[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO2011083999A2 - 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2011083999A2
WO2011083999A2 PCT/KR2011/000098 KR2011000098W WO2011083999A2 WO 2011083999 A2 WO2011083999 A2 WO 2011083999A2 KR 2011000098 W KR2011000098 W KR 2011000098W WO 2011083999 A2 WO2011083999 A2 WO 2011083999A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
biguanide
acid
cancer
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
PCT/KR2011/000098
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2011083999A3 (ko
Inventor
김성욱
전성수
민창희
박세환
김용은
김덕
이지선
오주훈
Original Assignee
한올바이오파마주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한올바이오파마주식회사 filed Critical 한올바이오파마주식회사
Priority to CN201180005604.XA priority Critical patent/CN102725264B/zh
Priority to US13/520,905 priority patent/US9133110B2/en
Priority to EP11731937A priority patent/EP2522654A2/en
Publication of WO2011083999A2 publication Critical patent/WO2011083999A2/ko
Publication of WO2011083999A3 publication Critical patent/WO2011083999A3/ko
Priority to US14/847,692 priority patent/US9464042B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/02—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of guanidine from cyanamide, calcium cyanamide or dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/04—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of guanidine from ammonium thiocyanate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/06—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/16—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to a biguanide derivative, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient, which exhibit an excellent AMPK ⁇ activation effect and cancer cell proliferation inhibitory effect even in a small amount compared to existing drugs.
  • Diabetes mellitus is a disease characterized by persistent hyperglycemic symptoms. Carbohydrate metabolism abnormalities and lipid metabolism abnormalities are major conditions, and systemic complications due to hyperglycemia caused by impaired blood flow and decreased glucose utilization are aggravated. This diabetic condition is caused by insulin deficiency or insulin resistance, and diabetes caused by insulin resistance is called type 2 diabetes.
  • Type 2 diabetes is caused by a condition in which insulin is unable to carry sugar into the cell due to a decrease in insulin receptors or a deficiency in the signaling system through the receptor, that is, a condition in which insulin develops resistance, It aggravates the direct vascular destruction and metabolic syndrome caused by hyperinsulinemia.
  • sulfonylurea drugs are used in the pancreas It is a drug that lowers blood sugar by forcibly secreting insulin, and the effect of the drug disappears quickly, and abnormal lipid metabolism causes arteriosclerosis, weight gain, and brain damage due to hypoglycemia.
  • the glitazone-based drug mainly needs to be administered only in combination with metformin by solving only the problem of insulin resistance to adipose tissue, causing side effects such as retinal vascular destruction, so there is a disadvantage that requires very careful use.
  • Metformin does not cause hypoglycemia, solves insulin resistance in adipose, hepatic and muscle tissues, and has excellent hypoglycemic and It exhibits a glycated hemoglobin level lowering effect.
  • Metformin is also known to activate AMP-activated protein kinase (AMPK), which physiologically regulates carbohydrate and lipid metabolism, thereby normalizing hyperglycemia, improving lipid status, and preventing menstrual irregularities, ovulation and pregnancy. It is reported to normalize.
  • AMPK AMP-activated protein kinase
  • the treatment of metformin in cancer cells lacking the p53 gene results in the discovery that metformin activates AMPK enzymes in cancer cells to alter energy metabolic pathways, resulting in the death of cancer cells due to inadequate adaptation to the altered metabolic pathways [Monica Buzzai, et al. Systemic Treatment with the Antidiabetic Drug Metformin Selectively Impairs p53-Deficient Tumor Cell Growth, Cancer Res 2007; 67: (14)].
  • Josie M M Evans has shown a lower incidence of cancer in patients with type 2 diabetes than metformin treatment [Josie MM, Evans et al. BMJ. 2005, 330, 1304-1305.
  • Samantha L. Bowker also reported that patients with type 2 diabetes who have metformin have lower cancer-related mortality than those who take sulfonylureas or take insulin [Samantha L et al. Diabetes Care. 2006, 29, 254-258.
  • cancer stem cells are involved in the recurrence and metastasis of cancer.
  • Cancer stem cells are less than 0.2% in cancer tissues, but conventional chemotherapy has a problem that can not remove cancer stem cells.
  • Metformin has an anticancer effect on these cancer stem cells and is very well tolerated.
  • metformin eliminates cancer stem cells when cancer stem cells show little change when doxorubicin, an anticancer agent, has been reported [Heather A. Hirsch et al., Metformin Selectively Targets Cancer Stem Cells, and Acts Together with Chemotherapy to Block Tumor Growth and Prolong Remission, Cancer Res 2009; 69: (19). October 1, 2009].
  • metformin is generally administered three times a day, and since a single dose is about 500 mg or more, a tablet containing at least about 1,500 mg of metformin is required to sustain the release of the drug once daily. It's too big to take.
  • the current long-acting formulations contain only about 750 mg of metformin in one tablet, so there is a problem in that two or more tablets should be taken when administering. Accordingly, there is a need for a metformin-based material that exhibits better pharmacological action and improved physicochemical properties than conventional metformin.
  • the present invention is to provide a novel biguanide derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method for preparing the same, which exhibit excellent AMPK ⁇ activation effect and cancer cell proliferation effect even in a small amount compared to existing drugs.
  • the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating diabetes, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis, polycystic ovary syndrome, metabolic syndrome, cancer and the like as the active ingredient.
  • the present invention provides N4-N5-substituted biguanide derivative compounds of Formula 1, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently,
  • aryl and heteroaryl are C 1 - 4 alkyl, C 1 - 4 alkoxy, hydroxy and or halogen substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting will unsubstituted, non-hydrogen of the aryl and heteroaryl where substituents C 1 - 4 may be replaced by a more alkoxy, hydroxy or halogen-4 alkyl, C 1.
  • a "substituted" group is where one or more hydrogen atoms have been replaced by one or more non-hydrogen atom groups, provided that the valence requirements are met and chemically stable compounds must be generated from the substitution.
  • substituents are to be interpreted as being optionally substituted, unless expressly stated to be "unsubstituted.”
  • Substituents for R 1 to R 3 on biguanides according to the present invention may each be substituted with one or more of the above defined substituents.
  • Alkyl generally refers to linear and branched saturated hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms (eg, 1 to 12 carbon atoms). Examples of alkyl groups include, without limitation, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl and the like. “Alkenyl” refers to an alkyl group containing at least one double bond.
  • alkenyl groups include without limitation ethenyl, 1-propen-1-yl, 1-propen-2-yl, 2-propen-1-yl, allyl, and the like.
  • Alkyl or alkenyl may be attached to the parent group or substrate at any ring atom unless the attachment would violate valence requirements.
  • an alkyl group or alkenyl group may include one or more non-hydrogen substituents if the attachment does not violate valence requirements.
  • Cycloalkyl means a saturated part and polycyclic hydrocarbon ring having a carbon atom number of specified comprises a ring generally (i.e., C 3 - 10 cycloalkyl is as ring members 3, 4, 5, 6, 7, 8, Cycloalkyl having 9 or 10 carbon atoms). Cycloalkyls can be attached to a parent group or substrate at any ring atom unless the attachment would violate valence requirements. Likewise, cycloalkyl groups may include one or more non-hydrogen substituents unless the attachment would violate valence requirements.
  • Aryl refers to monovalent and divalent aromatic groups, respectively, including 5- and 6-membered monocyclic aromatic groups
  • heteroaryl refers to 5- and 6- containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. It refers to monovalent and divalent aromatic groups, respectively, including circular monocyclic aromatic groups.
  • Examples of monocyclic aryl groups and heteroaryl groups include, without limitation, phenyl, pyridinyl, furanyl, pyrrolyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, Isoxoxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and the like.
  • Aryl groups and heteroaryl groups also include bicyclic groups, tricyclic groups, etc., including fused 5- and 6-membered rings as defined above.
  • polycyclic aryl groups and heteroaryl groups include without limitation isoquinolinyl, naphthyl, bifenyl, anthracenyl, pyrenyl, carbazolyl, benzoxazolyl, benzodioxazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, benzo Thiophenyl, quinolinyl, indolyl, benzofuranyl, furinyl, indolizinyl and the like.
  • the aryl group and heteroaryl group may be attached to the parent group or substrate at any ring atom as long as the attachment does not violate valence requirements.
  • aryl and heteroaryl groups may include one or more non-hydrogen substituents unless the substitution would violate valence requirements.
  • Non-hydrogen substituents of aryl and heteroaryl groups may also be substituted with additional non-hydrogen substituents.
  • Alkoxy refers to alkyl-O-, wherein alkyl is defined above. Examples of alkoxy groups include without limitation methoxy, ethoxy and the like. Alkoxy may be attached to a parent group or substrate at any ring atom if the attachment does not violate valence requirements. Likewise, an alkoxy group may include one or more non-hydrogen substituents unless the attachment would violate valence requirements.
  • Haldroxy stands for -OH and "halogen” means floro, chloro, bromo and iodo.
  • R 1, R 2, R 3 are, each independently, C 1 - 12 alkyl; C 2 - 4 alkenyl; C 3 - 10 cycloalkyl; C 5 - 12 aryl and C 5 - 12 aryl or hetero-non-hydrogen substituents selected from the group consisting of a may be hydrogen.
