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WO2017170874A1 - ウイルス除去膜及びウイルス除去膜の製造方法 - Google Patents

ウイルス除去膜及びウイルス除去膜の製造方法 Download PDF

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Publication number
WO2017170874A1
WO2017170874A1 PCT/JP2017/013277 JP2017013277W WO2017170874A1 WO 2017170874 A1 WO2017170874 A1 WO 2017170874A1 JP 2017013277 W JP2017013277 W JP 2017013277W WO 2017170874 A1 WO2017170874 A1 WO 2017170874A1
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WO
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virus removal
removal membrane
virus
less
diameter
Prior art date
Application number
PCT/JP2017/013277
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English (en)
French (fr)
Inventor
朱香 二村
雄介 近
智子 本郷
Original Assignee
旭化成メディカル株式会社
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Publication date
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Priority to US16/088,347 priority patent/US11491446B2/en
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Definitions

  • the present invention relates to a virus removal membrane for removing a virus from a solution and a method for producing the virus removal membrane.
  • JP-A-1-148305 Japanese Patent Laid-Open No. 4-371221 International Publication No. 2015/156401 JP 2010-14564 A
  • the virus removal membrane is required to have high virus removal performance, high filtration performance in which clogging of the membrane accompanying filtration is suppressed, and a small difference between products in virus removal performance and filtration time. Therefore, it is an object of the present invention to provide a virus removal membrane and a method for producing a virus removal membrane that have high safety due to small differences in filtration performance and products.
  • a virus removal membrane for removing viruses from a solution containing protein.
  • the virus removal membrane comprises cellulose, has a primary surface to which a protein-containing solution is supplied, and a secondary side surface from which a permeate that has permeated the virus removal membrane is discharged.
  • the point is 0.5 MPa or more and 1.0 MPa or less, and a solution containing gold colloid with a diameter of 30 nm is supplied to the virus removal membrane from the primary side to capture the gold colloid with the virus removal membrane.
  • the thickness of the portion where the gold colloid having a diameter of 30 nm or more and 40 nm or less is captured is 17.0 ⁇ m or more and 20.0 ⁇ m or less in a wet state.
  • the logarithmic removal rate of a gold colloid with a diameter of 40 nm is 1.00 or more
  • the logarithmic removal rate of a gold colloid with a diameter of 30 nm is 1.00 or more
  • the logarithmic removal rate of a gold colloid with a diameter of 20 nm. May be less than 0.10. Gold colloid with a diameter of 20 nm may not be captured.
  • the pore diameter may be 32.0 nm or more and 38.0 nm or less.
  • the pore diameter may decrease and then increase from the primary side toward the secondary side.
  • the site where the gold colloid having a diameter of 30 nm is captured may include a site where the pore diameter is minimized.
  • the dry film thickness of the virus removal membrane may be 25.0 ⁇ m or more and 45.0 ⁇ m or less.
  • the standard deviation of the film thickness may be 5.0 ⁇ m or less.
  • the bubble point may be 0.7 MPa or more and 1.0 MPa or less.
  • the pure water permeation rate may be 100 L / m 2 /hrs/0.1 MPa or more and 500 L / m 2 /hrs/0.1 MPa or less.
  • the above-mentioned virus removal membrane may be a flat membrane.
  • the virus removal membrane may be a hollow fiber membrane.
  • the inner diameter may be 250 ⁇ m to 400 ⁇ m in a dry state.
  • the standard deviation of the inner diameter may be 15.0 ⁇ m or less.
  • the method includes an aging step of maintaining a spinning stock solution containing cellulose, copper, and silicon dioxide at 30 ° C. or more and 40 ° C. or less, and a film forming step of forming a film using the spinning stock solution.
  • a method for producing a virus removal membrane is provided.
  • the aging process may be performed for 45 hours or more and 100 hours or less.
  • the concentration of cellulose may be 6.0% by weight or more and 8.5% by weight or less.
  • the ratio of the copper concentration to the cellulose concentration may be 0.30 or more and 0.40 or less.
  • the concentration of silicon dioxide may be 5 ppm or more and 100 ppm or less.
  • the spinning dope may further comprise ammonia, and the ratio of the ammonia concentration to the cellulose concentration in the film forming step may be 0.6 or more and 1.0 or less.
  • the spinning solution may be discharged into the coagulation solution.
  • the spinning dope may be discharged using an annular spinning outlet.
  • the spinning solution may be cast on a support and then immersed in a coagulation solution.
  • the present invention it is possible to provide a virus removal membrane and a method for producing a virus removal membrane that are highly safe due to small differences in filtration performance and products.
  • a virus removal membrane 10 for removing a virus from a protein-containing solution includes a primary-side surface 1 to which a protein-containing solution is supplied, and the virus removal membrane. 10 and the secondary surface 2 from which the permeate that has passed through 10 is discharged.
  • the bubble point measured by the virus removal film 10 is 0.5 MPa or more and 1.0 MPa or less, 0.6 MPa or more and 1.0 MPa or less, or 0.7 MPa or more and 1.0 MPa or less.
  • the virus removed by the virus removal film 10 has a diameter of, for example, 30 nm or more, 35 nm or more, or 40 nm or more, or 50 nm or more, 200 nm or less, 150 nm or less, or 100 nm or less, or alternatively 70 nm or less.
  • viruses include bovine viral diarrhea virus (BVDV) and hepatitis B virus.
  • BVDV bovine viral diarrhea virus
  • Hepatitis B virus has a diameter of about 42 nm.
  • the virus removal film 10 has a virus trapping site where the virus is trapped in the cross section.
  • the amount of virus trapped at the virus trapping site is uniform in the cross section regardless of the location on the filtration surface (primary side surface 1) through which the solution enters. This is because, when the virus trapping amount of the virus removal membrane 10 is non-uniform depending on the location on the filtration surface, the solution concentrates on a certain location on the filtration surface, and the virus load on that location partially. This is because if a large volume of filtration is performed under high pressure conditions, there is a possibility that the virus may leak from that location.
  • the amount of virus trapped at the virus trapping site is not uniform as shown in FIG. 2 in the circumferential direction in the cross section perpendicular to the yarn length direction. It is preferable that it is uniform as shown in FIG.
  • the thickness of the site where the virus is captured is uniform within the virus capture site.
  • the virus removal membrane 10 has a hollow fiber membrane shape, it is preferable that the thickness of the virus capturing site is uniform in the circumferential direction. This is because if the thickness of the virus-capturing site is uniform, the solution spreads uniformly in the circulation direction and the possibility of virus leakage decreases.
  • the structure of the virus removal membrane 10 is preferably an asymmetric structure that starts to increase after the pore diameter decreases from the primary side to the secondary side.
  • the virus capturing site includes a site where the pore diameter is minimum.
  • a structure including a site where the pore diameter is minimum tends to have high virus removal performance.
  • colloidal gold is easy to visually detect because it has the same diameter as a virus but does not transmit light. Therefore, for example, after the solution containing the gold colloid is filtered through the virus removal film 10, the relative luminance of the gold colloid capturing portion of the virus removal film 10 that has captured the gold colloid in the cross section of the virus removal film 10 is measured. Thus, the characteristics of the virus removal film 10 can be evaluated.
  • the values indicating the coefficient of variation are 0.01 or more and 0.30 or less, 0.01 or more and 0.29 or less, 0.01 or more and 0.28 or less, 0.01 It is 0.27 or less, 0.01 or more and 0.26 or less, or 0.01 or more and 0.25 or less.
  • less than 0.01 is the measurement limit.
  • the coefficient of variation is greater than 0.30, the solution may concentrate in at least one place in the circumferential direction of the membrane, and thus there is a possibility that viruses will leak.
  • the virus is uniformly trapped at the virus trapping portion of the membrane (circular direction for the hollow fiber membrane), and the virus is loaded on the virus removal membrane. High virus removal performance can be maintained even when the total amount (spike amount or total filtration amount of the virus protein preparation) is increased.
  • the above coefficient of variation is measured, for example, by the following method.
  • a section is cut out from the virus removal membrane after the colloidal gold solution is filtered, and the luminance profile of a plurality of portions of the section stained with the gold colloid is measured with an optical microscope. Since colloidal gold absorbs light, the luminance displacement depends on the amount of colloidal gold captured. Note that background noise may be removed from the luminance profile as necessary. Thereafter, a graph having a film thickness on the horizontal axis and a luminance displacement on the vertical axis is created, and the area of the spectrum of the luminance displacement appearing on the graph is calculated.
  • the value obtained by dividing the standard deviation of the area of the luminance displacement spectrum at a plurality of locations by the average of the area of the luminance displacement spectrum at the plurality of locations is the amount of gold colloid trapped at the gold colloid capturing site in the virus removal film 10. Is calculated as a value indicating the coefficient of variation.
  • the thickness of the site that captures the gold colloid having a diameter of 30 nm to 40 nm is 17.0 ⁇ m to 20.0 ⁇ m, 17.5 ⁇ m to 19.8 ⁇ m, or 18.0 ⁇ m. Above 19.6 ⁇ m. If the thickness of the colloidal gold capture site is greater than 20.0 ⁇ m, not only the colloidal gold-containing solution but also the filtration efficiency of the virus-containing solution tends to decrease. On the other hand, if the thickness is less than 17.0 ⁇ m, the virus may leak when the total amount of virus loaded on the virus removal membrane (the spike amount or the total filtration amount with respect to the virus protein preparation) increases.
  • the average value of the values A is calculated as the first achievement level.
  • the average value of B is calculated as the second achievement level.
  • the site where the gold colloid having a diameter of 50 nm is captured in the cross section of the wet virus removal membrane 10 is measured by an optical microscope, for example, From the surface 1 on the primary side, it is 5% to 35% of the film thickness, or 6% to 30%.
  • the site where the gold colloid having a diameter of 50 nm is captured at a site less than 5% of the film thickness from the surface on the primary side viruses and impurities are captured at a position close to the surface on the primary side of the film, which may cause clogging. Increases nature.
  • the target virus is captured at a position close to the surface on the secondary side of the film. May not be captured.
  • the target virus is captured at a position close to the surface on the secondary side of the film. May not be captured.
  • the site where the gold colloid with a diameter of 30 nm is captured in the cross section of the virus removal membrane 10 in a wet state is measured with an optical microscope. It is 10% or more and 80% or less, or 15% or more and 70% or less of the film thickness from the surface 1 on the primary side.
  • viruses and impurities may be captured at a position close to the surface on the primary side of the film, causing clogging. Becomes higher.
  • the target virus is captured at a position close to the secondary side surface of the film, and the virus is May not be captured.
  • the gold colloid captured by the film is measured. Therefore, the gold colloid that is not captured by the membrane and permeated through the membrane is not measured. That is, the capture position is not measured for all the gold colloids permeated through the film, but the capture position on the film is measured for the gold colloid captured by the film.
  • the gold colloid with a diameter of 20 nm is hardly captured on the cross section of the virus removal membrane 10. This can be confirmed from the fact that the luminance spectrum cannot be detected as a significant value by observation using an optical microscope (Biozero, BZ8100, manufactured by Keyence Corporation). It can also be confirmed from the fact that the logarithmic removal rate is low.
  • colloidal gold of 20 nm in diameter is not captured means that while removing viruses, not only useful proteins with a diameter of about 10 nm such as IgG (molecular weight of about 150,000), but also fibrinogen (molecular weight of 340000), IgM (molecular weight of 900,000), etc. It shows that even a useful protein having a large molecular weight can permeate with high transmittance.
  • the material of the virus removal membrane 10 is made of cellulose.
  • cellulose regenerated cellulose, natural cellulose, cellulose acetate and the like can be used.
