[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR100505899B1 - 로라타딘과 슈도에페드린을 함유한 캅셀제 조성물 - Google Patents

로라타딘과 슈도에페드린을 함유한 캅셀제 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100505899B1
KR100505899B1 KR10-2000-0007697A KR20000007697A KR100505899B1 KR 100505899 B1 KR100505899 B1 KR 100505899B1 KR 20000007697 A KR20000007697 A KR 20000007697A KR 100505899 B1 KR100505899 B1 KR 100505899B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pseudoephedrine
pellet
pharmaceutically acceptable
loratadine
sustained
Prior art date
Application number
KR10-2000-0007697A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010006647A (ko
Inventor
조항범
박영준
김현수
Original Assignee
주식회사유한양행
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사유한양행 filed Critical 주식회사유한양행
Priority to KR10-2000-0007697A priority Critical patent/KR100505899B1/ko
Publication of KR20010006647A publication Critical patent/KR20010006647A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100505899B1 publication Critical patent/KR100505899B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 로라타딘 및 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 속방성 펠렛(펠렛 A)과 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하고, 수불용성 폴리머 및 젖음-방지제(wet-blocking agent)로 코팅된 서방성 펠렛(펠렛 B)을 포함하는 경구용 캅셀제 조성물에 관한 것이다.

Description

로라타딘과 슈도에페드린을 함유한 캅셀제 조성물{PHARMACEUTICAL CAPSULE COMPOSITIONS CONTAINING LORATADINE AND PSEUDOEPHEDRINE}
본 발명은 로라타딘 및 슈도에페드린을 함유하는 캅셀제 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 로라타딘 및 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 속방성 펠렛(펠렛 A)과 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하고, 수불용성 폴리머 및 젖음-방지제(wet-blocking agent)로 코팅된 서방성 펠렛(펠렛 B)을 포함하는 경구용 캅셀제 조성물에 관한 것이다.
교감신경흥분제인 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 예를들어 황산슈도에페드린은 비충혈제거제로 알려져 있으며, 로라타딘은 비수면성 항히스타민제로서 알레르기성 비염, 알레르기성 피부질환 및 급성 화분증에 사용되는 약물이다. 따라서 이 두 약물을 복합제제로 제조할 경우 코감기 및 알레르기성 비염에 탁월한 효과를 발휘할 수 있다 (미국특허 제5,314,697호).
그러나, 황산슈도에페드린은 반감기가 6.3시간으로 로라타딘에 비해 훨씬 짧은 반면, 로라타딘은 위장관에서 흡수되어 혈장단백과 결합하기 때문에 체내 반감기가 12∼15 시간으로 길고, 또한, 로라타딘은 용해도가 매우 낮고 용출속도가 느린 특성을 갖는다. 이러한 두 약물의 특성때문에 두 약물을 단순복합제제로 제조할 경우 두 약물을 동시에 유효혈중농도 범위로 유지하는데 문제점이 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여, 미국특허 제5,314,697호에는 황산슈도에페드린을 친수성 겔과 함께 서방성 매트릭스 코어로 제조한 다음, 그 위에 로라타딘을 함유한 코팅층을 갖는 필름코팅정이 개시된 바 있다. 이 제제는 복용후 코팅층으로부터 반감기가 긴 로라타딘이 먼저 용출된 후에, 반감기가 짧은 황산슈도에페드린이 서방성 매트릭스 코어로부터 용출되게 된다.
그러나, 높은 pH 환경에서는 로라타딘의 용해도 및 용출속도가 급격히 감소하기 때문에, 서방성 매트릭스 코어로부터 황산슈도에페드린의 용출이 지연되어 용출편차가 발생하는 문제점이 있다. 즉, 황산슈도에페드린의 용출이 바깥층의 로라타딘의 젖음(wetting) 및 용출에 의해 크게 영향을 받기 때문에 음식물의 종류 및 양 등 다양한 인자에 따라 변화하는 위장관액(gastrointestinal fluid)의 pH의 변화에 따라 황산슈도에페드린의 용출양상이 불규칙적으로 변화하게 된다.
또한, 미국특허 제 5,807,579호에는 슈도에페드린 또는 그의 염을 함유하는 서방성 펠렛을 슈도에페드린 또는 그의 염을 함유할 수 있는 항히스타민제를 함유하는 매트릭스에 분산시켜 제조한 정제가 개시되어 있으나, 이 경우도 높은 pH 조건에서 로라타딘의 낮은 젖음성이 문제가 되기 때문에 슈도에페드린의 용출이 변화되어 원하는 용출양상을 얻지 못할 수 있다.
