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WO2020262895A1 - 프로토파낙사디올을 함유하는 에멀전 예비농축액 조성물 - Google Patents

프로토파낙사디올을 함유하는 에멀전 예비농축액 조성물 Download PDF

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Publication number
WO2020262895A1
WO2020262895A1 PCT/KR2020/008042 KR2020008042W WO2020262895A1 WO 2020262895 A1 WO2020262895 A1 WO 2020262895A1 KR 2020008042 W KR2020008042 W KR 2020008042W WO 2020262895 A1 WO2020262895 A1 WO 2020262895A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
composition
emulsion
oil
comparative example
ppd
Prior art date
Application number
PCT/KR2020/008042
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
조관형
Original Assignee
주식회사 코스모네이처
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 코스모네이처 filed Critical 주식회사 코스모네이처
Publication of WO2020262895A1 publication Critical patent/WO2020262895A1/ko

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Definitions

  • the present invention relates to an emulsion pre-concentrate composition containing 20(S)-protopanaxadiol as an active ingredient and a method for preparing the same.
  • 20(S)-protopanaxadiol (also abbreviated as'PPD') is a variety of ginsenosides Rb1, Rb2, Rb3, Rh2, Rg3, Rg2 and Compound K derived from ginseng. It is an active metabolite that is produced through complete desaccharide metabolism from side.
  • the structural formula of 20(S)-PPD is as follows:
  • PPD is known to exert various systemic pharmacological activities and therapeutic effects ranging from anti-cancer, anti-diabetic, anti-inflammatory, heart protection, and anti-depressant in a number of previous studies. In addition, it has the effect of improving and preventing skin aging such as wrinkles caused by photoaging, and this is the inhibition of matrix metalloproteinases (extracellular matrix metal-containing proteolytic enzymes) to prevent collagen or elastin in the skin. It is known that this is because it suppresses degeneration.
  • matrix metalloproteinases extracellular matrix metal-containing proteolytic enzymes
  • PPD is a poorly water-soluble substance with very low solubility in water (solubility less than 36.8 ng/mL), and if no special solubilization technology is used, it is difficult to formulate it into pharmaceuticals or cosmetics for systemic or external use, and sufficient bioavailability, skin Permeability, skin tissue distribution cannot be achieved.
  • the present inventors have studied a method for solubilizing poorly water-soluble PPD at a sufficiently high concentration, and as a result, when oil and surfactant are used, an emulsion pre-concentrate composition capable of solubilizing PPD can be prepared, and this pre-concentrate It was found that when an aqueous phase was added to the composition, there was no precipitation of drugs, and it was physicochemically stable and spontaneously formed a nanoemulsion having an average particle size of 300 nm or less in the dispersed phase.
  • the preconcentrate composition according to the present invention or the emulsion composition prepared therefrom can increase the absorption of the active ingredient when administered orally, and is applied directly to the skin (e.g., transdermal absorbents such as external preparations, patches, etc. ), it is easy to apply to the skin, increase skin permeability, and achieve sufficient distribution in skin tissue.
  • transdermal absorbents such as external preparations, patches, etc.
  • the present invention is to provide an emulsion pre-concentrate composition containing PPD and an emulsion composition prepared by dispersing it in an aqueous phase.
  • the present invention is 20(S)-protopanaxadiol; oil; And it provides an emulsion pre-concentrate composition containing a surfactant.
  • the oil one or more selected from the group consisting of glyceryl monocaprylate and propylene glycol monocaprylate may be used.
  • the surfactant in the present invention one or more selected from the group consisting of polyoxyl 15 hydroxy stearate, polyoxyl castor oil, and polyoxyl 40 hydrogenated castor oil may be used.
  • the content of the 20(S)-protopanaxadiol may be 0.01 to 20% by weight, preferably 2 to 12% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the content of the oil may be 10% to 85% by weight based on the total weight of the composition, and the content of the surfactant may also be 10% to 85% by weight based on the total weight of the composition.
  • the emulsion pre-concentrate composition according to the present invention can be easily dispersed in an aqueous phase to prepare an emulsion composition.
  • the average particle size of the dispersed phase in the emulsion composition thus prepared may be about 10 to 300 nm.
  • the emulsion pre-concentrate composition according to the present invention or the emulsion obtained by dispersing it in an aqueous phase may be used in formulations such as oral preparations, external preparations, and patches, and may also be used as cosmetics.
  • poorly water-soluble 20(S)-protophanoxadiol can be solubilized at a high concentration.
  • the emulsion preconcentrate composition according to the present invention is stable without precipitation of drugs and can be easily dispersed in an aqueous phase.
  • an aqueous phase By adding an aqueous phase to the emulsion preconcentrate according to the present invention, it can be prepared into a nanoemulsion composition having an average particle size of 300 nm or less in the dispersed phase.
  • the poorly water-soluble PPD in the emulsion pre-concentrate composition according to the present invention can be solubilized to a concentration of 5% by weight or more, preferably 10% by weight or more.
