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MX2013001786A - Derivados de tetralina e indano, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia. - Google Patents

Derivados de tetralina e indano, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.

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Publication number
MX2013001786A
MX2013001786A MX2013001786A MX2013001786A MX2013001786A MX 2013001786 A MX2013001786 A MX 2013001786A MX 2013001786 A MX2013001786 A MX 2013001786A MX 2013001786 A MX2013001786 A MX 2013001786A MX 2013001786 A MX2013001786 A MX 2013001786A
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MX
Mexico
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methyl
indan
carbon atoms
fluoro
azetidin
Prior art date
Application number
MX2013001786A
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English (en)
Inventor
Wilhelm Amberg
Udo Lange
Michael Ochse
Berthold Behl
Charles Hutchins
Frauke Pohlki
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de tetralina e indano de fórmula (I) o una sal fisiológicamente tolerada de lo mismo. La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados de tetralina e indano, y el uso de tales derivados de tetralina e indano con propósitos terapéuticos. Los derivados de tetralina e indano son inhibidores de GIyT1.

Description

DERIVADOS DE TETRALINA E INDANO, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. Y SU USO EN TERAPIA Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a derivados de tetralina e indano, composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados de tetralina e indano, y el uso de tales derivados de tetralina e indano con propósitos terapéuticos. Los derivados de tetralina e indano son inhibidores de GlyT1.
La disfunción de las trayectorias glutamatérgicas ha sido implicada en un número de estados de enfermedad en el sistema nervioso central humano (CNS, por sus siglas en inglés) incluyendo pero sin limitarse a esquizofrenia, déficits cognitivos, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y trastorno bipolar. Un gran número de estudios en modelos animales apoyan la hipótesis de hipofunción de NMDA en la esquizofrenia.
Puede modularse la función del receptor de NMDA alterando la disponibilidad del coagonista de glicina. Este proceso tiene la ventaja crítica de mantener la activación dependiente de actividad del receptor de NMDA debido a que un aumento en la concentración sináptica de glicina no provocará una activación de los receptores de NMDA en ausencia de glutamato. Debido a que los niveles de glutamato sináptico se mantienen muy estrechos por mecanismos de transporte de alta afinidad, una activación aumentada del sitio de glicina sólo mejorará el componente NMDA de las sinapsis activadas.
Se han identificado dos transportadores de glicina específicos, GlyT1 y GlyT2 y muestran que pertenecen a la familia de transportadores de neurotransmisores dependientes de Na/CI que incluyen taurina, ácido gamma-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés), prolina, monoaminas y transportadores huérfanos. GlyT1 y GlyT2 han sido aislados dé diferentes especies y muestran que tienen sólo 50% de identidad al nivel de aminoácidos. También tienen un patrón diferente de expresión en el sistema nervioso central de mamíferos, con GlyT2 siendo expresado en la médula espinal, tronco cerebral y cerebelo y GlyT1 presente en estas regiones así como en áreas frontales del cerebro tal como corteza, hipocampo, septo y tálamo. A nivel celular, se ha informado que GlyT2 se expresa en las terminales nerviosas glicinérgicas en la médula espinal de rata en tanto que GlyT1 pareciera que se expresa preferencialmente en las células glía. Estos estudios de expresión han conducido a la sugerencia de que GlyT2 es predominantemente responsable de la absorción de glicina en las sinapsis glicinérgicas mientras que GlyT1 está involucrado en el monitoreo de la concentración de glicina en las cercanías de las sinapsis que expresan el receptor de NMDA. Se ha mostrado en estudios funcionales recientes en rata que el bloqueo de GlyT1 con el inhibidor potente (N-[3-(4'-fluorofenil)-3- (4'-fenilfenoxi)propil])-sarcosina (NFPS, por sus siglas en inglés) potencia la actividad del receptor de NMDA y la potenciación a largo plazo dependiente del receptor de NMDA en rata.
El clonado molecular además reveló la existencia de tres variantes de GlyT1, llamados GlyT-1a, GlyT-1b y GlyT-1c, cada uno de los cuales muestra una distribución única en el cerebro y tejidos periféricos. Las variantes surgen por corte y empalme diferencial y uso de exones, y difieren en sus regiones N-terminal.
Los efectos fisiológicos de GlyT1 en las regiones frontales del cerebro junto con informes clínicos que muestran los efectos beneficiosos del inhibidor de GlyT1 sarcosina en el mejoramiento de los síntomas de pacientes con esquizofrenia sugieren que los inhibidores selectivos de GlyT1 representan una nueva clase de fármacos antipsicóticos.
Los inhibidores de transportador de glicina ya son conocidos en la técnica, por ejemplo: 25 25 5 (ver también Hashimoto K., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2006, 1, 43-53; Harsing L.G. et al, Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044; Javitt D.C., Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997; Lindsley, C.W. et al, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 771-785; Lindsley C.W. et al, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 1883-1896).
Fue un objeto de la presente invención proporcionar inhibidores del transportador de glicina adicionales.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiére a derivados de tetralina e indano de fórmula (I).
A es un anillo de 5 o 6 miembros; R es R -W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, alquilo halogenado, trialquilsililalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquil carbonilaminoalquilo, alquiloxicarbonilaminoalquilo, alquilaminocarbonilaminoalquilo, dialquilaminocarbonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, (arilalquilo sustituido opcionalmente) , aminoalquilo, arilalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo halogenado, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, (alquilo halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquenilo, alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilcarbonilaminoalcoxi, arilcarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbonilaminoalcoxi, arilalcoxi, alquilsulfonilaminoalcoxi, (alquilo halogenado)sulfonilaminoaHcoxi, arilsulfonilaminoalcoxi, (arilalquilo)sulfonilaminoalcoxi, heterociclilsulfonilaminoalcoxi, heterociclilalcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, alquiltio, alquiltio halogenado, alquilamino, (alquilo halogenado)amino, dialquilamino, di-(alquilo halogenado)amino, alquilcarbonilamino, (alquilo halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, (alquilo halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino o heterociclo sustituido opcionalmente; w es -NR8- o un enlace; A1 es alquileno sustituido opcionalmente o un enlace; Q es -S(0)2- o -C(O)-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno sustituido opcionalmente, alquileno-CO- -CO-alquileno, alquileno-O-alquileno, alquileno-NR10-alquileno, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente, arileno sustituido opcionalmente, heteroarileno sustituido opcionalmente o un enlace; X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, -CN, alquenilo, * alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alcoxicarbonilo, alqueniloxi, arilalcoxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, amino, alquilamino, alquenilamino, nitro o heterociclo sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo de A a los cuales se encuentran enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados forman un grupo carbonilo; Y1 es alquileno sustituido opcionalmente; R a es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado)carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, -NO o heterociclilo; R4a es alquenilo sustituido opcionalmente que está enlazado a un átomo de carbono en Y1; R4b es hidrógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado)carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, -NO o heterociclilo; o R4a R4b juntos son alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno se puede reemplazar con un átomo de oxígeno o -NR16; X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR12aR12 o un enlace; X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aR13b o un enlace; R5 es arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente o heterociclo sustituido opcionalmente; N es 0, 1 o 2; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, a r i I a I q u i I o sustituido opcionalmente o heterociclilo; o R9, R juntos son alquileno; o R9 es alquileno enlazado a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno o a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno; R 0 es hidrógeno, alquilo o alquilsulfonilo; R11 es hidrógeno o alquilo, o R9, R11 juntos son alquileno, R 2a es hidrógeno, opcionalmente alquilo sustituido, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido opcionalmente o hidroxi; - R12b es hidrógeno o alquilo, o Di2a Di2b juntos son carbonilo o alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno se puede reemplazar con un átomo de oxígeno o -NR14-; R13a es hidrógeno, opcionalmente alquilo sustituido, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido opcionalmente ó hidroxi; R13b es hidrógeno o alquilo, o p 13a p13b juntos son carbonilo o alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno se puede reemplazar con un átomo de oxígeno o -NR15-; R 4 es hidrógeno o alquilo; R15 es hidrógeno o alquilo; y R16 es hidrógeno o alquilo, o una sal aceptable fisiológicamente del mismo.
De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención se refiere a derivados de tetralina e indano de fórmula (I) o una sal tolerada fisiológicamente de los mismos, donde Y1 es un enlace, R a es cicloalquilo y A, R , W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4b, X2, X3, R5, n son como se definen en la presente, a condición de que el derivado de tetralina e indano no sea (8-benc¡l-7-ciclopropilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico o una sal tolerada fisiológicamente del mismo, tal como hidrocloruro.
Así, la presente invención se refiere a derivados de tetralina e indano que tienen la fórmula (la). donde A, R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, Y1, R4a, R b, X2, X3, R5, n son como se definen en la presente.
Además, la presente invención se refiere a derivados de tetralina e indano de fórmula (I) donde R es -CN, por ejemplo derivados de tetralina e indano de fórmula (Ib). donde A, R2, R3, Y1, R4a, R b, X2, X3, R5, n son como se definen en la presente.
Por lo tanto, el término derivado de tetralina e indano se usa en la presente para indicar en particular tetralinas (n = 1) y ciclohexanos fusionados (n=1) donde el anillo bencénico está reemplazado por un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros así como compuestos bicíclicos homólogos donde n es 0 o 2.
Los compuestos de fórmula (I), es decir, los derivados de tetralina e indano de fórmula (I) y sus sales toleradas fisiológicamente, son inhibidores del transportador de glicina y por lo tanto útiles como farmacéuticos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para el uso en terapia.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo y un compuesto de fórmula (I).
En particular, los compuestos, es decir, los derivados de tetralina e indano y sus sales toleradas fisiológicamente, son inhibidores del transportador de glicina GlyT1.
La presente invención por lo tanto también se refiere a los compuestos de fórmula (I) para el uso en la inhibición del transportador de glicina.
La presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la inhibición del transportador de glicina GlyT1 y los métodos correspondientes para inhibir el transportador de glicina GlyT1 Se sabe que los inhibidores del transporte de glicina y en particular inhibidores del transportador de glicina GlyT1 son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico.
La presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de un dolor.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico y los métodos correspondientes para el tratamiento de tales trastornos. La presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor y los métodos correspondientes para el tratamiento del dolor.
La presente invención se refiere además a derivados de tetralina e indano de fórmula (II). donde L es un grupo protector de amino, Y es NR9, y A2, X1, R2, R3, Y1, R4a, R b, X2, X3, R5, n y R9 se definen como anteriormente.
Los derivados de tetralina e indano de fórmula (II) son útiles como intermediarios en la preparación de inhibidores de GlyT1, en particular aquellos de fórmula (I).
Descripción Detallada de la Invención Siempre que los derivados de tetralina e indano de fórmula (I) o (II) de una determinada constitución puedan existir en diferentes disposiciones espaciales, por ejemplo si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o dobles enlaces, o como diferentes tautómeros, también es posible usar mezclas enantioméricas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, preferiblemente, sin embargo, los respectivos enantiómeros, diastereómeros y tautómeros esencialmente puros de los compuestos de fórmula (I) o (II) y/o sus sales.
De acuerdo con una modalidad, un enantiómero de los compuestos de la presente invención tiene la siguiente fórmula: donde A, R, R2, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como definen en la presente.
De acuerdo con otra modalidad, un enantiómero de compuestos de la presente invención tiene la siguiente fórmula donde A, R, R2, R3, Y1, R a, R b, X2, X3, R5, n son como se define en la presente.
De acuerdo con una modalidad, un enantiómero de los compuestos de la presente invención tiene la siguiente fórmula: donde A, R, R2, R3, Y1, R4a, R4 , X2, X3, R5, n son como se definen en la presente.
De acuerdo con otra modalidad, un enantiómero de los compuestos de la presente invención tiene la siguiente fórmula: donde A, R, R2, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como se definen en la presente.
Las sales toleradas fisiológicamente de los derivados de tetralina e indano de fórmula (I) o (II) son especialmente sales de adición ácida con ácidos tolerados fisiológicamente. Los ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados tolerados fisiológicamente son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfónicos de 1 a 4 átomos de carbono, tal como ácido metansulfónico, ácidos cicloalifáticos sulfónicos, tal como ácido S-( + )-10-camfer sulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, tal como ácido bencensulfónico y toluensulfónico, ácidos di y tricarboxílicos y ácidos hidroxicarboxílicos que tienen entre 2 y 10 átomos de carbono, tal como ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables se describen, por ejemplo, en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Avances en la investigación de fármacos], Volumen 10, páginas 224 y siguientes, Birkháuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966. Las sales toleradas fisiológicamente de los derivados de tetralina e indano también incluyen sales de un anión tolerado fisiológicamente con derivados de tetralina e indano donde uno o más de un átomo de nitrógeno está cuaternizado, por ejemplo, con un residuo de alquilo (por ejemplo metilo o etilo).
La presente invención además se refiere a compuestos de fórmula (I) o (II) como se define en la presente, donde al menos uno de los átomos ha sido reemplazado por su isótopo estable, no radiactivo (por ejemplo, hidrógeno por deuterio, 12C por 13C, N por 15N, 60 por 180) y preferiblemente donde al menos un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un átomo de deuterio.
Por supuesto, tales compuestos contienen más del respectivo isótopo que lo de ocurrencia natural y por lo tanto se encuentra presente de todos modos en los compuestos (I) o (II).
Los isótopos estables (por ejemplo, deuterio, 3C, 15N, 80) son isótopos no radiactivos que contienen uno o más neutrones adicionales que el isótopo abundante normalmente del átomo respectivo. Los compuestos deuterados han sido usados en la investigación farmacéutica para investigar in vivo el destino metabólico de los compuestos por evaluación de los mecanismos de acción de trayectorias metabólicas del compuesto parental no deuterado (Blake et al J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos seguros, eficaces, debido a que se probó que el compuesto activo in vivo administrado al paciente o que los metabolitos producidos del compuesto parental son tóxicos o carcinogénicos (Foster et al, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al, Can. J. Physiol. Pharmacol. , 77, 79-88 (1999).
La incorporación de una sustitución particularmente del átomo pesado del deuterio por hidrógeno, puede dar lugar a un efecto de isótopo que podría alterar los farmacinéticos del fármaco. Este efecto es insignificante generalmente si la etiqueta se pone en una posición inerte metabólicamente de la molécula.
El marcado con isótopo estable de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas tal como pKa y solubilidad en lípidos. Estos cambios pueden influir en el destino del fármaco en diferentes etapas a lo largo de su pasaje a través del cuerpo. Puede cambiar su absorción, distribución, metabolismo o excreción. La absorción y distribución son procesos que dependen principalmente del tamaño molecular y de la lipofilicidad de la sustancia. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacocinética de la molécula del fármaco si la sustitución isotópica afecta una región involucrada en una interacción ligando-receptor.
El metabolismo del fármaco puede dar origen a grandes efectos isotópicos si la ruptura de un enlace químico a un átomo de deuterio es la etapa limitante de la velocidad en el proceso. A pesar que algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable son diferentes de aquellas de la no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: debido a la masa aumentada del isótopo pesado, cualquier enlace que involucra el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y aquél átomo. En cualquier reacción en la cual la ruptura de este enlace es la etapa limitante de la velocidad, la reacción procederá más despacio para la molécula con el isótopo pesado debido al "efecto isotópico cinético". Una reacción que involucra la ruptura de un enlace C--D puede ser realizada hasta 700 por ciento más lenta que una reacción similar que involucra un enlace C--H. Si el enlace C--D no está involucrado en cualquiera de estas etapas que llevan al metabolito, puede no haber ningún efecto que altere el comportamiento del fármaco. Si un deuterio es colocado en un sitio involucrado en el metabolismo de un fármaco, se observará un efecto isotópico sólo si la ruptura del enlace C--D es la etapa limitante de la velocidad. Existe evidencia que sugiere que en cualquier momento que ocurra un enlace C--H alifático, usualmente catalizada por oxidación por una función oxidasa mezclada, el «reemplazo del hidrógeno por deuterio producirá un efecto isotópico observable. También es importante entender que la incorporación de deuterio en el sitio de metabolismo disminuye la velocidad al punto donde otro metabolito producido por ataque a un átomo de carbono no sustituido por deuterio se vuelve la vía principal, un proceso llamado "cambio metabólico".
Los marcadores de deuterio, tal como fármacos y dosis marcadas con deuterio, en algunos casos repetidamente, de miles de miligramos de agua deuterada, también son usadas en humanos sanos de todas las edades, incluyendo neonatos y mujeres embarazadas, sin incidente informados (por ejemplo Pons G y Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A et al, Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Triáis 1984 5(4 Supl): 573; Rodewald L E et al, J. Pediatr. 1989 114: 885; Butte N F et al Br. J. Nutr. 1991 65: 3; acLennan A H et al Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948). Por lo tanto, es claro que cualquier deuterio liberado, por ejemplo, durante el metabolismo de compuestos de esta invención no posee ningún riesgo.
El porcentaje en peso de hidrógeno en un mamífero (aproximadamente 9%) y la abundancia natural de deuterio (aproximadamente 0.015%) indica que un humano de 70 kg normalmente contiene cerca de un gramo de deuterio. Además, el reemplazo de hasta aproximadamente 15% de hidrógeno normal con deuterio ha sido realizado y mantenido durante un período de días hasta semanas en mamíferos, que incluye roedores y perros, con mínimos efectos adversos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al, Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Concentraciones más altas de deuterio, usualmente en exceso de 20%, pueden ser tóxicas en animales. Sin embargo, el reemplazo agudo de hasta tan alto como entre 15% y 23% del hidrógeno en fluidos de humanos con deuterio se ha encontrado que no produce toxicidad (Blagojevic N et al in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
Aumentando la cantidad de deuterio presente en un compuesto sobre su abundancia natural se llama enriquecimiento o enriquecimiento de deuterio. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100% molar.
Los hidrógenos presentes en un compuesto orgánico particular tienen diferentes capacidades para intercambio con deuterio. Ciertos átomos de hidrógeno son fácilmente intercambiables bajo condiciones fisiológicas y, si son reemplazados por átomos de deuterio, se espera que sean intercambiados fácilmente por protones luego de la administración a un paciente. Ciertos átomos de hidrógeno pueden ser intercambiados por átomos de deuterio por la acción de un ácido deuterado tal como D2S04/D20. De manera alternativa, los átomos de deuterio se pueden incorporar en diferentes combinaciones durante la síntesis de compuestos de la invención. Ciertos átomos de hidrógeno no son fácilmente intercambiables por átomos de deuterio. Sin embargo, los átomos de deuterio en las posiciones remanentes pueden ser incorporados por el uso de materia prima o intermediarios deuterados durante la construcción de compuestos de la invención.
Los compuestos deuterados o enriquecidos en deuterio de la invención se pueden preparar usando métodos conocidos descritos en la literatura. Tales métodos se pueden realizar utilizando los reactivos y/o intermediarios correspondientes deuterados y opcionalmente, otros que contengan isótopos para sintetizar los compuestos descritos en la presente, o invocando protocolos sintéticos estándares conocidos en la técnica para introducir átomos isotópicos a una estructura química. Los procedimientos relevantes e intermediarios se describen, por ejemplo en Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al, J Meó Chem, 39(3), 673 (1996); allesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, W01995007271 , WO2006008754; Patentes Estadounidense Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 20090082471, cuyos métodos se incorporan a modo de referencia en la presente.
Las porciones orgánicas mencionados en las definiciones anteriores de las variables son -como el término halógeno-términos colectivos para listas individuales de los miembros de grupo individuales. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.
Al menos que se indique de otro modo, el término "sustituido" significa que un radical se sustituye con 1, 2 o 3, especialmente 1, sustituyentes los cuales se seleccionan en particular a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, 0-CH2-COOH , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alq uiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, S02N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH2, NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 12 átomos de carbono), NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, O-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, 0-CH2-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, CONH-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, S02NH-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, CONH-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, S02 H-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, S02-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-S02-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-CO-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-S02-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, NH-CO-hetero'ciclilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, donde arilo y heterociclilo a su vez pueden no sustituirse o sustituirse con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
El término halógeno indica en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro.
El alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, alquilo de 2 a 4 átomos de carbono tal como etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o tere-butilo. Alquilo de 1 a 2 átomos de carbono es metilo o etilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es a I i I o , n-propilo o isopropilo adicional.
Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, alquilo de 2 a 4 átomos de carbono como se menciona en la presente y también pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, ,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo.
Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como un en halogenometilo, dihalogenometilo, trihalogenometilo, (R)-1-halogenoetilo, (S)-1 -halogenoetilo, 2-halogenoetilo, 1,1-dihalogenoetilo, 2,2-dihalogenoetilo, 2,2,2-trihalogenoetilo, (R)-1-halogenopropilo, (S)-1 -halogeno-propilo, 2-halogenopropilo, 3-halogenopropilo, , 1 -dihalogenopropilo, 2,2-dihalogeno-propilo, 3,3-dihalogenopropilo, 3,3,3-trihalogenopropilo, (R)-2-halogeno-1-metiletilo, (S)-2-halogeno-1 -metiletilo, (R)-2 ,2-dihalogeno-1 -metiletilo, (S)-2,2-dihalogeno-1 - metiletilo, (R)-1,2-dihalogeno-1-metiletilo, (S)-1 , 2-dih a logen o- 1 - metiletilo, (R)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletilo, (S)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletilo, 2-halogeno- 1 -(halogenometil)etilo, 1-(dihalogenometil)-2, 2 -d ¡halogenoetilo, (R)-1 -halogenobutilo, (S)- -halogenobutilo, 2-halogenobutilo, 3-halogenobutilo, 4-halogeno-butilo, 1 , 1 -dihalogenobutilo, 2,2-dihalogenobutilo, 3,3-dihalogenobutilo, 4,4-dihalogenobutilo, 4,4,4-trihalogenobutilo, etc. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono fluorados, tal como trifluorometilo.
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como en bencilo.
Hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan con uno o dos grupos hidroxi, tal como en hidroximetilo, (R)-1 -hidroxietilo, (S)-1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, (R)-1 -hidroxipropilo, (S)-1 -hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-1 -metiletilo, (S)-2-hidroxi-1-metiletilo, 2-h id roxi-1 -(hidroxi-metil)etilo, (R)-1-hidroxibutilo, (S)-1 -hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan con uno o dos grupos alcoxi que tiene entre 1 y 6, preferiblemente 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono, tal como en metoximetilo, (R)-1 -metoxietilo, (S)-1 -metoxietilo, 2-metoxietilo, (R)-1 -metoxipropilo, (S)-1 -metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, (R)-2-metoxi-1 -metiletilo, (S)-2-metoxi-1 -metiletilo, 2-metoxi-1 -(metoximetil)etilo, (R)-1-metoxibutilo, (S)-1 -metoxibutilo, 2-metoxibutilo, 3-metoxibutilo, 4-metoxibutilo, etoximetilo, (R)-1 -etoxietilo, (S)-1 -etoxietilo, 2- etoxietilo, (R)-1 -etoxipropilo, (S)-1 -etoxipropilo, 2-etoxipropilo, 3-etoxipropilo, (R)-2-etoxi-1 -metiletilo, (S)-2-etoxi-1 -metiletilo, 2-etoxi-1 -(etoximetil)etilo, (R)-1 -etoxibutilo, (S)-1 -etoxibutilo, 2-etoxibutilo, 3-etoxibutilo, 4-etoxibutilo.
Amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo amino, tal como en aminometilo, 2-aminoetilo.
Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilaminometilo, etilaminometilo, n-propilaminometilo, iso-propilaminometilo, n-butilaminometilo, 2-butilaminometilo, iso-butilamino-metilo o rerc-butilaminometilo.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en dimetilaminometilo.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilcarbonilaminometilo, etilcarbonilaminometilo, n-propilcarbonilaminometilo, iso-propilcarbonilaminometilo, n-butilcarbonilamino-metilo, 2-butilcarbonilaminometilo, iso-butilcarbonilaminometilo o ferc-butilcarbonilaminometilo.
Alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente "1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilaminocarbonilaminometilo, etilaminocarbonilamin.o metilo, n-propilaminocarbonilaminometilo, iso-propilaminocarbonilaminometilo, n-butilaminocarbonilaminometilo, 2-butilaminocarbonilaminometilo, iso-butilaminocarbonilaminometilo o terc-butilaminocarbonilaminometilo.
Di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en dimetilaminocarbonilaminometilo, dimetilaminocarbonilaminoetilo, dimetilaminocarbonilamino-n-propilo.
Alquiisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquiisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo alquiisulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilsulfonilaminometilo, etilsulfonilaminometilo, n-propilsulfonilaminometilo, iso-propilsulfonilaminometilo, n-butilsulfonilamino-metilo, 2-butilsulfonilaminometilo, iso-butilsulfonilaminometilo o rerc-butilsulfonilaminometilo.
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, en particular un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)amino, tal como en bencilaminometilo.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como en N-pirrolidinilmetilo, N-piperidinilmetilo, N-morfolinilmetilo.
Cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical cicloalifático que tiene entre 3 y 12 átomos de carbono. En particular, entre 3 y 6 átomos de carbono en forma de estructura cíclica, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La estructura cíclica puede no sustituirse o llevar 1, 2, 3 o 4 radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente uno o más radicales metilo.
Carbonilo es >C = 0.
Alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen acetilo, propionilo, n-butirilo, 2-metilpropionilo, pivaloilo.
Alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente, donde al menos uno, por^ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes. Los ejemplos incluyen fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo. Ejemplos adicionales son 1,1,1 -trif I uoroet-2-ilcarbonilo, 1,1,1-trifluoroprop-3-il carbonilo.
Arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen benzoílo.
Alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilo y íerc-butiloxicarbonilo.
Alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen fenoxicarbonilo.
Ciano es -C=N.
Aminocarbonilo es NH2C(0)-.
Alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilaminocarbonilo.
(Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)aminocarbonilo es un alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define en la presente, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen fenilaminocarbonilo.
Alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono es un radical hidrocarburo monoinsaturado que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1-ilo), 1 -propen-1 -ilo, 2-propen-2-ilo, metalil(2-metilprop-2-en-1 -ilo) y similares. Alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, alilo, 1-metilprop-2-en-1 -ilo, 2-buten-1 -ilo, 3-buten-1 -ilo, metalilo, 2-penten-1 -ilo, 3-penten-1 -ilo, 4-penten-1 -ilo, 1 -metilbut-2-en-1 -ilo 02-etilprop-2-en-1 -ilo.
Alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono es un radical hidrocarburo monoinsaturado que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo etinilo, 2-p ro p i n- 1 -i lo , 1 -propin-1 -ilo, 2-propin-2-ilo y similares. Alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, 2-propin-1 -ilo, 2-butin-1 -ilo, 3-butin-1 -ilo, 2-pentin- 1 -ilo, 3-pentin-1 -ilo, 4-pentin-1 -ilo.
Alquileno de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metileno y etileno. Un ejemplo adicional es propileno.
Alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono es un grupo alquenileno de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 4 átomos de carbono.
Alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono es un grupo alquinileno de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen propinileno.
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical cíclico aromático de 6 a 12 miembros, en particular de 6 a 10 miembros. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
Arileno de 3 a 12 átomos de carbono es un diradical arilo. Los ejemplos incluyen fen-1 ,4-ileno y fen-1 ,3-ileno.
Hidroxi es -OH.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi (2-metilpropoxi), terc-butoxi pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1 -etilpropoxi, hexiloxi, 1 , 1 -dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 1 -metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1 , 1 -dimetilbutiloxi, 1 ,2-d imeti Ibuti loxi , 1,3-d i metilbuti loxi , 2,2-dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 3,3-dimetiibutiloxi, 1 -etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi , 1 , 1 ,2-trimetilpropoxi, 1 ,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil- -metilpropoxi y 1 -etil-2-metilpropox¡ .
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como en halogenometoxi, dihalogenometoxi, trihalogenometoxi, (R)-1 -halogenoetoxi, (S)-1 -halogenoetoxi, 2-halogenoetoxi, 1,1-dihalogenoetoxi, 2,2-dihalogeno-etoxí, 2,2,2-trihalogenoetoxi, (R)-1 -halogenopropoxi, (S)-1 -halogenopropoxi, 2-halogenopropoxi, 3-halogenopropoxi, 1 ,1 -dihalogenopropoxi, 2,2-dihalogeno-propoxi, 3, 3-d ¡halogenopropoxi, 3, 3, 3-tri halogenopropoxi, (R)-2-halogeno-1-metiletoxi, (S)-2-halogeno-1 - metiletoxi, (R)-2,2-dihalogeno-1-metiletoxi, (S)-2,2-d i ha logen o- 1 - metiletoxi, (R)-1 ,2-d i halógeno- 1 -metiletoxi, (S)-1,2-dihalogeno-1 - metiletoxi, (R) -2,2,2 -trihalogeno-1 - metiletoxi, (S)-2, 2, 2-tr¡- halógeno- 1 - metiletoxi, 2-halogeno-1-(halogenometil)etoxi, 1 - (di ha logen ometil)-2,2-d i halogenoetoxi, (R)-1 -halogenobutoxi, (S)-1 -halogenobutoxi, 2-halogenobutoxi, 3-halogenobutoxi, 4-halogenobutoxi, , 1 -dihalogenobutoxi , 2,2-dihalogenobutoxi , 3,3-dihalogenobutoxi, 4,4-dihalogenobutoxi, 4,4,4-trihalogenobutoxi, etc. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono fluorados como se definen, tal como trifluorometoxi.
Hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan con hidroxi. Los ejemplos incluyen 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi , 1-metil-2-hidroxietoxi y similares.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan con uno o dos radicales alcoxi que tienen entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metoximetoxi , 2-metoxietoxi, 1 - metoxietoxi, 3-metoxipropoxi , 2-metoxipropoxi, 1-metil-1-metoxietoxi, etoximetoxi, 2-etoxietoxi, 1 -etoxietoxi, 3-etoxipropoxi, 2-etoxipropoxi, 1 -metil-1 -etoxietoxi y similares.
Amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo amino. Los ejemplos incluyen 2-aminoetoxi .
Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilamino que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilaminometoxi , etilaminometoxi, n-propilaminometoxi, iso-propilaminometoxi, n-butilaminometoxi, 2-butilaminometoxi , iso-butilaminometoxi, ferc-butilaminometoxi, 2-(metilamino)etox¡, 2- (etilamino)etoxi, 2-(n-propilamino)etoxi, 2-(iso-propilamino)- etoxi, 2-(n-butilamino)etoxi, 2-(2-butilamino)etoxi, 2-(iso-butilamino)etoxi, 2-(ferc-butilamino)etoxi.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo dialquilamino que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen dimetilaminometoxi, dietilaminometoxi, N-metil-N-etilamino)etoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(dietilamino)etoxi, 2-(N-metil-N-etilamino) etoxi.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilcarbonilamino donde el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilcarbonilaminometoxi, etilcarbonilaminometoxi, n-propilcarbonilaminometoxi, iso-propilcarbonilaminometoxi, n-butilcarbonilaminometoxi, 2-butilcarbonilaminometoxi, iso-butilcarbonilaminometoxi, terc-butilcarbonilaminometoxi, 2-(metilcarbonilamino)etoxi, 2-(etilcarbonilamino)etoxi, 2-(n-propjlcarbonilamino)etoxi, 2-(iso-propilcarbonilamino)etoxi, 2-(n-butilcarbonilamino) etoxi, 2-(2-butilcarbonilamino)etoxi, 2-(iso-butilcarbonilamino)etoxi, 2-(terc- butilcarbonilamino)etoxi.
Arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen 2-(benzoilamino)etoxi.
Alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alcoxicarbonilamino donde el grupo alcoxi tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilaminometoxi , etoxicarbonilaminometoxi, n-propoxicarbonilaminometoxi, iso-propoxicarbonilaminometoxi , n-butoxicarbonilaminometoxi, 2-butoxicarbonilaminometoxi, iso-butoxicarbonilaminometoxi, terc-butoxicarbonilaminometoxi, 2-(metoxicarbonilamino)etoxi, 2-(etoxicarbonilamino)etoxi, 2-(n-propoxicarbonilamino)etox¡, 2-(iso-propoxicarbonilamino)etoxi, 2-(n-butoxicarbonilamino)etoxi, 2- (2-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(iso-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(rerc-butoxicarbonilamino)etoxi.
Alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 6, en particular entre 2 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen viniloxi, aliloxi (2-propen-1-iloxi), 1 -propen-1 -iloxi, 2-propen-2-Uoxi , metaliloxi (2-metilprop-2-en-1-iloxi) y similares. Alqueniloxi de 3 a 5 átomos de carbono es,' en particular, aliloxi, 1 -metilprop-2-en-1 -iloxi, 2-buten-1 -iloxi, 3-buten-1 -iloxi, metaliloxi, 2-penten-1 -iloxi, 3-penten-1 -iloxi, 4-penten-1 -iloxi, 1 -metilbut-2-en-1 -iloxi o 2-etilprop-2-en-1 -iloxi.
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen benciloxi.
Alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilsulfonilamino que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen 2-(metilsulfonilamino)etoxi, 2- (etilsulfonilamino)etoxi, 2-[(2-metilpropil)sulfonilamino]etoxi.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o -2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilsulfonilamino que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente, donde el grupo alquilo es halogenado. Los ejemplos incluyen 2-(trifluorometilsulfonilamino)etoxi.
Arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical" alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen 2-(fenilsulfonilamino)etoxi, 2-(naftilsulfonilamino)etoxi.
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino, preferiblemente con un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)sulfonilamino. Los ejemplos incluyen 2-(bencilsulfonilamino)etoxi.
Heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo heterocicliisulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen 2-(piridin-3-il-sulfonilamino)etox¡.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen 2-(N-p¡rrolidinil)etoxi, 2-(N-morfolinil)etoxi y 2-(N-imidazolil)etoxi.
Alquilendioxo de 1 a 2 átomos de carbono es un radical de fórmula -O-R-O-, donde R es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilendioxo.
Ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo arilo que tiene entre 6 y 12, en particular 6 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen fenoxi.
Heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene entre 3 y 12, en particular entre 3 y 7 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen piridin-2-iloxi.
Alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S-, donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, 1 -metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 1 -etilpropiltio, hexiltio, 1 , 1 -dimetilpropiltio, 1 ,2-dimetilpropiltio, 1 -metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metilpentiltio, 1 , 1 -dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1 ,3-dimetilbutiltio, 2 , 2-d imeti I b uti Itio , 2,3-dimetilbutiltio, 3 , 3-d imeti Ib uti Itio , 1 -etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1,1,2-trimetilpropiltio, 1 ,2,2-trimetilpropiltio, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo.
Alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un radical de fórmula R-S-, donde R es un radical alquilo halogenado que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen halogenometiltio, dihalogenometiltio, trihalogenometiltio, (R)-1-halogenoetiltio, (S)-1 -halogenoetiltio, 2-halogeno-etiltio, 1,1-dihalogenoetiltio, 2, 2-d i halogenoetiltio, 2,2,2-trihalogeno-etiltio, (R)-1 -halogenopropiltio, (S)-1 -halogenopropiltio, 2-halogeno-propiltio, 3-halogenopropiltio, 1 ,1 -dihalogenopropiltio, 2,2-dihalogeno-propiltio, 3,3-di-halogenopropiltio, 3,3,3-trihalogenopropiltio, (R)-2-halogeno-1-metiletiltio, (S)-2-halogeno-1 -metiletiltio, (R)-2,2-dihalogeno-1 -metiletiltio, (S)-2,2-dihalogeno-1-metiletiltio, (R)-1,2-dihalogeno-1 - metiletiltio, (S)-1 , 2-d i halógeno- 1 -metiletiltio, ( R )-2, 2, 2 -tri h al og e no- 1 -metiletiltio, (S)-2, 2, 2-trih alogen o-1 - metiletiltio, 2-h alógeno- 1 - (halogenometil)etiltio, 1 - (dihalogeno-metil)-2,2-dihalogenoetiltio, (R)-l-halogenobutiltio, (S)-l-halogenobutiltio, 2-halogenobutiltio, 3-halogenobutiltio, 4-halogenobutiltio, 1,1-dihalogeno-butiltio, 2,2-dihalogenobutiltio, 3,3-dihalogenobutiltio, 4,4-dihalogeno-butiltio, 4,4,4-trihalogenobutiltio, etc. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono fluorados como se definen, tal como trifluorometiltio.
Alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, pe n ti Is u If i n i I o , 1 -metilbutiisulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-etilpropilsulfinilo, hexilsu Ifinilo , 1 , -dimetilpropilsulfinilo, 1,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1,1-dimetilbutilsulfinilo, 1 , 2-di metilbu ti Is u If in i lo , 1,3-dimetilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2,3-dimetilbutilsulfinilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1 -etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1 , 1 ,2-trimetilpropilsulfinilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfinilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo; Alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-, donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilpropilsulfonilo, 1 -etilpropilsulfonilo, hexilsulfonilo, 1,1-dimetilpropilsulfonilo, 1 ,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, , 1 -dimetilbutilsulfonilo, 1,2-dimetilbutilsulfonilo, 1 ,3-dimetilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1 -etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfonilo, 1, 2, 2-trim etilpropilsulfonilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo; (Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilo es un alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-, donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilo.
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)sulfonilo es un radical de fórmula R-S(0)2-, donde R es un radical arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular, un radical arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen bencilsulfonilo.
Heterociclilsulfonilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-, donde R es heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono como se define en la presente.
Aminosulfonilo es NH2-S(0)2-.
Alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-S(0)2- donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, iso-propilaminosulfonilo, n-butilaminosulfonilo, 2-butilaminosulfonilo, iso-butilaminosulfonilo, terc-butilaminosulfonilo.
Di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula RR'N-S(0)2- donde R y R' son independientemente entre sí un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, N-metil-N-etilaminosulfonilo.
Arilaminosulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-S(0)2- donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12, preferiblemente 6 átomos de carbono como se define en la presente.
Amino es NH2.
Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH- donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, 2-butilamino, iso-butilamino, ferc-butilamino.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino es un alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula RR'N- donde R y R' son independientemente entre sí un radical alquilo que tiene entre 1 y, 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino.
Di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino es un di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(0)-NH-, donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen acetamido (metilcarbonilamino), propionamido, n-butiramido, 2-metilpropionamido (isopropilcarbonilamino), 2,2-dimetilpropionamido y similares.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino es un alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(0)-NH-, donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen fenilcarbonilamino.
Alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-, donde R es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 6, en particular 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen vinilamino, alilamino (2-propen-1-ilamíno), 1 -propen-1 -¡lamino, 2-propen-2-ilamino, metalilamino (2-metilprop-2-en-1 -¡lamino) y similares. Alquenilamino de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, alilamino, 1 -metilprop-2-en-1-ilamino, 2-buten-1 -ilamino, 3-buten-1 -¡lamino, metalilamino, 2-penten-1 -¡lamino, 3-penten-1 -ilamino, 4-penten-1 -ilamino, 1-metilbut-2-en-1 -ilamino o 2-etilprop-2-en-1 -ilamino.
Alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-NH-, donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamíno, iso-propilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, 2-butilsulfonilamino, iso-butilsulfonilamino, rerc-butilsulfoni lamino.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino es un alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-NH-, donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilamino.
Nitro es -N02.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical heterocíclico de 3 a 12 miembros que incluye un radical heterocíclico, el cual generalmente tiene 3, 4, 5, 6, o 7 átomos que forman el anillo (miembros del anillo), un radical heterocíclico no aromático no saturado, el cual generalmente tiene 5, 6 o 7 átomos que forman el anillo, y un radical heteroaromático (hetarilo), el cual generalmente tiene 5, 6 o 7 átomos que forman el anillo. Los radicales heterocíclicos se pueden enlazar por medio de un átomo de carbono (Enlazado por medio de C) o un átomo de nitrógeno (Enlazado por medio de N). Los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí entre O, S y N. De modo similar los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, el cual se selecciona entre O, S y N, y opcionalmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo.