  • the C 1 - 12 alkyl may be substituted with one or more non-hydrogen substituents or unsubstituted straight or branched alkyl of 1 to 12 carbon atoms.
  • the alkyl When substituted with a non-hydrogen substituent, the alkyl may be linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, but is not limited thereto.
  • the non-hydrogen substituents of alkyl include, but are not limited to, C 5 - may be selected from the 10-cycloalkyl, hydroxy, and the group consisting of halogen - 12 aryl, C 5 -12 heteroaryl, C 3.
  • the non-hydrogen substituents may also be further substituted or unsubstituted.
  • the aryl and heteroaryl are C 1 - 4 alkyl, C 1 - 4 alkoxy, hydroxy, and optionally substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, and may be unsubstituted, the aryl here and a non-hydrogen substituent of the heteroaryl group are C 1 - 4 may be replaced by a more alkoxy, hydroxy or halogen-4 alkyl, C 1.
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently,
  • An unsubstituted C 1 - 7 alkyl; C 5 - 12 aryl, C 5 -12 heteroaryl, C 3 - 10 cycloalkyl, hydroxy, and C 1 is substituted by one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen-6-alkyl; C 1 - 6 alkoxy; The unsubstituted C 2 - 4 alkenyl; Unsubstituted C 3 - 10 cycloalkyl; Hydroxy; halogen; C 5 - 12 aryl and C 5 - represents a non-hydrogen substituent or a hydrogen is selected from the group consisting of 12-heteroaryl,
  • aryl and heteroaryl are C 1 - 4 alkyl, substituted by halogen, C 1 - 4 alkyl, C 1 - 4 alkoxy, optionally substituted with one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of hydroxy and halogen, or will unsubstituted , where the non-hydrogen substituent is C 1 - 4 may be replaced by a more alkoxy, hydroxy or halogen-4 alkyl, C 1.
  • R 1 is C 1 unsubstituted-7-alkyl; C 5 - 12 aryl or C 5 - 12 substituted with a C 1-heteroaryl-6-alkyl; The unsubstituted C 2 - 4 alkenyl; Unsubstituted C 3 - 10 cycloalkyl; C 5 - 12 aryl and C 5 - represents a non-hydrogen substituents selected from the group consisting of 12-heteroaryl,
  • R 2 is C 1 unsubstituted-7-alkyl; C 5 - 12 aryl; C 5 - 12 represents a heteroaryl group or hydrogen,
  • R 3 is C 1 unsubstituted-7-alkyl; C 5 - 12 aryl or C 5 - 12 substituted with a C 1-heteroaryl-6-alkyl; Unsubstituted C 3 - 10 cycloalkyl; C 5 - 12 aryl; And C 5 - represents a non-hydrogen substituents selected from the group consisting of 12-heteroaryl,
  • aryl and heteroaryl are C 1 - 4 alkyl, C 1 - 4 alkoxy, hydroxy and substituted by one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, or may be unsubstituted, in which aryl and heteroaryl non-hydrogen substituent is C 1 - 4 may be replaced by a more alkoxy, hydroxy or halogen-4 alkyl, C 1.
  • R 1 is C 1 unsubstituted-7-alkyl; C 5 - 12 aryl or C 5 - 12 substituted with a C 1-heteroaryl-6-alkyl; The unsubstituted C 2 - 4 alkenyl; Unsubstituted C 3 - 10 cycloalkyl; C 5 - 12 aryl; And C 5 - represents a non-hydrogen substituents selected from the group consisting of 12-heteroaryl,
  • R 2 is C 1 unsubstituted-7-alkyl; C 5 - 12 aryl; C 5 - 12 represents a heteroaryl group or hydrogen,
  • R 3 is C 1 unsubstituted-7-alkyl; C 5 - 12 aryl or C 5 - 12 substituted with a C 1-heteroaryl-6-alkyl; Unsubstituted C 3 - 10 cycloalkyl; C 5 - 12 aryl; And C 5 - represents a non-hydrogen substituents selected from the group consisting of 12-heteroaryl,
  • aryl and heteroaryl are C 1 - 4 alkyl, C 1 - 4 alkoxy, hydroxy and substituted by one or more non-hydrogen substituents selected from the group consisting of halogen, or may be unsubstituted, where the aryl, and the ratio of the heteroaryl hydrogen substituent is C 1 - 4 alkyl, C 1 - 4 alkoxy, may be further substituted by hydroxy or halogen, aryl and heteroaryl is selected from phenyl, furanyl, thiophenyl, pyridinyl, benzodioxolyl, and naphthyl It may be selected from the group consisting of a teal.
  • the compound of Formula 1 is N4-butyl-N5-cycloheptyl biguanide; N4-propyl-N5-methyl biguanide; N4-hexyl-N5-methyl biguanide; N4-allyl-N5-methyl biguanide; N4-benzyl-N5-methyl biguanide; N4- (phenethyl) -N5-methyl biguanide; N4-hexyl-N5- (butan-2-yl) biguanide; N4- (phenethyl) -N5- (butan-2-yl) biguanide; N4, N5-dibutyl biguanide; N4-hexyl-N5-butyl biguanide; N4-isopropyl-N5-butyl biguanide; N4- (butan-2-yl) -N5-butyl biguanide; N4-allyl-N5-
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of Formula 1 according to the present invention may be an acid addition salt formed using an organic acid or an inorganic acid.
  • the organic acid is, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, butyric acid, isobutyric acid, trifluoroacetic acid, malic acid, maleic acid, malonic acid, fumaric acid, succinic acid, succinic acid monoamide, glutamic acid, tartaric acid, oxalic acid, citric acid, glycol Acids, glucuronic acid, ascorbic acid, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, anthranilic acid, dichloroacetic acid, aminooxy acetic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid salts;
  • Inorganic acids include, for example, hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid
  • the above-mentioned acid addition salts can be, for example, a) directly mixing the compound of formula 1 and acid, b) dissolving one of them in a solvent or a hydrous solvent, or c) compound of formula 1 and
  • the acid can be prepared by placing it in an acid in a solvent or a hydration solvent and applying it to a general method for preparing a salt thereof.
  • the compound of Formula 1 When the compound of Formula 1 has an acidic group such as a carboxyl group and a sulfonic acid group, the compound is a zwitterionic salt, and such salts are alkali metal salts (such as sodium salts and potassium salts), alkaline earth metal salts (such as calcium salts and Magnesium salts, etc.), inorganic acid salts such as aluminum salts and ammonium salts, and basic addition salts such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexyl Amines and N, N'-dibenzylethylenediamine salts).
  • the salt of the compound of Formula 1 may be a basic amino acid salt (eg arginine, lysine and ornithine salt) and acidic amino acid salt (eg aspartic acid salt).
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of Formula 1 is formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, butyric acid, isobutyric acid, trifluoroacetic acid, malic acid, maleic acid, malonic acid, fumaric acid, succinic acid, succinic acid mono Amide, glutamic acid, tartaric acid, oxalic acid, citric acid, glycolic acid, glucuronic acid, ascorbic acid, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, anthranilic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, dichloroacetic acid, aminooxyacetic acid, hydrochloric acid, bromine Salts with acids selected from the group consisting of acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid and boric acid.
  • the compound of formula 1 according to the present invention may be prepared through several methods.
  • R 1 , R 2 , and R 3 are as defined in Chemical Formula 1, and in Chemical Formula 3, NCS represents isothiocyanate.
  • the base is not limited thereto, but is selected from the group consisting of triethylamine, trimethylamine and diisopropylethylamine, and the organic solvent is not limited thereto, but dichloromethane, dichloroethane and dimethylformamide It may be selected from the group consisting of.
  • the catalyst used in the desulfurization reaction is not limited thereto, but mercury oxide, iodomethane, iodomethane / silver nitrate, iodomethane / mercury chloride, peroxide, copper or zinc may be used.
  • Mercury oxide can be used.
  • the preparation method may be represented by the following Scheme 1, for example, and described in stages as follows:
  • the thiourea compound of formula (4) which is used as an intermediate in the preparation method of the compound of formula (1), may be obtained by converting a substituted amine of formula (2) into a thiourea compound of formula (4) by reacting with a compound of formula (3) in an organic solvent in the presence of a base. .
  • the compound of Formula 4 may be desulfurized with the compound of Formula 5 in the presence of a catalyst in an organic solvent to obtain the compound of Formula 1.
  • Triethylamine or diisopropylethylamine may be used as a base used in preparing the thiourea compound of Formula 4, and dichloromethane, dichloroethane or dimethylformamide may be used as the organic solvent.
  • the reaction temperature is in the range of 0 ° C to room temperature.
  • the thiourea compound of formula (4) obtained above is dissolved in a suitable organic solvent (for example, methanol, ethanol, 1,4-dioxane or dimethyl formamide, etc.), and then a catalyst is added and the mixture is stirred under reflux.
  • a catalyst for example, methanol, ethanol, 1,4-dioxane or dimethyl formamide, etc.
  • the amount of the catalyst is about 1 to 2 molar equivalents relative to compound 4
  • the amount of formula 5 is 1 to 2 molar equivalents relative to compound 4
  • the reaction temperature is in the range up to the reflux temperature of the solvent used (for example, in case of ethanol). Room temperature to 90 ° C).
  • the resultant is filtered and, for example, by adjusting the pH of the reaction solution to about 4 to 5 using an acid such as hydrochloric acid, and concentrating and purifying the resulting solution.
  • acceptable salts can be obtained.
  • the compound of Formula 1 thus obtained or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits hypoglycemic action and hypolipidemic action even at a lower dose than conventional drugs.
  • Diabetes, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis, polycystic ovary syndrome, metabolic syndrome and the like can be usefully used.
  • the present invention provides a medicament comprising the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides diabetes, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis, polycystic ovary syndrome, metabolic syndrome, cancer, myalgia with the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for treating a disease selected from the group consisting of muscle cell damage and rhabdomyolysis, the use of the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of the disease and a therapeutically effective amount of the compound of formula 1 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided to the subject.
  • the diabetes can be insulin independent diabetes.
  • the cancer may be breast cancer, colon cancer, gastric cancer, liver cancer, lung cancer, blood cancer, prostate cancer, brain cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, or endometrial cancer.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises at least one pharmaceutically acceptable carrier in addition to the active ingredient.
  • 'pharmaceutically acceptable carrier refers to known pharmaceutical excipients that are useful when formulating pharmaceutically active compounds for administration and which are virtually nontoxic and insensitive under the conditions of use. The exact proportion of such excipients is determined by standard pharmaceutical practices, as well as solubility and chemical properties of the active compound, the route of administration chosen.
  • compositions of the present invention may be formulated in a form suitable for the desired method of administration using suitable and physiologically acceptable excipients, disintegrants, sweeteners, binders, coatings, swelling agents, lubricants, lubricants, flavoring agents and the like. have.
  • the pharmaceutical composition is not limited thereto, but may be formulated in the form of tablets, capsules, pills, granules, powders, injections or solutions.
  • the 'subject' means a warm-blooded animal such as a mammal suffering from a specific disease, disorder or disease, and for example, human, orangutan, chimpanzee, mouse, rat, dog, cow, chicken, pig. , Chlorine, sheep, and the like, but are not limited to these examples.
  • Treatment also includes, but is not limited to, alleviating the symptom, removing the cause of the symptom temporarily or permanently, or preventing or slowing the appearance of the symptom and the progression of the disease, disorder or condition described above.
  • An effective amount of the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention means an amount required to achieve the treatment of the disease.
  • the type of disease, the severity of the disease, the type and amount of the active and other ingredients contained in the composition, the type of formulation and the age, weight, general health, sex and diet, sex and diet, time of administration, route of administration and composition of the patient It can be adjusted according to various factors including the rate of secretion, the duration of treatment, and the drug used concurrently.
  • the compound of Formula 1 may be administered at a dose ranging from 0.5 to 100 mg per kg, based on 60 kg of adult male, once to several times daily.
  • the dosage may vary depending on the various factors exemplified above, and in some cases may be administered in an amount less or greater than the dosage range.
  • the biguanide derivative of Formula 1 according to the present invention exhibits excellent AMPK ⁇ activation effect and cancer cell proliferation inhibitory effect even in a small amount compared to conventional drugs, such as diabetes, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis, polycystic disease. It can be usefully used for the treatment of ovarian syndrome, metabolic syndrome, cancer and the like.
  • Example 1 Except for using the amine compound corresponding to the target compound in step (1-1) and (1-2) of Example 1 instead of 1-butylamine and 1-heptylamine, respectively, in the same manner as in Example 1 Thiourea was synthesized, and the target compound of Examples 2 to 50 was prepared by the same method as in Step (1-3) of Example 1.
  • HCT116 cells derived from human colorectal cancer were used, and cell growth was inhibited to 50% using MTT (3- (4,5-dimethylsaazol-2-yl) -2.5-ditetrazolium bromide) reagent.
  • Concentration (cell growth inhibitory concentration, GIC50) value was measured to determine the cancer cell proliferation inhibitory effect of biguanide derivatives.
  • HCT116 cells were placed in 96-well plates in a DMEM medium containing 10% calf serum so that the number of cells was about 5000, and incubated for 24 hours.
  • 100 ⁇ M (or 200 ⁇ M), 25 ⁇ M, 6.25 uM, 1.56 uM, and 0.39 uM were treated with the culture solution for 48 hours to obtain GIC 50 values of each compound.
  • MTT was added to the culture to check for living cells after treatment of the compound and further incubated for 3 hours.
  • the resulting formazan tristal (formazane crystal) was dissolved using dimethyl sulfoxide (DMSO) and the absorbance of the solution was measured at 560 nm.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the number of cells surviving in the well plate treated with the compounds synthesized in Example compared to the number of cells cultured in the well plate not treated with the compound is expressed as% of cell viability according to each treatment concentration.
  • a graph of cell viability curves was prepared, and the growth inhibitory effect was confirmed by calculating the concentration (GIC50) of the compound at which growth was inhibited to 50%.
  • Example GIC50 (uM) @ HCT116 Example GIC50 (uM) @ HCT116 Metformin HCl 2172 One > 200 26 > 100 2 > 100 27 > 100 3 > 100 28 > 100 4 > 100 29 > 200 5 > 100 30 > 200 6 > 100 31 > 100 7 > 100 32 > 100 8 > 100 33 6.5 9 > 100 34 18.7 10 30.3 35 104.7 11 > 100 36 9.3 12 > 200 37 12.4 13 > 200 38 > 100 14 > 100 39 > 100 15 > 200 40 85.6 16 34.7 41 42.8 17 126.3 42 76.0 18 > 200 43 70.2 19 > 100 44 > 100 20 54.1 45 > 100 21 13.5 46 99.1 22 > 100 47 > 100 23 35.3 48 > 100 24 > 100 49 > 100 25 26.5 50 59.1
  • MCF7 cells derived from human breast cancer cells were used, and the AMPK ⁇ immunoassay kit (Invitrogen, catalog No. KHO0651) was used to confirm the effect of AMPK ⁇ (5'-AMP-activated protein kinase alpha) activation by biguanide derivatives.
  • MCF7 cells were cultured in DMEM medium containing 10% calf serum, placed in 6-well plates with 5 ⁇ 10 5 cells, and then cultured in an incubator fed with 5% CO 2 .
  • the derivatives synthesized in Example were treated in the culture solution at 50 uM and then incubated for 24 hours.
  • 20 ug of cell lysate was obtained by protein quantification. Phosphorylated degree of 172 residues (Thr172) was confirmed and the result was obtained.
  • the degree of AMPK ⁇ activation by the biguanide derivative was that of phosphorylated AMPK ⁇ in the cells cultured in the presence of the compounds synthesized in the above example, compared to the phosphorylated AMPK ⁇ in the cells cultured without the biguanide derivative. Indicated.
  • the derivatives synthesized in the above example effectively inhibit the survival of cancer cells, in particular, colon cancer cells, in inhibiting cancer cell proliferation.
  • the compounds showing better AMPK ⁇ activation effect at 20 times lower concentration than the control group metformin in AMPK ⁇ activation may be determined to be at least 20 times more effective than the control group.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 N4-N5-치환된 화학식 1로 표시되는 바이구아나이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 바이구아나이드　유도체는 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 AMPKα 활성화 효과 및 암세포 증식 억제 효과를 나타내어 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암 등의 치료를 위해 유용하게 이용될 수 있다.

Description

바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
본 발명은 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 AMPKα 활성화 효과 및 암세포 증식 억제 효과를 나타내는 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 지속적인 고혈당 증상을 특징으로 하는 질환으로, 탄수화물 대사 이상과 지질 대사 이상이 주요 병태이며, 고혈당으로 인한 혈류장애와 당이용 저하로 인한 전신적 합병증이 악화되어가는 질환이다. 이러한 당뇨병 병태는 인슐린의 결핍 또는 인슐린의 내성 때문에 유발되며, 인슐린 내성으로 인해 발생되는 당뇨병을 제2형 당뇨병이라 한다.
제2형 당뇨병은 인슐린 수용체가 감소하거나 수용체를 통한 신호 전달체계의 결함으로 인해 인슐린이 세포 속으로 당을 운반해주는 기능을 발휘하지 못하게 된 상태, 즉, 인슐린이 내성을 일으킨 상태로 인해 유발되며, 고인슐린혈증(hyperinsulinemia)으로 인한 직접적인 혈관 파괴 및 대사증후군(metabolic syndrome)을 악화시킨다.
이러한 제2형 당뇨병을 치료하기 위하여 많은 종류의 당뇨병 약물이 사용되어 왔다.　 그러나 바이구아나이드계 메트포르민(metformin)을 제외한 다른 약물들은 혈당강하 작용에는 일부 효과가 있으나, 시력 상실, 심장 마비, 뇌졸중, 신부전, 말초신경 장애, 족부 궤양 등의 중대한 합병증을 예방하기엔 그 효능이 부족하였다. 예를 들면, 설포닐우레아(sulfonylurea)계 약물은 췌장에서 인슐린을 강제로 분비시켜 혈당을 강하시키는 약물로, 그 약물 효과가 빨리 사라지며 지질대사를 비정상화시켜 동맥경화, 체중증가, 저혈당으로 인한 뇌 손상을 유발한다는 단점이 있다.　 또한, 글리타존(glitazone)계 약물은 주로 지방 조직에 대한 인슐린 내성 문제만을 해결하여 메트포르민과 병용요법을 실시해야 하며, 망막혈관 파괴 등의 부작용을 유발하므로 사용상 매우 주의를 요하는 단점이 있다.