  • emulsion compositions prepared from emulsion preconcentrates are also stable without drug precipitation.
  • the dissolution rate and bioavailability of PPD during oral administration is improved, and when used for external use, skin permeability is improved, and sufficient distribution in skin tissue is achieved. Can be achieved.
  • the emulsion pre-concentrate of the present invention or the emulsion obtained by dispersing it in an aqueous phase may be formulated and used in various ways as oral and external pharmaceuticals or cosmetic products for cosmetic purposes.
  • Figure 2 is a graph showing the dissolution test results for the composition of the present invention.
  • the present invention is 20(S)-protopanaxadiol; oil; And an emulsion pre-concentrate composition containing a surfactant.
  • the oil one or more selected from the group consisting of glyceryl monocaprylate and propylene glycol monocaprylate may be used.
  • the surfactant in the present invention one or more selected from the group consisting of polyoxyl 15 hydroxy stearate, polyoxyl castor oil, and polyoxyl 40 hydrogenated castor oil may be used.
  • the content of the 20(S)-protopanaxadiol may be 0.01 to 20% by weight, preferably 2 to 12% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the content of the oil may be 10% to 85% by weight based on the total weight of the composition, and the content of the surfactant may also be 10% to 85% by weight based on the total weight of the composition.
  • weight ratio of oil and surfactant there is no particular limitation on the weight ratio of oil and surfactant, and may be used in a weight ratio of 1:10 to 10:1, for example.
  • the emulsion pre-concentrate composition according to the present invention is easily dispersed in an aqueous phase to form an emulsion (eg, nanoemulsion) composition.
  • the average particle size of the dispersed phase in the nanoemulsion composition thus prepared may be about 10 to 400 nm, preferably about 10 to 300 nm.
  • the emulsion pre-concentrate composition according to the present invention or the emulsion obtained by dispersing it in an aqueous phase may be used in formulations such as oral preparations, external preparations, and patches, and may also be used as cosmetics.
  • PPD is an active metabolite of ginsenoside used for pharmaceutical or cosmetic purposes, when PPD is directly administered orally or absorbed into the skin, it is expected to have much greater clinical usefulness compared to the use of the precursor ginsenoside. I can. Since the solubility of PPD in water is very poor, it is difficult to formulate PPD for oral administration or skin application without a solubilization technology, and thus it is difficult to ensure that PPD can be sufficiently absorbed.
  • Emulsions prepared by dispersing by adding two or more aqueous phases to the emulsion preconcentrate according to the present invention may contain PPD, for example, at a concentration of up to 3% or more, that is, 30 mg/mL or more, which is a known PPD for water. It has a high concentration of 800,000 times or more than the solubility 36.8 ng/mL, is stable without precipitation of drugs, has small particles, and is uniform.
  • the emulsion pre-concentrate composition according to the present invention does not require additional use of a co-surfactant or a viscosity modifier to solubilize the active ingredient.
  • the emulsion preconcentrate composition according to the present invention can be prepared by adding PPD to a mixture of oil and surfactant and stirring at room temperature. In order to solubilize at a faster rate, it may be stirred while lowering the viscosity under a heating condition of 30°C or higher. However, such heating conditions are not necessarily required to prepare the preconcentrate composition according to the present invention, and the stirring strength is not necessarily strong.
  • aqueous phase solution such as water
  • the emulsion preconcentrate composition is easily dispersed in the aqueous solution to form an emulsion.
  • a person skilled in the art may appropriately prepare an emulsion by dispersing the preconcentrate so that the active ingredient becomes a desired concentration value (eg, 10 ng/mL to 50 mg/mL) in the emulsion.
  • the emulsion pre-concentrate can be used as it is or in the form of an emulsion dispersed in an aqueous phase, and if necessary, by adding an appropriate solid additive, in accordance with a conventional manufacturing method, soft capsules, hard capsules, tablets, powders, granules, liquids, It is possible to formulate in various oral preparations such as emulsions.
  • a cosmetic material applied to the skin in order to use it as a cosmetic material applied to the skin, it can be used as an emulsion pre-concentrate, or in the form of an emulsion in a form dispersed in an aqueous phase, or if necessary, add an appropriate type of additive to make a lotion, cream, essence, It is possible to formulate eye cream, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, pack, powder, body lotion, body oil, makeup base, shampoo, rinse, toothpaste, mouthwash toner, lotion, essence, spray.
  • the formulation as described above is merely illustrative of the formulation that the emulsion pre-concentrate of the present invention or the emulsion in which it is dispersed in an aqueous phase may have, and the formulation is not limited thereto.
  • an oil and a surfactant that can solubilize the main component must first be selected.
  • the solubility of PPD was measured by the following method, targeting additive components that are pharmaceutically acceptable for oral and external use.
  • Example Composition The components and contents shown in Table 3 below were weighed so that the total weight (ie, the total weight of the main component, oil, and surfactant) was 200 mg, and put into a 5 mL vial. The mixture was dissolved by stirring for 5 hours while bathing in water to a temperature of 50°C, and then cooled at room temperature to prepare an emulsion preconcentrate.