Los ejemplos de heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono incluyen: Anillos saturado de 3 o 4 miembros enlazados por medio de C o N, tal como; 2-oxiranilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, 2-aziridinilo, 3-tietanilo, 1 - azetidinilo, 2-azetidinilo, 3-azetidinilo; Anillos saturados de 5 miembros enlazados por medio de C, tal como; tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotien- 2- ilo, tetrahidro-tien-3-ilo, tetrahidrópirrol-2-ilo, tetrahidropirrol-3-ilo, tetrahidropírazol-3-ilo, tetrahidro-pirazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-3-ilo, tetrahidroisoxazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1,2-oxatiolan-3-ilo, 1 ,2-oxatiolan-4-ilo, 1 ,2-oxa-tiolan-5-ilo, tetrahidroisotiazol-3-ilo, tetrahidroisotiazol-4-ilo, tetrahidro-isotiazol-5-ilo, 1 , 2-d i ti o I a n -3- i I o , 1 ,2-d itiolan-4-ilo, tetrahidroimidazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-2 - i I o , tetrahidrooxazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-5-ilo, tetrahidrotiazol-2-ilo, tetrahidrotiazol-4-ilo, tetra h id rotiazol-5-ilo, 1 ,3-dioxolan-2-ilo, 1 ,3-dioxolan-4-ilo, 1 ,3-oxatiolan-2-ilo, 1,3-oxa-tiolan-4-ilo, 1 ,3-oxatiolan-5-ilo, 1 ,3-ditiolan-2-ilo, 1 ,3-d itiolan-4-ilo, 1 ,3,2-dioxatiolan-4-ilo; Anillos saturados de 6 miembros enlazados por medio de C, tal como tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetra h id rop irán -4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetra hidrotiopi ra n-4-ilo, 1 ,3-dioxan-2-ilo, 1 ,3-dioxan-4-ilo, 1 ,3-dioxan-5-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 1 ,3-ditian-2-ilo, 1 , 3-d itia ?-4-i lo , 1 , 3-d ítian-5-i lo , 1,4-ditian-2-ilo, ,3-oxatian-2-ilo, ,3-oxatian-4-ilo, 1 ,3-oxatian-5-ilo, ,3-oxatian-6-ilo, 1 ,4-oxatian-2-ilo, 1 ,4-oxatian-3-ilo, 1 ,2-d itian-3-ilo, 1 ,2-di-tian-4-ilo, hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidropirimidin-4-ilo, hexahidropirimidin-5-ilo, hexahidropirazin-2-ilo, hexahidropiridazin-3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-6-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-5-ilo, tetra h id ro-1 ,3-tiazin-6-ilo, tetrahidro-1 ,4-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,4-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-4-ilo, tetra h id ro-1,2-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-6-ilo; Anillos saturados de 5 miembros enlazados por medio de N, tal como tet ra hidro pirro 1-1 -i lo (pirrolidin-1 - i lo), tetrahidropirazol-1 - i lo, tetrahidroisoxazol-2-ilo, tetrahidroisotiazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-1 - i lo, tetrahidrooxazol-3-ilo, tetrahidrotiazol-3-ilo; Anillos saturados de 6 miembros enlazados por medio de N, tal como p i pe r id i n - - i lo , hexahidropirimidin-1 -ilo, hexahidropirazin-1 -ilo (piperazin-1 -ilo), hexahidro-piridazin-1 -ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,4-tiazin -4 -ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-4-ilo (morfolin-1 -ilo), tetrahidro-1 ,2-oxazin-2-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros enlazados por medio de C, tal como 2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidrofuran-3-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-di-hidrofuran-3-ilo, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 4,5-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidro-tien-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotien-2-ilo, 2,5-dihidrotien-3-ilo, 4,5-dihidrotien-2-ilo, 4,5-dihidrotien-3-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 2 , 3-d ih id ro- 1 H-pirrol-3-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-??, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-2-ilo, 3,4-di-hidro-5H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-4-ilo, 4 , 5-d i h id ro-1 H-pirazol-5-ilo, 2,5-dihidro- 1 H-pirazol-3-ilo, 2 , 5-d i h id ro- 1 H-pirazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ilo, 4,5-dihidro-isoxazol-3-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,5-dihidro-isoxazol-3-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,3-dihidróisoxazol-3-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-5-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 4,5-dihidro-isotiazol-5-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-5-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-5-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 2 , 5-d i h id ro- 1 H-imidazol-4-ilo, 2,5-di idro-1 H-imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-oxazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,5-dihidrooxazol-2-ilo, 2,5-dihidro-oxazol-4-ilo, 2,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidro-oxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-di idrotiazol-2-ilo, 4,5-dihidro-tiazol-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,5-dihidrotiazol-2-ilo, 2,5-dihidro-tiazol-4-ilo, 2,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2,3-dihidro-tiazol-4-ilo, 2,3-dihidrotiazol-5-ilo, 1 ,3-dioxol-2-ilo, 1 ,3-dioxol-4-ilo, 1 ,3-ditiol-2-ilo, 1 , 3-d itio l-4-i lo , 1 ,3-oxatiol-2-ilo, 1 ,3-oxatiol-4-ilo, 1 ,3-oxa-tiol-5-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros enlazados por medio de C, tal como 2H-3,4-dihidropiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-5-ilo, 2H-3.4-d¡hidropiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-3-ilo, 2H-3,4-dih¡dropiran-2-ilo, 2H-3,4-dihidrotiop¡ran-6-ilo, 2H-3,4-dih¡drotiopiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidrot¡opiran-4-¡lo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-3-¡lo, 2H-3.4-dihi'drotiopiran-2-? ?, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetra h id rop i rid i ?-4-i lo, 1 ,2,3,4-tetra-hidropiridin-3-ilo, 1 ,2,3,4-tetrah¡dropiridin-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-4-ilo, 2H-5,6-dih¡dropiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-6-ilo, 2H-5.6-dihidrotiopiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-5,6-dih¡drotiopiran-5-ilo, 2H-5.6-dihidrotiopiran-6-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidrop¡ridin-2-ilo, 1 ,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropir¡d¡n-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,5,6-tetrahidrop¡ridin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-ilo, 2,3,4,5-tetra-h¡dropiridin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrah¡drop¡ridin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-ilo, 4H-piran-2-ilo, 4H-piran-3-il-, 4H-piran-4-ilo, 4H-tiopiran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4H-tiopiran-4-ilo, 1,4-dihidropiridin-2-ilo, 1 ,4-dih¡drop¡ridiñ-3-¡lo, 1 ,4-dihidropiridin-4-ilo, 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3-ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-piran-5-ilo, 2H-piran-6-ilo, 2H-tiopiran-2-ilo, 2H-tiopiran-3-ilo, 2H-tiopiran-4-ilo, 2H-tiopiran-5-ilo, 2H-t¡opiran-6-ilo, 1 ,2-dihidropirid¡n-2-ilo, 1,2-dihidro-piridin-3-ilo, 1,2-dih¡dropiridin-4-ilo, 1 ,2-d i h idropi rid i n-5-ilo, 1 ,2-dihidro-piridin-6-ilo, 3,4-di idropiridin-2-ilo, 3,4-di-hidropiridin-3-ilo, 3,4-dihidro-piridin-4-ilo, 3,4-dihidropiridin-5-ilo, 3,4-dihidro-piridin-6-ilo, 2,5-dihidropiridin -2 -i lo, 2,5-dihidropiridin-3-ilo, 2,5-dihidro-piridin-4-ilo, 2,5-dihidropirid¡n-5-ilo, 2,5-dihidropiridin-6-ilo, 2,3-dihidro-piridin-2-ilo, 2,3-dihidropiridin-3-ilo, 2,3-dihidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidro-piridin-5-ilo, 2,3-dihidropiridin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazi n-3-¡lo , 2H-5,6-dihidro- ,2-tiazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 , 2-t iaz i ?-5-i lo , 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-di-hidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazi ?-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 , 2-t i azi n-5- i lo , 4H-5,6-d ih id ro-1 ,2-tiazi ?-6-ilo, 2H-3,6-dihid>o-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,6-di-hidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-3.6-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 2H-3.6-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 2 H-3,6-dih id ro-1 ,2-tiazi ?-5-i lo, 2H-3.6-d ih id ro-1 ,2-tiazi ?-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2 H-3,4-d i h id ro-1 ,2-tiazi ?-3-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-6-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,5,6-. tetrahidropiridazin-4-ilo, 1 ,2,5,6-tetra-hidropiridazin-5-ilo, 1,2,5,6- tetrahidropiridazin-6-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridazin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-2-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,3-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-oxazin-5-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,3-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-tiazin-2-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,3-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-tiazin-6-ilo, 3,4,5-6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirtmidin-5-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-6-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-3-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-5-ilo, 2 , 3-d i h id ro- 1 ,4-tiazin-6-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-2-Mo, 2H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-2-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-4-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-5-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-6-¡lo, 4H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 4H- 1.3- oxazin-4-ilo, 4H-1 ,3-oxazin-5-¡lo, 4H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 4H-1.3-tiazin-2-ilo, 4H-1 ,3-tiazin-4-ilo, 4H-1 ,3-tiazin-5-ilo, 4H-1 ,3-tiazin-6-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 6H-1 ,3-tiazin-2-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 6H-1 ,3-tiazin-6-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-2-ilo, 2H- 1.4- oxazin-3-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-5-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-6-ilo, 2H-1.4-tiazin-2-ilo, 2H-1 ,4-tiazin-3-ilo, 2H- ,4-tiazin-5-ilo, 2H-1 ,4-tiazin-6-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-2-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-3-ilo, 4H-1 ,4-tiazi ?-2-i lo , 4H-1,4-tiazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-4-ilo, 1 ,4-dihidropiridazin-5-ilo, 1 ,4-dihidropiridazin-6-ilo, 1,4- dihidropirazin-2-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-2-Mo, 1 ,2-dihidropirazin-3-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-5-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-6-ilo, 1,4-dihidropirimidin-2-ilo, 1 ,4-dihidropirimidin-4-ilo, 1,4-dihidropirimidin-5-ilo, 1 ,4-dihidropirimidin-6-ilo, 3,4-dihidropirimidin-2-ilo, 3,4-dihidropirimidin-4-ilo, 3,4-dihidropirimidin-5-ilo o 3,4-dihidropirimidin-6-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros enlazados por medio de N, tal como 2,3-dihidro-1 H-pirrol-1 -ilo, 2 ,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pi razo 1-1 - ilo, 2,5-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros enlazados por medio de N, tal como 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-1 - ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,4-dihidro-piridin-1-ilo, 1,2-dihidropiridin-1-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridazin-1 - ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-3-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazin-1 - ilo, 1,2,3,4- tetrahidropirimidin-1 - i lo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirim¡din-3-ilo, 2,3-d¡hidro-1 ,4-tiazin-4-ilo, 2H-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,2-tiazin-2-Mo, 4H-1,4-oxazin-4-ilo, 4H-1,4-tiazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-1-ilo, 1 ,4-dihidropirazin-1 -ilo, 1 ,2-dih¡dro-p¡razin-1 -ilo, 1,4-dihidropirimidin-1-ilo o 3,4-dihidropirimidin-3-ilo.
Anillos heteroaromáticos de 5 miembros enlazados por medio de C, tal como « 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5 - i I o , isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo, ,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4,-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol- 2- ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 , 3 ,4-tiad iazolil-2-i lo , 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo.
Anillos heteroaromáticos de 6 miembros enlazados por medio de C, tal como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo (4-piridilo), piridazin- 3- ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3,5-triazin-2-ilo, 1 ,2,4-triazin-3-ilo, 1 ,2 ,4-triazin-5-ilo, 1 ,2,4-triazin-6-ilo, 1 ,2,4,5-tetrazin-3-ilo.
Anillos heteroaromáticos de 5 miembros enlazados por medio de N, tal como pirrol-1 -ilo, pirazol- -ilo, imidazoi-1 -ilo, 1 ,2,3-triazol-1 -ilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, tetrazol-1 -ilo.
Heterociclilo también incluye heterociclos bicíclicos, los cuales comprenden uno de los anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros descritos y un carbociclo anhelado, saturado, insaturado o aromático adicional, tal como un anillo benceno, ciclohexano, ciclohexeno o ciclohexadieno, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros anhelado adicional, siendo este anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático. Estos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benztienilo, benzo[b]tiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo y bencimidazolilo. Los ejemplos de compuestos heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprenden un anillo cicloalquileno anhelado incluyen dihidroindolilo, dihidroindolizinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, cromenilo y cromanilo.
Heteroarileno de 3 a 12 átomos de carbono es un diradical heteroarilo. Los ejemplos incluyen pirid-2,5-ileno y pirid-2,4-ileno.
Con respecto a la capacidad de los compuestos de inhibir el transportador 1 de glicina, las variables A, R, R1, W, A1, Q, Y, A2, R 3, R14, R 5, R 6, R17, ? preferiblemente tienen los siguientes significados los cuales, cuando se toman solos o en combinación, representan modalidades particulares de los compuestos de fórmula (I) o (II) o cualquier otra fórmula descrita en la presente.
En la fórmula (I) o (II), puede haber uno o más de un sustituyente R, R2 y/o R3. Más particularmente, puede haber hasta 3 sustituyentes R2, y hasta 6 sustituyentes R3. Preferiblemente hay un sustituyente R y 1, 2 o 3 sustituyentes R2. La fórmula (I) por lo tanto se puede ilustrar de la siguiente manera: donde a es 1 , 2 o 3, b es 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 y c es 1. Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes. Si hay más de un radical R3, estos pueden ser radicales iguales o diferentes.
A es un anillo de 5 o 6 miembros que incluye dos átomos de carbono de la porción ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano a la cual A se encuentra fusionado. A puede ser un anillo homocíclico o heterocíclico. El anillo puede ser saturado, no saturado no aromático o aromático. De acuerdo a una modalidad particular, A es un anillo benceno. Como anillo heterocíclico, A puede incluir 1, 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí entre N, S y O. Los anillos heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí entre O, S y N. De manera similar los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como átomo miembro del anillo, el cual se selecciona entre O, S y N, y opcionalmente 1 o 2 átomos de nitrógeno adicionales como átomos del miembro del anillo. De acuerdo a una modalidad particular, A es un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros: En las fórmulas, los átomos de hidrógeno no se ilustran. Esto pretende ilustrar que la valencia libre de un átomo de carbono o nitrógeno puede enlazarse a un átomo de hidrógeno, a R o bien a R2. De manera acorde, R y R2 se pueden enlazar por medio de C- o N en cualquier posición del anillo A.
El experto apreciará que algunos de los anillos ilustrados precedentemente se pueden representar con una estructura diferente, por ejemplo con átomos de hidrógeno en otras posiciones que las que se muestran precedentemente, por ejemplo como se muestra en las siguientes estructuras: Preferiblemente, A es un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros: De acuerdo a una modalidad particular adicional, A es un anillo heterocíclico que se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros: De acuerdo a una modalidad preferida adicional, A es un anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros: Si el anillo A es un anillo heterocíclico de 5 miembros es preferible cuando R se enlaza a G1 o G2, en particular G2: En tal formula, G1, G2 y G3 independientemente son -CH = , -CH2-, -N = , -NH-, S u O, la línea punteada representa un enlace simple o doble y R3, Y1, R4a, R , X2, X3, R5 son como se definen en la presente.
Si el anillo A es un anillo heterocíclico de 6 miembros es preferible cuando R se enlaza a G1 o G2, en particular G2: En tal fórmula, G1, G2, G3 y G4 independientemente son -CH = , -CH2-, -N = , -NH-, S u O, ¡a línea punteada representa un enlace simple o doble y R3, R4, X2, X3, R5 son como se definen en la presente.
Son preferidos los compuestos heterocíclicos con las siguientes estructuras parciales: Se prefieren particularmente los compuestos heterociclicos que tienen las siguientes estructuras parciales: En tales fórmulas, R y R2 son como se definen en la presente. Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes.
De acuerdo a una modalidad en particular adicional, las estructuras parciales que se acaban de mostrar se fusionan con una unidad ciclohexano (es decir, n es 1). Lo mismo es válido para las modalidades preferidas y particulares adicionales que se describen para el anillo A.
De acuerdo a una modalidad, R es ciano.
Preferiblemente, R es R1-W-A -Q-Y-A2-X1-, y A, R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, Y1, R4a, R b, X2, X3, R5 son como se definen en la presente.
R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o sec-butilo, siendo n-butilo o n-pentilo ejemplos adicionales), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo, siendo ciclopropilmetilo un ejemplo adicional), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1 -ilo, 3-cloroprop-1 - i I o o 3,3,3-trifluoroprop-1 -ilo), hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, etoxietilo), amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono ^(por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo), alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)aminocarbonilo halogenado, arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo prop-1 ,2-en-1 -ilo), alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, siendo 2-metilfenilo un ejemplo adicional), hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ferc-butiloxi), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo dimetilamino), di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono, alquiisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 2-tien i lo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -etil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -difluormetil-1 ,2-diazol-4-ilo, 2-metil- 1.3- diazol-4-ilo, 1 -metil-1 , 3-d iazol-4-ilo, 2-metil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2.4- dimetil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 3-pirrolidinilo, 1 -metil-pirrol-3-ilo, 2-piridilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-3-ilo, 1 -metil-3-trifluorometil-1 ,2-diazol-4 - i I o , 1 ,2-dimetil-1 ,3-diazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo o 1-metil- ,2,4-triazol-3-ilo).
Preferiblemente, R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o sec-butilo, siendo n-butilo o n-pentilo ejemplos adicionales), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo, siendo ciclopropilmetilo un ejemplo adicional), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1 -ilo, 3-cloroprop-1-ilo o 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, etoxietilo, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo), alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo prop-1 ,2-en-1 -ilo), arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo), hidroxi, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 2-tienilo, 4-metil- 2- tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, ,2-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -etil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1-difluormetil- ,2-diazol-4-ilo, 2-metil-1 ,3-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,3-diazol-4-ilo, 2-metil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-ilo o 3- pirrolidinilo).
En particular, R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo n-propilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopentilmetilo) , cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclobutilo), o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 1-metil-1,2-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 , 3-tiazo l-4-i lo, 3-oxoetenilo, 1 -metil-pirrol-3-ilo).
En relación con R1, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, morfolino y piperidinilo. Lo mismo se aplica a arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en arilo de 6 a ?2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido.
En relación con R1, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como piridilo, tienilo, diazolilo, quinolinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, siendo pirrolilo, isoxazolilo y triazolilo ejemplos adicionales de tal heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo). Lo mismo se aplica a heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido.
De acuerdo a una modalidad, W es -NR8- e Y es un enlace. De acuerdo a una modalidad alternativa, W es un enlace e Y es -NR9-. De acuerdo a una modalidad alternativa adicional, W es un enlace e Y es un enlace, especialmente si R1 es un radical enlazado a nitrógeno, por ejemplo heterociclilo enlazado a nitrógeno tal como piperazinilo o morfolinilo.
De acuerdo a una modalidad, Q es -S(0)2-. De acuerdo a una modalidad alternativa, Q es -C(O)-.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -W-A1-Q-Y- es -W-A1-S(0)2-NR9-, -NR8-S(0)2-, -A1-S(0)2- o -S(0)2-. De acuerdo a una modalidad particular adicional, -W-A1-Q-Y- es -W-A1-CO-NR9- o -NR8-CO-.
A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace. En relación con A1, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano. Preferiblemente, A1 es un enlace. Si A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, W es preferiblemente -NR8-.
