニルスルホンアミド）エチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（２−（３−シアノフェニルスルホンアミド）エチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
２−（２−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−アセチルアミノ−プロピオン酸メチルエステル、
２−（２−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−アセチルアミノ−プロピオン酸、
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸［１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド、
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−エチル）−アミド、
２−（｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−スクシンアミド、
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−２−ヒドロキシル−エチル）−アミド、
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド、
１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド、
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド、
Ｎ−（１−アミノ−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミド、
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸［１−カルバモイル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸［１−カルバモイル−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド、
Ｎ−（１，６−ジアミノ−１−オキソヘキサン−２−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
２−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）スクシンアミド、
２−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）ペンタンジアミド、
３−（（４−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
３−（（４−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
Ｎ−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミド、
Ｎ−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
２−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）スクシンアミド、
Ｎ−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、および
２−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）スクシンアミド、または異性体、例えば、その鏡像異性体、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が挙げられる。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物として、
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が挙げられる。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、
からなる群、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物から選択される。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、
からなる群、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物から選択される。
一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
有用なアルキル基は、直鎖および分枝鎖のＣ1〜10アルキル基から選択される。一般的なＣ1〜10アルキル基として、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。一実施形態において、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ1〜6アルキル基および分枝鎖Ｃ1〜6アルキル基から選択される。一般的なＣ1〜6アルキル基として、中でも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、３−ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。一実施形態において、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ1〜4アルキル基および分枝鎖Ｃ1〜4アルキル基から選択される。一般的なＣ1〜4アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｉｓｏ−ブチルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、上で定義されたアルキル基は、１、２、または３つの場合による置換基で場合によって置換されていてもよい。
有用なシクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル）または指定された数の炭素を有する１〜３つの環を含有する、飽和したおよび部分的に不飽和の（１または２つの二重結合を含有する）環状炭化水素基から選択される。一実施形態において、シクロアルキルは、１または２つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルである。例示的シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、デカリン、アダマンチルなどが挙げられる。１または２つの二重結合を含有する例示的シクロアルキル（cylcoalkyl）基として、中でも、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニルおよびオクタジエニルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、上で定義されたシクロアルキル基は、１、２、または３つの場合による置換基で場合によって置換されていてもよい。
有用な（シクロアルキル）アルキル基は、上で定義された１つまたは複数のシクロアルキル基で置換された、上で定義されたアルキル基から選択される。
有用なアルケニル基は、Ｃ2〜6アルケニル基から選択される。一実施形態において、有用なアルケニル基は、Ｃ2〜4アルケニル基である。一般的なＣ2〜6アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。一般的なＣ2〜4アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、上で定義されたアルケニル基は、１、２、または３つの場合による置換基で場合によって置換されていてもよい。
有用なアルキニル基は、Ｃ2〜6アルキニル基、好ましくはＣ2〜4アルキニルから選択される。一般的なＣ2〜6アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基を含む。一般的なＣ2〜4アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、および２−ブチニル基が挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、上で定義されたアルキニル基は、１、２、または３つの場合による置換基で場合によって置換されていてもよい。
有用なハロアルキル基として、１つまたは複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換された、上述のＣ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロメチル基）。
有用なヒドロキシアルキル基として、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換された、上述のＣ1〜10アルキル基のいずれか、例えば、モノヒドロキシアルキルおよびジヒドロキシアルキル基が挙げられる（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基、および特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）。
有用なアルコキシ基として、非置換のまたは場合によって置換されているＣ1〜10アルキル基で置換された酸素が挙げられる（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ペクチルオキシ、ノニルオキシおよびデシルオキシ）。
有用なアリールオキシ基は、非置換のまたは場合によって置換されているアリール基の１つで置換された酸素を含む（例えば、フェノキシおよび４−フルオロフェノキシ）。
有用なアラルキルオキシ基は、アラルキル基で置換された酸素を含む（例えば、ベンジルオキシ）。
有用なアルコキシアルキル基として、上述のアルコキシ基のいずれかで置換されている、上述のＣ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチル）。
有用なハロアルコキシ基として、上述されたＣ1〜10ハロアルキル基のうちの１つ（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシ）で置換された酸素が挙げられる。
有用なアルキルチオ基として、場合によって置換されているＣ1〜10アルキル基で置換された硫黄が挙げられる。
有用なアリール基は、Ｃ6〜14アリール、特にＣ6〜10アリールである。一般的なＣ6〜14またはＣ6〜10アリール基として、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、およびフルオレニル基、より好ましくはフェニル、ナフチル、およびビフェニル基が挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、上で定義されたアリール基は、１、２、または３つの場合による置換基で場合によって置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書中で利用される場合、５〜１４個の環原子を有し、６、１０または１４π電子を環状配列内で共有し、炭素原子および１、２、または３個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子、または４個の窒素原子を含有する基を指す。ヘテロアリール基の例として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル（benzooxazonyl）、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル（phenothiazolyl）、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態において、ヘテロアリール基として、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）が挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、上で定義されたヘテロアリール基は、１、２、または３つの場合による置換基で場合によって置換されていてもよい。
「ヘテロ環式」および「ヘテロシクロ」という用語は、飽和したまたは部分的に不飽和の３〜７員環または４〜８員環の単環式、または７〜１０員環の二環式環系を意味するように本明細書中で使用され、これらは、炭素原子ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立し選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、この窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていることができ、この窒素は、場合によって四級化されていることができ、上記定義されたヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含み、このヘテロ環式環は、生成された化合物が安定していれば、炭素原子上または窒素原子上で置換され得る。ヘテロ環式環は、安定した基を生じることになる任意の炭素または任意のヘテロ原子（hetereoatom）の位置でそのペンダント基に結合することができる。例として、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ベンゾ［ｂ］［１．４］オキサジン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾジアゼピンなどが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、上で定義されたヘテロ環式基は、１、２、または３つの場合による置換基で場合によって置換されていてもよい。
「（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、上で定義された１つまたは複数のヘテロアリール基で置換された、上で定義されたアルキル基を指す。
本明細書で用いる場合、「アミノ」または「アミノ基」という用語は、−ＮＨ2を指す。
有用なアミノアルキル基として、アミノ基で置換された上述のＣ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
有用なジアミノアルキル基として、２つのアミノ基で置換された上述のＣ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
有用なアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、それぞれ−ＮＨＲ30および−ＮＲ30Ｒ31であり、ここでＲ30およびＲ31は、それぞれ独立して、Ｃ1〜10アルキル基である。
有用なヒドロキシアルキルアミノ基は、−ＮＨＲ32であり、ここでＲ32は、上述のヒドロキシアルキル基のいずれかである。
有用なアルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキル基は、上述のアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基のいずれかでそれぞれ置換された上述のＣ1〜10アルキル基のいずれかである。
本明細書で用いる場合、「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2を指す。
本明細書で用いる場合、「カルボキサミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ33Ｒ34の基を指し、Ｒ33およびＲ34は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているＣ1〜10アルキル、または場合によって置換されているアリールである。例示的カルボキサミド基として、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ3、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、および−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈなどが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ2ＮＲ33Ｒ34の基を指し、ここでＲ33およびＲ34は、それぞれ独立して水素、場合によって置換されているＣ1〜10アルキル、または場合によって置換されているアリールである。例示的スルホンアミド基として、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、−ＳＯ2Ｎ（Ｈ）Ｐｈなどが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「アルキルスルホニル」という用語は、式−ＳＯ2Ｒ35（式中、Ｒ35は、場合によって置換されているＣ1〜10アルキルである）の基を指す。例示的アルキルスルホニル基として、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2Ｅｔ、−ＳＯ2 tＢｕなどが挙げられる。
有用なアルキルカルボニル基として、カルボニル基、すなわち、上述のＣ1〜10アルキル基またはハロアルキル基のいずれかで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。
有用なアルキルカルボニルアミノ基として、アミノ窒素に結合した上述のアルキルカルボニル基のいずれか、例えばメチルカルボニルアミノなどが挙げられる。
有用なメルカプトアルキル基として、−ＳＨ基で置換された、上述のＣ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨを指す。
有用なカルボキシアルキル基として、−ＣＯＯＨで置換された、上述のＣ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「ウレイド」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2を指す。
本明細書で用いる場合、「アジド」という用語は、−Ｎ3を指す。
本明細書で用いる場合、「場合によって置換されている」という用語は、非置換であっても、置換されていてもよい基を指す。
有用なアラルキル基として、１、２、または３つの非置換のまたは場合によって置換されているアリール基で置換されている上述のＣ1〜10アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。一般的に、本発明の「アラルキル」基または「アリールアルキル」基は、１つの非置換のまたは場合によって置換されているアリール基で置換されている。非限定的な例示的アラルキル基として、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。
場合によって置換されている基の上の場合による置換基は、特に示されていない場合、上述されたハロ、ハロ（Ｃ1〜6）アルキル、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、アリール（Ｃ1〜6）アルキル、アリール（Ｃ2〜6）アルケニル、アリール（Ｃ2〜6）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ1〜6）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ1〜6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1〜6）アルキル、アルコキシ（Ｃ1〜6）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルスルホニル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、およびメルカプト（Ｃ1〜6）アルキル基からなる群から独立して選択される、１つまたは複数の基、一般的に１、２、または３つの基を含む。一実施形態において、場合による置換基として、ハロ、ハロ（Ｃ1〜6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜6）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1〜6アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアミノが挙げられる。
本明細書中で開示されている本発明はまた、開示されている化合物のいずれかのプロドラッグを包含することが意図されている。本明細書で用いる場合、プロドラッグとは、活性物質の親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体であるとみなされる。一般的に、このようなプロドラッグは、式Ｉ−ＸＩＩＩの化合物の官能基誘導体であり、必要とされる式Ｉ−ＸＩＩＩ化合物に、例えば代謝によってインビボで容易に変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に対する慣用的な手順は、例えば、Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985); “Drug and Enzyme Targeting, Part A,” K. Widder et al. eds., Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, “Design and Application of Prodrugs,” Chapter 5 (pp. 113-191) in A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al, Adv. Drug Delivery Revs. 8:1-38 (1992); Bundgaard et al, J. Pharmaceut. Sci. 77:285 (1988);およびKakeya et al, Chem. Pharm. Bull. 32:692 (1984)において記載されている。プロドラッグの非限定的な例として、置換基としてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを有する、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物のエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような親化合物と、コハク酸無水物などの無水物とを反応させることによって調製することができる。
本明細書中で開示されている本発明また、１つまたは複数の原子を、異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えることによって、同位体標識された（すなわち、放射標識された）開示化合物のいずれかを包含することを意図する。開示化合物へ組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌなど、好ましくは3Ｈ、11Ｃ、および14Ｃが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、当技術分野で公知の方法で調製することができる。
本発明はまた、具体的に、3Ｈ、11Ｃ、または14Ｃ放射標識された式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とし、さらにカルシウムチャネル上でのこれらの結合部位に対する放射リガンドとしてのこのような任意の化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の標識化合物の１つの使用は、特定の受容体結合の特徴づけである。本発明の標識化合物の別の使用は、構造−活性関係のための動物試験の代替である。例えば、受容体アッセイでは本発明の標識化合物の濃度を固定して、競合アッセイにおいては試験化合物の濃度を次第に上げて実施することができる。例えば式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかのトリチウム標識した化合物を、特定の化合物に、例えばトリチウムを用いた触媒による脱ハロゲン化により、トリチウムを導入することにより調製することができる。本方法は、適切な触媒の存在下、例えばＰｄ／Ｃの存在下で、基剤の存在下または非存在下で、適切にハロゲン置換された化合物の前駆体をトリチウムガスと反応させることを含んでもよい。トリチウム化した化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)において見出すことができる。14Ｃ標識した化合物は、14Ｃ炭素を有する出発物質を利用することによって調製することができる。
本明細書中に開示されているいくつかの化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じることができる。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならびにこれらのラセミのおよび分解した形態およびこれらの混合物の使用を包含することが意図されている。個々の鏡像異性体は、本発明の開示を考慮して当業者に公知の方法に従い分離することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および特に指定のない限り、これらはＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。すべての互変異性体が本発明に包含されることも意図されている。
本明細書で用いる場合、「立体異性体」という用語は、空間中のこれらの原子の配位のみが異なる、個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。これは、鏡像異性体および互いにミラーイメージではない、複数のキラル中心を有する化合物の異性体を含む（ジアステレオマー）。