이에 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결하고자 연구를 거듭한 결과, 로라타딘 및 슈도에페드린 또는 그의 염을 함유하는 속방성 펠렛과 슈도에페드린 또는 그의 염을 함유하고, 수불용성 폴리머 및 젖음-방지제(wet-blocking agent)로 코팅된 서방성 펠렛을 포함하는 캅셀제 조성물이 상기한 문제점이 없을 뿐 아니라, 두 성분의 바람직한 용출양상을 나타낸다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 로라타딘과 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 개선된 경구용 캅셀제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라, (a) (i) 치료학적 유효량의 로라타딘, (ii) 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 (iii) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 속방성 펠렛(펠렛 A)과
(b) (i) 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 (ii) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 서방성 펠렛(펠렛 B)으로서, 펠렛 B 총중량에 대하여 2∼30 중량%의 수불용성 폴리머; 및 스테아린산 마그네슘, 탈크, 지방산 에스테르, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 2∼30 중량%의 젖음-방지제(wet-blocking agent)로 코팅된 서방성 펠렛(펠렛 B)을 포함하는 경구용 캅셀제 조성물이 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 "펠렛"이라 함은 약 300∼1500 micron 범위의 직경을 갖는 약제함유 입자를 말한다. "속방성"이라 함은 유의성있는 지연없이 유효성분의 총 투여량이 생물학적으로 이용가능하게 되는 약제학적 조성물의 성질을 말한다. "서방성"이라 함은 미국 약전(USP XXIV, 1999)에 기재된 바와 같이, 유효성분이 투여후 지속기간(extended period)에 걸쳐 생물학적으로 이용가능하게 되는 약제학적 조성물의 성질을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 로라타딘 및 슈도에페드린의 "치료학적 유효량"이라 함은 경구투여시 원하는 치료학적 반응을 얻기에 필요한 양을 말하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 치료학적 유효량을 결정하는데 있어서, 투여되는 약제학적 조성물의 생체이용률 특성, 투여 법(dose regimen) 등의 다양한 인자가 고려된다. 예를들어, 로라타딘 및 황산슈도에페드린의 유효 투여량은 각각 10mg/day 및 240mg/day 일 수 있으며, 하루 2회 투여되는 단위제형의 경우, 로라타딘 및 황산슈도에페드린의 함량은 각각 5mg 및 120mg 일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 함유되는 속방성 펠렛(펠렛 A)은 치료학적 유효량의 로라타딘, 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유한다. 본 발명의 조성물이 투여될 경우, 물에 잘 녹는 슈도에페드린 또는 그의 염이 속방성 펠렛으로부터 용출됨과 동시에 펠렛이 깨지면서 주위의 로라타딘이 수성 위 환경(aquous gastric environment)으로 용출됨으로써, 로라타딘의 용출속도를 증가시키고 슈도에페드린 또는 그의 염의 치료학적 초기농도에 신속하게 도달하게 된다.
펠렛 A에 함유되는 슈도에페드린 또는 그의 염은 치료학적 유효량의 초기농도를 얻기에 충분한 양으로서, 그 함량은 펠렛 A 및 B에 포함된 총 슈도에페드린 또는 그의 염에 대하여 5∼50 중량%가 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물의 속방성 펠렛은 예를들어 붕해제, 결합제, 또는 활택제 등의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다.
로라타딘의 용출개선을 목적으로 사용될 수 있는 붕해제로는 미결정셀룰로오즈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오즈(미국약전 XXIV, 1999), 분당, 크로스포비돈, 전분글리콜산 나트륨 또는 이들의 혼합물이 포함되며, 이중, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오즈 또는 이들의 혼합물이 더욱 바람직하다. 이들 붕해제의 함량으로는 속방성 펠렛 총 중량에 대하여 5∼50 중량%가 바람직하며, 10 내지 30중량%가 로라타딘의 만족스러운 용출양상을 얻을 수 있어 더욱 바람직하다.
또한, 속방성 펠렛은 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 젤라틴 등의 결합제, 콜로이드성 이산화규소, 이산화규소, 탈크 등의 활택제를 함유할 수 있다.