  • the method for producing regenerated cellulose include a method of preparing from a copper ammonia cellulose solution (copper ammonium method) and a method of preparing cellulose acetate by saponification with alkali (saponification method).
  • the virus removal membrane 10 has, for example, a hollow fiber membrane shape.
  • the virus removal membrane 10 may have a flat membrane shape as shown in FIG. If it is a hollow fiber membrane, even if the membrane area is large, it is possible to make a small filter by loading the membrane into a container.
  • the film thickness of the virus removal film 10 shown in FIG. 1 is, for example, 25.0 ⁇ m or more and 45.0 ⁇ m or less, or 30.0 ⁇ m or more and 40.0 ⁇ m or less in a dry state.
  • the standard deviation of the film thickness is 5.0 ⁇ m or less, or 4.0 ⁇ m or less. If the film thickness is less than 25 ⁇ m, the strength of the film may be reduced and it may not be able to withstand the filtration pressure, and if it is greater than 45 ⁇ m, the filtration rate may be decreased. If the standard deviation of the film thickness is larger than 5.0 ⁇ m, the film thickness unevenness tends to be large and the uniformity tends to be lowered.
  • the inner diameter of the virus removal membrane 10 is, for example, 250 ⁇ m or more and 400 ⁇ m or less, or 300 ⁇ m or more and 360 ⁇ m or less in a dry state.
  • the standard deviation of the inner diameter is 15.0 ⁇ m or less, or 10.0 ⁇ m or less. If the inner diameter is smaller than 250 ⁇ m, pressure loss at the inlet of the hollow fiber or inside the hollow fiber is increased, and the filtration rate may be reduced. If the inner diameter is larger than 400 ⁇ m, the volume of the hollow portion that is a dead space increases. It tends to increase in size. On the other hand, when the standard deviation of the inner diameter is larger than 15.0 ⁇ m, the structure of the hollow fiber membrane is uneven and the uniformity of the gold colloid capturing position tends to be lowered.
  • the pore diameter of the virus removal film 10 is, for example, 32.0 nm to 38.0 nm, or 32.0 nm to 37.0 nm. If the pore size is smaller than 32 nm, the filtration rate may decrease, and if it is larger than 38 nm, the virus may leak. In the cross section of the virus removal film 10, the pore diameter decreases from decreasing to increasing from the primary side to the secondary side.
  • the virus capturing site includes a site where the pore diameter is minimum. For example, a site where a gold colloid having a diameter of 30 nm is captured is a site where the pore diameter is minimum.
  • the pure water permeation rate measured by the virus removal membrane 10 is, for example, 100 L / m 2 /hrs/0.1 MPa or more and 500 L / m 2 /hrs/0.1 MPa or less, 100 L / m 2 /hrs/0.1 MPa or more. It is 400 L / m 2 /hrs/0.1 MPa or less, or 150 L / m 2 /hrs/0.1 MPa or more and 300 L / m 2 /hrs/0.1 MPa or less.
  • the logarithmic removal rate (LRV) of gold colloid having a diameter of 40 nm by the virus removal film 10 is, for example, 1.00 or more, 1.20 or more, or 1.40 or more.
  • the logarithmic removal rate of the gold colloid having a diameter of 30 nm by the virus removal film 10 is, for example, 1.00 or more, 1.20 or more, or 1.40 or more.
  • the logarithmic removal rate of the gold colloid having a diameter of 20 nm by the virus removal film 10 is, for example, less than 0.10.
  • the burst strength of the virus removal film 10 is, for example, 0.28 MPa or more, 0.30 MPa or more, or 0.32 MPa or more. In the case of 0.28 MPa or less, there is a possibility that the filtration pressure cannot be endured. In addition, when the bursting strength is low, the pore structure may be deformed by the filtration pressure, and the virus capturing performance may be reduced.
  • the virus removal membrane according to the embodiment having the characteristics described above is manufactured, for example, by the method described below.
  • cellulose is dissolved in a copper ammonia solution, and the cellulose concentration is, for example, 6.0 wt% or more and 8.5 wt% or less, or 7.0 wt%.
  • a cellulose copper ammonia solution of 8.5 wt% or less, or 7.0 wt% or more and 8.0 wt% or less is prepared, and silicate is added thereto to obtain a spinning dope.
  • the addition of the silicate may be performed before or simultaneously with dissolving the cellulose in the copper ammonia solution.
  • silicates sodium, potassium, calcium, and magnesium silicates can be used. Of these, sodium and potassium silicates are preferred, and sodium metasilicate is more preferred.
  • the amount of silicate added is such that the silicon dioxide concentration in the cellulose copper ammonia solution is, for example, 5 ppm to 100 ppm, 5 ppm to 70 ppm, or 5 ppm to 60 ppm.
  • the ratio of the copper concentration to the cellulose concentration is, for example, 0.30 or more and 0.40 or less.
  • the ratio of the ammonia concentration to the cellulose concentration is, for example, 0.6 or more and 1.0 or less.
  • the spinning dope is heated at a constant temperature, and the spinning dope is aged.
  • the aging temperature is 30 ° C. to 40 ° C., 30 ° C. to 37 ° C., or 30 ° C. to 35 ° C., and the aging time is 45 hours to 100 hours, more preferably 48 hours to 96 hours.
  • the aging temperature is constant within the above range, for example.
  • the heating method include a method of setting room temperature to the aging temperature and a method of using a heat exchanger.
  • microphase separation occurs with respect to the spinning dope which does not have a hydroxyl group, has a solubility in a 28 wt% ammonia aqueous solution of 10 wt% or more, and contains at least one organic solvent that does not swell cellulose.
  • the coagulation liquid consists of acetone, ammonia, and water.
  • the acetone concentration is about 40 wt% or more and about 60 wt% or less, and the ammonia concentration is about 0.5 wt% or more and about 1.0 wt% or less.
  • the acetone concentration is about 30 wt% or more and about 50 wt% or less, and the ammonia concentration is about 0 wt% or more and about 0.2 wt% or less.
  • the spinning stock solution is discharged from the annular double nozzle at a fixed amount of 1.5 cc / min to 8.0 cc / min, and at the same time, from the central nozzle provided in the center of the annular double nozzle.
  • the coagulation liquid is discharged.
  • the discharged spinning solution and the internal coagulation liquid are immediately immersed in the external coagulation liquid in the coagulation bath.
  • microphase separation occurs in the spinning dope due to the action of the internal and external coagulating liquids.
  • Microphase separation means that a cellulose concentrated phase is separated from a solvent or a cellulose diluted phase as particles having a diameter of 0.01 to several ⁇ m, and dispersed and stabilized.
  • Microphase separation initially occurs at the interface between the spinning dope and the internal and external coagulating liquids, and gradually occurs inside the spinning dope.
  • Particles formed by microphase separation form large particles while repeating collision and fusion.
  • the particles are gradually solidified by the action of the coagulation liquid, and a hollow fiber membrane having a polymer porous structure in which the particles are three-dimensionally connected is formed.
  • the formed hollow fiber membrane is wound up.
  • the cellulose copper ammonia solution is oxidized and disintegrated by contact with the air brought into the cellulose dissolution and oxygen contained in the copper ammonia solution, resulting in a decrease in the degree of polymerization and a decrease in the viscosity. Therefore, uneven viscosity occurs in the spinning dope being fed through the pipe. If viscosity unevenness occurs in the spinning dope, pulsation occurs in the flow of the spinning dope, affecting the discharge stability of the spinning dope from the annular double nozzle, and the yarn length of the hollow fiber membrane to be formed The film thickness in the direction and the hollow fiber diameter vary, and as a result, thread breakage may occur.
  • the present inventors have found that the generation of copper oxide due to aging can be suppressed by adding silicon dioxide to the cellulose copper ammonia solution.
  • silicon dioxide When the spinning dope is heated during aging, copper oxide is generated. Since copper oxide is a solid foreign matter, when a film is formed while copper oxide is mixed in the spinning dope, copper oxide is dissolved in a step of regenerating with an acid later, resulting in a defect in the film structure. Therefore, copper oxide causes variation in the hole diameter in the circumferential direction. In extreme cases, pinholes may be formed in the film, and structural defects such as macrovoids may occur. Therefore, it is possible to stably manufacture the virus removal membrane according to this embodiment by performing both aging of the cellulose copper ammonia solution and addition of silicon dioxide.
  • the film thickness of the virus removal film to be formed is uniform, the film strength is improved, and it is possible to suppress the occurrence of leakage during filtration and pressurization.
  • silicon dioxide may become a foreign substance, so the concentration of silicon dioxide is preferably 100 ppm or less.
  • the flat membrane-like virus removal membrane is produced by, for example, the following method.
  • a silicate is added to and mixed with the copper ammonia cellulose solution to obtain a film forming solution. Subsequently, after aging the film forming solution, the film forming solution is filtered and degassed.
  • the film-forming solution is cast and cast on a support that runs in a coagulation bath to coagulate it.
  • the moving speed of the support is about 1.0 to 10.0 m / min.
  • the formed flat membrane is regenerated with an acid, drawn through an additional water bath, and then dried using a dryer.
  • the hollow fiber manufactured by the method described above and the flat membrane virus removal membrane create a filter in which the primary space on the filtrate inlet side and the secondary space on the filtrate outlet side are partitioned by a membrane. Can be used.
  • the copper ammonia cellulose solution was aged at the temperature and residence time shown in FIG. 6 in a jacket-type heatable storage tank. Thereafter, the copper ammonia cellulose solution was defoamed to obtain a spinning dope.
  • the spinning dope is discharged from the outer spinning outlet of the annular double nozzle at 3.65 cc / min.
  • the internal coagulation liquid consisting of water was discharged at 1.8 cc / min.
  • the spinning dope and the internal coagulation liquid discharged from the annular double nozzle are introduced into a coagulation bath filled with an external coagulation liquid composed of acetone / ammonia / water at a weight ratio shown in FIG. 6 to form a hollow fiber membrane.
  • the film was wound at a winding speed (spinning speed) of 10 m / min.
  • As the coagulation bath a U-shaped funnel capillary having a diameter of 7 mm described in JP-A-4-371221 was used, and the flow rate of the external coagulation liquid was 2.6 m / min.
  • the winding of the hollow fiber membrane was performed in water at 30 ° C. After winding the hollow fiber membrane for 120 minutes, the wound hollow fiber membrane was immersed in another 30 ° C. water for 60 minutes. Thereafter, the cellulose of the hollow fiber membrane was regenerated with a 3% by weight aqueous sulfuric acid solution and further washed with water. Furthermore, the water in the hollow fiber membrane bundle was replaced with methanol. Thereafter, both ends of the hollow fiber membrane bundle were fixed, and the hollow fiber membrane bundle was vacuum-dried under conditions of 50 ° C. and 3 kPa with the hollow fiber membrane bundle stretched 5.0%.
  • the hollow fiber membrane obtained by the above method was used as the virus removal membrane according to the example. Moreover, as shown in FIG. 6, the virus removal film
  • the primary side which is the liquid supply side of the membrane, and the secondary side where the filtrate is discharged are filled with pure water, and then the transmembrane pressure difference of 20 kPa with pure water at a temperature of 25 ° C.
  • the amount of pure water permeating from the primary side to the secondary side was calculated in terms of units of L / hrs / 0.1 MPa per 1 m 2 of dry hollow fiber membrane area.
  • Pure water refers to water purified by ultrafiltration.
  • the pure water permeation rates of the virus removal membranes according to the obtained Examples and Comparative Examples were as shown in FIG.
  • the porosity Pr was calculated by the following method. Using the following equation (2), the apparent density ⁇ a of the hollow fiber was determined from the measured values of the film thickness, area, and weight, and the porosity Pr (%) was determined using the following equation (3).
