CN107879964A

CN107879964A - 1‑(5‑(2‑氟苯基)‑1‑3‑(3‑甲氧丙氧基)苯磺酰氯)‑1h‑吡咯‑3‑基)‑n‑甲基胺的制备方法

Info

Publication number: CN107879964A
Application number: CN201610863106.3A
Authority: CN
Inventors: 苏梅; 刘飞; 金秋
Original assignee: Nanjing Carephar Shenghui Pharmaceutical Co ltd; Jiangsu Carephar Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Jiangsu Carephar Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2016-09-29
Filing date: 2016-09-29
Publication date: 2018-04-06
Anticipated expiration: 2036-09-29
Also published as: CN107879964B

Abstract

本发明在现有的基础上，提供了一种1‑(5‑(2‑氟苯基)‑1‑3‑(3‑甲氧丙氧基)苯磺酰氯)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基胺的制备方法，由3‑(3‑甲氧基丙氧基)苯磺酰氯经过磺酰胺化、还原胺化等反应步骤得到1‑(5‑(2‑氟苯基)‑1‑3‑(3‑甲氧丙氧基)苯磺酰氯)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基胺。该制备方法反应周期短，避免高毒性试剂，简化处理操作。是一种大规模、高效率、低成本得到1‑(5‑(2‑氟苯基)‑1‑3‑(3‑甲氧丙氧基)苯磺酰氯)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基胺的制备方法。

Description

1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯- 3-基)-N-甲基胺的制备方法

技术领域

本发明涉及新化学实体1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺的制备方法。

背景技术

自1988年以来，以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂通过抑制胃酸分泌以治疗消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症等在临床上得到广泛应用。长期的临床应用发现，现有质子泵抑制剂在药代动力学、药效学方面还有局限性。如：给药时间对药效的影响；夜间酸突破起效慢；酸性条件下不稳定（需要配制成肠制剂）；对CYP450酶的依赖性（导致个体差异显著）等。

钾竞争性酸阻滞剂（Potassium-Competitive Acid Blockers，P-CABs）通过直接、可逆性的过程竞争性地抑制H+/K+-ATP酶中的K+而产生作用。与传统质子泵抑制剂相比，P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH条件下稳定的特点。在酸性环境下，P-CABs以离子化形式与H+/K+-ATP酶结合，阻止H+运送及酸分泌到胃腔中，迅速升高胃中pH值。动物实验和临床研究表明：P-CABs具备起效迅速，在1小时内就能达到最大治疗效果；血药浓度与口服给药剂量线性相关，比较容易达到最佳抑酸效果的优势。

化合物1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺（CN2015094255）在体外显示较高的H+/K+-ATP酶抑制活性，在组胺诱导的大鼠胃酸分泌模型中显示较好的药效；此外，在亚急毒研究中，1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺显示优异的安全性。为对化合物进行进一步研究，需要大规模制备1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺。本研究公开了一种1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺的制备方法，该制备方法具有后处理简单，所得化合物纯度高的优点。

发明内容

本发明提供了一种新化学实体1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺的制备方法。如下所示的反应路线，步骤（1）、（2）的反应及后处理简单，所得产品HPLC纯度>95%。

本发明所采用的技术方案如下：

一种由如化合物1所示3-(3-甲氧基丙氧基)苯磺酰氯制备如化合物3所示1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺的制备方法；

制备方法包含下述步骤：

（1）在质子性或非质子性有机溶剂下，-40℃-50℃下，碱性环境，化合物1与化合物1-1于四氢呋喃溶剂中反应得到化合物2；

（2）在有机溶剂下，-20℃-50℃下，还原剂存在条件下，化合物2在经还原胺化生成化合物3；

如上所述的制备方法，所述步骤（1）的碱性条件为有机碱或无机碱，优选NaH，反应时间小于0.5h，精制方法为醇类搅拌析出固体，得到高纯度的化合物2，HPLC纯度>98%。

如上所述的制备方法，所述步骤（2）的反应溶剂为质子性或非质子性有机溶剂，优选甲醇，还原剂优选三乙酰氧基硼氢化钠。

附图说明

图1：本发明实施例所得1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺的HPLC谱图。

图2：本发明实施例所得1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺的质谱图。

图3：本发明实施例所得1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺的核磁氢谱图。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1：5-(2-氟苯基)-1-((3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛（化合物2）的制备

在10L反应瓶中，将60%NaH (300g,7.62mol)加到1-1（480g, 2.54mol）的THF (200ml)溶液中，-30℃搅拌25 min,滴加化合物1(800g, 3.06mol)，-30℃下搅拌10 min.反应液倒入5L冰水中并用乙酸乙酯萃取（2.5Lx3）.合并有机相干燥，浓缩，加入1.5乙醇搅拌1h，抽滤，，真空干燥得淡黄色固体700g（收率66%）。

实施例2：5-(2-氟苯基)-1-((3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛（化合物2）的制备

在2L反应瓶中，将化合物1-1 (95g,0.5mol)溶于DMF (1000ml)中，加入叔丁醇钠（96g，1mol），搅拌25 min,滴加化合物1(158g, 0.6mol)，25℃下搅拌1小时.反应液冷却至室温，抽滤，减压浓缩至干，柱层析得淡黄色固体80g（收率38.2%）。