속방성 펠렛은 익스트루젼 & 스피로나이징법(Extrusion & Spheronizing method, Pharmaceutical Pelletization Technology, 1989, p187∼216), 용액 & 현탁액 점층법(Solution & Suspension layering method, Drug Dev. Ind. Pharm., 1989, 15(8), p1137∼1159) 및 건조분말 점층법(Dry powder layering method, Pharmaceutical Pelletization Technology, 1989, p187∼216) 등의 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를들어, 속방성 펠렛을 건조분말 점층법으로 제조할 경우, CF과립기 (Centrifugal graulator)내에서 결정성 슈크로오즈 시드(crystalline sucrose seeds) 및 미결정 셀룰로오즈 시드(예를들어, Celphere™, 아사히 케미칼) 등의 불활성담체에 결합액을 분무함과 동시에 로라타딘, 슈도에페드린 또는 그의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합분말을 불활성담체에 산포하여 본 발명의 속방성 펠렛을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 함유되는 서방성 펠렛(펠렛 B)는 슈도에페드린 또는 약제학제적으로 허용가능한 그의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하고, 펠렛 B 총중량에 대하여 2∼30 중량%의 수불용성 폴리머 및 스테아린산 마그네슘, 지방산 에스테르, 탈크, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 펠렛 B 총중량에 대하여 2∼30 중량%의 점음-방지제(wet-blocking agent)로 코팅된다.
서방성 펠렛으로부터 슈도에페드린의 용출은 로라타딘의 용출양상에 의해 영향을 받지 않으므로, 원하는 용출양상을 얻을 수 있다.
서방성 펠렛 즉, 펠렛 B는 슈도에페드린 또는 그의 염을 함유하는 코어펠렛을 수불용성 폴리머 및 젖음-방지제로 코팅하거나, 슈도에페드린 또는 그의 염을 점음-방지제를 함유하는 수불용성 폴리머 매트릭스에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
슈도에페드린 함유하는 코어펠렛을 수불용성 폴리머 및 젖음-방지제로 코팅하여 피막을 형성할 경우, 펠렛 B의 코팅막의 조성 및/또는 두께를 쉽게 조절함으로써 위장관액의 pH에 관계없이 슈도에페드린의 원하는 용출양상(시그모이달 용출양상(sigmoidal dissolution profile))을 얻을 수 있다. 그러므로, 피막형 펠렛이 본 발명의 서방성 펠렛으로서 더욱 바람직하다.
본 발명에 사용가능한 수불용성 폴리머에는 에칠셀룰로오즈, 메타크릴산 공중합체(예를들어, 유드라짓 L, 유드라짓 RS, 유드라짓 RL, 유드라짓 S 등), 히드로제네이티드 카스터오일, 쉘락, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
서방성 펠렛의 코어펠렛은 익스트루젼 & 스피로나이징법(Extrusion & Spheronizing method, Pharmaceutical Pelletization Technology, 1989, p187∼216), 용액 & 현탁액 점층법(Solution & Suspension layering method, Drug Dev. Ind. Pharm., 1989, 15(8), p1137∼1159) 및 건조분말 점층법(Dry powder layering method, Pharmaceutical Pelletization Technology, 1989, p187∼216) 등의 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를들어, 건조분말 점층법으로 제조할 경우, CF과립기(Centrifugal graulator)내에서 결정성 슈크로오즈 시드(crystalline sucrose seeds) 및 미결정 셀룰로오즈 시드(예를들어, Celphere™, 아사히 케미칼) 등의 불활성담체에 결합액을 분무함과 동시에 슈도에페드린 또는 그의 염 및 약제학적 첨가제의 혼합분말을 불활성담체에 산포하여 본 발명의 서방성 펠렛의 코어펠렛을 제조할 수 있다. 코어펠렛은 다시 적절한 용매에 용해시킨 수불용성 폴리머 및 젖음-방지제 용액으로 코팅하여 본 발명의 서방성 펠렛을 제조할 수 있다. 본 발명에 사용가능한 적당한 용매로는 아세톤, 에탄올, 이소프로필 알콜, 메틸렌 클로라이드, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 서방성 펠렛에 사용가능한 약제학적 첨가제로는 예를들어 폴리에칠렌글리콜 6000, 디에칠프탈레이트, 디부칠세바케이트 등의 가소제; 미결정 셀룰로오즈, 분당 등의 부형제; 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오즈, 크로스포비돈, 전분글리콜산 나트륨, 이들의 혼합물 등의 붕해제; 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 젤라틴 등의 결합제; 콜로이드성 이산화규소, 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 탈크 등의 활택제 등의 하나 이상의 공지의 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명의 캅셀제 조성물은 상기한 속방성 펠렛 및 서방성 펠렛을 적절한 캅셀에 충진함으로써 캅셀제 형태로 쉽게 제제화할 수 있다.
