JP7379094B2 - 外用液剤 - Google Patents

Description

本発明は、ミノキシジル及びトコフェロール酢酸エステルを有効成分とする外用液剤に関する。更に詳細には、ミノキシジル及びトコフェロール酢酸エステルを配合したミノキシジル含有液剤の適用により生じる可能性のあるミノキシジル及び／又はトコフェロール酢酸エステル由来の析出抑制、着色抑制、液だれ防止及び使用感改善の技術に関する。

ミノキシジル（化学名：６－（１－ピペリジニル）２，４－ピリミジンジアミン－３－オキサイド）は、外用により優れた発毛、育毛効果が得られるため、壮年性脱毛症改善の外用剤として広く使われている。ミノキシジルは経皮吸収量が大きいと皮膚の紅潮や動悸などの副作用の可能性が増加すること、一方で経皮吸収量が小さいと効果が低くなることから、ミノキシジル製剤は適度な経皮吸収性を有する必要がある。また、トコフェロール酢酸エステルは、皮脂の酸化を防ぎ、かゆみやフケ、頭皮の炎症・においの抑制作用を有する。

ミノキシジルの溶解性は、日本薬局方の基準では水に対して溶けにくく、エタノールに対してやや溶けにくく、プロピレングリコールに対しては溶けやすい。そのため、ミノキシジルは高含量の液剤を調製しにくく、ミノキシジル液剤は低温で保持すると結晶が析出することがある。また、ミノキシジルを含む液剤は、経時的に着色しやすいため、商品価値が低下する。また、トコフェロール酢酸エステルは、エタノールに溶けやすく、水にほとんど溶けず、エタノール－水混液では溶解しにくく、エタノール－水系の液剤を調製しにくい。

ミノキシジル外用液剤は１日２回、１回１ｍＬを使用し、１回の塗布面積は頭部外皮の面積とほぼ同じであり、外用剤としては使用量が多い。ミノキシジルは苦み、渋みが強く舌に刺激が残ることから、頭皮への塗布後に液だれにより目や口に入ることは好ましくなく、患部にとどまりやすい方が効用の持続期間が継続できるため適度な皮膚保持性、即ち液だれ防止が求めらている。合わせてベタツキや乾燥後の粉化がないことなど適度な使用感を有することが求められる。

これまで、ミノキシジル外用剤としては、ミノキシジル、酒石酸、多価アルコールとしてプロピレングリコールを含み、ミノキシジルとプロピレングリコールを１：３～１：９の割合で配合してｐＨを６．５～７．５にしたミノキジジル外用剤（特許文献１）、トコフェロール誘導体、プロピレングリコール、３０ｗ／ｗ％以上の低級アルコール及び酸からなるミノキシジル外用剤（特許文献２）、ｌ－メントール、酸及びプロピレングリコールからなるミノキシジル外用剤（特許文献３）、パンテニールエチルエーテル、プロピレングリコール及び酸からなるミノキシジル外用剤（特許文献４）、また、０．００５～０．０２ｗ／ｖ％のヒアルロン酸、１，３－ブチレングリコール、エタノール及び水からなるミノキシジル外用剤（特許文献５）が知られている。

特開２０１４－２１４０９７号公報 特開２０１８－４８１２４号公報 特開２０１８－４８１０５号公報 特開２０１８－４８１２３号公報 特開２００９－１０８０３８号公報

本発明の課題は、低温でのミノキシジルやトコフェロール酢酸エステル析出の防止、ミノキシジル及びトコフェロール酢酸エステルの澄明な液剤の維持、液剤の着色防止、液だれしない粘性、良好な使用感、ミノキシジルの適度な吸収性を有するミノキシジル及びトコフェロール酢酸エステル含有の外用液剤を提供することにある。

そこで、本発明者は、ミノキシジルとトコフェロール酢酸エステルを含有する液剤の析出防止、澄明性の維持、着色防止、液だれ防止、使用感、経皮吸収性について種々検討した結果、ミノキシジル、トコフェロール酢酸エステル、プロピレングリコール、水、エタノール及びｐＨ調整剤の配合量を特定の範囲とすることにより、前記課題を解決できることを見出した。

すなわち、本発明は、外用液剤全量に対し、ミノキシジル１～５ｗ／ｖ％、トコフェロール酢酸エステル０．０１～０．５ｗ／ｖ％、プロピレングリコール６～２２ｗ／ｖ％、水１５～２７ｗ／ｖ％、エタノール４５～７０ｗ／ｖ％、ｐＨ調整剤０．０２～０．５ｗ／ｖ％、及び増粘剤０．０１～０．０８ｗ／ｖ％を含有し、ｐＨ６．０～６．５、粘度１～５０ｍＰａ・ｓであることを特徴とする外用液剤を提供するものである。