实施例3：5-(2-氟苯基)-1-((3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛（化合物2）的制备

在2L反应瓶中，将化合物1-1 (95g,0.5mol)溶于乙腈 (1000ml)中，加入N、N-二异丙基乙胺（97g，0.75mol），常温搅拌20 min,滴加化合物1(158g, 0.6mol)，常温搅拌1小时.反应液冷却后减压浓缩至干，柱层析得淡黄色固体68g（收率32.4%）。

实施例4：5-(2-氟苯基)-1-((3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛（化合物2）的制备

在2L反应瓶中，将化合物1-1 (95g,0.5mol)溶于二氯甲烷 (1000ml)中，加入三乙胺（100g，1mol），常温搅拌20 min,滴加化合物1(158g, 0.6mol)，常温搅拌1小时.反应液冷却后减压浓缩至干，柱层析得淡黄色固体75g（收率35.8%）。

实施例5：1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺（化合物3）的制备

在10L反应瓶中，将4（700 g, 1.68mol），33%甲胺甲醇溶液（630g，6.71mol）溶于3.5L甲醇中，常温搅拌0.5h。冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠 (882g,4.20 mol)，常温搅拌2h。加7L水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次（7Lx3）萃取。合并有机相，减压浓缩至干，加入12L水溶解，乙酸乙酯洗涤四次（2.5L+1.5L+1.5L+1L）,水相用2NNaOH调PH至9，二氯甲烷萃取三次（2.5Lx3），合并有机相，水洗四次（2.5Lx4），无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得淡黄色油状物640g（收率88.2%）。

MS（+1）：433

¹HNMR：δ(ppm，DMSO)，12.37 (s，H，COOH)，6.99-7.71 (m，11H，Ar-H)，4.60 (t，2H，CH₂)，4.60 (t，2H，-OCH₂)，4.20 (t，2H，-OCH₂)，1.39 (q，3H，-CH₃)，1.51 (q，3H，-CH₃)。

实施例6：1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺（化合物3）的制备

在2L反应瓶中，将化合物2（208g, 0.5mol），33%甲胺甲醇溶液（188g，2mol）,冰醋酸（36g，0.6mol）溶于1L甲醇中，常温搅拌0.5h。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (265g, 1.25mol)，常温搅拌2h。加2L水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次（2Lx3）萃取。合并有机相，减压浓缩至干，加入3L水溶解，乙酸乙酯洗涤四次（1L+0.8L+0.5L+0.3L）,水相用2NNaOH调PH至9，二氯甲烷萃取三次（1Lx3），合并有机相，水洗四次（1Lx4），无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得淡黄色油状物150g（收率69.6%）。

实施例7：1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺（化合物3）的制备

在2L反应瓶中，将化合物2（208g, 0.5mol），33%甲胺甲醇溶液（188g，2mol）溶于1L甲醇中，常温搅拌0.5h。0℃下加入硼氢化钠 (57g, 1.5mol)，常温搅拌2h。加2L水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次（2Lx3）萃取。合并有机相，减压浓缩至干，加入3L水溶解，乙酸乙酯洗涤四次（1L+0.8L+0.5L+0.3L）,水相用2NNaOH调PH至9，二氯甲烷萃取三次（1Lx3），合并有机相，水洗四次（1Lx4），无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得淡黄色油状物165g（收率76.5%）。

实施例8：1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺（化合物3）的制备

在2L反应瓶中，将化合物2（208g, 0.5mol），33%甲胺甲醇溶液（188g，2mol）溶于1L二氯甲烷中，常温搅拌0.5h。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (265g, 1.25mol)，常温搅拌2h。加2L水淬灭，分液，有机相减压浓缩至干，加入3L水溶解，乙酸乙酯洗涤四次（1L+0.8L+0.5L+0.3L）,水相用2NNaOH调PH至9，二氯甲烷萃取三次（1Lx3），合并有机相，水洗四次（1Lx4），无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得淡黄色油状物138g（收率64%）。

Claims

1.一种由如化合物1所示3-(3-甲氧基丙氧基)苯磺酰氯制备如化合物3所示1-(5-(2-氟苯基)-1-3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺的制备方法，

其特征在于，制备方法包含下述步骤：

。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中所用碱为有机碱或者无机碱。

3.如权利要求1或2的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所用碱包含三乙胺，N、N-二异丙基乙胺，三乙烯二胺（DABCO），1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，吡啶，乙二胺，甲胺，尿素，氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，叔丁醇钾，叔丁醇钠。

4.如权利要求1至3任一所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所用碱包含氢化钠。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）的反应溶剂包含质子性有机溶剂和非质子性有机溶剂。

6.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于：步骤的反应溶剂包含甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、丙酮、N、N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈及其混合物。

7.如权利要求1或5或6所述的制备方法，其特征在于：步骤的反应溶剂包含甲醇。

8.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤的还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、四氢铝锂、硫代硫酸钠、氢气、亚硝酸钠、水合肼。

9.如权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于：步骤的还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠。

10.如权利要求1-9任一所述的制备方法，其特征在于：在-30℃±5℃温度下，氢化钠提供碱性环境，化合物1与化合物1-1于四氢呋喃溶剂中反应得到化合物2，化合物2在甲醇中与甲胺由三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化生成化合物3。