  • Test Example 2 Evaluation of properties of preconcentrate (1) Solubilization
  • the active ingredient In order to form a nanoemulsion, the active ingredient must first be soluble in oil and surfactant. In the compositions of Comparative Examples and Examples, when the active ingredient 20(S)-PPD was completely dissolved and there was no residue, it was evaluated as melted, and when a residue was observed, it was evaluated as not dissolved.
  • a preferred nanoemulsion preconcentrate should form a stable dispersed phase without causing phase separation or precipitation of active ingredients when it encounters an aqueous phase.
  • the active ingredient 20(S)-PPD was completely dissolved in the composition, and 3 mL of water was added to each of these compositions, followed by lightly stirring to disperse.
  • 1 is a photograph of a part of a comparative example composition with precipitation and an example composition without precipitation.
  • the average particle size is 300 nm or less. Since the solubilization of the active ingredient and the stability of the dispersion system in the nanoemulsion are closely related to the particle size, the particle size in the nanoemulsion was measured.
  • a particle size analyzer (NanoBrook 90Plus, Brookhaven instruments Corporation) was used for the composition of Comparative Examples and Examples in which the main component 20(S)-PPD was solubilized in item (1) and no phase separation appeared in item (2). was used to measure the particle size of the dispersed phase.
  • compositions of all examples all of the main components were solubilized, the average particle size of the dispersed phase was 300 nm or less, and was stable without precipitation.
  • Test Example 3 Evaluation of dissolution test of pre-concentrate
  • Each sample was contained in a gelatin capsule to contain 50 mg based on the main component, and a dissolution test was conducted for 2 hours under conditions of 900 ml of pH 1.2 buffer (NaCl/HCl buffer), 50 RPM of paddle rotation, and 37°C.
  • a solution obtained by mixing acetonitrile and distilled water at a volume ratio of 95:5 was used as a diluent to prepare a sample solution.
  • a standard solution was prepared by weighing 20(S)-PPD corresponding to a 100% dissolution rate based on the main component, and dissolving it with the diluent.
  • the prepared sample solution and standard solution were quantitatively analyzed by measuring the absorbance of the ultraviolet visible part at 203 nm, respectively.
  • the 20(S)-PPD powder did not show a significant dissolution rate value for 2 hours.
  • the compositions of Examples 4 and 6 showed significantly higher and faster dissolution rate than the composition of Comparative Example 4. 2 is a graph showing the dissolution test results.
  • the composition of the example has a higher dissolution rate and is faster than the composition of the comparative example.
  • poorly water-soluble 20(S)-protophanoxadiol can be solubilized at a high concentration.
  • the emulsion pre-concentrate composition according to the present invention can be easily dispersed in an aqueous phase.

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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 20(S)-프로토파낙사디올을 함유하는 에멀전 예비농축액 조성을 개시한다. 상기 에멀전 예비농축액 조성물은 20(S)-프로토파낙사디올(protopanaxadiol); 오일; 및 계면활성제를 함유하는 에멀전 예비농축액 조성물로서, 상기 오일은 글리세릴 모노카프릴레이트 및 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고, 상기 계면활성제는 폴리옥실15 히드록시 스테아레이트, 폴리옥실 캐스터오일, 및 폴리옥실40 하이드로제네이티드 캐스터오일로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 에멀전 예비농축액 조성물을 개시한다.

Description

프로토파낙사디올을 함유하는 에멀전 예비농축액 조성물
본 발명은 활성성분으로서 20(S)-프로토파낙사디올을 함유하는 에멀전 예비농축액 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
20(S)-프로토파낙사디올(protopanaxadiol: 'PPD'로 약칭되기도 한다)은 인삼에서 유래하는 진세노사이드 Rb1, Rb2, Rb3, Rh2, Rg3, Rg2 및 컴파운드(Compound) K 등의 다양한 진세노사이드로부터 완전한 탈당 대사과정을 거쳐 생성되는 활성 대사체이다. 20(S)-PPD의 구조식은 다음과 같다:
[20(S)-PPD 구조식]
Figure PCTKR2020008042-appb-img-000001
PPD는 다수의 선행 연구에서 항암, 항당뇨, 항염증, 심장보호, 항우울에 이르는 다양한 전신적 약리활성과 치료효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다. 더불어 광노화에 의해 유발되는 주름 등의 피부노화를 개선하고 방지하는 효과를 나타내며, 이는 매트릭스 메탈로프로티나제(matrix metalloproteinases: 세포외기질 금속함유 단백분해효소)의 억제를 통해 피부의 콜라겐이나 엘라스틴의 변성을 억제하기 때문인 것으로 알려져 있다.
그러나, PPD는 물에 대한 용해도가 매우 낮은 수난용성 물질로서(용해도 36.8 ng/mL 이하), 특별한 가용화 기술을 사용하지 않는다면 전신이나 외용 목적의 의약품이나 화장품으로의 제제화가 어렵고, 충분한 생체이용률, 피부투과성, 피부조직 분포를 달성할 수 없다.