A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,2-etileno o 1 ,3-propileno) , alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-CO-, -CO-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-N 10-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace. Adicionalmente, A2 puede ser alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente. Preferiblemente, A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,2-etileno o 1 ,3-propüeno). Más preferiblemente, A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2-etileno). De manera alternativa, es preferible cuando A2 es arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular arileno de 6 a 12 átomos de carbono seleccionado del grupo que consiste de fen-1 ,4-ileno y fen-1 ,3-ileno, o heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono seleccionado del grupo que consiste de pirid-2,5-ileno y pirid-2,4-ileno. Si A2 es un enlace, X1 es en particular alquileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
En relación con A2, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano.
En relación con A2, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano.
En relación con A2, arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo).
En relación con A2, heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo).
X1 es -O-, -NR 1-, -S- o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo -CH2-, 1,2-etileno y 1 ,3-propileno). En relación con X1, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano. Adicionalmente, X1 puede ser alquenileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo, propinileno). En relación con X1, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano. Preferiblemente, X1 es -O-, -NR11-, -S-. Más preferiblemente, X1 es -O-. De forma alternativa, es preferible si X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo, -CH2-, 1,2-etileno).
De acuerdo a una modalidad particular, A2 es un enlace y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
De acuerdo a una modalidad particular, R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-es R1-S(0)2-NH-A2-X -, R1-NH-S(0)2-A2-X1-, R1-C(0)-NH-A2-X1- o R1-NH-C(0)-A2-X1-.
De acuerdo a una modalidad particular, el elemento estructural -Y-A2-X1- comprende al menos 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal. De acuerdo a modalidades particulares adicionales, el elemento estructural -Y-A2-X1- posee hasta 4, 5 o 6 átomos en la cadena principal, tal como 2 a 6, 2 a 5 o 2 a 4 átomos en la cadena principal, especialmente 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A -X1-es -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O- o -NR9-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-, con -Y-A2-X1- preferiblemente que tiene entre 2 y 6, entre 3 y 5 y especialmente 4 átomos en la cadena principal. Ejemplos particulares de -Y-A2-X1- incluyen ¦(CH2)3-0- y -NR9-(CH2)2-0-. En esta modalidad particular, R9 es como se define en la presente y de forma preferida R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo), o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que está enlazado a un átomo de carbono en A2 que es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A2-X1-es -NR9-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono- (por ejemplo, -NH-CH2-, -NH-(CH2)2- o -NH-(CH2)3-), con -Y-A2-X1- de forma preferida tiene 2 a 6, 2 a 5, 2 a 4 y especialmente 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal. En esta modalidad particular, R9 es como se define en la presente y de forma preferida R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo); o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que está enlazado a un átomo de carbono en X1 que es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A2-X1-es -NR9-alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono- o -NR9-alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono- (por ejemplo, -NH-CH2-C=C-), con -Y-A2-X1- de forma preferida tiene 2 a 6, 3 a 5 y especialmente 4 átomos en la cadena principal. En esta modalidad particular, R9 es como se define en la presente y de forma preferida R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo). Si A es un anillo heterocíclico, esta modalidad de -Y-A2-X1- es adecuada particularmente.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A2-X1- es -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono- (por ejemplo, -(CH2)2-), con -Y-A2-X1- de forma preferida tiene 2 a 6, 2 a 5, 2 a 4 y especialmente 2 átomos en la cadena principal. Si A es un anillo heterocíclico, esta modalidad de -Y-A2-X1- es adecuada particularmente.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, el motivo estructural -Y-A2-X1 como se describe en la presente que está enlazado a Q es -S(0)2- o -C(O)-. Ejemplos particulares para esta modalidad incluyen compuestos heterocíclicos de la invención donde R es R1-S(0)2-Y-A2-X o R1-C(0)-Y-A2-X1.
El radical R y en particular el radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-puede, en principio, enlazarse en la posición 5, 6, 7 u 8 del esqueleto de los compuestos de la invención: En las fórmulas, R , W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, Y1, R4a, R , X2, X3, R5, n son como se definen en la presente.
Ejemplos particulares adicionales incluyen compuestos de fórmulas anteriores, donde el radical R1-W-A -Q-Y-A2-X1- se reemplaza por el radical -CN.
Se prefieren los compuestos que tienen el radical R1-W-A1-Q-Y-A -X1- (o el radical -CN) en la posición 5, 6 o 7.
Se prefieren particularmente los compuestos de la invención que tienen el radical R -W-A1-Q-Y-A2-X1- (o el radical -CN) en la posición 7.
Además del radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X1- (o el radical -CN), los derivados de tetralina e indano de la invención pueden tener uno o más que un sustituyente adicional enlazados al anillo A. En estas posiciones, el esqueleto de los compuestos de la invención puede por lo tanto sustituirse con uno o más de un radical R2. Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes. En particular, en la posición 5, 6, 7 y/u 8, el esqueleto de los compuestos de la invención se puede sustituir con uno o más de un radical R2. Los compuestos de la invención pueden por lo tanto representarse mediante una de las siguientes fórmulas: o por las fórmulas correspondientes donde el radical R1-W- A1-Q-Y-A2-X1- está reemplazado por el radical -CN, donde R2a, R2 , R2c, R2d independientemente tienen uno de los significados que se dan para R2, y R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como se definen en la presente.
R2 es hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hid roxi-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo a los cuales se encuentran enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros.
Un anillo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente que formado por dos radicales R2 junto con los átomos del anillo de A al cual se encuentran enlazados es, por ejemplo, un anillo benceno.
En relación con R2, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a'4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono -y "haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. .
En relación con R2, heterociclilo de 3 a 12 átomos d.,e carbono sustituido ert particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como morfolinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Preferiblemente, R2 es hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor) o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R2 es hidrógeno o halógeno (por ejemplo, flúor).
De acuerdo a una modalidad particular, los compuestos de la invención tienen una de las siguientes fórmulas: o por las fórmulas correspondientes donde el radical R1-W-A -Q-Y-A2-X1- está reemplazado por el radical -CN, donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, Y1, R a, R , X2, X3, R5, n son como se definen en la presente.
En la posición 1, 2, 3 y/o 4, los compuestos de la invención se pueden sustituir con uno o más de un radical R3. Si hay más de un radical R3, estos pueden ser radicales iguales o diferentes. Los compuestos de la invención pueden por lo tanto representarse mediante la siguiente .fórmula: donde R3a, R , R3C, R3a, R3e, R3f independientemente tienen uno de los significados que se dan para R3, y A, R, R2, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como se definen en la presente.
De acuerdo a una modalidad particular, los compuestos de la invención tienen una de las siguientes fórmulas: donde R , R , R independientemente tienen el significado de R3 y A, R, R2, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como se definen en la presente.
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados-forman un grupo carbonilo.
Preferiblemente, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R3 es hidrógeno.
Y1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno o 1 ,2-etileno). En relación con Y1, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y ciano. En particular, Y1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno o 1 ,2-etileno).
R a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo), hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo bencilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo), -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo o isopropilcarbonilo), (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo (por ejemplo fluorometilcarbonilo, di fluoro metilcarbonilo, trifluoro metilcarbonilo, 1 ,1 ,1 -trifluoroet-2-ilcarbonilo o 1 , 1 , 1 -trifluoroprop-3-ilcarbonilo), arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenilcarbonilo), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenoxicarbonilo), alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo 3-oxetanilo).
Preferiblemente, R4s es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo), amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo bencilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo), alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo o isopropilcarbonilo), (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo (por ejemplo fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo o trifluorometilcarbonilo), arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenilcarbonilo), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo o ferc-butiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenoxicarbonilo), -C( = NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo 3-oxetanilo).
En particular, R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo), o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo 3-oxetanilo).
De manera alternativa, R4a es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno o 1,2-etileno) que está unido a un átomo de carbono en Y1. En relación con R4a, el alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo, de 1 a 4 átomos de carbono-haloalquilo, y ciano, con hidroxi y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono que es los sustituyentes adicionales. En particular, R4a es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno o 1,2-etileno) que está enlazado a un átomo de carbono en Y1 con Y1 que es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,2-etileno o 1,3-propileno) de modo que R4a y por lo menos parte de Y1 junto con el átomo de nitrógeno al cual R4a e Y1 están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene N que tiene, en particular, los átomos del anillo de 4, 5 o 6 miembros (incluyendo el átomo de nitrógeno). Un derivado de alquilaminotetralina o de indano que tiene tal anillo puede representarse por la siguiente estructura parcial: donde A, R, R2, R3, R b, X2, X3, R5, n son como se define en la presente, s es 0, 1 o 2, y t es 0, 1, 2, o 3. Combinaciones particulares de s y t incluyen s=1, t=1; s = 0, t=1; s=1, t=2; y s = 0, t=2.
R4b es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aríloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
Preferiblemente, R b es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo). En particular, R4b es hidrógeno.
De manera alternativa, R4a, R4b juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,4-butileno, 1 ,3-propileno, 2-fluoro-but-1 ,4-ileno o 1 -oxo-but-1 ,4-ileno), donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar con un átomo de oxígeno (por ejemplo -CH2-CH2-0-CH2-CH2-) o -NR16.
En relación con R4a y R , alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo fluoro o cloro), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, hidroxi y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR12aR12b o un enlace. Preferiblemente, X2 es >CR 2aR 2b.
X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aR 3b o un enlace. Preferiblemente, X3 es un enlace.
Por lo tanto, es preferible si X2 es >CR12aR12b y X3 es un enlace.
R 2a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi. Preferiblemente, R12a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
R13a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi. Preferiblemente, R13a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En relación con R 2a y R13a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y amino.
En relación con R12a y R13a, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R12b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De acuerdo a una modalidad particular, R12 es hidrógeno.
R13b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De acuerdo a una modalidad particular, R 3b es hidrógeno.
De manera alternativa, R 2a y R12b, o R 3a y R 3b, juntos son carbonilo o, preferiblemente, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1 ,3-propileno), donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar con un átomo de oxígeno o -NR14-.
En relación con R12a y R12b, o R13a y R13b, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular, R 2a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R 2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R13a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R 3bes hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R 2a es hidrógeno y R12b es hidrógeno, o R 3a es hidrógeno y R13b es hidrógeno.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R12a y R 2b juntos son 1 ,3-propileno sustituido "opcionalmente, o R13a y R13b juntos son 1 ,3-propileno sustituido opcionalmente.
R5 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3- fluorofenilo, 3-clorofenilo; 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-fluoro-5-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofen¡lo, 2,4-diclorofenilo o 3,4-diclorofenilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo ciciohexilo) o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
En relación con R5, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como ciclopropilo o ciciohexilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo F, Cl, Br), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo trifluorometilo), CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxi), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de„1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono en particular es heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono.
Preferiblemente, R5 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular como en los compuestos de fórmula: donde A, R, R2, R3, Y1, R a, R4 , X2, X3, n son como se define en la presente, y Ri/a R b Ri7c Ri d Ri7e independientemente son hidrógeno, halógeno (por ejemplo F, Cl o Br), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi), amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
Es también preferido si R5 es sustituido opcionalmente heteroarilo de 6 a 12 átomos de carbono, en particular como en los derivados de aminoindano de fórmula: donde A, R, R2, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, n son como se define en la presente, y Ri7b Ri7c Ri7d Ri7e independientemente son hidrógeno, halógeno (por ejemplo F, Cl o Br), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo trifluorometilo), CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxi), amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad en particular adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula: donde A, R, R2, R3, Y1, R4a, R4b, R5, n son como se define en la presente, R5 preferiblemente es arilo sustituido opcionalmente y en particular fenilo sustituido opcionalmente como se describe en la presente.
En relación con R5 o R17a, R17 , R 7c, R 7d, R17e, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo morfolinilo o piperidinilo).
De acuerdo a una modalidad particular, R 7a, R17b, R 7d, R 7e son hidrógeno y R17c es diferente de hidrógeno (sustitución para- mono).
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R17a, R 7c, Ri7d Ri7e son hidrógeno y R17b- es diferente de hidrógeno (sustitución meta-mono).
En relación con R17a, R17 , R17c, R 7d, R17e, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono en particular incluye morfolinilo, imidazolilo y pirazolilo.
R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R6 es hidrógeno.
R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R7 es hidrógeno.
R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R8 es hidrógeno.
R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por. ejemplo metilo o etilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo), amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo 3-azetidinilo) sustituido opcionalmente. Preferiblemente, R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo o etilo).
De acuerdo a una modalidad particular, R9. y R1 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1 ,3-1 ,2-etileno o propileno) de manera tal que R9 y^R junto con el átomo en Q al cual se enlaza R1 y el átomo de nitrógeno al cual se enlaza R9 forman un anillo heterocíclico que tiene, en particular, 4, 5 o 6 átomos del miembro del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno y Q). Siendo W y A1 ambos son un enlace, tal anillo se puede representar mediante la siguiente estructura parcial: donde Q, A2, X1, son como se define en la presente (por ejemplo S(0)2) y n es 0, 1, 2, 3 o 4.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno o 1 ,3-propileno) que se enlaza a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono de modo que R9 y al menos parte de A2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza R9 forman un anillo heterocíclico que contiene N que tiene, en particular, 4, 5, 6 o 7 átomos del miembro del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno). Tal anillo se puede representar mediante la siguiente estructura parcial: donde R , W, A1, Q y X1 son como se define en la presente, p es 1 o 2, r es 0, 1 o 2 y q es 0, 1 o 2. En esta modalidad particular, X1 preferiblemente es -O-. Combinaciones particulares de p, r y q incluyen p = 1 , r=0 , q = 1; y p= 1 , r=0, q = 0. De manera alternativa, p es 0, r es 3 y q es 1 , con X1 preferiblemente es -O-.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno o 1 ,3-propileno) que se enlaza a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 1,2-etileno) de modo que R9 y al menos parte de X1 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza R9 forman un anillo heterocíclico que contiene N que tiene, en particular, 4, 5, 6 o 7 átomos del miembro del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno). Con A2 siendo un enlace, tal anillo se puede representar mediante la siguiente estructura parcial: donde R1, W, A1 y Q son como se definen en la presente, p es 1 o 2, r es 0, 1 o 2 y q es 0, 1 o 2. Las combinaciones particulares de p, r y q incluyen p = 1, r = 0, q = 0.
R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R10 es hidrógeno.
R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R11 es hidrógeno. - De manera alternativa, R9, R11 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etileno).
R 4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Preferiblemente, R14 es hidrógeno.
R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R 5 es hidrógeno.
R16 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R16 es hidrógeno.
Resultan modalidades particulares de compuesto de la invención si A es un anillo benceno; R es R -W-A -Q-Y-A2-X1-; R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo n-propilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclobutilo), o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,3-diazol-4-ilo, 3-oxetanilo, 1 -metil-pirrol-3-ilo); W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2-etileno) o un enlace; X1 es -O- o alquileno sustituido opcionalmente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno, 1,2-etileno); R2 es hidrógeno o halógeno (por ejemplo flúor); R3 es hidrógeno; Y1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno, 1 ,2-etileno) ; R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo) o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-oxetanil); o R a es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno, 1,2-etileno) que está enlazado a un átomo de carbono en Y1 e Y1 es alquileno de 1 a 4 átomos, de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,2-etileno, 1 ,3-propileno); R4 es hidrógeno; o R4a R4b juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo 1 ,3-propileno, 1 ,4-butileno), donde un -CH2- de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono se puede reemplazar con un átomo de oxígeno (por ejemplo -CH2-CH2-O-CH2-CH2-); X2 es >CR12aR12b; X3 es un enlace; R5 es fenilo sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo); n es 0 o 1 ; R9 es hidrógeno, o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno) que está enlazado a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2-etileno); R 2a es hidrógeno; R12b es hidrógeno; o p12a p12b juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1 ,3-propileno).
Compuestos particulares adicionales de la presente invención son los derivados individuales (en particular derivados de tetralina e indano) de fórmula (Id) como se indica en las siguientes tablas 1 a 24 y sales toleradas fisiológicamente de las mimas: Tabla 1 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es hidrógeno y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR 2aR12b, R a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 2 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 3-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR 2aR12b, R a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 3 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R 7 es 3-CI y la combinación de R , -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 4 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 3-CF3 y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR 2aR12b, R4a, R4^ para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 5 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 6 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 2-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 7 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es 5-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es hidrógeno y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR 2aR12b, R a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 8 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es 5-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R 7 es 3-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR 2b, R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 9 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es 5-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R 7 es 3-CI y la combinación de R , -Y-A2-X1-, >CR12aR 2b, R a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 10 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es 5-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 3-CF3 y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR 2b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 11 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es 5-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR1 aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 12 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es 5-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 2-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 13 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es 6-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R 7 es hidrógeno y la combinación de R , -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 14 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-> R2 es 6-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 3-F y la combinación de R1., -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla'A (A-1 a A-480).
Tabla 15 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es 6-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R 7 es 3-CI y la combinación de R , -Y-A2-X1-, >CR12aR 2b, R a, R para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 16 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es 6-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 3-CF3 y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR 2 , R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 17 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es 6-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R 7 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR 2aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 18 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es 6-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R 7 es 2-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 19 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es 8-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es hidrógeno y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 20 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es 8-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 3-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 21 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es 8-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R 7 es 3-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR 2aR 2b, R4a, R4 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 22 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es 8-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 3-CF3 y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 23 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)2-, R2 es 8-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R 7 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2- X1-, >CR 2aR 2 , R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 24 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1- es como se define en la presente y en particular representan -CH2- o -(CH2)r, R2 es 8-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R 7 es 2-CI y la combinación de R1, -Y-A2- X1-, >CR12aR12 , R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Los compuestos particulares adicionales de la presente invención son los derivados individuales (en particular derivados de tetralina e indano) de fórmula (Id) como se indica en las siguientes tablas 25 a 48 y sales toleradas fisiológicamente de los mismos: Tabla 25 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y -NR4aR4b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es hidrógeno y la combinación de R , -Y-A2-X1-, >CR12aR 2b, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 26 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR4aR b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente^ y en particular representa hidrógeno, R 7 es 3-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 27 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR aR4b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4-, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 3-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR 2 , R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-512).
Tabla 28 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR4aR4b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R 7 es 3-CF3 y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 29 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR4aR4 es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR1 aR12b, R4 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 30 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR4aR4b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R 7 es 2-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR 2aR12b, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 31 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR aR b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 5-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es hidrógeno y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR1 aR12b, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 32 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR aR4b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 5-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 3-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR 2b, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 33 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR aR4 es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 5-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 3-CI y la combinación de R1, -Y-A -X1-, >CR12aR12b, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 34 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR4aR4b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 5-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 3-CF3 y la combinación de R , -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 35 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR4aR4b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 5-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R 7 es 2-F y la combinación de R\ -Y-A2-X1-, >CR12aR 2b, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 36 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR aR4b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P 1 , P2, P3 o P4, R2 es 5-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 2- CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR 2aR 2 , R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 37 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR4aR4b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 6-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es hidrógeno y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR 2 , R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 38 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR aR4b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 6-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 3- F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR1 aR12b, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 39 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR4aR4 es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 6-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 3-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR 2aR12b, R4 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 40 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR4aR b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 6-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 3-CF3 y la combinación de R\ -Y-A2-X1-, >CR12aR 2b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 41 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y -NR aR4b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 6-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR 2b, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 42 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR aR b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 6-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 2-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 43 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y -NR4aR4b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 8-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R 7 es hidrógeno y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR 2aR12b, R para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 44 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR aR b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 8-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 3-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 45 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR4aR b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 8-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R 7 es 3-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR , R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 46 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR4aR4b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 8-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 3-CF3 y la combinación de R , -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 47 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-NR aR4b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 8-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R 7 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR 2aR 2b, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Tabla 48 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y -NR aR b es como se define en la presente y en particular representan una de las estructuras parciales P1, P2, P3 o P4, R2 es 8-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R17 es 2-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR 2aR12b, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-481 a A-640).
Estructuras parciales P1, P2, P3, y P4: P3 P4 Aún compuestos particulares adicionales de la presente invención son los compuestos descritos en los ejemplos de preparación y las sales toleradas fisiológicamente de los mismos. Estos incluyen para cada ejemplo de preparación el compuesto ejemplificativo así como la correspondiente base libre y cualquiera de las otras sales toleradas fisiológicamente de la base libre (si el compuesto ejemplificativo es una sal), o cualquier sal tolerada fisiológicamente de la base libre (si el compuesto ejemplificativo es una base libre). Estos además incluyen enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros y cualquier otras formas isoméricas de los compuestos, que se describen explícita o implícitamente.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por analogía con los métodos que son bien conocidos en la técnica. Los métodos adecuados para la preparación de compuestos de fórmula (I) se describen en los siguientes Esquemas de Reacción. Esquema de Reacción 1: Como se muestra en el Esquema de Reacción 1, el compuesto de fórmula general 1 sufre fácilmente alquilación en enamina para dar el compuesto de fórmula general 3.
En el Esquema de Reacción 1, las variables X1, R2, X2, X3, R5 son como se definen en la presente y L es un grupo protector adecuado (por ejemplo L = Me). El proceso descrito en el Esquema de Reacción 1 también es útil para obtener tetralinas, donde X1 es un alquileno sustituido opcionalmente u oxígeno. En este caso, L es un grupo que representa, o puede ser convertido en, la cadena lateral deseada R1-W-A1-Q-Y-A2-.
De manera alternativa, los compuestos de fórmula 3 se pueden preparar como se describe en el Esquema de Reacción 2. Esquema de Reacción 2a: Como se muestra en el Esquema de Reacción 2a, el compuesto de fórmula general 4 sufre fácilmente la alquilación para dar el compuesto de fórmula general 5. La conversión al cloruro ácido y posterior cierre del anillo con etileno en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo AICI3) genera el compuesto 3 (por ejemplo J. Het. Chem., 23 (2), 343, 1986 y Bioorg. Med. Chem. Let, 17 (22), 6160, 2007).
En el Esquema de Reacción 2a, las variables X1, R2, X2, X3, R5 son como se definen en la presente y L, L1 son un grupo protector adecuado (por ejemplo L, L = Me). Los compuestos 3 pueden ser convertidos adicionalmente a compuestos de fórmula general (I).
Esquema de Reacción 2b: El Esquema de Reacción 2b describe la síntesis general de las indanonas 3 usando la formación del enlace C,C catalizado por metal de transición para sintetizar la indanona de un diazoprecursor (cf. Tetrahedron Letters (2009), 50, 3568). L es una porción éster. La cadena lateral que contiene X2, X3 y R5 podría ser introducida por una alquilacion del intermediario 1,3-dicarboilo. La saponificación de la porción éster y descarboxilación podría producir la indanona 3.
En el Esquema de Reacción 2a, las variables X1, R2, X2, X3, R5 son como se definen en la presente y L es un grupo protector adecuado (por ejemplo L = Me). Los compuestos 3 pueden ser convertidos adicionalmente a compuestos de fórmula general (I). Esquema de Reacción 2c: En el Esquema de Reacción 2c, se representa una ruta alternativa a los compuestos 14 donde n = 0. Una 1-indanona sustituida puede funcionalizarse en la posición 2 después de la desprotonación próxima al carbonilo seguido por alquilacion con un electrófilo que lleva nitrógeno protegido (PG = grupo protector; este incluye N(PG)2 siendo nitro y el carbono adyacente en Y1 y N(PG)2 siendo nitrilo). La adición de un nucleófilo funcionalizado (por ejemplo Li-organilo o reactivo de Grignard) al carbonilo de la 1-indanona seguido por eliminación e hidrogenación puede producir el compuesto 8. La química del grupo protector estándar seguido por alquilacion, desprotección de la amina unida a A2 y reacción con un cloruro de sulfonilo sustituido puede dar el intermediario 12.
Cuando N(PG)2 es un grupo nitro o cuando N(PG)2 y el carbono en Y1 adyacente a N(PG)2 forma un grupo nitrilo al enlace C-H activado próximo al nitrilo o el nitro puede usarse para las reacciones de alquilacion con electrófilos funcionalizados adecuadamente para proporcionar compuestos 14 en los cuales R4a es un alquileno opcionalmente sustituido que está enlazado a un átomo de carbono en Y1. De manera alternativa el nitrógeno unido a Y1 en el compuesto 12 puede ser desprotegido y sustituido para proporcionar el compuesto 14.
En el Esquema de Reacción 2c, las variables W, A1, R9, A2, X1, X2, X3, R3, R5, Y1, R a, R4b son como se definen en la presente y L es un grupo protector adecuado (por ejemplo L = Me).
El proceso representado en el Esquema de Reacción 3 es útil para obtener tetralinas e indanos, donde X1 es -O- o -S-, A es alquileno opcionalmente sustituido, Y es -NR9-, y Q es -S(0)2.
Y1 es metileno o etileno opcionalmente sustituido.
Esquema de Reacción 3: En el Esquema de Reacción 3, las variables L, R1, W, A1, R2, R3, R a, R4b, R5, R9, X2, X3 son como se definen en la presente y L2 es un grupo protector adecuado (por ejemplo L2 = COOEt).
Los compuestos 7 en los cuales Y1 es etileno puede obtenerse de los compuestos 3 en analogía al protocolo descrito en Helv. Chim. Acta (1989), 72, 1463-70 o J. Med. Chem. (2000), 43, 4051-62 seguido por reducción del nitrilo correspondiente (por ejemplo con hidruro de litio y aluminio o complejo de tetrahidrofurano de borano en tetrahidrofurano).
Los compuestos 7 en los cuales Y1 es metileno se pueden obtener del compuestos 3 mediante la reacción de Henry en analogía al protocolo descrito en el documento DE3901814 seguido por reducción del correspondiente grupo nitro (por ejemplo hidrogenación catalítica con paladio sobre carbón). De manera alternativa los compuestos 7 en los cuales Y1 es metileno se pueden obtener de los compuestos 3 en analogía al protocolo descrito en J. Med. Chem. (2000), 43, 4051-62 seguido de reorganización de Curtius del correspondiente ácido carboxílico a la amina 7.
Las cadenas laterales que contienen R1, W, A1, A2, X1 y R9 y R5, X2 y X3, así como los sustituyentes R2, R3, R a y R4b se puede introducir en analogía a los protocolos descritos en el documento WO2009121872.
• El proceso descrito en el Esquema de Reacción 3a es útil para obtener tetralina, donde X1 es -O- o -S-, e Y es un enlace.
Esquema de Reacción 3a: En el Esquema de Reacción 3a, las variables L, L2, R1, W, A1, Q, A2, R2, R3, R4a, R4b, R5, X2, X3, Y1, n son como se define en la presente. Un ejemplo para el compuesto R1-W-A1-Q-A -Br podría ser CH3-S02-CH2-CH2-Br.
Los protocolos adicionales para la síntesis de los compuestos en los cuales Y es un enlace y W es NR8 se describen en el documento WO 2009/121872.
Esquema de Reacción 3b: En el Esquema de Reacción 3b, se representa una ruta alternativa al compuesto 9. A partir de un beta-cetoéster funcionalizado, el intermediario hidroximetilo puede obtenerse en analogía a los protocolos descritos en Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1375. El compuesto 8 en donde Y1 es un enlazador que contiene un átomo de carbono puede obtenerse en analogía a los protocolos descritos en Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1375. Para obtener enlazadores largos Y1 con dos o tres átomos de carbono del grupo hidroxilo en el intermediario hidroximetilo o bien se pueden convertir a un grupo saliente el cual puede ser sustituido por un cianuro o el intermediario hidroximetilo puede ser oxidado a un aldehido que puede ser convertido en una reacción de Henry al compuesto nitro correspondiente. La reducción (por ejemplo, hidrogenación) de los nitrilos anteriores o compuestos nitro seguida por la protección de la amina correspondiente puede dar los compuestos 9.
Esquema de Reacción 3c: intermediario hidroximetilo En el Esquema de Reacción 3c, se representa una ruta alternativa al intermediario hidroxmetilo descrita antes. En analogía a los protocolos descritos en Journal of Organic Chemistry (1981), 46(26), 5371, US 4927838 o http://www3. interscience.wiley.com/cqi-bin/mrwhome/107610747/HO E se puede obtener el aldehido el cual después de la reducción (por ejemplo hidrogenacion) puede producir el intermedio hidroximetilo.
El proceso representado en el Esquema de Reacción 4 es útil para obtener tetralinas e indanos, donde X1 es metileno, A2 es un enlace, Y es -NR9-, y Q es -S(0)2.
Esquema de Reacción 4: De manera alternativa a triflato 19, se puede usar el correspondiente bromuro o yoduro para preparar el compuesto 20.
En el Esquema de Reacción 4, las variables R , W, A1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R9, X2, X3 son como se definen en la presente, y L3 es un grupo protector adecuado (por ejemplo L3 = COO'Bu). Y1 es metileno o etileno sustituido opcionalmente.
Los compuestos 16 con metileno o etileno de Y1 pueden obtenerse del compuesto 15 de una manera similar como los compuestos 7 de los compuestos 3.
Las cadenas laterales que contienen R1, W, A1, X1 y R9 y R5, X2 y X3 así como los sustituyentes . R2, R3, R4a y R4b pueden ser introducidos en analogía a los protocolos descritos en el documento WO2009/121872.
El procesos descrito en el Esquema de Reacción 5 es útil para obtener tetralina e indanos, donde X es alquileno sustituido opcionalmente, A2 es alquileno sustituido opcionalmente o un enlace, Y es -NR9-, y Q es -S(0)2.
Esquema de Reacción 5: En lugar de trifluoroborato 66, se puede usar el correspondiente derivado de 9-borabiciclo[3.3.1 ]non-9-ilo para preparar el compuesto 26.
En el Esquema de Reacción 5, las variables R1, W, A1, R2, R3, R a, R4b, R5, R9, X2, X3, A2 y n son como se definen en la presente, y L3 es un grupo protector adecuado (por ejemplo L3 = COO'Bu).
El proceso descrito en el Esquema de Reacción 6 es útil para obtener tetralinas e indanos, donde X es -NR11-, A2 es alquileno sustituido opcionalmente, JY es -NR9-, y Q es -S(0)2. Y1 es metileno o etileno sustituido opcionalmente.
Esquema de Reacción 6: En el Esquema de Reacción 6, las variables R1, W, A1, R2, R3, R4a, R b, R5, R9, .X2, X3, A2 y n son como se definen en la presente, y L4 es un grupo protector adecuado. Y1 es metileno o etileno sustituido opcionalmente.
Los compuestos 33, donde R4a es alquileno que está enlazado a un átomo de carbono en Y1 pueden ser sintetizados mediante los procesos representados en el Esquema de Reacción 7 y el Esquema de Reacción 8.
Esquema de Reacción 7: Pueden obtenerse los compuestos 8a y 17a de los compuestos 3 y 15, respectivamente, en analogía a los siguientes protocolos: Reactivo de Wittig 7a y 16a: c.f. J. Org. Chem. 2009, 74, 9191-9194, Organic Reactions 1990, 38 (http://www3.interscience.wiley.com/cgi- bin/mrwhome/107610747/HOME; CAN 149:555087); Olefinación seguida de hidrogenación introducir la Porción heterociclilo dando .
Esquema de Reacción 9: Esquema de Reacción 10: Los compuestos 8b y 17a pueden obtenerse de los compuestos 3 y 15, respectivamente, en analogía a los siguientes protocolos: J. Org. Chem. (2006), 71, 7885-7887 y Organic Process Research & Development 2004, 8, 389-395.
Esquema de Reacción 11: Esquema de Reacción 12: Los compuestos 8c y 17c pueden obtenerse de los compuestos 3 y 15, respectivamente, en analogía a los siguientes protocolos: Síntesis de pirrolidinona: c.f. J. Med. Chem. 2005, 48, 2294-2307; reducción de pirrolidina con hidruro de litio y aluminio: c.f. Tetrahedron Letters (2010), 51(11), 1459-1461.
El proceso representado en los siguientes Esquema de Reacción es útil para obtener compuestos de fórmula general (I) en la cual A es un heterociclo.
Esquema de Reacción 13: 34 35 Como se muestra en el Esquema de Reacción 13, el compuesto de fórmula general 34 experimenta fácilmente condensación con dimetilformamidadimetilacetal para dar el compuesto de fórmula general 35.
Esquema de Reacción 14: Como se muestra en el Esquema de Reacción 8 anteriormente, el intermediario de fórmula general 35 reacciona con diferentes nucleófilos de fórmula general H2N-NH-R en un solvente alcohólico preferiblemente metanol o etanol a una temperatura de aproximadamente entre 20° y 80°C para obtener los compuestos de fórmulas generales 36 y 37. En el caso de hidrazinas monosustituidas se forman productos regioisoméricos. Los compuestos 36 y 37 se pueden transformar a compuestos de fórmula general (I) como se describe en el Esquema de Reacción 15.
En el Esquema de Reacción 14, la variable R es como se define en la presente.
Esquema de Reacción 15: La alquilación de 38 puede proceder vía una enamina como se describió en el Esquema de Reacción 1, o vía un enolato. El compuesto 39 se pueden usar en analogía al compuesto 3 para preparar análogos heterocíclicos de fórmula (I) representado en los Esquemas de Reacción 3 a 12. En el Esquema de Reacción 15, las variables R, R5, X2, X3 son como se define en la presente. Esquema de Reacción 16: Como se muestra en el Esquema de Reacción 16, la reacción del compuesto de fórmula general 34 con hidrox¡l(tosiloxi)yodobenceno da el compuesto de fórmula 42. La reacción del compuesto de fórmula general 42 con 1 ,3-nucleófilos bajo condiciones apropiadas produce el compuesto de fórmula general 43. El compuesto 45 se pueden usar en analogía al compuesto 3 para preparar análogos heterocíclicos de fórmula (I) representa en los Esquemas de Reacción 3 a 12. En el Esquema de Reacción 16, las variables R, R5, X2, X3 son como se define en la presente.
Esquema de Reacción 17: Como se muestra en el Esquema de Reacción 17, la condensación del compuesto de fórmula general 35 con el reactivo de fórmula general 49 y acetato de amonio en ácido acético a reflujo da el compuesto de fórmula general 47, el cual puede ser transformado además a los compuestos de fórmula general 48.
El compuesto 48 se pueden usar en analogía al compuesto 3 para preparar análogos heterocíclicos de fórmula (I) representado en los Esquemas de Reacción 3 a 12. En el Esquema de Reacción 17, las variables R, R5, X2-, X3 son como se define en la presente.
Esquema de Reacción 18: Como se muestra en el Esquema de Reacción 18, la ciclocondensación del intermediario de fórmula general 35 con los 1 ,3-nucleófilos de fórmula general 50 en presencia de bases orgánicas o inorgánicas adecuadas tal como KOH, NaOH, NaHC03, etóxido de sodio, metóxido de sodio, trietilamina y diisopropiletilamina en un solvente alcohólico, preferiblemente etanol o metanol, a una temperatura de aproximadamente entre 20° y 80°C produce el compuesto de fórmula general 51, que puede ser transformado adicionalmente para dar compuestos de fórmula general 52. El compuesto 52 se pueden usar en analogía al compuesto 3 para preparar análogos heterocíclicos de fórmula (I) representado en los Esquemas de Reacción 3 a 12. En el Esquema de Reacción 18, las variables R, R5, X2, X3 son como se define en la presente.
Esquema de Reacción 19: Como se muestra en el Esquema de Reacción 19, el intermediario de fórmula general 53 fácilmente puede sufrir condensación con dimetilformamidadimetilacetal para dar el compuesto de fórmula general 54, que reacciona con diferentes nucleófilos de fórmula general H2N-NH-R en un solvente alcohólico, preferiblemente metanol o etanol, a una temperatura de aproximadamente entre 20° y 80°C para dar los compuesto de fórmula general 55 y 56. Los compuestos 57 y 58 se pueden usar en analogía al compuesto 3 para preparar análogos heterocíclicos de fórmula (I) representados en los Esquemas de Reacción 3 a 12. En el Esquema de Reacción 19, las variables R, R5, X2, X3 son como se define en la presente.
Esquema de Reacción 20: Como se muestra en el Esquema de Reacción 20, la reacción del compuesto de fórmula general 53 con hidroxil(tosiloxi)yodobenceno da el compuesto de fórmula 59, el cual reacciona con 1 ,3-nucleófilos bajo condiciones apropiadas para dar el compuesto de fórmula general 60. La transformación adicional da lugar a compuestos de fórmula general 61. El compuesto 61 se puede usar análogo al compuesto 3 para preparar análogos heterocíclicos de fórmula (I) representado en los Esquemas de Reacción 3 a 12. En el Esquema de Reacción 20, las variables R, R5, X2, X3 son como se define en la presente. Esquema de Reacción 21: Como se muestra en el Esquema de Reacción 21, la ciclocondensación del intermediario de fórmula general 54 con los 1 ,3-nucleófilos de fórmula general 50 en presencia de bases orgánicas o inorgánicas adecuadas tal como KOH, NaOH, NaHC03, etóxido de sodio, metóxido de sodio, trietilamina y diisopropiletilamina en un solvente alcohólico, preferiblemente etanol o metanol, a una temperatura de aproximadamente entre 20° y 80°C da el compuesto de fórmula general 63, que además se puede transformar para dar compuestos de fórmula general 64. El compuesto 64 se pueden usar en analogía al compuesto 3 para preparar análogos heterocíclicos de fórmula (I) representado en los Esquemas de Reacción 3 a 12. En el Esquema de Reacción 21, las variables R, R5, X2, X3 son como se define en la presente.
Las sales de adición de los compuestos de fórmula (I) se preparan de un modo habitual por mezclado de la base libre con un ácido correspondiente, opcionalmente en solución en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter, tal como ferc-butiléter de metilo o diisopropiléter, una cetona, tal como acetona o metiletilcetona, o un éster, tal como acetato de etilo.
Los compuestos de fórmula (II) donde L es un grupo protector de amino, Y es NR9, y A2, X1, A, R2, R3, Y1, R4a, R b, X2, X3, R5, n se definen como anteriormente, son útiles como intermediarios en la preparación de inhibidores de GlyT1, en particular aquellos de fórmula (I).
Los grupos protectores de amino adecuados son bien conocidos en la técnica tal como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
De acuerdo a una modalidad particular, L es alquilcarbonilo sustituido opcionalmente (por ejemplo, ferc-butilcarbonilo) , arilcarbonilo sustituido opcionalmente, arilalquilcarbonilo sustituido opcionalmente (por ejemplo, bencilcarbonilo), alcoxicarbonilo sustituido opcionalmente (por ejemplo, metoxicarbonilo o ferc-butiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo sustituido opcionalmente (por ejemplo fenoxicarbonilo) o arilalcoxicarbonilo sustituido opcionalmente.
Los compuestos de fórmula (I) tienen la capacidad de inhibir la actividad del transportador de glicina, en particular el transportador 1 de glicina (GlyT1).
La utilidad de los compuestos de acuerdo a la presente invención como inhibidores de la actividad del transportador de glicina, en particular la actividad de GlyT1, se puede demostrar por metodología conocida en la técnica. Por ejemplo, se pueden usar células recombinantes hGlyTI c_5_CHO que expresan GlyTIc humano para medir la captura de glicina y su inhibición (IC50) por un compuesto de fórmula (I).
Entre los compuestos de fórmula (I) aquellos que se prefieren son los que logran una inhibición eficaz a bajas concentraciones. En particular, se prefieren los compuestos de fórmula (I) que inhiben el transportador 1 de glicina (GlyT1) a un nivel de IC50 < 1 µ ??, más preferiblemente a un nivel de IC50 < 0.5 µ???, en particular preferiblemente a un nivel de IC5o < 0.2 µ ?? y más preferiblemente a un nivel de IC50 < 0.1 µ???.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la presente invención son por lo tanto útiles como productos farmacéuticos.
Por consiguiente, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo inerte y un compuesto de fórmula (I).
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GlyT1, y los métodos correspondientes para inhibir el transportador de glicina GlyT1.
El receptor de NMDA es central en un amplio intervalo de procesos del SNC, y ha sido descrito su rol en una variedad de enfermedades en humanos u otras especies. Los inhibidores de GlyT1 retrasan la eliminación de glicina de las sinapsis, provocando que aumente el nivel de glicina sináptica. Esto por el contrario aumenta la ocupación del sitio de unión de glicina en el receptor de NMDA, que aumenta la activación del receptor de NMDA seguido a la liberación de glutamato de la terminal presináptica. Los inhibidores del transporte de glicina y en particular los inhibidores del transportador de glicina GlyT1 son por lo tanto conocidos como útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Además, los receptores de glicina A desempeñan un papel en una variedad de enfermedades en humanos u otras especies. El aumento de las concentraciones extracelulares de glicina por inhibición del transporte de glicina puede incrementar la actividad de los receptores de glicina A. De esa manera, los inhibidores del transportador de glicina y en particular los inhibidores del transportador de glicina GlyT1, son útiles para tratar una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
La presente invención por lo tanto además se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico, y con los métodos correspondientes para el tratamiento de tales trastornos.
De acuerdo a una modalidad particular, el trastorno está asociado con la disfunción de neurotransmisión glicinérgica o glutamatérgica.
De acuerdo a otra modalidad particular adicional, el trastorno es uno o más de las siguientes condiciones o enfermedades: esquizofrenia o un trastorno psicótico que incluye esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada), trastorno esquizofrénico, trastorno esquizoafectivo, trastorno ilusorio, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una condición médica general y trastorno psicótico inducido por sustancias, que incluye ambos síntomas positivo y negativo de esquizofrenia y otras psicosis; trastornos cognitivos que incluye demencia (asociado con enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia multi-infarto, trauma, problemas vasculares o ataque al corazón, enfermedad de VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras condiciones médicas generales o abuso de sustancias); delirio, trastornos amnésicos o deficiencia cognitiva que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad; trastornos de ansiedad que incluye trastorno por estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno por estrés post-traumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y ansiedad debida a una condición médica general; trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos (que incluyen delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad; tolerancia, dependencia o abstinencia de sustancias que incluyen alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); obesidad, bulimia nerviosa y trastornos alimenticios compulsivos; trastornos bipolares, trastornos del humor que incluyen trastornos depresivos; depresión que incluye depresión unipolar, depresión estacional y depresión post-parto, síndrome premenstrual (PE , por sus siglas en inglés) y trastorno disfórico premenstrual (PDD, por sus siglas en inglés), trastornos del humor debido a una condición médica general, y trastornos del humor inducidos por sustancias; trastornos de aprendizaje, trastorno de desarrollo persuasivo que incluye trastorno autístico, trastornos de déficit de atención que incluyen trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH, por sus siglas en inglés) y trastorno de conducta; trastornos de movimiento, que incluyen aquinesias y síndromes aquinéticos-rígidos (que incluyen enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de múltiples sistemas, degeneración corticobasal, complejo de demencia parkinsonismo-ALS y calcificación de ganglios básales), parkinsonismo inducido por medicación (tal como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y tremor postural inducido por medicación), síndrome de Gilíes de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular o debilidad que incluye tremores; disquinesias [que incluyen tremor (tal como tremor por reposo, tremor postural y tremor intencional), corea (tal como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo), mioclonía (que incluye mioclonía generalizada y mioclonía focal), tics (que incluye tics simples, tics complejos y tics sintomáticos), y distonia (que incluye distonia generalizada tal como distonia idiopática, distonia inducida por fármacos, distonia sintomática y distonia paroximal, y distonia focal tal como blefaroespasmo, distonia oromandibular, disfonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonia axial, distonia por calambre distónico de escritor y hemiplégica)] ; incontinencia urinaria; daño neuronal que incluye daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo, tinnitus, deterioro y pérdida auditiva, y edema cerebral; emesis; y trastornos del sueño que incluyen insomnio y narcolepsia.
De acuerdo a otra modalidad particular adicional, el trastorno es dolor, en particular de dolor crónico y especialmente dolor neuropáticos.
El dolor se puede clasificar como dolor agudo y crónico. El dolor agudo y dolor crónico difieren en su etiología, patofisiología, diagnóstico y tratamiento.
El dolor agudo, el cual ocurre luego de una lesión de tejido, es autolimitante, sirve como una alerta para el tejido que se está dañando y que luego de la reparación del tejido generalmente disminuye. Hay síntomas psicológicos mínimos asociados con el dolor agudo excepto de la ansiedad leve. El dolor agudo es de naturaleza nociceptiva y se produce luego de la estimulación química, mecánica y térmica de receptores de dolor A-delta y C-polimodal.
El dolor crónico, por otra parte, no tiene función biológica protectora. En lugar de ser el síntoma del daño del tejido es una enfermedad en sí mismo. El dolor crónico es imparable y no se autolimita y puede persistir durante años, quizás décadas luego de la lesión inicial. El dolor crónico puede ser refractario a muchos regímenes de tratamiento. Los síntomas psicológicos asociados con el dolor crónico incluyen ansiedad crónica, miedo, depresión, insomnio y deterioro de la interacción social. El dolor crónico no maligno es predominantemente de naturaleza neuropática e involucra daño al sistema nervioso periférico o central .
El dolor agudo y el dolor crónico son causados por diferentes procesos neurofisiológícos y por lo tanto tienden a responder a diferentes tipos de tratamiento. El dolor agudo puede ser de naturaleza somática o visceral. El dolor somático tiende a ser bien localizado, dolor constante y se describe como punzante, doloroso, pulsante o permanente. El dolor visceral, por otra parte, tiende a ser vago en su distribución, de naturaleza paroxística y usualmente se describe como profundo, doloroso, de naturaleza opresora o que produce cólicos. Los ejemplos de dolor agudo incluyen dolor post-operación , dolor asociado con trauma y el dolor de artritis. El dolor agudo generalmente responde al tratamiento con opioides o fármacos anti-inflamatorias no esferoides.
El dolor crónico, a diferencia del dolor agudo, se describe como ardiente, eléctrico, con hormigueo y de naturaleza punzante. Puede ser de presentación continuo o paroxístico. Lo característico del dolor crónico son alodinia e hiperalgesia. La alodinia es dolor que resulta de un estímulo que normalmente no produce una respuesta dolorosa, tal como un toque suave. La hiperalgesia es una sensibilidad aumentada a un estímulo normalmente doloroso. La hiperalgesia principalmente ocurre inmediatamente en el área de la lesión. Secundariamente la hiperalgesia ocurre en el área no dañada circundante a la lesión. Los ejemplos de dolor crónico incluyen síndrome de dolor regional complejo, dolor con origen de neuropatías periféricas, dolor postoperación, dolor de síndrome de fatiga crónica, dolor de cabeza del tipo tensión, dolor con origen en lesión de nervio mecánico y dolor severo asociado con enfermedades tal como cáncer, enfermedades metabólicas, enfermedad viral neurotrópica , neurotoxicidad, inflamación, esclerosis múltiple o cualquier dolor con origen como consecuencia de o asociado a estrés o enfermedad depresiva.
A pesar que los opioides son baratos y eficaces, durante su uso se producen efectos secundarios que potencialmente amenazan la vida, más notablemente depresión respiratoria y rigidez muscular. Adicionalmente, las dosis de opioides que se pueden administrar están limitadas por náuseas, emesis, constipación, prurito y retención urinaria, que generalmente da como resultado que los pacientes elijan recibir un control del dolor subóptimo en lugar de sufrir estos efectos secundarios angustiantes. Adicionalmente, estos efectos secundarios generalmente dan como resultado que los pacientes requieran hospitalización extendida. Los opioides son altamente adictivos y son fármacos reglamentados en muchos territorios.
Los compuestos de fórmula (I) son particularmente útiles en el tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión que incluyen depresión unipolar, depresión estacional y depresión post-parto, síndrome premenstrual (SPM, por sus siglas en inglés) y trastorno disfórico premenstrual (TDP, por sus siglas en inglés), trastornos del aprendizaje, trastorno de desarrollo persuasivo que incluye trastorno autístico, trastornos de déficit de atención que incluye trastorno de déficit de atención e hiperactividad, trastornos de tic que incluyen trastorno de Tourette, trastornos de ansiedad que incluyen fobia y trastorno de estrés post-traumático, trastornos cognitivos asociados con demencia, demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington, espasticidad , mioclonía, espasmo muscular, tinnitus y deterioro y pérdida auditiva son de particular importancia.
Los trastornos cognitivos particulares son demencia, delirio, trastornos amnésicos y deterioro cognitivo que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Los trastornos de ansiedad particulares son trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo y ataque de pánico.
La esquizofrenia o patologías de psicosis particulares son esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada y trastornos inducidos por sustancias.
Los trastornos neurológicos particulares que se pueden tratar con los compuestos de fórmula (I) incluyen en particular un trastorno cognitivo tal como demencia, deterioro cognitivo, trastorno de déficit de atención e hiperactividad.
Los trastornos psiquiátricos particulares que se pueden tratar con los compuestos de fórmula (I) incluyen en particular un trastorno de ansiedad, un trastorno del humor tal como depresión o un trastorno bipolar, esquizofrenia, un trastorno psicótico.
Dentro del contexto del tratamiento, el uso de acuerdo a la invención de los compuestos de fórmula (I) involucra un método. En este método, se administra una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I), en general formulado de acuerdo a la práctica farmacéutica y veterinaria, al individuo a ser tratado, preferiblemente un mamífero, en particular un humano. Que tal tratamiento sea indicado, y en qué forma se realice, depende del caso individual y es asunto de evaluación médica (diagnóstico) que tiene en cuenta los signos, síntomas y/o anomalías que estén presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o anomalías particulares, y otros factores.
En general, el tratamiento se lleva a cabo por medio de la administración única o repetida diariamente, cuando sea apropiado junto, o alternando, con otros fármacos o preparaciones que contienen fármacos.
La invención también se refiere a la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un individuo, preferiblemente un mamífero, en particular un humano. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) se administran habitualmente en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo inerte (por ejemplo un excipiente farmacéuticamente aceptable) junto con al menos un compuesto de acuerdo a la invención y, cuando resulta apropiado, otras fármacos. Estas composiciones pueden, por ejemplo, ser administradas oralmente, rectalmente, transdérmicamente, subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente o intranasalmente.
Los ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales sólidas, tal como polvos, gránulos, tabletas, en particular tabletas recubiertas, grajeas, bolsitas, caché, tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas, tal como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólidas, tal como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, y también formas medicinales líquidas, tal como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyecciones y preparaciones para infusión, y gotas para los ojos y gotas para los oídos. También se pueden usar dispositivos de liberación implantados para la administración de inhibidores de acuerdo a la invención. Adicionalmente, también es posible usar liposomas o microesferas.
Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo a la invención opcionalmente se mezclan o diluyen con uno o más transportadores (excipientes). Los transportadores (excipientes) pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos, transportadores o medio para el compuesto activo.
Los transportadores adecuados (excipientes) se listan en las monografías medicinales de especialistas. Adicionalmente, las formulaciones pueden comprender sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tal como agentes de humectación; agentes emulsificantes y de suspensión; preservantes; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizantes de emulsión; formadores de películas; formadores de gel; agentes enmascaramiento de olor; correctores de sabor; resina; hidrocoloides; solventes; solubilizantes; agentes neutralizantes; aceleradores de difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes que permiten a la piel recuperar/conservar su contenido graso; materiales en crudo para ungüentos, cremas o aceites; derivados de siliconas; auxiliares para esparcir; estabilizantes; esterilizantes; bases para supositorios; auxiliares de tabletas, tal como aglutinantes, rellenos, deslizantes, desintegrantes o recubrimientos; propelentes; agentes de secado; opacificantes; espesantes; ceras; plastizantes y aceites minerales blancos. Una formulación respecto a esto está basada en el conocimiento especializado como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia de sustancias auxiliares para farmacia, cosméticos y campos relacionados], 4ta edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser adecuados para combinar con otros agentes terapéuticos.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona: i) una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con uno o más agentes terapéuticos adicionales; ii) una composición farmacéutica que comprende un producto combinado según se definió anteriormente en i) y por lo menos un vehículo, diluyente o excipiente; iii) el uso de una combinación según se definió anteriormente en i) la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición como se define en la presente; iv) una combinación según se definió anteriormente en i) para utilizar en el tratamiento o ..prevención de un trastorno, enfermedad o condición como se define en la presente; v) un conjunto de elementos para utilizar en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o condición como se define en la presente, que comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de fórmula (I) y una o más formas de dosificación adicionales, cada una de las cuales comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales para una administración terapéutica simultánea, vi) una combinación según se definió anteriormente en i) para utilizar en terapia; vii) un método para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición como se define en la presente que comprende administrar una cantidad eficaz de una combinación según se definió anteriormente en i); viii) una combinación según se definió anteriormente en i) para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición como se define en la presente.
Las terapias de combinación de la invención se pueden administrar como coad uvantes. "Administración como coadyuvantes" significa la administración simultánea o superpuesta de cada uno de los componentes en forma de composiciones farmacéuticas o dispositivos separados. En general, aquellos expertos en la técnica y en la presente se hacen referencia a este régimen de administración terapéutica de dos o más agentes terapéuticos como una administración terapéutica de coadyuvantes; y también se le conoce como administración terapéutica complementaria (add-on). Cualquiera de los regímenes de tratamiento en los cuales un paciente recibe una administración terapéutica por separado pero simultánea o superpuesta de los compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente terapéutico adicional, y todos ellos, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En una forma de modalidad de administración terapéutica de coadyuvantes tal como se describe en la presente, típicamente se estabiliza a un paciente con la administración terapéutica de uno o más de los componentes durante un periodo de tiempo y luego este recibe una administración de otro componente.
Las terapias de combinación de la invención también se pueden administrar de manera simultánea. "Administración simultánea" significa un régimen, de tratamiento donde los componentes individuales se administran juntos, ya sea en la forma de una única composición farmacéutica o un único dispositivo que comprende o que contiene ambos componentes, o como composiciones o dispositivos por separado, cada uno de los cuales comprende a uno de los componentes, administrados de manera simultánea. Tales combinaciones de componentes individuales separados para la administración simultánea de una combinación se pueden proporcionar en la forma de un conjunto de elementos.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) como coadyuvantes a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicotico. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicotico. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicotico.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica de coadyuvantes de por lo menos un agente antipsicotico a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de por lo menos un agente antipsicotico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). La invención también proporciona por lo menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) en combinación con por lo menos un agente antipsicótico. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona el uso de por lo menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona por lo menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno psicótico.
En otros aspectos adicionales, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica simultánea de una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco, una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco, el uso de una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno psicótico, y una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco para utilizar en el tratamiento de un trastorno psicótico.
Los agentes antipsicóticos incluyen fármacos antipsicótico tanto típicos como atípicos. Los ejemplos de fármacos antipsicóticas que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: butirofenonas, como por ejemplo haloperidol, pimozida, y droperidol; fenotiazinas, como por ejemplo clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina , perfenazina, flufenazina, thiflupromazina, proclorperazina, y acetofenazina; tioxantenos, como por ejemplo tiotixeno y clorprotixeno; tienobenzodiazepinas; dibenzodiazepinas; benzisoxazols; dibenzotiazepinas; imidazolidinonas; benziso-tiazolil-piperazinas; triazinas tal como lamotrigina; dibenzoxazepinas, como por ejemplo loxapina; dihidroindolonas, como por ejemplo molindona; aripiprazol; y derivados de los mismos que poseen actividad antipsicótica.
Los ejemplos de marcas comerciales y proporcionadores de las fármacos antipsicóticas seleccionadas son los siguientes: clozapina (que se puede obtener con la marca comercial CLOZARIL®, de Milán, Zenith Goldline, UDL, Novartis); olanzapina (que se puede obtener con la marca comercial ZYPREX®, de Lilly); ziprasidona (que se puede obtener con la marca comercial GEODON®, de Pfizer); risperidona (que se puede obtener con la marca comercial RISPERDAL®, de Janssen); fumarato de quetiapina (que se puede obtener con la marca comercial SEROQUEL®, de AstraZeneca) ; haloperidol (que se puede obtener con la marca comercial HALDOL®, de Ortho-McNeil) ; clorpromazina (que se puede obtener con la marca comercial THORAZINE , de SmithKIine Beecham (GSK)); flufenazina (que se puede obtener con la marca comercial PROLIXIN®, de Apothecon, Copley, Schering, Teva, y American Pharmaceutical Partners, Pasadena); tiotixeno (que se puede obtener con la marca comercial NAVANE®, de Pfizer); trifluoperazina (10-[3-(4-metil-1 -piperazinil)propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina como diclorhidrato, que se puede obtener con la marca comercial STELAZINA®, de Smith Klein Beckman); perfenazina (que se puede obtener con la marca comercial TRILAFON®; de Schering); tioridazina (que se puede obtener con la marca comercial MELLARI L®; de Novartis, Roxane, HiTech, Teva, y Alfarma); molindona (que se puede obtener con la marca comercial MOBAN®, de Endo); y loxapina (que se puede obtener con la marca comercial LOXITANE(D; from Watson). Además, se pueden utilizar benperidol (Glianimon®), perazina (Taxilan®) o melperona (Eenlazarpan®). Otras fármacos antipsicóticas incluyen promazina (que se puede obtener con la marca comercial SPARINE®), triflurpromazina (que se puede obtener con la marca comercial VESPRI N®), clorprotixeno (que se puede obtener con la marca comercial TARACTAN®), droperidol (que se puede obtener con la marca comercial INAPSINE®), acetofenazina (que se puede obtener con la marca comercial TINDAL®), proclorperazina (que se puede obtener con la marca comercial COMPAZINE®), metotrimeprazina (que se puede obtener con la marca comercial NOZINAN®), pipotiazina (que se puede obtener con la marca comercial PIPOTRIL®), ziprasidona, y hoperidona.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer por administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) como coadyuvantes a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer por administración terapéutica de coadyuvantes de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
En un aspecto adicional, la intención proporciona un método para tratar un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer por administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) en combinación con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer.
Los ejemplos de agentes adecuados para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: inhibidores de colinesterasa, agentes dirigidos hacia receptores nicotínicos o muscarínicos de acetilcolina, receptores de NMDA, formación de amiloides, disfunciones mitocondriales, actividad de calpaína asociada con enfermedad, inflamación neurológica, receptores del factor de necrosis tumoral, NF-kappaB, receptor gamma activado por. proliferador de peroxisoma, variante 4 de Apolipoproteína E (ApoE4), aumento de actividad del eje HPA asociado con enfermedad, descargas epilépticas, disfunción vascular, factores de riesgo vascular, y estrés oxidativo.
Los inhibidores de colinesterasa adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo tacrina, donepezilo, galantamina y rivastigmina.
Los agentes dirigidos hacia los receptores de NMDA adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo memantina.
Los agentes que afectan el aumento de actividad del eje HPA adecuados que se puede utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo antagonistas de CRF1 o antagonistas de V1b.
Por lo tanto, en un aspecto adicional la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) como coadyuvantes a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica de coadyuvantes de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) en combinación con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de dolor.
Los ejemplos de agentes adecuados para el tratamiento de dolor que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: NSAIDs (fármacos antiinflamatorias no esferoides), fármacos anticonvulsivas tal como carbamazepina y gabapentina, bloqueantes del canal de sodio, fármacos antidepresivas, cannabinoides y anestésicos locales.
Los agentes adecuados para utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, paracetamol, tramadol, metadona, venlafaxina, imipramina, duloxetina, bupropion, gabapentina, pregabalina, lamotrigina, fentanilo, parecoxib, nefopam, remifentanilo, petidina, diclofenac, rofecoxib, nalbufina, sufentanilo, petidina, diamorfina y butorfanol.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar de manera ventajosa en conjunto con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, agentes antidepresivos tal como antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas de NK-1, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos, antidepresivos dopaminérgicos, antagonistas de H3, antagonistas de 5HT1A, antagonistas de 5HT1 B, antagonistas de 5HT1 D, agonistas de D1, agonistas de M1 y/o agentes anticonvulsivos, así como mejoradores de la cognición.
