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WO2020196852A1 - 水性製剤 - Google Patents

水性製剤 Download PDF

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Publication number
WO2020196852A1
WO2020196852A1 PCT/JP2020/014128 JP2020014128W WO2020196852A1 WO 2020196852 A1 WO2020196852 A1 WO 2020196852A1 JP 2020014128 W JP2020014128 W JP 2020014128W WO 2020196852 A1 WO2020196852 A1 WO 2020196852A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
polyoxyethylene
polyoxyethylene alkyl
ether
phenyl ether
aqueous preparation
Prior art date
Application number
PCT/JP2020/014128
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
澤　嗣郎
Original Assignee
千寿製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 千寿製薬株式会社 filed Critical 千寿製薬株式会社
Priority to JP2021509648A priority Critical patent/JPWO2020196852A1/ja
Priority to EP20778596.5A priority patent/EP3950055A4/en
Publication of WO2020196852A1 publication Critical patent/WO2020196852A1/ja

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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the present invention relates to an aqueous preparation in general, and specifically to an aqueous preparation containing dl- ⁇ -tocopherol-2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium salt (EPC-K).
  • EPC-K dl- ⁇ -tocopherol-2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium salt
  • EPC-K dl- ⁇ -tocopherol-2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium salt
  • EPC-K dl- ⁇ -tocopherol-2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium salt
  • An object of the present invention is to provide a stable aqueous preparation containing EPC-K. It is also an object of the present invention to provide a method for stabilizing an aqueous formulation containing EPC-K.
  • EPC-K is stabilized by adding at least one of polyoxyethylene alkyl phenyl ether, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene fatty acid ester to the aqueous preparation containing EPC-K. It turned out that it was possible to make it. Based on the above findings, the present invention is configured as follows.
  • Consists of (a) dl- ⁇ -tocopherol-2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium salt, and (b) polyoxyethylene alkyl phenyl ether, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene fatty acid ester.
  • An aqueous formulation comprising at least one selected from the group.
  • the polyoxyethylene alkyl ether comprises at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene cetyl ether, and polyoxyethylene stearyl ether, as described above [1] or [1] or [ 2]
  • the aqueous preparation according to any one of.
  • the polyoxyethylene fatty acid ester comprises at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene lauric acid ester, polyoxyethylene palmitic acid ester, and polyoxyethylene stearic acid ester, as described above [1]. ] To [3] according to any one of the aqueous preparations.
  • dl- ⁇ -tocopherol-2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium salt is contained in an amount of 0.05 w / v% to 0.1 w / v%, and polyoxyethylene alkyl phenyl ether is contained in an amount of 0.01 w / v% or more.
  • dl- ⁇ -tocopherol-2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium salt is contained in an amount of 0.2 w / v% to 1.0 w / v%, and polyoxyethylene alkyl phenyl ether is contained in an amount of 0.1 w / v% or more.
  • the weight ratio of dl- ⁇ -tocopherol-2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium salt to polyoxyethylene alkyl phenyl ether is 1: 1 to 1:50.
  • the aqueous preparation according to any one of the above.
  • the weight ratio of dl- ⁇ -tocopherol-2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium salt to polyoxyethylene alkyl ether is 1: 0.5 to 1:20, from [1] to [11] above.
  • the aqueous preparation according to any one of the above.
  • the polyoxyethylene chain length of at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene alkyl phenyl ethers, polyoxyethylene alkyl ethers, and polyoxyethylene fatty acid esters is 10 or less.
  • the aqueous preparation according to any one of [1] to [12].
  • Consists of (a) dl- ⁇ -tocopherol-2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium salt, and (b) polyoxyethylene alkylphenyl ether, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene fatty acid ester.
  • a method for stabilizing an aqueous formulation comprising the step of preparing an aqueous formulation comprising at least one selected from the group.
  • the polyoxyethylene alkyl ether is at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene cetyl ether, and polyoxyethylene stearyl ether, as described above [18] or [19].
  • the polyoxyethylene fatty acid ester is at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene lauric acid ester, polyoxyethylene palmitic acid ester, and polyoxyethylene stearic acid ester, from the above [18].
  • the stabilization method according to any one of [20].
  • dl- ⁇ -tocopherol-2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium salt is contained in an amount of 0.05 w / v% to 0.1 w / v%, and polyoxyethylene alkyl phenyl ether is contained in an amount of 0.01 w / v% or more.
  • [26] Contains 0.2 w / v% to 1.0 w / v% of potassium salt of dl- ⁇ -tocopherol-2-L-ascorbic acid phosphate and 0.1 w / v% to polyoxyethylene alkyl phenyl ether.
  • the stabilization method according to any one of the above [18] to [24], which comprises 10 w / v%.
  • the weight ratio of dl- ⁇ -tocopherol-2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium salt to polyoxyethylene alkyl phenyl ether is 1: 1 to 1:50.
  • the stabilization method according to any one of the above.
  • the weight ratio of dl- ⁇ -tocopherol-2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium salt to polyoxyethylene alkyl ether is 1: 0.5 to 1:20, from [18] to [28] above.
  • the stabilization method according to any one of the above.
  • the polyoxyethylene chain length of at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene alkyl phenyl ethers, polyoxyethylene alkyl ethers, and polyoxyethylene fatty acid esters is 10 or less.
  • the stabilization method according to any one of [18] to [29].
  • the aqueous preparations of the present invention include (a) dl- ⁇ -tocopherol-2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium salt (EPC-K), and (b) polyoxyethylene alkylphenyl ether and polyoxyethylene alkyl ether. And at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene fatty acid esters.
  • EPC-K dl- ⁇ -tocopherol-2-L-ascorbic acid phosphate diester potassium salt
  • polyoxyethylene alkylphenyl ether and polyoxyethylene alkyl ether and at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene fatty acid esters.
  • the present invention also relates to a method for stabilizing an aqueous preparation containing EPC-K.
  • the method for stabilizing an aqueous preparation of the present invention is at least selected from the group consisting of (a) EPC-K, (b) polyoxyethylene alkyl phenyl ether, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene fatty acid ester. Including the step of preparing an aqueous preparation containing one.
  • Non-Patent Document 1 describes that EPC-K was stable when the ethanol concentration of the aqueous solution containing EPC-K was in the range of 30 to 70%.
  • EPC-K is used as an external preparation for skin such as a hair restorer, if the alcohol concentration in the preparation is high, allergic symptoms, rashes, rough skin and a feeling of heat may occur.
  • EPC-K is used as an eye drop, if the alcohol concentration in the preparation is high, pain or discomfort may be caused by an increase in osmotic pressure or stimulation of the alcohol itself.
  • the aqueous preparation of the present invention does not require stabilization of EPC-K with alcohol, it can be alcohol-free or have a low concentration.
  • the aqueous preparation of the present invention is a preparation having reduced irritation to living tissues such as skin, and is advantageous.
  • the aqueous preparation may be in any form as long as at least a part of EPC-K is dissolved in water, and may be in the form of an aqueous solution, an emulsion (milky lotion) or a suspension, for example.
  • the aqueous preparation may be used for any purpose, and can be used by being contained in, for example, a cosmetic composition, an oral composition, or a pharmaceutical composition.
  • the aqueous preparation may be included in cosmetics, pharmaceuticals, or quasi-drugs.
  • the quasi-drug is a product for the purpose of prevention of disease or disorder, alleviation of daily discomfort, or hygiene management.
  • quasi-drugs refer to products containing ingredients that are effective for the effects and effects approved by the Ministry of Health, Labor and Welfare.
  • the quasi-drug may be used for any purpose, and may be a cosmetic composition, an oral composition, or a pharmaceutical composition.
  • the aqueous preparation may be, for example, a dosage form of an external preparation for skin, a mouthwash, a transdermal preparation, an eye drop, a nasal drop, an oral preparation, or an injection. Further, the aqueous preparation can be mixed with the paste-like composition and used.
  • the content of EPC-K in the aqueous preparation varies depending on the application, but is preferably 0.001 w / v% or more, more preferably 0.01 w / v% or more, and further preferably 0.05 w / v% or more.
  • the content of EPC-K in the aqueous preparation is preferably 5.0 w / v% or less, more preferably 2.0 w / v% or less, still more preferably 0.2 w / v% or less.
  • the alkyl chain of the polyoxyethylene alkyl phenyl ether is not limited, and preferably has 7 or more carbon atoms, and more preferably 8 or more carbon atoms.
  • the alkyl group preferably has 30 or less carbon atoms.
  • the polyoxyethylene chain length of the polyoxyethylene alkyl phenyl ether is preferably shorter, but not limited, and the average number of moles of ethylene oxide added is preferably 40 or less, more preferably 25 or less, and 10 The following is more preferable.
  • the average number of moles of ethylene oxide added is 1 or more.