　반면 메트포르민은 저혈당을 유발하지 않고, 지방조직, 간조직 및 근육 조직 모두에서 인슐린 내성문제를 해결하며, 우수한 혈당강하 및 당화헤모글로빈수치 저하 작용을 나타낸다.
또한, 메트포르민(Metformin)은 탄수화물 대사와 지질 대사를 생리적으로 조절하는 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시키는 것으로 알려져 있는데, 이를 통해 고혈당을 정상화시키고 지질 상태를 개선시키며 월경 불순, 배란 및 임신을 정상화시키는 것으로 보고되어 있다. 뿐만 아니라, p53 유전자가 결여된 암세포에 메트포르민을 처리하면 메트포르민이 암세포의 AMPK 효소를 활성화시켜 에너지 대사 경로를 변경시킴으로써, 변경된 대사 경로에 적응치 못하여 암세포가 사멸한다는 것이 실험으로 입증된 바 있다[Monica Buzzai, et al. Systemic Treatment with the Antidiabetic Drug Metformin Selectively Impairs p53-Deficient Tumor Cell Growth, Cancer Res 2007; 67:(14)].
또한, Josie M M Evans는 2형 당뇨 환자에게 메트포르민 치료를 받을 시 그렇지 않은 환자에 비해 암 발병률이 낮다는 연구결과를 내놓았다[Josie MM, Evans et al. BMJ. 2005, 330, 1304-1305]. 또한 Samantha L. Bowker는 메트포르민을 복용하는 2형 당뇨 환자가 설포닐우레아 복용하거나 인슐린을 투약하는 환자보다 암과 관련된 사망률이 낮다고 보고하였다[Samantha L et al. Diabetes Care. 2006, 29, 254-258].
암의 재발 및 전이와 관련하여 암 줄기세포가 관여한다는 임상적 증거가 증가하고 있다. 암 조직 내에서 암 줄기세포는 0.2% 이하이지만, 기존의 항암 화학요법은 암 줄기세포를 제거하지 못하는 문제점이 있다. 메트포르민은 이러한 암 줄기세포에 항암효과를 나타내며 내약성이 매우 우수하다. 이와 관련한 최근의 연구에서 항암제인 독소루비신 단독투여시는 암 줄기세포가 변화가 거의 없는 반면 메트포르민은 암 줄기세포를 제거한다고 보고된 바 있다[Heather A. Hirsch et al., Metformin Selectively Targets Cancer Stem Cells, and Acts Together with Chemotherapy to Block Tumor Growth and Prolong Remission, Cancer Res 2009; 69: (19). October 1, 2009].
하지만 메트포르민은 1일 3회 투약하는 것이 일반적이며, 1회 용량이 약 500 mg 이상이므로 이를 1일 1회용으로 서방화 하려면 메트포르민을 약 1,500 mg 이상 함유하는 정제가 요구되는데, 이 경우 정제의 크기가 너무 커서 복용하는데 어려움이 있다. 또한, 현재 시판되는 지속성 제제의 경우 1정에 메트포르민을 약 750 mg만 함유하기 때문에 투약 시 2정 이상을 복용해야 하는 문제가 있다. 이로써 기존의 메트포르민보다 우수한 약리작용을 나타내며 물리화학적 성질이 개선된 메트포르민계 물질이 필요한 실정이다.
본 발명은 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 AMPKα 활성화 효과 및 암세포 증식 억제 효과를 나타내는 신규 바이구아나이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 하는 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암 등의 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 N4-N5-치환된 하기 화학식 1의 바이구아나이드 유도체 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2011000098-appb-I000001
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로,
C5 - 12아릴, C5 -12 헤테로아릴, C3 - 10사이클로알킬, 하이드록시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-12알킬; C1 - 12알콕시; C2 - 4알케닐; C3 - 10사이클로알킬; 하이드록시; 할로겐; C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기 또는 수소를 나타내고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 것이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있다.
여기에서, "치환된" 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자기로 대체된 것이나, 단 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 본 명세서 내에서, 명시적으로 "비치환된"이라고 기재되지 않은 한, 모든 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명에 따른 바이구아나이드 상의 R1 내지 R3의 치환기는 각각 상기 정의된 치환기 중 하나 이상으로 다시 치환될 수 있다.
"알킬"은 일반적으로 명시된 수의 탄소원자 (예컨대, 1 내지 12개의 탄소원자)를 갖는 선형 및 분지형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬기의 예는 제한 없이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸 등을 포함한다. "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬기를 나타낸다. 알케닐기의 예는 제한 없이 에텐일, 1-프로펜-1-일, 1-프로펜-2-일, 2-프로펜-1-일, 알릴 등을 포함한다. 알킬 또는 알케닐은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알킬기 또는 알케닐기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
"사이클로알킬"은 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화 일환 및 다환 탄화수소 고리를 말한다(즉, C3 - 10사이클로알킬은 고리원으로서 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬를 말한다). 사이클로알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알킬기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
"아릴"은 5- 및 6-원 일환 방향족 기를 포함한 각각 일가 및 이가 방향족 기를 말하며, "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 및 6-원 일환 방향족 기를 포함한 각각 일가 및 이가 방향족 기를 말한다. 일환 아릴기 및 헤테로아릴기의 예는 제한없이 페닐, 피리딘일, 퓨란일, 피롤릴, 티오펜일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 등을 포함한다. 아릴기 및 헤테로아릴기는 또한 상기 정의된 융합된 5- 및 6-원 고리를 포함한 이환 기, 삼환 기 등을 포함한다. 다환 아릴기 및 헤테로아릴기의 예는 제한없이 이소퀴놀린일, 나프틸, 바이펜일, 안트라센일, 피렌일, 카바졸릴, 벤족사졸릴, 벤조다이옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오펜일, 퀸올린일, 인돌릴, 벤조퓨란일, 푸린일, 인돌리진일 등을 포함한다. 상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 아릴기 및 헤테로아릴기는 치환이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비-수소 치환기를 포함할 수 있다. 아릴기 및 헤테로아릴기의 비-수소 치환기는 또한 추가적인 비-수소 치환기로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 알킬-O-를 말하며, 여기에서 알킬은 상기 정의되어 있다. 알콕시 기의 예는 제한없이 메톡시, 에톡시 등을 포함한다. 알콕시는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알콕시기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
"하이드록시"는 -OH를 나타내고, "할로겐"은 플로로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물에서, 상기 R1, R2, R3은 각각 독립적으로, C1 - 12알킬; C2 - 4알케닐; C3 - 10사이클로알킬; C5 - 12아릴 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기이거나 수소일 수 있다.
여기에서, 상기 C1 - 12알킬은 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 12의 선형 또는 분지형 알킬일 수 있다. 비수소치환기로 치환될 경우, 이에 제한되는 것은 아니나, 상기 알킬은 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬일 수 있다. 여기에서, 알킬의 비수소치환기로는 이에 제한되는 것은 아니나, C5 - 12아릴, C5 -12 헤테로아릴, C3 - 10사이클로알킬, 하이드록시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 비수소치환기들은 또한 추가로 치환 또는 비치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 것일 수 있으며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있다.
한 구체예에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로,
비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴, C5 -12 헤테로아릴, C3 - 10사이클로알킬, 하이드록시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환된 C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 비치환된 C2 - 4알케닐; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; 하이드록시; 할로겐; C5 - 12아릴 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기 또는 수소를 나타내고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, 할로겐으로 치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 것이며, 여기에서 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있다.
한 구체예에서, R1은 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴 또는 C5 - 12헤테로아릴로 치환된 C1 - 6알킬; 비치환된 C2 - 4알케닐; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; C5 - 12아릴 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기를 나타내고,
R2는 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴; C5 - 12헤테로아릴 또는 수소를 나타내며,
R3는 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴 또는 C5 - 12헤테로아릴로 치환된 C1 - 6알킬; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기를 나타내고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 것일 수 있으며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있다.