본 발명의 캅셀제 조성물을 경구투여할 경우, 종래의 정제 조성물보다 본 발명의 캅셀제 조성물로부터 로라타딘이 더 높은 속도로 쉽게 용출되게 된다.
또한, 로라타딘보다 짧은 반감기를 갖는 슈도에페드린 또는 그의 염이 먼저 속방성 펠렛으로부터 용출된 후 서방성 펠렛으로부터 용출되게 되어 신속하고 지속적인 슈도에페드린의 용출수송이 가능해진다. 서방성 펠렛은 수불용성 폴리머로 코팅되어 효과적인 서방성을 가지며, 특히 서방성 펠렛의 코팅막은 젖음-방지제를 가짐으로써 유사-2중 용출양상(pseudo-multiple dissolution profile)을 나타내게 된다.
그러므로, 본 발명의 캅셀제 조성물은 위장관 환경과 관계된 다양한 인자와 관계없이, 투여시 신속하고 지속적인 효과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이것이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 로라타딘 및 황산슈도에페드린 함유 속방성 펠렛의 제조.
5.0g의 폴리비닐피롤리돈을 120g의 물에 용해시켜 결합제 용액을 제조하였다. 25g의 로라타딘, 180g의 황산슈도에페드린, 25g의 미결정 셀룰로오즈, 75g의 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오즈, 75g의 크로스포비돈 및 1.5g의 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고 20메쉬로 체로 사과하여 혼합분말을 제조하였다. CF과립기내에서 250g의 결정성 슈크로오즈 시드에 결합제 용액을 분무하면서, 혼합분말을 결정성 슈크로오즈 시드에 산포하여 펠렛을 제조하였다. (회전판속도: 140-200 rpm, 결합액 분무량: 2-20 ml/min, 분무공기압: 1-2 kg/cm2, 풍량: 5-300 L/min, 분말주입속도: 5-30 g/min)
실시예 2 및 3. 로라타딘 및 황산슈도에페드린 함유 속방성 펠렛의 제조.
성분의 함량을 표 1에 나타낸 바와 같이 달리하는 것을 제외하고는 실시예1의 과정을 반복하여 로라타딘 및 황산슈도에페드린을 함유하는 속방성 펠렛을 제조하였다.
실시예 2 실시예 3
주약 로라타딘 25g 25g
황산슈도에페드린 240g 270g
부형제 미결정셀룰로오즈 25g 25g
붕해제 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오즈 75g 50g
크로스포비돈 75g 50g
활택제 콜로이드성 이산화규소 1.5g 1.5g
결합제 폴리비닐피롤리돈 5.0g 5.0g
불활성담체 결정성 슈크로오즈 시드 250g 250g
실시예 4. 황산슈도에페드린 함유 코어펠렛의 제조.
20g의 히드록시프로필 셀룰로오즈를 480g의 물에 용해시켜 결합제용액을 제조하였다. 1200g의 황산슈도에페드린 및 3g의 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고 20메쉬로 체로 사과하여 혼합분말을 제조하였다. CF과립기내에서 600g의 결정성 슈크로오즈 시드에 결합제 용액을 분무하면서, 혼합분말을 결정성 슈크로오즈 시드에 산포하여 펠렛을 제조하였다. 얻어진 펠렛을 케트수분계를 이용하여 수분함량이 2%이하로 될 때까지 50℃에서 건조하여 황산슈도에페드린 함유 코어펠렛을 제조하였다.
실시예 5 및 6. 황산슈도에페드린 함유 코어펠렛의 제조.
성분의 함량을 표 2에 나타낸 바와 같이 달리하는 것을 제외하고는 실시예4의 과정을 반복하여 황산슈도에페드린을 함유하는 코어펠렛을 제조하였다.