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、そのミラーイメージを重ね合わせることができない、したがって光学活性があり、鏡像異性体が一方向に偏光面を回転させ、そのミラーイメージ化合物が反対方向に偏光面を回転させている分子を指す。
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等量の混合物であり、この混合物が光学不活性であるものを指す。
「分割」という用語は、分子の２つの鏡像異性体の形態のうちの一方の分離または濃縮または減少を指す。
「ａ」および「ａｎ」などの用語は、１つまたは複数を指す。
「治療する」または「治療」という用語は、早期療法および姑息療法を含め、回復または治癒の目的のために、対象に本発明の化合物を投与することを包含することを意図する。
「約」という用語は、測定量に関連して本明細書で用いる場合、測定を行い、測定の目的と測定機器の精密さのレベルが釣り合うよう配慮する当業者により予想されるような測定量の正常な変動を指す。
本明細書中に開示されている本発明はまた、開示化合物のすべての無毒性の、薬学的に許容されるその塩を含む、開示化合物の塩の使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、これらに限定されないが、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など；有機酸塩、例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；ならびにアミノ酸塩、例えばアルギニン酸塩、例えば、アスパラギネート（asparginate）、グルタミン酸塩などが挙げられる。
酸付加塩は、特定の本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの溶液と混合することによって形成することができる。
本明細書中に開示されている本発明はまた、開示化合物のいずれかの溶媒和物を包含することが意図される。溶媒和物は一般的に、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させず、よって薬理学的同等物として機能し得る。本明細書で用いる場合「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、溶媒分子、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などとの組合せ、物理的結合および／または溶媒和であり、溶媒分子と本発明の化合物の比は、それぞれ２：１、１：１または１：２である。この物理的結合は、異なる程度のイオン結合および水素結合を含めた共有結合を含む。特定の場合、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子へと組み込まれた場合などに単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和形態として存在することができ、本発明は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物の溶媒和した形態と溶媒和していない形態の両方を含むことが意図される。溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、ある特定のサブグループの溶媒和物に関する。溶媒和物は、一般的に薬理学的同等物として機能することができる。溶媒和物の調製物は、当技術分野で公知である。例えば、フルコナゾールと、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製物について記載している、M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci, 93(3):601-611 (2004)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物が、E.C. van Tonder et al, AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびA.L. Bingham et al, Chem. Commun.: 603-604 (2001)に記載されている。一般的、非限定的な溶媒和物の調製方法は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物を、所望の溶媒（有機、水、またはその混合物）中で、２０℃〜約２５℃より上の温度で溶解し、次いでこの溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、公知の方法、例えば濾過により結晶を単離することを含む。分析技術、例えば赤外分光学などを使用することによって、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
式Ｉ−ＸＩＩＩの化合物は、ナトリウム（Ｎａ+）チャネルの遮断剤であるため、ナトリウムイオン流入で媒介されるいくつかの疾患および状態は、これら化合物を採用することによって治療することができる。したがって本発明は一般的に、前記障害に罹患した動物、または罹患するリスクが高い動物において、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法であって、この動物に、定義された式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を対象とする。
本発明は、それを必要とする動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、この動物に、定義された式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかで表される少なくとも１個の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法をさらに対象とする。
より具体的には、本発明は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、片頭痛、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、もしくは心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は慢性疼痛である。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は神経障害性疼痛である。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は術後痛である。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は炎症性疼痛である。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は外科的疼痛である。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は急性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の治療（例えば、慢性疼痛、例えば神経障害性疼痛、術後痛もしくは炎症性疼痛、急性疼痛または外科的疼痛など）の治療は早期である。別の実施形態において、疼痛の治療は緩和的である。いずれの場合も、このような治療の方法は、前記治療を成就するのに治療上効果的な本発明の化合物の量を、このような治療を必要とする動物に投与することを必要とする。一実施形態において、このような化合物の量は、インビボでナトリウムチャネルを遮断するのに効果的な量である。
慢性疼痛として、これらに限らないが、炎症性疼痛、術後痛、癌性疼痛、転移性癌に伴う変形性関節炎疼痛、三叉神経痛、急性のヘルペス性神経およびヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷痛、および他の形態の神経痛、神経障害性、および特発性疼痛症候群が挙げられる。
慢性の体性痛は一般的に、組織傷害、例えば神経絞扼、外科手術、がんまたは関節炎などに対する炎症反応から生じる（Brower, Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391）。
炎症過程は、組織傷害または外来性物質の存在に応答して活性化された複雑な一連の生化学的および細胞の事象である（Levine, Inflammatory Pain, In: Textbook of Pain, Wall and Melzack eds., 3rd ed., 1994）。炎症は、多くの場合傷害された組織の部位、または外来性物質において生じ、組織修復および治癒の過程の起因となる。炎症の基本的徴候として、紅斑（赤み）、熱、水腫（腫れ）、疼痛および機能喪失（同書中に記載）が挙げられる。炎症性疼痛を有する大多数の患者は、絶えず痛みを経験するわけではなく、むしろ炎症性部位が移動または接触した場合に痛みの増強を経験する。炎症性疼痛として、これらに限らないが、変形性関節炎および関節リウマチに伴うものが挙げられる。
慢性神経障害性疼痛は、原因が不明確な外来性疾患状態である。慢性の神経障害性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介される可能性がある。この種類の疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の傷害から一般的に生じる。症候群として、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻影疼痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに伴う疼痛ならびに腰痛が挙げられる。慢性疼痛は、患者が自発痛、継続的な表面の灼けつく痛みおよび／または深部痛の痛みとして記載することができる異常な痛覚を患うという点において、急性疼痛と異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、および機械的痛覚過敏または熱アロジニア、冷アロジニア、または機械的アロジニアにより誘起し得る。
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の傷害または感染に起因し得る。これには、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、四肢切断、および脈管炎などからの疼痛が含まれるが、これらに限らない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷にも起因する。脳卒中（脊髄または脳）および脊椎損傷もまた、神経障害性疼痛を誘発する可能性がある。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖の圧迫から生じる。さらに、化学療法および放射線治療を含めたがん治療もまた、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛には、これらに限らないが、神経損傷、例えば糖尿病患者が患う疼痛などに起因する。
本発明はまた、前記障害に罹患した動物のナトリウムチャネルの遮断に応答した障害（例えば上に列挙した障害のいずれか）を治療するための薬剤の製造における、定義された式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用を対象とする。
さらに、本発明は、それを必要とする動物において、ナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、定義された式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかで表される少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を動物に投与することを含む方法を対象とする。
本発明はまた、薬剤、特にそれを必要とする動物において、ナトリウムチャネルをモジュレートするための薬剤の製造における、定義された式Ｉ−ＸＩＩＩで表される化合物のいずれか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を対象とする。
化合物の一般的合成
本発明の化合物は、本開示を考慮して、当業者に公知の方法を用いて調製する。カルボン酸中間体Ｊは、スキーム１に記載の通り調製する。簡単に説明すると、フェノールＡを、４−フルオロニトロベンゼンＢと反応させることによって、フェノキシフェニルＣを得る。Ｃのニトロ基を還元することによって、アニリンＤを得る。アニリンＤのヨウ化物Ｅへの変換、続いてピナコールボランとのカップリングにより、ボロネート（boranate）Ｆを得る。ＦとブロモピリジンＧとのカップリングにより、ピリジンエステルＨを得る。Ｈのけん化により、Ｊを得る。スキーム２〜７において、Ｊを適切なアミンと反応させることによって、式ＶＩＩＩの化合物（式中、Ｇは、それぞれＧ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｇ−５、またはＧ−６である）、すなわち、式ＶＩＩＩ−１〜ＶＩＩＩ−６の化合物を得る。スキーム２〜７での使用のための適切なカップリング剤として、例えば、ＨＯＢｔ／ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵが挙げられる。適切な溶媒として、例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦが挙げられる。さらなるカップリング剤／溶媒の組合せが、当業者には周知である。同じように、式Ｉの化合物（式中、ＧはＧ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｇ−５、またはＧ−６である）を、カルボン酸Ｋから開始して調製することによって、スキーム８で示すような式Ｉ−１〜Ｉ−６の化合物を得ることができる。さらなる合成方法が説明されており、以下に記載されている実施例の中で例示されている。
化合物の試験
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤活性について、ナトリウム動員および／または電気生理学的アッセイで評価する。本発明の一態様は、本明細書に記載されている化合物のナトリウムチャネル遮断剤としての使用に基づく。本特性に基づき、本発明の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する状態または障害、例えば、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的てんかん、乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するのに有用であるとみなされている。本発明の化合物はまた、例えば急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛、および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛などの疼痛を治療するのに効果的であることが予想される。
より具体的に、本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤である式Ｉ−ＸＩＩＩの化合物を対象とする。本発明によると、これら化合物は、ナトリウム動員および／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｎａv１．１、Ｎａv１．２、Ｎａv１．３、Ｎａv１．４、Ｎａv１．５、Ｎａv１．６、Ｎａv１．７、Ｎａv１．８および／またはＮａv１．９に対して、ＩＣ50が約１００μΜ以下、約５０μΜ以下、約１０μΜ以下、約５μΜ以下、または約１μΜ以下であることを示す、有用なナトリウムチャネル遮断特性を有する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｎａv１．７に対するＩＣ50が１００μΜ以下、例えば、約５０μΜ以下、約１０μΜ以下、約５μΜ以下、約１μΜ以下、約０．５μΜ以下、または約０．１μΜ以下であることを示している。本発明の化合物は、当技術分野で周知の方法を用いて、ならびに以下の蛍光画像および電気生理学的インビトロアッセイおよび／またはインビボアッセイにより、これらのＮａ+チャネル遮断活性について試験することができる。
インビトロアッセイプロトコル
ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイ
組換え型Ｎａv１．７細胞株：ヒトＮａv１．７（受託番号ＮＭ＿００２９７７）のアルファサブユニット（Ｎａv１．７、ＳＣＮ９ａ、ＰＮ１、ＮＥ）をコード化しているｃＤＮＡを発現する組換え型細胞株においてインビトロアッセイを実施した。細胞株は、Ｙａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの研究者（Cummins et al, J. Neurosci. 18(23): 9607-9619 (1998)）により提供された。Ｎａv１．７発現クローンの優性選択のため、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を同時発現していた。細胞株は、ＣＭＶの主要な後期プロモーターの影響下で、ヒト胎児の腎臓細胞株、ＨＥＫ２９３を作り、限定希釈クローニングおよびネオマイシン類似体、Ｇ４１８を用いた抗生剤の選択を用いて、安定したクローンを選択した。組換え型ベータおよびガンマサブユニットは、この細胞株に導入しなかった。他の種属からクローン化した組換え型のＮａv１．７を発現するさらなる細胞株もまた、単独で、または様々なベータサブユニット、ガンマサブユニットもしくはシャペロンと組み合わせて使用することができる。
天然Ｎａv１．７を発現する非組換え型細胞株：代わりに、インビトロアッセイは、天然の、非組換え型のＮａv１．７、例えば、ＮＤ７マウスニューロブラストーマＸラット後根神経節（ＤＲＧ）ハイブリッド細胞株ＮＤ７／２３、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手可能（Ｃａｔ．Ｎｏ．９２０９０９０３、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ、Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）などを発現する細胞株において実施することができる。アッセイはまた、様々な種属からの天然の、非組換え型Ｎａv１．７を発現する他の細胞株において、または新鮮なまたは保存された感覚神経、例えば様々な種属から単離した後根神経節（ＤＲＧ）細胞などの培養物においても実施することができる。他の電位依存性ナトリウムチャネルの第一次スクリーニングまたはカウンタースクリーニングもまた実施することができ、細胞株は、当技術分野で公知の方法を用いて作ることができ、協力者または商業的組織から購入することができ、これらは、組換え型または天然のチャネルのいずれかを発現させることができる。第一次カウンタースクリーニングは、ＨＥＫ２９３宿主細胞において発現した、中枢神経のナトリウムチャネルの１つ、Ｎａv１．２（ｒＢＩＩａ）である（Ilyin et al, Br. J. Pharmacol. 144:801-812 (2005)）。これらカウンタースクリーニングに対する薬理学的プロファイリングを、以下に記述されている、第一次または代替のＮａv１．７アッセイと同様の条件下で行う。
細胞メインテナンス：特に明示されていない限り、細胞培養試薬は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ ｏｆ Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡから購入した。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２〜４ｍＭのＬ−グルタミン、および５００ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏの最小必須培地からなる成長培地の中で、組換え型Ｎａv１．７／ＨＥＫ２９３細胞を規定通りに培養した。天然の、非組換え型細胞株に対しては、選択的抗生剤を省略した。必要な場合には、さらなる培地配合物を適用することができる。
アッセイ緩衝液：１Ｌボトルの新鮮な、無菌のｄＨ2Ｏ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡ）から１２０ｍＬを取り出し、Ｃａ++またはＭｇ++を含有しない、１００ｍＬの１０Ｘ ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ、ＮＹ）を添加し、続いて２０ｍＬの１．０Ｍ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＢＰ２９９−１００）を添加することによって、アッセイ緩衝剤を配合した。最終の緩衝液は、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３、１．２６１ｍＭ ＣａＣｌ2、０．４９３ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．４０７ｍＭ Ｍｇ（ＳＯ）4、５．３３ｍＭ ＫＣｌ、０．４４１ｍＭ ＫＨ2Ｐ０4、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．３３６ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4および０．５５６ｍＭ Ｄ−ブドウ糖からなり（Hanksetal, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 71: 196 (1949)）、シンプルな配合は通常、アッセイ全体（すなわち、すべての洗浄および添加のステップ）を通して塩基性の緩衝液であった。
第一次蛍光アッセイのためのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭ Ｎａ+染料：第一次蛍光アッセイに使用する蛍光標識は、細胞透過バージョンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）であり、これは蛍光範囲の光を放出する染料である（Harootunian et al, J. Biol. Chem. 264 (32):19458-19467 (1989)）。この発光の強度は（波長範囲ではない）、染料がＮａ+イオンに曝露された場合増加し、これは部分的選択性をもって結合させることができる。蛍光アッセイ直前に、Ｎａv１．７または他のナトリウムチャネルを発現する細胞に、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ染料を充填し、次いで、アゴニストによる刺激作用後、Ｎａ+イオンが細胞外の体液から活性化されたナトリウムチャネルポアを介して細胞形質へと流動するにつれて、Ｎａ+イオンの動員が検出された。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いで細胞添加手順の直前に、製造者指示書に従いアリコットを溶解し、ＤＭＳＯ中保存濃度１０ｍＭにした。次いでこれをアッセイ緩衝液で、４×濃縮した標準溶液に希釈することで、細胞添加緩衝液内の染料の最終濃度が５μΜとなった。
代替の蛍光アッセイのための膜電位染料：代替の蛍光アッセイにおいて使用することができる蛍光標識は、青色バージョンの膜電位染料（ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であり、これは、膜電位の変化に続く分子の変化を検出する染料である。アゴニスト刺激が膜電位の変化を挑発すると、蛍光の増加が予想される。Ｎａv１．７または他のナトリウムチャネルに発現する細胞は、蛍光アッセイの３０〜６０分前に膜電位染料と共にインキュベートする。アッセイのＫＣｌ前刺激バージョンの場合には、アッセイ直前に染料およびすべての他の成分を洗浄し、次いで染料を置き換える。ＫＣｌ前刺激のないバージョンでは、染料は細胞上に残し、洗浄も、置き換えも行わない。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いでアリコットをアッセイ緩衝液内に溶解することによって、数週間使用することができる２０×濃縮した保存液を形成する。
アゴニスト：蛍光アッセイでは、２つのアゴニストすなわち、１）ベラトリジン；および２）イエロースコーピオン、レイウルスクインクエストリアタスヘブラエウス（Leiurus quinquestriatus hebraeus）の毒を組み合わせて使用した。ベラトリジンは、不活化を阻害することによりチャネル開口の捕獲を促進するアルカロイド小分子であり、サソリ毒は、異なるサブセットの電位依存性ナトリウムチャネルに対して選択的なペプチド毒素を含む天然調製物である。これらサソリ毒は、これらの同族の標的チャネルの速い不活化を阻害する。アゴニストの保存液を、ＤＭＳＯ中４０ｍＭ（ベラトリジン）およびｄＨ2Ｏ中１ｍｇ／ｍＬ（サソリ毒）となるように調製し、次いで希釈して、アッセイ緩衝液中に４×または２×保存液（特定のアッセイに応じて）を作り，最終濃度を１００μΜ（ベラトリジン）および１０μｇ／ｍＬ（サソリ毒）とした。両方のアゴニストは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから購入した。