  • polyoxyethylene alkyl phenyl ether for example, at least one of polyoxyethylene octyl phenyl ether and polyoxyethylene nonyl phenyl ether is preferably used.
  • polyoxyethylene octylphenyl ether a commercially available product can be used, and for example, Triton X-100 or Triton X-405 can be used.
  • the alkyl chain of the polyoxyethylene alkyl ether is not limited, and the number of carbon atoms is preferably 18 or less, more preferably 16 or less, and further preferably 13 or less.
  • the alkyl group has 1 or more carbon atoms.
  • the polyoxyethylene chain length of the polyoxyethylene alkyl ether is preferably shorter, but not limited, and the average number of moles of ethylene oxide added is preferably 40 or less, more preferably 25 or less, and 10 or less. Is more preferable.
  • the average number of moles of ethylene oxide added is 1 or more.
  • polyoxyethylene alkyl ether for example, at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene cetyl ether, and polyoxyethylene stearyl ether can be used, and polyoxyethylene lauryl ether can be used. Alternatively, it is preferable to use polyoxyethylene cetyl ether.
  • polyoxyethylene lauryl ether a commercially available product can be used, and for example, NIKKOL BL-9EX can be used.
  • the alkyl chain of the polyoxyethylene fatty acid ester is not limited, and preferably has 20 or less carbon atoms, and more preferably 18 or less carbon atoms.
  • the alkyl group has 1 or more carbon atoms, preferably 10 or more carbon atoms, and more preferably 12 or more carbon atoms.
  • the polyoxyethylene chain length of the polyoxyethylene alkyl ether is not limited, but is preferably shorter, and the average number of moles of ethylene oxide added is preferably 40 or less, and more preferably 25 or less. The average number of moles of ethylene oxide added is 1 or more, preferably 10 or more.
  • polyoxyethylene fatty acid ester for example, at least one selected from the group consisting of a polyoxyethylene lauric acid ester, a polyoxyethylene palmitate ester, and a polyoxyethylene stearic acid ester can be used, and polyoxy can be used. It is preferable to use an ethylene stearic acid ester or a polyoxyethylene lauric acid ester.
  • the aqueous preparation comprises at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene alkyl phenyl ethers, polyoxyethylene alkyl ethers, and polyoxyethylene fatty acid esters, preferably 0.1 w / v% or more, more preferably 0. It contains more than 1 w / v%, more preferably 0.5 w / v% or more, preferably 5 w / v% or less, and more preferably 2 w / v% or less.
  • the polyoxyethylene alkyl phenyl ether is particularly preferably contained in an amount of 0.01 w / v% to 10 w / v%.
  • EPC-K is contained in an aqueous preparation of 0.05 w / v% to 0.1 w / v%
  • polyoxyethylene alkyl phenyl ether is preferably contained in an amount of 0.01 w / v% to 5 w / v%. , 0.1-2.5 w / v% is more preferable.
  • the polyoxyethylene alkyl phenyl ether is preferably contained in an amount of 0.1 w / v% to 10 w / v%. , 0.5 w / v% to 10 w / v%, more preferably 1.0 w / v% to 10 w / v%, and 2.0 w / v% to 10 w / v%. Is particularly preferred.
  • the weight ratio of EPC-K to polyoxyethylene alkyl phenyl ether is preferably 1: 1 to 1:50. More preferably, it is 1: 2.5 to 1:50.
  • the polyoxyethylene alkyl ether is preferably contained in an amount of 0.1 w / v% to 4.0 w / v%, more preferably 0.5 w / v% to 4.0 w / v%. preferable.
  • the weight ratio of EPC-K to polyoxyethylene alkyl ether is preferably 1: 0.5 to 1:20. It is more preferably 1: 1 to 1:20.
  • the polyoxyethylene fatty acid ester is preferably contained in an amount of 0.1 w / v% or more.
  • At least one selected from the group consisting of polyoxyethylene alkyl phenyl ethers, polyoxyethylene alkyl ethers, and polyoxyethylene fatty acid esters preferably has an HLB of greater than 12.
  • EPC-K is stabilized even if it does not contain alcohol, but alcohol may be optionally contained.
  • Alcohols include ethanol and polyols such as butylene glycol, dipropylene glycol, concentrated glycerin, pentylene glycol, propanediol and isopentyldiol.
  • the alcohol content in the aqueous preparation is preferably 40 w / v% or less, more preferably 30 w / v% or less, further preferably 20 w / v% or less, and preferably 5 w / v% or less. Especially preferable.
  • a lower alcohol content is preferable because it reduces irritation and improves usability.
  • the alcohol content means the total amount of two or more alcohols when the aqueous preparation contains two or more alcohols.
  • stabilizing EPC-K means that an aqueous preparation containing EPC-K is stored (stored) at a constant temperature for a certain period of time, and then polyoxyethylene alkyl phenyl ether and polyoxyethylene alkyl ether. , And at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene alkylphenyl ethers, polyoxyethylene alkyl ethers, and polyoxyethylene fatty acid esters as compared to aqueous formulations containing none of the polyoxyethylene fatty acid esters. It means that the EPC-K content is not reduced in the aqueous preparation containing one. In the aqueous formulations herein, the EPC-K content is reduced by the degradation of EPC-K.
  • stabilization of EPC-K in an aqueous preparation can be rephrased as “suppression of decrease in content” or “improvement of residual rate” of EPC-K in an aqueous preparation.
  • residual rate of EPC-K in an aqueous solution is stored at a constant temperature for a certain period of time with respect to the content of EPC-K in the aqueous preparation before storage, as described in Examples. It means the percentage of the content of EPC-K in the later aqueous formulation.
  • stabilization of EPC-K in an aqueous formulation means that the content of EPC-K in the aqueous formulation is stable before and after storage after storage at a constant temperature for a period of time (ie, The difference in content is small). More specifically, after storing the aqueous preparation at 60 ° C. for 4 weeks, the residual rate of EPC-K in the aqueous preparation is maintained at 92% or more, more preferably 95% or more, or 2 at 40 ° C. After storage for months, it is preferable that the EPC-K residual rate of the aqueous preparation is maintained at 92% or more, preferably 94% or more, more preferably 95% or more.
  • the residual rate of EPC-K in the aqueous preparation is maintained at 85% or more, preferably 90% or more, more preferably 92% or more after storage at 40 ° C. for 6 months. Is preferable.
  • the content of EPC-K in the aqueous formulation can be measured by the method described in Examples described later.
  • the aqueous preparation can also contain additives usually used in the aqueous preparation, if necessary.
  • additives include buffering agents, tonicity agents, solubilizing agents, viscous bases, oily bases, chelating agents, cooling agents, pH adjusters, preservatives, and antioxidants. , Stabilizers and the like.
  • the buffer examples include a phosphate buffer, a borate buffer, a citric acid buffer, a tartrate buffer, an acetate buffer, a Tris buffer, and an amino acid.
  • tonicity agent examples include sugars such as sorbitol, glucose and mannitol; polyhydric alcohols such as glycerin and propylene glycol; salts such as sodium chloride; boric acid and the like.
  • dissolution aid examples include polyhydric alcohols such as glycerin and macrogol.
  • viscous base examples include water-soluble polymers such as polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, and carboxyvinyl polymer; and celluloses such as hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and sodium carboxymethyl cellulose.
  • water-soluble polymers such as polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, and carboxyvinyl polymer
  • celluloses such as hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and sodium carboxymethyl cellulose.
  • oily base examples include castor oil, soybean oil, corn oil, camellia oil and the like.
  • chelating agent examples include sodium edetate, citric acid and the like.
  • Examples of the refreshing agent include l-menthol, borneol, camphor, eucalyptus oil and the like.
  • Examples of the pH adjuster include alkalis such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; and acids such as acetic acid, citric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and tartrate acid.
  • preservatives include sorbic acid, potassium sorbate, sodium benzoate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, chlorohexizing luconate, boric acid, dehydroacetate, and dehydro.
  • preservatives include sodium acetate, benzethonium chloride, benzyl alcohol, zinc chloride, parachloromethoxylenol, chlorcresol, phenethyl alcohol, polydronium chloride, thimerosal, sodium chlorite and the like.
  • Antioxidants include, for example, tetrasodium ethidroate, disodium edetate, tetrasodium edetate, vitamin C, vitamin E, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sodium erythorbate, propyl gallate, sodium sulfite, potassium sulfite. , Potassium metabisulfite, sulfur dioxide, chlorogenic acid, catechin, rosemary extract and the like.
  • stabilizer examples include polyvinylpyrrolidone, sodium sulfite, monoethanolamine, glycerin, propylene glycol, cyclodextrins, dextran, ascorbic acid, sodium edetate, taurine, tocopherol and the like.
  • the aqueous preparation may contain other surfactants in addition to polyoxyethylene alkyl phenyl ether, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene fatty acid ester, as long as the effects of the present invention and safety to the living body are not impaired. Good.
  • the pH of the aqueous preparation is not particularly limited as long as it is within an acceptable range depending on the purpose of the aqueous preparation, but 5.5 to 7.0 is a preferable range.
  • the osmotic pressure of the aqueous preparation is not particularly limited as long as it is within an acceptable range depending on the purpose. For example, when an aqueous preparation is used as an eye drop, the osmotic pressure ratio to the physiological saline solution of the Japanese Pharmacopoeia is about 0.5 to 3, preferably about 0.9 to 1.1.
  • aqueous preparation is used as a cosmetic composition or an oral composition.
  • the cosmetic composition of the present invention includes a composition for skin, hair or scalp.
  • skin external preparations such as hair growth agents, hair growth lotions, hair growth gels, hair growth tonics, hair growth sprays, hair growth tonic sprays, hair tonics, hair creams, hair treatments, antiperspirants, skin lotions, shampoos, hair dyes (hair dyes), etc. It can be suitably used for hair and hair lotion.
  • other active ingredients other than EPC-K, a moisturizing agent and the like can be further added to the above-mentioned aqueous preparation as long as the effects of the present invention and safety to the living body are not impaired.
  • the active ingredient in pharmaceutical products can be further added to the cosmetic composition.
  • examples of the active ingredient in a pharmaceutical product include minoxidil, finasteride, carpronium chloride and the like.
  • the active ingredient in quasi-drugs can be further added to the cosmetic composition.
  • Active ingredients in non-pharmaceutical products include, for example, cell activators, blood circulation promoters, antimale hormones, sebum secretion inhibitors, immunosuppressants, antihistamines, bactericidal disinfectants, local stimulants, keratin softeners, and anti-inflammatory agents. , Anti-apoptotic agents, etc., but are not limited thereto.
  • carpronium chloride cantalis tincture, tocopherol (vitamin E) or a derivative thereof, tocopherol acetate, peppermint tincture, senburi extract, garlic extract, benzyl nicotinate, vitamin A or a derivative thereof, vitamin B1 or a derivative thereof.
  • Vitamin B2 or its derivative Vitamin B6 or its derivative, Dialkylmonoamine derivative, Biotin, Calcium pantothenate, Pantothenyl alcohol, Methionin, Tokinsenka, Carrot extract, Porphyrin-based compound, Minerals, Pentadecanoic acid glyceride, Cistine, Serine, Leucine, tryptophan, amino acid extract, otogirisou extract, ginger, chowji extract, quacharalata extract, duke extract, eugenyl glucoside, hop extract, isopropylmethylphenol, biozol, photosensitizer 101, photosensitizer 102, salicylic acid, benzalco chloride Nium, benzethonium chloride, chlorhexidine, hinokithiol, phenol, resorcin, sulfur, pyridoxin, lecithin, diethylstillestrol, thixolone, diphenhydramine hydrochloride, hydro
  • the cosmetic composition may also contain a moisturizing agent.
  • Moisturizers include pyrrolidone carboxylic acid, hyaluronic acid, otane carrot extract, mandarin orange extract, yuzu extract, artea extract, crackle extract, sanzashi extract, ginkgo biloba extract, kelp extract, rice bran extract, rice bran fingo glycolipid, cacao butter, zegna oi Extract, sodium pyrrolidone carboxylate, tokinsenka extract, royal jelly extract, lemon extract, silk extract, orange extract, acerola extract, placenta extract, collagen, royal jelly extract prune decomposition product, barley extract, ginger extract (red root extract), kina extract, pine extract , Odori Kosou Flower Extract, Sugina Extract, Hibamata Extract, Oomega Sasou Leaf Extract, Amamo Extract, Aloe Extract, Otogirisou Extract, Seaweed Extract, Chitofilmer, Vegetable Oil (for Moisturizing), Cherim
  • the aqueous preparation can be used as an oral composition.
  • the oral composition can be suitably used as a mouthwash, a liquid toothpaste, a mouthwash, and the like.
  • the aqueous preparation may be mixed with a paste such as toothpaste.
  • the oral composition can be added to the above-mentioned aqueous preparations with active ingredients other than EPC-K, sweeteners, colorants, fragrances, wetting agents, as long as the effects of the present invention and safety to the living body are not impaired.
  • Solvents, thickeners, pH adjusters, solubilizers, cleaning agents, tooth coating agents, preservatives and the like can be further added.
  • Active ingredients in quasi-drugs can be further added to the oral composition.
  • Active ingredients in non-pharmaceutical products include, for example, bactericides, fluorine-containing compounds (eg sodium fluoride), anti-inflammatory agents such as tranexamic acid and ⁇ -aminocaproic acid, enzymes such as dextranase, and vitamins (eg hydrochloric acid).
  • fluorine-containing compounds eg sodium fluoride
  • anti-inflammatory agents such as tranexamic acid and ⁇ -aminocaproic acid
  • enzymes such as dextranase
  • vitamins eg hydrochloric acid
  • examples thereof include pyridoxine (vitamin B6), tocopherol (vitamin E)), dipotassium glycyrrhizinate, zeolite, allantin, and methyl salicylate.
  • the disinfectant examples include cationic disinfectants such as cetylpyridinium chloride, benzethonium chloride and benzalkonium chloride, nonionic disinfectants such as isopropylmethylphenol, ⁇ -glycyrrhetinic acid and sodium lauroyl sarcosin.
  • cationic disinfectants such as cetylpyridinium chloride, benzethonium chloride and benzalkonium chloride
  • nonionic disinfectants such as isopropylmethylphenol, ⁇ -glycyrrhetinic acid and sodium lauroyl sarcosin.
  • sweeteners include sodium saccharin and stebioside.
  • colorant include highly safe water-soluble dyes such as Blue No. 1, Green No. 3, Yellow No. 4, and Red No. 105.
  • Natural fragrances include peppermint oil, sparemint oil, eucalyptus oil, winter green oil, clove oil, thyme oil, sage oil, cardamon oil, rosemary oil, majorum oil, lemon oil, nutmeg oil, lavender oil, paracress oil, etc.
  • a wetting agent concentrated glycerin, sugina extract, citric acid extract, hamamelis extract, betaine, macombus extract, sodium hyaluronate, etc., as a solvent, ethanol, as a thickener, xanthan gum, hydroxyethyl cellulose, etc., as a pH adjuster.
  • the tooth coating agent such as lauryldimethylbetaine include white cerac, and examples of the preservative include phenoxyethanol and paraben.
  • Aqueous formulations can be prepared using known techniques. For example, an aqueous preparation is prepared by adding EPC-K, at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene alkyl phenyl ether, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene fatty acid ester, and other additives to water. Each component of the aqueous formulation that can be obtained can be added in any order.
  • Example 1 Samples of aqueous preparations of each Example and Comparative Example were prepared according to the formulations shown in Table 1.
  • EPC-K EPC (Senju) (Senju Pharmaceutical Co., Ltd.) was used.
  • the obtained sample was taken in 5 mL in a colorless glass ampoule container having a capacity of 5 mL, and stored at 60 ° C for 4 weeks and at 40 ° C for 2 and 6 months.
  • EPC-K After storage, the content of EPC-K was measured.
  • the content of EPC-K in the 0.2% EPC-K solution was exactly 20 mL by weighing 2 mL of each sample accurately and adding a diluent (50%) acetonitrile solution). 2 mL of this solution was accurately weighed, and a diluted solution was added to make exactly 20 mL, which was used as a sample solution.
  • the EPC-K content of the 0.1% EPC-K solution was adjusted by accurately weighing 1 mL of each sample and adding a diluent to make exactly 50 mL, which was used as the sample solution.
  • the content of EPC-K in the 0.05% EPC-K solution was adjusted by accurately weighing 1 mL of each sample and adding a diluent to make exactly 25 mL, which was used as the sample solution. Separately, 10 mg of EPC-K was precisely weighed, and a diluent was added to make exactly 100 mL. 2 mL of this solution was accurately weighed, and a diluted solution was added to make exactly 10 mL, which was used as a standard solution.
  • the test was carried out by the liquid chromatograph method under the following conditions to determine the EPC-K content at the start of storage and after storage, and the content of EPC-K after storage relative to the content of EPC-K at the start of storage. The percentage was calculated and used as the residual rate (%).
  • the test conditions for the liquid chromatograph method were as follows. Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 225 nm) Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 250 mm is filled with 5 ⁇ m of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatograph. (Capcell pack C18 MG, 5 ⁇ m, 4.6 mm ⁇ 250 mm, Osaka Soda) Column temperature: Constant temperature around 40 ° C.
  • Comparative Example 2 As a result of storage at 60 ° C., the residual rate of EPC-K was significantly reduced in Comparative Example 2 as compared with Comparative Example 1. Further, Comparative Examples 3 to 6 showed a slight stabilizing effect as compared with Comparative Example 1, but the residual rate was about 90%, which was insufficient. On the other hand, in both Examples 1 and 2, the residual rate of EPC-K was 94% or more, and the stability was improved.
  • Example 2 Samples of aqueous preparations of each Example and Comparative Example were prepared according to the formulations shown in Tables 3 to 5.
  • Example 5 has the same prescription as Example 1.
  • the content was different.
  • Example 12 has the same prescription as Example 2.
  • the obtained sample was stored in the same manner as in Test Example 1, and the content of EPC-K was measured to determine the residual rate of EPC-K after storage. The results are shown in Tables 6-8.
  • Example 3 Samples of aqueous preparations of each Example and Comparative Example were prepared according to the formulations shown in Table 9.
  • Example 23 has the same prescription as Example 1
  • Example 24 has the same prescription as Example 2.
  • the obtained sample was stored in the same manner as in Test Example 1, and the content of EPC-K was measured to determine the residual rate of EPC-K after storage. The results are shown in Table 10.
  • EPC-K As shown in Table 10, in both cases of storage at 60 ° C. for 4 weeks and storage at 40 ° C. for 2 months, EPC-K remained after storage as compared with Comparative Example 1. The rate was high. Further, in Examples 23 and 24, the residual rate of EPC-K after storage was higher than that in Examples 25 and 26. As described above, it was found that the stability of EPC-K can be further improved when the polyoxyethylene chain of the polyoxyethylene alkyl phenyl ether or the polyoxyethylene alkyl ether is 10 or less.
  • Example 4 Samples of aqueous preparations of each Example and Comparative Example were prepared according to the formulations shown in Table 11.
  • the obtained sample was stored in the same manner as in Test Example 1, and the content of EPC-K was measured to determine the residual rate of EPC-K after storage. The results are shown in Table 12.
  • Examples 27 to 31 had residual EPC-K after storage as compared with Comparative Examples 1 and 8. The rate was high. Furthermore, Example 29 had a higher residual rate of EPC-K after storage than in Examples 27, 28, 30, and 31.
  • EPC-K As described above, by adding at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene alkylphenyl ether, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene fatty acid ester to EPC-K, 60 ° C. and 40 ° C. EPC-K compared to those without the addition of at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene alkylphenyl ethers, polyoxyethylene alkyl ethers, and polyoxyethylene fatty acid esters when stored at ° C. Decomposition was significantly suppressed.
  • At least one selected from the group consisting of polyoxyethylene alkyl phenyl ether, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene fatty acid ester obtained a stabilizing effect by adding 0.1 w / v% or more. .. Further, when at least one polyethylene chain length selected from the group consisting of polyoxyethylene alkyl phenyl ether, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene fatty acid ester is 10 or less, the polyethylene chain length is higher. It was found that the stabilizing effect was higher than when it was long.
  • both the polyoxyethylene alkyl phenyl ether and the polyoxyethylene alkyl ether used in the examples were used at a concentration equal to or higher than the critical micelle concentration (0.016% for Triton X100, about 0.26% for NIKKOL BL-9EX). Was done. Therefore, it is believed that in the aqueous formulation of the Examples, the surfactant forms micelles, thereby stabilizing EPC-K. Further, the aqueous preparation of the formulation of the example was not visually viscous.

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Abstract

ＥＰＣ－Ｋを含有する安定な水性製剤を提供する。また、ＥＰＣ－Ｋを含有する水性製剤の安定化方法を提供する。水性製剤は、（ａ）ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩と、（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つとを含む。また、水性製剤の安定化方法は、（ａ）ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩と、（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つとを含む水性製剤を調製する工程を含む。

Description

水性製剤
　本発明は、一般的には水性製剤に関し、特定的には、ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩（ＥＰＣ－Ｋ）を含有する水性製剤に関する。
　ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩（以下、「ＥＰＣ－Ｋ」と称する場合もある。）は、ビタミンＣとビタミンＥがリン酸を介してエステル結合した化合物であり、抗酸化作用、抗炎症作用、保湿作用を有し、育毛剤等の化粧料に使用されている（大庭美保子他、薬学雑誌、１１４（７）、５１４－５２２（１９９４）（非特許文献１））。また、洗口剤等の口腔内組成物や、医薬部外品、点眼剤や注射剤等の医薬への応用も期待されている。
大庭美保子他、薬学雑誌、１１４（７）、５１４－５２２（１９９４）
　この発明の目的は、ＥＰＣ－Ｋを含有する安定な水性製剤を提供することである。本発明の目的はまた、ＥＰＣ－Ｋを含有する水性製剤の安定化方法を提供することである。
　本発明者らは、上記の課題を解決するため、鋭意検討を行った。その結果、ＥＰＣ－Ｋを含有する水性製剤に、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの少なくともいずれか１つを添加することによって、ＥＰＣ－Ｋを安定させることが可能であることがわかった。以上の知見に基づいて、本発明は、以下のように構成される。
　［１］（ａ）ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩と、（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つとを含む、水性製剤。
　［２］ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルは、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルおよびポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルの少なくともいずれか１つを含む、上記［１］に記載の水性製剤。
　［３］ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、および、ポリオキシエチレンステアリルエーテルからなる群から選択される少なくともいずれか１つを含む、上記［１］または［２］のいずれか１つに記載の水性製剤。
　［４］ポリオキシエチレン脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレンラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンパルミチン酸エステル、および、ポリオキシエチレンステアリン酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つを含む、上記［１］から［３］までのいずれか１つに記載の水性製剤。
　［５］（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つを０．１ｗ／ｖ％以上含む、上記［１］から［４］までのいずれか１つに記載の水性製剤。
　［６］ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩を、０．０５ｗ／ｖ％～０．２ｗ／ｖ％含む、上記［１］から［５］までのいずれか１つに記載の水性製剤。
　［７］ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルを０．０１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％含む、上記［１］から［６］までのいずれか１つに記載の水性製剤。
　［８］ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩を０．０５ｗ／ｖ％～０．１ｗ／ｖ％含み、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルを０．０１ｗ／ｖ％～５．０ｗ／ｖ％含む、上記［１］から［７］までのいずれか１つに記載の水性製剤。
　［９］ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩を０．２ｗ／ｖ％～１．０ｗ／ｖ％含み、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルを０．１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％含む、上記［１］から［７］までのいずれか１つに記載の水性製剤。
　［１０］ポリオキシエチレンアルキルエーテルを０．１ｗ／ｖ％～４．０ｗ／ｖ％含む、上記［１］から［９］までのいずれか１つに記載の水性製剤。
　［１１］ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩とポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルの重量比が１：１～１：５０である、上記［１］から［１０］までのいずれか１つに記載の水性製剤。