  • ⁇ a is the apparent density (g / cm 3 ) of the hollow fiber
  • Wd is the absolute dry weight (g) of the hollow fiber
  • Vw is the apparent volume of the hollow fiber (cm 3 )
  • l is the length of the hollow fiber (cm )
  • Do represents the outer diameter (cm) of the hollow fiber
  • Di represents the inner diameter (cm) of the hollow fiber
  • ⁇ p represents the density (g / cm 3 ) of cellulose.
  • the bubble point was defined as the pressure (MPa) at the time when 3.0 mL / min of quantitative continuous bubbles were generated per 1 cm 2 of membrane area. Further, perfluorocarbon (FX3250, manufactured by Sumitomo 3M Limited) having a surface tension of 0.012 (N / m) was used as the wetting liquid, and nitrogen was used as the pressurized gas.
  • FX3250 perfluorocarbon
  • N / m perfluorocarbon having a surface tension of 0.012 (N / m) was used as the wetting liquid, and nitrogen was used as the pressurized gas.
  • the measurement method described above was based on the measurement method described in International Publication No. 2001/014047.
  • the bubble points of the virus removal membranes according to the measured examples and comparative examples were as shown in FIG.
  • a module composed of one yarn having an effective length of 9 cm was produced.
  • the produced module was immersed in water at 25 ° C., one end of the hollow fiber membrane was closed, and the other end was pressurized with nitrogen. The pressure applied was gradually increased, and the pressure when the hollow fiber was ruptured was defined as the hollow fiber rupture strength.
  • the burst strength of the virus removal membranes according to the measured examples and comparative examples was as shown in FIG.
  • a value obtained by multiplying the average value C AVE of the average value C 40 of the film thickness was calculated as the thickness T of the gold colloid trapping site in the virus removal film. The results are shown in FIG.
  • the thickness of the dense layer was measured using at least two virus removal membranes, a virus removal membrane obtained by filtering a gold colloid having a diameter of 30 nm and a virus removal membrane obtained by filtering a gold colloid having a diameter of 40 nm. .
  • a gold colloid solution containing both gold colloids with a diameter of 30 nm and 40 nm is filtered using one virus removal membrane.
  • a colloidal gold solution having a diameter of 30 nm is filtered using a single virus removal membrane, and then a colloidal gold solution having a diameter of 40 nm is filtered.
  • a first distance a from the primary side surface of the virus removal membrane to the portion closest to the primary side surface of the site where the gold colloid was captured was measured.
  • a second distance b from the primary side surface of the virus removal membrane to the portion closest to the secondary side surface of the site where the gold colloid was captured was measured.
  • the value A (%) expressed as a percentage by dividing the first distance a by the film thickness c of the wet virus removal membrane was calculated, and the value A (%) at 240 locations was calculated.
  • the average value was calculated as the first achievement level.
  • the value B (%) expressed as a percentage by dividing the second distance b by the film thickness c of the wet virus removal membrane was calculated, and the average of the values B (%) at 240 locations was calculated.
  • the value was calculated as the second achievement level.
  • FIG. 8 shows the average value of the first achievement and the average value of the second achievement for each of the gold colloids having a diameter of 30 nm, 40 nm and 50 nm.
  • the filtrate of the virus-containing antibody solution 10-fold by 10% HS / D-MEM, 10 2 -fold, 10 3 fold to prepare a 10 4 fold and 105-fold dilutions.
  • the original solution (virus-containing antibody solution) collected immediately before filtration is also diluted 10 2 times, 10 3 times, 10 4 times, 10 5 times, 10 6 times and 10 7 times with 10% HS / D-MEM.
  • a liquid was prepared.

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Abstract

タンパク質を含有する溶液からウイルスを除去するためのウイルス除去膜であって、当該ウイルス除去膜は、セルロースを備え、タンパク質を含有する溶液が供給される一次側の表面と、当該ウイルス除去膜を透過した透過液が排出される二次側の表面と、を有し、バブルポイントが０．５ＭＰａ以上１．０ＭＰａ以下であり、一次側から当該ウイルス除去膜に直径３０ｎｍの金コロイドを含有する溶液を供給して当該ウイルス除去膜で金コロイドを捕捉し、当該ウイルス除去膜の断面において輝度を測定すると、輝度の変位のスペクトルの面積値の標準偏差を輝度の変位のスペクトルの面積値の平均値で除した値が０．０１以上０．３０以下である、ウイルス除去膜。

Description

ウイルス除去膜及びウイルス除去膜の製造方法
　本発明は、溶液からウイルスを除去するためのウイルス除去膜及びウイルス除去膜の製造方法に関する。
　近年、人血液由来の血漿分画製剤に加え、バイオ医薬品においても、ウイルス安全性を向上させる対策が必要となってきた。そのため医薬品メーカーにおいては製造工程中にウイルス除去／不活化工程を導入する検討を行っている。中でも、ウイルス除去膜を用いたろ過によるウイルス除去法は、有用なタンパク質を変性させることなく、ウイルスを低減することができる有効な方法である。
　例えば特許文献１には、膜内壁面より壁内部に進むに従って面内空孔率が当初減少し、少なくとも１個の極小部を経過した後、外壁部で再び増大する孔構造（以下、「グラジェント構造」ともいう。）を有する高分子多孔質中空糸膜、及びこの膜を用いてタンパク質水溶液をろ過するウイルス除去方法が開示されている。このようなグラジェント構造を持ち、特定の平均孔径を有するウイルス除去膜は、タンパク水溶液からウイルスを除去するにあたり、高い除去率でウイルスを除去し、タンパク質を変性させることなく、高透過効率でタンパク質を回収するのに好適であるとされている。
　特許文献２には、銅アンモニアセルロース溶液をＵ字管中で凝固させることで、ミクロ相分離の構造形成中に、延伸による構造破壊を限りなく抑制し、高いウイルス除去性を達成できる中空糸膜の製造方法が開示されている。特許文献４には、平均孔径が１３ｎｍ以上２１ｎｍ以下である、パルボウイルスの除去に適したウイルス除去膜が開示されている。特許文献３には、ウイルスやタンパク質を用いたウイルス除去膜の特性評価が開示されている。