실시예 5 실시예 6
주약 황산슈도에페드린 1200g 1200g
결합제 히드록시프로필 셀룰로오즈 - 20g
폴리비닐피롤리돈 20g -
활택제 콜로이드성이산화규소 3g 3g
스테아린산 마그네슘 - 240g
불활성담체 결정성 슈크로오즈 시드 600g 600g
실시예 7∼10. 황산슈도에페드린 함유 서방성 펠렛의 제조.
실시예 4에서 제조한 코어펠렛 및 표3에 기재한 성분을 사용하여, 다음과 같이 황산슈도에페드린 함유 서방성 펠렛을 제조하였다.
수불용성 폴리머, 스테아린산 마그네슘, 및 기타 성분들의 아세톤 및 이소프로필 알콜 혼합물중의 현탁액을 CF과립기(CF-360 granulator)내에서 황산슈도에페드린 함유 코어펠렛위에 분무한 후, 50℃ 에서 수분함량이 2%이하가 되도록 건조하여 황산슈도에페드린 함유 서방성 펠렛을 제조하였다.
실시예 11. 황산슈도에페드린 함유 서방성 펠렛의 제조.
실시예6에서 제조한 코어펠렛 및 표3에 기재한 성분을 사용하여 실시예7∼10의 과정을 반복하여 서방성 펠렛을 제조하였다.
실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11
황산슈도에페드린코어펠렛 280 280 280 280 280
에칠셀룰로오즈 15 30 - 26 15
유드라짓 RS - - 40 13 -
디에칠프탈레이트 1.5 3.0 4.0 3.9 1.5
스테아린산마그네슘 18 - - 13 -
탈크 - 10 10 - -
아세톤 150 300 400 390 150
이소프로필알콜 150 300 400 390 150
실시예 12. 캅셀제의 제조
실시예 1, 2, 및 3에서 제조한 속방성 펠렛 각각 127.3g, 139.3g, 및 135.3g을 실시예 7에서 제조한 서방성 펠렛 143.3g, 122.9g, 및 112.6g과 혼합한 다음, 1호 캅셀에 충진하여 실시예 12, 13, 14의 캅셀제를 각각 제조하였다. 또한, 실시예1에서 제조한 속방성 펠렛 127.3g을 실시예 10에서 제조한 서방성 펠렛 153.1g과 혼합한 다음, 1호 캅셀에 충진하여 실시예 15의 캅셀제를 제조하였다. 최종적인 조성은 다음 표 4와 같다.
성분 실시예 12(실시예 1+7) 실시예 13(실시예 2+7) 실시예 14(실시예 3+7) 실시예 15(실시예 1+10)
로라타딘 5 5 5 5
황산슈도에페드린 속방성 펠렛 36 48 54 36
서방성 펠렛 84 72 66 84
미결정셀룰로오즈 5 8.6 8.6 8.6
저치환도히드록시프로필셀룰로오즈 15 15 15 15
크로스포비돈 15 15 15 15
콜로이드성이산화규소 0.5 0.48 0.47 0.5
히드록시프로필셀룰로오즈 1.4 1.2 1.1 1.4
폴리비닐피롤리돈 1 1 1 1
에칠셀룰로오즈 7.5 15 - 13
유드라짓 RS - - 20 6.5
디에칠프탈레이트 0.75 1.5 2.0 3.9
스테아린산마그네슘 9 - - 6.5
탈크 - 5 5 -
시험예 1. 용출시험 (1)
실시예 7∼11에서 제조한 서방성 펠렛 각각을 바스켓에 넣고 다음 조건하에서 용출시험을 행하였다. 그 결과는 표5와 같다.
용출시험조건:
용출매 : 0.1N 염산 900ml
온 도 : 37±0.5℃
방 법 : 바스켓법(미국 약전)
황산슈도에페드린의 용출(%)
1시간 2시간 4시간 6시간
실시예 7 15.5 25.5 64.1 82.6
실시예 8 21.5 41.9 63.3 84.6
실시예 9 15.5 37.8 58.2 78.6
실시예 10 19.7 45.4 66.9 88.4
실시예 11 15.5 52.1 65.6 79.0
표5에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 서방성 펠렛은 모두 6시간에 걸쳐 만족스러운 용출양상을 보이고 있다.
시험예 2. 용출시험 (2)
실시예 12-15에서 제조한 캅셀제를 바스켓에 넣고, 다음 조건하에서 용출시험을 행하였다. 동일한 양의 클라리나제(쉐링푸라우, 미국)을 바스켓에 넣고 시험을 행하였다. 그 결과는 표6 및 표7과 같다.