Los antagonistas de 5HT3 adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo ondansetron, granisetron, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen sumatriptan, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los SSRI adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina.
Los SNRI adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropion y aminaptina.
Los agentes anticonvulsivos- adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo divalproex, carbamazepina y diazepam.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla.
Los compuestos se caracterizaron por espectroscopia de masa, generalmente registrado por medio de HPLC-EM en un gradiente rápido sobre material C18 (modo de ionización por electropulverización (ESI)).
Ejemplos de Preparación Los siguientes compuestos son obtenidos o pueden obtenerse usando los procedimientos descritos en la presente.
A/-[2-[3-bencil-2- (metilaminometil)indan-5- il]oxietil]-1 -ciclopropil- metansulfonamida A/-[2-[3-bencil-2- (metilaminometil)indan-5- il]oxietil] ciclobutansulfonamida A/-[2-[3-bencil-2- (metilaminometil)indan-5- il]oxietil]-1-metil-imidazol- 4-sulfonamida /V-[2-[3-bencil-2- (metilaminometil)indan-5- il]oxietil]-1 - metil-pirazol-4- sulfonamida N-[[3-bencil-2- (metilaminometil)indan-5- il]metil]-1 -ciclopropil- metansul 'fon amida /V-[2-[3-bencil-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil]-1 -ciclopropil- metansulfonamida /V-[[3-bencil-2- (metilaminometil)indan-5- il]metil] ciclobutansulfonamida A/-[2-[3-bencil-2- (metilaminometil)indan-5- M]etil] ciclobutansulfonamida 25 A/-[[3-bencil-2- (metilaminometil)indan-5- il]metil]-1 -metil-imidazol-4- sulfonamida A/-[2-[3-bencil-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil]-1-metil-imidazol-4- sulfonamida /V-[[3-bencil-2- (metilaminometil)indan-5- il]metil]-1-metil-pirazol-4- sulfonamida A/-[2-[3-bencil-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil]-1 -metil-pirazol-4- sulfonamida A/-[2-[3-bencil-6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- il]oxietil]-1 -ciclopropil- metansulfonamida A/-[2-[3-bencil-6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- il]oxietil]ciclobutansulfona mida /V-[2-[3-bencil-6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- il]oxietil]-1-metil-imidazol- 4-sulfonamida A/-[2-[3-bencil-6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- il]oxietil]-1 - metil-pirazol-4 sulfonamida A/-[[3-bencil-6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- il]metil]-1-ciclopropil- metansulfonamida /V-[2-[3-bencil-6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil]-1 -ciclopropil- metansulfonamida /V-[[3-bencil-6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- iljmetil] ciclobutansulfonamida A/-[2-[3-bencil-6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil]ciclobutansulfonamid /V-[[3-bencil-6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- il]metil]-1-metil-imidazol-4- sulfonamida /V-[2-[3-bencil-6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil]-1 -metil-imidazol-4- sulfonamida /V-[[3-bencil-6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- i I] met i I] - 1 -metil-pirazol-4- sulfonamida /V-[2-[3-bencil-6-fluoro-2- (metilaminometil)¡ndan-5- il]et¡l]-1 -metil-pirazol-4- sulfonamida /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-bencil-¡ndan-5-il]oxietil]- 1 -ciclopropil- metansulfonamida 25 /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-bencil-indan-5- il]oxietil]ciclobutansulfona mida /N/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-bencil-indan-5-il]oxietil]- 1 -metil-imidazol-4- sulfonamida /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-bencil-indan-5-il]oxietil]- 1 -metil-pirazol-4- sulfonamida N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- bencil-indan-5-il]metil]-1 - ciclopropil- metansulfonamida 25 A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-bencil-indan-5-il]etil]-1- ciclopropil- metansulfonamida /V-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- bencil-indan-5- il]metil]ciclobutansulfonami da /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmet¡l)- 3-bencil-indan-5- il]etil]ciclobutansulfonamid a A/-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- bencil-indan-5-il]metil]-1- metil-imidazol-4- sulfonamida /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-bencil-indan-5-il]etil]-1 - metil-imidazol-4- sulfonamida /V-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- bencil-indan-5-il]metil]-1- metil-pirazol-4-sulfonamida 25 /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-bencil-indan-5-il]etil]-1- metil-pirazol-4-sulfonamida /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-bencil-6-fluoro-indan-5- M]oxietil]-1 -ciclopropil- metansulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-Mmetil)- 3- bencil-6-fluoro-indan-5- il]oxietil]-1-metil-imidazol- 4- sulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-bencil-6-fluoro-indan-5- il]oxietil]-1 -metil-pirazol-4- sulfonamida /V-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- bencil-6-fluoro-indan-5- il]metil]-1-ciclopropil- metansulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-Mmetil)- 3-bencil-6-fluoro-indan-5- il]etil]-1 -ciclopropil- metansulfonamida /V-[[2-(azetidin-1 -ilmetil)-3- bencil-6-fluoro-indan-5- il]metil]ciclobutansulfonami da /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-bencil-6-fluoro-indan-5- il]etil] ciclobutansulfonamida A/-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3 bencil-e-fluoro-indan-S^- i I] metí I]- 1 - metil-imidazol-4 sulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-bencil-6-fluoro-indan-5- il]etil]-1-metil-imidazol-4- sulfonamida A/-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- bencil-6-fluoro-indan-5- il]metil]-1 - metí l-p ¡razo I-4- sulfonamida /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-bencil-6-fluoro-¡ndan-5- il]etil]-1-metil-pirazol-4- sulfonamida 1-ciclopropil-/V-[2-[3-[(3- fluorofenil)metil]-2- (metilam¡nometil)¡ndan-5- il]oxietil]metansulfonamida - - 1-ciclopropil-/V-[[3-[(3- fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]metil]metansulfonamida 1-ciclopropil-A/-[2-[3-[(3- fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil]metansulfonamida /V-[[3-[(3-fluorofenil)metil]- 2-(metilaminometil)indan-5- il]metil]c iclobutansulfonamida ?/-[2-[3-[(3- fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil] ciclobutansulfonamida A/-[[3-[(3-fluorofenil)metil]- 2-(metilaminometil)indan-5- il]metil]-1-metil-imidazol-4- sulfonamida ?/-[2-[3-[(3- fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil]-1-metil-imidazol-4- sulfonamida A/-[[3-[(3-fluorofenil)metil]- 2-(metilaminometil)indan-5- i I] met i I] - 1 -metil-pirazol-4- sulfonamida ?/-[2-[3-[(3- fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil]-1 -metil-pirazol-4- sulfonamida 1 -ciclopropil-/V-[2-[6-fluoro- 3-[(3-fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]oxietil]metansulfonamida /V-[2-[6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]oxietil] ciclob uta nsulfon amida /V-[2-[6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]oxietil]-1-metil-imidazol- 4-sulfonamida /V-[2-[6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]oxietil]-1-metil-pirazol-4- sulfonamida 25 1 -c¡cloprop¡l-/V-[[6-fluoro-3- [(3-fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]metil]metansulfonamida 1 - ciclopropil-A/-[2-[6-fluoro- 3-[(3-fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil]metansulfonamida A/-[[6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5-il] metil]ciclobutansulfonamida A/-[2-[6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil] ciclobutansulfonamida /V-[[6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]metil]-1-metil-imidazol-4- sulfonamida /V-[2-[6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil]-1-metil-imidazol-4- sulfonamida /V-[[6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]metil]-1 - metil-pirazol-4- sulfonamida /V-[2-[6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil]-1 - metil-pirazol-4- sulfonamida /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-[(3- fluorofenil)metil]indan-5- i I] oxieti I]- 1 -ciclopropil- metansulfonamida /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-[(3- fluorofenil)metil]indan-5- il]oxietil]ciclobutansulfona mida /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-[(3- fluorofenil)metil]indan-5- il]oxietil]-1 - metil-pi razo 1-4 - sulfonamida /V-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-fluorofenil)metil]¡ndan- 5-il]met¡l]-1-ciclopro pilme ta nsulfonamida /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmet¡l)- 3-[(3- fluorofenil)metil]¡ndan-5- il]etil]-1 -ciclopropil- metansulfonamida A/-[[2-(azetidin-1 -ilmetil)-3- [(3-fluorofenil)metil]indan- 5-¡l]metil] ciclobu ta nsulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-[(3- fluorofenil)metil]indan-5- il]etil] ciclobutansulfonamida -[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-fluorofenil)metil]indan- 5-il]metil]-1-metil-imidazol- 4-sulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-[(3- fluorofenil)metil]indan-5- il]etil]-1 -metil-imidazol-4- sulfonamida /V-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-fluorofenil)metil]indan- 5-il]metil]-1 -metil-pirazol-4- sulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 3-[(3- fluorofenil)metil]indan-5- il]etil]-1 -metil-pirazol-4- sulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]indan-5- il]oxietil]-1 -ciclopropil- metansulfonamida 25 /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]indan-5- il]oxietil] ciclobutansulfonamida /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)met¡l]indan-5- ¡l]oxietil]-1-metil-imidazol- 4-sulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]¡ndan-5- ¡l]oxietil]-1-metil-pirazol-4- sulfonamida A/-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-6 fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]indan-5- il]metil]-1-ciclopropil- metansulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil) 6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]indan-5- il]etil]-1 -ciclopropil- metansulfonamida /V-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-6 fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]indan-5- il]metil] ciclobutansulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]indan-5- il]etil] ciclobutansulfonamida A/-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]indan-5- il]metil]-1-metil-imidazol-4- sulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 6-fluoro-3-[(3- fluorofen¡l)met¡ Rindan-Sil] etil]-1-metil-imidazol -4- sulfonamida /V-[[2-(azetidin-1-¡lmetil)-6- fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]indan-5- i I] meti I] - 1 -metil-pirazol-4- sulfonamida /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)- 6-fluoro-3-[(3- fluorofenil)metil]indan-5- il]etil]-1 - meti l-pi razo I-4- sulfonamida A/-[2-[3-[(3-clorofen¡l)metil]- 2-(metilaminomet¡l)indan-5- il]oxietil]-1-ciclopropil- metansulfonamida i A/-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]- 2-(metilaminometil)indan-5- il]oxietil]-1-metil-imidazol-4- sulfonamida A/-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]- 2-(metilaminometil)indan-5- il]oxietil]-1-metil-pirazol-4- sulfonamida /V-[2-[3-[(3-clorofenil)met¡l]- 2-(metilaminometil)indan-5- il]oxietil]-1-metil-pirazol-4- sulfonamida /V-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]- 2-(metilaminometil)indan-5- il]etil]-1 -ciclopropil- metansulfonamida A/-[[3-[(3-clorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- 11] metil] ciclobutansulfonamida 25 A/-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]- 2-(metilaminometil)indan-5- il]etil]ciclobutansulfonamida /V-[[3-[(3-clorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]metil]-1-metil-imidazol-4- sulfonamida /V-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]- 2-(metilaminometil)indan-5- il]etil]-1 -metil-imidazol-4- sulfonamida A/-[[3-[(3-clorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5- il]metil]-1 -metil-pirazol-4- sulfonamida A/-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]- 2-(metilaminometil)indan-5- il]etil]-1 -metil-pirazol-4- sulfonamida A/-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]- 6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- ¡ l]oxiet i I]- 1 -ciclopro pilme ta nsulfonamida 25 A/-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]- 6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- iljoxietil] ciclobutansulfonamida A/-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]- 6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- i I] oxieti I]- 1 -metil-imidazol-4- sulfonamida A/-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]- 6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- il]oxietil]-1-metil-pirazol-4- sulfonamida /V-[[3-[(3-clorofenil)metil]-6- fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- i I] metil]- 1 -ciclopropil- metansulfonamida A/-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]- 6-fluoro-2- (metilaminometil)¡ndan-5- ¡l]etil]-1 -ciclopropil- metansulfonamida A/-[[3-[(3-clorofenil)metil]-6- fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- il]metil]ciclobutansulfonamid a /V-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]- 6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil]ciclobutansulfonamida /V-[[3-[(3-clorofenil)metil]-6- fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- il]metil]-1-metil-imidazol-4- sulfonamida A/-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]- 6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil]-1-metil-imidazol-4- sulfonamida /V-[[3-[(3-clorofenil)metil]-6- fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- il]metil]-1-metil-pirazol-4- sulfonamida /V-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]- 6-fluoro-2- (metilaminometil)indan-5- il]etil]-1 -metil-pirazol-4- sulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]indan-5- il]oxietil]-1 -ciclopropil- metansulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]indan-5- il]oxietil] ciclo butansulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]indan-5- il]oxietil]-1-metil-imidazol-4- sulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]indan-5- il]oxietil]-1-metil-pirazol-4- sulfonamida /V-[[2-(azet¡din-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]indan-5- il]metil]-1 -ciclopropil- metansulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]indan-5- il]etil]-1 -ciclopropil- metansulfonamida A/-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]indan-5- M]metil] ciclobutansulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3 [(3-clorofenil)metil]indan-5- il]etil]ciclobutansulfonamida A/-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]indan-5- il]metil]-1-metil-imidazol-4- sulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3 [(3-clorofenil)metil]indan-5- ii]etil]-1 -metil-imidazol-4- sulfonamida A/-[[2-(azetidin-1-¡lmetil)-3- [(3-clorofen¡l)metil]indan-5- il]metil]-1-met ¡I-pira zol-4- sulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)me ti Rindan-Sil] etil]-1-metil-pirazol -4- sulfonamida A/-[2-[2-(azetid¡n-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]-6-fluoró- indan-5-il]oxietil]-1 - ciclopropil-metansulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]-6-fluoro- indan-5-il]oxietil] ciclobutansulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]-6-fluoro- indan-5-M]oxietil]-1-metil- imidazol-4-sulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]-6-fluoro- indan-5-il]oxietil]-1-metil- pirazol-4-sulfonamida 137 A/-[[2-(azet¡d¡n-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]-6-fluoro- indan-5-il]metil]-1 - ciclopropil-metansulfonamida 138 A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]-6-fluoro- indan-5-il]etil]-1 - ciclopropil- metansulfonamida 139 /V-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]-6-fluoro- indan-5- il]metil]ciclobutansulfonamid A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)met¡l]-6-fluoro- ¡ndan-5- il]etil]ciclobutansulfonamida /V-[[2-(azetidin-1-¡lmetil)-3- [(3-clorofen il)metil]-6-flu oro- inda n-5-il]metil]-1 -metil- ¡midazol-4-sulfonamida W-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]-6-fluoro- indan-5-il]etil]-1 -metil- imidazol-4-sulfonamida V-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]-6-fluoro- indan-5-il]metil]-1-metil- pirazol-4-sulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [(3-clorofenil)metil]-6-fluoro- indan-5-il]etil]-1-metil- pirazol-4-sulfonamida 1 -ciclopropil-/V-[2-[2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil] indan-5- il]oxietil]metansulfonamida l)-3- l]inda nami l]inda l]inda 1 -ciclopropil-/V-[[2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]metil]metansulfonamida 1-ciclopropil-/V-[2-[2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]etil]metansulfonamida A/-[[2-(metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda =S=0 n-5-il]metil] ciclobutansulfonamida H, \ N- [2- [2- (metí laminóme til )-3- [[3-(trifluorometil)fenil] metil]indan-5- il]etil]ciclobutansulfonamida 1-metil-A/-[[2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]metil]imidazol-4- sulfonamida 1-metil-A/-[2-[2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]etil]imidazol-4- sulfonamida 1-metil-/V-[[2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]metil]pirazol-4- sulfonamida 1-metil-/V-[2-[2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]etil]pirazol-4- sulfonamida 1 -ciclopropil-/V-[2-[6-fluoro-2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5- il]oxietil]metansulfonamida A/-[2-[6-fluoro-2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]oxietil] ciclobutansulfonamida A/-[2-[6-fluoro-2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]oxietil]-1-metil- imidazol-4-sulfonamida V-[2-[6-fluoro-2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]oxietil]-1-metil-pirazol- 4-sulfonamida 25 1 - ciclopropil-/V-[[6-fluoro-2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]metil]metansulfonamida 1 -ciclopropil-/V-[2-[6-fluoro-2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]etil]metansulfonamida A/-[[6-fluoro-2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]metil] ciclobutansulfonamida 25 A/-[2-[6-fluoro-2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5- il]etil]ciclobutansulfonamida A/-[[6-fluoro-2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]metil]-1 -metil-imidazol- 4-sulfonamida /V-[2-[6-fluoro-2- (metilaminometil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]etil]-1-metil-imidazol-4- sul onamida A/-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3- [[3-(trifluorometil)fenil] metil]indan-5-il]metil]-1- metil-imidazol-4-sulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluoro-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n- 5- il]oxietil]-1-ciclopro pilme ta nsulfonamida A-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluoro-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]oxietil] ciclobutansulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluoro-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil] indan-5-il]oxietil]-1-metil- imidazol-4-sulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluoro-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]oxietil]-1 -metil-pirazol- 4-sulfonamida A/-[[2-(azetidin-1 -ilmetil)-6- fluoro-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]metil]-1-ciclopropil- metansulfonamida /V-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluoro-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]etil]-1 -ciclopropil- metansulfonamida A/-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluoro-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-il]metil] ciclobutansulfonamida 25 A/-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluoro-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5- il]etil]ciclobutansulfonamida /V-[[2-(azetidin-1-ilmet¡l)-6- fluoro-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]inda n-5-M]metil]-1-metil-imidazol- 4-sulfonamida A/-[2-[2-(azetidin-1-¡lmetil)-6- fluoro-3-[[3- (trifluorometil)fenil]met¡l]¡nda n-5-il]etil]-1 - metil-imidazol-4- sulfonamida /V-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-6- fluoro-3-[[3- (trifluorometil)fenil]met¡l]inda n-5-il]metil]-1-metil-pirazol-4- sulfonamida A/-[2-[2-(azet¡din-1-ilmet¡l)-6- fluoro-3-[[3- (trifluorometil)fen¡l]met¡l]inda n-5-il]etil]-1-metil-pirazol-4- sulfonamida Ejemplo 193: Clorhidrato de (8-bencil-7-ciclopropilamino-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico Se calentaron N-((7-amino-8-bencil-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil)propan-1 -sulfonamida (51 mg, 0.137 mmol), (1 -etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (26 mg, 0.151 mmol), ácido acético (0.078 mi, 1.37 mmol), cianoborohidruro de sodio (26 mg, 0.411 mmol) y tamiz molecular (50 mg) en metanol (1.5 mi) en el microondas a 100°C durante 25 min. Se evaporó el solvente y purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, metanol) y convirtió en el clorhidrato. Rendimiento: 18 mg (0.04 mmol, 29%).
ESI-MS [M + H+] = 413 Calculado para C24H32N2O2S = 412. 1. Absorción de [3H]-glic¡na en células CHO recombinantes que expresan GlyT1 humano: El GlyTIc humano que expresa células hGlyTI c_5_CHO recombinantes se aplicó sobre placas a 20,000 células por pozo en microplacas de centelleo Cytostar-T de 96 pozos (Amersham Biosciences) y cultivaron a subconfluencia durante 24 h. Para los ensayos de absorción de glicina se aspiró el medio de cultivo y se lavaron las células una vez con 100 µ? de HBSS (Gibco BRL, # 14025-050) con 5 m de L-alanina (Merck # 1007). Se agregaron 80 µ? de amortiguador HBSS, seguido por 10 µ? de inhibidor o vehículo (10% de D SO) y 10 µ? de [3H]-glicina (TRK71, Amersham Biosciences) a una concentración final de 200 nM para la iniciación de la absorción de glicina. Se colocaron las placas en un Wallac Microbeta (PerkinElmer) y continuamente contaron mediante espectrometría de centelleo en fase sólida durante hasta 3 horas. Se determinó la absorción no específica en presencia de 10 mM de Org24598. Se realizaron los cálculos de IC50 mediante análisis de regresión no lineales logísticos de cuatro parámetros (GraphPad Prism) utilizando determinaciones dentro del intervalo de aumento lineal de la incorporación de [3H]-glicina entre 60 y 120 min. 2. Ensayos de unión de radioligando usando membranas de células CHO recombinantes que expresan GlyT1 humano: Se determinó la unión de radioligando a membranas que expresan el transportador GlyTIc humano como se describe en Mezler et al., Molecular Pharmacology 74:1705-1715, 2008.