特開平１－１４８３０５号公報 特開平４－３７１２２１号公報 国際公開第２０１５／１５６４０１号 特開２０１０－１４５６４号公報
　ウイルス除去膜には、高いウイルス除去性能、ろ過に伴う膜の目詰まりが抑制された高いろ過性能、並びにウイルス除去性能及びろ過時間の製品間における差が小さいこと、が求められる。そこで、本発明は、ろ過性能及び製品間の差が小さいことによる安全性が高いウイルス除去膜及びウイルス除去膜の製造方法を提供することを課題の一つとする。
　本発明の態様によれば、タンパク質を含有する溶液からウイルスを除去するためのウイルス除去膜が提供される。当該ウイルス除去膜は、セルロースを備え、タンパク質を含有する溶液が供給される一次側の表面と、当該ウイルス除去膜を透過した透過液が排出される二次側の表面と、を有し、バブルポイントが０．５ＭＰａ以上１．０ＭＰａ以下であり、一次側から当該ウイルス除去膜に直径３０ｎｍの金コロイドを含有する溶液を供給して当該ウイルス除去膜で金コロイドを捕捉し、当該ウイルス除去膜の断面において輝度を測定すると、輝度の変位のスペクトルの面積値の標準偏差を輝度の変位のスペクトルの面積値の平均値で除した値が０．０１以上０．３０以下であり、当該ウイルス除去膜の断面において、直径３０ｎｍ以上直径４０ｎｍ以下の金コロイドが捕捉される部位の厚さが、湿潤状態で、１７．０μｍ以上２０．０μｍ以下である。
　上記のウイルス除去膜において、湿潤状態の当該ウイルス除去膜の断面において、直径５０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位が、一次側から当該ウイルス除去膜の膜厚の５％以上３５％以下のところにあり、直径４０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位が、一次側から膜厚の８％以上５０％以下のところにあり、直径３０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位が、一次側から膜厚の１０％以上８０％以下のところにあってもよい。
　上記のウイルス除去膜において、直径４０ｎｍの金コロイドの対数除去率が１．００以上であり、直径３０ｎｍの金コロイドの対数除去率が１．００以上であり、直径２０ｎｍの金コロイドの対数除去率が０．１０未満であってもよい。直径２０ｎｍの金コロイドが捕捉されなくてもよい。
　上記のウイルス除去膜において、孔径が３２．０ｎｍ以上３８．０ｎｍ以下であってもよい。当該ウイルス除去膜の断面において、一次側から二次側に向けて、孔径が減少した後増加に転じてもよい。直径３０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位が、孔径が最小となる部位を含んでいてもよい。
　上記のウイルス除去膜の乾燥状態の膜厚が２５．０μｍ以上４５．０μｍ以下であってもよい。膜厚の標準偏差が５．０μｍ以下であってもよい。
　上記のウイルス除去膜において、バブルポイントが０．７ＭＰａ以上１．０ＭＰａ以下であってもよい。
　上記のウイルス除去膜において、純水透過速度が、１００Ｌ／ｍ２／ｈｒｓ／０．１ＭＰａ以上５００Ｌ／ｍ２／ｈｒｓ／０．１ＭＰａ以下であってもよい。
　上記のウイルス除去膜が平膜であってもよい。あるいは、上記のウイルス除去膜が中空糸膜であってもよい。この場合、乾燥状態で内径が２５０μｍから４００μｍであってもよい。内径の標準偏差が１５．０μｍ以下であってもよい。
　上記のウイルス除去膜において、４０ｎｍ以上のウイルスの対数除去率（ＬＲＶ）が４．０以上であってもよい。牛ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）の対数除去率（ＬＲＶ）が４．０以上であってもよい。
　また、本発明の態様によれば、セルロース、銅、及び二酸化ケイ素を含む紡糸原液を３０℃以上４０℃以下に保つエイジング工程と、紡糸原液を用いて製膜する製膜工程と、を備える、ウイルス除去膜の製造方法が提供される。
　上記のウイルス除去膜の製造方法において、エイジング工程を、４５時間以上１００時間以下行ってもよい。
　上記のウイルス除去膜の製造方法の製膜工程において、セルロースの濃度が６．０重量％以上８．５重量％以下であってもよい。セルロースの濃度に対する銅の濃度の比が０．３０以上０．４０以下であってもよい。二酸化ケイ素の濃度が５ｐｐｍ以上１００ｐｐｍ以下であってもよい。
　上記のウイルス除去膜の製造方法において、紡糸原液がアンモニアをさらに備え、製膜工程においてセルロース濃度に対するアンモニアの濃度の比が０．６以上１．０以下であってもよい。
　上記のウイルス除去膜の製造方法の製膜工程において、凝固液に紡糸原液を吐出してもよい。紡糸原液を、環状紡出口を用いて吐出してもよい。あるいは、支持体上に紡糸原液をキャスティングした後、凝固液に浸漬してもよい。
　本発明によれば、ろ過性能及び製品間の差が小さいことによる安全性が高いウイルス除去膜及びウイルス除去膜の製造方法を提供可能である。
本発明の実施の形態に係る中空糸膜の形状を有するウイルス除去膜の模式図である。 本発明の参考例に係る中空糸膜の形状を有するウイルス除去膜におけるウイルス捕捉部位の模式図である。 本発明の実施の形態に係る中空糸膜の形状を有するウイルス除去膜におけるウイルス捕捉部位の模式図である。 本発明の実施の形態に係る平膜の形状を有するウイルス除去膜の模式図である。 本発明の実施の形態に係るウイルス除去膜の製造工程を示す模式図である。 本発明の実施例に係るウイルス除去膜の製造条件を示す表である。 本発明の実施例に係るウイルス除去膜の評価結果を示す表である。 本発明の比較例に係るウイルス除去膜の評価結果を示す表である。
　以下に本発明の実施の形態を説明する。以下の図面の記載において、同一又は類似の部分には同一又は類似の符号で表している。但し、図面は模式的なものであり、具体的な寸法等を正確に示したものではない。したがって、具体的な寸法等は以下の説明を照らし合わせて判断するべきものであり、図面相互間においても互いの寸法の関係や比率が異なる部分が含まれていることは勿論である。
　図１に示すように、実施の形態に係るタンパク質を含有する溶液からウイルスを除去するためのウイルス除去膜１０は、タンパク質を含有する溶液が供給される一次側の表面１と、当該ウイルス除去膜１０を透過した透過液が排出される二次側の表面２と、を有する。ウイルス除去膜１０で測定されるバブルポイントは、０．５ＭＰａ以上１．０ＭＰａ以下、０．６ＭＰａ以上１．０ＭＰａ以下、あるいは０．７ＭＰａ以上１．０ＭＰａ以下である。
　ウイルス除去膜１０で除去されるウイルスは、例えば３０ｎｍ以上、３５ｎｍ以上、あるいは４０ｎｍ以上、またあるいは５０ｎｍ以上、２００ｎｍ以下、１５０ｎｍ以下、あるいは１００ｎｍ以下、またあるいは７０ｎｍ以下の直径を有する。ウイルスの具体例としては、牛ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、及びＢ型肝炎ウイルスが挙げられる。牛ウイルス性下痢ウイルスは、約５０ｎｍから７０ｎｍの直径を有する。Ｂ型肝炎ウイルスは、約４２ｎｍの直径を有する。
　ウイルス除去膜１０は、その断面において、ウイルスが捕捉されるウイルス捕捉部位を有する。ウイルス除去膜１０においては、溶液が進入するろ過面（一次側の表面１）上の場所によらず、断面において、ウイルス捕捉部位におけるウイルス捕捉量が均一であることが好ましい。これは、ウイルス除去膜１０のウイルス捕捉量が、ろ過面上の場所によって不均一である場合、ろ過面上のある箇所に溶液が集中することとなり、部分的にその箇所へのウイルスの負荷量が増えることになるため、高圧条件下で大容量のろ過を行うと、その箇所からウイルスが漏れる可能性があるからである。また、ウイルス除去膜１０が中空糸膜の形状を有する場合は、その糸長方向に垂直な断面における周回方向において、ウイルス捕捉部位におけるウイルス捕捉量が、図２に示すように不均一であることがなく、図３に示すように均一であることが好ましい。
　さらに、ウイルス除去膜１０は、ウイルスが捕捉される部位の厚みが、ウイルス捕捉部位内で均一であることが好ましい。また、ウイルス除去膜１０が中空糸膜の形状を有する場合は、周回方向において、ウイルス捕捉部位の厚みが均一であることが好ましい。ウイルス捕捉部位の厚みが均一であると、周回方向に均一に溶液が広がって、ウイルスが漏れる可能性が低下するためである。
　ウイルス除去膜１０の構造は、一次側から二次側に向けて、空孔の孔径が減少した後、増加に転じる非対称構造であることが好ましい。ウイルス除去膜１０の断面において、ウイルス捕捉部位は、空孔の孔径が最小となる部位を含む。空孔の孔径が最小となる部位を含む構造は、ウイルス除去性能が高い傾向にある。
　ここで、ウイルス除去膜１０に捕捉されたウイルスを視覚的に検出することは、困難である場合がある。これに対し、金コロイドは、ウイルスと同程度の直径を有しながら光を透過させないことから、視覚的に検出することが容易である。そのため、例えば、金コロイドを含有する溶液をウイルス除去膜１０でろ過した後、ウイルス除去膜１０の断面における、金コロイドを捕捉したウイルス除去膜１０の金コロイド捕捉部位の相対的な輝度を測定することにより、ウイルス除去膜１０の特性を評価することが可能である。
　実施の形態に係るウイルス除去膜１０について、一次側の表面１からウイルス除去膜１０に直径３０ｎｍの金コロイドを含有する溶液を供給してウイルス除去膜１０で金コロイドを捕捉し、ウイルス除去膜１０の断面において輝度を測定するとき、輝度の変位のスペクトルの面積値の標準偏差を輝度の変位のスペクトルの面積値の平均値で除した値が、０．０１以上０．３０以下である。この値は、ウイルス除去膜１０における金コロイドの捕捉量の変動係数を示している。変動係数が小さいほど、ウイルス除去膜１０における金コロイド捕捉部位における金コロイドの捕捉量の均一性が高く、ウイルス除去膜の透水性能及びウイルス除去能が高いことを示している。
　実施の形態に係るウイルス除去膜１０について、上記の変動係数を示す値は、０．０１以上０．３０以下、０．０１以上０．２９以下、０．０１以上０．２８以下、０．０１以上０．２７以下、０．０１以上０．２６以下、あるいは０．０１以上０．２５以下である。変動係数について、０．０１未満は測定限界である。また、変動係数が０．３０より大きいと、膜の周回方向の少なくともある一箇所に溶液が集中しうるため、ウイルスが漏れる可能性がある。
　上記の変動係数が０．０１以上０．３０以下であれば、膜のウイルス捕捉部位（中空糸膜については周回方向）において、ウイルスが均一に捕捉されることとなり、ウイルス除去膜に負荷するウイルスの総量（ウイルスのタンパク製剤に対するスパイク量、又は総ろ過量）が増加した場合においても、高いウイルス除去性能を保つことができる。
　上記の変動係数は、例えば以下の方法により測定される。金コロイド溶液をろ過した後のウイルス除去膜から切片を切り出し、切片の断面において金コロイドによって染まった部分の複数箇所の輝度プロファイルを、光学顕微鏡で測定する。金コロイドは光を吸収するため、輝度の変位は、金コロイドの捕捉量に依存する。なお、必要に応じて、輝度プロファイルからバックグランドノイズを除去してもよい。その後、横軸に膜厚、縦軸に輝度の変位を有するグラフを作成し、グラフに現れた輝度の変位のスペクトルの面積を算出する。さらに、複数箇所における輝度の変位のスペクトルの面積の標準偏差を、複数箇所における輝度の変位のスペクトルの面積の平均で除した値を、ウイルス除去膜１０における金コロイド捕捉部位の金コロイドの捕捉量の変動係数を示す値として算出する。