용출시험조건:
용출매 : 0.1N 염산 900ml
pH4.0 아세테이트 완충용액 900ml
pH6.8 포스페이트 완충용액 900ml
온 도 : 37±0.5℃
방 법 : 바스켓법(미국 약전)
로라타딘의 용출 (%, 1시간)
pH 비교예 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15
1.0 88.5 91.7 94.5 97.2 95.3
4.0 53.4 51.5 52.9 55.1 54.1
6.8 0 10.2 10.9 12.1 9.7
황산슈도에페드린의 용출 (%)
pH 1시간 2시간 4시간 6시간
1.0 클라리나제 48.8 49.0 n.m. 82.6
실시예 12 40.9 47.9 74.8 87.8
실시예 13 49.3 55.3 78.4 89.6
실시예 14 53.5 59.0 80.2 90.4
실시예 15 43.8 61.8 76.8 91.9
4.0 클라리나제 47.4 47.8 n.m. 50.1
실시예 12 39.1 49.1 n.m. 84.9
실시예 13 48.4 55.1 n.m. 87.9
실시예 14 51.3 57.9 n.m. 88.5
실시예 15 44.3 60.9 n.m. 92.7
6.8 클라리나제 44.1 48.1 n.m. 49.7
실시예 12 40.8 52.3 n.m. 85.1
실시예 13 50.1 57.1 n.m. 89.9
실시예 14 52.7 59.1 n.m. 87.9
실시예 15 46.2 63.7 n.m. 93.1
* n.m. : 측정안함
표 6에 나타낸 바와 같이, 로라타딘은 pH 1.0 에서 모두 쉽게 용출되었다. 그러나, pH4.0 및 6.8에서는 클라리나제로부터 로라타딘의 용출이 완전히 억제되었다.
표 7에 나타낸 바와 같이, pH1.0에서, 슈도에페드린의 용출속도는 조성물간에 유의성있는 차이가 없었다. 그러나, pH4.0과 6.8에서 클라리나제로부터 용출된 황산슈도에페드린의 양은 6시간에 걸쳐 약 50%로 낮았다. 이는 높은 pH 조건하에서 용출되지 않은 로라타딘이 슈도에페드린의 용출을 방해한다는 것을 나타낸다. 이와는 달리,본 발명의 조성물로부터 슈도에페드린의 용출은 pH에 의해 영향을 받지 않으며, 용출양상도 pH1.0 내지 6.8에서 동일하다.
또한, 본 발명의 조성물로부터 황산슈도에페드린의 용출양상이 시그모이달 (sigmoidal) 곡선을 나타낸다는 것은 황산슈도에페드린의 유사-2중 투여(pseudo-multiple administration)를 제공하므로 특히 바람직한 것이다.

Claims (3)

  1. (a) (i) 치료학적 유효량의 로라타딘, (ii) 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 (iii) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 속방성 펠렛(펠렛 A)과
    (b) (i) 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 (ii) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 서방성 펠렛(펠렛 B)으로서, 펠렛 B 총중량에 대하여 2∼30 중량%의 에칠셀룰로오즈, 메타크릴산 공중합체, 히드로제네이티드 카스터오일, 쉘락, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 수불용성 폴리머; 및 스테아린산 마그네슘, 탈크, 지방산 에스테르, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 2∼30 중량%의 젖음-방지제(wet-blocking agent)로 코팅된 서방성 펠렛(펠렛 B)을 포함하는 경구용 캅셀제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 펠렛 A에 함유되는 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이 조성물중 존재하는 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 총 중량에 대하여 5∼50 중량%임을 특징으로 하는 캅셀제 조성물.