한 구체예에서, R1은 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴 또는 C5 - 12헤테로아릴로 치환된 C1 - 6알킬; 비치환된 C2 - 4알케닐; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기를 나타내고,
R2는 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴; C5 - 12헤테로아릴 또는 수소를 나타내며,
R3는 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴 또는 C5 - 12헤테로아릴로 치환된 C1 - 6알킬; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기를 나타내고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있으며,아릴 및 헤테로아릴은 페닐, 퓨란일, 티오펜일, 피리딘일, 벤조다이옥솔일, 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
한 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 N4-부틸-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드; N4-프로필-N5-메틸 바이구아나이드; N4-헥실-N5-메틸 바이구아나이드; N4-알릴-N5-메틸 바이구아나이드; N4-벤질-N5-메틸 바이구아나이드; N4-(펜에틸)-N5-메틸 바이구아나이드; N4-헥실-N5-(부탄-2-일) 바이구아나이드; N4-(펜에틸)-N5-(부탄-2-일) 바이구아나이드; N4,N5-디부틸 바이구아나이드; N4-헥실-N5-부틸 바이구아나이드; N4-이소프로필-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(부탄-2-일)-N5-부틸 바이구아나이드; N4-알릴-N5-부틸 바이구아나이드; N4-사이클로펜틸-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-부틸 바이구아나이드; N4-아다만틸-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(4-브로모)페닐-N5-부틸 바이구아나이드; N4-벤질-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(2-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(3-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(4-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(4-메톡시)벤질-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(3,4-디클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(티오펜-2-일)에틸-N5-부틸 바이구아나이드; N4-((4-클로로)펜에틸)-N5-부틸 바이구아나이드; N4-(피리딘-3-일)메틸-N5-사이클로헥실 바이구아나이드; N4-(펜에틸)-N5-사이클로헥실 바이구아나이드; N4-(피리딘-3-일)메틸-N5-페닐 바이구아나이드; N4-알릴-N5-벤질 바이구아나이드 염산염; N4-사이클로펜틸-N5-벤질 바이구아나이드; N4-사이클로헵틸-N5-벤질 바이구아나이드; N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-벤질 바이구아나이드; N4-부틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-1-아다만틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-(4-클로로)페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-(4-트리플로로메틸)페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일)메틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-벤질-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-(4-플로로)벤질-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4-(티오펜-2-일)에틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드; N4,N5-디(펜에틸) 바이구아나이드; N4-메틸-N5,N5-(벤질)(메틸) 바이구아나이드; N4-부틸-N5,N5-(벤질)(이소프로필) 바이구아나이드; N4-(4-메톡시)벤질-N5,N5-(메틸)(1-나프틸메틸) 바이구아나이드; N4-(펜에틸)-N5,N5-(메틸)(펜에틸) 바이구아나이드; N4-(펜에틸)-N5,N5-(부틸)(에틸) 바이구아나이드; N4-(펜에틸)-N5,N5-디헥실 바이구아나이드; 또는 N4-(펜에틸)-N5,N5-(벤질)(부틸) 바이구아나이드일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있다. 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 아이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산계 염을 포함하며; 무기산은, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함한다.　 상기 언급된 산 부가염은 예를 들어, a) 상기 화학식 1의 화합물 및 산을 직접 혼합하거나, b) 이들 중 하나를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시켜 혼합시키거나, 또는 c) 화학식 1의 화합물 및 산을 용매 또는 수화 용매 중의 산에 위치시키고 이들을 혼합하는 일반적인 염의 제조방법에 적용하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물이 카르복실기 및 술폰산기와 같은 산성기를 갖는 경우, 화합물은 양쪽이온성 염이 되며, 그러한 염은 알칼리 금속염(예: 나트륨염 및 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예: 칼슘염 및 마그네슘염 등),　무기산계 염(예: 알루미늄염 및 암모늄염 등), 및 염기성 부가염(예: 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민계 염)일 수 있다.　 또한, 상기 화학식 1의 화합물의 염은 염기성 아미노산계 염(예: 아르기닌, 라이신 및 오르니틴계 염) 및 산성 아미노산계 염(예: 아스파르트산계 염)일 수 있다.　
한 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 몇몇 방법을 통해 제조될 수 있다.
한 구체예에서,
하기 화학식 2의 화합물을 염기의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물과 유기용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 및
화학식 4의 화합물을 촉매의 존재하에 화학식 5의 화합물과 탈황반응을 시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2011000098-appb-I000002
[화학식 2]
Figure PCTKR2011000098-appb-I000003
[화학식 3]
Figure PCTKR2011000098-appb-I000004
[화학식 4]
Figure PCTKR2011000098-appb-I000005
[화학식 5]
Figure PCTKR2011000098-appb-I000006
상기 식들에서, R1, R2 , 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 3에서, NCS는 이소티오시아네이트를 나타낸다.
상기 제조방법에서, 염기는 이에 제한되는 것은 아니나, 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 유기용매는 이에 제한되는 것은 아니나, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 디메틸포름아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
한편, 상기 탈황반응에 사용되는 촉매로는 이에 제한되는 것은 아니나, 산화수은, 아이오도메탄, 아이오도메탄/질산은, 아이오도메탄/염화수은, 퍼옥사이드, 구리 또는 아연을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 산화수은을 사용할 수 있다.
상기 제조 방법은 예를 들어 하기 반응식 1로 나타내어질 수 있으며, 이를 단계별로 설명하면 다음과 같다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2011000098-appb-I000007
화학식 1의 화합물의 제조방법에서 중간체로 사용되는 화학식 4의 티오우레아 화합물은 화학식 2의 치환된 아민을 염기의 존재 하에 유기용매 중에서 화학식 3과 반응시켜 화학식 4의 티오우레아 화합물로 변환하여 얻을 수 있다. 그리고 화학식 4의 화합물을 유기용매 중에서 촉매 존재 하에 화학식 5의 화합물과 탈황반응을 시켜 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 화학식 4의 티오우레아 화합물 제조시 사용되는 염기로는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등을 사용할 수 있고, 유기용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 디메틸포름아마이드 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 0 ℃ 내지 실온까지의 범위이다.
상기에서 얻어진 화학식 4의 티오우레아 화합물을 적당한 유기용매(예를 들어 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산 또는 디메틸 포름아마이드 등)에 용해한 후, 촉매를 넣고 혼합물을 환류 교반한다.　 이때 촉매의 양은 화합물 4에 대해 약 1 내지 2몰 당량이며, 화학식 5의 양은 화합물 4에 대해 1 내지 2몰 당량이며, 반응온도는 사용한 용매의 환류 온도까지의 범위(예를 들어, 에탄올의 경우 실온 내지 90 ℃까지)이다. 반응이 완결되면 여과한 후 예를 들어, 염산 등의 산을 이용하여 반응용액의 pH를 바람직하게 약 4 내지 5 정도로 조절하여 생성된 용액을 농축 및 정제함으로써 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득할 수 있다.
이렇게 얻어진 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 혈당강하 작용과 지질저하 작용을 나타내기 때문에 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군 등의 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암, 근육통, 근육세포 손상 및 횡문근 융해로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료용 약학 조성물, 상기 질환의 치료를 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 및 치료상 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.　
한 구체예에서, 상기 당뇨병은 인슐린 비의존성 당뇨병일 수 있다.
한 구체예에서, 상기 암은 유방암, 대장암, 위암, 간암, 폐암, 혈액암, 전립선암, 뇌암, 췌장암, 난소암, 또는 자궁내막암일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 유효 성분 이외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, '약제학적으로 허용가능한 담체'는 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 사실상 비독성 및 비민감성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다. 이러한 부형제의 정확한 비율은 활성 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
본 발명의 약학 조성물은 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제 등과 같은 보조제를 사용하여 원하는 투여 방법에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약학 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화될 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, '대상체'는 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸린 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미하며, 예를 들어, 인간, 오랑우탄, 침팬지, 마우스, 랫트, 개, 소, 닭, 돼지, 염소, 양 등을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한 '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 상기한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예컨대, 성인의 경우, 화학식 1의 화합물은 1일 1회 내지 수회 투여시, 60kg인 성인 남성을 기준으로 kg 당 0.5 내지 100mg 범위의 용량으로 투여할 수 있다. 그러나, 투여 용량은 앞서 예시한 다양한 인자에 따라 변화할 수 있으며, 경우에 따라 상기 투여량 범위보다 적은 양 또는 많은 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 바이구아나이드 유도체는 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 AMPKα 활성화 효과 및 암세포 증식 억제 효과를 나타내어 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암 등의 치료를 위해 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[ 실시예 ]　
실시예 1: N4-부틸-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000008
(1-1) 1-이소티오시아네이토부탄의 합성
0 ℃에서 부틸아민 (6.7 mL, 68.3 mmol)의 1,2-다이클로로에탄 (20 mL) 용액에 카본다이설파이드(4.1 mL, 68.3 mmol)의 1,2-다이클로로에탄 (10 mL) 용액을 15분에 걸쳐 천천히 가하였다. 반응 혼합 용액에 트리에틸아민 (9.53 mL, 68.3 mmol)을 가하고 반응 용기를 실온으로 옮겨 1시간동안 교반하였다. 상기 혼합 용액에 에틸클로로포메이트(6.5 mL, 68.3 mmol)를 가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인한 후, 반응 용기에 물(20 mL)을 가하고 2 N 수산화나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리한 후, 물층을 다이클로로메탄(3 X 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 소금물 (10 mL)로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하여 노란색 액체의 1-이소티오시아네이토부탄 (6.2 g, 78%)을 얻었다. 상기 화합물은 다른 정제 과정없이 다음 반응에 사용하였다.
(1-2) 1- 부틸-3-사이클로헵틸티오우레아의 합성
0 ℃에서 1-이소티오시아네이토부탄 (3.0 g, 26.0 mmol)의 다이클로로메탄 (5 mL) 용액을 1-사이클로헵틸아민 (3.3 mL, 26.0 mmol)의 다이클로로메탄 (20 mL) 용액에 천천히 가하였다. 상기 혼합 용액에 트리에틸아민 (7.3 mL, 52.1 mmol)을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인한 후, 반응용액에 증류수 (10 mL)을 가한 후, 1 N HCl수용액을 가하여 중화하였다. 유기층을 분리하고 물층을 다이클로로메탄 (3 X 20 mL)으로 추출한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 농축액을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 정제하여 노란색 액체의 목적 화합물 (4.1 g, 68%)을 얻었다. 상기 화합물은 다른 정제 과정없이 다음 반응에 사용하였다.