　湿潤状態のウイルス除去膜１０の断面において、直径３０ｎｍ以上４０ｎｍ以下の金コロイドを捕捉する部位の厚さは、１７．０μｍ以上２０．０μｍ以下、１７．５μｍ以上１９．８μｍ以下、あるいは１８．０μｍ以上１９．６μｍ以下である。金コロイド捕捉部位の厚さが２０．０μｍより厚いと、金コロイド含有溶液のみならず、ウイルス含有溶液のろ過の効率が低下する傾向にある。また１７．０μｍよりも薄いとウイルス除去膜に負荷するウイルスの総量（ウイルスのタンパク製剤に対するスパイク量又は総ろ過量）が増加した場合にウイルスが漏れる可能性がある。
　直径３０ｎｍ、直径４０ｎｍ、及び直径５０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位は、例えば以下の方法により測定される。直径３０ｎｍ、４０ｎｍ、及び５０ｎｍの金コロイド溶液のそれぞれをろ過したウイルス除去膜から切片を切り出す。切片の断面において金コロイドによって染まった部分複数箇所の輝度プロファイルを、光学顕微鏡で測定する。ここで、膜厚方向において、ウイルス除去膜１０の一次側の表面１から、金コロイド捕捉部位の最も一次側の表面に近い部分までの第１の距離ａを測定する。また、膜厚方向において、ウイルス除去膜１０の一次側の表面１から、金コロイド捕捉部位の最も二次側の表面２に近い部分までの第２の距離ｂを測定する。
　次に、複数箇所のそれぞれにおいて、第１の距離ａを湿潤したウイルス除去膜の膜厚ｃで除して百分率で表した値Ａ（＝ａ／ｃの百分率表示）を算出し、複数箇所における値Ａの平均値を第１の到達度として算出する。また、複数箇所のそれぞれにおいて、第２の距離ｂを湿潤したウイルス除去膜の膜厚ｃで除して百分率で表した値Ｂ（＝ｂ／ｃの百分率表示）を算出し、複数箇所における値Ｂの平均値を第２の到達度として算出する。
　さらに、下記（１）式に示すように、直径３０ｎｍの金コロイドをろ過したウイルス除去膜における第２の到達度の平均値Ｂ３０と、直径４０ｎｍの金コロイドをろ過したウイルス除去膜における第１の到達度の平均値Ａ４０と、の差に、直径３０ｎｍの金コロイドをろ過した湿潤したウイルス除去膜の膜厚の平均値Ｃ３０と直径４０ｎｍの金コロイドをろ過し、湿潤したウイルス除去膜の膜厚の平均値Ｃ４０の平均値ＣＡＶＥを乗じた値を、直径３０ｎｍの金コロイド及び直径４０ｎｍの金コロイドを流通させた時に、ウイルス除去膜１０の断面において、直径３０ｎｍ以上４０ｎｍ以下の金コロイドが捕捉される部位の厚さＴとして算出する。
　　　Ｔ＝（Ｂ３０－Ａ４０）×ＣＡＶＥ　　　（１）
　なお、上記の方法では、直径３０ｎｍ以上直径４０ｎｍ以下の金コロイド捕捉部位を、直径４０ｎｍの金コロイドをろ過したウイルス除去膜における第１の到達位置と、直径３０ｎｍの金コロイドをろ過したウイルス除去膜における第２の到達位置と、の間の領域の厚みとして求めているが、誤差の範囲を除いて、直径３０ｎｍ以上直径４０ｎｍ以下の金コロイドであれば、上記の範囲に捕捉されることを確認している。
　直径５０ｎｍの金コロイドを含有する溶液をウイルス除去膜１０でろ過した場合、湿潤状態のウイルス除去膜１０の断面において、直径５０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位は、光学顕微鏡で測定すると、例えば、一次側の表面１から膜厚の５％以上３５％以下、あるいは６％以上３０％以下のところにある。一次側の表面から膜厚の５％未満の部位で直径５０ｎｍの金コロイドが捕捉される膜では、ウイルスや不純物が膜の一次側の表面に近い位置で捕捉されてしまい、目詰まりを起こす可能性が高くなる。また、一次側の表面から膜厚の３５％より遠い部位で直径５０ｎｍの金コロイドが捕捉される膜では、目的とするウイルスが膜の二次側の表面に近い位置で捕捉されてしまい、ウイルスが捕捉できない可能性がある。
　なお、一次側の表面１から、膜厚の５％未満、又は、３５％より遠い領域に、直径５０ｎｍの金コロイドの少量が捕捉される場合であっても、光学顕微鏡による観察で、定数（２５５）から測定した輝度プロファイルを引いた輝度の変位について、そのスペクトルの絶対値が、スペクトルの絶対値の最大値の１０％以下の場合は、当該ウイルス除去膜のウイルス除去能の観点から当該領域における金コロイドの捕捉は誤差の範囲内とみなすことができる。したがって、この場合、直径５０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位は、一次側の表面１から膜厚の５％以上３５％以下のところにあるものとみなしうる。
　直径４０ｎｍの金コロイドを含有する溶液をウイルス除去膜１０でろ過した場合、湿潤状態のウイルス除去膜１０の断面において、直径４０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位は、光学顕微鏡で測定すると、例えば、一次側の表面１から膜厚の８％以上５０％以下、あるいは９％以上４０％以下のところにある。一次側の表面から膜厚の８％未満の部位で直径４０ｎｍの金コロイドが捕捉される膜では、ウイルスや不純物が膜の一次側の表面に近い位置で捕捉されてしまい、目詰まりを起こす可能性が高くなる。また、一次側の表面から膜厚の５０％より遠い部位で直径４０ｎｍの金コロイドが捕捉される膜では、目的とするウイルスが膜の二次側の表面に近い位置で捕捉されてしまい、ウイルスが捕捉できない可能性がある。
　なお、直径５０ｎｍの金コロイドの場合と同様に、一次側の表面１から膜厚の８％未満、又は、５０％より遠い領域で、金コロイドが観察されたとしても、光学顕微鏡による観察で、定数（２５５）から測定した輝度プロファイルを引いた輝度の変位について、そのスペクトルの絶対値が、スペクトルの絶対値の最大値の１０％以下の場合は、誤差の範囲内とみなしうる。
　直径３０ｎｍの金コロイドを含有する溶液をウイルス除去膜１０でろ過した場合、湿潤状態のウイルス除去膜１０の断面において、直径３０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位は、光学顕微鏡で測定すると、例えば、一次側の表面１から膜厚の１０％以上８０％以下、あるいは１５％以上７０％以下である。一次側の表面から膜厚の１０％未満の部位で直径３０ｎｍの金コロイドが捕捉される膜では、ウイルスや不純物が膜の一次側表面に近い位置で捕捉されてしまい、目詰まりを起こす可能性が高くなる。また、一次側の表面から膜厚の８０％より遠い部位で直径３０ｎｍの金コロイドが捕捉される膜では、目的とするウイルスが膜の二次側表面に近い位置で捕捉されてしまい、ウイルスが捕捉できない可能性がある。
　なお、直径５０ｎｍ、４０ｎｍの金コロイドの場合と同様に、一次側の表面１から膜厚の１０％未満、又は、８０％より遠い領域で、金コロイドが観察されたとしても、光学顕微鏡による観察で、定数（２５５）から測定した輝度プロファイルを引いた輝度の変位について、スペクトルの絶対値の最大値の１０％以下の場合は誤差の範囲内とみなしうる。
　金コロイドを一次側の表面から二次側の表面にかけて膜厚方向に通液した際、金コロイドが捕捉される部位は、膜構造によって、厚み方向に連続的に形成される場合と断続的に形成される場合がある。実施の形態に係るウイルス除去膜では、一次側の表面の内側から二次側の表面内側にかけて、直径５０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位が、連続的に形成されることが好ましく、直径４０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位が、連続的に形成されることが好ましく、直径３０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位が、連続的に形成されることが好ましい。通液方向に対して金コロイドが捕捉される部位が途切れることなく連続に形成されると、目詰まりが生じにくくなる。
　直径５０ｎｍ、４０ｎｍ及び３０ｎｍの金コロイドの捕捉位置の測定については、あくまで、膜に捕捉された金コロイドについて、測定を行う。したがって、膜に捕捉されず、膜を透過した金コロイドについては測定しない。つまり、膜に透過させた金コロイドの全てについて捕捉位置を測定するのではなく、膜に捕捉された金コロイドについて、その膜上の捕捉位置を測定する。
　直径２０ｎｍの金コロイドを含有する溶液をウイルス除去膜１０でろ過する場合、ウイルス除去膜１０の断面には直径２０ｎｍの金コロイドは、ほぼ捕捉されない。このことは、光学顕微鏡（Ｂｉｏｚｅｒｏ、ＢＺ８１００、キーエンス社製）を用いた観察で、輝度のスペクトルを有意な値として検出できないことから確認できる。また、対数除去率が低くなることからも確認できる。なお、直径２０ｎｍの金コロイドが捕捉されないことは、ウイルスを除去しつつ、ＩｇＧ（分子量１５００００程度）などの直径１０ｎｍ程度の有用タンパク質はもちろん、フィブリノーゲン（分子量３４００００）、及びＩｇＭ（分子量９０００００）などの分子量の大きい有用タンパク質においても高い透過率で透過できることを示している。
　ウイルス除去膜１０の材質は、セルロースからなる。セルロースとしては、再生セルロース、天然セルロース、酢酸セルロース等を用いることができる。再生セルロースを製造する方法としては、銅アンモニアセルロース溶液から作成する方法(銅安法)や、酢酸セルロースをアルカリでケン化させて作成する方法（ケン化法）が挙げられる。
　ウイルス除去膜１０は、例えば、中空糸膜の形状を有している。あるいは、ウイルス除去膜１０は、図４に示すように、平膜の形状を有していてもよい。中空糸膜であれば、膜面積が大きくても、膜を容器に装填して小型のフィルタを作成できる。
　図１に示すウイルス除去膜１０の膜厚は、例えば、乾燥状態で２５．０μｍ以上４５．０μｍ以下、あるいは３０．０μｍ以上４０．０μｍ以下である。膜厚の標準偏差は、５．０μｍ以下、あるいは４．０μｍ以下である。膜厚が２５μｍより薄いと膜の強度が低下し、ろ過圧に耐えられなくなる可能性があり、また４５μｍより厚いとろ過速度が低下する可能性がある。膜厚の標準偏差が５．０μｍより大きいと、膜厚のムラが大きく、均一性が低下する傾向にある。
　ウイルス除去膜１０の内径は、例えば、乾燥状態で２５０μｍ以上４００μｍ以下、あるいは３００μｍ以上３６０μｍ以下である。内径の標準偏差は、１５．０μｍ以下、あるいは１０．０μｍ以下である。内径が２５０μｍより小さいと中空糸の入口や中空糸内での圧力損失が大きくなり、ろ過速度が低下する可能性があり、４００μｍより大きいとデッドスペースである中空部の体積が増えるため、フィルタが大型化する傾向にある。また、内径の標準偏差が１５．０μｍより大きいと、中空糸膜の構造のムラが大きく、金コロイド捕捉位置の均一性が低下する傾向にある。
　ウイルス除去膜１０が有する空孔の孔径は、例えば、３２．０ｎｍ以上３８．０ｎｍ以下、あるいは３２．０ｎｍ以上３７．０ｎｍ以下である。孔径が３２ｎｍより小さいとろ過速度が低下する可能性があり、また、３８ｎｍより大きいとウイルスが漏れる可能性がある。ウイルス除去膜１０の断面において、一次側から二次側に向けて、空孔の孔径は、減少した後増加に転じる。例えば、ウイルス除去膜１０の断面において、ウイルス捕捉部位は、空孔の孔径が最小となる部位を含む。例えば、直径３０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位は、空孔の孔径が最小となる部位である。
　ウイルス除去膜１０で測定される純水透過速度は、例えば、１００Ｌ／ｍ２／ｈｒｓ／０．１ＭＰａ以上５００Ｌ／ｍ２／ｈｒｓ／０．１ＭＰａ以下、１００Ｌ／ｍ２／ｈｒｓ／０．１ＭＰａ以上４００Ｌ／ｍ２／ｈｒｓ／０．１ＭＰａ以下、あるいは１５０Ｌ／ｍ２／ｈｒｓ／０．１ＭＰａ以上３００Ｌ／ｍ２／ｈｒｓ／０．１ＭＰａ以下である。