이에, 본 발명자들은 수난용성의 PPD를 충분히 높은 농도로 가용화시키기 위한 방법을 연구한 결과, 오일 및 계면활성제를 사용하는 경우 PPD를 가용화할 수 있는 에멀전 예비농축액 조성물을 제조할 수 있고, 이 예비농축액 조성물에 수상을 가하면 약물의 침전이 없고 물리화학적으로 안정하며 분산상의 평균입자 크기가 300 nm 이하인 나노 에멀전을 자발적으로 형성시킨다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따른 예비농축액 조성물 또는 이로부터 제조되는 에멀전 조성물은 경구투여시 활성성분의 흡수를 증가시킬 수 있고, 피부에 직접 적용하는 제제(예를 들어, 외용제, 첩부제 등의 경피흡수제 또는 화장료 등)로 제제화하는 경우, 피부 적용이 용이하고, 피부 투과도를 증가시키고, 충분한 피부조직 내 분포를 달성할 수 있다.
따라서, 본 발명은 PPD를 함유하는 에멀전 예비농축액 조성물 및 이를 수상에 분산시켜 제조되는 에멀전 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 20(S)-프로토파낙사디올(protopanaxadiol); 오일; 및 계면활성제를 함유하는 에멀전 예비농축액 조성물을 제공한다.
본 발명에서 오일로는 글리세릴 모노카프릴레이트 및 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상이 선택되어 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에서 상기 계면활성제로는 폴리옥실15 히드록시 스테아레이트, 폴리옥실 캐스터오일, 및 폴리옥실40 하이드로제네이티드 캐스터오일로 이루어진 군으로부터 1종 이상이 선택되어 사용될 수 있다.
본 발명에서, 상기 20(S)-프로토파낙사디올의 함량은 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%, 바람직하게는 2 내지 12 중량%일 수 있다. 본 발명에서 상기 오일의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 10% 내지 85중량%일 수 있고, 상기 계면활성제의 함량도 조성물 총 중량에 대하여 10% 내지 85중량%일 수 있다.
본 발명에 따른 에멀전 예비농축액 조성물은 쉽게 수상에 분산되어 에멀전 조성물로 제조될 수 있다. 이와 같이 제조되는 에멀전 조성물 내에서의 분산상의 평균입자 크기는 약 10 내지 300 nm일 수 있다.
본 발명에 따른 에멀전 예비농축액 조성물 또는 이를 수상에 분산시킨 에멀전은 경구용 제제, 외용제, 첩부제 등의 제형으로 사용될 수 있으며, 화장료로 사용될 수도 있다.
본 발명에 따르면, 수난용성 20(S)-프로토파낙사디올을 높은 농도로 가용화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 에멀전 예비농축액 조성물은 약물의 침전이 없이 안정하며, 수상에 쉽게 분산시킬 수 있다. 본 발명에 따른 에멀전 예비농축액에 수상을 가함으로써 분산상의 평균입자 크기가 300 nm이하인 나노 에멀전 조성물로 제조할 수 있다.
이와 같이 본 발명에 따른 에멀전 예비농축물 조성물에 수난용성의 PPD를 5중량% 이상, 바람직하게는 10중량% 이상의 농도까지 가용화시킬 수 있다. 또한, 에멀전 예비농축물로부터 제조된 에멀전 조성물도 약물의 침전이 없이 안정하다.
본 발명에 따른 에멀전 예비농축물 또는 이로부터 제조되는 에멀전을 사용하는 경우, PPD의 경구투여시의 용출률 및 생체이용률을 향상시키고, 외용으로 사용하는 경우 피부투과도를 개선하고, 충분한 피부조직 내 분포를 달성할 수 있다.
본 발명의 에멀전 예비농축물 또는 이를 수상에 분산시킨 에멀전은 경구용 및 외용 의약품 또는 미용목적의 화장료 등으로 다양하게 제제화되어 사용될 수 있다.
도 1은 침전이 생긴 비교예 조성물 및 침전이 생기지 아니한 실시예 조성물 중 일부를 촬영한 사진이다.
도 2는 본 발명의 조성물에 대한 용출시험 결과를 그래프로 도시한 것이다.
본 발명은 20(S)-프로토파낙사디올(protopanaxadiol); 오일; 및 계면활성제를 함유하는 에멀전 예비농축액 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 오일로는 글리세릴 모노카프릴레이트 및 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상이 선택되어 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에서 상기 계면활성제로는 폴리옥실15 히드록시 스테아레이트, 폴리옥실 캐스터오일, 및 폴리옥실40 하이드로제네이티드 캐스터오일로 이루어진 군으로부터 1종 이상이 선택되어 사용될 수 있다.
본 발명의 예비농축물 조성물에서, 상기 20(S)-프로토파낙사디올의 함량은 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%, 바람직하게는 2 내지 12 중량%일 수 있다. 본 발명에서 상기 오일의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 10% 내지 85중량%일 수 있고, 상기 계면활성제의 함량도 조성물 총 중량에 대하여 10% 내지 85중량%일 수 있다.