本発明によれば、プロピレングリコール、水、エタノール、ｐＨ及び粘度が最適範囲に調整されているため、低温でのミノキシジルやトコフェロール酢酸エステル析出の防止、ミノキシジル及びトコフェロール酢酸エステルの澄明な液剤の維持、液だれしない粘性、良好な使用感、ミノキシジルの適度な皮膚吸収性を有する外用液剤を提供することができる。

本発明の外用液剤は、ミノキシジル１～５ｗ／ｖ％、トコフェロール酢酸エステル０．０１～０．５ｗ／ｖ％、プロピレングリコール６～２２ｗ／ｖ％、水１５～２７ｗ／ｖ％、エタノール４５～７０ｗ／ｖ％、ｐＨ調整剤０．０２～０．５ｗ／ｖ％、及び増粘剤０．０１～０．０８ｗ／ｖ％を含有し、ｐＨ６．０～６．５、粘度１～５０ｍＰａ・ｓの液剤である。

ミノキシジルの含量は液剤の全量に対して、１～５ｗ／ｖ％であり、好ましくは１又は５ｗ／ｖ％、より好ましくは１ｗ／ｖ％である。ミノキシジルの含量がこの範囲であると、適度な皮膚吸収性に加え、低温下での析出防止、澄明性の維持などが良好になる。

トコフェロール酢酸エステルは、例えば日本薬局方記載の規格に適合するものを用いることができる。トコフェロール酢酸エステルの含量は、養毛、育毛効果、低温下での析出防止、使用感などの点から、液剤の全量に対して、０．０１～０．５ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．０１～０．２ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０４～０．２ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．０８ｗ／ｖ％程度である。

プロピレングリコールは、例えば日本薬局方記載の規格に適合するものを用いることができる。プロレングルコールはラセミ体を用いるのが好ましい。
プロピレングリコールの含有量は液剤の全量に対して、６～２２ｗ／ｖ％であり、好ましくは１１～１８ｗ／ｖ％、より好ましくは１２～１６ｗ／ｖ％である。プロピレングリコールとミノキシジルは、この含量範囲であればミノキシジルの結晶析出、及び経時的な液剤の着色が十分に抑制される。また、この含量範囲であれば、ベトツキ感がなく、好適な粘性や経皮吸収性を有する。

水は、日本薬局方記載の規格に適合するものを用いることができる。水の含量は液剤の全量に対して、１５～２７ｗ／ｖ％であり、好ましくは１７～２５ｗ／ｖ％である。この含量範囲であればトコフェロール酢酸エステルが懸濁せずに溶解する。また、可燃性である本発明の外用液剤の引火点を上げて安全性を向上させることができる。

エタノールの含量は液剤の全量に対して、４５～７０ｗ／ｖ％であり、好ましくは４５～５５ｗ／ｖ％である。エタノールは、日本薬局方記載の規格に適合するものを用いることができ、日本薬局方のエタノール（約９５ｖ／ｖ％）など含水物を用いる場合、含まれるエタノールや水の量は前述含量にそれぞれ含むものとする。

ミノキジジルと酢酸トコフェノール以外の効用成分としては、例えば、メントール、ピリドキシン塩酸塩、パンテニールエチルエーテル、パンテノール、ヒノキチオール及びグリチルレチン酸などから選択される１種以上を加えることができ、好ましくは、メントール及びピリドキシン塩酸塩の組み合わせ、メントール及びパンテニールエチルエーテルの組み合わせ、更にはメントール、パンテニールエチルエーテル及びピリドキシン塩酸塩の組み合わせである。例えば、メントール、パンテニールエチルエーテル及びピリドキシン塩酸塩を配合する場合、液剤の全量に対して、メントールの含量は、０．１～１．０ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．３ｗ／ｖ％であり、パンテニールエチルエーテル含量は、０．５～２．０ｗ／ｖ％であり、好ましくは１．０ｗ／ｖ％であり、ピリドキシン塩酸塩の含量は、０．０１～０．２ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．０５ｗ／ｖ％である。

ｐＨ調整剤は、医薬品添加物として使用可能な酸を用いることができ、例えば、リン酸、クエン酸、酒石酸、硝酸、塩酸及び硫酸から選択される１種以上であり、好ましくはリン酸、クエン酸及び酒石酸から選択される１種以上であり、より好ましくは酒石酸である。酒石酸は、例えば日本薬局方記載の規格に適合するものを用いることができる。（Ｌ）－（＋）－酒石酸を用いるのが好ましい。
ｐＨ調整剤は本発明の液剤のｐＨを６．０～６．５に調整するために用いる。ｐＨ調整剤の含量は、液剤の全量に対して、０．０２～０．５ｗ／ｖ％である。ｐＨが６．５より高いとミノキシジルが溶解しにくく、ｐＨが６．０未満ではミノキシジルが低温で析出する問題がある。