　ウイルス除去膜１０による直径が４０ｎｍ以上のウイルスの対数除去率（ＬＲＶ：Ｌｏｇａｒｉｔｈｍｉｃ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　Ｖａｌｕｅ）は、例えば４．００以上、４．５０以上、５．００以上、あるいは５．５０以上である。ＬＲＶが高いほど、ウイルスが除去される。ＬＲＶが５．５０以上であれば、ほとんどウイルスが漏れないと考えられる。
　ウイルス除去膜１０による牛ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）のＬＲＶは、例えば４．００以上、４．５０以上、５．００以上、あるいは５．５０以上である。ＬＲＶが高いほど、ＢＶＤＶが除去される。ＬＲＶが５．５０以上であれば、ほとんどＢＶＤＶが漏れないと考えられる。
　ウイルス除去膜１０による直径４０ｎｍの金コロイドの対数除去率（ＬＲＶ）は、例えば１．００以上、１．２０以上、あるいは１．４０以上である。ウイルス除去膜１０による直径３０ｎｍの金コロイドの対数除去率は、例えば１．００以上、１．２０以上、あるいは１．４０以上である。ウイルス除去膜１０による直径２０ｎｍの金コロイドの対数除去率は、例えば、０．１０未満である。
　ウイルス除去膜１０の破裂強度は、例えば０．２８ＭＰａ以上、０．３０ＭＰａ以上、あるいは０．３２ＭＰａ以上である。０．２８ＭＰａ以下の場合、ろ過圧に耐えられなくなる可能性がある。また、破裂強度が低い場合、ろ過圧により孔構造が変形し、ウイルス捕捉性能が低下する可能性がある。
　以上説明した特性を有する実施の形態に係るウイルス除去膜は、例えば、以下で説明する方法により製造される。中空糸膜状のウイルス除去膜を製造する際には、まず、セルロースを銅アンモニア溶液に溶解させた、セルロース濃度が例えば６．０重量％以上８．５重量％以下、あるいは７．０重量％以上８．５重量％以下、あるいは７．０重量％以上８．０重量％以下のセルロース銅アンモニア溶液を用意し、これにケイ酸塩を添加して、紡糸原液とする。なお、図５に示すように、ケイ酸塩の添加は、セルロースを銅アンモニア溶液に溶解させる前でも同時でもよい。ケイ酸塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムのケイ酸塩を用いることができる。これらのうち、ナトリウム及びカリウムのケイ酸塩が好ましく、メタケイ酸ナトリウムがより好ましい。
　ケイ酸塩の添加量は、セルロース銅アンモニア溶液中の二酸化ケイ素濃度が、例えば５ｐｐｍ以上１００ｐｐｍ以下、５ｐｐｍ以上７０ｐｐｍ以下、あるいは５ｐｐｍ以上６０ｐｐｍ以下となるようにする。また、セルロース濃度に対する銅の濃度の比は、例えば、０．３０以上０．４０以下である。セルロース濃度に対するアンモニアの濃度の比は、例えば、０．６以上１．０以下である。
　次に、紡糸原液を一定温度で加温し、紡糸原液のエイジングを行う。エイジング温度は３０℃以上４０℃以下、３０℃以上３７℃以下、あるいは３０℃以上３５℃以下であり、エイジング時間は４５時間以上１００時間以下、より好ましくは４８時間以上９６時間以下である。エイジング温度は、例えば、上記の範囲内で一定である。エイジング温度が４０℃を超える場合やエイジング時間が１００時間を超える場合、セルロース溶液中に酸化銅が発生し、製膜時に構造欠陥が生じる場合がある。加温の方法としては、例えば、室温をエイジング温度に設定する方法、熱交換器を使用する方法等がある。熱交換器としてはジャケット式、二重管式、シェル＆チューブ式、及びプレート式熱交換器等を用いることができる。紡糸原液のエイジングは、紡糸原液を配管中に送液しながら行ってもよいし、紡糸原液を貯槽内に滞留させて行ってもよい。
　次に、水酸基を有さず、２８重量％のアンモニア水溶液への溶解度が１０重量％以上であり、かつ、セルロースを膨潤させない有機溶媒を少なくとも１種含む、紡糸原液に対してミクロ相分離を生じさせる溶液を凝固液として用意する。ミクロ相分離については、後に説明する。例えば、凝固液は、アセトン、アンモニア、及び水からなる。中空糸膜を製造する際には、後述するように、内部凝固液と、外部凝固液と、を用意する。内部凝固液においては、例えば、アセトン濃度が約４０重量％以上約６０重量％以下であり、アンモニア濃度が約０．５重量％以上約１．０重量％以下である。外部凝固液においては、例えば、アセトン濃度が約３０重量％以上約５０重量％以下であり、アンモニア濃度が約０重量％以上約０．２重量％以下である。
　次に、紡糸原液を環状二重紡口より１．５ｃｃ／分以上８．０ｃｃ／分以下の一定量で吐出し、同時に、環状二重紡口の中央部に設けられた中央紡出口より内部凝固液を吐出する。吐出された紡糸原液及び内部凝固液を、直ちに凝固浴槽中の外部凝固液に浸漬する。ここで、内部及び外部凝固液の作用で、紡糸原液においてミクロ相分離が生じる。ミクロ相分離とは、セルロース濃厚相が、直径０．０１から数μｍの粒子として、溶媒又はセルロース希釈相から分離し、分散して安定化することをいう。ミクロ相分離は、最初、紡糸原液と内部及び外部凝固液との界面で生じ、次第に紡糸原液の内部でも生じていく。ミクロ相分離によって形成された粒子は、衝突や融合を繰り返しながら大きな粒子を形成していく。同時に、凝固液の作用により、粒子は次第に固化され、粒子が三次元的につながった高分子多孔質構造を有する中空糸膜が形成されていく。形成された中空糸膜は、巻き取られる。
　凝固浴槽が細管で構成されている場合、凝固浴槽中における紡糸原液の流速は、例えば、５ｍ／分以上２０ｍ／分以下、８ｍ／分以上１５ｍ／分以下、あるいは９ｍ／分以上１２ｍ／分以下である。なお、凝固浴槽中における紡糸原液の流速は、形成される中空糸膜の巻き取り速度（紡速）に等しい。また、凝固浴槽に送液する外部凝固液の流量は、例えば、５０ｃｃ／分以上５００ｃｃ／分以下、６０ｃｃ／分以上３００ｃｃ／分以下、あるいは７０ｃｃ／分以上１５０ｃｃ／分以下である。
　巻き取られた中空糸膜は、２重量％以上１０重量％以下の希硫酸に浸漬され、その後、純水で水洗される。これにより、セルロースが再生される。さらに、中空糸膜の水分を有機溶媒で置換する。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、及びアセトン等を用いることができる。その後、中空糸膜束の両端を固定し、１％から８％延伸した後、３０℃以上６０℃以下、５ｋＰａ以下の減圧下で中空糸膜束の乾燥を行い、実施の形態に係る中空糸膜状のウイルス除去膜が得られる。
　セルロース銅アンモニア溶液は、セルロース溶解時に持ち込まれる空気や銅アンモニア溶液中に含まれる酸素と触れることで酸化崩壊し、重合度の低下が生じ、ひいては粘度の低下が生じる。そのため、配管で送液中の紡糸原液に粘度ムラが生じる。紡糸原液に粘度ムラが生じると、紡糸原液の配管中の流れに脈動等が生じるため、環状二重紡口からの紡糸原液の吐出安定性に影響を与え、形成される中空糸膜の糸長方向の膜厚や中空糸径にバラつきが生じ、その結果、糸切れが生じる場合もある。さらに、紡糸原液に粘度ムラが生じると、紡口円周方向の紡糸原液の吐出量にバラつき等が生じるため、形成される中空糸膜の円周方向の膜厚や中空糸径にバラつきが生じ、その結果、円周方向の膜構造にもバラつきが生じる場合もある。また、重合度は紡糸原液の凝固速度にも影響する。そのため、紡糸原液において重合度のムラが大きいと、紡糸原液の凝固速度にばらつきが生じる。凝固速度にばらつきが生じると、形成される膜構造にばらつきが生じ、孔径分布が大きくなる。その結果、孔径のグラジエント構造がブロードになる。これは例えば直径３０ｎｍ以上直径４０ｎｍ以下の金コロイドが捕捉される部位の厚みが広がることにつながる。これに対し、本発明者らは鋭意検討した結果、セルロース溶解後のセルロース銅アンモニア溶液をエイジングすることで、セルロース銅アンモニア溶液を配管で送液中に酸化崩壊が抑制され、粘度ムラを低減させることができることを見出した。そのため、セルロース銅アンモニア溶液のエイジングにより、環状二重紡口からの紡糸原液の吐出安定性を向上させることができ、内径ムラや膜厚ムラが少なく、円周方向に均一な膜構造を有する中空糸膜を製膜できる。また、ムラが少ないことから、中空糸膜の耐破裂強度も向上する。
　さらに、本発明者らは、セルロース銅アンモニア溶液中に二酸化ケイ素を添加することで、エイジングによる酸化銅の発生を抑制できることを見出した。エイジングの際に紡糸原液を加温すると、酸化銅が発生する。酸化銅は固形異物であるため、紡糸原液中に酸化銅が混入したまま製膜されると、後の酸で再生する工程で酸化銅が溶解し、膜構造に欠陥が生じる。そのため、酸化銅は、円周方向での孔径のばらつきの原因となる。また、極端な場合は膜にピンホールが形成される原因となったり、マクロボイド等の構造欠陥が生じる原因となったりする。したがって、セルロース銅アンモニア溶液のエイジングと、二酸化ケイ素添加と、の両方を実施することで、本実施形態に係るウイルス除去膜を安定的に製造することが可能である。
　また、酸化銅が環状二重紡口の吐出口に付着すると、流路の一部が汚れたり、閉塞したりして、膜厚の一部が薄くなった偏肉状の中空糸や、一部に筋が入ったような形状の中空糸が形成される場合がある。そのため、酸化銅は、製膜される中空糸膜のバブルポイントやウイルス除去性能を低下させる。これに対し、二酸化ケイ素は銅と錯体を形成し、酸化銅の発生を抑制するため、二酸化ケイ素をセルロース銅アンモニア溶液に添加することで、酸化銅の発生を抑制しつつ、セルロース銅アンモニア溶液のエイジングを行うことができる。また、形成されるウイルス除去膜の膜厚が均一になることで、膜強度が向上し、ろ過加圧時のリーク発生を抑制することが可能となる。ただし、二酸化ケイ素が多すぎると、二酸化ケイ素が異物となる場合もあるので、二酸化ケイ素の濃度は１００ｐｐｍ以下であることが好ましい。
　また、平膜状のウイルス除去膜は、例えば、以下の方法により製造される。銅アンモニアセルロース溶液にケイ酸塩を添加して混合し、製膜溶液を得る。続いて、製膜溶液をエイジングした後、製膜溶液をろ過及び脱ガス処理する。
　次に、製膜溶液を凝固浴中を走行する支持体上にキャスティングして流延し、凝固させる。支持体の移動速度は毎分約１．０～１０．０ｍとする。形成した平膜を酸で再生処理後、追加の水浴に通して引き出し、その後、乾燥機を使用して乾燥させる。
　上述した方法で製造される中空糸、及び平膜状のウイルス除去膜は、被ろ過液入り口側の一次側空間とろ過液出側の２次側空間が膜によって仕切られたフィルタを作成するのに用いることができる。
　上記のように本発明を実施の形態によって記載したが、この開示の一部をなす記述及び図面はこの発明を限定するものであると理解するべきではない。この開示から当業者には様々な代替実施の形態、実施例及び運用技術が明らかになるはずである。本発明はここでは記載していない様々な実施の形態等を包含するということを理解すべきである。
　（ウイルス除去膜の製造）
　コットンリンター（平均分子量１．４４×１０５）とメタケイ酸ナトリウム（キシダ化学株式会社）を公知の方法で調製した銅アンモニア溶液中に溶解せしめ、二酸化ケイ素濃度が図６に記載のとおりであり、セルロース濃度が７．０重量％、アンモニア濃度が４．５重量％、銅濃度が２．５重量％の銅アンモニアセルロース溶液を調製した。セルロース濃度に対する銅濃度の比は０．３６であった。セルロース濃度に対するアンモニア濃度の比は０．６４であった。
　次に、ジャケット式で加温可能な貯槽内で、銅アンモニアセルロース溶液を、図６に記載の温度及び滞留時間でエイジングした。その後、銅アンモニアセルロース溶液を脱泡し紡糸原液を得た。