試験化合物：試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して、１０ｍＭ保存液を生成した。保存液は、１０点を有する１：３段階希釈ステップで、ＤＭＳＯを用いてさらに希釈した（１０，０００μΜ、３，３３３μΜ、１，１１１μΜ、３７０μΜ、１２３μΜ、４１μΜ、１４μΜ、４．６μΜ、１．５μΜおよび０．５μΜ）。保存液は、アッセイ緩衝液（１：１２５）中で、４×保存段階希釈とし、０．８％のＤＭＳＯ濃度（アッセイにおいて、最終［ＤＭＳＯ］、化合物成分＝０．２％から）でさらに希釈することによって、アッセイ中の化合物の最終濃度を、２０μΜ、６．７μΜ、２．２μΜ、０．７４μΜ、０．２５μΜおよび０．０８μΜ、０．０３μΜ、０．０１μΜ、０．００３μΜおよび０．００１μΜとした。ある特定の試験製品が特に強力にみえた場合、濃度曲線を調整することによって、例えば、１０分の１に濃度を下げることによって、より関連する濃度範囲における用量反応を実施した。化合物希釈液は、染料添加ステップおよび前刺激ステップ中に添加し、次いで蛍光アッセイ中に、動力学的読取りの早い時期に再び添加した。化合物希釈液を、９６−ウェルプレートの中央の８０ウェルに渡り二重の列に添加し、その一方で完全に刺激され、完全に阻害された対照（正および負）は、アッセイプレートの左側および右側の上部４サイドのウェルおよび底部４サイドのウェルにそれぞれ置いた。
データ解析：データは、当業者に公知の方法に従い、またはＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）Ｐｒｉｓｍ４．０プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから入手可能）を用いて解析することによって、試験製品に対するＩＣ50値を求めた。少なくとも１つの標準対照化合物を各実験中に評価した。
ＫＣｌおよび試験製品をプレインキュベートした、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲTETRA（登録商標）ナトリウム染料アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然の、Ｎａv１．７アルファサブユニットを発現する組換え型のＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製した。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでこのプレートを、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ2、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートした。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ていたが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。
その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし、５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄し、次いで、細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭナトリウム染料（細胞添加用）およびＫＣｌと共にプレインキュベートした。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加した：１）最初に、化合物の希釈物および対照を、５０μＬ／ウェルで、アッセイ緩衝液中に４×濃縮物として添加した；２）ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭ染料を、保存液からアッセイ緩衝液（４×濃縮物）中２０μΜに希釈し、５０μＬ／ウェルでプレートに添加した；３）最後に、２Ｍ保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって１８０ｍＭ ＫＣｌ（２×）の溶液を調製し、溶液を１００μＬ／ウェルで細胞に添加した。細胞はこれらの蛍光を測定する前に、暗所で、２５℃で３０分間インキュベートした。
次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、１００μＬ／ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄した。１００μＬ／ウェルアリコットのアッセイ緩衝液をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始した。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲTETRA（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて細胞の蛍光を測定した。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝４７０〜４９５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかけた（発光波長＝５１５〜５７５ｎＭ）。この細胞ベースの、中程度から高いスループットのアッセイへの、化合物およびチャネルアクチベーターの添加を蛍光プレートリーダーで実施し、結果（相対蛍光単位で表示）を、１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存した。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒ベースラインを実行し、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後にアゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加した。Ｎａ+イオンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ染料の結合から生じる蛍光の振幅の増加を、その後約１８０秒間記録した。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、またはアゴニストの全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。
このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば、１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験した。
ＫＣｌおよび試験製品プレインキュベーションを用いた、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲTETRA（登録商標）膜電位アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然のＮａv１．７アルファサブユニットを発現する組換え型ＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの、黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ2、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートする（例えば、Benjamin et. al, J. Biomol. Screen 10(4): 365-373 (2005)を参照）。他の電位依存性ナトリウムチャネルのスクリーニングおよびカウンタースクリーニングについては、アッセイプロトコルは似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、試験対象の特定の細胞株またはナトリウムチャネルアイソフォームに応じて微調整することができる。
その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄し、次いで細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、膜電位染料（細胞添加用）、およびＫＣｌと共にプレインキュベートする。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加する：１）最初に、化合物の希釈物および対照を、５０μＬ／ウェルで、アッセイ緩衝液中に４×濃縮物として添加する；２）膜電位染料を、保存液から、アッセイ緩衝液（４×濃縮物）中で希釈し、５０μＬ／ウェルでプレートに添加する；３）最後に、２Ｍ保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって、１８０ｍＭ ＫＣｌ（２×）の溶液を調製し、溶液を１００μＬ／ウェルで細胞に添加する。細胞は、これらの蛍光を測定する前に、暗所で、３７℃で３０〜６０分間インキュベートする。
次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄する。５０μＬ／ウェルアリコットの膜電位染料をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲTETRA（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。次いで、この中への化合物の添加（最初に）、およびチャネルアクチベーターの添加（後で）を蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表した結果を、１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒ベースラインを実行し、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加する。膜電位変化の検出から生じる、蛍光の振幅の増加は、その後約１２０秒間記録される。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。
このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば、１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。
ＫＣｌおよび試験製品プレインキュベーションなしでの、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲTETRA（登録商標）ナトリウム染料アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然の、Ｎａv１．７アルファサブユニットを発現する組換え型ＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ2、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて、成長培地でインキュベートする。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。
その翌日、アッセイ開始の際、細胞を培地から払い落とし、５０μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄する。次いで、アッセイ緩衝液中の新鮮に希釈された保存試料（この時点で４×濃度）から、９６−ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）の各ウェルに、膜電位染料を添加する。これらの蛍光を測定する前に、３７℃で、暗所で３０〜６０分間、細胞をインキュベートする。
次いで、この標準膜電位アッセイにおいて、染料溶液を吸引せずに、細胞のいかなる追加の洗浄なしに、染料を充填した細胞を含有する９６−ウェルプレートをプレートリーダーに直接充填する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲTETRA（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。この動力学的アッセイにおいて、化合物の添加（最初に、４×保存プレートからの５０μＬ／ウェル）、次いでチャネルアクチベーターの添加（後に、２Ｘ保存液からの１００μＬ／ウェル）を蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表した結果を１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒のベースラインを行い、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加する。膜電位変化の検出により生じた、蛍光の振幅の増加を、その後約１２０秒間記録する。結果は相対蛍光単位で（ＲＦＵ）表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。
アッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。
電気生理アッセイ
細胞：ＨＥＫ−２９３細胞を発現するｈＮａv１．７を標準ＤＭＥＭ培養培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｈｅｍｄｏｎ、ＶＡ）内の、ポリ−Ｄ−リジンでプレコートした３５ｍｍペトリ皿上にプレーティングし、５％ＣＯ2インキュベーター内で、３７℃でインキュベートした。プレーティング後に培養細胞を約１２〜４８時間使用した。
電気生理：実験の当日、新鮮な記録培地をペトリ皿に持続的に潅流させる潅流システムを備えた、反転した顕微鏡のステージ上に３５ｍｍシャーレを置いた。重力駆動型表面潅流システムを使用して、評価中の細胞に試験溶液を直接適用した。このシステムは、電動式の水平なトランスレーターに接続されている一連のガラスピペットガラスからなる。シューターの出口は、目的の細胞から約１００μｍの所に位置した。
Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ ＣＡ）、１３２２Ａ Ａ／Ｄ変換器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびｐＣｌａｍｐソフトウエア（ｖ．８；Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いた全細胞パッチクランプ構成を用いて全細胞の流れを記録し、これをパーソナルコンピュータに保存した。Ｇｉｇａｓｅａｌｓを形成し、全細胞の構成を電圧固定モードで確立し、ｈＮａv１．７で生じた膜電流をギャップフリーモードで記録した。ピペット溶液を充填した場合、ボロシリケートガラスピペットは、１．５〜２．０ΜΩの間の抵抗値を有し、直列抵抗（＜５ΜΩ）は７５〜８０％補正した。シグナルを５０ｋＨｚでサンプリングし、３ｋＨｚでローパスフィルターにかけた。
ｈＮａv１．７の電流を検査するための電圧固定プロトコルは以下の通りであった。最初に、一連の５ミリ秒長の正方形の形状の試験パルス（＋１０ｍＶのステップで、膜電圧範囲−９０ｍＶ〜＋６０ｍＶに渡り、０．５Ｈｚの刺激速度で増加）により、細胞に保持電圧（Ｖh）−１２０ｍＶのパルスを送ることにより、標準的電流電圧の関係を試験した。この手順により、最大電流を引き出す電圧（Ｖmax）を求める。第２に、Ｖhを−１２０ｍＶに再設定し、標準的二重パルスプロトコルで定常状態の不活化（ＳＳＩＮ）曲線を出した。１００ｍｓ脱分極先行パルスを、＋１０ｍＶのステップ（電圧範囲は−９０ｍＶ〜０ｍＶ）で増加させ、これに続いてすぐに、刺激速度０．２Ｈｚで、５ｍｓ長の試験パルスを−１０ｍＶにした。この手順で、完全な不活化の電圧（Ｖfull）を求める。第３に、細胞は、以下のプロトコルで、最初に試験化合物の非存在下、次いでその存在下で、反復して刺激した。プロトコルは、保持電位−１２０ｍＶから、Ｖfull値に４．５秒の間細胞を脱分極させること、次いで細胞を保持電位に１０ｍｓの間再分極化させ、それから試験パルスをＶmaxまで５ｍｓの間加えることからなった。化合物の非存在下および存在下で、試験パルスにより誘発された電流振幅を比較することによって、試験化合物により生じた阻害の量を求めた。
溶液および化学物質：電気生理学的記録のための外液は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．３４に調整、重量オスモル濃度を３２０に調整）を補充した標準ＤＭＥＭまたは１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整；オスモル濃度＝３２０）を補充したＴｙｒｏｄｅｓ塩溶液（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）のいずれかであった。ピペットの内液は、（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ（１０）、ＣｓＦ（１４０）、ＣａＣｌ2（１）、ＭｇＣｌ2（５）、ＥＧＴＡ（１１）、ＨＥＰＥＳ（１０：ｐＨ７．４、３０５ｍＯｓｍ）を含有した。化合物は、最初にＤＭＳＯ中の保存液のシリーズとして調製し、次いで外液に溶解した。最終希釈物中のＤＭＳＯ含有量は、０．３％を上回らなかった。この濃度では、ＤＭＳＯは、ナトリウム流に影響を与えなかった。ベースラインを確立するために使用したビヒクル溶液はまた、０．３％ＤＭＳＯと接触させた。
データ解析：Ｃｌａｍｐｆｉｔソフトウエア（ｐＣｌａｍｐ、ｖ．８；Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてデータをオフラインで解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｚｍ（ｖ．４．０）ソフトウエアを用いてグラフにした。
疼痛についてのインビボアッセイ
化合物は、Hunskaar et al, J Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985)に記載されているホルマリンモデルにおいてこれらの抗侵害受容性の活性について試験することができる。オスのＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒ ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）をすべての実験に使用することができる。実験当日は飼料を与えない。マウスをプレキシグラスジャーに少なくとも１時間置いて、環境に順応させる。順応期間に続いて、マウスを秤量し、ｉ．ｐ．もしくはｐ．ｏ．で投与される目的化合物、または適切な量のビヒクル（例えば、１０％Ｔｗｅｅｎ−８０または０．９％生理食塩水、および他の薬学的に許容されるビヒクル）を対照として与える。ｉ．ｐ．投薬から１５分後、およびｐ．ｏ．投薬から３０分後、マウスには、右後足の背側表面に、ホルマリン（２０μＬの生理食塩水中５％ホルムアルデヒド溶液）を注射する。マウスをプレキシグラスジャーに移し、注射した足をなめるまたはかみつくのに費やす時間の量を観察する。ホルマリン注射後、なめるおよびかみつく時間を５分間隔で１時間の間記録する。すべての実験は、光周期の中、光を遮断した形で行う。ホルマリン反応の初期段階を、０〜５分間の間のなめる／かみつきとして測定し、１５〜５０分間から後期段階として測定する。ビヒクルで治療した群と薬物で治療した群の差は、一元配置分散分析で解析することができる（ＡＮＯＶＡ）。Ｐ値＜０．０５は有意とみなされる。化合物は、これらがホルマリン誘発性の足なめ行動の初期と第２期の両段階を遮断する活性を有する場合、急性および慢性疼痛を治療するのに効果的とみなされる。
炎症性または神経障害性疼痛に対するインビボアッセイ
試験動物：各実験は、実験開始時に２００〜２６０ｇの体重のラットを使用する。ラットは、集団で飼育し、試験化合物の経口投与の前に、投薬前１６時間の間飼料を取り去ることを除いて、すべての時点で飼料および水を自由摂取させる。対照群は、式Ｉ−ＸＩＩＩの化合物で治療したラットとの比較としての役目を果たす。対照群には、試験化合物に使用した担体を投与する。対照群に投与する担体の量は、試験群に投与する担体および試験化合物の量と同じである。
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療に対する式Ｉ−ＸＩＩＩの化合物の作用を評価するため、炎症性疼痛のＦｒｅｕｎｄ完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用する。ラット後足のＦＣＡ誘発性の炎症は、持続性の、炎症性の機械的および熱的痛覚過敏の発生に伴うもので、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予想を提供する（Bartho et al, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342: 666-670 (1990)）。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡの足底内注射を投与した。注射から２４時間後、足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を求めることによって、侵害性の機械的刺激に対する反応について、または以下に記述されている足引っ込め潜時（ＰＷＬ）を求めることによって、侵害性の熱的刺激に対する反応についてこの動物を評価した。次いで、試験化合物または３０ｍｇ／Ｋｇの陽性対照化合物（インドメタシン）のいずれかの注射をラットに投与した。投与から１、３、５時間後（ａｄｍｉｎ）、侵害性の機械的または熱的刺激への反応を求めた。各動物に対する痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する：
化合物４７は、経口（ＰＯ）投与後、１０ｍｇ／ｋｇ（３時間）および３０ｍｇ／ｋｇ（１、３および５時間）で、ＰＷＴの統計学的に有意な増加を誘発させた。
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療に対する試験化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルを使用することができる。
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用して、ラットに神経因性痛覚過敏を起こす（Seltzer et al., Pain 43: 205-218 (1990)）。左坐骨神経の部分的結紮を、イソフルラン／Ｏ2吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切開を介して大腿部の上部に坐骨神経を露呈させ、後部二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から分岐する位置のすぐ遠位の転子付近の部位の周辺の結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸を、３／８湾曲した、逆カッティングのミニニードルで神経に挿入し、神経の厚さの背側１／３〜１／２が結紮内に保持されるようしっかりと結紮する。創傷を一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤で閉じる。手術に続いて、創傷部位に抗生剤粉末をまぶす。偽処置ラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで挙動試験を開始するまで、動物をこれらのホームケージに戻す。手術前（ベースライン）、次いで手術直前、ならびに薬物投与から１、３、および５時間後、動物の後足に対して、以下に記述されているＰＷＴを求めることにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価する。神経因性の痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する：
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏および接触性アロジニアを起こす。手術は、イソフルラン／Ｏ2吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、３ｃｍ切開を入れ、左の傍脊柱筋群をＬ4〜Ｓ2レベルで棘突起から分離する。Ｌ6横突起を一対の小さな骨鉗子で慎重に取り除くことによって、Ｌ4−Ｌ6脊髄神経を目視により特定する。左のＬ5（またはＬ5およびＬ6）脊髄神経（複数可）を単離し、絹糸でしっかりと結紮する。完全なうっ血を確認し、非吸収性縫合糸、例えば、ナイロン縫合糸またはステンレススチール止め金を用いて創傷を縫合する。偽処置ラットには脊髄神経（複数可）を操作しなかった以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー液乳酸塩を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生剤粉末をまぶし、麻酔から回復するまでこれらを加温パッド上に維持する。次いで、挙動試験を開始するまで動物をこれらのホームケージに戻す。手術（ベースライン）前、次いで手術直前ならびに式Ｉ−ＸＩＩＩの化合物の投与から１、３、および５時間後、動物左後足について、以下に記述されているＰＷＴを求めることにより、侵害性の機械的な刺激に対する反応について動物を評価する。動物はまた、以下に記述されているように、侵害性の熱的刺激に対する反応または接触性アロジニアに対する反応についても評価することができる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、Kim et al, Pain 50 (3): 355-363 (1992)に記載されている。
触覚アロジニア：非侵害性の機械的な刺激に対する感受性は、触覚アロジニアを評価するための動物において測定することができる。ラットを、金網床付高架テストケージに移し、５〜１０分間順応させておいた。一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを後足の足底表面に当てて、動物の引っ込め閾値を求める。使用する第１のフィラメントは、座屈重量９．１グラム（０．９６対数値）を有し、引っ込め反応を誘発するかどうか見るために最高５回まで当てる。動物が引っ込め反応を有する場合、シリーズの次に軽いフィラメントを最高５回まで当てて、反応を誘発することができるかどうか判定する。反応がなくなるまで、その次に軽いフィラメントを用いて、この手順を反復し、反応を誘発する最も軽いフィラメントのアイデンティティを記録する。動物が最初の９．１グラムのフィラメントから引っ込め反応を持たない場合、フィラメントが反応を誘発するまで、その次のより重い重量のフィラメントを当て、このフィラメントのアイデンティティを記録する。各動物に対して、すべての時間点で３回測定を行い、平均引っ込め閾値を決定する。試験は、薬物投与前、ならびに薬物投与から１、２、４および２４時間後に実施することができる。
機械的痛覚過敏：侵害性の機械的刺激に対する感受性を、機械的痛覚過敏を評価するための足加圧試験を用いて、動物において測定することができる。ラットにおいて、侵害性の機械的な刺激に応答する後足引っ込め反応潜時（「ＰＷＴ」）（グラムで測定される）を、Ｓｔｅｉｎ（Biochemistry & Behavior 31: 451-455 (1988)）で記載されているアナルゲシメーター（モデル７２００、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ｏｆ Ｉｔａｌｙから市販）を用いて求めた。ラットの足を小さなプラットフォーム上に置き、段階的な形式で、最大２５０グラムまで重量を加える。足を完全に引っ込めた重量を、エンドポイントとみなす。各時間点で各ラットに対するＰＷＴを一度求める。ＰＷＴは、傷害のある足のみで、または傷害のある足とない足の両方において測定することができる。一非限定的実施形態では、神経損傷誘発性疼痛（神経障害性疼痛）に伴う機械的痛覚過敏をラットで評価することができる。ラットは手術前に試験することによって、ベースライン、または通常のＰＷＴを求める。ラットは、手術から２〜３週後、薬物投与前、薬物投与後の異なる時間（例えば１、３、５および２４時間）に再び試験する。薬物投与に続くＰＷＴの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏を減少させることを示している。
抗痙攣作用に対するインビボアッセイ
本発明の本発明の化合物は、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含めた、マウスでのいくつかの抗痙攣試験のいずれかを用いて、ｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．、またはｉ．ｐ．注射後、インビボの抗痙攣作用について試験することができる。１５〜２０ｇの体重のオスのＮＳＡマウスおよび２００〜２２５ｇの体重のオスのスプラーグドーリーラットに対して、電流（マウスに対して：５０ｍＡ、６０パルス／ｓｅｃ、０．８ｍｓｅｃパルス幅、１秒持続時間、Ｄ．Ｃ．；ラットに対して：９９ｍＡ、１２５パルスｓ／ｓｅｃ、０．８ｍｓｅｃパルス幅、２秒持続時間、Ｄ．Ｃ．）を、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴ装置（Ｍｏｄｅｌ７８０１）を用いて加えることによって、最大電気ショック発作を誘発させる。マウスは、これらの背側の表面上の弛んだ皮膚をつかむことによって拘束し、生理食塩水をコーティングした角膜電極を２つの角膜に対して軽く保持している。ラットは、ベンチ上部で自由に動くことが許され、耳クリップ電極を使用している。電流を加え、緊張性後肢伸筋反応の出現について３０秒までの間、動物を観察する。緊張性発作は、体の平面から９０度以上後肢を伸ばすことと定義される。結果は、量子力学形式で処理することができる。
医薬組成物
本発明の化合物は、任意の他の成分が存在しない、未加工の化学薬品の形態で哺乳動物に投与することができるが、化合物は、適切な薬学的に許容される担体と組み合わせて化合物を含有する医薬組成物の一部として投与するのが好ましい。このような担体は、薬学的に許容される賦形剤および助剤から選択することができる。
本発明の範囲内の医薬組成物は、本発明の化合物が薬学的に許容される担体と組み合わせられているすべての組成物を含む。一実施形態において、化合物は、その意図する治療上の目的を成就するのに効果的な量で組成物中に存在する。個人の必要性は異なり得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当技術分野でのスキルの範囲内である。通常、化合物は、哺乳動物、例えばヒトに、経口的に、一日当たり、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００２５〜約１５００ｍｇの用量で、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量を投与することによって、特定の障害を治療、予防または回復させることができる。哺乳動物に投与する本発明の化合物の有用な経口の用量は、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００２５〜約５０ｍｇであるか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量である。筋肉内投与に対して、用量は、通常経口用量の約２分の１である。
単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、例えばそれぞれ約０．０１〜約５０ｍｇの化合物を含有するか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の当量を含有する、１つまたは複数の錠剤またはカプセル剤を、１日１回または複数回投与することができる。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を有利な作用を経験し得る任意の動物に投与することができる。このような動物の中でも最も重要なのは、哺乳動物、例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマルであるが、ただし本発明は、これらに制限されることを意図しない。
本発明の医薬組成物は、その意図する目的を成就する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、鼻腔内、経粘膜的、直腸、膣内または口腔内の経路、または吸入により行うことができる。投与する投薬および投与経路は、特定の対象の状況に応じて、さらにレシピエントの年齢、健康、および体重、治療を受ける状態または障害、もしある場合には同時に行う治療の種類、治療の頻度、および所望する効果の性質などの要素を考慮して、異なることになる。
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口用液剤調製物へと製剤化される。一実施形態において、経口製剤は、本発明の化合物を含む押出多粒子を含む。
代わりに、本発明の医薬組成物は、直腸に投与することができ、坐剤に製剤化する。
代わりに、本発明の医薬組成物は、注射で投与することができる。
代わりに、本発明の医薬組成物は、経皮的に投与することができる。
代わりに、本発明の医薬組成物は、吸入または鼻腔内または経粘膜的投与により投与することができる。
代わりに、本発明の医薬組成物は、膣内経路により投与することができる。
本発明の医薬組成物は、体重に対して約０．０１〜９９パーセントの活性化合物（複数可）および好ましくは体重に対して約０．２５〜７５パーセントの活性化合物（複数可）を含有することができる。
本発明の方法、例えば、それを必要とする動物における、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法は、本発明の化合物と組み合わせて動物に第２の治療薬を投与することをさらに含むことができる。一実施形態において他の治療薬は、有効量で投与する。
他の治療薬の有効量は当業者には公知である。しかし、他の治療薬の最適な効果的な量の範囲を決定するのは、十分に当業者の範囲である。
本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）および第２の治療薬は、付加的に、または一実施形態において相乗的に作用することができる。代わりに、第１の治療薬が投与される対象となる障害または状態とは異なる障害または状態、および本明細書中で定義された状態または障害であってもよいし、そうでなくてもよい障害または状態を治療するために、第２の治療薬を使用することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、第２の治療薬と同時に投与する；例えば、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量の両方を含む単一組成物を投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、第２の治療薬、および薬学的に許容される担体の組合せを含む医薬組成物をさらに提供する。代わりに、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物の有効量を含む第１の医薬組成物と、第２の治療薬の有効量を含む第２の医薬組成物とを同時に投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前またはその後に投与する。本実施形態において、本発明の化合物は、第２の治療薬がその治療的効果を発揮している間に投与するか、または第２の治療薬は、本発明の化合物が障害または状態を治療するためのその治療的効果を発揮している間に投与する。
第２の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛作用物質、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗癌剤、嗜癖障害を治療するための作用物質、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための作用物質、不安を治療するための作用物質、てんかんを治療するための作用物質、発作を治療するための作用物質、脳卒中を治療するための作用物質、掻痒状態を治療するための作用物質、精神病を治療するための作用物質、ＡＬＳを治療するための作用物質、認知障害を治療するための作用物質、片頭痛を治療するための作用物質、嘔吐を治療するための作用物質、ジスキネジーを治療するための作用物質、またはうつを治療するための作用物質、またはこれらの混合物であってよい。
有用なオピオイドアゴニストの例として、これらに限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、およびこれらの混合物が挙げられる。
特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物から選択される。
有用な非オピオイド鎮痛剤の例として、非ステロイド性抗炎症薬剤、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛剤の例として、以下の非限定的化学薬品類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェンノール（aminophennol）誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラックを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェナンタータゾン）を含むエノール酸；ならびにナブメトンを含むアルカノン。ＮＳＡＩＤのより詳細な説明については、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている以下を参照されたい：Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996)およびGlen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)。適切なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せは、参照により本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。有用なＣｏｘＩＩ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられる。
有用な抗片頭痛剤の例として、これらに限定されないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびこれらの混合物が挙げられる。
有用なβ−アドレナリン遮断薬の例として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられる。
有用な抗痙攣剤の例として、これらに限定されないが、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロルメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトサクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ギャバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリッド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェセニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。
有用な抗うつ剤の例として、これらに限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。
有用な抗癌剤の例として、これらに限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシラート、ビセレシン、ブレオマイシンスルフェート、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロランブシル、シロレマイシン、およびシスプラチンが挙げられる。
嗜癖障害を治療するのに有用な治療薬として、これらに限定されないが、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが挙げられる。
パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。
不安を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム；非ベンゾジアゼピン剤、例えば、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロン；トランキライザー、例えばバルビツール酸塩、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタール；およびプロパンジオールカルバメート、例えば、メプロバメートおよびチバメートが挙げられる。
てんかんまたは発作を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルバマゼピン、エトサクシミド、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガンマ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられる。
脳卒中を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ヘパリンなどの抗凝血剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲンアクチベーターなどの凝血塊を壊す薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアスピリンなどの腫れを減少させる薬剤が挙げられる。
掻痒状態を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；三環系、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピンなど；例えば以下に挙げるものなどの抗うつ剤：メントール；カンファー；フェノール；パラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；ならびに抗ヒスタミン剤が挙げられる。
精神病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、フェノチアジン、例えば、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジンなど；チオキサンテン、例えば、クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエチアピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；ならびにジプラシドンなどが挙げられる。
ＡＬＳを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン、例えば、クロナゼパンおよびダントロレンなどが挙げられる。
認知障害を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、認知症を治療または予防するための薬剤、例えば、タクリンなど；ドネペジル；イブプロフェン；抗精神病薬物、例えば、シオリダジンおよびハロペリドールなど；ならびに抗うつ剤薬物、例えば以下に挙げられたものなどが挙げられる。
片頭痛を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、スマトリプタン；メチセルジド；エルゴタミン；カフェイン；ならびにβ受容体遮断薬、例えば、プロプラノロール、ベラパミル、ならびにジバルプロエックスなどが挙げられる。
嘔吐を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンなど；ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミドおよびドンペリドンなど；グルココルチコイド、例えばデキサメタゾンなど；ならびにベンゾジアゼピン、例えばロラゼパムおよびアルプラゾラムなどが挙げられる。
ジスキネジーを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。
うつ病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、三環式抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンなど；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンなど；モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなど；ならびに精神刺激剤、例えば、デキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、本開示を考慮して、それ自体公知の形式、例えば、慣用的な混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出し、または凍結乾燥工程を用いて製造されるのが好ましい。したがって、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物と固体賦形剤を合わせることによって得ることができ、所望する場合または必要な場合、適切な助剤を添加後、場合によって生成された混合物を粉砕し、顆粒剤の混合物を加工することによって、錠剤または糖衣錠のコア部を得ることができる。
適切な賦形剤として、充填剤、例えばサッカライド（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはカルシウムリン酸水素）、ならびに結合剤、例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、ライスデンプン、またはバレイショデンプンを用いる）、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどが挙げられる。所望する場合、１つまたは複数の崩壊剤、例えば、上述のデンプン、さらにカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどを添加することができる。
助剤は、通常流動調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）、およびポリエチレングリコールなどである。糖衣錠コア部には、胃液に耐性がある適切なコーティングを施す。この目的で、濃縮したサッカライド溶液を使用することができ、この濃縮したサッカライド溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含有してもよい。胃液に耐性があるコーティングを生成するため、適切なセルロース調製物、例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピメチル−セルロースなどの溶液を使用することができる。染料材または顔料は、例えば、識別のためまたは活性化合物の用量の組合せを特徴づけるために錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
経口的に使用することができる他の医薬品の例として、ゼラチンで作ったプッシュフィットカプセル剤、またはゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどで作った軟質の、密閉カプセル剤が挙げられる。このプッシュフィットカプセル剤は、顆粒形態の化合物（これを、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに、場合によって、安定剤と混合してもよい）または押出多粒子形態の化合物を含有することができる。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、例えば脂肪油または流動パラフィンなどの適切な液体の中に溶解または懸濁されているのが好ましい。さらに、安定剤を添加してもよい。
直腸投与のための可能な医薬品として、例えば、１つまたは複数の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤基剤として、中でも天然および合成トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、基剤物質、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などとの組合せからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。
非経口投与に適した製剤として、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性の塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などが挙げられる。代わりに、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製することもできる。懸濁液などに適した親油性溶媒またはビヒクルとして、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリドまたはポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）などが挙げられる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる１つまたは複数の物質を含有してもよく、これらの物質は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランなどを含む。懸濁液は、安定剤を場合によって含有してもよい。
以下の実施例は例示的であり、本発明の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床療法で通常遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかな様々な条件およびパラメータの適切な修正および適応は、本発明の趣旨および範囲内にある。
１−フルオロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（化合物１）の合成
＜スキーム９＞
方法Ａ：５００ｍＬ丸底フラスコに、４−フルオロフェノール（１１．２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１４．１ｇ、０．１モル）、Ｋ2ＣＯ3（２７．６ｇ、０．２モル）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を充填した。この反応混合物を１２０℃で４時間激しく撹拌し、室温に冷却し、次いで３００ｍＬの水に注ぎ入れた。結果として生じた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することによって、オフホワイト色の固体として化合物１を得た。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した（２３．３ｇ、１００％収率、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝２３４）。
方法Ｂ：４−フルオロフェノール（３０ｇ、０．２７モル）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３８ｇ、０．２７モル）およびＫ2ＣＯ3（３７．８ｇ、０．２７モル）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中混合物を、９５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって油性の残渣を得た。この残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）を用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、茶色の結晶として化合物１を得た（４４ｇ、７０％収率、Ｒf＝０．７、溶出剤（ヘキサン中３０％ジエチルエーテル）、1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 8.2 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.04-7.17 (m, 4H), 6.99 (d, J = 9.4, 2H)）.