(1-3) N4-부틸-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드 염산 염의 합성
상기 단계 1-2에서 얻은 화합물 (4.1 g, 18.0 mmol)을 에탄올 (20 mL) 용액에서 교반하면서 산화수은(II) (7.8 g, 36.1 mmol)과 구아니딘 염산염 (5.2 g, 54.0 mmol)을 가하였다. 상기 혼합 용액을 12시간 동안 환류 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각하고 셀라이트 545를 사용하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 농축액을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 상기 화합물에 6 N 염산 메탄올 용액 (3 mL)를 가하여 녹인 후, 감압 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 (2.0 g, 38%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.53(br s, 2H), 6.63(br s, 3H), 3.54(m, 1H), 2.99(t, 2H,J = 7.2 Hz), 1.76(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.38-1.49(m, 8H), 1.23-1.37(m, 4H), 0.83(t, 3H, J = 7.8 Hz) ; mp 209-210 ℃
상기 실시예 1의 단계 (1-1)과 (1-2)에서 각각1-부틸아민과1-헵틸아민 대신에 목적 화합물에 상응하는 아민 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법에 의해 티오우레아를 합성하였고, 상기 실시예 1의 단계 (1-3)과 동일한 방법에 의해 하기 실시예 2 내지 50의 목적 화합물을 제조하였다.
실시예 2: N4-프로필-N5-메틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000009
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.45(br s, 2H), 6.70(br s, 3H), 3.03(t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.67(d, 3H, J = 4.2 Hz), 1.46(m, 2H), 0.85(t, 3H, J = 7.2 Hz) ; mp 170-171 ℃
실시예 3: N4-헥실-N5-메틸 바이구아나이드 염산염
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.46(br s, 2H), 6.72(br s, 3H), 3.06(t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.66(d, 3H, J = 4.2 Hz), 1.44(m, 2H), 1.22-1.31(m, 6H), 0.86(t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 4: N4-알릴-N5-메틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000011
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.65(br s, 1H), 7.42(d, 1H, J = 4.2 Hz), 6.71(br s, 3H), 5.82(m, 1H), 5.18(ddd, 1H, J = 16.8, 1.2, 1.2 Hz), 5.09(ddd, 1H, J = 10.2, 1.2, 1.2 Hz), 3.75(m, 2H), 2.68(d, 3H, J = 4.2 Hz) ; mp 156-157 ℃
실시예 5: N4-벤질-N5-메틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000012
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.90(br s, 1H), 7.51(d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.25-7.34(m, 5H), 6.79(br s, 3H), 4.35(d, 2H, J = 5.4 Hz), 2.71(d, 3H, J = 4.8 Hz) ; mp 113-115 ℃
실시예 6: N4-(펜에틸)-N5-메틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000013
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ7.53(br s, 1H), 7.47(br s, 1H), 7.30(m, 3H), 7.22(m, 3H), 6.74(br s, 2H), 3.30(m, 2H), 2.78(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.66(d, 3H, J = 4.8 Hz) ; mp 126-127 ℃
실시예 7: N4-헥실-N5-(부탄-2-일) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000014
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ7.41(br s, 1H), 7.24(br s, 1H), 6.58(br s, 3H), 3.53(m, 1H), 3.04(dt, 2H, J = 6.0, 6.0 Hz), 1.43(m, 4H), 1.27(m, 6H), 1.07(d, 3H, J = 4.2 Hz), 0.85(m, 6H) ; mp 175-176 ℃
실시예 8: N4-(펜에틸)-N5-(부탄-2-일) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000015
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.49(br s, 1H), 7.21-7.35(m, 6H), 6.64(br s, 3H), 3.53(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.80(t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.43(m, 2H), 1.05(dd, 3H, J = 6.6, 2.4 Hz), 0.83(td, 3H, J = 7.8, 2.4 Hz) ; mp 181-183 ℃
실시예 9: N4,N5-디부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000016
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.11(m, 4H), 1.47(tt, 4H, J = 7.2, 7.2 Hz), 1.30(m, 4H), 0.88(t, 6H, J = 7.8 Hz) ; mp 112-114 ℃
실시예 10: N4-헥실-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000017
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.55(br s, 2H), 6.68(br s, 3H), 3.04(m, 4H), 1.44(m, 4H), 1.23-1.32(m, 8H), 0.85(m, 6H)
실시예 11: N4-이소프로필-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000018
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.44(br s, 1H), 7.34(d, 1H, J = 4.8 Hz), 6.61(br s, 3H), 3.67(m, 2H), 3.00(m, 2H), 1.40(tt, 2H, J = 7.8, 7.8 Hz), 1.25(m, 2H), 1.05(d, 6H, J = 6.6 Hz), 0.83(t, 3H, J = 7.8 Hz) ; mp 173-175 ℃
실시예 12: N4-(부탄-2-일)-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000019
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.49(br s, 1H), 7.34(br s, 1H), 6.62(br s, 3H), 3.52(m, 1H), 3.04(dt, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz), 1.44(m, 4H), 1.29(m, 2H), 1.06(d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.87(t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.83(t, 3H, J = 7.8 Hz) ; mp 193-194 ℃
실시예 13: N4-알릴-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000020
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.60(br s, 1H), 7.49(br s, 1H), 6.70(br s, 3H), 5.82(ddt, 1H, J = 17.4, 10.8, 5.4 Hz), 5.18(dd, 1H, J = 17.4, 1.8 Hz), 5.09(dd, 1H, J = 10.8, 1.8 Hz), 3.72(dd, 2H, J = 5.4, 5.4 Hz), 3.06(dt, 2H, J = 7.2, 7.2 Hz), 1.44(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.87(t, 3H, J = 7.8 Hz) ; mp 113-115 ℃
실시예 14: N4-사이클로펜틸-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000021
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.80(br s, 2H), 6.88(br s, 3H), 3.85(m, 1H), 3.05(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.43(m, 6H), 1.29(m, 2H), 0.85(t, 3H, J = 6.6 Hz) ; mp 190-191 ℃
실시예 15: N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000022
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.68(br s, 1H), 7.60(d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.59(br s, 1H), 6.81(br s, 3H), 6.41(dd, 1H, J = 3.3, 1.2 Hz), 6.32(d, 1H, J = 3.3 Hz), 4.30(d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.06(dt, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz), 1.44(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.86(t, 3H, J = 7.8 Hz) ; mp 113-114 ℃
실시예 16: N4-아다만틸-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000023
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.29(br s, 1H), 7.10(br s, 1H), 6.57(br s, 2H), 3.21(dt, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz), 2.08(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.93(m, 5H), 1.50-1.68(m, 6H), 1.47(m, 3H), 1.31(m, 2H), 0.89(t, 3H, J = 7.2 Hz) ; mp 193-194 ℃
실시예 17: N4-(4-브로모)페닐-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000024
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.93(br s, 1H), 7.92(br s, 1H), 7.47(d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.16(d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.13(br s, 3H), 3.13(dt, 2H, J = 6.0, 6.0 Hz), 1.49(m, 2H), 1.34(m, 2H), 0.55(t, 3H, J = 7.2 Hz) ; mp 195-196 ℃
실시예 18: N4-벤질-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000025
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.02(br s, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.24-7.36(m, 5H), 6.83(br s, 3H), 4.33(d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.08(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.86(t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 19: N4-(2-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000026
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.88(dd, 1H, J = 6.0, 4.5 Hz), 7.61(br s, 1H), 7.44(dd, 1H, J = 7.5, 0.6 Hz), 7.29-7.39(m, 3H), 6.77(br s, 3H), 4.40(d. 2H, J = 5.4 Hz), 3.11(m, 2H), 1.49(m, 2H), 1.31(m, 2H), 0.88(t, 3H, J = 7.2 Hz) ; mp 147-148 ℃
실시예 20: N4-(3-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000027
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.02(br s, 1H), 7.62(br s, 1H), 7.51(d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.30-7.37(m, 2H), 7.27(d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.81(br s, 3H), 4.34(s. 2H), 3.09(t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.46(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.87(t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 21: N4-(4-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000028
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.89(br s, 1H), 7.51(br s, 1H), 7.36(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.29(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.70(br s, 3H), 4.27(d, 2H, J = 4.4 Hz), 3.03(dt, 2H, J = 4.4, 4.4 Hz), 1.41(m, 2H), 1.23(m, 2H), 0.82(t, 3H, J = 7.2 Hz) ; mp 113-115 ℃
실시예 22: N4-(4-메톡시)벤질-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000029
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.25(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.94(br s, 3H), 6.89(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.27(d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.73(s, 3H), 3.10(dt, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz), 1.46(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.87(t, 3H, J = 7.2)
실시예 23: N4-(3,4-디클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000030
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.08(br s, 1H), 7.71(d, 1H, J = 1.8 HZ), 7.64(br s, 1H), 7.39(dd, 1H, J = 7.8, 1.8 HZ), 7.31(dd, 1H, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.84(br s, 3H), 4.33(s, 2H), 3.09(t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.45(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.86(t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 24: N4-(티오펜-2-일)에틸-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000031
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48(t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.45(t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.31(m, 1H), 6.87-6.93(m, 2H), 3.28(m, 2H), 3.03(m, 2H), 2.97(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.40(m, 2H), 1.24(m, 2H), 0.83(td, 3H, J = 7.6, 1.2 HZ) ; mp 131-133 ℃
실시예 25: N4-((4-클로로)펜에틸)-N5-부틸 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000032