　［１２］ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩とポリオキシエチレンアルキルエーテルの重量比が１：０．５～１：２０である、上記［１］から［１１］までのいずれか１つに記載の水性製剤。
　［１３］（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つのポリオキシエチレン鎖長が１０以下である、上記［１］から［１２］までのいずれか１つに記載の水性製剤。
　［１４］（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルおよびポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つのＨＬＢが１２よりも大きい、上記［１］から［１３］までのいずれか１つに記載の水性製剤。
　［１５］上記［１］から［１４］までのいずれか１つに記載の水性製剤を含有する、化粧料組成物。
　［１６］上記［１］から［１４］までのいずれか１つに記載の水性製剤を含有する、口腔用組成物。
　［１７］上記［１］から［１４］までのいずれか１つに記載の水性製剤を含有する、医薬組成物。
　［１８］（ａ）ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩と、（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つとを含む水性製剤を調製する工程を含む、水性製剤の安定化方法。
　［１９］ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルは、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、および、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルの少なくともいずれか１つである、上記［１８］に記載の安定化方法。
　［２０］ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、および、ポリオキシエチレンステアリルエーテルからなる群から選択される少なくとも１つである、上記［１８］または［１９］に記載の安定化方法。
　［２１］ポリオキシエチレン脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレンラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンパルミチン酸エステル、および、ポリオキシエチレンステアリン酸エステルからなる群から選択される少なくとも１つである、上記［１８］から［２０］のいずれか１つに記載の安定化方法。
　［２２］（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つを０．１ｗ／ｖ％以上含む、上記［１８］から［２１］のいずれか１つに記載の安定化方法。
　［２３］ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩を、０．０５ｗ／ｖ％～０．２ｗ／ｖ％含む、上記［１８］から［２２］までのいずれか１つに記載の安定化方法。
　［２４］ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルを０．０１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％含む、上記［１８］から［２３］までのいずれか１つに記載の安定化方法。
　［２５］ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩を０．０５ｗ／ｖ％～０．１ｗ／ｖ％含み、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルを０．０１ｗ／ｖ％～５．０ｗ／ｖ％含む、上記［１８］から［２４］までのいずれか１つに記載の安定化方法。
　［２６］ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩を０．２ｗ／ｖ％～１．０ｗ／ｖ％含み、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルを０．１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％含む、上記［１８］から［２４］までのいずれか１つに記載の安定化方法。
　［２７］ポリオキシエチレンアルキルエーテルを０．１ｗ／ｖ％～４．０ｗ／ｖ％含む、上記［１８］から［２６］までのいずれか１つに記載の安定化方法。
　［２８］ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩とポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルの重量比が１：１～１：５０である、上記［１８］から［２７］までのいずれか１つに記載の安定化方法。
　［２９］ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩とポリオキシエチレンアルキルエーテルの重量比が１：０．５～１：２０である、上記［１８］から［２８］までのいずれか１つに記載の安定化方法。
　［３０］（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つのポリオキシエチレン鎖長が１０以下である、上記［１８］から［２９］までのいずれか１つに記載の安定化方法。
　［３１］（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルおよびポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つのＨＬＢが１２よりも大きい、上記［１８］から［３０］までのいずれか１つに記載の安定化方法。
　以上のように、本発明によれば、ＥＰＣ－Ｋを含有する安定な水性製剤を提供することができる。また、ＥＰＣ－Ｋを含有する水性製剤の安定化方法を提供することができる。
　以下、本発明の実施形態を説明する。
　本発明の水性製剤は、（ａ）ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩（ＥＰＣ－Ｋ）と、（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つを含む。
　本発明はまた、ＥＰＣ－Ｋを含有する水性製剤の安定化方法に関するものである。本発明の水性製剤の安定化方法は、（ａ）ＥＰＣ－Ｋと、（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１つとを含む水性製剤を調製する工程を含む。
　ＥＰＣ－Ｋは、水溶液中で分解しやすい。例えば非特許文献１では、ＥＰＣ－Ｋを含有する水溶液のエタノール濃度が３０～７０％の範囲ではＥＰＣ－Ｋは安定であったことが記載されている。育毛剤のような皮膚外用剤としてＥＰＣ－Ｋを使用する場合は、製剤中のアルコール濃度が高ければ、アレルギー症状やかぶれ、肌荒れや熱感を生じさせることがある。また、点眼剤にＥＰＣ－Ｋを使用する場合、製剤中のアルコール濃度が高ければ、浸透圧の上昇やアルコール自体の刺激によって痛みや違和感を生じさせることがある。しかしながら、本発明の水性製剤は、アルコールによるＥＰＣ－Ｋの安定化を必須とするものではないことから、アルコールを含まない若しくは低濃度とすることができる。本発明の水性製剤は、皮膚等の生体組織に対する刺激性の低減した製剤であり、有利である。
　水性製剤においては、ＥＰＣ－Ｋの少なくとも一部が水に溶解していれば、どのような形態であってもよく、例えば、水溶液、乳剤（乳液）または懸濁液の形態であり得る。また、水性製剤は、いかなる用途で用いてもよいが、例えば化粧料組成物、口腔用組成物、又は医薬組成物に含有させて用いることができる。また水性製剤は、化粧品、医薬品、又は医薬部外品に含めて用いられてもよい。本明細書において、医薬部外品とは、疾患もしくは障害の予防、日常的な不快感の緩和、又は衛生管理を目的とする製品である。例えば日本において医薬部外品とは、厚生労働省が許可した効果・効能に有効な成分が配合されているものを指す。本明細書において医薬部外品はいかなる用途に用いるものであってもよく、化粧料組成物であっても、口腔用組成物であっても、医薬組成物であってもよい。水性製剤は、一例として、皮膚外用剤、洗口剤、経皮剤、点眼剤、点鼻剤、経口剤、注射剤の剤形であり得る。また、水性製剤をペースト状の組成物に混合して用いることもできる。
　水性製剤におけるＥＰＣ－Ｋの含有量は用途によって異なるが、好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．０５ｗ／ｖ％以上である。また水性製剤のＥＰＣ－Ｋの含有量は、好ましくは５．０ｗ／ｖ％以下、より好ましくは２．０ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは０．２ｗ／ｖ％以下である。
　ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルのアルキル鎖は、限定ではなく、炭素数が７以上であることが好ましく、８以上であることがより好ましい。また当該アルキル基の炭素数は３０以下が好ましい。ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルのポリオキシエチレン鎖長は、限定ではないがより短い方が好ましく、エチレンオキサイドの平均付加モル数が４０以下であることが好ましく、２５以下であることがより好ましく、１０以下であることがさらに好ましい。また当該エチレンオキサイドの平均付加モル数は１以上である。ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルおよびポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルの少なくとも１つを用いることが好ましい。ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルとしては市販品を使用することができ、例えばＴｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００やＴｒｉｔｏｎ　Ｘ－４０５を使用することができる。
　ポリオキシエチレンアルキルエーテルのアルキル鎖は、限定ではなく、炭素数が１８以下であることが好ましく、１６以下であることがより好ましく、１３以下であることがさらに好ましい。また当該アルキル基の炭素数は１以上である。ポリオキシエチレンアルキルエーテルのポリオキシエチレン鎖長は、限定ではないがより短い方が好ましく、エチレンオキサイドの平均付加モル数が４０以下であることが好ましく、２５以下であることがより好ましく、１０以下であることがさらに好ましい。また当該エチレンオキサイドの平均付加モル数は１以上である。ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、および、ポリオキシエチレンステアリルエーテルからなる群から選択される少なくとも１つを用いることができ、ポリオキシエチレンラウリルエーテルまたはポリオキシエチレンセチルエーテルを用いることが好ましい。ポリオキシエチレンラウリルエーテルとしては、市販品を使用することができ、例えばＮＩＫＫＯＬ　ＢＬ－９ＥＸを使用することができる。
　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルのアルキル鎖は、限定ではなく、炭素数が２０以下であることが好ましく、１８以下であることがより好ましい。また当該アルキル基の炭素数は１以上、好ましくは１０以上、より好ましくは１２以上である。ポリオキシエチレンアルキルエーテルのポリオキシエチレン鎖長は、限定ではないがより短い方が好ましく、エチレンオキサイドの平均付加モル数が４０以下であることが好ましく、２５以下であることがより好ましい。また当該エチレンオキサイドの平均付加モル数は１以上、好ましくは１０以上である。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリオキシエチレンラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンパルミチン酸エステル、および、ポリオキシエチレンステアリン酸エステルからなる群から選択される少なくとも１つを用いることができ、ポリオキシエチレンステアリン酸エステルまたはポリオキシエチレンラウリン酸エステルを用いることが好ましい。ポリオキシエチレンステアリン酸エステルとしては、市販品を使用することができ、例えば、ポリエチレングリコールモノステアレート（Ｐｏｌｙｔｅｈｙｌｅｎｅ　Ｇｌｙｃｏｌ　ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ　（ｐａｌｍｉｔａｔｅ　ａｎｄ　ｓｔｅａｒａｔｅ　ｍｉｘｔｕｒｅ）　ｎ＝２５：東京化成工業）を使用することができる。ポリオキシエチレンラウリン酸エステルとしても、市販品を使用することができ、例えばポリエチレングリコールモノラウレート（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ，　ｎ＝１０：東京化成工業株式会社）を使用することができる。
　水性製剤は、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１つを、好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％より多く、さらに好ましくは０．５ｗ／ｖ％以上、好ましくは５ｗ／ｖ％以下、より好ましくは２ｗ／ｖ％以下含む。