本発明の液剤を一定の粘度とし、塗布後の液だれ防止と皮膚への保持性を向上させるために、増粘剤を配合することができ、その例としては、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ジェランガムが挙げられ、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムを挙げることができる。増粘剤の含量は、液剤の全量に対して、０．０１～０．０８ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．０２～０．０７ｗ／ｖ％である。中でも、ヒアルロン酸ナトリウムは、平均分子量５０～１４９万、極限粘度１０～２４ｄＬ／ｇのものが好ましく、更には平均分子量１００～１４０万、極限粘度１５～２３ｄＬ／ｇのものがより好ましい。

ミノキシジル吸収性向上や粘度調整のため、高級アルコールを添加することができる。高級アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ヘキシルデカノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、アラキルアルコール、オクチルドデカノール、ベヘニルアルコール、デシルテトラデカノールなどから選ばれる一種以上であり、好ましくはセチルアルコールである。高級アルコールの配合は頭部の塗布・溶媒揮発後、ロウ感が残ることがあるため、求める使用感に応じて適宜選択すればよい。

ミノキシジル経皮吸収持続性や肌の使用感調整のため、プロピレングリコールに加え他の多価アルコールを配合することができる。多価アルコールとしては、グリセリン、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール及びポリエチレングリコールを挙げることができる。

本発明の外用液剤においては、上記した成分の他、本発明の効果を損なわない範囲で、一般の外用剤に用いられる種々の活性成分や補助成分を配合することができる。例えば、賦形剤、育毛成分（６－ベンジルアミノプリン、アデノシン、ペンタデカン酸グリセリド、何首鳥等）、血管拡張剤（塩化カルプロニウム、ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出液、オタネニンジンエキス、チクセツニンジンチンキ、トウガラシチンキ等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イソチペンジル等）、抗炎症剤（グアイアズレン等）、角質溶解剤（尿素、サリチル酸等）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ピロクトンオラミン等）、保湿剤（ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸等）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタ、ノコギリヤシ、パンプキンシード等）の抽出物、ビタミン類（酢酸レチノール、アスコルビン酸、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチン、ビタミンＡ、ジパミチン酸ピリドキシン、リボフラビン等）、その他薬効成分（クロタミトン、アラントイン、イクタモール、グリチルレチン酸及びその塩、エルゴカルシフェロール等）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレート等）、溶解補助剤（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、各種植物油、各種動物油、アルキルグリセリルエーテル、炭化水素類等）、代謝賦活剤、ゲル化剤（水溶性高分子等）、粘着剤、香料、清涼化剤（ハッカ油、カンフル等）、染料等の通常使用される成分を配合することができる。

本発明の外用液剤はｐＨ６．０～６．５であり、ｐＨが６．０未満ではゲル化しやすい。一方で、健常人の肌のｐＨは４．５～６．０といわれ、本発明の外用液剤を皮膚に塗布したあと、ｐＨが低下して粘度が高くなることにより、液だれを防止すること、皮膚での保持性が向上して適度なミノキシジル経皮吸収性となる効果が得られる。

本発明の外用液剤は粘度１～５０ｍＰａ・ｓであり、この範囲であれば、液だれがなく、肌で伸びやすく、なじみが良い。好ましくは、粘度２～４０ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは５～３０ｍＰａ・ｓである。ここで、粘度の測定は、ブルックフィールド型粘度計（（株）東京計器製、型式：ＢＭ）を用いて、２５℃で測定される。

本発明の外用液剤は、皮膚への塗布後に、５ｗ／ｖ％以上の高含量のミノキシジルであっても、ミノキシジルに由来する固形析出物を生じない。

本発明の外用液剤は、ローション剤、トニック剤、等の適当な外用液剤とすることができる。このうち、最も好ましい剤型はローション剤である。

本発明の外用液剤の調製は、常法に従い、上記剤型に応じて前述各成分を添加混合することにより調製される。例えば、ローション剤の場合、エタノールや水に可溶な成分を溶解し、プロピレングリコールやエタノールに可溶な成分を溶解して添加し、酸でｐＨを調製して製造すればよい。また、ミノキシジルはアルカリ域での溶解性が低いため、酸を加えた溶液に可溶してから各種成分を添加してよい。