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.52(m, 2H), 7.51(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.70(br s, 3H), 3.28(m, 2H), 3.04(m, 2H), 2.78(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.42(m, 2H), 1.26(m, 2H), 0.86(t, 3H, J = 7.8 Hz) ; mp 123-124 ℃
실시예 26: N4-(피리딘-3-일)메틸-N5-사이클로헥실 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000033
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.52(d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.47(br s, 1H), 7.92(m, 1H), 7.87(br s, 1H), 7.54(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.40(dd, 1H, J = 7.2, 4.8 Hz), 5.39(s, 2H), 3.88(m, 1H), 1.70(m, 4H), 1.57(m, 1H), 1.04-1.31(m, 5H) ; mp 265-266 ℃
실시예 27: N4-(펜에틸)-N5-사이클로헥실 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000034
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.31(m, 2H), 7.24(m, 3H), 6.80(br s, 3H), 3.38(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.80(t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.79(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.55(m, 1H), 1.10-1.27(m, 5H) ; mp 183-184 ℃
실시예 28: N4-(피리딘-3-일)메틸-N5-페닐 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000035
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74(br s, 1H), 8.58(d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.50(dd, 1H, J = 5.2, 1.6 Hz), 7.81(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.41(dd, 1H, J = 7.8, 5.2 Hz), 7.31(m, 2H), 7.00(m, 3H), 4.57(s, 2H) ; mp 189-190 ℃
실시예 29: N4-알릴-N5-벤질 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000036
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.02(br s, 1H), 7.76(br s, 1H), 7.24-7.39(m, 5H), 6.88(br s, 3H), 6.83(m, 1H), 5.19(d, 1H, J = 17.4 Hz), 5.10(d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.33(d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.76(m, 2H)
실시예 30: N4-사이클로펜틸-N5-벤질 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000037
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.84(t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.55(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.25-7.38(m, 5H), 6.70(br s, 3H), 4.33(d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.86(m, 1H), 1.86(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.48(m, 4H) ; mp 166-167 ℃
실시예 31: N4-사이클로헵틸-N5-벤질 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000038
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.79(t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.43(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.25-7.36(m, 5H), 6.68(br s, 3H), 4.31(d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.60(m, 1H), 1.83(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.46-1.58(m, 6H), 1.37(m, 2H) ; mp 210-202 ℃
실시예 32: N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-벤질 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000039
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.02(br s, 1H), 7.93(br s, 1H), 7.61(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.25-7.39(m, 5H), 6.91(br s, 3H), 6.42(dd, 1H, J = 2.4, 1.8 Hz), 6.32(d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.35(s, 4H) ; mp 116-117 ℃
실시예 33: N4-부틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000040
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.46(t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.44(t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.26(m, 2H), 7.19(m, 3H), 6.62(br s, 3H), 3.25(m, 2H), 3.01(m, 2H), 2.75(t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.39(m, 2H), 1.23(m, 2H), 0.83(t, 3H, J = 7.2 Hz) ; mp 178-179 ℃
실시예 34: N4-1-아다만틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000041
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.20-7.35(m, 5H), 7.14(br s, 1H), 6.58(br s, 3H), 3.20(m, 2H), 2.78(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.82-2.01(m, 9H), 1.56-1.68(m, 6H) ; mp 251-252 ℃
실시예 35: N4-페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000042
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.65(br s, 1H), 7.23-7.38(m, 6 H), 7.16(m, 2H), 7.09(m, 1H), 7.06(br s, 2H), 3.38(m, 2H), 2.85(t, 2H, J = 7.2 Hz) ; mp 232-233 ℃
실시예 36: N4-(4-클로로)페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000043
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.19-7.35(m, 10H), 6.94(br s, 3H), 3.41(m, 2H), 2.83(t, 2H, J = 7.2 Hz) ; mp 115-116 ℃
실시예 37: N4-(4-트리플로로메틸)페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000044
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.06(br s, 1H), 8.04(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.75(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.34(m, 5H), 7.10(t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.69(br s, 2H), 3.31(m, 2H), 2.70(t, 2H, J = 7.2 Hz) ; mp 150-151 ℃
실시예 38: N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000045
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.88(br s, 1H), 7.62(br s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.21-7.32(m, 5H), 6.83(br s, 3H), 6.42(m, 1H), 6.31(m, 1H), 4.32(s, 2H), 3.31(m, 2H), 2.80(t, 2H, J = 7.2 Hz)
실시예 39: N4-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일)메틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000046
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.84(br s, 1H), 7.54(br s, 1H), 7.21-7.32(m, 5H), 6.85-6.89(m, 2H), 6.75(m, 4H), 5.99(s, 2H), 4.22(s, 2H), 3.32(m, 2H), 2.79(t, 2H, J = 7.2 Hz) ; mp 168-169 ℃
실시예 40: N4-벤질-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000047
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.87(t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.53(t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.17-7.31(m, 10H), 6.71(br s, 3H), 4.29(2H, J = 6.0 Hz), 3.29(m, 2H), 2.77(t, 2H, J = 7.8 Hz) ; mp 165-166 ℃
실시예 41: N4-(4-플로로)벤질-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000048
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.96(t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.62(t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.10-7.34(m, 9H), 6.80(br s, 3H), 4.31(d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.31(m, 2H), 2.81(t, 2H, J = 7.2 Hz) ; mp 125-127 ℃
실시예 42: N4-(티오펜-2-일)에틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000049
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.56(br s, 2H), 7.36(dd, 1H, J = 5.4, 0.6 Hz), 7.21-7.32(m, 5H), 6.97(dd, 1H, J = 5.4, 3.6 Hz), 6.90(d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.73(br s, 3H), 3.28-3.42(m, 4H), 3.00(t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.79(t, 2H, J = 7.8 Hz) ; mp 183-185 ℃
실시예 43: N4,N5-디(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000050
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.47(t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.15-7.28(m, 5H), 6.64(br s, 1H), 3.25(m, 2H), 2.73(t, 2H, J = 7.2 Hz) ; mp 183-184 ℃
실시예 44: N4-메틸-N5,N5-(벤질)(메틸) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000051
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.78(q, 1H, J = 4.2 Hz), 7.26-7.38(m, 5H), 6.66(br, 3H), 4.51(s, 2H), 2.84(s, 3H), 2.73(d, 3H, J = 4.2 Hz) ; mp 120-122 ℃
실시예 45: N4-부틸-N5,N5-(벤질)(이소프로필) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000052
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.60(br s, 1H), 7.23-7.34(m, 5H), 6.67(br s, 3H), 4.58(s, 2H), 4.45(m, 1H) 2.99(m, 2H), 1.33(m, 2H), 1.09(d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.06(m, 2H), 0.77(t, 3H, J = 7.8 Hz) ; mp 170-171 ℃
실시예 46: N4-(4-메톡시)벤질-N5,N5-(메틸)(1-나프틸메틸) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000053
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.29(br s, 1H), 7.94(d, 1H. J = 7.8 Hz) 7.87(d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.52(m, 2H), 7.47(dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.33(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.22(d, 2H, J =7.8 Hz), 6.86(d, 2H, J =7.8 Hz), 6.82 (br s, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.26 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.70 (s, 3H), 2.83 (s, 3H) ; mp 125-127 ℃
실시예 47: N4-(펜에틸)-N5,N5-(메틸)(펜에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000054
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.67(br s, 1H), 7.17-7.28(m, 10H), 6.56(br s, 3H), 3.42(t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.22(m, 2H), 2.83(s, 3H), 2.76(m, 4H) ; mp 144-145 ℃
실시예 48: N4-(펜에틸)-N5,N5-(부틸)(에틸) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000055
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.53(br s, 1H), 7.20-7.31 (m, 5H), 6.50 (br s, 3H), 3.31(dt, 2H, J = 7.2, 7.2 Hz), 3.23 (m, 4H), 2.83 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.43(m, 2H), 1.23(m, 2H), 1.04(t, 3H, J = 7.8 Hz), 0.87(t, 3H, J = 7.2 Hz) ; mp 228-229 ℃
실시예 49: N4-(펜에틸)-N5,N5-디헥실 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000056
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.51(br s, 1H), 7.15-7.26(m, 5H), 6.50(br s, 3H), 3.17-3.21(m, 6H), 2.79 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.39(m, 4H), 1.14-1.25(m, 12H), 0.82(t, 6H, J = 7.2 Hz) ; mp 138-140 ℃
실시예 50: N4-(펜에틸)-N5,N5-(벤질)(부틸) 바이구아나이드 염산염
Figure PCTKR2011000098-appb-I000057
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.69-7.71(br s, 1H), 7.19-7.36(m, 10H), 6.67(br s, 3H), 4.55(s, 2H), 3.29(m, 2H), 3.17(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.83(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.37(m, 2H), 1.16(m, 2H), 0.80(t, 3H, J = 7.8 Hz) ; mp 184-185 ℃
[ 시험예 ]　
본 발명의 실시예들에서 기술된 방식으로 합성된 화합물을 하기 시험예에 기재된 방법에 따라 암세포 증식 억제 효과 및 AMPKα 활성화 효과를 평가하였다.