　水性製剤において、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルは、特に、０．０１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％含有されることが好ましい。水性製剤において、ＥＰＣ－Ｋが０．０５ｗ／ｖ％～０．１ｗ／ｖ％含まれる場合には、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルは０．０１ｗ／ｖ％～５ｗ／ｖ％含まれることが好ましく、０．１～２．５ｗ／ｖ％含まれることがより好ましい。水性製剤において、ＥＰＣ－Ｋが０．２ｗ／ｖ％～１．０ｗ／ｖ％含まれる場合には、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルは０．１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％含まれることが好ましく、０．５ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％含まれることがより好ましく、１．０ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％含まれることがさらに好ましく、２．０ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％含まれることが特に好ましい。水性製剤において、ＥＰＣ－Ｋとポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルの重量比（ＥＰＣ－Ｋの含有量：ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルの含有量）は、１：１～１：５０であることが好ましく、１：２．５～１：５０であることがより好ましい。
　水性製剤において、ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、０．１ｗ／ｖ％～４．０ｗ／ｖ％含有されることが好ましく、０．５ｗ／ｖ％～４．０ｗ／ｖ％含有されることがより好ましい。水性製剤において、ＥＰＣ－Ｋとポリオキシエチレンアルキルエーテルの重量比（ＥＰＣ－Ｋの含有量：ポリオキシエチレンアルキルエーテルの含有量）は、１：０．５～１：２０であることが好ましく、１：１～１：２０であることがより好ましい。
　水性製剤において、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルは、０．１ｗ／ｖ％以上含有されることが好ましい。
　水性製剤において、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１つは、ＨＬＢが１２よりも大きいことが好ましい。
　このようにすることにより、ＥＰＣ－Ｋを含有する安定な水性製剤を提供することができる。なお、本発明に従った水性製剤においては、アルコールを含まなくてもＥＰＣ－Ｋが安定化するが、任意でアルコールを含んでも構わない。アルコールには、エタノールや、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、濃グリセリン、ペンチレングリコール、プロパンジオール、イソペンチルジオール等のポリオールが含まれる。水性製剤におけるアルコール含有量は４０ｗ／ｖ％以下であることが好ましく、３０ｗ／ｖ％以下であることがより好ましく、２０ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、５ｗ／ｖ％以下であることが特に好ましい。アルコール含有量が低い方が、刺激性が低減され、使用感が向上するため好適である。アルコール含有量とは、水性製剤に２種以上のアルコールが含まれる場合には、２種以上のアルコールの合計量を意味する。
　本明細書において、「ＥＰＣ－Ｋを安定化する」とは、ＥＰＣ－Ｋを含有する水性製剤を一定温度で一定期間保存（保管）した後に、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルのいずれも含有しない水性製剤と比較して、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つを含有する水性製剤において、ＥＰＣ－Ｋ含有量が低下していないことを意味する。本明細書の水性製剤において、ＥＰＣ－Ｋ含有量はＥＰＣ－Ｋの分解により低下する。すなわち、水性製剤におけるＥＰＣ－Ｋの「安定化」は、水性製剤におけるＥＰＣ－Ｋの「含有量低下の抑制」又は「残存率の向上」等と言い換えることができる。本明細書において、水性液剤におけるＥＰＣ－Ｋの「残存率」は、実施例に記載されているように、保存前の当該水性製剤におけるＥＰＣ－Ｋの含有量に対する、一定温度で一定期間保存した後の水性製剤におけるＥＰＣ－Ｋの含有量の百分率を意味する。
　本明細書において、水性製剤におけるＥＰＣ－Ｋの「安定化」は、水性製剤におけるＥＰＣ－Ｋの含有量が、一定温度で一定期間保存した後の保存の前後で安定していること（即ち、含有量の差が小さいこと）を意味する。より具体的には水性製剤を６０℃で４週間保存した後に、水性製剤中のＥＰＣ－Ｋの残存率が９２％以上、より好ましくは９５％以上維持されていること、あるいは、４０℃で２カ月保存した後に、水性製剤のＥＰＣ－Ｋ残存率が９２％以上、好ましくは９４％以上、より好ましくは９５％以上維持されていることが好適である。あるいは、本明細書の水性製剤は、４０℃で６カ月保存した後に、水性製剤中のＥＰＣ－Ｋの残存率が８５％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９２％以上維持されていることが好適である。水性製剤中のＥＰＣ－Ｋの含有量は、後述する実施例に記載の方法で測定することができる。
　さらに、水性製剤は、必要に応じて、水性製剤に通常使用されている添加剤を含有することもできる。このような添加剤としては、具体的には、緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、粘性基剤、油性基剤、キレート剤、清涼化剤、ｐＨ調整剤、保存剤、抗酸化剤、安定化剤等が挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、Ｔｒｉｓ緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。
　等張化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類；グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類；塩化ナトリウム等の塩類；ホウ酸等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール等が挙げられる。
　粘性基剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシビニルポリマー等の水溶性高分子；ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類が挙げられる。
　油性基剤としては、例えば、ヒマシ油、大豆油、トウモロコシ油、椿油等が挙げられる。
　キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。
　清涼化剤としては、例えば、ｌ－メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等が挙げられる。
　ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ；酢酸、クエン酸、塩酸、リン酸、酒石酸等の酸が挙げられる。
　保存剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロロヘキシジングルコン酸塩、ホウ酸、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール、亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、エチドロン酸四ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等が挙げられる。
　安定化剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、グリセリン、プロピレングリコール、シクロデキストリン類、デキストラン、アスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、タウリン、トコフェロール等が挙げられる。
　水性製剤は、本発明の効果や生体への安全性などを損なわない限りにおいて、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル以外に、他の界面活性剤を含んでもよい。
　水性製剤のｐＨについては、水性製剤の目的に応じて、許容できる範囲であることを限度として特に制限されないが、５．５～７．０が好ましい範囲である。また、水性製剤の浸透圧についても、目的に応じて許容できる範囲であることを限度として特に制限されない。例えば水性製剤を点眼剤として用いる場合は、日本薬局方生理食塩液に対する浸透圧比として、０．５～３程度であり、好ましくは、０．９～１．１程度である。
　さらに水性製剤を化粧料組成物や口腔用組成物として用いる場合について説明する。
　本発明の化粧料組成物は、皮膚用、頭髪用又は頭皮用の組成物を含む。例えば育毛剤、育毛ローション、育毛ジェル、育毛トニック、育毛スプレー、育毛トニックスプレー、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアトリートメント、制汗剤、スキンローション、シャンプー、染毛剤（毛染め）等の皮膚外用剤や頭髪化粧料などに好適に利用可能である。また化粧料組成物は、本発明の効果や生体への安全性などを損なわない限りにおいて、上記水性製剤に、ＥＰＣ－Ｋ以外の他の有効成分、保湿剤等をさらに配合することができる。
　化粧料組成物には、医薬品における有効成分を更に添加することができる。医薬品における有効成分としては、例えば、ミノキシジル、フィナステリド、又は塩化カルプロニウム等が挙げられる。
　化粧料組成物には、医薬部外品における有効成分を更に添加することができる。医薬部外品における有効成分としては、例えば、細胞賦活剤、血行促進剤、抗男性ホルモン剤、皮脂分泌抑制剤、免疫抑制剤、抗ヒスタミン剤、殺菌消毒剤、局所刺激剤、角質軟化剤、消炎剤、抗アポトーシス剤等が挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、例えば、塩化カルプロニウム、カンタリスチンキ、トコフェロール（ビタミンＥ）又はその誘導体、酢酸トコフェロール、トウガラシチンキ、センブリエキス、ニンニクエキス、ニコチン酸ベンジル、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ１又はその誘導体、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ６又はその誘導体、ジアルキルモノアミン誘導体、ビオチン、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール、メチオニン、トウキンセンカ、ニンジンエキス、ポルフィリン系化合物、ミネラル類、ペンタデカン酸グリセリド、シスチン、セリン、ロイシン、トリプトファン、アミノ酸エキス、オトギリソウエキス、オウゴン、チョウジエキス、クアチャララータエキス、デュークエキス、オイゲニルグルコシド、ホップエキス、イソプロピルメチルフェノール、ビオゾール、感光素１０１、感光素１０２、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ヒノキチオール、フェノール、レゾルシン、硫黄、ピリドキシン、レシチン、ジエチルスチルベストロール、チオキソロン、塩酸ジフェンヒドラミン、酢酸ヒドロコルチゾン、アズレン、グリチルリチン・グリチルレチン、グリチルリチン酸ジカリウム、プレドニゾロン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ピロリドンカルボン酸、プロピレングリコール、可溶性コラーゲン、グリセリン、ミニササニシキ抽出エキス、アラントイン、水素添加ビサボロール、ｌ－リモネン、ビサボロール、ｌ－メントール、デルアミド、その他等から選択される、１種または２種以上を組合せて用いることができる。化粧料組成物には、更に添加剤を含むことができ、添加剤としては例えば、ノコギリヤシ、亜鉛、カプサイシン、イソフラボン、Ｌ－リジン等が挙げられる。
　また化粧料組成物は、保湿剤を含んでいてもよい。保湿剤としては、ピロリドンカルボン酸、ヒアルロン酸、オタネニンジンエキス、みかんエキス、ユズエキス、アルテア抽出液、ワレモコウエキス、サンザシエキス、イチョウ葉エキス、昆布エキス、米ヌカエキス、コメヌカフィンゴ糖脂質、カカオバター、ゼニアオイエキス、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、トウキンセンカエキス、ローヤルゼリーエキス、レモンエキス、シルクエキス、オレンジエキス、アセロラエキス、プラセンタエキス、コラーゲン、ローヤルゼリーエキスプルーン分解物、ヒオウギエキス、ジオウエキス（アカヤジオウ根エキス）、キナエキス、マツエキス、オドリコソウ花エキス、スギナエキス、ヒバマタエキス、オオウメガサソウ葉エキス、アマモエキス、アロエ抽出液、オトギリソウエキス、海藻エキス、キトフィルマー、植物オイル（保湿用）、チェリモヤ果実エキス、キュウリ果実エキス、加水分解オクラ種子エキス、アムラ、シカカイ、ハスエキス（ハス雄しべエキス）などが例示される。
　水性製剤は、口腔用組成物として使用することができる。口腔用組成物は、洗口剤、液体歯磨、口中清涼剤等に好適に利用可能である。水性製剤は、練り歯磨き等のペースト状のものに混合してもよい。また口腔用組成物は、本発明の効果や生体への安全性などを損なわない限りにおいて、上記水性製剤に、ＥＰＣ－Ｋ以外の他の有効成分、甘味剤、着色剤、香料、湿潤剤、溶剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、洗浄剤、歯のコーティング剤、保存剤等をさらに配合することができる。
　口腔用組成物には、医薬部外品における有効成分を更に添加することができる。医薬部外品における有効成分としては、例えば、殺菌剤、フッ素含有化合物（例えばフッ化ナトリウム）、トラネキサム酸、ε－アミノカプロン酸等の抗炎症剤、デキストラナーゼ等の酵素、ビタミン類（例えば塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ６）や、トコフェロール（ビタミンＥ））、グリチルリチン酸ジカリウム、ゼオライト、アラントイン、サリチル酸メチルなどが例示される。殺菌剤としては、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム等のカチオン性殺菌剤、イソプロピルメチルフェノール等の非イオン性殺菌剤、β－グリチルレチン酸、ラウロイルサルコシンナトリウムなどが挙げられる。
　甘味剤としては、サッカリンナトリウム、ステビオサイド等が挙げられる。着色剤としては、青色１号、緑色３号、黄色４号、赤色１０５号など、安全性の高い水溶性色素が挙げられる。香料としては、ペパーミント油、スペアミント油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、クローブ油、タイム油、セージ油、カルダモン油、ローズマリー油、マジョラム油、レモン油、ナツメグ油、ラベンダー油、パラクレス油等の天然精油、及びｌ－メントール、ｌ－カルボン、シンナミックアルデヒド、オレンジオイル、アネトール、１，８－シネオール、メチルサリシレート、オイゲノール、チモール、リナロール、リモネン、メントン、メンチルアセテート、シトラール、カンファー、ボルネオール、ピネン、スピラントール等の上記天然精油中に含まれる香料成分、また、エチルアセテート、エチルブチレート、イソアミルアセテート、ヘキサナール、ヘキセナール、メチルアンスラニレート、エチルメチルフェニルグリシデート、ベンツアルデヒド、バニリン、エチルバニリン、フラネオール、マルトール、エチルマルトール、ガンマ／デルタデカラクトン、ガンマ／デルタウンデカラクトン、Ｎ－エチル－ｐ－メンタン－３－カルボキサミド、メンチルラクテート、エチレングリコール－ｌ－メンチルカーボネート等の香料成分、更には、いくつかの香料成分や天然精油を組み合わせてなる、アップル、バナナ、ストロベリー、ブルーベリー、メロン、ピーチ、パイナップル、グレープ、マスカット、ワイン、チェリー、スカッシュ、コーヒー、ブランデー、ヨーグルト等の調合フレーバー等が挙げられる。湿潤剤としては、濃グリセリン、スギナエキス、セイヨウサンザシエキス、ハマメリスエキス、ベタイン、マコンブエキス、ヒアルロン酸ナトリウム等、溶剤としては、エタノール、増粘剤としては、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース等、ｐＨ調整剤としては、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸等、可溶化剤としては、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等、洗浄剤としては、アルキルカルボキシメチルヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、エデト酸二ナトリウム、ラウリルジメチルベタイン等、歯のコーティング剤としては、白色セラック等、保存剤としては、フェノキシエタノール、パラベン等が挙げられる。
　次に、本発明の水性製剤の製造方法を説明する。水性製剤は、公知の手法を用いて調製することができる。例えば、ＥＰＣ－Ｋと、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１つと、その他の添加剤とを水に加えて水性製剤を得ることができる水性製剤の各成分は、任意の順序で添加され得る。
　以下、本発明の実施例を説明する。なお、各成分の含有量（％）は、特に断りがない場合はｗ／ｖ％である。
　［試験例１］
　表１の処方で各実施例と比較例の水性製剤の検体を調製した。実施例１では、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしてポリオキシエチレン鎖長が９であるポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル（ＮＩＫＫＯＬ　ＢＬ－９ＥＸ、ＨＬＢ＝１４．５）を用いた。実施例２では、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルとしてポリオキシエチレン鎖長が１０であるポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００、ＨＬＢ＝１３．５）を用いた。ＥＰＣ－ＫはＥＰＣ（Ｓｅｎｊｕ）（千寿製薬株式会社）を用いた。比較例１～６で用いた界面活性剤は、ポリソルベート８０（ＨＬＢ＝１５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＬＢ＝１４）、モノステアリン酸ポリオキシル４０（ＨＬＢ＝１７．５）、チロキサポール（ＨＬＢ＝１２．９）、ポロクサマー４０７（ＨＬＢ＝１８～２３）であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　得られた検体を、５ｍＬ容量の無色ガラスアンプル容器に５ｍＬ取り、６０℃で４週間、４０℃で２カ月および６カ月保存した。
　保存後、ＥＰＣ－Ｋの含有量を測定した。０．２％ＥＰＣ－Ｋ溶液のＥＰＣ－Ｋの含有量は、各検体２ｍＬを正確に量り、希釈液（５０％）アセトニトリル溶液)を加えて正確に２０ｍＬとした。この液２ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に２０ｍＬとし、試料溶液とした。０．１％ＥＰＣ－Ｋ溶液のＥＰＣ－Ｋの含有量は、各検体１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に５０ｍＬとし、試料溶液とした。０．０５％ＥＰＣ－Ｋ溶液のＥＰＣ－Ｋの含有量は、各検体１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に２５ｍＬとし、試料溶液とした。別にＥＰＣ－Ｋを１０ｍｇ精密に量り、希釈液を加えて正確に１００ｍＬとした。この液２ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１０ｍＬとし、標準溶液とした。次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、保存開始時及び保存後のＥＰＣ－Ｋの含有量を求め、保存開始時のＥＰＣ－Ｋの含有量に対する保存後のＥＰＣ－Ｋの含有量の百分率を求め、残存率（％）とした。
　液体クロマトグラフ法の試験条件は次の通りであった。
　　検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
　　カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。（Ｃａｐｃｅｌｌ　ｐａｋ　Ｃ１８　ＭＧ，５μｍ，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，大阪ソーダ）
　　カラム温度：４０℃付近の一定温度
　　移動相：結晶リン酸二水素ナトリウム１．２ｇ及び塩化ナトリウム０．９ｇを水１５０ｍＬに溶かし、メタノール１５００ｍＬ及びアセトニトリル１３５０ｍＬを加えた。この液にリン酸を加えてｐＨ４．０に調整した。
　　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　　流入量：２０μＬ
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　６０℃で保存した結果、比較例１と比較して比較例２はＥＰＣ－Ｋの残存率が顕著に低下した。また、比較例３～６は比較例１と比較して若干の安定化効果が見られたが、残存率が９０％程度であり、不十分であった。一方、実施例１，２はいずれもＥＰＣ－Ｋの残存率が９４％以上であり、安定性が改善された。
　また、４０℃で保存した結果、比較例１，４，５，６のＥＰＣ－Ｋ残存率はほぼ同等で、安定化効果は見られなかった。一方で、実施例１，２はＥＰＣ－Ｋの含有量の低下が抑えられ、顕著な安定化効果が認められた。
　［試験例２］
　表３～表５の処方で各実施例と比較例の水性製剤の検体を調製した。実施例３～８では、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしてポリオキシエチレン鎖長が９であるポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル（ＮＩＫＫＯＬ　ＢＬ－９ＥＸ：富士フイルム和光純薬工業、ＨＬＢ＝１４．５）を用いて、含有量を異ならせた。なお、実施例５は実施例１と同一の処方である。実施例９～２２では、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルとしてポリオキシエチレン鎖長が１０であるポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００：ナカライテスク、ＨＬＢ＝１３．５）を用いて、含有量を異ならせた。なお、実施例１２は実施例２と同一の処方である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　得られた検体を、試験例１と同じ方法で保存し、ＥＰＣ－Ｋの含有量を測定して保存後のＥＰＣ－Ｋの残存率を求めた。結果を表６～８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表６～８に示されている通り、比較例１，７と比べて、実施例のいずれでも、６０℃で保存した場合のＥＰＣ－Ｋの残存率が高く、安定性が改善されたことがわかった。したがって、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルの含有量が０．１ｗ／ｖ％以上で水性製剤中のＥＰＣ－Ｋの安定性が改善されたことがわかった。
　［試験例３］
　表９の処方で各実施例と比較例の水性製剤の検体を調製した。実施例２３では、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしてポリオキシエチレン鎖長が９であるポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル（ＮＩＫＫＯＬ　ＢＬ－９ＥＸ：富士フイルム和光純薬、ＨＬＢ＝１４．５）を用いた。実施例２４では、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルとしてポリオキシエチレン鎖長が１０であるポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００：ナカライテスク、ＨＬＢ＝１３．５）を用いた。実施例２５では、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしてポリオキシエチレン鎖長が２３であるポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（富士フイルム和光純薬、ＨＬＢ＝１５．７）を用いた。実施例２６では、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルとしてポリオキシエチレン鎖長が４０であるポリオキシエチレン（４０）オクチルフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－４０５：ナカライテスク、ＨＬＢ＝１７．９）を用いた。なお、実施例２３は実施例１、実施例２４は実施例２と同一の処方である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　得られた検体を、試験例１と同じ方法で保存し、ＥＰＣ－Ｋの含有量を測定して保存後のＥＰＣ－Ｋの残存率を求めた。結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表１０に示すように、６０℃４週間保存した場合も、４０℃２カ月で保存した場合も、実施例２３～２６のいずれも、比較例１と比べて、保存後のＥＰＣ－Ｋの残存率が高かった。さらに、実施例２３，２４では、実施例２５，２６と比較しても、保存後のＥＰＣ－Ｋの残存率がより高かった。このように、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルまたはポリオキシエチレンアルキルエーテルのポリオキシエチレン鎖が１０以下である方がよりＥＰＣ－Ｋの安定性を向上させられることがわかった。
　［試験例４］