本発明の外用液剤は、頭髪用剤、睫毛用剤、眉毛用剤等の皮膚適用製剤等として使用することができる。本発明の外用液剤は、発毛、育毛又は養毛のために使用でき、頭髪用剤としては、１日２回、１回１ｍＬを脱毛している頭皮に塗布する。適用期間は、例えば、約７日間以上から、好ましくは４ヶ月以上、育毛効果が十分に得られるまで適用すればよい。また、育毛効果を持続するためには、継続して使用することができる。

本発明の別の一態様によれば、ミノキシジル及びトコフェロール酢酸エステルを含む外用液剤において、プロピレングリコール６～２２ｗ／ｖ％、水１５～２７ｗ／ｖ％、エタノール４５～７０ｗ／ｖ％、ｐＨ調整剤０．０２～０．５ｗ／ｖ％、及び増粘剤０．０１～０．０８ｗ／ｖ％を配合し、ｐＨ６．０～６．５、粘度１～５０ｍＰａ・ｓとすることにより安定性を改善する方法、皮膚使用感を改善する方法、ミノキシジルの経皮吸収性を最適化する方法が提供される。

以下、本発明について実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１～４、比較例１～７の処方を表１～３に示す。表１～３に記載の各成分を混合・撹拌後、エタノールを加えて１００ｍＬとして外用液剤を得た。

確認試験（溶解性）
調製した組成物の目視観察により、澄明、懸濁（不溶物の存在）、凝固（ゲル化）などを観察した。

加速安定性試験
２０ｍＬガラス製のビンに入れて密栓し、５０℃で１週間保持し、着色を観察した。室温保存品と比較し、目視で褐色の増加が認められない場合を－、わずかな着色増加が認められた場合を＋、より強い着色が認められた場合を＋＋とした。

低温安定性試験
２０ｍＬガラス製のビンに入れて密栓し、－１８℃で１週間保持し、固形分析出を観察した。目視で固形分析出が認められない場合を－、わずかな固形分析出が認められた場合を＋、固形分析出がより強く認められた場合を＋＋とした。

皮膚官能試験
５名の試験者が、手の甲に溶液１ｍＬを滴下して液のタレ具合、反対側の手でその溶液を伸ばしたときの伸び及びなじみの良さをみた。５名中３名以上が使用上の問題がないと判定した場合を〇、５名中１～２名が使用上の問題がないと判定した場合を△、使用上の問題がないと判定した評価者が無かった場合を×とした。

表４～６の結果１～３より、本発明の外用液剤の実施例１～４は溶解性（不溶物）、加速安定性（着色）、低温安定性（析出）、外用使用性及び刺激性の全ての結果が良好であった。対して、比較例１～７の外用液剤は、いずれか１つ以上の項目で十分な結果を得られず不適当であった。ミノキシジル及びトコフェロール酢酸エステルを含有する外用剤において、本発明の外用液剤が優れていることが示された。

Claims (10)

1. 液剤全量に対し、ミノキシジル１～５ｗ／ｖ％、トコフェロール酢酸エステル０．０１～０．５ｗ／ｖ％、プロピレングリコール６～２２ｗ／ｖ％、水１５～２７ｗ／ｖ％、エタノール４５～７０ｗ／ｖ％、ｐＨ調整剤０．０２～０．５ｗ／ｖ％、及びヒアルロン酸ナトリウム０．０１～０．０８ｗ／ｖ％を含有し、ｐＨ６．０～６．５、粘度１～５０ｍＰａ・ｓであることを特徴とする外用液剤。
2. トコフェロール酢酸エステルの含量が０．０１～０．２ｗ／ｖ％である請求項１記載の外用液剤。
3. ｐＨ調整剤が、リン酸、クエン酸、酒石酸、硝酸、塩酸及び硫酸から選択される１種以上の酸である請求項１又は２に記載の外用液剤。
4. ｐＨ調整剤が酒石酸である請求項１又は２に記載の外用液剤。
5. さらに、メントール０．１～１．０ｗ／ｖ％、パンテニールエチルエーテル０．５～２．０ｗ／ｖ％、及びピリドキシン塩酸塩０．０１～０．２ｗ／ｖ％から選択される１種以上を含有する請求項１～４のいずれか１項に記載の外用液剤。
6. ミノキシジル含量が１ｗ／ｖ％である請求項１～５のいずれか１項に記載の外用液剤。
7. ミノキシジル含量が５ｗ／ｖ％である請求項１～５のいずれか１項に記載の外用液剤。
8. プロピレングリコール含量が１１～１８ｗ／ｖ％である請求項１～７のいずれか１項に記載の外用液剤。
9. 水の含量が１７～２５ｗ／ｖ％である請求項１～８のいずれか１項に記載の外用液剤。
10. エタノールの含量が４５～５５ｗ／ｖ％である請求項１～９のいずれか１項に記載の外用液剤。