  3. 삭제
KR10-2000-0007697A 1999-02-23 2000-02-18 로라타딘과 슈도에페드린을 함유한 캅셀제 조성물 KR100505899B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2000-0007697A KR100505899B1 (ko) 1999-02-23 2000-02-18 로라타딘과 슈도에페드린을 함유한 캅셀제 조성물

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19990005873 1999-02-23
KR1019990005873 1999-02-23
KR10-2000-0007697A KR100505899B1 (ko) 1999-02-23 2000-02-18 로라타딘과 슈도에페드린을 함유한 캅셀제 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010006647A KR20010006647A (ko) 2001-01-26
KR100505899B1 true KR100505899B1 (ko) 2005-08-01

Family

ID=26634732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2000-0007697A KR100505899B1 (ko) 1999-02-23 2000-02-18 로라타딘과 슈도에페드린을 함유한 캅셀제 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100505899B1 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100605370B1 (ko) 2003-05-12 2006-07-31 (주)다산메디켐 슈도에페드린 또는 그의 염의 방출제어형 약제학적 조성물
KR100641638B1 (ko) 2004-07-29 2006-11-02 보람제약주식회사 신규한 경구용 속/서방 복합 캡슐제제
KR20150141383A (ko) 2014-06-10 2015-12-18 지엘팜텍 주식회사 슈도에페드린을 함유하는 방출조절 펠렛 조성물

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101128891B1 (ko) * 2007-05-03 2012-03-26 한올바이오파마주식회사 로라타딘 및 슈도에페드린을 함유하는 제어 방출 다층정
KR101312286B1 (ko) * 2012-11-26 2013-09-27 (주)비씨월드제약 즉시방출 및 조절방출 특성을 갖고 d-트레오-메틸페니데이트를 포함하는 약학 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0396404A1 (en) * 1989-05-03 1990-11-07 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
US5314697A (en) * 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
WO1998018470A1 (en) * 1996-10-31 1998-05-07 Schering Corporation Composition, for the treatment of asthma, containing loratadine and a decongestant
US5807579A (en) * 1995-11-16 1998-09-15 F.H. Faulding & Co. Limited Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0396404A1 (en) * 1989-05-03 1990-11-07 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
US5314697A (en) * 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
US5807579A (en) * 1995-11-16 1998-09-15 F.H. Faulding & Co. Limited Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions
WO1998018470A1 (en) * 1996-10-31 1998-05-07 Schering Corporation Composition, for the treatment of asthma, containing loratadine and a decongestant

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100605370B1 (ko) 2003-05-12 2006-07-31 (주)다산메디켐 슈도에페드린 또는 그의 염의 방출제어형 약제학적 조성물
KR100641638B1 (ko) 2004-07-29 2006-11-02 보람제약주식회사 신규한 경구용 속/서방 복합 캡슐제제
KR20150141383A (ko) 2014-06-10 2015-12-18 지엘팜텍 주식회사 슈도에페드린을 함유하는 방출조절 펠렛 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010006647A (ko) 2001-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2428176C2 (ru) Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабоосновные лекарственные средства и органические кислоты
JP2637981B2 (ja) 吸収制御薬剤組成物
KR940000098B1 (ko) 유효 화합물을 서서히 방출하는 신규 제제의 제조방법
US6627223B2 (en) Timed pulsatile drug delivery systems
KR101157220B1 (ko) 리팍시민을 포함하는 위내성 약학적 제제
US8545880B2 (en) Controlled release oral dosage form
RU2504362C2 (ru) Системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты
US6589553B2 (en) Controlled release oral dosage form
US20020051814A1 (en) Composition for the treatment and prevention of ischemic events
JP2005516020A (ja) ゼロ次持続放出剤形およびその製造方法
JPH0476966B2 (ko)
JP2009527554A (ja) コハク酸メトプロロールｅ．ｒ．の錠剤およびその調製方法
US20020031550A1 (en) Controlled release dosage form of [R-(Z)]-alpha-(methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3yl) acetonitrile monohydrochloride
WO2008064202A2 (en) Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds
JP3645816B2 (ja) ロラタジン及びプソイドエフェドリンを含有する医薬カプセル組成物
KR100531065B1 (ko) 활성제 방출이 제어된 의약 제제
BRPI0615014A2 (pt) composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma
US20030129236A1 (en) Multiple pulse extended release formulations of clindamycin
US20070092568A1 (en) Galantamine compositions
CA2265661A1 (en) Controlled release dosage form of r-(z)-alpha-methoxyimino-alpha-(1-azabicyclo2.2.2oct-c-yl)acetonitrile monohydrochloride
KR100505899B1 (ko) 로라타딘과 슈도에페드린을 함유한 캅셀제 조성물
KR20030076634A (ko) 의약 조성물
HUT70759A (en) Stabile pharmaceutical compositions containing ipsapiron having retard effect
KR0177191B1 (ko) 테르페나딘 함유 펠렛 조성물
IE910828A1 (en) Long acting granular pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120106

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130109

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee