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TW202404959A - At2r促效劑 - Google Patents

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TW202404959A
TW202404959A TW112112912A TW112112912A TW202404959A TW 202404959 A TW202404959 A TW 202404959A TW 112112912 A TW112112912 A TW 112112912A TW 112112912 A TW112112912 A TW 112112912A TW 202404959 A TW202404959 A TW 202404959A
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TW
Taiwan
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alkyl
methyl
substituents
cycloalkyl
halogen
Prior art date
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TW112112912A
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English (en)
Inventor
張學軍
臧楊
丁肖華
高振興
錢麗娜
李群
楊輝
李莉娥
俊 楊
Original Assignee
大陸商武漢人福創新藥物研發中心有限公司
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Publication date
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Abstract

本公開涉及醫藥領域，具體地，本公開提供式I所示化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥；該化合物可用作AT2受體的促效劑，

Description

AT2R促效劑
本公開涉及醫藥領域，具體地，本公開涉及到一種作為血管收縮素Ⅱ（AngⅡ）2型受體（AT2R）促效劑。
本公開請求2022年4月6日向中國國家知識產權局提交的專利申請202210359646.3、2022年6月22日向中國國家知識產權局提交的專利申請202210715417.0、2022年10月19日向中國國家知識產權局提交的專利申請202211281172.1和2023年3月29日向中國國家知識產權局提交的專利申請202310325262.4的優先權和權益，並且通過參照將其全文併入此處。
特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是指肺泡上皮細胞受到損傷後異常修復，致使肺成纖維細胞增殖向肌成纖維細胞轉化，細胞外基質分泌過多，膠原沉積，肺泡結構改變，最終形成纖維化。其發病機制尚未完全明確，目前研究認為與氧化應激、發炎反應和體液對腎素-血管收縮素-醛固酮系統(RAAS)的調節密切相關。目前認為RAAS系統在肺纖維化進程中扮演重要角色，血管收縮素轉化酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)可以將血管收縮素Ⅰ(AngiotensinⅠ，AngⅠ)水解為血管收縮素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)，AngⅡ在各種發炎的發生、發展過程中發揮著重要的作用。
在人體中，已經鑒定出兩類主要的AngⅡ受體，分別被命名為AngⅡ1型受體（AT1受體）和AngⅡ2型受體（AT2受體）。AngⅡ在許多器官中顯示出調節血壓、體液以及電解質的體內平衡這些生理作用，包括腎臟、腎上腺、心臟、血管、腦、胃腸道以及生殖器官。AngⅡ的效應是由AT1R和AT2R兩種G蛋白偶聯受體（GPCR）表達的平衡來調控。AT1R在整個生命週期均有表達，主要負責調節血壓，其阻斷劑在臨床上被廣泛用作降血壓藥物，AT1R控制多數AngⅡ生理作用。AT2R主要在胚胎組織中表達，與血壓調控、神經生長、疼痛控制和心肌再生相關，靶向AT2R的藥物可以改善心血管功能、緩解神經性疼痛等。但是，在病理情況下，AT2R的表達明顯升高，如脈管損傷、傷口癒合以及心力衰竭。
在成人個體的數項研究似乎證實下列事實：在AngⅡ刺激後回應的調節中，AT2受體啟動具有與AT1受體調節相反的效果。
已經證明AT2受體參與細胞凋亡以及細胞增殖的抑制。最近，已經表明AT2受體促效劑可能用於治療和/或預防消化道疾病，如消化不良和過敏性腸症候群，以及多器官衰竭（參見國際專利申請WO99/43339）。
仍然存在有效的和/或選擇性AT2受體促效劑需求，預期可用於上述疾病。
本公開旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本公開的一個目的在於提供一種作為AT2受體促效劑的雜環化合物及其用途，所述雜環化合物具有如本公開第一方面所示結構，所述雜環化合物可用於製備治療和/或預防與AT2R相關的疾病或病症的藥物、藥物組合物或製劑；或者治療和/或預防與AT2R相關的疾病或病症。
為此，本公開的第一方面，提供了式I所示化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥： ，
環B選自苯環或5-6元雜芳環；其中， 當環B為苯環，R 6為氫，m選自1、2、3或4時，L為未取代的或被一個或多個取代基取代的C 1-C 6烷基，每個取代基獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同；
或者，當環B為苯環，R 6為氫，m選自0時，L為被一個或多個取代基取代的C 1-C 6烷基，每個取代基獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同；
或者，當環B為苯環，R 6選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基時，m選自0、1、2、3或4；L為未取代的或被一個或多個取代基取代的C 1-C 6烷基，每個取代基獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)；其中，所述R 6獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同；
或者，當環B為5-6元雜芳環時，m選自0、1、2、3或4；L為未取代的或被一個或多個取代基取代的C 1-C 6烷基，每個取代基獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)；R 6為氫或選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基，所述R 6獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同；
R 1和R 3各自獨立地選自羥基、氰基、胺基、氧代(=O)、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基； 所述R 1和R 3各自獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同；
R 2表示C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基-C 1-C 6烷基； 所述R 2被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、5-6元芳基、5-6元雜芳基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同；
Z選自-O-或者-NR 4-； R 4為C 1-C 3烷基或H；
環A為5-6元雜芳基；
n選自1、2、3、4或5；當取代基R 5為多個時，所述取代基相同或不同；
R 5選自H、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、-O-C 3-C 7環烷基； 所述R 5中C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、-O-C 3-C 7環烷基獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同。
在本公開一優選實施方案中，所述化合物選自如下結構： ， 其中，L為未取代的或被一個或多個取代基取代的C 1-C 6烷基，每個取代基獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)；
環B選自苯環或6元雜芳環； 當環B為苯環時，m選自1、2、3或4； 當環B為6元雜芳環，m選自0、1、2、3或4；
R 1和R 3各自獨立地選自羥基、氰基、胺基、氧代(=O)、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基； 所述R 1和R 3各自獨立地被0、1、2、3、或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同；
R 2選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基-C 1-C 6烷基； 所述R 2被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、5-6元芳基、5-6元雜芳基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同；
Z選自-O-或者-NR 4-； R 4為C 1-C 3烷基或H；
環A為5-6元雜芳基；
n選自1、2、3、4或5；當取代基R 5為多個時，所述取代基相同或不同；
R 5選自H、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、-O-C 3-C 7環烷基； 所述R 5中C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、-O-C 3-C 7環烷基獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同。
在本公開一優選實施方案中，所述化合物選自如下結構： ， 其中，L為被一個或多個取代基取代的C 1-C 6烷基，每個取代基獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)； m選自0、1、2、3或4；較佳地，m為0； R 1、R 2、R 3、R 5、Z和n的定義如本公開第一方面所述； 環A的定義如本公開第一方面所述。
在本公開一優選實施方案中，所述化合物選自如下結構： ， 其中，R 6選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基時，所述R 6獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同；
m選自0、1、2、3或4；
L為未取代的或被一個或多個取代基取代的C 1-C 6烷基，每個取代基獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)；
R 1、R 2、R 3和R 5的定義如本公開第一方面所述；
Z和n的定義如本公開第一方面所述；
環A的定義如本公開第一方面所述。
在本公開一優選實施方案中，所述化合物選自如下結構： ， 其中，環B選自5-6元雜芳基； R 5選自H； R 6為氫或選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基時，所述R 6獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同； m選自0、1、2、3或4； L為未取代的或被一個或多個取代基取代的C 1-C 6烷基，每個取代基獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)； R 1、R 2和R 3的定義如本公開第一方面所述； Z和n的定義如本公開第一方面所述； 環A的定義如本公開第一方面所述。
在本公開一優選實施方案中，所述L為C 1-C 6烷基； 所述L任選地被下列取代基取代：鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)。
在本公開一優選實施方案中，L為C 1-C 3烷基、被C 1-C 6烷基取代的C 1-C 3烷基。
在本公開一優選實施方案中，L為-CH 2-或-CH(CH 3)-。
在本公開一優選實施方案中，R 3選自氰基、胺基、C 1-C 3烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 3烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基； 所述R 3獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同。
在本公開一優選實施方案中，R 3選自氰基、甲基、甲氧基、鹵代甲基，環丙基。
在本公開一優選實施方案中，環B為5-6元雜芳環，所述雜芳環具有1或2個為N的雜原子。
在本公開一優選實施方案中，所述環B選自吡啶環、嘧啶環、吡𠯤環或嗒𠯤環； R 3選自羥基、氰基、胺基、氧代 (=O)、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基； 所述R 3獨立地被0、1、2、3、或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同。
在本公開一優選實施方案中，R 3選自氰基、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3鹵烷基，C 1-C 3烷氧基。
在本公開一優選實施方案中，R 3選自氰基、甲基、甲氧基、鹵代甲基，環丙基。
在本公開一優選實施方案中，環B為苯環，所述苯環被1、2、3或4個R 3取代，R 3選自羥基、氰基、胺基、氧代 (=O)、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基； 所述R 3獨立地被0、1、2、3、或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同。
在本公開一優選實施方案中，R 3選自氰基、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3鹵烷基，C 1-C 3烷氧基。
在本公開一優選實施方案中，R 3選自氰基、甲基、甲氧基、鹵代甲基，環丙基。
在本公開一優選實施方案中，R 1選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基、C 3-C 7環烷基-C 1-C 6烷基。
在本公開一優選實施方案中，R 1選自C 1-C 6烷基。
在本公開一優選實施方案中，R 1為異丁基。
在本公開一優選實施方案中，R 2選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基； 所述R 2被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、5-6元芳基、5-6元雜芳基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同。
在本公開一優選實施方案中，R 2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟丙基、丁基、異丁基、C 1-C 3烷基-6元雜芳基。
在本公開一優選實施方案中，R 2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基。
在本公開一優選實施方案中，R 2為甲基、三氟丙基、丁基、吡啶甲基。
在本公開一優選實施方案中，R 2為丁基。
在本公開一優選實施方案中，Z選自-O-、-NH-或-NC 1-C 3烷基-。
在本公開一優選實施方案中，Z為-O-或-NH-。
在本公開一優選實施方案中，Z為-NH-。
在本公開一優選實施方案中，所述環A為5-6元雜芳基含1、2、3個雜原子； n為1、2、3、4或5。
在本公開一優選實施方案中，所述雜原子選自N、O、S。
在本公開一優選實施方案中，所述雜原子為N。
在本公開一優選實施方案中，環A選自：吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑、吡啶、嘧啶、嗒𠯤、吡𠯤、三𠯤。
在本公開一優選實施方案中， 具有結構 、 ； R 5選自H、鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、-O-C 3-C 7環烷基；當R 5為多個時，所述取代基相同或不同。
在本公開一優選實施方案中，R 5選自H、鹵素、甲基、乙基、三級丁基、環丙基、鹵代甲基。
在本公開一優選實施方案中， 具有結構 、 。
在本公開一優選實施方案中，R 6選自H、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 7環烷基、-O-C 3-C 7環烷基； 所述R 6獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同。
在本公開一優選實施方案中，R 6選自H、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 7環烷基。
在本公開一優選實施方案中，R 6選自H、鹵素或C 1-C 3烷基。
在本公開一優選實施方案中，R 6選自H、氟或甲基。
在本公開一優選實施方案中，環B為苯環，R 6為H，m選自1、2、3或4時，L為C 1-C 3烷基、被C 1-C 6烷基取代的C 1-C 3烷基； 具有結構 、 、 、 或 ； R 1選自異丁基； R 3選自氰基、甲基； Z選自-O-或-NH-； R 2選自C 1-C 6烷基； 所述R 2被0、1、2、3個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、5-6元雜芳基。
在本公開一優選實施方案中，L為-CH 2-或-CH(CH 3)-。
在本公開一優選實施方案中，環B為苯環，R 6為H，m為0時，L為C 1-C 3烷基、被C 1-C 6烷基取代的C 1-C 3烷基； 具有結構 或 ； R 1選自異丁基； R 3選自氰基、甲基； Z選自-O-； R 2選自C 1-C 6烷基。
在本公開一優選實施方案中，L為-CH 2-或-CH(CH 3)-。
在本公開一優選實施方案中，環B為苯環，R 6不為氫並且選自鹵素或C 1-C 3烷基； m為0或1時，L為C 1-C 3烷基、被C 1-C 6烷基取代的C 1-C 3烷基； 具有結構 、 、 、 、 或 ； R 1選自異丁基； R 3選自甲基； Z選自-O-； R 2選自C 1-C 6烷基。
在本公開一優選實施方案中，R 6選自氟或甲基。
在本公開一優選實施方案中，環B為5-6元雜芳基，R 5和R 6均為氫； m為0； 具有結構 ； R 1選自異丁基； Z選自-O-； R 2選自C 1-C 6烷基。
在本公開一優選實施方案中，5-6元雜芳基選自吡啶環、嘧啶環、吡𠯤環、嗒𠯤環。
在本公開一優選實施方案中，所述的式I所示化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，所述化合物包括：
I-1 I-2 I-3
I-4 I-5 I-6
I-7 I-8 I-9
I-10 I-11 I-12
I-13 I-14 I-15
I-16 I-17 I-18
I-19 I-20 I-21
I-22 I-23 I-24
I-25 I-26 I-27
I-28 I-29 I-30
I-31 I-32 I-33
I-34 I-35 I-36
本公開第二方面，提供了一種藥物組合物，包括如第一方面所述的式I所示化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥；和藥學上可接受的載體。
本公開協力廠商面，如第一方面所述的式I所示化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，或第二方面所述藥物組合物的用途，所述用途包括： 作為AT2受體促效劑； 和/或，預防和/或治療AngⅡ的內源性產生不足的疾病； 和/或，預防和/或治療期望或需要AngⅡ作用增加的疾病； 和/或，製備作為AT2受體促效劑，和/或預防和/或治療AT2受體在其中表達並且期望或必需對其進行刺激的疾病的藥物、藥物組合物或製劑。
提供了如第一方面所述的式I所示化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，或第二方面所述藥物組合物預期可用於治療胃腸道、心血管系統、呼吸道、腎臟、眼睛、女性生殖系統或中樞神經系統（CNS）的疾病。
應該提及的胃腸道疾病包括食管炎、巴瑞特式食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良（包括非潰瘍消化不良）、胃食道逆流、腸躁症候群、發炎性腸炎、胰腺炎、肝病（如肝炎）、膽囊病、多器官衰竭、膿毒病。應該提及的其他胃腸道疾病包括口乾燥症、胃炎、胃滯留、胃酸過多症、膽道疾病、腹部疾病、局部性迴腸炎、潰瘍結腸炎、腹瀉、便秘、急絞痛、吞咽困難、噁心、嘔吐以及休葛蘭氏症候群。
應該提及的呼吸道疾病包括炎性疾病，如哮喘、阻塞性肺病（如慢性阻塞性肺部疾病）、肺炎、肺部高血壓、成人呼吸窘迫症候群以及特發性肺纖維化。
應該提及的腎臟疾病包括腎衰、腎炎以及腎高血壓。
應該提及的眼睛疾病包括糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變以及視網膜微血管化。
應該提及的女性生殖系統疾病包括排卵機制障礙。
應該提及的心血管疾病包括高血壓、心肌肥大、心力衰竭、動脈粥狀硬化、動脈血栓、靜脈血栓、內皮功能障礙、內皮損害、氣球擴張術後狹窄、血管生成、糖尿病併發症、微血管功能障礙、心絞痛、心律不齊、間歇性跛行、先兆子癇、心肌梗塞、再梗死、缺血性損害、勃起功能障礙以及新內膜增生。
應該提及的CNS疾病包括認知功能障礙、攝食功能障礙、口渴、中風、腦出血、腦栓塞和腦梗塞。
如第一方面所述的式I所示化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，或第二方面所述藥物組合物也可用於生長代謝和增殖的調節，例如用於治療肥大病、前列腺增生、自體免疫疾病、牛皮癬、肥胖、神經再生、潰瘍癒合、脂肪組織肥大的抑制、幹細胞分化和增殖、癌症（如胃腸道癌、肺癌等）、細胞凋亡、腫瘤（一般性地）、增生糖尿病、神經損害和器官排斥。
本公開的第一方面所述的式I所示化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，或第二方面所述藥物組合物，適用於上述疾病地治療和/或預防性治療。
本公開的第四方面提供了一種治療疾病的方法，所述疾病為其中AngⅡ的內源性產生不足的疾病，和/或其中期望或必需增加AngⅡ作用的疾病，和/或其中AT2受體表達並且產生刺激是期望或必需的疾病，該方法包括對正患或易患所述疾病的人使用治療有效量的本公開的第一方面所述的式I所示化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，或第二方面所述藥物組合物。
本公開的附加方面和優點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本公開的實踐瞭解到。
下面詳細描述本公開的實施例。下面描述的實施例是示例性的，僅用於解釋本公開，而不能理解為對本公開的限制。
此外，術語「第一」、「第二」僅用於描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特徵的數量。由此，限定有「第一」、「第二」的特徵可以明示或者隱含地包括至少一個該特徵。在本公開的描述中，「多個」的含義是至少兩個，例如兩個，三個等，除非另有明確具體的限定。
術語和定義
除非另有說明，本申請說明書和發明申請專利範圍中記載的基團和術語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、優選的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結合。這樣的組合和結合後的基團定義及化合物結構，應當屬於本申請說明書記載的範圍內。
除非另有定義，否則本文所有科技術語具有的涵義與請求項主題與本發明所屬領域中具通常知識者通常理解的涵義相同。除非另有說明，本文全文引用的所有專利、專利申請、公開材料通過引用方式整體併入本文。如果本文對術語有多個定義，以本章的定義為准。
應理解，上述簡述和下文的詳述為示例性且僅用於解釋，而不對本公開主題作任何限制。在本申請中，除非另有具體說明，否則使用單數時也包括複數。必須注意，除非文中另有清楚的說明，否則在本說明書和發明申請專利範圍中所用的單數形式包括所指事物的複數形式。還應注意，除非另有說明，否則所用「或」、「或者」表示「和/或」。此外，所用術語「包括」以及其它形式，例如「包含」、「含」和「含有」並非限制性。
可在參考文獻(包括Carey and Sundberg" ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols. A(2000)and B(2001), Plenum Press, New York)中找到對標準化學術語的定義。除非另有說明，否則採用本領域技術範圍內的常規方法，如質譜、NMR、IR和UV/VIS光譜法和藥理學方法。除非提出具體定義，否則本文在分析化學、有機合成化學以及藥物和藥物化學的有關描述中採用的術語是本領域已知的。可在化學合成、化學分析、藥物製備、製劑和遞送，以及對患者的治療中使用標準技術。例如，可利用廠商對試劑盒的使用說明，或者按照本領域公知的方式或本公開的說明來實施反應和進行純化。通常可根據本說明書中引用和討論的多個概要性和較具體的文獻中的描述，按照本領域熟知的常規方法實施上述技術和方法。在本說明書中，可由本發明所屬技術領域具有通常知識者選擇基團及其取代基以提供穩定的結構部分和化合物。
當通過從左向右書寫的常規化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結構式時所得到的在化學上等同的取代基。舉例而言，CH 2O等同於OCH 2。如本文所用， 或 表示基團的連接位點。如本文所用，「R 1」、「R1」和「R 1」的含義相同，可相互替換。對於R 2等其它其他符號，類似定義的含義相同。
本文所用的章節標題僅用於組織文章的目的，而不應被解釋為對所述主題的限制。本申請中引用的所有文獻或文獻部分包括但不限於專利、專利申請、文章、書籍、操作手冊和論文，均通過引用方式整體併入本文。
除前述以外，當用於本申請的說明書及發明申請專利範圍中時，除非另外特別指明，否則以下術語具有如下所示的含義。
本申請說明書和發明申請專利範圍記載的數值範圍，當該數值範圍被理解為「整數」時，應當理解為記載了該範圍的兩個端點以及該範圍內的每一個整數。例如，「1～6的整數」應當理解為記載了1、2、3、4、5和6的每一個整數。
在本申請中，「AT2受體」和「AT2R」具有相同的定義。
在本申請中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術語「鹵素」是指氟、氯、溴、碘。
在本申請中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術語「胺基」表示-NH 2。
在本申請中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術語「羥基」表示-OH。
在本申請中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術語「氰基」表示-CN。
如本文所用，在單獨或作為其他取代基一部分時，術語「烷基」意指僅由碳原子和氫原子組成、不含不飽和鍵、具有例如1至6個碳原子且通過單鍵與分子的其餘部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基，三級丁基，戊基，異戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一個或多個合適的取代基取代。烷基也可以是富含碳和/或氫的同位素（即氘或氚）的天然豐度烷基的同位素異構體。如本文所用，術語「烯基」表示無支鏈或支鏈的單價烴鏈，其含有一個或多個碳-碳雙鍵。如本文所用，術語「炔基」是指無支鏈或支鏈的一價烴鏈，其含有一個或多個碳-碳三鍵。
在單獨或作為其他取代基一部分時，術語「C 1-C 6烷基」應理解為表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它們的異構體。特別地，所述基團具有1、2或3個碳原子(「C 1-C 3烷基」)，例如甲基、亞甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在單獨或作為其他取代基一部分時，術語「C 1-C 6烷氧基」應理解為表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基和氧原子組成，或者表示為C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基的定義如本說明書中所述，氧原子可以連接在C 1-C 6烷基的直鏈或直鏈的任何一個碳原子上。包括但不限於：甲氧基(CH 3-O-)、乙氧基(C 2H 5-O-)、丙氧基(C 3H 7-O-)、丁氧基(C 4H 9-O-)。 在單獨或作為其他取代基一部分時，術語「氧代」是指亞甲基上的兩個氫被氧取代，也即亞甲基被羰基替代，表示=O。
在單獨或作為其他取代基一部分時，術語「環烷基」或「碳環基」是指一種環狀烷基。術語「m-n元環烷基」或者「C m-C n環烷基」應理解為表示具有m至n個原子的飽和、不飽和或部分飽和的碳環。例如，「3-15元環烷基」或者「C 3-C 15環烷基」是指含有3至15，3至9，3至6或3至5個碳原子的環狀烷基，它可能包含1至4個環。「5-8元環烷基」則含有5-8個碳原子。包括單環、二環、三環、螺環或橋環。未取代的環烷基的實例包括但不限於環丙基，環丁基，環戊基，環己基和金剛烷基，或者是雙環烴基如十氫化萘環。環烷基可以被一個或多個取代基取代。在一些實施方案中，環烷基可以是與芳基或雜芳基稠合的環烷基。術語「C 3-C 6環烷基」應理解為表示飽和的單環或雙環烴環，其具有3～6個碳原子，包括稠合或橋接的多環系統。例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
在單獨或作為其他取代基一部分時，「鹵代環烷基」指如上所述的環烷基，其中，任意數量（至少一個）的附接到環烷基的氫原子被氟、氯、溴或碘替代。
在單獨或作為其他取代基一部分時，「鹵烷基」指包括具有特定數目的碳原子、被一或多個鹵素取代的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。鹵烷基的實例包括，但不限於三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
在單獨或作為其他取代基一部分時，術語「芳基」是指具有6到20個碳原子的單環或多環碳環，其中至少一個環是芳香環。當其中一個環是非芳香環時，該基團可通過芳香環連接，也可通過非芳香環連接。芳基的實例包括但不限於：苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯苯基、菲基、蒽基和苊基。
在單獨或作為其他取代基一部分時，術語「雜芳環」可與「雜芳基」互換使用，是指單環或多環碳環，其中至少一個環原子為獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，其餘的環原子為C，其中至少一個環是芳香環。該基團可為碳基團或雜原子基團（也即其可為C-連接的或N-連接的，只要其是可能的即可）。當其中一個環是非芳香環時，該基團可通過芳香環連接，也可通過非芳香環連接。雜芳基的實例包括但不限於：咪唑基、吖啶基、哢唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、㗁唑基、異㗁唑基、吲哚基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基和四氫喹啉。術語「雜芳環」可以和術語「雜芳香環」、「雜芳基」或「雜芳環基」交換使用。
在單獨或作為其他取代基一部分時，術語「5-6元雜芳環」可與「5-6元雜芳基」互換使用，應理解為具有5或6個環原子且包含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的芳族環基團。術語「5-6元雜芳環」應理解為具有5或6個環原子且其包含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的芳族環基團。特別地，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、㗁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基；或吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基。
在本申請中，「任選的」或「任選地」表示隨後描述的事件或狀況可能發生也可能不發生，且該描述同時包括該事件或狀況發生和不發生的情況。例如，「任選地被取代的芳基」表示芳基被取代或未被取代，且該描述同時包括被取代的芳基與未被取代的芳基。
在本申請中，術語「鹽」或「藥學上可接受的鹽」，包括藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的鹼加成鹽。術語「藥學上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
「藥學上可接受的酸加成鹽」是指能夠保留游離鹼的生物有效性而無其它副作用的，與無機酸或有機酸所形成的鹽。「藥學上可接受的鹼加成鹽」是指能夠保持游離酸的生物有效性而無其它副作用的、與無機鹼或有機鹼所形成的鹽。除了藥學可接受的鹽外，本公開還考慮其他鹽。它們可以在化合物純化中或在製備其它藥學上課接受的鹽中充當中間體或可用於本公開化合物的鑒別、表徵或純化。
術語「胺鹽」是指用酸中和烷基一級胺、二級胺或三級胺得到的產物。所述酸包括本申請中所述的無機酸或有機酸。
術語「立體異構體」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體、非對應異構體和構象異構體。
依據原料和方法的選擇，本公開化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物的形式存在，例如作為純旋光異構體，或作為異構體混合物，如作為外消旋和非對映異構體混合物，這取決於不對稱碳原子的數量。當描述具有光學活性的化合物時，使用首碼D和L或R和S來表示就分子中的手性中心(或多個手性中心)而言分子的絕對構型。首碼D和L或(+)和(–)是用於指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中(–)或L表示化合物是左旋的。首碼為(+)或D的化合物是右旋的。
當將本公開式中與手性碳的鍵描寫直成線時，應當理解為，手性碳的(R)和(S)兩種構型和由此產生的其對映體純的化合物和混合物兩者包括在該通式範圍內。本文中消旋體或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62：114-120。用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。
術語「互變異構體」是指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體。本公開化合物可表現出互變異構現象。互變異構的化合物可以存在兩種或多種可相互轉化的種類。質子移變互變異構體來自兩個原子之間共價鍵合的氫原子的遷移。互變異構體一般以平衡形式存在，嘗試分離單一互變異構體時通常產生一種混合物，其理化性質與化合物的混合物是一致的。平衡的位置取決於分子內的化學特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型佔優勢；而在酚中，烯醇型佔優勢。本公開包含化合物的所有互變異構形式。
在本申請中，「藥物組合物」是指本公開化合物與本領域通常接受的用於將生物活性化合物輸送至哺乳動物(例如人)的介質的製劑。該介質包括藥學上可接受的載體。藥物組合物的目的是促進生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
在本申請中，「藥學上可接受的載體」包括但不限於任何被相關的政府管理部門許可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
術語「溶劑化物」指本公開化合物或其鹽包括以分子間非共價力結合的化學計量或非化學計量的溶劑，當溶劑為水時，則為水合物。
術語「前藥」是指可以在生理條件下或者通過溶劑解轉化為具有生物活性的本公開化合物。本公開的前藥通過修飾在該化合物中的功能基團來製備，該修飾可以按常規的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。前藥包括本公開化合物中的一個羥基或者胺基連接到任何基團上所形成的化合物，當本公開化合物的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂而分別形成游離的羥基、游離的胺基。
本公開的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氘( 2H)，氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。本公開的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本公開的範圍之內。
術語「輔料」是指可藥用惰性成分。術語「賦形劑」的種類實例非限制性地包括黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、填充劑和稀釋劑等。賦形劑能增強藥物製劑的操作特性，即通過增加流動性和/或黏著性使製劑更適於直接壓縮。
本文所用的術語「治療」和其它類似的同義詞包括以下含義： (i) 預防疾病或病症在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病或病症，但尚未被診斷為已患有該疾病或病症時； ( ii) 抑制疾病或病症，即遏制其發展； (iii) 緩解疾病或病症，即，使該疾病或病症的狀態消退；或者 (iv) 減輕該疾病或病症所造成的症狀。
以下結合具體實施例，進一步說明本公開。需理解，以下的描述僅為本公開的最優選實施方式，而不應當被認為是對於本公開保護範圍的限制。在充分理解本公開的基礎上，下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件，本發明所屬技術領域具有通常知識者可以對本公開的技術方案作出非本質的改動，這樣的改動應當被視為包括於本公開的保護範圍之中的。
本申請具有如下定義：
符號或單位： IC 50：半數抑制濃度，指達到最大抑制效果一半時的濃度 M：mol/L，例如正丁基鋰(14.56 mL，29.1 mmol，2.5 M的正己烷溶液)表示莫耳濃度為2.5 mol/L的正丁基鋰的正己烷溶液 N：當量濃度，例如2N鹽酸表示2mol/L鹽酸溶液 RT：保留時間
試劑： DCM：二氯甲烷 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DIPEA：N,N-二異丙基乙胺 EA：乙酸乙酯 HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 MeOH：甲醇 PE：石油醚 Toluene：甲苯 THF：四氫呋喃 XPhos Pd G4：甲磺酸(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-甲氨-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)
試驗方法： LCMS：液質聯用色譜 TLC：薄層色譜法
中間體A1：中間體A1的製備 (2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸
中間體A1的合成路線如下所示：
第一步：N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 在100 mL三口瓶中加入氯化鋅（20.0 mL, 1mol/L THF溶液），異丁基氯化鎂（13.0 mL, 2mol/L），N 2氛圍下室溫攪拌10分鐘，然後滴入5-溴噻吩-2-三級丁基磺醯胺（5.0 g，16.77 mmol）和二(三三級丁基磷)鈀（428 mg, 0.83 mmol）的Toluene(50 mL)溶液，反應於120℃條件下加熱攪拌1小時。TLC(PE：EA (V/V) =3：1) 點板，顯示原料完全消失，有明顯的目標點生成。將反應液過濾，所得母液旋乾拌樣，用矽膠柱分離純化(石油醚：乙酸乙酯 (V/V) =20：1-3：1)，得到N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(3.8 g，產率82.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91–1.71 (m, 1H), 1.20–1.07 (m, 9H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
第二步：(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸的合成 在50 mL三口瓶中加入N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(2.0 g，7.26mmol)溶解在THF(20 mL)中，N 2氛圍下室溫滴加正丁基鋰（7.3mL, 2.5mol/L 的正己烷）溶液，攪拌半小時後，向反應體系中加入三異丙基硼酸酯（2.05g, 10.89mmol），此時溶液中慢慢有固體析出，溶液呈淡黃色，反應體系於室溫條件下攪拌過夜。TLC(PE：EA (V/V) =3：1)點板監測顯示：原料反應完全，且有目標化合物新點生成。向反應液中緩慢滴加HCl水溶液（5.0 mL, 2.0 mol/L）調節pH至2，加入30 mL水稀釋，用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌萃取，所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，母液旋乾拌樣，用矽膠柱分離純化(石油醚：乙酸乙酯 (V/V) =20：1-3：1)，得到(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸( A1) (1.8 g, 產率77.6%)。
中間體A2：中間體A2的製備 1-(4-氯苯甲基)-1H-咪唑
中間體A2的合成路線如下所示： 將1H-咪唑(1.90 g, 27.9 mmol)和1-氯-4-(氯甲基)苯（3.00 g, 18.6 mmol）溶於乙腈（40.0 mL）中，然後加入碳酸鉀（7.72 g, 55.8 mmol）加熱至80℃反應2小時。將反應液濃縮，粗品用矽膠柱分離純化(石油醚：乙酸乙酯（V/V）=20：1-10：1，R f=0.5）得到1-(4-氯苯甲基)-1H-咪唑（3.00 g, 15.5 mmol，產率83.3%）。 LC-MS, M/Z (ESI)： 193.0 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.21 (s, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.28 (s, 2H)
實施例1：目標化合物 I-1的製備 ((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯
目標化合物I-1的合成路線如下所示：
第一步：1-(4-溴-3-甲基苄基)-1H-咪唑的合成 將咪唑(0.2 g，2.9 mmol)加至4 mL二甲基亞碸中，加入氫氧化鉀(0.81 g，14.5 mmol)，室溫反應3h，再加入1-溴-4-(溴甲基)-2-甲基苯(0.92 g，3.5 mmol)，室溫反應過夜。LCMS顯示原料反應完，加入30 mL水稀釋，用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，有機相濃縮乾，殘留物用矽膠柱分離純化(DCM：MeOH（V/V）=10：1)得到1-(4-溴-3-甲基苄基)-1H-咪唑 (600 mg，產率82.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 251.0 [M+H] +
第二步：3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將1-(4-溴-3-甲基苄基)-1H-咪唑 (0.15 g，0.6 mmol)加至2 mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸(0.287 g，0.9 mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) (0.16 g，0.2 mmol)，碳酸鉀 (0.33 g，2.4 mmol)，加熱至90℃反應過夜。LCMS顯示原料反應完，加入5 mL水稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取，有機相用水（10 mL×5）洗滌，收集有機相濃縮乾燥，殘留物用矽膠柱分離純化(PE：EA（V/V）=1：1)得到3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺 (200 mg，產率74.9%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 446.2 [M+H] +
第三步：3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(0.2 g，0.45 mmol)加至5 mL三氟乙酸中，室溫反應過夜。LCMS顯示原料反應完，濃縮乾得到3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(256 mg，產率100%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 390.1 [M+H] +
第四步：((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯的合成 將3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(0.2 g，0.5 mmol)加至5 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(0.3 g，3.0 mmol)，氯甲酸丁酯 (0.14 g，1.0 mmol)，室溫反應過夜。LCMS顯示原料反應完，加入5 mL水稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取，有機相濃縮乾，殘留物用矽膠柱分離純化(DCM：MeOH（V/V）=10：1)得到((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯（I-1）(87 mg，產率34.7%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 490.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.92（d, 1H）, 6.84（s, 1H）,5.29 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.65（d, 2H）,2.27 (s, 3H), 1.87-1.83(m, 1H) , 1.39-1.34(m, 2H) , 1.21-1.16(m, 2H) , 0.92 (d, 6H) , 0.81 (t, 3H)
實施例2：目標化合物I-2的製備 ((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯
目標化合物I-2的合成路線如下所示：
第一步：1-(4-溴-2-甲基苄基)-1H-咪唑的合成 將咪唑(0.2 g，2.9 mmol)加至4 mL二甲基亞碸中，加入氫氧化鉀 (0.81 g，14.5 mmol)，室溫反應3h，再加入4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯(0.92 g，3.5 mmol)，室溫反應過夜。LCMS顯示原料反應完，加入30 mL水稀釋，用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，有機相用水（50 mL×5）洗滌，收集有機相濃縮乾燥，殘留物用矽膠柱分離純化(DCM：MeOH（V：V）=10：1)得到1-(4-溴-2-甲基苄基)-1H-咪唑(600 mg，產率82.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 251.0 [M+H] +
第二步：3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-甲基苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將1-(4-溴-2-甲基苄基)-1H-咪唑(0.15 g，0.6 mmol)加至2 mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸(0.287 g，0.9 mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) (0.16 g，0.2 mmol)，碳酸鉀 (0.33 g，2.4 mmol)，加熱至90℃反應過夜。LCMS顯示原料反應完，加入5 mL水稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取，有機相用水（10 mL×5）洗滌，收集有機相濃縮乾燥，殘留物用矽膠柱分離純化(PE：EA（V：V）=1：1)得到3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-甲基苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(210 mg，產率78.6%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 446.2 [M+H] +
第三步：3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-甲基苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(0.21 g，0.47 mmol)加至5 mL三氟乙酸中，室溫反應過夜。LCMS顯示原料反應完，濃縮乾得到3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(260 mg，產率100%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 390.1 [M+H] +
第四步：((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯的合成 將3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(0.2 g，0.5 mmol)加至5 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(0.3 g，3.0 mmol)，氯甲酸丁酯 (0.14 g，1.0 mmol)，室溫反應過夜。LCMS顯示原料反應完，加入5 mL水稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取，有機相濃縮乾，殘留物用矽膠柱分離純化(DCM：MeOH（V：V）=10：1)得到((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯（I-2）(62 mg，產率24.7%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 490.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.90（s, 1H）, 6.44（s, 1H）,5.15 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.58（d, 2H）,2.02 (s, 3H), 1.82-1.79(m, 1H) , 1.37-1.31(m, 2H) , 1.25-1.19(m, 2H) , 0.90 (d, 6H) , 0.83 (t, 3H)
實施例3：目標化合物I-3的製備 ((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯
目標化合物I-3的合成路線如下所示：
第一步：5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-溴苄腈的合成 在50 mL 單口瓶中加入咪唑（136 mg，2.00mmol）溶解於DMF(5 mL)中，隨後在N 2氛圍下向反應液中緩慢分批次加入鈉氫（183 mg，60%，4.55mmol），攪拌半小時後向反應液中緩慢加入2-溴-5-(溴甲基)苯甲腈(500 mg, 1.82mmol)的DMF(2.5 mL)溶液，反應體系於室溫條件下攪拌1小時。TLC(DCM：MeOH (V/V) =10：1) 點板監測顯示：原料反應完全，且有目標化合物新點生成。將反應液緩慢倒入冰的NH 4Cl(aq. 10 mL)飽和溶液中，乙酸乙酯(5 mL×3)萃取，有機相用水（10 mL×5）洗滌，然後飽和食鹽水（10 mL）洗滌，所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，母液旋乾拌樣，用矽膠柱分離純化(二氯甲烷：甲醇 (V/V) =50：1-10：1)，得到5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-溴苄腈(350.0 mg, 產率73.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 262.2[M+H] +
第二步：3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 在50 mL 單口瓶中加入5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-溴苄腈(300 mg，1.14mmol) 和(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸(365 mg，1.14mmol)溶解在甲苯(6 mL)中，隨後加入碳酸鈉（243mg, 2.29mmol），N 2氛圍下加入四三苯基膦鈀（133 mg, 0.11mmol），反應體系升溫至120℃加熱攪拌24小時。TLC(PE：EA (V/V) =1：2) 點板監測顯示：有目標化合物新點生成。將反應液過濾，母液旋乾拌樣，用矽膠柱分離純化(石油醚：乙酸乙酯 (V/V) =10：1-0：1)，得到3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(120.0 mg, 產率23.0%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 457.3[M+H] +
第三步：3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 在50 mL 單口瓶中加入3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺（120 mg，0.26mmol）溶於三氟乙酸(2 mL)中，反應液在室溫條件下攪拌24小時。此時溶液變成深棕色，TLC (PE：EA (V/V) = 1：2)點板監測顯示：原料反應完全。反應液直接旋乾，得到3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺粗品（100mg）直接用於下一步反應。 LC-MS, M/Z (ESI)： 401.3[M+H] +
第四步：((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯的合成 在50 mL單口瓶中加入3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的粗品(100 mg)溶於二氯甲烷(2 mL)中，隨後向反應液中加入三乙胺（0.1 mL），攪拌半小時後向反應液中加入氯甲酸丁酯（100 mg, 0.73mmol）反應體系在室溫下攪拌16小時。TLC (DCM：MeOH  (V/V) =10：1) 點板監測顯示：原料反應完全，且有一個新點生成。將反應液緩慢倒入NH 4Cl(aq.10 mL)飽和溶液中，乙酸乙酯（5 mL×3）萃取，所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，母液旋干進行製備分離純化(鹼性柱：菲羅門Titank C18 10μ Bulk 30mm×40cm，A (H 2O)/ B (ACN)= 100%/ 0~40%/ 60%)，得到((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯 (9.0 mg, 產率7.2%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 499.1 [M-H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.33 (s,2H), 3.76 (t, 2H), 3.08 (dd, 2H), 2.66 (d, 1H), 1.94 – 1.73 (m, 1H), 1.48 – 1.30 (m, 2H), 1.19 (dt, 4H), 0.92 (d, 3H), 0.83 (t, 3H).
實施例4：目標化合物I-4的製備 ((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯
目標化合物I-4的合成路線如下所示：
第一步：2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴苄腈的合成 在50 mL 單口瓶中加入咪唑（136 mg, 2.00 mmol）溶解於DMF(5 mL)中，隨後在N 2氛圍下向反應液中緩慢分批次加入鈉氫（183 mg, 60%，4.55 mmol），攪拌0.5h後向反應液中緩慢加入用DMF(2.5 mL) 溶解了的5-溴-2-(溴甲基)苯甲腈(500 mg, 1.82 mmol)，反應體系於室溫條件下攪拌1小時,隨後TLC (DCM：MeOH (V/V) = 10：1)監測顯示：原料反應完全，且有目標化合物新點生成。將反應液緩慢倒入冰的NH 4Cl (aq. 10 mL)飽和溶液中，乙酸乙酯(5 mL×3)萃取，有機相用水(10 mL×5)洗滌，然後用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，母液旋乾拌樣，用矽膠柱分離純化(二氯甲烷：甲醇 (V/V) = 50：1-10：1)，得到2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴苄腈(350 mg, 產率73.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 264.1 [M+H] +
第二步：3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 在50 mL 單口瓶中加入2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴苄腈(300 mg，1.14 mmol) 和(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸(365 mg, 1.14 mmol)溶解在甲苯(6 mL)中，隨後加入碳酸鈉（243 mg, 2.29 mmol），N 2氛圍下加入四三苯基膦鈀（133 mg, 0.11 mmol），反應體系升溫至120℃加熱攪拌24h。TLC (PE：EA (V/V) = 1：2)監測顯示：原料反應完全，且有一個新點生成。將反應液過濾，母液旋乾拌樣，用矽膠柱分離純化(石油醚：乙酸乙酯 (V/V) = 10：1-0：1)，得到3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺（120 mg, 產率23.0%）。 LC-MS, M/Z (ESI)： 457.3 [M+H] +
第三步：3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 在50 mL 單口瓶中加入3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺（120 mg，0.26 mmol）溶於三氟乙酸(2 mL)中，反應液在室溫條件下攪拌24h。此時溶液變成深棕色，TLC (PE：EA (V/V) = 1：2)監測顯示：原料反應完全。反應液直接旋乾，得3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺粗品（100 mg）直接用於下一步反應。 LC-MS, M/Z (ESI)： 401.3 [M+H] +
第四步：((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯的合成 在50 mL單口瓶中加入3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的粗品(100 mg)溶於DCM(2 mL)中，隨後向反應液中加入吡啶（0.2 mL），攪拌0.5 h，然後向反應液中加入氯甲酸丁酯（100 mg, 0.73mmol）反應體系在室溫下攪拌16h。TLC (DCM：MeOH (V/V) = 10：1) 點板監測顯示：原料反應完全，且有一個新點生成。將反應液緩慢倒入NH 4Cl(aq.10 mL)飽和溶液中，乙酸乙酯(5 mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，母液旋干進行製備分離純化（製備純化：鹼性柱：菲羅門Titank C18 10μ Bulk 30mm×40cm，A (H 2O)/ B (ACN)= 100%/0~40%/60%），得到((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯（12.0 mg，產率9.6%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 500.9[M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.69 (d, 2H), 1.98 – 1.73 (m, 1H), 1.39 (dd, 2H), 1.20 (dd, 2H), 0.93 (t, 6H), 0.83 (t, 3H)
實施例5：目標化合物I-5的製備 ((3-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯
目標化合物I-5的合成路線如下所示：
第一步：5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-溴吡啶的合成 室溫下將化合物2-溴-5-(溴甲基)吡啶(1.0 g, 3.98 mmol)，咪唑(0.56 g, 8.38 mmol)，碳酸鉀(0.88 g, 6.38 mmol)加入到DMF(10 ml)中，氮氣保護下25 ℃攪拌12 h。待反應完全，加入水(30 mL)稀釋，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，分液，合併有機相，有機相用水(20 mL×5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用層析柱分離純化(二氯甲烷：甲醇 (V/V) =10：1)得5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-溴吡啶(0.7 g, 產率73.12%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 238.0 [M+H] +
第二步：3-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將化合物5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-溴吡啶 (0.3 g, 1.26 mmol)，(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸(0.44 g,1.38 mmol)，碳酸鉀(0.522 g,3.78 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.092 g, 0.126 mmol)溶入到二㗁烷中(5 ml)，氮氣置換，升溫至90 ℃攪拌10 小時。反應完畢後，加入水(10 mL)稀釋，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，分液，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用層析柱分離純化(二氯甲烷：甲醇 (V/V) =10：1)得3-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺 (0.1 g, 產率18.35%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 433.2 [M+H] +
第三步：3-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺 將原料3-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(0.1 g, 0.231 mmol)溶於二氯甲烷(1 mL)中，在向其中加入三氟乙酸1.0 mL室溫攪拌12 h。向反應液中加入水(5 mL)稀釋，並用2M氫氧化鈉水溶液調pH至9-10，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，分液，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用薄層矽膠板分離純化(二氯甲烷：甲醇 (V/V) =10：1)得到3-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(0.04 g, 產率46 %)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 377.1 [M+H] +
第四步：((3-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯的合成 室溫下將化合物3-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(0.04 g，0.106 mmol)，三乙胺(0.021 g，0.212 mmol)和4-二甲胺基吡啶(7 mg，0.053 mmol)加入到DMF(0.5 mL)和二氯甲烷(0.5 mL)中，最後將氯甲酸丁酯(0.029 g，0.212 mmol)滴加至反應體系中，攪拌12 h。加入水(5 mL)稀釋，用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取，分液，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用高效液相色譜製備分離純化（製備純化：色譜柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流動相：A=水+0.01%體積三氟乙酸(99%)，B=乙腈；梯度35%-65%B，10分鐘）得((3-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯 (7 mg, 產率13.82%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 477.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.57 (s, 1H), 7.67 – 7.59 (m, 2H), 7.54 – 7.48 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 2.73 (d, 2H), 1.96 (dt, 1H), 1.61 (dd, 2H), 1.34 (dd, 2H), 1.04 – 0.93 (m, 6H), 0.90 (t, 3H).
實施例6：目標化合物I-6的製備 ((3-(6-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯
目標化合物I-6的合成路線如下所示：
第一步：2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴吡啶 室溫下將化合物5-溴-2-(溴甲基)吡啶(1.0 g，3.98 mmol)，咪唑(0.56 g，8.38 mmol)，碳酸鉀(0.88 g，6.38 mmol)加入到DMF(10.0 ml)中，氮氣保護下25 ℃攪拌12 h。待反應完全，加入水(30 mL)稀釋，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，用水(20 mL×5)洗滌，分液，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用層析柱分離純化(二氯甲烷：甲醇 (V/V) =10：1)得到2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴吡啶(0.7 g, 產率73.12%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 238.0 [M+H] +
第二步：3-(6-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將化合物2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴吡啶(0.3 g, 1.26 mmol)，(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸(0.44 g,1.38 mmol)，碳酸鉀(0.522 g， 3.78 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.092 g, 0.126 mmol)溶入到二㗁烷中(5 mL)，氮氣置換，升溫至90 ℃攪拌10 h。反應完畢後，加入水(10 mL)稀釋，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，分液，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用層析柱分離純化(二氯甲烷：甲醇 (V/V) =10：1)得到3-(6-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(0.3 g, 產率60.2%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 433.2 [M+H] +
第三步：3-(6-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將3-(6-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(0.3 g, 0.693 mmol)溶於二氯甲烷(3 ml)中，在向其中加入三氟乙酸3mL，室溫攪拌12 h。加入水(5 mL)稀釋，並調pH至9-10，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，分液，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用薄層矽膠板分離純化(二氯甲烷：甲醇 (V/V) =10：1)得到3-(6-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺 (0.18 g, 產率69.2 %)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 377.1[M+H] +
第四步：((3-(6-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯的合成 室溫下將化合物3-(6-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(0.18 g，0.477 mmol)，三乙胺(0.095 g，0.951 mmol)和4-二甲胺基吡啶(29.3 mg，0.239 mmol)加入到DMF(2.0 mL)和二氯甲烷(2.0 mL)中，最後將氯甲酸丁酯(0.131 g, 0.954 mmol)滴加至反應體系中，攪拌12 h。加入水(5 mL)稀釋，用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取，分液，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用高效液相色譜製備分離純化（製備純化：色譜柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流動相：A=水+0.01%體積三氟乙酸(99%)，B=乙腈；梯度35%-65%B，10分鐘）得到((3-(6-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯 (50 mg, 產率22.2%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 477.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.77 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.99–6.85 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.59 (d, 2H), 1.84 (dt, 1H), 1.32 (dd, 2H), 1.13 (dd, 2H), 0.95–0.86 (m, 6H), 0.75 (t, 3H)
實施例7：目標化合物I-7的製備 ((3-(4-(1-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯
目標化合物I-7的合成路線如下所示：
第一步：1-(1-(4-溴苯基)乙基)-1H-咪唑的合成 室溫下將化合物1-溴-4-(1-溴乙基)苯(1.0 g，3.82 mmol)，咪唑(0.56 g，8.38 mmol)，碳酸鉀(0.88 g，6.38 mmol)加入到DMF(10.0 mL)中，氮氣保護下25 ℃攪拌12 h。待反應完全，加入水(30 mL)稀釋，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，用水(20 mL×5)洗滌，分液，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用層析柱分離純化(二氯甲烷：甲醇 (V/V) =10：1)得到1-(1-(4-溴苯基)乙基)-1H-咪唑(0.7 g, 產率73.68%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 251.0 [M+H] +
第二步：3-(4-(1-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將化合物1-(1-(4-溴苯基)乙基)-1H-咪唑(0.3 g，1.26 mmol)，(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸(0.44 g，1.38 mmol)，碳酸鉀(0.522 g，3.78 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.092 g，0.126 mmol)溶入到二㗁烷中(5 ml)，氮氣置換，升溫至90 ℃攪拌10 h。反應完畢後，加入水(10 mL)稀釋，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，分液，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用層析柱分離純化(二氯甲烷：甲醇 (V/V) =10：1)得到3-(4-(1-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺 (0.4 g, 產率75.41%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 446.1 [M+H] +
第三步：3-(4-(1-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將原料3-(4-(1-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(0.3 g, 0.693 mmol)溶於二氯甲烷(3 ml)中，在向其中加入三氟乙酸3mL室溫攪拌12 小時。加入水(5 mL)稀釋，並調pH至9-10，用二氯甲烷(5 mL×3)萃取，分液，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用薄層矽膠板分離純化(二氯甲烷：甲醇 (V/V) =10：1)得到3-(4-(1-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(0.21 g, 產率80.71 %)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 390.1 [M+H] +
第四步：((3-(4-(1-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯的合成 室溫下將3-(4-(1-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(0.21 g, 0.557 mmol)，三乙胺(0.110 g,1.103 mmol)和4-二甲胺基吡啶(34 mg,0.277 mmol)加入到DMF(2 mL)和二氯甲烷(2 mL)中，最後將氯甲酸丁酯(0.152 g,1.103 mmol)滴加至反應體系中，攪拌12 h。加入水(5 mL)稀釋，用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取，用水(5 mL×5)洗滌，分液，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用高效液相色譜製備分離純化（製備純化：色譜柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流動相：A=水+0.01%體積三氟乙酸(99%)，B=乙腈；梯度35%-65%B，10分鐘）得到((3-(4-(1-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯 (140 mg, 產率53.85%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 490.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.96 (s, 1H), 7.61 – 7.52 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 – 6.73 (m, 1H), 5.40 (q, 1H), 4.05 (t, 2H), 2.87 – 2.69 (m, 2H), 1.99 – 1.91 (m, 1H), 1.83 (t, 3H), 1.52 (tt, 2H), 1.31 – 1.24 (m, 2H), 1.04 – 0.93 (m, 6H), 0.88 (t, 3H).
實施例8：目標化合物I-8的製備 ((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯
目標化合物I-8的合成路線如下所示：
第一步：2-異丁基-3-甲基噻吩的合成 將氯化鋅(13.8 g, 101 mmol)溶解在四氫呋喃（100 mL）中，加入異丁基溴化鎂（2.00 M, 45.1 mL），2-溴-3-甲基-噻吩（10.0 g, 56.5 mmol）和二(三三級丁基膦)鈀（1.44 g, 2.82 mmol），加完後置換氮氣，緩慢升至90℃反應1小時。將反應液倒入水（200 mL）中，加入乙酸乙酯（200 mL）萃取三次，有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到2-異丁基-3-甲基噻吩（6.00 g，產率65.3%）。
第二步：5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯氯的合成 將2-異丁基-3-甲基噻吩（6.00 g, 36.9 mmol）溶解在二氯甲烷（30.0 mL）中，加入氯磺酸（13.6 g, 116 mmol），室溫攪拌反應1小時。將反應液濃縮得到產物5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯氯（9.80 g，粗品）
第三步：N-(三級丁基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺的合成 將5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯氯（9.80 g, 38.7 mmol）溶解在二氯甲烷（40.0 mL），加入N, N-二異丙基乙胺（10.0 g, 77.5 mmol）和2-甲基丙烷-2-胺（3.40 g, 46.5 mmol）升溫至40℃反應1小時。將反應液倒入水中（40.0 mL），加入乙酸乙酯（200 mL）萃取三次，有機相用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品用矽膠柱分離純化(石油醚：乙酸乙酯（V/V）= 20：1-5：1，R f= 0.4）得到N-(三級丁基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺(1.50 g，產率13.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 288.1 [M-H] +.
第四步：(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-3-基)硼酸的合成 將N-(三級丁基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺（900 mg, 3.34 mmol）溶解在四氫呋喃（20 mL）中，用乾冰乙醇浴將反應液降溫至-60℃，在氮氣保護下緩慢滴加正丁基鋰（2.50 M, 3.98 mL），加完後攪拌0.5小時，然後加入三異丙基硼酸酯（1.17 g, 6.22 mmol），在-60℃反應1小時。將反應液倒入水中（20 mL），加入乙酸乙酯（20 mL）萃取三次，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品用矽膠柱分離純化(石油醚：乙酸乙酯（V/V）=5：1-1：1，R f= 0.1）得到(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-3-基)硼酸（0.7 g，產率62.8%）。 LC-MS, M/Z (ESI)： 332.1 [M-H] +
第六步：3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺的合成 將(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-3-基)硼酸（700 mg, 2.10 mmol）和1-(4-氯苯甲基)-1H-咪唑（610 mg, 3.15 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL），加入磷酸鉀（1.34 g, 6.30 mmol）和甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1-聯苯基)(2-胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀（78 mg, 100 μmol），置換氮氣三次，氮氣保護下升溫至60℃反應6小時。將反應液濃縮後，粗品用高效液相色譜分離純化（柱子：Phenomenex luna C18 75×30mm×3 μm；溶劑：A = 水+0.05%體積甲酸（99.0%），B=乙腈；梯度：20%-50%，7分鐘），得到3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺（150 mg，產率15.7%）。 LC-MS, M/Z (ESI)： 446.1 [M+H] +
第七步：3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺的合成 將3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-N-(三級丁基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺（150 mg, 330 μmol）加入二氯甲烷（5 mL）和三氟乙酸（5 mL）中，加熱至40℃反應6小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH = 5，然後將反應液濃縮得到3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺（200 mg，粗品）。 LC-MS, M/Z (ESI)： 388.1 [M-H] +
第八步：((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯的合成 3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺（200 mg，粗品）和N,N-二異丙基乙胺（129.1mg，0.99 mmol）溶解在二氯甲烷（10 mL）中，加入氯甲酸正丁酯（67.32mg，0.5mmol），25℃反應2小時。將反應液濃縮，粗品用高效液相色譜分離純化（柱子：Phenomenex luna C18 150×50mm×10 μm；溶劑：A = 水+0.05%體積甲酸（99.0%），B = 乙腈；梯度：22% - 52%，10分鐘），得到產物((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-基)磺醯)胺基甲酸丁酯（I-8）（4.25 mg, 8.31 μmol）。 LCMS, M/Z (ESI)： 490.1 [M+H] + 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.54 (s, 1 H), 7.19-7.21 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 2.60 (d, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.75-1.76 (m, 1H), 1.46-1.52 (m, 2H), 1.19-1.26 (m, 2H), 0.94 (d, 6H), 0.83 (t, 3H)
實施例9：目標化合物I-10的製備 (3-(2-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯胺基甲酸甲酯
目標化合物I-10的合成路線如下所示：
第一步：2-溴-5-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯腈的合成 將2-溴-5-(溴甲基)苯腈（1.00 g, 1.41 mmol）和2-甲基-1H-咪唑（895 mg, 10.9 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）加入碳酸鉀（1.51 g, 10.9 mmol）在50℃反應2小時。將反應液倒入水（50 mL）中，用乙酸乙酯（100 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚： 乙酸乙酯（V/V）=50：1-1：1）得到2-溴-5-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯腈 (800 mg, 產率79.6%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 276.0 [M+H] +
第二步：N-(三級丁基)-3-(2-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸（500 mg, 1.57 mmol）溶解在四氫呋喃（10 mL）和水（5 mL），加入2-溴-5-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯腈（432 mg, 1.57 mmol），再加入磷酸鉀（1.66 g, 7.83 mmol），XPhos Pd G4（134 mg, 156 μmol），然後氮氣置換三次並在氮氣保護下60℃攪拌反應4小時。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-0：1）得到N-(三級丁基)-3-(2-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺 (650 mg, 產率88.1%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 471.1 [M+H] +
第三步：3-(2-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-3-(2-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺（600 mg, 1.27 mmol）溶於三氟乙酸（3 mL）和二氯甲烷（3 mL）中，20℃反應8小時。將反應液倒入水（10 mL）中，然後用二氯甲烷（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10：1-1：1）得到3-(2-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(500 mg, 產率94.6%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 415.1 [M+H] +
第四步：(3-(2-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯胺基甲酸甲酯的合成 將3-(2-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺（500 mg, 1.21 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（467 mg, 3.62 mmol）溶解在二氯甲烷（10 mL）中，加入氯甲酸甲酯（455 mg, 4.82 mmol），0℃攪拌反應0.5小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Waters Xbridge 150×25mm× 5μm；溶劑：A = 水+0.05%體積氨水（30%），B = 乙腈；梯度：5 % - 35%，8分鐘），得到 (3-(2-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯胺基甲酸甲酯（I-10）（82.9 mg, 產率18.6%）。 LC-MS, M/Z (ESI)： 473.2 [M+H] + 1H NMR (DMSO-d 6) δ7.71-7.84 (m, 2H), 7.52-7.64 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.66 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.82-1.89 (m, 1H), 0.93 (d, 6H)
實施例10：目標化合物I-11的製備 (5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯胺基甲酸甲酯
目標化合物I-11的合成路線如下所示：
第一步：1-(4-溴-3-甲基苄基)-2-甲基-1H-咪唑的合成 將1-溴-4-(溴甲基)-2-甲基苯（1.00 g, 3.79 mmol）和2-甲基-1H-咪唑（933 mg, 11.3 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）加入碳酸鉀（1.51 g, 11.3 mmol）在50℃反應2小時。將反應液倒入水（50 mL）中，用乙酸乙酯（100 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚： 乙酸乙酯（V/V）=50：1-1：1）得到1-(4-溴-3-甲基苄基)-2-甲基-1H-咪唑(900 mg, 產率89.6%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 267.0 [M+H] +
第二步：N-(三級丁基)-5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺的合成 將(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸（500 mg, 1.57 mmol）溶解在四氫呋喃（10 mL）和水（5 mL），加入1-(4-溴-3-甲基苄基)-2-甲基-1H-咪唑（415 mg, 1.57 mmol），再加入磷酸鉀（1.66 g, 7.83 mmol），XPhos Pd G4（134 mg, 156 μmol），然後氮氣置換三次，並在氮氣保護下60℃攪拌反應4小時。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-0：1）得到N-(三級丁基)-5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺(650 mg, 產率90.2%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 460.1 [M+H] +
第三步：5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（550 mg, 1.20 mmol）溶於三氟乙酸（5 mL）和二氯甲烷（5 mL）中，20℃反應8小時。將反應液倒入水（10 mL）中，然後用二氯甲烷（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10：1-0：1）得到5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺(400 mg, 產率89.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 404.1 [M+H] +
第四步：(5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯胺基甲酸甲酯的合成 將5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（400 mg, 991 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（384 mg, 2.97 mmol）溶解在二氯甲烷（10.0 mL）中，加入氯甲酸甲酯（374 mg, 3.96 mmol），0℃攪拌反應0.5小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Waters Xbridge 150×25mm× 5μm；溶劑：A = 水+0.05%體積氨水（30%），B = 乙腈；梯度：9 % - 39%，8分鐘），得到(5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯胺基甲酸甲酯（172 mg, 產率47.1%）。 LC-MS, M/Z (ESI)： 462.2 [M+H] + 1H NMR (DMSO-d 6) δ：7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.64 (d, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.85-1.86 (m, 1H), 0.92 (d, 6H)
實施例11：目標化合物I-12的製備 ((3-(3-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯
目標化合物I-12的合成路線如下所示：
第一步：5-溴-2-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯腈的合成 將5-溴-2-(溴甲基)苯腈 (300 mg, 1.1 mmol)，2-甲基-1H-咪唑（131.4 mg，1.6 mmol）和碳酸鉀（221.1 mg, 1.6 mmol）加到N,N-二甲基甲醯胺中（4.5 mL）中，在20 ℃下反應3 h，LCMS顯示反應完全。加入50 mL水，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取三次，收集有機相濃縮乾，殘留物用反相柱分離純化(0.1%甲酸)得到5-溴-2-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯腈(250 mg，產率83%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 275.9 [M+H] +
第二步：N-(三級丁基)-3-(3-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將5-溴-2-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯腈（100 mg，0.4 mmol) 加至2 mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸(191.5 mg，0.9 mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) (73.1 mg，0.1 mmol)，碳酸鉀 (221.1 mg，1.6 mmol)，置換氮氣三次，並在氮氣保護下加熱至90℃反應過夜，LCMS顯示原料反應完。加入30 mL水稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，收集有機相濃縮乾，殘留物用矽膠柱分離純化(DCM： MeOH（V/V）=10：1)得到N-(三級丁基)-3-(3-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺 (170 mg，產率80%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 471.1 [M+H] +
第三步：3-(3-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-3-(3-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺 (170 mg，0.4 mmol) 加入3.5 mL三氟乙酸中，室溫反應過夜，LCMS顯示原料反應完。濃縮乾燥得到3-(3-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(145 mg，產率83%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 415.0 [M+H] +
第四步：((3-(3-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯的合成 將3-(3-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(145 mg，0.3 mmol)加至4.5 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(303.6 mg，3.0 mmol)，氯甲酸丁酯 (122.9 mg，0.9 mmol)，室溫反應2 h，LCMS顯示原料反應完。加入30 mL水稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，收集有機相濃縮乾，殘留物用反相柱製備純化（0.1% 三氟乙酸）得到((3-(3-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯 (59 mg，產率32.8%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 515.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.64 (d, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.86 (dt, 1H), 1.36 (tt, 2H), 1.26 – 1.13 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.81 (t, 3H)
實施例12：目標化合物I-13的製備 ((3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯
目標化合物I-13的合成路線如下所示：
第一步：5-溴-2-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯腈的合成 將5-溴-2-(溴甲基)苯腈 (300 mg, 1.1 mmol)，2-(三級丁基)-1H-咪唑（198.7 mg, 1.6 mmol）和碳酸鉀（221.1 mg, 1.6 mmol）加到N,N-二甲基甲醯胺中（6 mL）中，在20 ℃下反應3 h，LCMS顯示反應完全。加入50 mL水，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，收集有機相濃縮乾，殘留物用反相柱分離純化(0.1%甲酸)得到5-溴-2-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯腈 (300 mg，產率86.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 320.0 [M+H] +
第二步：N-(三級丁基)-3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將5-溴-2-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯腈（100 mg，0.3 mmol) 加至2 mL N, N-二甲基甲醯胺中，再加入(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸(127.7 mg，0.4 mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) (73.1 mg，0.1 mmol)，碳酸鉀 (165.8 mg，1.2 mmol)，置換氮氣三次，並在氮氣保護下加熱至90℃反應過夜，LCMS顯示原料反應完。加入30 mL水稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取，收集有機相濃縮乾，殘留物用矽膠柱分離純化(DCM： MeOH (V/V) =10：1)得到N-(三級丁基)-3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(160 mg，產率60%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 513.2 [M+H] +
第三步：3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺 (160 mg，0.3 mmol) 加至3.5 mL三氟乙酸中，室溫反應過夜，LCMS顯示原料反應完。濃縮乾燥得到3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺 (140 mg，產率50%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 457.1 [M+H] +
第四步：((3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯的合成 將3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(140 mg，0.3 mmol)加至3 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(303.6 mg，3.0 mmol)，氯甲酸甲酯 (85 mg，0.9 mmol)，室溫反應2 h，LCMS顯示原料反應完。加入30 mL水稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取，有機相濃縮乾，殘留物用反相柱製備純化（0.1%甲酸）得到((3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯 (27 mg，產率17.1%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 515.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H), 8.09 – 7.98 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.65 (s, 2H) , 3.35 (s, 3H), 2.64 (d, 2H), 1.86 (dt, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)
實施例13：目標化合物I-14的製備 ((3-(3-氰基-4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯
目標化合物I-14的合成路線如下所示：
第一步：5-溴-2-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯腈的合成 將5-溴-2-(溴甲基)苯腈 (300 mg, 1.1 mmol)，2-乙基-1H-咪唑（153.8 mg，1.6 mmol）和碳酸鉀（221.1 mg, 1.6 mmol）加到N,N-二甲基甲醯胺中（6 mL）中，在20℃下反應3 h，LCMS顯示反應完全。加入50 mL水，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，收集有機相濃縮乾，殘留物用反相柱分離純化(0.1%甲酸)得到5-溴-2-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯腈(300 mg，產率94.8%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 290.5 [M+H] +
第二步：N-(三級丁基)-3-(3-氰基-4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將5-溴-2-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯腈（100 mg，0.3 mmol) 加至2 mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸(127.7 mg，0.4 mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) (73.1 mg，0.1 mmol)，碳酸鉀 (165.8 mg，1.2 mmol)，置換氮氣三次，並在氮氣保護下加熱至90℃反應過夜，LCMS顯示原料反應完。加入30 mL水稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取，收集有機相濃縮乾，殘留物用矽膠柱分離純化(DCM： MeOH (V/V) =10：1)得到N-(三級丁基)-3-(3-氰基-4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺 (160 mg，產率66%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 485.1 [M+H] +
第三步：3-(3-氰基-4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-3-(3-氰基-4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(160 mg，0.3 mmol) 加至3.5 mL三氟乙酸中，室溫反應過夜，LCMS顯示原料反應完。濃縮乾燥得到3-(3-氰基-4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺粗品 (140 mg，產率48.5%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 429.1 [M+H] +
第四步：((3-(3-氰基-4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯的合成 將3-(3-氰基-4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(140 mg，0.3 mmol)加至3 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(303.6 mg，3.0 mmol)，氯甲酸甲酯 (85 mg，0.9 mmol)，室溫反應2 h，LCMS顯示原料反應完。加入30 mL水稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取，收集有機相濃縮乾，殘留物用反相柱製備純化（0.1% 甲酸）得到((3-(3-氰基-4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯 (43 mg，產率27.0%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 487.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.90 (q, 2H), 2.64 (d, 2H), 1.86 (dt, 1H), 1.22 (t, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)
實施例14：目標化合物I-17的製備 (3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯胺基甲酸甲酯
目標化合物I-17的合成路線如下所示：
第一步：2-溴-5-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯腈的合成 將2-溴-5-(溴甲基)苯腈（1.00 g, 3.64 mmol）和2-(三級丁基)-1H-咪唑（1.36 g, 10.9 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）加入碳酸鉀（1.51 g, 10.9 mmol）在50℃反應2小時。將反應液倒入水（50 mL）中，用乙酸乙酯（100 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚： 乙酸乙酯（V/V）=50：1-1：1）得到2-溴-5-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯腈(1.00 g, 產率86.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 318.0 [M+H] +
第二步：N-(三級丁基)-3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸（500 mg, 1.57 mmol）溶解在四氫呋喃（10 mL）和水（5 mL），加入2-溴-5-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯腈（498 mg, 1.57 mmol），再加入磷酸鉀（1.66 g, 7.83 mmol），XPhos Pd G4（134 mg, 156 μmol），然後在氮氣保護下60℃攪拌反應4小時。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱分離純化（石油醚： 乙酸乙酯（V/V）=50：1-0：1）得到N-(三級丁基)-3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺 (550 mg, 產率68.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 513.1 [M+H] +
第三步：3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺（500 mg, 957 μmol）溶於三氟乙酸（5 mL）和二氯甲烷（5 mL）中，20℃反應8小時。將反應液倒入水（10 mL）中，然後用二氯甲烷（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10：1-0：1）得到3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(410 mg, 產率92.1%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 457.1 [M+H] +
第四步：(3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯胺基甲酸甲酯的合成 將3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺（400 mg, 876 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（339 mg, 2.63 mmol）溶解在二氯甲烷（10 mL）中，加入氯甲酸甲酯（248 mg, 2.63 mmol），0℃攪拌反應0.5小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；溶劑：A = 水+0.05%體積氨水（30%），B = 乙腈；梯度：0 % - 30%，10分鐘），得到 (3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氰基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯胺基甲酸甲酯（191 mg, 產率45.4%）。 LC-MS, M/Z (ESI)： 515.2 [M+H] + 1H NMR (DMSO-d 6) δ：7.75 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.67 (d, 2H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.93 (d, 6H)
實施例15：目標化合物I-16的製備 (5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯胺基甲酸甲酯
目標化合物I-16的合成路線如下所示：
第一步：1-(4-溴苄基)-2-甲基-1H-咪唑的合成 將1-溴-4-(溴甲基)苯（1.50 g, 6.00 mmol）和2-甲基-1H-咪唑（492 mg, 6.00 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（30.0 mL）中，加入碳酸鉀（2.49 g, 18.0 mmol）在50℃反應2小時。將反應液倒入水（25 mL）中，用乙酸乙酯（100 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-1：1）得到1-(4-溴苄基)-2-甲基-1H-咪唑 (1.40 g, 產率92.8%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 253.2 [M+H] +
第二步：N-(三級丁基)-5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺的合成 將(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-3-基)硼酸（2.00 g, 6.00 mmol）溶解在四氫呋喃（20 mL）和水（10 mL），加入1-(4-溴苄基)-2-甲基-1H-咪唑（1.36 g, 5.40 mmol），再加入磷酸鉀（6.37 g, 30.0 mmol），XPhos Pd G4（258 mg, 300 μmol），然後在氮氣保護下60℃攪拌反應4小時。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-0：1）得到N-(三級丁基)-5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺 (2.20 g, 產率79.7%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 460.3 [M+H] +
第三步5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（2.10 g, 4.57 mmol）溶於三氟乙酸（20 mL）和二氯甲烷（20 mL）中，40℃反應8小時。將反應液倒入水（10 mL）中，然後用二氯甲烷（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10：1-1：1）得到5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺 (1.80 g, 產率97.6%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 404.2 [M+H] +
第四步：(5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基胺基甲酸甲酯的合成 將5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（1.80 g, 4.46 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（1.73 g, 13.4 mmol）溶解在二氯甲烷（20 mL）中，加入氯甲酸甲酯（1.26 g, 13.4 mmol），0℃攪拌反應1小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Phenomenex luna C18 150×40mm×15um；溶劑：A = 水+0.05體積甲酸（99%），B = 乙腈；梯度：15 % - 45%，15分鐘），濃縮乾燥得到(5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基胺基甲酸甲酯（833 mg, 產率43.8%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.36 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.66 (d, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.92-2.03 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.01 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 462.4 [M+H] +
實施例16：目標化合物I-18的製備 3-(2-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-N-((3,3,3-三氟丙基)胺基甲醯基)噻吩-2-磺醯胺
目標化合物I-18的合成路線如下所示：
第一步：(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸苯酯的合成 將3,3,3-三氟丙烷-1-胺（500 mg, 4.42 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）中，然後加入三乙胺（671 mg, 6.63 mmol）和氯甲酸苯酯（831 mg, 5.31 mmol），然後在25℃反應1小時。將反應液倒入水（50 mL）中，用乙酸乙酯（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸苯酯(200 mg, 產率19.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 234.1 [M+H] +
第二步：3-(2-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-N-((3,3,3-三氟丙基)胺基甲醯基)噻吩-2-磺醯胺的合成 將3-(2-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺（200 mg, 482 μmol）和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（220 mg, 1.45 mmol）溶解在乙腈（5 mL）中，加入(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸苯酯（124 mg, 531 μmol），25℃攪拌反應1小時。反應完成後加水（20 mL）淬滅，然後用乙酸乙酯（25 mL×2）進行萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Waters Xbridge 150×25mm×5um；溶劑：A = 水+0.05體積氨水（30%），B = 乙腈；梯度：5% - 35%，8分鐘），濃縮乾燥得到3-(2-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-N-((3,3,3-三氟丙基)胺基甲醯基)噻吩-2-磺醯胺（36.5 mg, 產率18.3%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ7.72 (s, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.15-3.17 (m, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32-2.34 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 1H), 0.93 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 554.3 [M+H] +
實施例17：目標化合物I-19的製備 5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-N-((吡啶-2-基甲基)胺基甲醯基)噻吩-2-磺醯胺
目標化合物I-19的合成路線如下：
第一步：(吡啶-2-基甲基)胺基甲酸苯酯的合成 將吡啶-2-基甲胺（3.00 g, 27.7 mmol）溶於二氯甲烷（30 mL）中，然後加入三乙胺（2.81 g, 27.7 mmol）和氯甲酸苯酯（5.21 g, 33.3 mmol），然後在25℃反應1小時。將反應液倒入水（50 mL）中，用乙酸乙酯（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到(吡啶-2-基甲基)胺基甲酸苯酯 (3.00 g, 產率47.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 229.1 [M+H] +
第二步：5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-N-((吡啶-2-基甲基)胺基甲醯基)噻吩-2-磺醯胺的合成 將5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（40.0 mg, 99.1 μmol）和(吡啶-2-基甲基)胺基甲酸苯酯（22.6 mg, 99.1 μmol）溶解在乙腈（4.00 mL）中，加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯（15.1 mg, 99.1 μmol），60℃攪拌反應1小時。反應完成後加水（10 mL）淬滅，然後用二氯甲烷（20 mL×2）進行萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Waters Xbridge 150×25mm×5um；溶劑：A = 水+0.05體積氨水（30%），B = 乙腈；梯度：% - 35%，8分鐘），濃縮乾燥得到5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-N-((吡啶-2-基甲基)胺基甲醯基)噻吩-2-磺醯胺（9.25 mg, 產率17.4%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.33 (s, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.02-7.03 (m, 1H), 6.76-6.84 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.51 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.82-1.86 (m, 1H), 0.87 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 538.2 [M+H] +
實施例18：目標化合物I-21的製備 ((5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯
目標化合物I-21的合成路線如下：
第一步：4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯的合成 將(4-溴-2-甲基-苯基)甲醇（1 g, 4.97 mmol）溶解在二氯甲烷（20 mL）中，加入四溴化碳（1.98 g, 5.97 mmol），加完後加入三苯基磷（1.57 g, 5.97 mmol），將反應液在20℃反應2小時。然後將反應液倒入水（50 mL）中，用乙酸乙酯（100 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-20：1）得到4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯 (1.1 g, 產率83.8%)。
第二步：1-(4-溴-2-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑的合成 將4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯（1.00 g, 3.79 mmol）和2-甲基-1H-咪唑（311 mg, 3.79 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10.0 mL），然後加入碳酸鉀（1.57g, 11.4 mmol）在50℃反應2小時。將反應液倒入水（20 mL）中，用乙酸乙酯（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚： 乙酸乙酯（V/V）=50：1-1：1）得到1-(4-溴-2-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑 (800 mg, 產率79.6%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 265.2 [M+H] +.
第三步：N-(三級丁基)-5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺的合成 將(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸（260 mg, 814 μmol）溶解在四氫呋喃（5.00 mL）和水（5.00 mL），加入1-(4-溴-2-甲基苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑（216 mg, 814 μmol），再加入磷酸鉀（864 mg, 4.07 mmol），Xphos Pd G4 (70.1 mg, 81.4 μmol)，然後在氮氣保護下60℃攪拌反應1小時。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-1：1）得到N-(三級丁基)-5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺 (300 mg, 產率80.1%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 460.4 [M+H] +.
第四步：5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（300 mg, 653 μmol）溶於三氟乙酸（3 mL）和二氯甲烷（3 mL）中，25℃反應1小時。將反應液倒入水（10 mL）中，用飽和碳酸氫鈉調pH = 9，然後用二氯甲烷（20 mL）萃取，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10：1-1：1）得到5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺 (200 mg, 產率75.9%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 404.6 [M+H] +.
第五步：((5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯的合成 將5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（100 mg, 248 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（96.1 mg, 743 μmol）溶解在二氯甲烷（10.0 mL）中，加入氯甲酸甲酯（141 mg, 1.49 mmol），0℃攪拌反應1小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；溶劑：A = 水+0.05體積甲酸（99%），B = 乙腈；梯度：12%-42%，15分鐘），濃縮乾燥得到 ((5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯（100 mg, 產率87.4%）。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ： 7.50 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.70 (d, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 1.00 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 462.6 [M+H] +.
實施例19：目標化合物I-22的製備 N-(乙基胺基甲醯基)-5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺
目標化合物I-22的合成路線如下：
第一步：N-(乙基胺基甲醯基)-5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺的合成 將5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（100 mg, 248 μmol）和三乙胺（50.2 mg, 496 μmol）溶解在二氯甲烷（5 mL）中，加入異氰酸乙酯（17.6 mg, 248 μmol），0℃攪拌反應1小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Waters Xbridge 150×25mm× 5um；溶劑：A = 水+0.05體積氨水（30%），B = 乙腈；梯度：3% - 33%，9分鐘），濃縮乾燥得到N-(乙基胺基甲醯基)-5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（45.1 mg, 產率36.4%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ7.41-7.43 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.83-6.84 (m, 2H), 6.49 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.66 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.84-1.86 (m, 1H), 1.14 (t, 3H), 0.93 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 475.2 [M+H] +
實施例20：目標化合物I-23的製備 N-((2-羥乙基)胺基甲醯基)-5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺
目標化合物I-23的合成路線如下：
第一步：(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸苯酯的合成 將2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙烷-1-胺（1.00 g, 5.70 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，然後加入三乙胺（1.15 g, 11.4 mmol）和氯甲酸苯酯（1.07 g, 6.84 mmol），然後在25℃反應1小時。將反應液倒入水（50 mL）中，用二氯甲烷（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸苯酯 (800 mg, 產率47.5%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 296.2 [M+H] +
第二步：N-((2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)胺基甲醯基)-5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺胺的合成 將5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（150 mg, 372 μmol）和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（170 mg, 1.12 mmol）溶解在乙腈（5 mL）中，加入(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)胺基甲酸苯酯（132 mg, 446 μmol），25℃攪拌反應1小時。反應完成後加水（20 mL）淬滅，然後用乙酸乙酯（25 mL×2）進行萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Waters Xbridge 150×25mm× 5um；溶劑：A = 水+0.05體積氨水（30%），B = 乙腈；梯度：15 % - 45%，8分鐘），濃縮乾燥得到N-((2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)胺基甲醯基)-5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（150 mg, 產率66.7%）。 LC-MS, M/Z (ESI)： 605.1 [M+H] +
第三步：N-((2-羥乙基)胺基甲醯基)-5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-((2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)胺基甲醯基)-5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（100 mg, 165 μmol）溶解在乙酸乙酯（2 mL）中，加入鹽酸乙酸乙酯溶液（4M，1 mL），25℃攪拌反應1小時。將反應液濃縮，把殘留物用二氯甲烷（2 mL）打漿，過濾得到N-((2-羥乙基)胺基甲醯基)-5-異丁基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（12.0 mg, 產率13.6%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.37 (t, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.73 (brs, 1H), 3.30-3.31 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 2.71 (d, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.86-1.90 (m, 1H), 0.93 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 491.3 [M+H] +
實施例21：目標化合物I-24的製備 ((3-(3-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯
目標化合物I-24的合成路線如下：
第一步：((3-(3-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯的合成 將3-(3-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺（100 mg, 241 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（93.5 mg, 724 μmol）溶解在二氯甲烷（5 mL）中，加入氯甲酸甲酯（137 mg, 248 μmol），0℃攪拌反應1小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Waters Xbridge 150×25mm×5um；溶劑：A = 水+0.05體積氨水（30%），B = 乙腈；梯度：5%-35%，8分鐘），濃縮乾燥得到 ((3-(3-氰基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯（93.3 mg, 產率81.8%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.01 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.63 (d, 2H), 1.85-1.90 (m, 1H), 0.92 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 473.2 [M+H] +
實施例22：目標化合物I-25的製備 ((3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯
目標化合物I-25的合成路線如下所示：
第一步：1-(4-溴-3-甲基苯甲基)-2-(三級丁基)-1H-咪唑的合成 將1-溴-4-(溴甲基)-2-甲基苯（500 mg, 1.89 mmol）和2-(三級丁基)-1H-咪唑（235 mg, 1.89 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）加入碳酸鉀（785 mg, 5.68 mmol）在50℃反應2小時。將反應液倒入水（25 mL）中，用乙酸乙酯（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-1：1）得到1-(4-溴-3-甲基苯甲基)-2-(三級丁基)-1H-咪唑 (400 mg, 產率68.7%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 309.2 [M+H] +
第二步：N-(三級丁基)-3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸（250 mg, 783 μmol）溶解在四氫呋喃（3 mL）和水（3 mL），加入1-(4-溴-3-甲基苯甲基)-2-(三級丁基)-1H-咪唑（241 mg, 783 μmol），再加入磷酸鉀（830 mg, 3.92 mmol），XPhos Pd G4（67.4 mg, 78.3 μmol），然後在氮氣保護下60℃攪拌反應4小時。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-0：1）得到N-(三級丁基)-3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺 (300 mg, 產率76.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 502.3 [M+H] +
第三步：3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺（200 mg, 399 μmol）溶於三氟乙酸（2 mL）和二氯甲烷（2 mL）中，25℃反應8小時。將反應液倒入水（10 mL）中，然後用二氯甲烷（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10：1-1：1）得到3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺 (150 mg, 產率84.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 446.2 [M+H] +
第四步：((3-(4-((2-(三級-丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯的合成 將3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺（100 mg, 224 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（87.0 mg, 673 μmol）溶解在二氯甲烷（2 mL）中，加入氯甲酸甲酯（137 mg, 1.45 mmol），0℃攪拌反應1小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Waters Xbridge 150×25mm× 5um；溶劑：A = 水+0.05體積氨水（30%），B = 乙腈；梯度：8% - 38%，9分鐘），濃縮乾燥得到 ((3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯（38.7 mg, 產率38.7%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6) δ7.15 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86-6.89 (m, 2H), 6.75-6.78 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.61 (d, 2H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.93 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 504.4 [M+H] +
實施例23：目標化合物I-26的製備 ((3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯
目標化合物I-26的合成路線如下所示：
第一步：1-(4-溴苄基)-2-(三級丁基)-1H-咪唑的合成 將1-溴-4-(溴甲基)苯（500 mg, 2.00 mmol）和2-三級丁基-1H-咪唑（248 mg, 2.00 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL），然後加入碳酸鉀（830 mg, 6.00 mmol）在55℃反應1小時。將反應液倒入水（25 mL）中，用乙酸乙酯（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚： 乙酸乙酯（V/V）=50：1-1：1）得到1-(4-溴苄基)-2-(三級丁基)-1H-咪唑 (400 mg, 產率68.2%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 293.1 [M+H] +
第二步：N-(三級丁基)-3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺的合成 將(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-3-基)硼酸（250 mg, 750 μmol）溶解在四氫呋喃（5 mL）和水（2 mL），加入1-(4-溴苄基)-2-(三級丁基)-1H-咪唑（220 mg, 750 μmol），再加入磷酸鉀（796 mg, 3.75 mmol），XPhos Pd G4（64.6 mg, 75.0 μmol），然後在氮氣保護下60℃攪拌反應2小時。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-0：1）得到N-(三級丁基)-3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺 (250 mg, 產率66.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 502.3 [M+H] +
第三步：3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺（200 mg, 399 μmol）溶於三氟乙酸（5 mL）和二氯甲烷（4 mL）中，30℃反應2小時。將反應液倒入水（10 mL）中，然後用二氯甲烷（50 mL）萃取，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10：1-1：1）得到3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺 (150 mg, 產率84.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 446.2 [M+H] +
第四步：((3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯的合成 將3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺（100 mg, 224 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（87.0 mg, 673 μmol）溶解在二氯甲烷（2.00 mL）中，加入氯甲酸甲酯（127 mg, 1.35 mmol），0℃攪拌反應1小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Waters Xbridge 150×25mm×5um；溶劑：A = 水+0.05體積甲酸（99%），B = 乙腈；梯度：20 % - 50%，15分鐘），濃縮乾燥得到((3-(4-((2-(三級丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯（330 mg, 產率33.0%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.24 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.68 (d, 2H), 1.92-1.97 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.01 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 504.2 [M+H] +
實施例24：目標化合物I-27的製備 ((3-(3-氰基-4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯
目標化合物I-27的合成路線如下所示：
第一步：5-溴-2-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲腈的合成 將5-溴-2-(溴甲基)苯甲腈（200 mg, 727 μmol）和2-異丙基-1H-咪唑（80.1 mg, 727 μmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，然後加入碳酸鉀（302 mg, 2.18 mmol）在50℃反應2小時。將反應液倒入水（25 mL）中，用乙酸乙酯（50 mL）萃取，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-1：1）得到5-溴-2-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲腈 (150 mg, 產率67.8%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 304.0 [M+H] +
第二步：N-(三級丁基)-3-(3-氰基-4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸（150 mg, 470 μmol）溶解在四氫呋喃（10 mL）和水（2 mL），加入5-溴-2-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲腈（143 mg, 470 μmol），再加入磷酸鉀（299 mg, 1.41 mmol），XPhos Pd G4（40.4 mg, 47.0 μmol），然後在氮氣保護下60℃攪拌反應2小時。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-0：1）得到N-(三級丁基)-3-(3-氰基-4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺 (200 mg, 產率85.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 499.2 [M+H] +
第三步：3-(3-氰基-4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-3-(3-氰基-4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺（180 mg, 361 μmol）溶於三氟乙酸（5 mL）和二氯甲烷（3 mL）中，30℃反應2小時。將反應液倒入水（10 mL）中，然後用二氯甲烷（50 mL）萃取，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10：1-1：1）得到3-(3-氰基-4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺(150 mg, 產率93.9%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 443.2 [M+H] +
第四步：((3-(3-氰基-4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯的合成 將3-(3-氰基-4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-磺醯胺（5）（130 mg, 294 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（114 mg, 881 μmol）溶解在二氯甲烷（10.0 mL）中，加入氯甲酸甲酯（179 mg, 1.89 mmol），0℃攪拌反應1小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Waters Xbridge 150×25mm× 5um；溶劑：A = 水+0.05體積氨水（30%），B = 乙腈；梯度：8 % - 38%，9分鐘），濃縮乾燥得到((3-(3-氰基-4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基）胺基甲酸甲酯（120 mg, 產率81.6%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.95 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.16-3.20 (m, 1H), 2.72 (d, 2H), 1.94-1.96 (m, 1H), 1.40 (d, 6H), 1.01 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 501.2 [M+H] +
實施例25：目標化合物I-28的製備 ((5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸乙酯
目標化合物I-28的合成路線如下所示：
第一步：((5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸乙酯的合成 將5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（300 mg, 743 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（288 mg, 2.23 mmol）溶解在二氯甲烷（5 mL）中，加入氯甲酸乙酯（242 mg, 2.23 mmol），0℃攪拌反應1小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Waters Xbridge 150×25mm× 5um；溶劑：A = 水+0.05體積甲酸（99%），B = 乙腈；梯度：15% - 45%，15分鐘），濃縮乾燥得到((5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸乙酯（300 mg, 產率84.9%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ7.44 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.81 (q, 2H), 2.63 (d, 2H), 1.82-1.85 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.03 (t, 6H), 0.95 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 476.2 [M+H] +
實施例26：目標化合物I-29的製備 ((5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丙酯
目標化合物I-29的合成路線如下所示：
第一步：((5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丙酯的合成 將5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（90.0 mg, 223 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（86.5 mg, 669 μmol）溶解在二氯甲烷（5.00 mL）中，加入氯甲酸丙酯（27.3 mg, 223 μmol），0℃攪拌反應1小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Waters Xbridge 150×25mm× 5um；溶劑：A = 水+0.05體積氨水（30%），B = 乙腈；梯度：13% - 43%，35分鐘），濃縮乾燥得到((5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丙酯（12.6 mg, 產率13.9%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6) δ7.40 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.62 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.84-1.87 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.41-1.43 (m, 2H), 0.95 (d, 6H), 0.79 (t, 3H). LC-MS, M/Z (ESI)： 490.2 [M+H] +
實施例27：目標化合物I-31的製備 ((5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯
目標化合物I-31的合成路線如下所示：
第一步：((5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯的合成 將5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（100 mg, 248 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（64.1 mg, 496 μmol）溶解在二氯甲烷（5 mL）中，加入氯甲酸丁酯（67.7 mg, 496 μmol），0℃攪拌反應0.5小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10um；溶劑：A = 水+0.05體積三氟乙酸（99%），B = 乙腈；梯度：33%-63%，9分鐘），濃縮乾燥得到((5-異丁基-4-甲基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯（42.4 mg, 產率34.0%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6)： δ11.65 (brs, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.38-1.47 (m, 2H), 1.16-1.26 (m, 2H), 0.96 (d, 6H), 0.84 (t, 3H). LC-MS, M/Z (ESI)： 504.2 [M+H] +
實施例28：目標化合物I-32的製備 ((3-(4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯
目標化合物I-32的合成路線如下：
第一步：1-(4-溴苄基)-2-乙基-1H-咪唑的合成 將1-溴-4-(溴甲基)苯（1.00 g, 4.00 mmol）和2-乙基-1H-咪唑（384 mg, 4.00 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）加入碳酸鉀（1.66 g, 12.0 mmol）在50℃反應2小時。將反應液倒入水（25 mL）中，用乙酸乙酯（100 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-1：1）得到1-(4-溴苄基)-2-乙基-1H-咪唑 (900 mg, 產率84.8%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 267.2 [M+H] +
第二步：N-(三級丁基)-3-(4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺的合成 將(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-3-基)硼酸（400 mg, 1.20 mmol）溶解在四氫呋喃（5 mL）和水（5 mL），加入1-(4-溴苄基)-2-乙基-1H-咪唑（318 mg, 1.20 mmol），再加入磷酸鉀（1.27 g, 6.00 mmol），XPhos Pd G4（103 mg, 120 μmol），然後在氮氣保護下60℃攪拌反應4小時。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-0：1）得到N-(三級丁基)-3-(4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺 (450 mg, 產率79.1%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 474.3 [M+H] +
第三步：3-(4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-3-(4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺（400 mg, 844 μmol）溶於三氟乙酸（5 mL）和二氯甲烷（5 mL）中，40℃反應8小時。將反應液倒入水（10 mL）中，然後用二氯甲烷（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10：1-1：1）得到3-(4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺 (320 mg, 產率90.6%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 418.4 [M+H] +
第四步：((3-(4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯的合成 將3-(4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺（316 mg, 759 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（294 mg, 2.28 mmol）溶解在二氯甲烷（5 mL）中，加入氯甲酸甲酯（430 mg, 4.55 mmol），0℃攪拌反應1小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10um；溶劑：A = 水+0.05體積甲酸（99%），B = 乙腈；梯度：25% - 55%，9分鐘），濃縮乾燥得到((3-(4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-基)磺醯基）胺基甲酸甲酯（241 mg, 產率80.3%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ： 7.33 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80-2.85 (m, 2H), 2.67 (d, 2H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.01 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 476.4 [M+H] +
實施例29：目標化合物I-33的製備 ((5-異丁基-3-(4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-4-甲基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯
目標化合物I-33的合成路線如下：
第一步：1-(4-溴苄基)-2-異丙基-1H-咪唑的合成 將1-溴-4-(溴甲基)苯（1.00 g, 4.00 mmol）和2-異丙基-1H-咪唑（441 mg, 4.00 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（15 mL）加入碳酸鉀（1.66 g, 12.0 mmol）在55℃反應1小時。將反應液倒入水（50 mL）中，用乙酸乙酯（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-1：1）得到1-(4-溴苄基)-2-異丙基-1H-咪唑 (900 mg, 產率80.6%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 279.0 [M+H] +
第二步：N-(三級丁基)-5-異丁基-3-(4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-4-甲基噻吩-2-磺醯胺的合成 將(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-3-基)硼酸（400 mg, 1.20 mmol）溶解在四氫呋喃（6 mL）和水（2 mL），加入1-(4-溴苄基)-2-異丙基-1H-咪唑（302 mg, 1.08 mmol），再加入磷酸鉀（1.27g, 6.00 mmol），XPhos Pd G4（103 mg, 120 μmol），然後在氮氣保護下60℃攪拌反應2小時。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-0：1）得到N-(三級丁基)-5-異丁基-3-(4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-4-甲基噻吩-2-磺醯胺（430 mg, 產率73.5%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 488.2 [M+H] +
第三步：5-異丁基-3-(4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-4-甲基噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-5-異丁基-3-(4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-4-甲基噻吩-2-磺醯胺（430 mg, 882 μmol）溶於三氟乙酸（15 mL）和二氯甲烷（5 mL）中，40℃反應1小時。將反應液倒入水（10 mL）中，然後用二氯甲烷（20 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10：1-1：1）得到5-異丁基-3-(4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-4-甲基噻吩-2-磺醯胺 (350mg, 產率92.0%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 432.2 [M+H] +
第四步：((5-異丁基-3-(4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-4-甲基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯的合成 將5-異丁基-3-(4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-4-甲基噻吩-2-磺醯胺（300 mg, 695 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（270 mg, 2.09 mmol）溶解在二氯甲烷（5 mL）中，加入氯甲酸甲酯（394 mg, 4.17 mmol），0℃攪拌反應1小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Phenomenex luna C18 150×25mm×10um；溶劑：A = 水+0.05體積甲酸（99%），B = 乙腈；梯度：17%-47%，10分鐘），濃縮乾燥得到((5-異丁基-3-(4-((2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-4-甲基噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯（182 mg, 產率53.4%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)： δ7.26 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 1H), 2.68 (d, 2H), 1.93-1.97 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.31 (d, 6H), 1.01 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 490.2 [M+H] +
實施例30：目標化合物I-34的製備 ((3-(4-((2-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-基)磺醯基）胺基甲酸甲酯
目標化合物I-34的合成路線如下：
第一步：1-(4-溴苄基)-2-氯-1H-咪唑的合成 將1-溴-4-(溴甲基)苯（1.00 g, 4.00 mmol）和2-氯-1H-咪唑（410 mg, 4.00 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（20.0 mL），加入碳酸鉀（1.66 g, 12.0 mmol），在55℃反應1小時。將反應液倒入水（50 mL）中，用乙酸乙酯（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-1：1）得到1-(4-溴苄基)-2-氯-1H-咪唑 (900 mg, 產率82.8%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 271.0 [M+H] +
第二步：N-(三級丁基)-3-(4-((2-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺的合成 將(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-3-基)硼酸（400 mg, 1.20 mmol）溶解在四氫呋喃（6 mL）和水（2 mL），加入1-(4-溴苄基)-2-氯-1H-咪唑 （293 mg, 1.08 mmol），再加入磷酸鉀（1.27 g, 6.00 mmol），XPhos Pd G4（103 mg, 120 μmol），然後在氮氣保護下60℃攪拌反應2小時。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）= 50：1-0：1）得到N-(三級丁基)-3-(4-((2-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺(510 mg, 產率88.5%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 480.2 [M+H] +
第三步：3-(4-((2-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-3-(4-((2-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺（500 mg, 1.04 mmol）溶於三氟乙酸（15 mL）和二氯甲烷（5 mL）中，40℃反應1小時。將反應液倒入水（10 mL）中，然後用二氯甲烷（20 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10：1-1：1）得到棕色油狀化合物3-(4-((2-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺 (400 mg, 產率90.6%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 424.1 [M+H] +
第四步：((3-(4-((2-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-基)磺醯基）胺基甲酸甲酯的合成 將3-(4-((2-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺醯胺（350 mg, 826 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（320 mg, 2.48 mmol）溶解在二氯甲烷（5 mL）中，加入氯甲酸甲酯（468 mg, 4.95 mmol），0℃攪拌反應1小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Phenomenex luna C18 150×25mm× 10um；溶劑：A = 水+0.05體積甲酸（99%），B = 乙腈；梯度：48% - 78%，10分鐘），濃縮乾燥得到((3-(4-((2-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-基)磺醯基）胺基甲酸甲酯（155 mg, 產率38.9%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)： δ7.23-7.26 (m, 4H), 6.99-7.01 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.69 (d, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.02 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 482.1 [M+H] +
實施例31：目標化合物I-15的製備 ((5-異丁基-3-(4-(1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯
目標化合物I-15的合成路線如下所示：
第一步：1-(1-(4-溴苯基)乙基)-2-甲基-1H-咪唑的合成 將1-溴-4-(1-溴乙基)苯（1.00 g, 3.79 mmol）和2-甲基-1H-咪唑（933 mg, 11.3 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（20 mL）加入碳酸鉀（1.57 g, 11.3 mmol）在50℃反應2小時。將反應液倒入水（50 mL）中，用乙酸乙酯（100 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚： 乙酸乙酯（V/V）=50：1-1：1）得到1-(1-(4-溴苯基)乙基)-2-甲基-1H-咪唑 (900 mg, 產率89.6%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 267.0 [M+H] +
第二步：N-(三級丁基)-5-異丁基-3-(4-(1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)噻吩-2-磺醯胺的合成 將(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基噻吩-3-基)硼酸（500 mg, 1.57 mmol）溶解在四氫呋喃（10 mL）和水（5 mL），加入1-(1-(4-溴苯基)乙基)-2-甲基-1H-咪唑（415 mg, 1.57 mmol），再加入磷酸鉀（1.66 g, 7.83 mmol），XPhos Pd G4（134 mg, 156 μmol），然後在氮氣保護下60℃攪拌反應4小時。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-0：1）得到N-(三級丁基)-5-異丁基-3-(4-(1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)噻吩-2-磺醯胺 (610 mg, 產率84.7%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 460.1 [M+H] +
第三步：5-異丁基-3-(4-(1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-5-異丁基-3-(4-(1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（500 mg, 1.09 mol）溶於三氟乙酸（5 mL）和二氯甲烷（10 mL）中，20℃反應8小時。將反應液倒入水（10 mL）中，然後用二氯甲烷（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10：1-0：1）得到5-異丁基-3-(4-(1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)噻吩-2-磺醯胺 (410 mg, 產率93.4%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 404.1 [M+H] +
第四步：((5-異丁基-3-(4-(1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯的合成 將5-異丁基-3-(4-(1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（400 mg, 991 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（384 mg, 2.91 mmol）溶解在二氯甲烷（10 mL）中，加入氯甲酸甲酯（93.5 mg, 991 μmol），0℃攪拌反應0.5小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10um；溶劑：A = 水+0.05體積氨水（30%），B = 乙腈；梯度：0 % - 20%，10分鐘）濃縮乾燥得到((5-異丁基-3-(4-(1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯（220 mg, 產率52.2%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO_d 6) δ7.69-7.81 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.66-5.69 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.62 (d, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.80-1.88 (m, 4H), 0.93 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 462.2 [M+H] +
實施例32：目標化合物I-30的製備 ((5-異丁基-4-甲基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯
目標化合物I-30的合成路線如下所示：
第一步：N-(三級丁基)-5-異丁基-4-甲基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺的合成 將(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-3-基)硼酸（400 mg, 1.20 mmol）溶解在四氫呋喃（10 mL）和水（5 mL），加入1-(4-溴-3-甲基苄基)-2-甲基-1H-咪唑（286 mg, 1.08 mmol），再加入磷酸鉀（1.27 g, 6.00 mmol），XPhos Pd G4（102 mg, 120 μmol），然後在氮氣保護下60℃攪拌反應2小時。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-0：1）得到N-(三級丁基)-5-異丁基-4-甲基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺 (300 mg, 粗品)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 474.2 [M+H] +
第二步：5-異丁基-4-甲基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-5-異丁基-4-甲基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（300 mg, 633 μmol）溶於三氟乙酸（2 mL）和二氯甲烷（2 mL）中，40℃反應2小時。將反應液倒入水（10 mL）中，然後用二氯甲烷（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到5-異丁基-4-甲基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺 (200 mg, 粗品)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 418.2 [M+H] +
第四步：((5-異丁基-4-甲基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯的合成 將5-異丁基-4-甲基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（200 mg, 479 μmol）和氯甲酸甲酯（90.5 mg, 958 μmol）溶解在二氯甲烷（5 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（186 mg, 1.44 mmol），0℃攪拌反應1小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Phenomenex luna C18 150×25mm× 10um；溶劑：A = 水+0.05體積甲酸（99%），B = 乙腈；梯度：25%-55%，7分鐘），濃縮乾燥得到((5-異丁基-4-甲基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯（10.6 mg, 產率5.30%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.18 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.68 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.94-2.01 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.00 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 476.1 [M+H] +
實施例33：目標化合物I-35的製備 ((5-異丁基-4-甲基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯
目標化合物I-35的合成路線如下所示：
第一步：N-(三級丁基)-5-異丁基-4-甲基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺的合成 將(2-(N-(三級丁基)氨磺醯基)-5-異丁基-4-甲基噻吩-3-基)硼酸（400 mg, 1.20 mmol）溶解在四氫呋喃（5 mL）和水（5 mL），加入1-(4-溴-2-甲基苄基)-2-甲基-1H-咪唑 （254 mg, 960 μmol），再加入磷酸鉀（1.27 g, 6.00 mmol），XPhos Pd G4（103 mg, 120 μmol），然後在氮氣保護下60℃攪拌反應4小時。將反應液濃縮得到粗品，用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50：1-0：1）得到N-(三級丁基)-5-異丁基-4-甲基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺 (450 mg, 產率79.1%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 474.3 [M+H] +
第二步：5-異丁基-4-甲基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺的合成 將N-(三級丁基)-5-異丁基-4-甲基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（400 mg, 844 μmol）溶於三氟乙酸（5 mL）和二氯甲烷（5 mL）中，40℃反應8小時。將反應液倒入水（10 mL）中，然後用二氯甲烷（50 mL）萃取三次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=10：1-1：1）得到5-異丁基-4-甲基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺(320 mg, 產率90.7%)。 LC-MS, M/Z (ESI)： 418.4 [M+H] +
第三步：((5-異丁基-4-甲基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯的合成 將5-異丁基-4-甲基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（300 mg, 718 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（278 mg, 2.16 mmol）溶解在二氯甲烷（5 mL）中，加入氯甲酸甲酯（339 mg, 3.59 mmol），0℃攪拌反應1小時。將反應液濃縮，通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Phenomenex luna C18 150×25mm×10um；溶劑：A = 水+0.05體積甲酸（99%），B = 乙腈；梯度：22% - 52%，9分鐘），濃縮乾燥得到((5-異丁基-4-甲基-3-(3-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸甲酯（153 mg, 產率51.0%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.16-7.23 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.67 (d, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.02 (d, 6H). LC-MS, M/Z (ESI)： 476.4 [M+H] +
實施例34：目標化合物I-36的製備 ((5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯
目標化合物I-36的合成路線如下所示：
第一步：((5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯的合成 將5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-磺醯胺（400 mg, 991 μmol）和氯甲酸丁酯（406 mg, 2.97 mmol）溶解在二氯甲烷（6 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（384 mg, 2.97 mmol），0℃攪拌反應0.5小時。反應完成後加水（50 mL）淬滅，然後用二氯甲烷（25 mL×4）進行萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品通過高效液相色譜法分離純化（柱子：Phenomenex luna C18 150×40mm；溶劑：A = 水+0.05體積甲酸（99%），B = 乙腈；梯度：22% - 52%，15分鐘），濃縮乾燥得到((5-異丁基-3-(2-甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺醯基)胺基甲酸丁酯（96.0 mg, 產率18.3%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.31 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.71 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.91-2.00 (m, 1H), 1.53-1.61 (m, 2H), 1.26-1.35 (m, 2H), 1.00 (d, 6H), 0.90 (t, 3H). LC-MS, M/Z (ESI)： 504.2 [M+H] +.
實施例35：以下化合物的製備可以參考上述化合物的製備方法得到。
編號 結構式 命名 LC-MS, M/Z (ESI)
I-9 (3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-4-氟-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯基胺基甲酸丁酯 494.2
I-20 (3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-3-甲基苯基)-5-異丁基噻吩-2-基)磺醯胺基甲酸甲酯 448.1
在本公開測試例中，對照化合物I製備方法參考專利WO2021229244A1，結構如下所示， 對照化合物I
生物測試 可使用下述測試方法。
測試例1：化合物與AT2R結合試驗 根據Angiotensin AT2 Receptor Ligand Binding Assay試劑盒（#C1TT1AT2，Cisbio）的實驗操作說明書進行。首先將10 mM化合物母液按照5×稀釋倍數做梯度稀釋（包含10個濃度，每個濃度兩次重複），將160 nL不同濃度的化合物加入384孔板中。在每個孔中加入40 μL 1×TLB，室溫震盪15分鐘。預先準備一支加入5 mL 1×TLB的 15 mL離心管備用。將凍存的標記細胞在37℃水浴中融解（1-2分鐘），迅速將融解好的細胞轉移至上述 15 mL離心管中，混勻後室溫1000g離心5分鐘。去上清，加入2.7 mL 1×TLB重懸細胞。取新的384孔板，將10 μL混勻的細胞按照試驗設計加入相應的孔內。每孔中加入5 μL 4×化合物溶液，5 μL 4×Tag-lite 紅色螢光標記配體。室溫孵育1小時後，用EnVision的HTRF模式讀取資料。分別讀取每孔中 665nM和615nM激發光強度，計算出比值（Ratio = A665nM/B615nM），使用GraphPad Prism8 軟體計算出IC50數值，X：化合物濃度的對數值；Y：A665nM/B615nM的比值。 表1：化合物對AT1R與AT2R結合活性
化合物編號 AT2R IC50（nM）
對照化合物I 4.46
I-1 4.28
I-2 3.32
I-3 3.95
I-4 3.54
I-6 11.44
I-7 3.80
I-8 4.40
I-10 2.15
I-11 1.51
I-12 1.35
I-13 1.72
I-14 1.68
I-16 2.68
I-17 2.09
I-18 1.63
I-19 1.00
I-21 2.73
I-22 7.28
I-23 11.3
I-24 1.51
I-25 5.65
I-26 3.76
I-27 3.35
I-28 4.06
I-29 4.50
I-31 4.86
I-32 1.32
I-33 1.61
I-34 4.32
I-35 3.40
I-36 2.39
本公開中的化合物與AT2R有很強的結合作用，本公開中所測化合物與AT1R的結合活性很弱，化合物具有高度選擇性。
測試例2：部分化合物的CYP抑制實驗 在10 μΜ下評價化合物對CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A4（咪達唑侖），CYP2B6，CYP2C8這7種酶的抑制作用。混合人肝微粒體使用前儲存在-80°C冰箱，使用前取出在37°C水浴鍋中融化，放置冰上操作。取100μL微粒體工作溶液，加入2μL測試產品或陽性抑制劑工作溶液，向溶劑對照中加入2μL溶劑，並將其置於37°C水浴中預孵育10分鐘。預孵育後，向所有樣品中加入98μL NADPH再生溶液以開始反應。然後將其放回水浴中孵育一段時間。用200μL停止溶液猝滅反應。以3220 g離心板10分鐘，轉移100µL上清液，加入100µL水並充分混合至分析板，進行LC/MS/MS分析。 表2：部分化合物的CYP450抑制結果
   抑制率%
化合物編號 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 (midazolam) CYP2B6 CYP2C8
對照化合物I 95.38 100.00 100.00 86.46 92.64 63.19 97.48
I-11 0 28.34 11.03 1.97 13.39 27.61 12.61
I-12 4.18 45.75 30.24 10.43 21.13 31.55 39.49
I-13 0.54 20.24 11.70 6.50 0 18.33 82.65
I-14 0 32.79 21.70 11.42 0 16.94 50.64
I-16 25.04 46.82 35.32 9.54 6.78 11.06 33.64
I-34 2.82 77.30 36.48 12.64 3.80 13.65 71.75
本公開中的化合物與對照化合物相比，對CYP酶的抑制作用較弱，不會影響機體正常代謝，預示在人體內發生藥物-藥物相互作用的可能性較少，安全性較高。
測試例3：部分化合物的游離血漿蛋白結合（PPB）實驗 將乾的透析膜用超純水浸泡1小時後，用20%乙醇浸泡20分鐘後，用超純水將膜漂洗2-3次。最後用超純水浸泡20分鐘備用。將冰凍血漿置於37℃的水浴鍋中約20分鐘解凍，待解凍完全後測定血漿pH值，用1%磷酸溶液或0.1M的氫氧化鈉溶液調整其pH值至7.4。將待測化合物稀釋到預熱至37℃的血漿中，終濃度為1µM，對照化合物華法林在血漿中的終濃度為2µM。按照產品說明書將預處理的透析膜組裝到透析板中，並將每個透析孔中滲透膜其中一側加入100µL接收液（100 mM磷酸緩衝溶液加0.002%吐溫80）。取待測化合物與對照化合物終溶液各20µL待測至96孔樣品板中，兩個複樣，得到T0樣品，存放於-20℃存冰箱中。另取以上終溶液100 µL至透析裝置中膜的另一側，兩個複樣，置37℃恆溫振盪孵育6h。經過6h的孵育，取透析後的接收液和給藥血漿各20µL，兩個複樣，得到B和A樣品。分別在B樣品和A樣品中加入相應體積的對應空白血漿或接收液，使得每個樣品孔中的血漿與緩衝液體積比為1：1 。在所有樣品孔中加入300µL樣品含內標乙腈溶液，混勻後置離心機中5500 × g離心10分鐘。在96孔樣品板對應樣品孔中加入150µL對應的超純水，取上清150µL，取至樣品孔中，混勻後進行LC/MS/MS分析。f u計算公式： C R：接收室孔測得的峰面積比值 C D：供應室孔測得的峰面積比值
表3：部分化合物的血漿蛋白結合率
   fu %
化合物編號 人 大鼠 小鼠 犬
對照化合物I 0.06 0.05 0.09 0.23
I-11 0.39 0.97 1.21 1.85
I-13 - 0.43 2.11 1.16
I-14 - - 4.27 -
I-16 1.26 1.09 - 3.49
I-34 0.80 2.89 0.93 1.41
化合物在血漿中的游離程度與其在機體內的藥效相關，本公開中的化合物與對照化合物相比，游離度較高，有利於化合物到達靶器官。
測試例4：部分化合物的肝微粒體穩定性實驗 人肝微粒體穩定性試驗採用化合物與人肝微粒體體外共孵育進行檢測。首先將待測化合物在DMSO溶劑中配製成10 mM的儲備液，隨後使用乙腈將化合物稀釋至0.5 mM。使用PBS稀釋人肝微粒體（Corning）成微粒體/緩衝液溶液，並使用該溶液稀釋0.5 mM的化合物成為工作溶液，工作溶液中化合物濃度為1.5 µM，人肝微粒體濃度為0.75 mg/ml。取深孔板，每孔加入30 μL工作溶液，然後加入15 µL預熱好的6 mM NADPH溶液啟動反應，37°C孵育。在孵育的0、5、15、30、45分鐘時，加入135 µL乙腈至相應的孔中終止反應。在最後45分鐘時間點用乙腈終止反應後，深孔板渦旋振動10分鐘（600 rpm/min），然後離心15分鐘。離心後取上清，1：1加入純化水後進行LC-MS/MS檢測，獲得每個時間點化合物峰面積與內標峰面積比值，將5、15、30、45分鐘時化合物的峰面積比值與0分鐘時的峰面積比值進行比較，計算每個時間點化合物的剩餘百分比，使用Graphpad 8 軟體計算T 1/2。
表4：部分化合物的肝微粒體穩定性
   T 1/2（min）
化合物編號 人 大鼠 小鼠 犬
對照化合物I 9.13 22.57 49.15 223.55
I-16 238.97 83.49 1732.50 577.50
I-34 45.00 - 61.88 121.58
化合物在肝微粒體中的穩定性反映其在體內被代謝清除的風險。受試化合物與對照化合物相比，在人上有很好的穩定性。
測試例5：化合物在CACO-2細胞的雙向滲透性研究 將Caco-2細胞以1×10 5個細胞/cm 2的速度接種到96孔插入板中的聚乙烯膜（PET）上，每4~5天更換一次培養基，直到第21-28天，以形成融合的細胞單層。實驗中的轉運緩衝液為HBSS和10.0 mM HEPES，pH為7.40±0.05。在存在和不存在10.0μM GF120918的情況下，在2.00μM下對受試化合物進行雙向測試。地高辛在存在和不存在10.0μM GF120918的情況下以10.0μM進行雙向測試，而nadolol和metoprolol在不含10.0µM GF120916的情況下以2.00μM進行A至B方向測試，以上測試均為兩個複孔。將最終DMSO濃度調節至小於1%。將平板在37±1°C的CO 2培養箱中培養2小時，在飽和濕度下加入5%的CO 2，不搖動。將所有樣品與含有內標的乙腈混合後，以3200 g離心10分鐘。對於nadolol和metoprolol，用600µL蒸餾水稀釋200µL上清液，進行LC-MS/MS分析。對於地高辛和受試化合物，用200µL蒸餾水稀釋200µL上清液，進行LC-MS/MS分析。使用分析物/內標物的峰面積比，通過LC-MS/MS方法對起始溶液、供體溶液和受體溶液中的受試化合物和對照化合物的濃度進行定量。 轉運測定後，應用螢光黃排斥測定法測定Caco-2細胞單層的完整性。
表5：化合物在CACO-2細胞的雙向滲透性
化合物編號 P app均值（10 -6cm/s)
A to B
對照化合物I 0.381
I-34 3.13
受試化合物與對照化合物相比，其滲透性有所改善，有利於化合物吸收。
在本說明書的描述中，參考術語「一個實施例」、「一些實施例」、「示例」、「具體示例」、或「一些示例」等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本公開的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本發明所屬技術領域具有通常知識者可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。
儘管上面已經示出和描述了本公開的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本公開的限制，本發明所屬技術領域具有通常知識者在本公開的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。
無
無

Claims (27)

  1. 一種式I所示化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥： ， 環B選自苯環或5-6元雜芳環；其中， 當環B為苯環，R 6為氫，m選自1、2、3或4時，L為未取代的或被一個或多個取代基取代的C 1-C 6烷基，每個取代基獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同； 或者，當環B為苯環，R 6為氫，m選自0時，L為被一個或多個取代基取代的C 1-C 6烷基，每個取代基獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同； 或者，當環B為苯環，R 6選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基時，m選自0、1、2、3或4；L為未取代的或被一個或多個取代基取代的C 1-C 6烷基，每個取代基獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)；其中，所述R 6獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同； 或者，當環B為5-6元雜芳環時，m選自0、1、2、3或4；L為未取代的或被一個或多個取代基取代的C 1-C 6烷基，每個取代基獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)；R 6為氫或選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基，所述R 6獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同； R 1和R 3各自獨立地選自羥基、氰基、胺基、氧代(=O)、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基； 所述R 1和R 3各自獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同； R 2選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基-C 1-C 6烷基； 所述R 2被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、5-6元芳基、5-6元雜芳基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同； Z選自-O-或者-NR 4-； R 4為C 1-C 3烷基或H； 環A為5-6元雜芳基； n選自1、2、3、4或5；當取代基R 5為多個時，所述取代基相同或不同； R 5選自H、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、-O-C 3-C 7環烷基； 所述R 5中C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、-O-C 3-C 7環烷基獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同。
  2. 如請求項1所述的式I所示的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，所述化合物選自如下結構： ， 其中，L為未取代的或被一個或多個取代基取代的C 1-C 6烷基，每個取代基獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)； 環B選自苯環或6元雜芳環； 當環B為苯環時，m選自1、2、3或4； 當環B為6元雜芳環，m選自0、1、2、3或4； R 1和R 3各自獨立地選自羥基、氰基、胺基、氧代(=O)、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基； 所述R 1和R 3各自獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同； R 2選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基-C 1-C 6烷基； 所述R 2被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、5-6元芳基、5-6元雜芳基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同； Z選自-O-或者-NR 4-； R 4為C 1-C 3烷基或H； 環A為5-6元雜芳基； n選自1、2、3、4或5；當取代基R 5為多個時，所述取代基相同或不同； R 5選自H、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、-O-C 3-C 7環烷基； 所述R 5中C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、-O-C 3-C 7環烷基獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同。
  3. 如請求項1所述的式I所示化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，所述化合物選自如下結構： ， 其中，L為被一個或多個取代基取代的C 1-C 6烷基，每個取代基獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)； m選自0、1、2、3或4。
  4. 如請求項1所述的式I所示化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，所述化合物選自如下結構： ， 其中，R 6選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基時，所述R 6獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同； m選自0、1、2、3或4； L為未取代的或被一個或多個取代基取代的C 1-C 6烷基，每個取代基獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)。
  5. 如請求項1所述的式I所示化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，所述化合物選自如下結構： ， 其中，環B選自5-6元雜芳基； R 5選自H； R 6為氫或選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基時，所述R 6獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同； m選自0、1、2、3或4； L為未取代的或被一個或多個取代基取代的C 1-C 6烷基，每個取代基獨立地選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)； 較佳地，環B為5-6元雜芳基，R 5和R 6均為氫；m為0； 具有結構 ；R 1選自異丁基； Z選自-O-；R 2選自C 1-C 6烷基； 較佳地，5-6元雜芳基選自吡啶環。
  6. 如請求項1~5任一項所述的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，L為C 1-C 3烷基； 所述L任選地被下列取代基取代：鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、氧代(=O)； 較佳地，L為C 1-C 3烷基、被C 1-C 6烷基取代的C 1-C 3烷基； 更佳地，L為-CH 2-或-CH(CH 3)-。
  7. 如請求項1~5任一項所述的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，R 3選自羥基、氰基、胺基、氧代(=O)、C 1-C 3烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 3烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基； 所述R 3獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同； 較佳地，R 3選自氰基、甲基、甲氧基、鹵代甲基，環丙基； 更佳地，R 3選自氰基、甲基。
  8. 如請求項1所述的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，環B為5-6元雜芳環，所述雜芳環具有1或2個為N的雜原子； 較佳地，所述環B選自吡啶環、嘧啶環、吡𠯤環或嗒𠯤環； R 3選自羥基、氰基、胺基、氧代 (=O)、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基； 所述R 3獨立地被0、1、2、3、或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同； 較佳地，R 3選自氰基、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3鹵烷基，C 1-C 3烷氧基； 更佳地，R 3選自氰基、甲基、甲氧基、鹵代甲基，環丙基； 較佳地，m為0。
  9. 如請求項1~4任一項所述的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，環B為苯環，所述苯環被1、2、3或4個R 3取代，R 3選自羥基、氰基、胺基、氧代 (=O)、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 3-C 7環烷基； 所述R 3獨立地被0、1、2、3、或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同； 較佳地，R 3選自氰基、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3鹵烷基，C 1-C 3烷氧基； 更佳地，R 3選自氰基、甲基、甲氧基、鹵代甲基，環丙基； 更佳地，R 3選自氰基、甲基。
  10. 如請求項1~5任一項所述的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，R 1選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 7環烷基、C 3-C 7環烷基-C 1-C 6烷基； 較佳地，R 1選自C 1-C 6烷基； 更佳地，R 1為異丁基。
  11. 如請求項1~5任一項所述的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，R 2選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基； 所述R 2被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、5-6元芳基、5-6元雜芳基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同； 較佳地，R 2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟丙基、丁基、異丁基、C 1-C 3烷基-6元雜芳基； 較佳地，R 2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基； 更佳地，R 2為甲基、三氟丙基、丁基、吡啶甲基； 更佳地，R 2為丁基。
  12. 如請求項1~5任一項所述的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，Z選自-O-、-NH-或-NC 1-C 3烷基-； 較佳地，Z為-O-或-NH-； 較佳地，Z為-NH-。
  13. 如請求項1~5任一項所述的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，所述環A為5-6元雜芳基含1、2、3個雜原子； n為1、2、3、4或5； 較佳地，所述雜原子選自N、O、S；更佳地，所述雜原子為N； 較佳地，環A選自：吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑、吡啶、嘧啶、嗒𠯤、吡𠯤、三𠯤； 更佳地， 具有結構 、 、 、 、 ； R 5選自H、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7環烷基、-O-C 3-C 7環烷基；當R 5為多個時，所述取代基相同或不同； 較佳地，R 5選自H、鹵素、甲基、乙基、三級丁基、環丙基、鹵代甲基； 較佳地，R 5選自H、鹵素、甲基、環丙基、鹵代甲基； 更佳地， 具有結構 、 、 或 。
  14. 如請求項1~5任一項所述的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，R 6選自H、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 7環烷基、-O-C 3-C 7環烷基； 所述R 6獨立地被0、1、2、3或4個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基；當取代基為多個時，所述取代基相同或不同； 較佳地，R 6選自H、鹵素、羥基、氰基、胺基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 7環烷基； 較佳地，R 6選自H、鹵素或C 1-C 3烷基； 更佳地，R 6選自H、氟或甲基。
  15. 如請求項1所述的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，環B為苯環，R 6為H，m選自1、2、3或4時，L為C 1-C 3烷基、被C 1-C 6烷基取代的C 1-C 3烷基； 具有結構 、 、 、 或 ； R 1選自異丁基； R 3選自氰基、甲基； Z選自-O-或-NH-； R 2選自C 1-C 6烷基； 所述R 2被0、1、2、3個選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、5-6元雜芳基； 較佳地，L為-CH 2-或-CH(CH 3)-。
  16. 如請求項1所述的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，環B為苯環，R 6為H，m為0時，L為C 1-C 3烷基、被C 1-C 6烷基取代的C 1-C 3烷基； 具有結構 或 ； R 1選自異丁基； R 3選自氰基、甲基； Z選自-O-； R 2選自C 1-C 6烷基； 較佳地，L為-CH 2-或-CH(CH 3)-。
  17. 如請求項1所述的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，環B為苯環，R 6不為氫並且選自鹵素或C 1-C 3烷基，m為0或1時，L為C 1-C 3烷基、被C 1-C 6烷基取代的C 1-C 3烷基； 具有結構 、 、 、 、 或 ； R 1選自異丁基； R 3選自甲基、鹵素； Z選自-O-； R 2選自C 1-C 6烷基； 較佳地，R 6選自氟或甲基。
  18. 如請求項1~5任一項所述的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，所述化合物包括： I-1 I-2 I-3 I-4 I-5 I-6 I-7 I-8 I-9 I-10 I-11 I-12 I-13 I-14 I-15 I-16 I-17 I-18 I-19 I-20 I-21 I-22 I-23 I-24 I-25 I-26 I-27 I-28 I-29 I-30 I-31 I-32 I-33 I-34 I-35 I-36
    。
  19. 一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物包括：如請求項1-18中任一項所述的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥；和藥學上可接受的載體。
  20. 一種如請求項1-18中任一項所述的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥或請求項19所述的藥物組合物的用途，其中，所述用途包括： 作為AT2受體促效劑； 和/或，預防和/或治療AngⅡ的內源性產生不足的疾病； 和/或，預防和/或治療期望或需要AngⅡ作用增加的疾病； 和/或，製備作為AT2受體促效劑，和/或預防和/或治療AT2受體在其中表達並且期望或必需對其進行刺激的疾病的藥物、藥物組合物或製劑。
  21. 如請求項20所述的用途，其中，所述疾病為胃腸道、心血管系統、呼吸道、腎臟、眼睛、女性生殖系統或中樞神經系統的疾病。
  22. 如請求項21所述的用途，其中，所述疾病為食管炎、巴瑞特式食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良、胃食道逆流、腸躁症後群、發炎性腸道疾病、胰腺炎、肝病、膽囊病、多器官衰竭、膿毒病、口乾燥症、胃炎、胃滯留、胃酸過多症、膽道疾病、腹部疾病、局部性迴腸炎、潰瘍結腸炎、腹瀉、便秘、急絞痛、吞咽困難、噁心、嘔吐、休葛蘭氏症候群、發炎性疾病、哮喘、阻塞性肺病、肺炎、肺部高血壓、成人呼吸窘迫症候群、特發性肺纖維化、腎衰、腎炎、腎高血壓、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜微血管化、排卵機制障礙、高血壓、心肌肥大、心力衰竭、動脈粥狀硬化、動脈血栓、靜脈血栓、內皮功能障礙、內皮損害、氣球擴張術後狹窄、血管生成、糖尿病併發症、微血管功能障礙、心絞痛、心律不齊、間歇性跛行、先兆子癇、心肌梗塞、再梗死、缺血性損害、勃起功能障礙、新內膜增生、認知功能障礙、攝食功能障礙、口渴、中風、腦出血、腦栓塞、腦梗塞、肥大病、前列腺增生、自體免疫疾病、牛皮癬、肥胖、神經再生、潰瘍、脂肪組織肥大的抑制、幹細胞分化和增殖、癌症、細胞凋亡、腫瘤、增生糖尿病、神經損害或器官排斥。
  23. 如請求項22所述的用途，所述疾病為哮喘、阻塞性肺病、肺炎、肺部高血壓、成人呼吸窘迫症候群、特發性肺纖維化。
  24. 一種預防和/或治療AngⅡ的內源性產生不足的疾病、和/或其中期望或必需增加AngⅡ作用的疾病，和/或其中AT2受體表達並且產生刺激是期望或必需的疾病的方法，其中，所述方法包括對正患或易患所述疾病的人使用治療有效量的請求項1-18中任一項所述的化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥或請求項19所述的藥物組合物。
  25. 如請求項24所述的方法，其中，所述疾病為胃腸道、心血管系統、呼吸道、腎臟、眼睛、女性生殖系統或中樞神經系統的疾病。
  26. 如請求項25所述的方法，其中，所述疾病為食管炎、巴瑞特式食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良、胃食道逆流、腸躁症後群、發炎性腸炎、胰腺炎、肝病、膽囊病、多器官衰竭、膿毒病、口乾燥症、胃炎、胃滯留、胃酸過多症、膽道疾病、腹部疾病、局部性迴腸炎、潰瘍結腸炎、腹瀉、便秘、急絞痛、吞咽困難、噁心、嘔吐、休葛蘭氏症候群、炎性疾病、哮喘、阻塞性肺病、肺炎、肺部高血壓、成人呼吸窘迫症候群、特發性肺纖維化、腎衰、腎炎、腎高血壓、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜微血管化、排卵機制障礙、高血壓、心肌肥大、心力衰竭、動脈粥狀硬化、動脈血栓、靜脈血栓、內皮功能障礙、內皮損害、氣球擴張術後狹窄、血管生成、糖尿病併發症、微血管功能障礙、心絞痛、心律不齊、間歇性跛行、先兆子癇、心肌梗塞、再梗死、缺血性損害、勃起功能障礙、新內膜增生、認知功能障礙、攝食功能障礙、口渴、中風、腦出血、腦栓塞、腦梗塞、肥大病、前列腺增生、自體免疫疾病、牛皮癬、肥胖、神經再生、潰瘍、脂肪組織肥大的抑制、幹細胞分化和增殖、癌症、細胞凋亡、腫瘤、增生糖尿病、神經損害或器官排斥。
  27. 如請求項26所述的方法，其中，所述疾病為哮喘、阻塞性肺病、肺炎、肺部高血壓、成人呼吸窘迫症候群、特發性肺纖維化。
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