４−（４−フルオロフェノキシ）アニリン（化合物２）の合成
＜スキーム１０＞
方法Ａ：化合物１（２３．３ｇ、０．１モル）を約５０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、この溶液に２へら分の炭素担持パラジウム（５％）（約５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を窒素および水素（３回）でパージし、水素バルーン下、室温で一晩撹拌した。炭素担持パラジウムを濾過で取り除き、濾液を回転式蒸発により濃縮することによって、オフホワイト色の固体として化合物２を得た（２０．４ｇ、１００％収率、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝２０４）。
方法Ｂ：化合物１（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）中１０％酢酸エチルに溶解し、１０％炭素担持パラジウム（２．０ｇ）を添加した。この反応混合物を室温で５．０時間撹拌した。反応完了後、この混合物を、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮することによって、赤茶色の固体として化合物２を得た。これを精製なしで次のステップで使用した（８．５ｇ、９７％収率、Ｒf＝０．２、溶出剤（ヘキサン中２５％酢酸エチル）。
１−フルオロ−４−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン（化合物３）の合成
＜スキーム１１＞
方法Ａ：化合物２（２０．４ｇ、０．１モル）のＤＭＥ（２７２ｍＬ）溶液に、Ｈ2ＳＯ4（２０４ｍＬのＨ2Ｏ中の４１ｍＬの濃縮Ｈ2ＳＯ4）の溶液を添加した。結果として生じた混合物を０℃に冷却し、ＮａＮＯ2（１０．３ｇ、０．１５モル）のＨ2Ｏ（６８ｍＬ）中溶液を２０分間に渡り添加した。添加完了後、この反応混合物を０℃〜５℃でさらに３０分間撹拌し、ＮａＩ（７５ｇ、０．５モル）のＨ2Ｏ（２０４ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。添加完了後、この混合物をさらに３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を収集し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を蒸発で取り除き、残渣を即時固化した。この青白い固体の生成物（化合物３）を、次のステップでさらなる精製なしに使用した（９６％収率、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝３１５）。
方法Ｂ：ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ2Ｏ（５６．０ｇ、３００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中溶液に、化合物２を添加した。懸濁液を０〜５℃に冷却し、１５分間撹拌した。ＮａＮＯ2（１３．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４１．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）中溶液をこれにゆっくりと添加した。添加中、Ｎ2が生成された。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、飽和したＮａＨＣＯ3を添加することによって、ｐＨを９〜１０に調整し、２Ｍ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（６．０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（ヘキサン中１０％酢酸エチル）を用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、薄茶色の結晶として化合物３を得た（１９．３ｇ、６７％収率、Ｒf＝０．８、溶出剤（ヘキサン中２５％酢酸エチル）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］+）
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（化合物４）の合成
＜スキーム１２＞
方法Ａ：１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物３（Ｎｅｔｃｈｅｍ、５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（４．４３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．６８ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）、ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（６０ｍＬ）を充填した。この反応混合物をアルゴンでパージし、次いでアルゴン下で、９０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、この残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として化合物４を得た（２．５ｇ、５０％収率、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝３１５）。
方法Ｂ：化合物３（１０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３２０ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（０．８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン／真空周期を繰り返すことによって反応混合物を脱気した。懸濁液を室温で１０分間撹拌し、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．９７ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、アルゴン下、９０℃で１８時間加熱した。室温へと冷却した時点で、この混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（ヘキサン中５％酢酸エチル）を用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、薄茶色の固体として化合物４を得た（９．０ｇ、９０％収率、Ｒf＝０．４、溶出剤（ヘキサン中１０％酢酸エチル）、LC/MS: m/z= 315 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06-6.96 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H)）.
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸（化合物５）の合成
＜スキーム１３＞
方法Ａ：ステップ１：１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物４（３．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４０８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｎ）を充填した。この混合物をアルゴンでパージし、次いでアルゴン下で、６０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃを分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体としてメチル６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリナートを得た（７５％収率、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝３２４）。
ステップ２：１００ｍＬ丸底フラスコに、上記ステップ１からのピリジンメチルエステル（５．０ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填した。この混合物に、１０ｍＬの水性ＮａＯＨ（１．８５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで氷浴内で冷却した。６Ｎ ＨＣｌを用いて、この反応混合物のｐＨを２に調整し、沈殿物を収集し、乾燥させることによって、白色固体として化合物５を得た（４．５ｇ、９５％収率、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝３１０）。
方法Ｂ：６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、化合物４（１．１５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（４．２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ）の混合物中に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をこれに添加し、この反応混合物を４時間還流させた。反応完了後、この反応混合物を室温に冷却し、１．０Ｎ ＮａＯＨを添加した。水相をＣＨＣｌ3で洗浄し、次いで６Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。白色沈殿物を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化することによって、白色固体として化合物５を得た（１．３ｇ、８６％収率、LC/MS: m/z = 310 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ8.04 (s, br, 2H), 7.8 s, br, 3H）, 6.8-7.0 (m, 6H)）.
（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物６）の合成
＜スキーム１４＞
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物５（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４−Ｂｏｃ−ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２９９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３２９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。この混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、溶媒を回転式蒸発で取り除いた。残渣を６ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）中に再溶解し、結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を回転式蒸発で取り除き、残渣を真空下で乾燥させることによって、黄色がかった固体として化合物６を得た（０．７ｇ、９０％収率、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝３７９）。
（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物７）の合成
＜スキーム１５＞
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物６（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシ（trifluromethoxy）塩化スルホニル（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。この混合物を６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、溶媒を蒸発で取り除いた。この残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけることによって、白色固体として化合物７を得た（１２０ｍｇ、８３％収率、(m/z + H) = 602, 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 6.80 - 8.90 (m, 15H); 3.8 (m, 4H); 3.20 (m, 4H)）.
（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）（４−（（３−（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物８）の合成
＜スキーム１６＞
実施例７に記載されている方法により、化合物６（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を反応させることによって、８４％収率で化合物８を得た(LC/MS (m/z + H) = 596; 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 6.8-8.5 (m, 15H); 4.0 (m, 4H); 3.3 (m, 4H); 3.2 (s, 3H)).
以下の化合物を同様に調製した：
２，２，２−トリフルオロ−１−（７−（（４−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（化合物９）：
３−（（４−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１０）：
４−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペラジン−１−スルホンアミド（化合物１１）：
１−（（（４−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）メチル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（化合物１２）：
（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１３）：
（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタノン（化合物１４）：
（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）（４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１５）：
（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１６）：
４−（（４−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１７）：
３−（（４−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（化合物１８）：
４−（（４−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（化合物１９）：
（２−フルオロ−５−（（４−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物５９）：
（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）（４−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物６０）：
化合物２０の合成
＜スキーム１７＞
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物５（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、２−Ｂｏｃ−アミノエチルアミン（０．５２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。この混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、溶媒を蒸発させた。残渣を６ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）中に再溶解し、結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を回転式蒸発で取り除き、残渣を真空下で乾燥させることによって、黄色がかった固体として化合物２０を得た（１．４ｇ、９７％収率）（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝３５２）。
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピコリンアミド（化合物２１）の合成
＜スキーム１８＞
２０ｍＬ丸底フラスコに、化合物２０（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、塩化メチルスルホニル（１６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を充填した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、蒸発で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけることによって、白色固体として化合物２１を得た（８５ｍｇ、９５％収率、(m/z + H) = 430, 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 8.5 (br, 1H); 7.8-8.3 (m, 5H); 7.1 (m, 6H); 5.2 (br, 1H); 3.7 (m, 2H); 3.6 (m, 2H); 3.0 (s, 3H)）.
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−スルホンアミド）エチル）ピコリンアミド（化合物２２）の合成
＜スキーム１９＞
２０ｍＬ丸底フラスコに、化合物２０（８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−塩化スルホニル（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を充填した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、蒸発で濃縮した。この残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として化合物２２を得た（９３ｍｇ、９０％収率、(m/z + H) = 493, 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 8.8 (br, 1H); 6.5-8.5 (m, 15H); 5.8 (br, 1H); 3.7 (m, 2H); 3.6 (m, 2H)）.
以下の化合物を同様に調製した：
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−（メチルスルホニル）フェニルスルホンアミド）エチル）ピコリンアミド（化合物２３）：
Ｎ−（２−（３−シアノフェニルスルホンアミド）エチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物２４）：
２−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）酢酸（化合物２５）の合成
＜スキーム２０＞
ステップ１：ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中の（６−クロロ−ピリジン−２−イル）酢酸メチルエステル（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン／真空周期を繰り返すことによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２４．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を再び脱気した。アルゴン雰囲気下で、懸濁液を室温で１０分間撹拌した。２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3（２．５ｍＬ）を添加し、続いて化合物４（４１１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。室温へと冷却した時点で、この反応混合物をＤＣＭに注ぎ入れた。固体を濾過で取り除き、濾液をＨ2Ｏで洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することによって、淡黄色の油として所望のメチルエステル中間体を得た（１８２ｍｇ、５０％収率、Ｒf＝０．６、溶出剤（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］+）。
ステップ２：上記ステップ１からのメチルエステル（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（３：１、５ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨ・ｎＨ2Ｏ（４７．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を濃縮し、水で希釈し、濃縮ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出、合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって、茶色の残渣を得た。これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）で精製することによって、白色固体として化合物２５を得た（５４ｍｇ、８６％収率、LC/MS: m/z = 324 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-7.17 (m, 6H), 3.78 (s, 2H)）.
（Ｓ）−２−（２−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−アセチルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（化合物２６）の合成
＜スキーム２１＞
化合物２５（３０ｍｇ、０．１モル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、（Ｌ）−Ａｌａ−ＯＭｅ（１０．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２３．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を取り除き、この残渣を、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９、次いでＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）で精製することによって、化合物２６を得た（２ｍｇ、８１％収率、LC/MS: m/z= 409 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 7.8Hz 1H), 7.7 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03-7.1 (m, 6H), 4.47 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H)）.
（Ｓ）−２−（２−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−アセチルアミノ−プロピオン酸（化合物２７）の合成
＜スキーム２２＞
化合物２６（１０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．２ｍＬ）中に溶解した。０．１Ｎ ＬｉＯＨ（５．２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を５％ＨＣｌでｐＨ４に調整し、減圧下で濃縮した。この残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）で精製することによって、オフホワイト色の固体として化合物２７を得た（５６ｍｇ、５５％、LC/MS: m/z = 395 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.8 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88-7.03 (m, 6H), 4.30 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H)）.
アミノ酸カップリング反応のための一般的方法
＜スキーム２３＞
化合物５（０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン中混合物を、０℃で１時間撹拌した。適切なアミノ酸メチルエステル（０．９７ｍｍｏｌ）（例えば、Ｒ9aが水素；またはアルキル；アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロ；アリール；ヘテロアリール；アラルキル；または（ヘテロアリール）アルキルであり、これらいずれかが場合によって置換されているもの）、およびＤＩＥＡ（１．２ｍｍｏｌ）をこれに添加し、反応が完了するまで（アミノ酸メチルエステルに応じて約８〜４８時間）この混合物を撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することによって、油を得た。この油を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）を用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望のメチルエステルを得た。
Ｒ9aが、
である化合物を本方法により調製した：
化合物２８：Ｒf＝０．３、溶出剤（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２
［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物２９：Ｒf＝０．６、溶出剤（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：２）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物３０：Ｒf＝０．８、溶出剤（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１１）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物３１：Ｒf＝０．６、溶出剤（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物３２：Ｒf＝０．７、溶出剤（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１１）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物３４：Ｒf＝０．８、溶出剤（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１１）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物３５：Ｒf＝０．４、溶出剤（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物３６：Ｒf＝０．６、溶出剤（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム２４に示された同様の方法を用いてＥ／Ｚ異性体の混合物として化合物３３を調製した：
＜スキーム２４＞
化合物３３：Ｒf＝０．８、溶出剤（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１０：１）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１
［Ｍ＋Ｈ］+。
第１カルボキサミドの合成のための一般的方法
＜スキーム２５Ａ及びＢ＞
実施例１５からの化合物を７Ｎ ＮＨ3／ＭｅＯＨ中に溶解し、この反応が完了するまで（出発物質に応じて２時間から一晩）室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、結果として生じた粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）を用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでイソプロパノールまたはＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させることによって、所望の第１カルボキサミドを得た。化合物３７〜４５を本方法により調製した：
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド（化合物３７）：LC/MS: m/z = 495 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 9.2 (s, br, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.90-7.98 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-6.96 (m, 11H), 6.48 (br, s, 1H), 5.84 (br, s, 1H), 4.79-4.84 (m, 1H), 3.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチル）−アミド（化合物３８）：LC/MS: m/z = 379 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83-7.99 (m, 4H), 7.05-7.11 (m, 6H), 6.35 (s, br, 1H), 5.39 (s, br, 1H), 4.73 (dq, J = 7.1 Hz, 7.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
（Ｓ）−２−（｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−スクシンアミド（化合物３９）：LC/MS: m/z = 423 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (d, j = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (s, br, 1H), 7.42 (s, br, 1H), 7.10-7.19 (m, 5H), 7.01 (s, br, 1H) 4.64-4.69 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 7.0 Hz, 15.0 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 5.0 Hz, 15.0 Hz, 1H).
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシル−エチル）−アミド（化合物４０）：LC/MS: m/z = 396 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.02-8.10 (m, 3H), 7.07-7.20 (m, 6H), 4.67 (t, j = 4.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 4.7 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 4.7 Hz, 11.2 Hz, 1H).
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド（化合物４１）：LC/MS: m/z = 456 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.8- 7.9 (m, 4H), 7.23-7.37 (m, 4H), 7.04-7.13 (m, 6H), 5.97 (s, br, 1H), 5.33 (s, br, 1H), 4.85-4.93 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 6.1 Hz, 14 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 7.2 Hz, 13.9 Hz, 1H).
（Ｓ）−１−｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（化合物４２）：この生成物は、２つの異性体の混合物であった（Ｅ：Ｚ＝３：１）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］+。主要な異性体のＮＭＲを報告する：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70-8.07 (m, 4H), 7.01-7.11 (m, 7H), 6.93 (s, br, 1H), 5.37 (s, br, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.89-4.02 (m, 1H), 2.40-2.5 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.91-2.09 (m, 2H).
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（化合物４３）：LC/MS: m/z = 410 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.01-8.11 (m, 3H), 7.07- 7.20 (m, 6H), 4.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.34-4.46 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド（化合物４４）：LC/MS: m/z = 422 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.00-8.10 (m, 3H), 7.07-7.20 (m, 6H), 4.70-4.76 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 3H), 1.0 (d, J = 4.6 Hz, 6H).
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物４５）：LC/MS: m/z = 422 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.90-8.0 (m, 3H), 4.9-5.0 (m, 1H), 3.2-3.45 (m, 2H).
第１カルボキサミドの合成のための一般的方法
＜スキーム２６＞
化合物５（０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン中混合物を０℃で１時間撹拌した。アミノ酸アミド（０．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、この反応が完了するまで（アミノ酸アミドに応じて約８から４８時間）撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することによって、油を得た。結果として生じた残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）を用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の生成物を得た。Ｒ9aが、
である化合物を本方法により調製した：
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミド（化合物４６）：LC/MS: m/z = 408 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.03-8.08 (m, 3H), 7.10-7.17 (m, 6H), 4.53 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.22-2.28 (m, 1H), 1.07 (dd, J = 6.8 Hz, 8.7 Hz, 6H).
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（化合物４７）：LC/MS: m/z = 396 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.8-8.1 (m, 5H), 7.0-7.11 (m, 6H), 6.85 (s, br, 1H), 5.52 (s, br, 1H), 4.65-4.70 ( m, 1H), 4.31 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.18-3.2 (s, br, 1H).
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド（化合物４８）：LC/MS: m/z = 472 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.83-7.94 (m, 3H), 6.97-7.08 (m, 8H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.68 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.0 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド（化合物４９）：LC/MS: m/z = 446 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97-8.10 (m, 3H), 7.35 (s, br, 1H), 7.08-7.21 (m, 6H), 4.95-5.01 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 5.5 Hz, 15 Hz, 1H), 3.3 (d, J = 7.7 Hz 1H).