Claims (41)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de fórmula (I) A es un anillo de 5 o 6 miembros; R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es hidrógeno, alquilo", cicloalquilalquilo, alquilo halogenado, trialquilsililalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquiloxicarbonilaminoalquilo, alquilaminocarbonilaminoalquilo, dialquilaminocarbonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, (arilalquilo sustituido opcionalmente), aminoalquilo, a r i I a I q u i I o sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo halogenado, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, (alquilo halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquenilo, alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilcarbonilaminoalcoxi, arilcarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbonilaminoalcoxi, arilaicoxi, alquilsulfonilaminoalcoxi, (alquilo halogenado)sulfonilaminoalcoxi, arilsulfonilaminoalcoxi, (arilalquilo)sulfonilaminoalcoxi, heterociclilsulfonilaminoalcoxi, heterociclilalcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, alquiltio, alquiltio halogenado, alquilamino, (alquilo halogenado)amino, dialquilamino, di-(alq uilo halogenado)amino, alquilcarbonilamino, (alquilo halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, (alquilo halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino o heterociclo sustituido opcionalmente; w es -NR8- o un enlace; A1 es alquileno sustituido opcionalmente o un enlace; Q es -S(0)2- o -C(O)-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno sustituido opcionalmente, alquileno-CO--CO-alquileno, alquileno-O-alquileno, alquileno-NR 0-alquileno, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente, arileno sustituido opcionalmente, heteroarileno sustituido opcionalmente o un enlace; X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, -CN, alquenilo, alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alcoxicarbonilo, alqueniloxi, arilalcoxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquiisulfonilo, aminosulfonilo, amino, alquilamino, alquenilamino, nitro o heterociclo sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo de A a los cuales se encuentran enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados forman un grupo carbonilo; R4a es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado)carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquiisulfonilo, arilsulfonilo, amino, -NO o heterociclilo; R a es alquenilo sustituido opcionalmente que está enlazado a un átomo de carbono en Y1; R4b es hidrógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado)carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C( = NH)NH2> -C( = NH)NHCN, alquiisulfonilo, arilsulfonilo, amino, -NO o heterociclilo; o R4a R4b juntos son alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno se puede reemplazar con un átomo de oxígeno o -NR16; X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR12aR12b o un enlace; X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aR 3 o un enlace; R5 es arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente o heterociclo sustituido opcionalmente; N es 0, 1 o 2; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, arilalquilo sustituido opcionalmente o heterociclilo; o R9, R1 juntos son alquileno; o R9 es alquileno enlazado a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno o a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno; R 0 es hidrógeno, alquilo o alquilsulfonilo; R 1 es hidrógeno o alquilo, o R9, R11 juntos son alquileno, R12a es hidrógeno, opcionalmente alquilo sustituido, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido opcionalmente o hidroxi; R12 es hidrógeno o alquilo, o D12a D12b juntos son carbonilo o alquile.no sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno se puede reemplazar con un átomo de oxígeno o -NR14-; R13a es hidrógeno, opcionalmente alquilo sustituido, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido opcionalmente o hidroxi; R 3b es hidrógeno o alquilo, o p 13a p13b juntos son carbonilo o alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno se puede reemplazar con un átomo de oxígeno o -NR15-; R14 es hidrógeno o alquilo; R15 es hidrógeno o alquilo; y R16 es hidrógeno o alquilo, o una sal aceptable fisiológicamente del mismo, con la condición de que el siguiente compuesto sea excluido: 2-(N-bencilmetilamino)metil-6-trifluorometansulfonil-1-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde A es un anillo benceno o un anillo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros: .N . ^"
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, donde -Y-A2-X1- comprende al menos 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal.
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde A1 es un enlace.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde W es un enlace e Y es un enlace.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde W es un enlace e Y es -NR9-.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde X1 es -O- y A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono y A2 es un enlace.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R1-W-A1-Q-Y-A2-X1- es R -W-A1-Q-Y-A2-X1- es R -S(0)2-NR9-A2-X1- o R -S(0)2-X1-. '
10. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tiene la fórmula; donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R a, R b, X2, X3, R5, n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R2 es hidrógeno o halógeno.
12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10 u 11, que tiene una de las fórmulas; 15 donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde R3 es hidrógeno.
14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las 0 reivindicaciones 1 a 13, que tiene la fórmula; 5 donde R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f tienen independientemente el significado de R3, y A, R, R2, R3, Y1, R a, R b, X2, X3, R5 son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a 14, donde Y1 es metileno o 1,2-etileno.
16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a 15, donde R4a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a 15, donde R4a es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que está unido a un átomo de carbono en Y1.
18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde R4b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde R4a, R4b juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde un -CH2-de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno.
20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde X2 es CR12aR 2b.
21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde X3 es un enlace.
22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, donde R12a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
23. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, donde R 2a, R 2b juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
24. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, donde R5 es arito sustituido opcionalmente.
25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 24, que tienen la fórmula donde A, R, R2, R3, Y1, R4a, R b, X2, X3, n son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23; y Ri?a R bf Ri7c Ri7d R e independientemente son hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado.
26. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, donde R9 es hidrógeno; o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que está unido a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
27. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, donde n es 0 o 1.
28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde
A es un anillo benceno; R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o un enlace; X1 es -O- o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno; Y1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R4a es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente que está unido a un átomo de carbono en Y1; R b es hidrógeno; o R4a R4b juntos son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno; X2 es CR12aR12b; X3 es un enlace; R5 es fenilo sustituido opcionalmente; n es 0 o 1 ; R9 es hidrógeno; o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que está unido a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R12a es hidrógeno; y R12b es hidrógeno; o pi2a pi2b juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono. 29. El Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, el cual es: N-[2-[3-bencil-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[3-bencil-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[3-bencil-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]-1-metil- imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-bencil-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[[3-bencil-2-(metilaminometil)indan-5-il]metil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[3-bencil-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[[3-bencil-2-(metilaminometil)indan-5-il]metil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[3-bencil-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]ciclobutansulfonamida; N-[[3-bencil-2-(metilaminometil)indan-5-il]metil]-1 -metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-bencil-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[[3-bencil-2-(metilaminometil)indan-5-il]metil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-bencil-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]-1-metil-pirazol-4-sulfon amida; N-[2-[3-bencil-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil] 1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[3-bencil-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil] ciclobutansulfonamida; N-[2-[3-bencM-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil] 1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-bencil-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]-1 -met¡l-p¡razol-4-sulfonamida; N-[[3-bencil-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]metil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[3-bencil-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[[3-bencil-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]metil]-ciclobutansulfonamida; N-[2-[3-bencil-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]-ciclobutansulfonamida; N-[[3-bencil-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]metil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-bencil-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[[3-bencil-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]metil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-bencil-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-bencil-indan-5-il]oxietil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-bencil-indan-5-il]oxietil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1 -ilmetil)-3-bencil-indan-5-il]oxietil]-1 -metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-bencil-indan-5-il]oxietil]-1- metí l-pirazol-4-sulfonam ida ; N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-bencil-indan-5-il]metil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-bencil-indan-5-il]etil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[[2-(azetidin-1-ilmet¡l)-3-bencil-indan-5-il]metil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1 - i lmetil)-3-benci l-inda n-5-il]etil]ciclobutansulfonamida; N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-bencil-indan-5-il]metil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-bencil-indan-5-il]etil]-1-metil imidazol-4-sulfonamida; N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-bencil-indan-5-il]metil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azet id i n-1 -i lmetil)-3-benci l-inda n-5-il]etil]- 1-metil pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-bencil-6-fluoro-indan-5-il]oxietil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-bencil-6-fluoro-indan-5-il]oxietil]-ciclobutansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1 - ilmetil)-3-bencil-6-fluoro-indan-5-il]oxietil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-bencil-6-fluoro-indan-5-il]oxietil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[[2-(azetidin-1 - ilmetil)-3-bencil-6-fluoro-indan-5-il]metil]-1 ciclopropi l-meta nsulfonamid a; N-[2-[2-(azet¡din-1 - ilmetil)-3-bencil-6-fluoro-indan-5-il]etil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[[2-(azet¡din-1-ilmetil)-3-benc¡l-6-fluoro-indan-5-¡l]metil]c¡clobutansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-¡lmetil)-3-bencil-6-fluoro-¡ndan-5-il]etil]ciclobutansulfonamida; N-[[2-(azet¡d¡n-1-ilmetil)-3-bencil-6-fluoro-indan-5-¡l]met¡l]-1 metil-imidazol-4-sulfonamida¡ N-[2-[2-(azetidin-1 - ilmet¡l)-3-bencil-6-fluoro-indan-5-il]et¡l]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[[2-(azetidin-1 -ilmetil)-3-bencil-6-fluoro-indan-5-il]metil]-1 metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-bencil-6-fluoro-indan-5-il]etil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; 1 -cicloprop¡l-N-[2-[3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxiet¡l]metansulfonamida; N-[2-[3-[(3-fluorofenil)met¡l]-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]-ciclobutansulfonamida; N-[2-[3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilam¡nometil)indan-5-il]oxietil]-1-metil-¡midazol-4-sulfonam¡da; N-[2-[3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; 1 -ciclopropil-N-[[3-[(3-fluorofenil)metil]-2- (metilaminometil)indan-5-il]rnetil]metansulfonamida; 1 -ciclopropil-N-[2-[3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]metansulfonamida; N-[[3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]metil]-ciclobutansulfonamida; N-[2-[3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]ciclobutansulfonamida; N-[[3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]metil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[[3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]metil]-1 - metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; 1 -ciclopropil-N-[2-[6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]metansulfonamida; N-[2-[6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]-1-rnetil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]-1 - metil-pirazol-4-sulfonamida; 1 -ciclopropil-N-[[6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]metil]metansulfonamida; 1-ciclopropM-N-[2-[6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]metansulfonamida; N-[[6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan 5-¡l]metil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]ciclobutansulfonamida; N-[[6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan 5-il]metil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[[6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan 5-il]metM]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]-2-(metilaminoiTietil)indan-5-il]etil]-1-inetil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1 -ilmetil)-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]oxietil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]oxietil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]oxietil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1 - ilmetil)-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-i I] oxieti I] - 1 - metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[[2-(azetidin-1 -ilmetil)-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]metil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5- il]etil]-1 -ciclopropi l-meta nsulfo na mida; N-[[2-(azetidin-1 -ilmetil)-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]metil]ciclobu ta nsulfo namida; N-[2-[2-(azetidin-1 - Mmetil)-3-[(3-fluorofenil)met¡l]¡ndan-5-¡l]etil]ciclobutansulfo namida; N-[[2-(azetidin-1 -ilmetil)-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-i I] metí I] - 1 -metil-imidazol-4-sulfon amida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]etil]-1-metil-imidazol-4-sulfo namida; N-[[2-(azetidin-1 -ilmetil)-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]metil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]etil]-1-metil-pirazol-4-sulfo namida; N-[2-[2-(azetid¡n-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]oxietil]-1-ciclopropil-metansulfo namida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]oxietil]ciclobu ta nsulfo namida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]oxietil]-1 -metil-imidazol-4-sulfon amida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]oxietil]-1-metil-pirazol-4-sulfo namida; N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]metil]-1-ciclopro il-metansulfo namida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]etil]-1 -ciclopropil-metansulfonamida; N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]metil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]etil]ciclobutansulfonamida; N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]metil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]etil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]metil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[(3-fluorofenil)metil]indan-5-il]etil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-t(3-clorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[[3-[(3-clorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5- il]metil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]ciclobutansulfonamida; N-[[3-[(3-clorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]metil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]-1 -metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[[3-[(3-clorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]metil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]oxietil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro-2-(meti la minometi l)¡ nda n-5-¡ IJoxieti I]- 1 - metil-pirazol-4-sulfon amida; N-[[3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]metil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro-2-(metilaminometil)¡ndan-5-il]etil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[[3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan- 5-il]metil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]ciclobutansulfonamida; N-[[3-[(3-cl°r°fen'l)met'l]-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan 5-il]metil]-1 -metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro-2-(metilaminometil)indan-5-il]etil]-1 -metil-imidazol-4-sulfonamida¡ N-[[3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro-2-(met¡laminometil)¡ndan 5-il]metil]-1-metil-p¡razol-4-sulfonamida; N-[2-[3-[(3-clorofenii)met¡l]-6-fluoro-2-(metilaminometil)¡ndan-5-¡l]etil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]indan-5-¡l]oxietil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]indan-5-il]oxietil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1 -ilmetil)-3-[(3-clorofenil)met¡l]indan-5-il]oxietil]-1-metil-imidazol-4-sulfonam¡da; N-[2-[2-(azet¡din-1 -ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]indan-5-¡l]oxietil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[[2-(azetidin-1 -ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]indan-5-¡l]metil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[2-(azetid¡n-1-¡lmet¡l)-3-[(3-clorofenil)metil]indan-5-il]etil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[[2-(azetidin-1 - ilmetil)-3-[(3-clorofenii)metil]indan-5-il]metil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1 - ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]indan-5-¡l]et¡l]ciclobutansulfonamida; N-[[2-(azetidin-1 -ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]indan-5-¡l]metil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azet¡din-1 -ilmetil)-3-[(3-clorofenil)met¡l]indan-5-il]etil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[[2-(azetidin-1 -Umetil)-3-[(3-clorofenil)metil]indan-5-i I] met i I] - 1 -metí l-pirazol-4-sulfo na mida; N-[2-[2-(azetidin-1 - ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]indan-5-¡l]etil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1 - ilmetil)-3-[(3-clorofenil)met¡l]-6-fluoro indan-5-il]oxietil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1 - ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro indan-5-il]oxiet¡l]c¡clobutansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro inda n-5-il]ox¡et¡l]-1-metil-im¡dazol-4-sulfonam ida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro indan-5-il]oxietil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[[2-(azetidin-1 -ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro-indan-5-il]metil]-1 -ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro indan-5-il]etil]-1 -ciclopropil-metansulfonamida; N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro-indan-5-il]metil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro indan-5-il]etil]ciclobutansulfonamida; N-[[2-(azetidin-1 -ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro-indan-5-il]metil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1 -ilmet il)-3-[(3-clorofen i l)metil]-6-flu oro-inda n-5-il]etil]-1 -metil-imidazol -4 -sulfonamida; N-[[2-(azetidin-1 -ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro-indan-5-il]metil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[(3-clorofenil)metil]-6-fluoro-indan-5-il]etil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; 1-ciclopropil-N-[2-[2-(metilaminometil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]oxietil]metansulfonamida; N-[2-[2-(metilaminometil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]oxietil]ciclobutansulfonamida; 1-metil-N-[2-[2-(metilaminometil)-3-[[3-(tr i fluorometil)fenil]metil]indan-5-il]oxietil]imidazol -4 -sulfonamida; 1-metil-N-[2-[2-(metilaminometil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]oxietil]pirazol -4 -sulfonamida; 1-ciclopropil-N-[[2-(metilaminometil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]metil]metansulfonamida; 1-ciclopropil-N-[2-[2-(metilaminometil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]etil]metansulfonamida; N-[[2-(metilaminometil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]metil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[2-(metilaminometil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]etil]ciclobutansulfonamida; 1-metil-N-[[2-(metilaminometil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]metil]imidazol-4-sulfonamida; 1-metil-N-[2-[2-(metilaminometil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]etil]imidazol-4-sulfonamida; 1 -metil-N-[[2-(meti lamín ometi l)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]metil]pirazol-4-sulfonamida; 1-metil-N-[2-[2-(metilaminometil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]etil]pirazol-4-sulfonamida; 1-ciclopropil-N-[2-[6-fluoro-2-(metilaminometil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]oxietil]metansulfonamida; N-[2-[6-fluoro-2-(metilaminometil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]oxietil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[6-fluoro-2-(metilaminometil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]oxietil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[6-fluoro-2-(metilaminome.til)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]oxietil]-1 - metil-pirazol-4-sulfonamida; 1 -ciclopropil-N-[[6-fluoro-2-(metilaminometil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]metil]metansulfonamida; 1-ciclopropil-N-[2-[6-fluoro-2-(metilaminometil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-M]etil]metansulfonamida; N-[[6-fluoro-2-(metilaminometil)-3-[[3-(t rif luoro met il )f e n il] metil]in dan -5-¡l]metil] ciclobutansulfonamida; N-[2-[6-fluoro-2-(metilaminometil)-3-[[3- (tri fluorometil) fe nil]metil]indan-5-il]etil]ciclobu ta nsulfonam i da; N-[[6-fluoro-2-(metilaminometil)-3-[[3-(tri fluorometil) fe nil]metil]indan-5-il]metil]-1 - metil-imidazol-4 -suifonamida; N-[2-[6-fluoro-2-(metilaminometil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]met¡l]indan-5-il]etil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[[6-fluoro-2-(metilaminometil)-3-[[3-(tri fluorometil) fe nil]metil]indan-5-il]metil]-1-metil-pi ra zol-4-sulfonamida; N-[2-[6-fluoro-2-(metilaminomet¡l)-3-[[3-(tri fluorometil) fe nil]metil]indan-5-il]etil]-1-metil-pi ra zol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[[3-(tri fluorometil) fe nil]metil]indan-5-il]oxietil]-1-ciclopro pilme ta nsulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[[3-(tri fluorometil) fe nil]met¡l]indan-5-il]oxietil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]met¡l]indan-5-il]oxietil]-1 -metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]oxietil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]metil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]etil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]metil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]etil]ciclobutansulfonamida; N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]metil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]etil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]metil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]etil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]oxietil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[[3- (trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]oxietil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[2-(azetid¡n-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]oxietil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]oxietil]-1-metil-pirazol-4-sulfonamida; N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]metil]-1-ciclopropil-metansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-M]etil]-1 -ciclopropil-metansulfonamida; N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]metil]ciclobutansulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]etil]ciclobutansulfonamida; N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluo.ro-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]metil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]etil]-1-metil-imidazol-4-sulfonamida; N-[[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]metil]-1-metil-pirazol-4- s u I f o n a m i d a ; N-[2-[2-(azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-3-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]indan-5-il]etil]-1 -metil-pirazol-4-sulfonamida; o una sal fisiológicamente tolerada de los mismos.
30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para uso en terapia.
31. Composición farmacéutica que comprende un vehículo y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
32. Un método para inhibir el transportador de glicina GlyT1 en un mamífero en necesidad del mismo el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
33. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en la fabricación de un médicamente para la inhibición del transportador de glicina GlyT1.
34. Un método para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico o dolor en un paciente mamífero en necesidad del mismo que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
35. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico o dolor.
36. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para uso en un método para tratar un trastorno neurologico o psiquiátrico o dolor.
37. El método, uso o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 36, donde el trastorno está asociado con disfunción de neurotransmision glicinérgica o glutamatérgica.
38 El método, uso o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 37, donde el trastorno neurologico es un trastorno cognitivo tal como demencia, deterioro cognitivo, o trastorno del déficit de atención.
39. El método, uso o compuesto de conformidad con la reivindicación 38, donde el trastorno por déficit de atención es un trastorno de déficit de atención con hiperactividad.
40. El método, uso o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 36, donde es el trastorno psiquiátrico es un trastorno de ansiedad, un trastorno de humor tal como depresión, un trastorno bipolar, esquizofrenia, o un trastorno psicótico.
41. Compuestos de fórmula (II) donde L es un grupo protector de amino, Y es NR9, y A2, X1, A, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, n, R9 son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
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