본 발명에 오일과 계면활성제의 중량비에 특별한 제한은 없으며, 예를 들어 1:10 내지 10:1의 중량비로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 에멀전 예비농축액 조성물은 쉽게 수상에 분산되어 에멀전(예를 들어, 나노에멀전) 조성물이 형성된다. 이와 같이 제조되는 나노에멀전 조성물 내에서 분산상의 평균입자 크기는 약 10 내지 400nm, 바람직하게는 약 10 내지 300 nm일 수 있다.
본 발명에 따른 에멀전 예비농축액 조성물 또는 이를 수상에 분산시킨 에멀전은 경구용 제제, 외용제, 첩부제 등의 제형으로 사용될 수 있으며, 화장료로 사용될 수도 있다.
PPD는 의약 또는 미용목적으로 사용되는 진세노사이드의 활성대사체이기 때문에 PPD를 직접적으로 경구투여하거나 피부로 흡수시키는 경우에는, 전구체인 진세노사이드를 사용하는 것에 비하여 훨씬 더 큰 임상적 유용성을 기대할 수 있다. PPD의 물에 대한 용해도가 매우 불량하므로, 가용화 기술이 없다면 PPD를 경구투여 또는 피부적용을 위하여 제제화하는 것이 어렵고, 따라서 PPD가 충분히 흡수될 수 있도록 하기 어렵다.
본 발명에서는 PPD를 가용화하는 능력이 우수한 오일 및 계면활성제를 함께 사용함으로써, 수상에 용이하게 분산시킬 수 있는 나노에멀전 예비농축액을 개발할 수 있었다. 본 발명에 따른 에멀전 예비농축액에 2배 이상의 수상을 가하여 분산시켜 제조된 에멀전은 PPD를 예를 들어 최대 3% 이상, 즉 30 mg/mL 이상의 농도로 함유할 수 있으며, 이는 알려진 PPD의 물에 대한 용해도 36.8 ng/mL 보다 80만배 이상의 고농도이며, 약물의 침전이 없이 안정하고, 입자가 작고, 균일하다.
본 발명에 따른 에멀전 예비농축액 조성물은 활성성분을 가용화시키기 위하여 공계면활성제 또는 점도조절제 등을 추가로 사용할 필요가 없다.
본 발명에 따른 에멀전 예비농축물 조성물은 오일 및 계면활성제의 혼합액에 PPD를 가하고 실온에서 교반함으로써 제조할 수 있다. 보다 빠른 속도로 가용화하기 위해서 30℃ 이상의 가온 조건에서 점도를 낮추면서 교반할 수 있다. 그러나, 이러한 가온 조건이 본 발명에 따른 예비농축물 조성물을 제조하는데 반드시 필요한 것은 아니며, 또한 교반 세기가 반드시 강해야 하는 것도 아니다.
이와 같이 제조된 에멀전 예비농축물 조성물에, 물과 같은 수상(水相) 용액을 2배 이상의 부피로 가하면, 상기 에멀전 예비농축물 조성물이 수상 용액에서 쉽게 분산되어 에멀전을 형성하게 된다. 통상의 기술자는 에멀전 내에서 활성성분이 목적하는 농도값(예를 들어, 10 ng/mL~ 50 mg/mL)이 될 수 있도록 예비농축물을 분산시켜 에멀전을 적의 제조할 수 있다.
에멀전 예비농축액은 그대로, 또는 수상에 분산된 형태의 에멀전 형태로 사용할 수 있고, 필요에 따라 적절한 고형의 첨가제를 가하여 통상적인 제법에 따라 연질캡슐제, 경질캡슐제, 정제, 산제, 과립제, 액제, 유제 등의 다양한 경구용 제제로 제형화하는 것이 가능하다.
또한, 피부에 적용할 수 있는 형태로 사용하기 위해서, 에멀전 예비농축액 그대로, 또는 수상에 분산된 형태의 에멀전 형태로 사용하거나, 필요에 따라 적절한 첨가제를 가하여 통상적인 제법에 따라 유제, 연고제, 크림제, 로션제, 분무제, 첩부제, 패취제 등의 액제 또는 반고형 제제로 제형화하는 것이 가능하다.
또한, 피부에 적용되는 화장료로 사용하기 위해서, 에멀전 예비농축액 그대로, 또는 수상에 분산된 형태의 에멀전 형태로 사용하거나, 필요에 따라 적절한 형태의 첨가제를 가하여 통상적인 제법에 따라 화장수, 크림, 에센스, 아이크림, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 보디로션, 보디오일, 메이크업베이스, 샴프, 린스, 치약, 구강청정액 토너, 로션, 에센스, 분무제로 제형화하는 것이 가능하다.