　表１１の処方で各実施例と比較例の水性製剤の検体を調製した。実施例２７では、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしてポリオキシエチレン鎖長が２０であるポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（富士フイルム和光純薬、ＨＬＢ＝１７）を用いた。実施例２８では、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしてポリオキシエチレン鎖長が２０であるポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル（富士フイルム和光純薬、ＨＬＢ＝１８）を用いた。実施例２９では、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルとしてポリオキシエチレン鎖長が２０であるポリオキシエチレン（２０）ノニルフェニルエーテル（富士フイルム和光純薬、ＨＬＢ＝１６．２）を用いた。実施例３０では、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしてポリオキシエチレン鎖長が２５であるポリオキシエチレン（２５）ステアリン酸エステル（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｇｌｙｃｏｌ　ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ　（ｐａｌｍｉｔａｔｅ　ａｎｄ　ｓｔｅａｒａｔｅ　ｍｉｘｔｕｒｅ）　ｎ＝２５：東京化成工業、ＨＬＢ＝１５）を用いた。実施例３１では、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしてポリオキシエチレン鎖長が１０であるポリオキシエチレン（１０）ラウリン酸エステル（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｇｌｙｃｏｌ　ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ　ｎ＝１０：東京化成工業、ＨＬＢ＝１２．５）を用いた。比較例８で用いた界面活性剤は、ポリオキシエチレン鎖長が２０であるポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル（ＨＬＢ＝１７）であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　得られた検体を、試験例１と同じ方法で保存し、ＥＰＣ－Ｋの含有量を測定して保存後のＥＰＣ－Ｋの残存率を求めた。結果を表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表１２に示すように、６０℃４週間保存した場合も、４０℃２カ月で保存した場合も、実施例２７～３１は、比較例１，８と比較して保存後のＥＰＣ－Ｋの残存率が高かった。さらに、実施例２９は、実施例２７，２８，３０，３１と比較しても、保存後のＥＰＣ－Ｋの残存率がより高かった。
　以上の通り、ＥＰＣ－Ｋにポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つを添加することで、６０℃及び４０℃の保存において、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つを加えていないものと比較して、ＥＰＣ－Ｋの分解が顕著に抑えられた。ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つは０．１ｗ／ｖ％以上の添加で安定化効果が得られた。また、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つのポリエチレン鎖長が１０以下である方が、ポリエチレン鎖長がより長い場合よりも、安定化効果が高いことが見いだされた。
　実施例で用いたポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルとポリオキシエチレンアルキルエーテルは、いずれも、臨界ミセル濃度（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ１００は０．０１６％、ＮＩＫＫＯＬ　ＢＬ－９ＥＸは約０．２６％）以上の濃度で用いられた。したがって、実施例の水性製剤中では、界面活性剤がミセルを形成しており、それによってＥＰＣ－Ｋを安定化させていると考えられる。また実施例の処方の水性製剤は、目視で粘性を有するものではなかった。
　以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の実施の形態と実施例ではなく、請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての修正や変形を含むものである。

 

Claims (31)

  1. 　（ａ）ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩と、
    　（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つとを含む、水性製剤。
  2. 　前記ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルは、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルおよびポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルの少なくともいずれか１つを含む、請求項１に記載の水性製剤。
  3. 　前記ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、および、ポリオキシエチレンステアリルエーテルからなる群から選択される少なくともいずれか１つを含む、請求項１または請求項２に記載の水性製剤。
  4. 　前記ポリオキシエチレン脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレンラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンパルミチン酸エステル、および、ポリオキシエチレンステアリン酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つを含む、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の水性製剤。
  5. 　前記（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つを０．１ｗ／ｖ％以上含む、請求項１から請求項４までのいずれか１項に記載の水性製剤。
  6. 　前記ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩を、０．０５ｗ／ｖ％～０．２ｗ／ｖ％含む、請求項１から請求項５までのいずれか１項に記載の水性製剤。
  7. 　前記ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルを０．０１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％含む、請求項１から請求項６までのいずれか１項に記載の水性製剤。
  8. 　前記ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩を０．０５ｗ／ｖ％～０．１ｗ／ｖ％含み、前記ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルを０．０１ｗ／ｖ％～５．０ｗ／ｖ％含む、請求項１から請求項７までのいずれか１項に記載の水性製剤。
  9. 　前記ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩を０．２ｗ／ｖ％～１．０ｗ／ｖ％含み、前記ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルを０．１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％含む、請求項１から請求項７までのいずれか１項に記載の水性製剤。
  10. 　前記ポリオキシエチレンアルキルエーテルを０．１ｗ／ｖ％～４．０ｗ／ｖ％含む、請求項１から請求項９までのいずれか１項に記載の水性製剤。
  11. 　前記ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩と前記ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルの重量比が１：１～１：５０である、請求項１から請求項１０までのいずれか１項に記載の水性製剤。
  12. 　前記ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩と前記ポリオキシエチレンアルキルエーテルの重量比が１：０．５～１：２０である、請求項１から請求項１１までのいずれか１項に記載の水性製剤。
  13. 　前記（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つのポリオキシエチレン鎖長が１０以下である、請求項１から請求項１２までのいずれか１項に記載の水性製剤。
  14. 　前記（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルおよびポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つのＨＬＢが１２よりも大きい、請求項１から請求項１３までのいずれか１項に記載の水性製剤。
  15. 　請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の水性製剤を含有する、化粧料組成物。
  16. 　請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の水性製剤を含有する、口腔用組成物。
  17. 　請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の水性製剤を含有する、医薬組成物。
  18. 　（ａ）ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩と、
    　（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つとを含む水性製剤を調製する工程を含む、水性製剤の安定化方法。
  19. 　前記ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルは、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、および、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルの少なくともいずれか１つである、請求項１８に記載の安定化方法。
  20. 　前記ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、および、ポリオキシエチレンステアリルエーテルからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１８または請求項１９に記載の安定化方法。
  21. 　前記ポリオキシエチレン脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレンラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンパルミチン酸エステル、および、ポリオキシエチレンステアリン酸エステルからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１８から請求項２０までのいずれか１項に記載の安定化方法。
  22. 　前記（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つを０．１ｗ／ｖ％以上含む、請求項１８から請求項２１までのいずれか１項に記載の安定化方法。
  23. 　前記ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩を、０．０５ｗ／ｖ％～０．２ｗ／ｖ％含む、請求項１８から請求項２２までのいずれか１項に記載の安定化方法。
  24. 　前記ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルを０．０１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％含む、請求項１８から請求項２３までのいずれか１項に記載の安定化方法。
  25. 　前記ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩を０．０５ｗ／ｖ％～０．１ｗ／ｖ％含み、前記ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルを０．０１ｗ／ｖ％～５．０ｗ／ｖ％含む、請求項１８から請求項２４までのいずれか１項に記載の安定化方法。
  26. 　前記ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩を０．２ｗ／ｖ％～１．０ｗ／ｖ％含み、前記ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルを０．１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％含む、請求項１８から請求項２４までのいずれか１項に記載の安定化方法。
  27. 　前記ポリオキシエチレンアルキルエーテルを０．１ｗ／ｖ％～４．０ｗ／ｖ％含む、請求項１８から請求項２６までのいずれか１項に記載の安定化方法。
  28. 　前記ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩と前記ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルの重量比が１：１～１：５０である、請求項１８から請求項２７までのいずれか１項に記載の安定化方法。
  29. 　前記ｄｌ－α－トコフェロール－２－Ｌ－アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム塩と前記ポリオキシエチレンアルキルエーテルの重量比が１：０．５～１：２０である、請求項１８から請求項２８までのいずれか１項に記載の安定化方法。
  30. 　前記（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つのポリオキシエチレン鎖長が１０以下である、請求項１８から請求項２９までのいずれか１項に記載の安定化方法。
  31. 　前記（ｂ）ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルおよびポリオキシエチレンアルキルエーテル、および、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくともいずれか１つのＨＬＢが１２よりも大きい、請求項１８から請求項３０までのいずれか１項に記載の安定化方法。

     
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