（Ｓ）−Ｎ−（１，６−ジアミノ−１−オキソヘキサン−２−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物５１）の合成
＜スキーム２７＞
化合物５（３０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６２．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン中混合物を、０℃で１時間撹拌した。Ｌ−ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＮＨ2．ＨＣｌ（３３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍｍｏｌ）をこれに添加し、この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、白色固体に濃縮した。この残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）を用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、化合物５０を得た（５００ｍｇ、９３％、Ｒf＝０．５；溶出剤（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］+）。
化合物５０（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で添加し、この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温までゆっくりと温めておいた。反応完了後、溶媒を取り除き、結果として生じた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製した。この生成物を凍結乾燥することによって、白色固体としてのＴＦＡ塩として化合物５１を得た（１０２ｍｇ、５０％収率、LC/MS: m/z = 437 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.25 (d, J= 9.0Hz, 2H), 8.06-8.17 (m, 3H), 7.12-7.26 (m, 6H), 7.71-7.78 (m, 1H)）.
一般的な合成（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（picolinamido）スクシンアミド（化合物５３）および（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）ペンタンジアミド（化合物５４）
＜スキーム２８＞
実施例１〜５に記載の通り調製した化合物５２（０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン中混合物を、０℃で１時間撹拌した。アミノ酸アミド（０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１ｍｍｏｌ）をこれに添加し、この混合物を、完了まで（アミノ酸アミドに応じて約８から４８時間）撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することによって、固体残渣を得た。この残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の０．３％ＮＨ4ＯＨおよび５％ＭｅＯＨ）で精製することによって、淡黄色の油性の残渣を得た。次いでこれをヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで結晶化した。Ｒ9aが、
である化合物を本方法により調製した：
化合物５３：LC/MS: m/z = 471 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.0 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.4 (s, br, 1H), 7.3 (s, br, 1H), 7.18 (m, 4H), 6.92 (s, br, 1H), 7.05 (s, br, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 7.0 Hz, 15 Hz, 1H), 2.50(dd, J = 4.6 Hz, 14.8 Hz, 1H),
化合物５４：LC/MS: m/z = 487 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.0 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.5 (s, br, 1H), 7.15- 7.20 (m, 5 H), 7.13 (s, br, 1H), 6.67 (s, br, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
３−（（４−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物５５）の合成
ステップ１：
＜スキーム２９＞
化合物６７の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−フルオロフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５６ｇ、５ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０８ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。マイクロ波内でこの反応混合物を１６０℃で２０分間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）／２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）の混合物中で再溶解した。この反応混合物を６０℃で０．５時間撹拌し、次いで氷浴内で０℃に冷却した。反応混合物のｐＨを、濃ＨＣｌで１に調整した。白色の沈殿物を濾過し、乾燥させることによって、白色固体として化合物６７を得た（１．１ｇ、収率９５％、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝２３４）。
ステップ２：
＜スキーム３０＞
化合物６８の合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物６７（０．３７６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４−Ｂｏｃ−ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２９９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３２９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を６ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）中に再溶解した。結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣を真空下で乾燥させることによって、黄色がかった固体として化合物６８を得た（０．５６ｇ、収率９０％、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝３０２）。
ステップ３：
＜スキーム３１＞
３−（（４−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルの合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物６８（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルスルホニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ、３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけることによって、白色固体として、３−（（４−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物５５）を得た（９６ｍｇ、収率８３％、(m/z + H) = 467, 1HNMR (CDCl3) δ ppm: 6.80-7.90 (m, 11H); 3.6-3.8 (m, 4H); 2.9 (m, 2H); 2.5 (m, 2H)）.
３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物５６）の合成
ステップ１：
＜スキーム３２＞
化合物６９の合成
６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、１．６モル）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を用いて、化合物６８の方式と同様の方式で化合物６９を合成した（収率９０％、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝２７１）。
ステップ２：
＜スキーム３３＞
化合物７０の合成
化合物６９（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニル塩化スルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ、３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を用いて、化合物５５の方式と同様の方式で化合物７０を合成した（収率８３％、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝４３６）。
ステップ３：
＜スキーム３４＞
３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルの合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物７０（４３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ／Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨ（４ｍＬ／４ｍＬ／２ｍＬ）の混合物を充填した。この反応混合物をＡｒでパージし、次いでＡｒ下で、８０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃを単離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけることによって、白色固体として、３−（（４−（６−（４−フルオロフェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物５６）を得た（収率７５％、(m/z + H) = 451, 1HNMR (CDCl3) δ ppm: 6.80-8.20 (m, 11H); 3.8 (m, 4H); 3.2 (m, 4H)）.
化合物５７の合成
＜スキーム３５＞
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物５（１００．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（９９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を充填した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることによって、白色固体として化合物５７を得た（１３３ｍｇ、収率９５％、(m/z + H) = 464, 1HNMR (CDCl3) δ ppm: 6.7-8.5 (m, 15H), 4.8 (s, 1H)）.
（Ｓ）−３−（（４−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物５８）の合成
ステップ１：
＜スキーム３６＞
化合物７３の合成
ジクロロピリジン酸（化合物７２）（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（０．４８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を用いて、化合物６２の手順と同様の手順に従い化合物７３を合成した（収率９６％、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝３６０）。
ステップ２：
＜スキーム３７＞
化合物７４の合成
化合物４（３１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物７３（３５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ／Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）の混合物を用いて、化合物７８の手順と同様の手順に従い化合物７４を合成した（収率７０％、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝５１２）。
ステップ３：
＜スキーム３８＞
化合物７５の合成
化合物７４（２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ビニルボレート（１０２μＬ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）を用いて、化合物５の手順と同様の手順に従い化合物７５を合成した（収率９０％、（ｍ／ｚ＋Ｈ）５０４）。
ステップ４：
＜スキーム３９＞
化合物７６の合成
０℃で、５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物７５（２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＡＤ−ｍｉｘ−ａｌｐｈａ（０．７５ｇ）、ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３ｍＬ）を充填し、この混合物を一晩激しく撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけることによって、白色の泡として所望のジオールを得た。この泡を、ＨＣｌ（２Ｍ）と共に約１０ｍＬのエーテル中に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、乾燥させることによって、化合物７６を得た（１６５ｍｇ、収率７０％、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝４３８）。
ステップ５：
＜スキーム４０＞
（Ｓ）−３−（（４−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノイル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルの合成
化合物７６（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルスルホニルクロリド（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）を用いて、化合物５５の方式と同様の方式で化合物５８を合成した（収率９５％、(m/z + H) = 603, 1HNMR (CD3OD) δ ppm: 6.8-8.4 (m, 14H); 3.9(s, 2H); 3.5 (s, 4H), 2.7-3.1(m, 5H)）.
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物６１）の合成
＜スキーム４１＞
酸（２７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（１７２．５ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１２１．６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌した。Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入；１０４．７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）をこれに添加し、撹拌を室温で２０時間継続した。反応完了後、Ｈ2Ｏを添加し、この反応をクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルおよびＤＣＭで抽出した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーで分析することによって、中間体エステルを得た（２４３ｍｇ、７３％収率、Ｒf＝０．４（ＥｔＯＡ：ヘキサン＝１：１）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］+）。
中間体エステル（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を７Ｎ ＮＨ3／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、１８時間撹拌した。反応完了後、溶媒を取り除いた。この残渣を分取ＴＬＣで精製することによって、白色固体として化合物６１を得た（４７ｍｇ、５１％収率、LC/MS: m/z = 431 [M+H]+. H1-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, br,1H), 8.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.03-8.15 (m, 4H), 7.33 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 5.3 Hz, 1H),1.56 (d, J = 5.3 Hz, 3H)）.
化合物６２の合成
ステップ１：
＜スキーム４２＞
化合物７７の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−３−トリフルオロメチルピリジン（pridine）（Ｍａｔｒｉｘ、０．８２５ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシルフェニルボロネート（bronate）（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。マイクロ波内で、この反応混合物を１６０℃で２０分間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、粗生成物（化合物７７）を次のステップでさらなる精製なしに使用した（１．４６ｇ、収率８０％、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝３６６）。
ステップ２：
＜スキーム４３＞
化合物７８の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物７７（３．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（３５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ／Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ／５ｍＬ）の混合物を充填した。この反応混合物をＡｒでパージし、Ａｒ下、８０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを単離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけることによって、白色固体として化合物７８を得た（収率８０％、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝３６１）。
ステップ３：
＜スキーム４４＞
化合物６２の合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物７８（１１５．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ピペラジンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を充填した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、この残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることによって、白色固体として化合物６２を得た（１６２ｍｇ、収率８５％、(m/z + H) = 594）, 1HNMR (CDCl3) δ ppm: 8.4 (s, 1H);6.7-8.3(m, 13H); 3.85(m, 4H); 3.25(m, 4H)）.
Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物６３）の合成
ステップ１：
＜スキーム４５＞
メチル４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリナートの合成
４，６−ジクロロピコリナートを、ＷＯ２００６／０５３２２７記載されている手順により合成した。メチル４，６−ジクロロピコリナート（２．５２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．８３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１２．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．５０２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この容器を窒素下で一晩加熱還流した。冷却後、この反応物を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬのブラインとの間で分割し、追加のブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で溶解し、濃縮Ｈ2ＳＯ4（１．５ｍＬ）を添加した。この容器を窒素下で一晩加熱還流した。冷却後、１０ｇのＮａＨＣＯ3の添加によりこの反応物クエンチした。この混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬのブラインの間で分割した。有機物を５０ｍＬのブラインで一度洗浄した。合わせた水性洗浄物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで一度抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中５〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーで分析した。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させことによって、生成物であるメチル４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリナートを淡黄褐色油として生成した（１．４２６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、３３％収率、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］+）。
ステップ２：
＜スキーム４６＞
メチル６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ビニルピコリナートの合成
気圧反応管内のメチル４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリナート（１．４１６ｇ；３．９６ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＴＢＡＦ（１２．０ｍＬ；１２．０ｍｍｏｌ）中溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．００ｍＬ；５．９０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．２５９ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この容器をアルゴンで洗い流し、キャップをし、８０℃油浴で２時間加熱した。冷却後、この反応物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬの水との間で分割した。有機物をさらなる５０ｍＬの水で洗浄し、次いで５０ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた水性洗浄物を、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで一度抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーで分析した。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、生成物であるメチル６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ビニルピコリナートを無色の油として生成した（０．８１９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、５９％収率、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］+）。
ステップ３：
＜スキーム４７＞
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸の合成
メチル６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ビニルピコリナート（０．３０９ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの１：１のｉＰｒＯＨ／Ｈ2Ｏ中懸濁液に、ＡＤ−Ｍｉｘ−α（１．２０５ｇ）を添加した。この反応物を３時間撹拌し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃと２５ｍＬの水との間で分割した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、粗製の（Ｓ）−メチル４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリナートを得た。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］+）。
５ｍＬのＴＨＦと水の５：１混合物中の粗製（Ｓ）−メチル４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリナート（０．８８４ｍｍｏｌと推測）に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．０８４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残渣を５ｍＬの水中で溶解し、濾過し、２．００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。この混合物を真空中で蒸発させることによって、生成物である、塩化リチウムと混合した（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸を得た（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］+）。
ステップ４：
＜スキーム４８＞
Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミドの合成
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸（０．４４ｍｍｏｌと推測）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド（０．０７４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．２０１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬブラインの間で分割した。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中２５〜７５％アセトンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーで分析した。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させた。残渣を５ｍＬの５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕し、濾過し、さらなる５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンですすいだ。固体を真空下、５０℃で乾燥させることによって、オフホワイト色の粉末として、Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物６３）を生成した（０．１０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、５０％収率、LC/MS: m/z= 482.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 5H), 5.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 3.63- 3.49 (m, 2H), 1.76-1.56 (m, 3H), 0.96-0.89 (m, 6H).
上記と同じ順序を用いて、（Ｒ）−メチル４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリナートおよび（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸を調製したが、ただし、ジヒドロキシル化反応は、ＡＤ−Ｍｉｘ−αの代わりにＡＤ−Ｍｉｘ−βを用いて実施した。
上に記載されている方法を用いて、オフホワイト色の粉末として、Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物６５）を調製した（０．１２１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５６％収率、LC/MS: m/z= 482.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31- 7.25 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 5H), 5.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 3.63-3.50 (m, 2H), 1.75-1.58 (m, 3H), 0.92 (t, J = 5.2 Hz, 6H).
（Ｓ）−２−（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）スクシンアミド（化合物６４）の合成
＜スキーム４９＞
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸（０．４４ｍｍｏｌと推測）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−アミノスクシンアミド（０．０７６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．２０３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬのブラインの間で分割した。水層を２５ｍＬのＥｔＯＡｃでもう一度抽出し、合わせた。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を４ｍＬの温かいアセトンから結晶化し、固体を濾別し、さらなるアセトンですすぎ、真空下５０℃で乾燥させることによって、生成物であるＳ）−２−（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）スクシンアミドを薄い黄褐色粉末として生成した（０．１２５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５９％収率、LC/MS: m/z= 483.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.75-4.64 (m, 2H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H).
上に記載されている方法を用いて、クリーム色をした粉末として、（Ｓ）−２−（４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）スクシンアミド（化合物６６）を調製した（０．１２８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、５９％収率、LC/MS: m/z= 483.3 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.75-4.64 (m, 2H), 3.62- 3.49 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H).