상기한 바와 같은 제형은 단지 본 발명의 에멀전 예비농축액 또는 이를 수상에 분산시킨 에멀전이 가질 수 있는 제형을 예시한 것이며, 이로써 제형이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
1. 시험예 1: PPD의 용해도 측정
나노 에멀전을 제조하기 위해서, 주성분을 가용화할 수 있는 오일 및 계면활성제를 먼저 선정하여야 한다. 약학적으로 경구 및 외용으로 적용이 허용되는 첨가제 성분들을 대상으로 하여 PPD의 용해도를 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
하기 표 1에 기재된 오일 및 계면활성제(기제) 각각에 대하여 5mL 바이알에 500mg 씩 취하고 물 중탕으로 50℃로 가온하면서, 활성성분인 20(S)-PPD를 1회에 5mg씩 가하여 30분간 교반하여 녹이는데, 이 과정을 더 이상 20(S)-PPD가 녹지 않을 때까지 반복한다. 각각의 바이알에서 20(S)-PPD가 더 이상 녹지 않는 순간까지 첨가한 20(S)-PPD의 총량을 구하고, 아래 계산식을 이용하여 용해도(%, w/w)를 구한다:
[계산식]
용해도(%, w/w) = 총 20(S)-PPD의 양(mg) * 100(%) / [총 20(S)-PPD의 양(mg) + 오일 또는 계면활성제의 양(500mg)]
이와 같이 구한 용해도는 하기 표 1과 같다:
구분 상품명 성분명 기제에 대한 약물의 용해도 (w/w%)
오 일 Capmul MCM C8 글리세릴 모노카프릴레이트 24.7±2.0%
CAPRYOL90 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 24.13±2.2%
Kollisolv MCT 70 중쇄 트리글리세리드 2.06±0.1%
Plurol Oleique CC497 폴리글리세릴3 다이올리에이트 8.89±0.1%
Labrafil M 1944CS 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드 6.17±0.4%
Labrafil M 2125CS 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세린 6.55±0.6%
계면활성제 Kolliphor HS15 폴리옥실15 히드록시스테아레이트 5.32±1.1%
Kolliphor EL 폴리옥실 캐스터오일 4.65±1.1%
Kolliphor PS 80 폴리솔베이트 80 4.9±1.2%
Kolliphor RH40 폴리옥실40 하이드로제네이티드캐스터오일 4.5±1.5%
약물의 가용화에 사용될 기제(오일 및 계면활성제)를 선정하기 위하여, 오일 7종과 계면활성제 4종에 대하여 상기 용해도 시험법에 따라서 개별 용해도 시험을 실시한 결과, 위 표 1과 같이 오일로서는 글리세릴 모노카프릴레이트 및 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트의 용해도가 20% (w/w%) 이상의 높은 값을 나타낸다는 것을 확인하였다. 계면활성제로는 4종 모두 유사한 수준을 나타내었다.이러한 결과를 바탕으로, 오일 중에서는 글리세릴 모노카프릴레이트 및 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트의 2종을 선택하고, 계면활성제로는 상기 4종의 계면활성제를 모두 선택하되, 상기 7종의 오일 및 4종의 계면활성제의 조합에 따른 분산성, 안정성, 가용화 능력을 아래에서 평가하였다.
2. 비교예 조성물의 제조
하기 표 2에 기재된 성분 및 함량으로 총 중량(즉, 주성분, 오일, 계면활성제의 총 중량)이 200mg이 되도록 칭량하고, 5mL 바이알에 넣었다. 이 혼합물을 50℃의 온도 조건이 되도록 물중탕하면서, 5시간 동안 교반하여 녹인 후, 실온에서 식혀서 에멀전 예비농축물을 제조하였다.
구분 주성분 (%) 오 일 (%) 계면활성제 (%) 오일 : 계면활성제 (중량비)
20(S)-PPD 글리세릴모노카프릴레이트 폴리솔베이트80
비교예 1 5 38 57 4 : 6
비교예 2 5 47.5 47.5 5 : 5
비교예 3 5 57 38 6 : 4
비교예 4 10 36 54 4 : 6
비교예 5 10 45 45 5 : 5
20(S)-PPD 프로필렌글라이콜모노카프릴레이트 폴리솔베이트80
비교예 6 5 38 57 4 : 6
비교예 7 5 47.5 47.5 5 : 5
비교예 8 5 57 38 6 : 4
비교예 9 10 36 54 4 : 6
20(S)-PPD 글리세릴모노카프릴레이트 폴리옥실15히드록시스테아레이트
비교예 10 5 38 57 4 : 6
비교예 11 5 47.5 47.5 5 : 5
비교예 12 5 57 38 6 : 4
비교예 13 10 36 54 4 : 6
비교예 14 10 45 45 5 : 5
20(S)-PPD 글리세릴모노카프릴레이트 폴리옥실40하이드로제네이티드캐스터오일
비교예 15 10 36 54 4 : 6
20(S)-PPD 중쇄 트리글리세리드 폴리옥실캐스터오일
비교예 16 2 39.2 58.8 4 : 6
비교예 17 2 49 49 5 : 5
비교예 18 2 58.8 39.2 6 : 4
20(S)-PPD 중쇄 트리글리세리드 폴리솔베이트80
비교예 19 2 39.2 58.8 4 : 6
비교예 20 2 49 49 5 : 5
비교예 21 2 58.8 39.2 6 : 4
20(S)-PPD 중쇄 트리글리세리드 폴리옥실15히드록시스테아레이트
비교예 22 2 39.2 58.8 4 : 6
비교예 23 2 49 49 5 : 5
비교예 24 2 58.8 39.2 6 : 4
3. 실시예 조성물의 제조하기 표 3에 기재된 성분 및 함량으로 총 중량(즉, 주성분, 오일, 계면활성제의 총 중량)이 200mg이 되도록 칭량하고, 5mL 바이알에 넣었다. 이 혼합물을 50℃의 온도 조건이 되도록 물중탕하면서, 5시간 동안 교반하여 녹인 후, 실온에서 식혀서 에멀전 예비농축물을 제조하였다.