　次に、環状二重紡口の外側紡出口より、紡糸原液を３．６５ｃｃ／分で吐出し、同時に、環状二重紡口の中央紡出口より、図６に示す重量比のアセトン／アンモニア／水から成る内部凝固液を１．８ｃｃ／分で吐出した。環状二重紡口から吐出された紡糸原液及び内部凝固液を、図６に示す重量比のアセトン／アンモニア／水から成る外部凝固液で満たされた凝固浴槽中に導入して中空糸膜を形成し、巻き取り速度（紡速）１０ｍ／分で巻き取った。凝固浴槽には、特開平４－３７１２２１号公報に記載される直径７ｍｍのＵ字型漏斗細管を用い、外部凝固液の流速は２．６ｍ／分であった。
　中空糸膜の巻き取りは、３０℃の水中で行った。１２０分間中空糸膜を巻き取った後、巻き取った中空糸膜を別の３０℃の水に６０分間浸漬した。その後、３重量％の硫酸水溶液で中空糸膜のセルロースを再生し、さらに水洗した。さらに、中空糸膜束の水分をメタノールで置換した。その後、中空糸膜束の両端を固定し、中空糸膜束を５．０％延伸した状態で、５０℃、３ｋＰａの条件下で中空糸膜束を真空乾燥させた。以上の方法で得られた中空糸膜を、実施例に係るウイルス除去膜とした。また、図６に示すように、エイジング条件を変えた製造条件下、あるいは二酸化ケイ素濃度を変えた製造条件下で、比較例に係るウイルス除去膜を製造した。
　（ウイルス除去膜の物性）
（１）内径及び膜厚（乾燥中空糸）
　１２０分間巻き取った糸束内の任意の乾燥中空糸１０本のそれぞれの糸長方向に垂直な断面切片を投影機（Ｖ‐１２Ｂ、Ｎｉｋｏｎ社製）で観察し、一つの中空糸断面に対し縦方向及び横方向の内径２カ所及び膜厚４ヶ所を測定し、それぞれ平均したものを内径及び膜厚の測定値とした。得られた実施例及び比較例に係るウイルス除去膜の平均内径、内径の標準偏差、平均膜厚、及び膜厚の標準偏差は、図７に示すとおりであった。
（２）滅菌前の純水透過速度
　膜の液供給側である一次側とろ液が排出される二次側の両方を純水で満たし、その後温度２５℃の純水を２０ｋＰａの膜間差圧でろ過して、一次側から二次側に出てくる純水透過量を乾燥中空糸の膜面積１ｍ２当たりＬ／ｈｒｓ／０．１ＭＰａの単位に換算した値を算出した。なお、純水とは、限外ろ過により精製した水をいう。得られた実施例及び比較例に係るウイルス除去膜の純水透過速度は、図７に示すとおりであった。
（３）平均孔径
　空孔率Ｐｒは以下の方法で算出した。下記（２）式を用いて、膜厚、面積、及び重量の測定値から中空糸の見掛け密度ρａを求め、さらに下記（３）式を用いて、空孔率Ｐｒ（％）を求めた。
　　　ρａ＝Ｗｄ／Ｖｗ＝４Ｗｄ／πｌ（Ｄｏ２－Ｄｉ２）　　　（２）
　　　Ｐｒ（％）＝（１－ρａ／ρｐ）×１００ （６）　　　（３）
　ここで、ρａは中空糸の見掛け密度（ｇ／ｃｍ３）、Ｗｄは中空糸の絶乾重量（ｇ）、Ｖｗは中空糸の見かけ体積（ｃｍ３）、ｌは中空糸の長さ（ｃｍ）、Ｄｏは中空糸の外径（ｃｍ）、Ｄｉは中空糸の内径（ｃｍ）、ρｐはセルロースの密度（ｇ／ｃｍ３）を示す。
　平均孔径は以下の方法で算出した。１０本の糸を束ね、１６ｃｍの有効長さになるようにモジュールを作成した。このモジュールの一端を閉とし、他端に２００ｍｍＨｇの圧力をかけ、３７℃で水を通した。このとき膜を通して出てくる水の量を透水量として測定した。また、あらかじめ、乾燥状態で内径と膜厚を測定し、これらの値から膜面積を算出した。平均孔径（ｎｍ）は下記式（４）を用いて算出した。
　　　２ｒ＝２×１０３×√（Ｖ・ｄ・μ／Ｐ・Ａ・Ｐｒ）　　　（４）
　ここで、２ｒは平均孔径（ｎｍ）、Ｖは透水量（ｍＬ／分）、ｄは膜厚（μｍ）、μは水の粘度（ｃｐ）、Ｐは圧力差（ｍｍＨｇ）、Ａは膜面積（ｃｍ２）、Ｐｒは空孔率（％）を示す。以上の測定方法は、特許第２７０７２７４号公報に記載の測定方法を参考にした。得られた実施例及び比較例に係るウイルス除去膜の平均孔径は、図７に示すとおりであった。
（４）バブルポイント
　表面張力γ（Ｎ／ｍ）の液体で膜を湿潤させた後、その膜に、気体で徐々に圧力をかけていくと、ある圧力で膜表面から連続的に気泡が発生するようになる。この時の気体圧力は、バブルポイント（ＭＰａ）と呼ばれている。バブルポイントの公知の測定方法はいずれも、連続気泡の発生を目視確認した時点での圧力をバブルポイントとしている。しかし、この判定法は、膜面積が小さい場合には気泡の発生量が少なく、見過ごす恐れがあること、及び、加圧以前から膜表面に付着していた気泡（界面破壊現象によって生じたものではない）の膜表面からの離脱を界面破壊現象による気泡であると見誤る恐れがあることから、誤差がでやすい。
　本実施例では、より測定誤差を小さくするために、膜面積１ｃｍ２当たり３．０ｍＬ／分の定量的な連続気泡の発生があった時点の圧力（ＭＰａ）をもってバブルポイントと定義した。また、湿潤液体には表面張力０．０１２（Ｎ／ｍ）のパーフルオロカーボン（ＦＸ３２５０、住友スリーエム株式会社製）を用い、加圧気体には窒素を用いた。以上の測定方法は、国際公開２００１／０１４０４７号に記載の測定方法を参考にした。計測された実施例及び比較例に係るウイルス除去膜のバブルポイントは、図７に示すとおりであった。
（５）破裂強度
　実施例及び比較例に係るウイルス除去膜を用いて、９ｃｍの有効長さを有する１本の糸からなるモジュールを作製した。作製したモジュールを２５℃の水中に浸漬し、中空糸膜の一端を閉塞させ、他端から窒素で加圧した。加圧する圧力を徐々に上げていき、中空糸が破裂した時の圧力を中空糸破裂強度とした。計測された実施例及び比較例に係るウイルス除去膜の破裂強度は、図７に示すとおりであった。
　（金コロイドを用いたウイルス除去膜の評価）
（１）金コロイド溶液の調製
　粒径が２０、３０、４０、及び５０ｎｍの金コロイドをそれぞれ含む溶液（Ｃｙｔｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を購入した。次に、紫外・可視分光光度計（ＵＶｍｉｎｉ－１２４０、島津製作所製）で測定した各金コロイド溶液の金コロイドに応じた最大吸収波長における吸光度が０．２５になるよう、金コロイド溶液を、注射用蒸留水、ポリオキシエチレン－ナフチルエーテル（１．５９ｖｏｌ％）、及びポリ（４－スチレンスルホン酸ナトリウム）（０．２０ｖｏｌ％）で希釈した。
（２）金コロイド溶液のろ過
　調製した金コロイド溶液のそれぞれ４０ｍＬを、７８．４ｋＰａの加圧下にて、製造した実施例及び比較例に係るウイルス除去膜でろ過した。ウイルス除去膜のろ過面積は、０．００１ｍ２であった。なお、一つのウイルス除去膜に対して、一つの種類の金コロイド溶液を流した。
（３）ウイルス除去膜による金コロイドの除去率
　紫外・可視分光光度計ＵＶｍｉｎｉ－１２４０（島津製作所製）を用いて、金コロイド溶液のそれぞれについて、金コロイドの最大吸収波長におけるろ過前の金コロイド溶液の吸光度Ａと、ろ液の吸光度Ｂと、を測定し、下記（５）式で与えられる、実施例及び比較例に係るウイルス除去膜による金コロイドの対数除去率（ＬＲＶ）を算出した。結果を、図８に示す。
　　　ＬＲＶ＝ｌｏｇ１０（Ａ／Ｂ）　　　（５）
（４）金コロイド捕捉部位の均一性（変動係数）
　金コロイド溶液をろ過した後の実施例及び比較例に係るウイルス除去膜から切片（厚みは８μｍ）を切り出し、切片の断面において金コロイドによって染まった部分２４０カ所の輝度プロファイルを、光学顕微鏡（Ｂｉｏｚｅｒｏ、ＢＺ８１００、キーエンス社製）で測定した。次に、定数（２５５）から測定した輝度プロファイルを引いた。その後、横軸に膜厚（１００分率）、縦軸に輝度の変位を有するグラフを作成し、グラフに現れた輝度の変位のスペクトルの面積を算出した。さらに、２４０カ所における輝度の変位のスペクトルの面積の標準偏差を、２４０カ所における輝度の変位のスペクトルの面積の平均で除した値を、実施例及び比較例に係るウイルス除去膜における金コロイド捕捉部位の金コロイドの捕捉量の変動係数を示す値として算出した。直径３０ｎｍの金コロイドのみを流したときの結果を、図８に示す。比較例に係るウイルス除去膜と比較して、実施例に係るウイルス除去膜のほうが、変動係数の値が小さい傾向にあった。よって、実施例に係るウイルスの除去膜における金コロイド捕捉部位における金コロイドの捕捉量の均一性が高いことが示された。これは、実施例に係るウイルスの除去膜のウイルス捕捉量の均一性が高いことを示している。
（５）金コロイド捕捉部位の厚さ
　３０及び４０ｎｍの金コロイド溶液をそれぞれろ過した湿潤状態のウイルス除去膜から切片（厚みは８μｍ）を切り出した。湿潤状態の切片の断面において金コロイドによって染まった部分２４０カ所の輝度プロファイルを、光学顕微鏡（Ｂｉｏｚｅｒｏ、ＢＺ８１００、キーエンス社製）で測定した。ここで、膜厚方向において、ウイルス除去膜の一次側の表面から、金コロイドが捕捉された部位の最も一次側の表面に近い部分までの第１の距離ａを測定した。また、膜厚方向において、ウイルス除去膜の一次側の表面から、金コロイドが捕捉された部位の最も二次側の表面に近い部分までの第２の距離ｂを測定した。
　次に、２４０カ所のそれぞれにおいて、第１の距離ａを湿潤状態のウイルス除去膜の膜厚ｃで除して百分率で表した値Ａ（＝ａ／ｃの百分率表示）を算出し、２４０カ所における値Ａの平均値を第１の到達度として算出した。また、２４０カ所のそれぞれにおいて、第２の距離ｂを湿潤状態のウイルス除去膜の膜厚ｃで除して百分率で表した値Ｂ（＝ｂ／ｃの百分率表示）を算出し、２４０カ所における値Ｂの平均値を第２の到達度として算出した。
　さらに、上記（１）式に示すように、直径３０ｎｍの金コロイドをろ過したウイルス除去膜における第２の到達度の平均値Ｂ３０と、直径４０ｎｍの金コロイドをろ過したウイルス除去膜における第１の到達度の平均値Ａ４０と、の差に、直径３０ｎｍの金コロイドをろ過した湿潤状態のウイルス除去膜の膜厚の平均値Ｃ３０と直径４０ｎｍの金コロイドをろ過した湿潤状態のウイルス除去膜の膜厚の平均値Ｃ４０の平均値ＣＡＶＥを乗じた値を、ウイルス除去膜における金コロイド捕捉部位の厚さＴとして算出した。結果を図８に示す。
　上記方法においては、直径３０ｎｍの金コロイドをろ過したウイルス除去膜と、直径４０ｎｍの金コロイドをろ過したウイルス除去膜と、の少なくとも２つのウイルス除去膜を用いて、緻密層の厚さを測定した。しかし、１つのウイルス除去膜のみを用いて、緻密層の厚さを測定することも可能である。この場合、１つのウイルス除去膜を用いて、直径３０ｎｍ及び４０ｎｍの両方の金コロイドを含む金コロイド溶液をろ過する。あるいは、１つのウイルス除去膜を用いて、直径３０ｎｍの金コロイド溶液をろ過した後、直径４０ｎｍの金コロイド溶液をろ過する。
　その後、直径３０ｎｍ及び４０ｎｍの金コロイド溶液をろ過したウイルス除去膜から切片を切り出し、切片の断面において金コロイドによって染まった部分２４０カ所の輝度プロファイルを、光学顕微鏡（Ｂｉｏｚｅｒｏ、ＢＺ８１００、キーエンス社製）で測定する。ここで、膜厚方向において、ウイルス除去膜の一次側の表面から、金コロイド捕捉部位の最も一次側の表面に近い部分までの第１の距離ａ１を測定する。また、膜厚方向において、ウイルス除去膜の一次側の表面から、金コロイド捕捉部位の最も二次側の表面に近い部分までの第２の距離ｂ１を測定する。
　次に、２４０カ所のそれぞれにおいて、第１の距離ａ１を湿潤したウイルス除去膜の膜厚ｃで除して百分率で表した値Ａ１（＝ａ１／ｃ１の百分率表示）を算出し、２４０カ所における値Ａ１の平均値を第１の到達度として算出する。また、２４０カ所のそれぞれにおいて、第２の距離ｂ１を湿潤したウイルス除去膜の膜厚ｃで除して百分率で表した値Ｂ１（＝ｂ１／ｃ１の百分率表示）を算出し、２４０カ所における値Ｂ１の平均値を第２の到達度として算出する。
　さらに、下記（６）式に示すように、ウイルス除去膜における第２の到達度の平均値Ｂ１と、ウイルス除去膜における第１の到達度の平均値Ａ１と、の差に、湿潤したウイルス除去膜の膜厚の平均値Ｃを乗じた値を、ウイルス除去膜における金コロイド捕捉部位の厚さＴとして算出する。（１）式で算出される厚さＴと、（６）式で算出される厚さＴと、の間に、大きな差は生じないことが確認されている。
　　Ｔ＝（Ｂ１－Ａ１）×Ｃ （６）
（６）ウイルス除去膜の金コロイド捕捉部位の粒径依存性（グラジエント性）
　直径３０ｎｍ、４０ｎｍ及び５０ｎｍの金コロイド溶液をそれぞれろ過したウイルス除去膜から切片（厚みは８μｍ）を切り出した。湿潤状態のウイルス除去膜の膜厚は、光学顕微鏡（Ｂｉｏｚｅｒｏ、ＢＺ８１００、キーエンス社製）用いて測定した。切片の断面において金コロイドによって染まった部分２４０カ所の輝度プロファイルを、光学顕微鏡（Ｂｉｏｚｅｒｏ、ＢＺ８１００、キーエンス社製）で測定した。ここで、膜厚方向において、ウイルス除去膜の一次側の表面から、金コロイドが捕捉された部位の最も一次側の表面に近い部分までの第１の距離ａを測定した。また、膜厚方向において、ウイルス除去膜の一次側の表面から、金コロイドが捕捉された部位の最も二次側の表面に近い部分までの第２の距離ｂを測定した。
　次に、２４０カ所のそれぞれにおいて、第１の距離ａを湿潤したウイルス除去膜の膜厚ｃで除して百分率で表した値Ａ（％）を算出し、２４０カ所における値Ａ（％）の平均値を第１の到達度として算出した。また、２４０カ所のそれぞれにおいて、第２の距離ｂを湿潤したウイルス除去膜の膜厚ｃで除して百分率で表した値Ｂ（％）を算出し、２４０カ所における値Ｂ（％）の平均値を第２の到達度として算出した。直径３０ｎｍ、４０ｎｍ及び５０ｎｍの金コロイドのそれぞれについて、第１の到達度の平均値と、第２の到達度の平均値と、を、図８に示す。なお、図８において、左側の数値が第１の到達度の平均値を表し、右側の数値が第２の到達度の平均値を表している。なお、直径５０ｎｍ、４０ｎｍ及び３０ｎｍの金コロイドの捕捉位置の測定について、あくまで、膜によって捕捉された金コロイドに関して測定したものであり、膜に捕捉されていない金コロイドについて測定するものではない。
　（ウイルス除去膜のウイルス除去能）
　（１）ウイルス含有抗体溶液の調製
　ポリクローナル抗体（ヒトＩｇＧ）（ヴェノグロブリン－ＩＨ、日本血液製剤機構製）を用いて、抗体濃度が１０ｍｇ／ｍＬになるようにダルベッコＰＢＳ（－）で希釈した抗体溶液を得た。得られた抗体溶液に、牛ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）を５．０ｖｏｌ％添加し、十分に撹拌して、ウイルス含有抗体溶液を得た。
　（２）ウイルス含有抗体溶液のろ過
　７８．４ｋＰａのろ過圧力で、製造した膜面積０．００１ｍ２のウイルス除去膜を用いて、ろ過量が１００Ｌ／ｍ２に到達するまで、ウイルス含有抗体溶液のデッドエンドろ過を行った。ろ過圧力は供給液容器側に圧力計を設置して測定した。
（３）ウイルス除去率の測定
　ＪＣＲＢ細胞バンクより入手し、培養したＭＤＢＫ（ＮＢＬ－１）細胞（ＪＣＲＢ　９０２８）を用意した。また、５６℃の水浴で３０分間加熱し非働化させた後の馬血清（ＨＳ、Ｇｉｂｃｏ社製）１０ｖｏｌ％と、ペニシリン／ストレプトマイシン（＋１００００　Ｕｎｉｔｓ／ｍＬ　ペニシリン、＋１００００μｇ／ｍＬ　ストレプトマイシン、インビトロジェン製）１ｖｏｌ％含有Ｄ－ＭＥＭ（インビトロジェン製、高グルコース）と、の混合液を用意した。以下、この混合液を、１０ｖｏｌ％ＨＳ／Ｄ－ＭＥＭという。次に、ＭＤＢＫ細胞を１０ｖｏｌ％ＨＳ／Ｄ－ＭＥＭで希釈し、細胞濃度２．０×１０５（細胞／ｍＬ）の希釈細胞懸濁液を調製した。その後、９６ウェル平底細胞培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）の全てのウェルに、希釈細胞懸濁液を１００μＬずつ分注した。
　ウイルス含有抗体溶液のろ液について、１０％ＨＳ／Ｄ－ＭＥＭによる１０倍、１０２倍、１０３倍、１０４倍及び１０５倍希釈液を調製した。また、ろ過直前に採取した元液（ウイルス含有抗体溶液）についても、１０％ＨＳ／Ｄ－ＭＥＭによる１０２倍、１０３倍、１０４倍、１０５倍、１０６倍及び１０７倍希釈液を調製した。
　希釈細胞懸濁液を分注した細胞培養プレートの８ウェルごとに、ウイルス含有抗体溶液のろ液及び同ろ液の１０倍、１０２倍、１０３倍、１０４倍及び１０５倍希釈液と、元液の１０２倍、１０３倍、１０４倍、１０５倍、１０６倍及び１０７倍希釈液と、のそれぞれを、１００μＬずつ分注した。その後、３７℃、５％二酸化炭素雰囲気下にあるインキュベーターの中に細胞培養プレートを配置し、細胞を３日間培養した。
　３日間培養した細胞について、細胞変性効果（ＣＰＥ）の有無を顕微鏡観察により確認し、細胞変性効果が確認されたものをウイルス感染が起きたウェル、細胞変性効果が確認されなかったものをウイルス感染が起きなかったウェルとして数えた。さらに、ウイルス含有抗体溶液のろ液及び同ろ液の希釈液と、元液希釈液のそれぞれが分注されたウェルごとに、ウイルス感染の割合を確認し、Ｒｅｅｄ－Ｍｕｅｎｃｈ法（ウイルス実験学総論、国立予防衛生研究所学友会編、ｐ．４７９－４８０参照）により、感染価としてｌｏｇ１０（ＴＣＩＤ５０／ｍＬ）を算出し、下記（７）式を用いてウイルスの対数除去率（ＬＲＶ）を算出した。結果を、図８に示す。比較例に係るウイルス除去膜と比較して、実施例に係るウイルス除去膜のほうが、ウイルス除去率が高い傾向にあった。
　　　ＬＲＶ＝ｌｏｇ１０（Ｃ０／ＣＦ）　　　（７）
　ここで、Ｃ０は、ウイルス除去膜でろ過する前の元液（ウイルス含有抗体溶液）中の感染価を表し、ＣＦはウイルス除去膜でろ過した後のろ過液中の感染価を表す。
１　　一次側の表面
２　　二次側の表面
１０　ウイルス除去膜

Claims (26)

  1. 　タンパク質を含有する溶液からウイルスを除去するためのウイルス除去膜であって、
    　当該ウイルス除去膜は、
    　セルロースを備え、
    　前記タンパク質を含有する溶液が供給される一次側の表面と、
    　当該ウイルス除去膜を透過した透過液が排出される二次側の表面と、
    　を有し、
    　バブルポイントが０．５ＭＰａ以上１．０ＭＰａ以下であり、
    　前記一次側から当該ウイルス除去膜に直径３０ｎｍの金コロイドを含有する溶液を供給して当該ウイルス除去膜で前記金コロイドを捕捉し、当該ウイルス除去膜の断面において輝度を測定すると、前記輝度の変位のスペクトルの面積値の標準偏差を前記輝度の変位のスペクトルの面積値の平均値で除した値が０．０１以上０．３０以下であり、
    　当該ウイルス除去膜の断面において、直径３０ｎｍ以上直径４０ｎｍ以下の金コロイドが捕捉される部位の厚さが、湿潤状態で、１７．０μｍ以上２０．０μｍ以下である、
    　ウイルス除去膜。
  2. 　湿潤状態の当該ウイルス除去膜の断面において、
    　直径５０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位が、前記一次側から当該ウイルス除去膜の膜厚の５％以上３５％以下のところにあり、
    　直径４０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位が、前記一次側から前記膜厚の８％以上５０％以下のところにあり、
    　直径３０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位が、前記一次側から前記膜厚の１０％以上８０％以下のところにある、
    　請求項１に記載のウイルス除去膜。
  3. 　直径４０ｎｍの金コロイドの対数除去率が１．００以上であり、
    　直径３０ｎｍの金コロイドの対数除去率が１．００以上であり、
    　直径２０ｎｍの金コロイドの対数除去率が０．１０未満である、
    　請求項１又は２に記載のウイルス除去膜。
  4. 　直径２０ｎｍの金コロイドが捕捉されない、請求項１から３のいずれか１項に記載のウイルス除去膜。
  5. 　孔径が３２．０ｎｍ以上３８．０ｎｍ以下である、請求項１から４のいずれか１項に記載のウイルス除去膜。
  6. 　当該ウイルス除去膜の断面において、前記一次側から前記二次側に向けて、孔径が減少した後増加に転じる、請求項１から５のいずれか１項に記載のウイルス除去膜。
  7. 　前記直径３０ｎｍの金コロイドが捕捉される部位が、前記孔径が最小となる部位を含む、請求項６に記載のウイルス除去膜。
  8. 　乾燥状態で膜厚が２５．０μｍ以上４５．０μｍ以下である、請求項１から７のいずれか１項に記載のウイルス除去膜。
  9. 　前記膜厚の標準偏差が５．０μｍ以下である、請求項８に記載のウイルス除去膜。
  10. 　バブルポイントが０．７ＭＰａ以上１．０ＭＰａ以下である、請求項１から９のいずれか１項に記載のウイルス除去膜。
  11. 　純水透過速度が、１００Ｌ／ｍ２／ｈｒｓ／０．１ＭＰａ以上５００Ｌ／ｍ２／ｈｒｓ／０．１ＭＰａ以下である、請求項１から１０のいずれか１項に記載のウイルス除去膜。
  12. 　平膜である、請求項１から１１のいずれか１項に記載のウイルス除去膜。
  13. 　中空糸膜である、請求項１から１１のいずれか１項に記載のウイルス除去膜。
  14. 　乾燥状態で内径が２５０μｍから４００μｍである、請求項１３に記載のウイルス除去膜。
  15. 　前記内径の標準偏差が１５．０μｍ以下である、請求項１４に記載のウイルス除去膜。
  16. 　４０ｎｍ以上のウイルスの対数除去率（ＬＲＶ）が４．０以上である、請求項１から１５のいずれか１項に記載のウイルス除去膜。
  17. 　牛ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）の対数除去率（ＬＲＶ）が４．０以上である、請求項１から１６のいずれか１項に記載のウイルス除去膜。
  18. 　セルロース、銅、及び二酸化ケイ素を含む紡糸原液を３０℃以上４０℃以下に保つエイジング工程と、
    　前記紡糸原液を用いて製膜する製膜工程と、
    　を備える、ウイルス除去膜の製造方法。
  19. 　前記エイジング工程を、４５時間以上１００時間以下行う、請求項１８に記載のウイルス除去膜の製造方法。
  20. 　前記製膜工程においてセルロースの濃度が６．０重量％以上８．５重量％以下である、請求項１８又は１９に記載のウイルス除去膜の製造方法。
  21. 　前記製膜工程においてセルロースの濃度に対する銅の濃度の比が０．３０以上０．４０以下である、請求項１８から２０のいずれか１項に記載のウイルス除去膜の製造方法。
  22. 　前記製膜工程において二酸化ケイ素の濃度が５ｐｐｍ以上１００ｐｐｍ以下である、請求項１８から２１のいずれか１項に記載のウイルス除去膜の製造方法。
  23. 　前記紡糸原液がアンモニアを更に備え、前記製膜工程においてセルロース濃度に対するアンモニアの濃度の比が０．６以上１．０以下である、請求項１８から２２のいずれか１項に記載のウイルス除去膜の製造方法。
  24. 　前記製膜工程において、凝固液に前記紡糸原液を吐出する、請求項１８から２３のいずれか１項に記載のウイルス除去膜の製造方法。
  25. 　前記製膜工程において、前記紡糸原液を、環状紡出口を用いて吐出する、請求項１８から２４のいずれか１項に記載のウイルス除去膜の製造方法。
  26. 　前記製膜工程において、支持体上に前記紡糸原液をキャスティングした後、凝固液に浸漬する、請求項１８から２４のいずれか１項に記載のウイルス除去膜の製造方法。
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