本発明の化合物は、上記に詳細に記載されている、ナトリウムチャネル遮断活性についてのＫＣｌアッセイと共に、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲTETRA（登録商標）ナトリウム色素アッセイで試験した。代表的な値を表２に提示する。
これまでに本発明を完全に記載してきたが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく、広い範囲および相当する範囲の条件、配合物および他のパラメータ内で同じことを実施できることは、当業者であれば理解されよう。
本発明の他の実施形態は、明細書の検討材料から、および本明細書に開示されている本発明の実施から、当業者には明らかとなろう。明細書および実施例は、例示目的のみであるとみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の請求項により示されることが意図されている。
本明細書中に引用されたすべての特許および公開は、これら全体が本明細書中に参照により完全に組み込まれている。

Claims (62)

  1. 式Ｉ：
    を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物
    （式中、
    Ａ1は、ａ）シクロアルキル；
    ｂ）ヘテロシクロ；
    ｃ）アリール；および
    ｄ）ヘテロアリール；
    からなる群から選択され
    （ここで、ａ）〜ｄ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
    Ｘは、ａ）−Ｏ−；
    ｂ）−Ｓ−；
    ｃ）−ＳＯ−；
    ｄ）−ＳＯ2−；
    ｅ）−（ＣＲ2Ｒ3）m−；および
    ｆ）−ＮＲ4−；
    からなる群から選択され
    （式中、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは場合によって置換されており、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    Ｒ4は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される）、
    Ａ2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、または
    Ａ2は、存在せず、
    Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ1cは、それぞれ独立して、ａ）水素；
    ｂ）ハロゲン；
    ｃ）ヒドロキシ；
    ｄ）シアノ；
    ｅ）アミノ；
    ｆ）カルボキサミド；
    ｇ）場合によって置換されているアルキル；
    ｈ）アルコキシ；および
    ｉ）ハロアルコキシ
    からなる群から選択され、
    ｚは、０、１、２、３、４または５であり、
    Ｇは、
    からなる群から選択されるが（式中、
    Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ6a、およびＲ6bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ9aおよびＲ9bは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル；
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール；
    ｈ）アラルキル；または
    ｉ）（ヘテロアリール）アルキル
    であるか（ここで、ｂ）〜ｉ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ9aおよびＲ9bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、または
    Ｒ5dおよびＲ9bは、一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
    Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eは、それぞれ独立して、
    ａ）アルキル；
    ｂ）アルケニル；
    ｃ）シクロアルキル；
    ｄ）ヘテロシクロ；
    ｅ）アリール；
    ｆ）ヘテロアリール；
    ｇ）アラルキル；または
    ｈ）（シクロアルキル）アルキル；
    であるか（ここで、ａ）〜ｈ）のうちのいずれかは場合によって置換されている）、または
    ｉ）ＮＲ11aＲ11b；
    であり（式中、
    Ｒ11aおよびＲ11bは、それぞれ独立して：
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル；
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール；または
    ｈ）アラルキル；
    であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ11aおよびＲ11bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する）、
    Ｒ8aおよびＲ8bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ8aおよびＲ8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、
    Ｒ8c、Ｒ8d、Ｒ8e、Ｒ8f、Ｒ8g、Ｒ8h、Ｒ8i、Ｒ8j、Ｒ8k、Ｒ8l、Ｒ8m、Ｒ8n、Ｒ8o、およびＲ8pは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｕは、−（ＣＲ8cＲ8d）o−であり、
    Ｚは、−（ＣＲ8eＲ8f）p−であり、
    Ｕ1は、−（ＣＲ8gＲ8h）q−であり、
    Ｚ1は、−（ＣＲ8iＲ8j）r−であり、
    Ｕ2は、−（ＣＲ8kＲ8l）s−であり、
    Ｚ2は、−（ＣＲ8mＲ8n）tであり、
    ｎは、２、３、４、または５であり、
    ｏおよびｐは、それぞれ独立して２または３であり、
    ｑ、ｓ、ｕ、ｗ、ｘ、およびｙは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、
    ｒおよびｔは、それぞれ独立して１、２、または３であり、
    Ｒ15は、−ＮＲ10aＲ10bおよび−ＯＲ10eからなる群から選択され、
    Ｒ10aおよびＲ10bは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル、
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール、または
    ｈ）アラルキル；
    であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ10aおよびＲ10bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
    Ｒ10eは、独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アリール；
    であり（ここで、ｂ）およびｃ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
    Ａ3は、ａ）フェニル；
    ｂ）ピリダジニル；
    ｃ）ピリミジニル；
    ｄ）ピラジニル；および
    ｅ）トリアジニル；
    からなる群から選択される
    （ここで、ａ）〜ｅ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている））
    ただし、
    １）Ｇが、
    である場合、Ａ2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、
    ２）Ａ2が存在せず、Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ4−である場合、Ａ1は、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されていることを条件とする）。
  2. 式ＩＩ：
    を有する請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｖ：
    を有する請求項２に記載の化合物。
  4. Ａ1が、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは場合によって置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａ2が場合によって置換されているアリールであるか、または存在しない、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｘが−Ｏ−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ａ1が場合によって置換されているフェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ａ1が場合によって置換されているピリジルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａ2が場合によって置換されているフェニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ａ2が存在しない、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ａ2が場合によって置換されているフェニルであり、
    Ｘが−Ｏ−である、
    請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ａ2がピリジル基およびＸに対して１，４−二置換されている、請求項１１に記載の化合物。
  13. 式ＶＩＩＩ：
    を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物
    （式中、
    Ｒ1bは、
    ａ）水素；
    ｂ）ハロゲン；
    ｃ）ヒドロキシ；
    ｄ）シアノ；
    ｅ）アミノ；
    ｆ）カルボキサミド；
    ｇ）場合によって置換されているアルキル；
    ｈ）アルコキシ；および
    ｉ）ハロアルコキシ、
    からなる群から選択され、
    Ｇは、
    からなる群から選択されるが（式中、
    Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ6a、およびＲ6bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ9aおよびＲ9bは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル；
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール；
    ｈ）アラルキル；または
    ｉ）（ヘテロアリール）アルキル
    であるか（ここで、ｂ）〜ｉ）のうちのいずれは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ9aおよびＲ9bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、または
    Ｒ5dおよびＲ9bは、一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
    Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eは、それぞれ独立して、
    ａ）アルキル；
    ｂ）アルケニル；
    ｃ）シクロアルキル；
    ｄ）ヘテロシクロ；
    ｅ）アリール；
    ｆ）ヘテロアリール；
    ｇ）アラルキル；または
    ｈ）（シクロアルキル）アルキル；
    であるか（ここで、ａ）〜ｈ）のうちのいずれかは場合によって置換されている）、または
    ｉ）ＮＲ11aＲ11b；
    であり（式中、
    Ｒ11aおよびＲ11bは、それぞれ独立して：
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル；
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール；または
    ｈ）アラルキル；
    であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ11aおよびＲ11bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する）、
    Ｒ8aおよびＲ8bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ8aおよびＲ8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、
    Ｒ8c、Ｒ8d、Ｒ8e、Ｒ8f、Ｒ8g、Ｒ8h、Ｒ8i、Ｒ8j、Ｒ8k、Ｒ8l、Ｒ8m、Ｒ8n、Ｒ8o、およびＲ8pは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｕは、−（ＣＲ8cＲ8d）o−であり、
    Ｚは、−（ＣＲ8eＲ8f）p−であり、
    Ｕ1は、−（ＣＲ8gＲ8h）q−であり、
    Ｚ1は、−（ＣＲ8iＲ8j）r−であり、
    Ｕ2は、−（ＣＲ8kＲ8l）s−であり、
    Ｚ2は、−（ＣＲ8mＲ8n）tであり、
    ｎは、２、３、４、または５であり、
    ｏおよびｐは、それぞれ独立して２または３であり、
    ｑ、ｓ、ｕ、ｗ、ｘ、およびｙは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、
    ｒおよびｔは、それぞれ独立して１、２、または３であり、
    Ｒ15は、−ＮＲ10aＲ10bおよび−ＯＲ10eからなる群から選択され、
    Ｒ10aおよびＲ10bは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル、
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール、または
    ｈ）アラルキル；
    であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ10aおよびＲ10bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
    Ｒ10eは、独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；または
    ｃ）アリール；
    であり（ここで、ｂ）およびｃ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
    Ａ3は、
    ａ）フェニル；
    ｂ）ピリダジニル；
    ｃ）ピリミジニル；
    ｄ）ピラジニル；および
    ｅ）トリアジニル；
    からなる群から選択され（ここで、ａ）〜ｅ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
    Ｒ12a、Ｒ12b、Ｒ13a、Ｒ13b、およびＲ13cは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）ハロ；
    ｃ）ニトロ；
    ｄ）シアノ；
    ｅ）ヒドロキシ；
    ｆ）アミノ；
    ｇ）ハロアルキル；
    ｈ）ヒドロキシアルキル；
    ｉ）アルコキシ；
    ｊ）ハロアルコキシ；
    ｋ）アリールオキシ；
    ｌ）アラルキルオキシ；
    ｍ）アルキルチオ；
    ｎ）カルボキサミド；
    ｏ）スルホンアミド；
    ｐ）アルキル；
    ｑ）シクロアルキル；
    ｒ）アルケニル；
    ｓ）アルキニル；
    ｔ）アリール；
    ｕ）ヘテロアリール；
    ｖ）ヘテロシクロ；または
    ｗ）アラルキル
    である（ここで、ｐ）〜ｗ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている））。
  14. Ｒ1bが、水素、アミノ、カルボキサミド、および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ1bが水素である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ1bが１，２−ジヒドロキシエチルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. ｚが０である、請求項１、２および４から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. ｚが１である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ＧがＧ−１であり、ｎが２である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｇが、
    からなる群から選択される（式中、
    Ｒ10cおよびＲ10dは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル、
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール、または
    ｈ）アラルキル；
    であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは場合によって置換されている）、または
    Ｒ10cおよびＲ10dは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
    Ｒ14aおよびＲ14bは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）ハロゲン；
    ｃ）ヒドロキシ；
    ｄ）シアノ；
    ｅ）アルキル；
    ｆ）ハロアルキル；
    ｇ）アルコキシ；および
    ｈ）ハロアルコキシ）
    からなる群から選択される、
    請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｇが、
    からなる群から選択される、請求項１から１８および２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｇが、
    である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ7bが、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは場合によって置換されているか、またはＮＲ11aＲ11bである、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｇが、
    である、請求項１から１８および２０のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｇが、
    である、請求項１から１８および２０のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ11aおよびＲ11bが両方とも水素である、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｇが、
    である、請求項１から１８および２０のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ9aが、
    ａ）アルキル；
    ｂ）アラルキル；および
    ｃ）（ヘテロアリール）アルキル
    からなる群から選択される
    （ここで、ａ）〜ｃ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ10aおよびＲ10bが、それぞれ独立して、
    ａ）水素；および
    ｂ）場合によって置換されているアルキル、
    からなる群から選択されるか、または、
    Ｒ10aおよびＲ10bが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、請求項２７または請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｇが、
    である、請求項１から１８、２０および２７から２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. ＧがＧ−７であり、ｎが２である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ12aおよびＲ12bが両方とも水素である、請求項１３から３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ13a、Ｒ13b、およびＲ13cのうちの２つが水素である、請求項１３から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ13bが酸素に対してパラ位にある、請求項１３から３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ13bが−Ｆである、請求項１３から３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ13bが−ＣＦ3である、請求項１３から３４のいずれか一項に記載の化合物。
  37. からなる群から選択される、請求項１または請求項１３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
  38. からなる群から選択される、請求項１または請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
  39. からなる群から選択される、請求項１または請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
  40. 請求項１から３９のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  41. 障害に罹患した哺乳動物においてナトリウムチャネルの遮断に応答する前記障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉ：
    を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法
    （式中、
    Ａ1は、
    ａ）シクロアルキル；
    ｂ）ヘテロシクロ；
    ｃ）アリール；および
    ｄ）ヘテロアリール；
    からなる群から選択され（ここで、ａ）〜ｄ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
    Ｘは、
    ａ）−Ｏ−；
    ｂ）−Ｓ−；
    ｃ）−ＳＯ−；
    ｄ）−ＳＯ2−；
    ｅ）−（ＣＲ2Ｒ3）m−；および
    ｆ）−ＮＲ4−；
    からなる群から選択され（式中、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは場合によって置換されており、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    Ｒ4は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される）、
    Ａ2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、または
    Ａ2は、存在せず、
    Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ1cは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）ハロゲン；
    ｃ）ヒドロキシ；
    ｄ）シアノ；
    ｅ）アミノ；
    ｆ）カルボキサミド；
    ｇ）場合によって置換されているアルキル；
    ｈ）アルコキシ；および
    ｉ）ハロアルコキシ、
    からなる群から選択され、
    ｚは、０、１、２、３、４または５であり、
    Ｇは、
    からなる群から選択されるが（式中、
    Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ6a、およびＲ6bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ9aおよびＲ9bは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル；
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール；
    ｈ）アラルキル；または
    ｉ）（ヘテロアリール）アルキル
    であるか（ここで、ｂ）〜ｉ）のうちのいずれは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ9aおよびＲ9bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、または
    Ｒ5dおよびＲ9bは、一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
    Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eは、それぞれ独立して、
    ａ）アルキル；
    ｂ）アルケニル；
    ｃ）シクロアルキル；
    ｄ）ヘテロシクロ；
    ｅ）アリール；
    ｆ）ヘテロアリール；
    ｇ）アラルキル；または
    ｈ）（シクロアルキル）アルキル；
    であるか（ここで、ａ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    ｉ）ＮＲ11aＲ11b；
    であり（式中、
    Ｒ11aおよびＲ11bは、それぞれ独立して：
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル；
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール；または
    ｈ）アラルキル；
    であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ11aおよびＲ11bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する）、
    Ｒ8aおよびＲ8bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ8aおよびＲ8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、
    Ｒ8c、Ｒ8d、Ｒ8e、Ｒ8f、Ｒ8g、Ｒ8h、Ｒ8i、Ｒ8j、Ｒ8k、Ｒ8l、Ｒ8m、Ｒ8n、Ｒ8o、およびＲ8pは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｕは、−（ＣＲ8cＲ8d）o−であり、
    Ｚは、−（ＣＲ8eＲ8f）p−であり、
    Ｕ1は、−（ＣＲ8gＲ8h）q−であり、
    Ｚ1は、−（ＣＲ8iＲ8j）r−であり、
    Ｕ2は、−（ＣＲ8kＲ8l）s−であり、
    Ｚ2は、−（ＣＲ8mＲ8n）tであり、
    ｎは、２、３、４、または５であり、
    ｏおよびｐは、それぞれ独立して２または３であり、
    ｑ、ｓ、ｕ、ｗ、ｘ、およびｙは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、
    ｒおよびｔは、それぞれ独立して１、２、または３であり、
    Ｒ15は、−ＮＲ10aＲ10bおよび−ＯＲ10eからなる群から選択され、
    Ｒ10aおよびＲ10bは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル、
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール、または
    ｈ）アラルキル；
    であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ10aおよびＲ10bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
    Ｒ10eは、独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アリール；
    であり（ここで、ｂ）およびｃ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
    Ａ3は、
    ａ）フェニル；
    ｂ）ピリダジニル；
    ｃ）ピリミジニル；
    ｄ）ピラジニル；および
    ｅ）トリアジニル；
    からなる群から選択される（ここで、ａ）〜ｅ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている））。
  42. Ｇが、
    である場合、Ａ2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されていることを条件とする、請求項４１に記載の方法。
  43. ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  44. ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療させる、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  45. Ｎａv１．７ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  46. 脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または哺乳動物の局所麻酔を提供するための方法であって、式Ｉ：
    を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法（式中、
    Ａ1は、
    ａ）シクロアルキル；
    ｂ）ヘテロシクロ；
    ｃ）アリール；および
    ｄ）ヘテロアリール；
    からなる群から選択され（ここで、ａ）〜ｄ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
    Ｘは、
    ａ）−Ｏ−；
    ｂ）−Ｓ−；
    ｃ）−ＳＯ−；
    ｄ）−ＳＯ2−；
    ｅ）−（ＣＲ2Ｒ3）m−；および
    ｆ）−ＮＲ4−；
    からなる群から選択され（式中、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは場合によって置換されており、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    Ｒ4は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される）、
    Ａ2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、または
    Ａ2は、存在せず、
    Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ1cは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）ハロゲン；
    ｃ）ヒドロキシ；
    ｄ）シアノ；
    ｅ）アミノ；
    ｆ）カルボキサミド；
    ｇ）場合によって置換されているアルキル；
    ｈ）アルコキシ；および
    ｉ）ハロアルコキシ、
    からなる群から選択され、
    ｚは、０、１、２、３、４または５であり、
    Ｇは、
    からなる群から選択されるが（式中、
    Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ6a、およびＲ6bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ9aおよびＲ9bは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル；
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール；
    ｈ）アラルキル；または
    ｉ）（ヘテロアリール）アルキル
    であるか（ここで、ｂ）〜ｉ）のうちのいずれは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ9aおよびＲ9bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、または
    Ｒ5dおよびＲ9bは、一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
    Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eは、それぞれ独立して、
    ａ）アルキル；
    ｂ）アルケニル；
    ｃ）シクロアルキル；
    ｄ）ヘテロシクロ；
    ｅ）アリール；
    ｆ）ヘテロアリール；
    ｇ）アラルキル；または
    ｈ）（シクロアルキル）アルキル；
    であるか（ここで、ａ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    ｉ）ＮＲ11aＲ11b；
    であり（式中、
    Ｒ11aおよびＲ11bは、それぞれ独立して：
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル；
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール；または
    ｈ）アラルキル；
    であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ11aおよびＲ11bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する）、
    Ｒ8aおよびＲ8bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ8aおよびＲ8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、
    Ｒ8c、Ｒ8d、Ｒ8e、Ｒ8f、Ｒ8g、Ｒ8h、Ｒ8i、Ｒ8j、Ｒ8k、Ｒ8l、Ｒ8m、Ｒ8n、Ｒ8o、およびＲ8pは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｕは、−（ＣＲ8cＲ8d）o−であり、
    Ｚは、−（ＣＲ8eＲ8f）p−であり、
    Ｕ1は、−（ＣＲ8gＲ8h）q−であり、
    Ｚ1は、−（ＣＲ8iＲ8j）r−であり、
    Ｕ2は、−（ＣＲ8kＲ8l）s−であり、
    Ｚ2は、−（ＣＲ8mＲ8n）tであり、
    ｎは、２、３、４、または５であり、
    ｏおよびｐは、それぞれ独立して２または３であり、
    ｑ、ｓ、ｕ、ｗ、ｘ、およびｙは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、
    ｒおよびｔは、それぞれ独立して１、２、または３であり、
    Ｒ15は、−ＮＲ10aＲ10bおよび−ＯＲ10eからなる群から選択され、
    Ｒ10aおよびＲ10bは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル、
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール、または
    ｈ）アラルキル；
    であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ10aおよびＲ10bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
    Ｒ10eは、独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アリール；
    であり（ここで、ｂ）およびｃ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
    Ａ3は、
    ａ）フェニル；
    ｂ）ピリダジニル；
    ｃ）ピリミジニル；
    ｄ）ピラジニル；および
    ｅ）トリアジニル；
    からなる群から選択される（ここで、ａ）〜ｅ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている））。
  47. Ｇが、
    である場合、Ａ2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されていることを条件とする、請求項４６に記載の方法。
  48. 疼痛を治療するための、請求項４６または請求項４７に記載の方法。
  49. 疼痛の早期療法または姑息療法のための、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、請求項４６から４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 哺乳動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、式Ｉ：
    を有する少なくとも１個の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、哺乳動物に投与することを含む方法（式中、
    Ａ1は、
    ａ）シクロアルキル；
    ｂ）ヘテロシクロ；
    ｃ）アリール；および
    ｄ）ヘテロアリール；
    からなる群から選択され（ここで、ａ）〜ｄ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
    Ｘは、
    ａ）−Ｏ−；
    ｂ）−Ｓ−；
    ｃ）−ＳＯ−；
    ｄ）−ＳＯ2−；
    ｅ）−（ＣＲ2Ｒ3）m−；および
    ｆ）−ＮＲ4−；
    からなる群から選択され（式中、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは場合によって置換されており、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    Ｒ4は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される）、
    Ａ2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、または
    Ａ2は、存在せず、
    Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ1cは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）ハロゲン；
    ｃ）ヒドロキシ；
    ｄ）シアノ；
    ｅ）アミノ；
    ｆ）カルボキサミド；
    ｇ）場合によって置換されているアルキル；
    ｈ）アルコキシ；および
    ｉ）ハロアルコキシ、
    からなる群から選択され、
    ｚは、０、１、２、３、４または５であり、
    Ｇは、
    からなる群から選択されるが（式中、
    Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ6a、およびＲ6bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ9aおよびＲ9bは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル；
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール；
    ｈ）アラルキル；または
    ｉ）（ヘテロアリール）アルキル
    であるか（ここで、ｂ）〜ｉ）のうちのいずれは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ9aおよびＲ9bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、または
    Ｒ5dおよびＲ9bは、一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
    Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eは、それぞれ独立して、
    ａ）アルキル；
    ｂ）アルケニル；
    ｃ）シクロアルキル；
    ｄ）ヘテロシクロ；
    ｅ）アリール；
    ｆ）ヘテロアリール；
    ｇ）アラルキル；または
    ｈ）（シクロアルキル）アルキル；
    であるか（ここで、ａ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    ｉ）ＮＲ11aＲ11b；
    であり（式中、
    Ｒ11aおよびＲ11bは、それぞれ独立して：
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル；
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール；または
    ｈ）アラルキル；
    であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ11aおよびＲ11bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する）、
    Ｒ8aおよびＲ8bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ8aおよびＲ8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、
    Ｒ8c、Ｒ8d、Ｒ8e、Ｒ8f、Ｒ8g、Ｒ8h、Ｒ8i、Ｒ8j、Ｒ8k、Ｒ8l、Ｒ8m、Ｒ8n、Ｒ8o、およびＲ8pは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｕは、−（ＣＲ8cＲ8d）o−であり、
    Ｚは、−（ＣＲ8eＲ8f）p−であり、
    Ｕ1は、−（ＣＲ8gＲ8h）q−であり、
    Ｚ1は、−（ＣＲ8iＲ8j）r−であり、
    Ｕ2は、−（ＣＲ8kＲ8l）s−であり、
    Ｚ2は、−（ＣＲ8mＲ8n）tであり、
    ｎは、２、３、４、または５であり、
    ｏおよびｐは、それぞれ独立して２または３であり、
    ｑ、ｓ、ｕ、ｗ、ｘ、およびｙは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、
    ｒおよびｔは、それぞれ独立して１、２、または３であり、
    Ｒ15は、−ＮＲ10aＲ10bおよび−ＯＲ10eからなる群から選択され、
    Ｒ10aおよびＲ10bは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル、
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール、または
    ｈ）アラルキル；
    であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ10aおよびＲ10bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
    Ｒ10eは、独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アリール；
    であり（ここで、ｂ）およびｃ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
    Ａ3は、
    ａ）フェニル；
    ｂ）ピリダジニル；
    ｃ）ピリミジニル；
    ｄ）ピラジニル；および
    ｅ）トリアジニル；
    からなる群から選択される（ここで、ａ）〜ｅ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている））。
  52. Ｇが、
    である場合、Ａ2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されていることを条件とする、請求項５１に記載の方法。
  53. Ｎａv１．７ナトリウムチャネルがモジュレートされる、請求項５１または請求項５２に記載の方法。
  54. 式Ｉ：
    を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するための医薬組成物
    （式中、
    Ａ1は、
    ａ）シクロアルキル；
    ｂ）ヘテロシクロ；
    ｃ）アリール；および
    ｄ）ヘテロアリール；
    からなる群から選択され（ここで、ａ）〜ｄ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
    Ｘは、
    ａ）−Ｏ−；
    ｂ）−Ｓ−；
    ｃ）−ＳＯ−；
    ｄ）−ＳＯ2−；
    ｅ）−（ＣＲ2Ｒ3）m−；および
    ｆ）−ＮＲ4−；
    からなる群から選択され（式中、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは場合によって置換されており、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    Ｒ4は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される）、
    Ａ2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、または
    Ａ2は、存在せず、
    Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ1cは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）ハロゲン；
    ｃ）ヒドロキシ；
    ｄ）シアノ；
    ｅ）アミノ；
    ｆ）カルボキサミド；
    ｇ）場合によって置換されているアルキル；
    ｈ）アルコキシ；および
    ｉ）ハロアルコキシ、
    からなる群から選択され、
    ｚは、０、１、２、３、４または５であり、
    Ｇは、
    からなる群から選択されるが（式中、
    Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ6a、およびＲ6bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ9aおよびＲ9bは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル；
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール；
    ｈ）アラルキル；または
    ｉ）（ヘテロアリール）アルキル
    であるか（ここで、ｂ）〜ｉ）のうちのいずれは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ9aおよびＲ9bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、または
    Ｒ5dおよびＲ9bは、一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
    Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eは、それぞれ独立して、
    ａ）アルキル；
    ｂ）アルケニル；
    ｃ）シクロアルキル；
    ｄ）ヘテロシクロ；
    ｅ）アリール；
    ｆ）ヘテロアリール；
    ｇ）アラルキル；または
    ｈ）（シクロアルキル）アルキル；
    であるか（ここで、ａ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    ｉ）ＮＲ11aＲ11b；
    であり（式中、
    Ｒ11aおよびＲ11bは、それぞれ独立して：
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル；
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール；または
    ｈ）アラルキル；
    であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ11aおよびＲ11bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する）、
    Ｒ8aおよびＲ8bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ8aおよびＲ8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、
    Ｒ8c、Ｒ8d、Ｒ8e、Ｒ8f、Ｒ8g、Ｒ8h、Ｒ8i、Ｒ8j、Ｒ8k、Ｒ8l、Ｒ8m、Ｒ8n、Ｒ8o、およびＲ8pは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｕは、−（ＣＲ8cＲ8d）o−であり、
    Ｚは、−（ＣＲ8eＲ8f）p−であり、
    Ｕ1は、−（ＣＲ8gＲ8h）q−であり、
    Ｚ1は、−（ＣＲ8iＲ8j）r−であり、
    Ｕ2は、−（ＣＲ8kＲ8l）s−であり、
    Ｚ2は、−（ＣＲ8mＲ8n）tであり、
    ｎは、２、３、４、または５であり、
    ｏおよびｐは、それぞれ独立して２または３であり、
    ｑ、ｓ、ｕ、ｗ、ｘ、およびｙは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、
    ｒおよびｔは、それぞれ独立して１、２、または３であり、
    Ｒ15は、−ＮＲ10aＲ10bおよび−ＯＲ10eからなる群から選択され、
    Ｒ10aおよびＲ10bは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル、
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール、または
    ｈ）アラルキル；
    であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ10aおよびＲ10bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
    Ｒ10eは、独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アリール；
    であり（ここで、ｂ）およびｃ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
    Ａ3は、
    ａ）フェニル；
    ｂ）ピリダジニル；
    ｃ）ピリミジニル；
    ｄ）ピラジニル；および
    ｅ）トリアジニル；
    からなる群から選択される（ここで、ａ）〜ｅ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている））。
  55. Ｇが、
    である場合、Ａ2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されていることを条件とする、請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. 式Ｉ：
    を有する、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈からなる群から選択される障害を治療すること、または哺乳動物の局所麻酔を提供することにおける使用のための化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物（式中、
    Ａ1は、
    ａ）シクロアルキル；
    ｂ）ヘテロシクロ；
    ｃ）アリール；および
    ｄ）ヘテロアリール；
    からなる群から選択され（ここで、ａ）〜ｄ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
    Ｘは、
    ａ）−Ｏ−；
    ｂ）−Ｓ−；
    ｃ）−ＳＯ−；
    ｄ）−ＳＯ2−；
    ｅ）−（ＣＲ2Ｒ3）m−；および
    ｆ）−ＮＲ4−；
    からなる群から選択され（ここで、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは場合によって置換されており、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    Ｒ4は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される）、
    Ａ2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、または
    Ａ2は、存在せず、
    Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ1cは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）ハロゲン；
    ｃ）ヒドロキシ；
    ｄ）シアノ；
    ｅ）アミノ；
    ｆ）カルボキサミド；
    ｇ）場合によって置換されているアルキル；
    ｈ）アルコキシ；および
    ｉ）ハロアルコキシ、
    からなる群から選択され、
    ｚは、０、１、２、３、４または５であり、
    Ｇは、
    からなる群から選択されるが（式中、
    Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ6a、およびＲ6bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ9aおよびＲ9bは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル；
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール；
    ｈ）アラルキル；または
    ｉ）（ヘテロアリール）アルキル
    であるか（ここで、ｂ）〜ｉ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ9aおよびＲ9bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、または
    Ｒ5dおよびＲ9bは、一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
    Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ7d、およびＲ7eは、それぞれ独立して、
    ａ）アルキル；
    ｂ）アルケニル；
    ｃ）シクロアルキル；
    ｄ）ヘテロシクロ；
    ｅ）アリール；
    ｆ）ヘテロアリール；
    ｇ）アラルキル；または
    ｈ）（シクロアルキル）アルキル；
    であるか（ここで、ａ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    ｉ）ＮＲ11aＲ11b；
    であり（式中、
    Ｒ11aおよびＲ11bは、それぞれ独立して：
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル；
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール；または
    ｈ）アラルキル；
    であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ11aおよびＲ11bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する）、
    Ｒ8aおよびＲ8bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
    Ｒ8aおよびＲ8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、
    Ｒ8c、Ｒ8d、Ｒ8e、Ｒ8f、Ｒ8g、Ｒ8h、Ｒ8i、Ｒ8j、Ｒ8k、Ｒ8l、Ｒ8m、Ｒ8n、Ｒ8o、およびＲ8pは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｕは、−（ＣＲ8cＲ8d）o−であり、
    Ｚは、−（ＣＲ8eＲ8f）p−であり、
    Ｕ1は、−（ＣＲ8gＲ8h）q−であり、
    Ｚ1は、−（ＣＲ8iＲ8j）r−であり、
    Ｕ2は、−（ＣＲ8kＲ8l）s−であり、
    Ｚ2は、−（ＣＲ8mＲ8n）tであり、
    ｎは、２、３、４、または５であり、
    ｏおよびｐは、それぞれ独立して２または３であり、
    ｑ、ｓ、ｕ、ｗ、ｘ、およびｙは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、
    ｒおよびｔは、それぞれ独立して１、２、または３であり、
    Ｒ15は、−ＮＲ10aＲ10bおよび−ＯＲ10eからなる群から選択され、
    Ｒ10aおよびＲ10bは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アルケニル；
    ｄ）シクロアルキル、
    ｅ）ヘテロシクロ；
    ｆ）アリール；
    ｇ）ヘテロアリール、または
    ｈ）アラルキル；
    であるか（ここで、ｂ）〜ｈ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、または
    Ｒ10aおよびＲ10bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
    Ｒ10eは、独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アリール；
    であり（ここで、ｂ）およびｃ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている）、
    Ａ3は、
    ａ）フェニル；
    ｂ）ピリダジニル；
    ｃ）ピリミジニル；
    ｄ）ピラジニル；および
    ｅ）トリアジニル；
    からなる群から選択される（ここで、ａ）〜ｅ）のうちのいずれかは、場合によって置換されている））。
  57. Ｇが、
    である場合、Ａ2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されていることを条件とする、請求項５６に記載の使用のための化合物。
  58. 障害が疼痛である、請求項５６および５７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  59. 脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する薬剤を調製すること、または局所麻酔を提供することにおける、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  60. 3Ｈ、11Ｃ、または14Ｃ放射標識されている、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
  61. タンパク質上の結合部位に結合するその能力について、請求項６０に記載の放射標識された化合物を用いて、候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定された濃度の放射標識された化合物を溶解性のあるまたは膜結合タンパク質またはそのフラグメントに導入することによって、混合物を形成するステップと、ｂ）候補化合物を有する前記混合物を滴定するステップと、ｃ）前記候補化合物の前記結合部位への結合を判定するステップとを含む方法。
  62. 請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の治療上有効量と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、医薬組成物を調製する方法。
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