구분 주성분 (%) 오 일 (%) 계면활성제 (%) 오일 : 계면활성제 (중량비)
20(S)-PPD 글리세릴 모노카프릴레이트 폴리옥실 캐스터오일
실시예 1 5 38 57 4 : 6
실시예 2 7.5 37 55.5 4 : 6
20(S)-PPD 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 폴리옥실 캐스터오일
실시예 3 5 57 38 6 : 4
실시예 4 10 54 36 6 : 4
20(S)-PPD 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 폴리옥실15 히드록시스테아레이트
실시예 5 5 38 57 4 : 6
실시예 6 10 36 54 4 : 6
20(S)-PPD 프로필렌글리콜모노카프릴레이트 폴리옥실40 하이드로제네이티드캐스터오일
실시예 7 10 54 36 6 : 4
4. 시험예 2: 예비농축물의 특성 평가 (1) 가용화 평가
나노 에멀전을 형성하기 위해서는 우선적으로 활성성분이 오일 및 계면활성제에 녹을 수 있어야 한다. 비교예 및 실시예의 조성물에서 활성성분인 20(S)-PPD가 완전하게 녹아 잔류물이 없는 경우에는 녹은 것으로 평가하고, 잔류물이 관찰되는 경우에는 녹지 않은 것으로 평가하였다.
(2) 분산시의 물리적 안정성 평가
바람직한 나노 에멀전 예비농축액은 수상과 만났을 때에 상분리나 활성성분의 침전 현상을 일으키지 않고 안정한 분산상을 이루어야 한다. 비교예 및 실시예의 조성물 중에서 활성성분 20(S)-PPD가 완전히 녹는 조성물을 대상으로 하여, 이들 조성물 각각에 물 3mL을 가하고 가볍게 교반하여 분산시켰다.
분산 후 상분리가 5시간 이내에 관찰되는지를 평가하였고, 또한 분산상의 1mL를 취하여 마이크로튜브에 담아 원심분리기(Labogene 1730R)를 사용하여 15000RPM Х 5분간 원심분리하여 바닥에 침전물이 있는지 유무를 관찰하여 침전 유무를 평가하였다.
도 1은 침전이 생긴 비교예 조성물 및 침전이 생기지 아니한 실시예 조성물의 일부를 촬영한 사진이다.
(3) 분산상의 입자크기 평가
나노 에멀전 예비농축액이 수상에 분산되어 에멀전을 형성하는 경우에, 평균입자 크기가 300nm 이하인 것이 바람직하다. 나노에멀전 내에서 활성성분의 가용화 및 분산계의 안정성은 입자크기와 밀접한 관련이 있으므로, 나노에멀전 내에서의 입자크기를 측정하였다.
상기 (1)번 항목에서 주성분 20(S)-PPD를 가용화하고, 상기 (2)번 항목에서 상분리가 나타나지 않는 비교예 및 실시예의 조성물을 대상으로 하여 입도분석기 (NanoBrook 90Plus, Brookhaven instruments Corporation)를 사용하여 분산상의 입자크기를 측정하였다.
상기 평가 결과 및 측정값을 하기 표 4에 나타내었다:
구분 가용화 분산 상태 분산시 침전 유무
비교예 1 녹음 315.30 ± 12.76 nm 없음
비교예 2 녹음 상 분리 없음
비교예 3 녹음 상 분리 없음
비교예 4 녹음 상 분리 있음
비교예 5 녹음 상 분리 있음
비교예 6 녹음 338.37 ± 47.43 nm 있음
비교예 7 녹음 상 분리 있음
비교예 8 녹음 상 분리 있음
비교예 9 녹음 916.43 ± 250.18 nm 있음
비교예 10 녹음 792.80 ± 92.99 nm 있음
비교예 11 녹음 상 분리 있음
비교예 12 녹음 상 분리 있음
비교예 13 녹음 상 분리 있음
비교예 14 녹음 상 분리 있음
비교예 15 녹지 않음 - 있음
비교예 16 녹지 않음 - 있음
비교예 17 녹지 않음 - 있음
비교예 18 녹지 않음 - 있음
비교예 19 녹지 않음 - 있음
비교예 20 녹지 않음 - 있음
비교예 21 녹지 않음 - 있음
비교예 22 녹지 않음 - 있음
비교예 23 녹지 않음 - 있음
비교예 24 녹지 않음 - 있음
실시예 1 녹음 270.87 ± 23.71 nm 없음
실시예 2 녹음 265.50 ± 44.10 nm 없음
실시예 3 녹음 151.23 ± 24.36 nm 없음
실시예 4 녹음 125.07 ± 12.56 nm 없음
실시예 5 녹음 232.43 ± 19.38 nm 없음
실시예 6 녹음 247.67 ± 45.79 nm 없음
실시예 7 녹음 222.17 ± 15.00 nm 없음
가용화 평가에서 중쇄 트리글리세리드를 사용하는 비교예 15 내지는 비교예 24의 조성물에서는 용해도 평가에서와 동일한 양상으로 가용화 능력이 현저히 낮음을 확인하였다.글리세릴 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트를 사용한 모든 실시예의 조성물에서는 PPD를 5 내지 10중량% 농도의 예비농축물로 가용화할 수 있었다.
물을 가하였을 때의 분산성 평가 결과, 비교예 2 내지 비교예 14의 조성물에서는 상분리가 일어나거나, 평균입자크기가 300 nm보다 큰 값을 나타내었다. 비교예 1의 조성물의 평균입자 크기는 300nm를 조금 초과하였다.
모든 실시예의 조성물에서는 주성분이 모두 가용화되었고, 분산상의 평균입자 크기가 300 nm 이하를 나타내었으며, 침전이 없이 안정하였다.
5. 시험예 3: 예비농축액의 용출시험 평가
주성분인 20(S)-PPD 분말과 비교예 4, 실시예 4, 실시예 6의 예비농축물 조성물을 대상으로 용출시험을 다음과 같은 방법으로 실시하였다:
각 시료를 젤라틴 캡슐에 주성분 기준으로 50mg이 함유되도록 담고, pH 1.2 완충액 (NaCl/HCl 완충액) 900ml, 패들 회전속도 50RPM, 37℃ 조건 하에 2시간 동안 용출시험을 진행하였다.
각 시점 별로 채취한 시료에 대하여, 아세토니트릴(acetonitrile) 및 증류수를 95 : 5 의 부피비로 혼합한 용액을 희석액으로 사용하여 검액을 제조하였다. 주성분 기준으로 100% 용출률에 해당하는 20(S)-PPD를 칭량하고, 상기 희석액으로 녹여서 표준액을 준비하였다. 제조된 검액 및 표준액을 각각 203nm에서 자외가시부 흡광도 측정법으로 정량 분석하였다.
용출시험 결과, 20(S)-PPD 분말은 2시간 동안 유의적인 용출률 값을 나타내지 못하였다. 실시예 4 및 실시예 6의 조성물은 비교예 4의 조성물에 비하여 유의적으로 높고 빠른 용출률을 나타내었다. 도 2는 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
따라서, 실시예의 조성물이 비교예의 조성물보다 용출률이 높고, 빠르다는 것을 알 수 있다.
본 발명에 따르면, 수난용성 20(S)-프로토파낙사디올을 높은 농도로 가용화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 에멀전 예비농축액 조성물은 수상에 쉽게 분산시킬 수 있다.

Claims (11)

  1. 20(S)-프로토파낙사디올(protopanaxadiol);
    오일; 및
    계면활성제를 함유하는 에멀전 예비농축액 조성물로서,
    여기에서, 상기 오일은 글리세릴 모노카프릴레이트 및 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고,
    상기 계면활성제는 폴리옥실15 히드록시 스테아레이트, 폴리옥실 캐스터오일, 및 폴리옥실40 하이드로제네이티드 캐스터오일로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 에멀전 예비농축액 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 20(S)-프로토파낙사디올의 함량은 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 예비농축액 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 20(S)-프로토파낙사디올의 함량은 조성물의 총 중량에 대하여 2 내지 12 중량%인 것을 특징으로 하는 예비농축액 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 오일의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 10% 내지 85중량%이고,
    상기 계면활성제의 함량도 조성물 총 중량에 대하여 10% 내지 85중량%인 것을 특징으로 하는 예비농축액 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    (i) 상기 오일은 글리세릴 모노카프릴레이트이고 상기 계면활성제는 폴리옥실 캐스터오일이거나,
    (ii) 상기 오일은 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트이고, 상기 계면활성제는 폴리옥실 캐스터오일, 폴리옥실15 히드록시 스테아레이트 및 폴리옥실40 하이드로제네이티드 캐스터오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 예비농축액 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 경구용 제제 또는 외용제로 사용되는 것을 특징으로 하는 예비농축액 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 화장료로 사용되는 것을 특징으로 하는 예비농축액 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 예비농축액 조성물이 수상에 분산되어 있는 에멀전 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 에멀전 조성물 내의 분산상의 평균입자 크기는 10 내지 300 nm인 에멀전 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 경구용 제제 또는 외용제로 사용되는 것을 특징으로 하는 에멀전 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 화장료로 사용되는 것을 특징으로 하는 에멀전 조성물.
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