시험예 1: 암세포 증식 억제 효과 측정
인간의 대장암에서 유래한 HCT116 세포를 사용하였고, MTT(3-(4,5-디메틸사아졸-2-일)-2.5-디테트라졸리움브로마이드) 시약을 이용하여 세포생장이 50%로 억제되는 농도 (세포생장억제농도, GIC50) 값을 측정하여 바이구아나이드 유도체의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
먼저, HCT116 세포를 10% 송아지 혈청이 포함된 DMEM 배지에서 각각의 세포 수가 약 5000개가 되도록 96웰 플레이트에 넣고 24시간 배양하였다. 다음으로 각 화합물의 GIC50값을 구하기 위해서 100 uM(또는 200 uM), 25 uM, 6.25 uM, 1.56 uM 그리고 0.39 uM로 상기 배양액에 각각 처리하여 48시간 동안 배양하였다. 화합물의 처리 후 살아있는 세포를 확인하기 위하여 MTT를 배양액에 첨가하고 3시간 동안 더 배양하였다. 생성된 포마잔 트리스탈 (formazane crystal)은 디메틸설폭사이드(DMSO)를 이용하여 용해시킨 후 560nm에서 용액의 흡광도를 측정하였다. 48시간을 배양한 후 화합물을 처리하지 않은 웰 플레이트에서 배양된 세포 개수 대비 실시예에서 합성된 화합물들을 처리한 웰 플레이트에서 생존하는 세포의 개수를 각 처리 농도에 따른 세포 생존율(%)로 나타낸다. 이를 이용하여 세포 생존율 곡선 그래프를 작성하고 성장이 50%로 억제되는 화합물의 농도 (GIC50) 값을 계산하여 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
암세포 성장 억제 효과의 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
표 1
실시예 GIC50 (uM) @ HCT116 실시예 GIC50 (uM) @ HCT116
Metformin HCl 2172
1 >200 26 >100
2 >100 27 >100
3 >100 28 >100
4 >100 29 >200
5 >100 30 >200
6 >100 31 >100
7 >100 32 >100
8 >100 33 6.5
9 >100 34 18.7
10 30.3 35 104.7
11 >100 36 9.3
12 >200 37 12.4
13 >200 38 >100
14 >100 39 >100
15 >200 40 85.6
16 34.7 41 42.8
17 126.3 42 76.0
18 >200 43 70.2
19 >100 44 >100
20 54.1 45 >100
21 13.5 46 99.1
22 >100 47 >100
23 35.3 48 >100
24 >100 49 >100
25 26.5 50 59.1
시험예 2: AMPKα 활성화 효과 측정
인간 유방암 세포에서 유래한 MCF7 세포를 사용하였고, AMPKα immunoassay kit(Invitrogen, catalog No. KHO0651)를 이용하여 바이구아나이드 유도체에 의한 AMPKα (5'-AMP-activated protein kinase alpha) 활성화 효과를 확인하였다.
MCF7 세포를 10% 송아지 혈청이 포함된 DMEM 배지에서 배양하고 세포수가 약 5X105개가 되도록 6웰 플레이트에 넣은 후, 5% CO2가 공급되는 배양기에서 세포를 배양하였다. 상기 배양액에 상기 실시예에서 합성한 유도체들을 50 uM로 처리한 후 24시간 동안 배양하였다. 다음으로 AMPKα immunoassay kit 사용설명서에서 제시하는 방법으로 세포를 용해한 후, 단백질 정량을 통해 20 ug의 세포 용해물을 수득한 후, AMPKα immunoassay kit 사용설명서에서 제시하는 방법에 따라 상기 세포 용해물로부터 AMPKα 트레오닌 172잔기 (Thr172)의 인산화된 정도를 확인하여 그 결과를 얻었다. 바이구아나이드 유도체에 의한 AMPKα 활성화 정도는 바이구아나이드 유도체를 처리하지 않은 상태로 배양된 세포에서의 인산화된 AMPKα 대비, 상기 실시예에서 합성된 화합물들의 존재 하에서 배양된 세포에서의 인산화된 AMPKα 의 정도로 나타내었다.
또한, 대조군으로 메트포르민을 사용하여 (시험예 2)와 동일한 방법으로 실험을 수행하였고, AMPKα 활성화 효과의 결과는 1 mM 메트포르민 처리시 활성화되는 AMPKα 의 효과와 비교하였다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
표 2
실시예 AMPK 활성화
0 50 uM fold
Metformin HCl 6.8 21.5 (@ 1mM) 3.2
1 5.3 21.1 4.0
2 6.8 6.5 1.0
3 6.8 35.5 5.2
4 6.8 5.3 0.8
5 6.8 10.8 1.6
6 6.8 33.1 4.9
7 6.8 39.5 5.8
8 6.8 18.4 2.7
9 6.8 25.6 3.8
10 5.3 38.1 7.2
11 6.8 4.2 0.6
12 5.3 8.1 1.5
13 5.3 20.5 3.9
14 6.8 23.2 3.4
15 5.3 19.4 3.7
16 5.3 35.3 6.7
17 6.8 26.3 3.9
18 5.3 9.6 1.8
19 6.8 19.1 2.8
20 4.9 7.2 1.5
21 　 N.D 　
22 6.8 29.9 4.4
23 2.5 19.5 7.8
24 6.8 29.9 4.4
25 2.5 16.7 6.7
26 6.8 15.4 2.3
27 6.8 18.7 2.7
28 6.8 6.7 1.0
29 5.3 5.5 1.0
30 5.3 7.3 1.4
31 6.8 44.6 6.6
32 6.8 16.9 2.5
33 　 N.D 　
34 2.5 20.8 8.3
35 6.8 9.0 1.3
36 　 N.D 　
37 2.5 10.2 4.1
38 6.8 22.0 3.2
39 6.8 6.4 0.9
40 5.3 20.5 3.9
41 2.5 10.1 4.0
42 5.3 31.5 5.9
43 5.3 23.8 4.5
44 6.8 12.8 1.9
45 6.8 7.1 1.0
46 5.3 19.5 3.7
47 6.8 7.2 1.1
48 6.8 6.6 1.0
49 6.8 35.2 5.2
50 5.3 21.4 4.0
결론적으로, 암세포 증식 억제 효과에 있어서 상기 실시예에서 합성된 유도체들이 암세포 특히, 대장암 세포의 생존을 효과적으로 억제하는 것을 알 수 있었다. 또한, AMPKα 활성화에 있어서 대조군인 메트포르민보다 20배 낮은 농도에서도 더 좋은 AMPKα 활성화 효과를 보이는 화합물들은 대조군보다 적어도 20배 이상 효과가 좋은 것으로 판단할 수 있다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2011000098-appb-I000058
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, C5 - 12아릴, C5 - 12헤테로아릴, C3 - 10사이클로알킬, 하이드록시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환된 C1 - 12알킬; C1 - 12알콕시; C2 - 4알케닐; C3 - 10사이클로알킬; 하이드록시; 할로겐; C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기 또는 수소를 나타내고,
    상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, 할로겐으로 치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 것이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로,
    비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴, C5 -12 헤테로아릴, C3 - 10사이클로알킬, 하이드록시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환된 C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 비치환된 C2 - 4알케닐; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; 하이드록시; 할로겐; C5 - 12아릴 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기 또는 수소를 나타내고,
    상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 것이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환된 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴 또는 C5 - 12헤테로아릴로 치환된 C1 - 6알킬; 비치환된 C2 - 4알케닐; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; C5 - 12아릴 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기를 나타내고,
    R2는 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴; C5 - 12헤테로아릴 또는 수소를 나타내며,
    R3는 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴 또는 C5 - 12헤테로아릴로 치환된 C1 - 6알킬; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬, C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기를 나타내고,
    상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 것이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환된 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴 또는 C5 - 12헤테로아릴로 치환된 C1 - 6알킬; 비치환된 C2 - 4알케닐; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기를 나타내고,
    R2는 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴; C5 - 12헤테로아릴 또는 수소를 나타내며,
    R3는 비치환된 C1 - 7알킬; C5 - 12아릴 또는 C5 - 12헤테로아릴로 치환된 C1 - 6알킬; 비치환된 C3 - 10사이클로알킬; C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기를 나타내고,
    상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환되거나 비치환된 것이며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 페닐, 퓨란일, 티오펜일, 피리딘일, 벤조다이옥솔일, 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이
    N4-부틸-N5-사이클로헵틸 바이구아나이드;
    N4-프로필-N5-메틸 바이구아나이드;
    N4-헥실-N5-메틸 바이구아나이드;
    N4-알릴-N5-메틸 바이구아나이드;
    N4-벤질-N5-메틸 바이구아나이드;
    N4-(펜에틸)-N5-메틸 바이구아나이드;
    N4-헥실-N5-(부탄-2-일) 바이구아나이드;
    N4-(펜에틸)-N5-(부탄-2-일) 바이구아나이드;
    N4,N5-디부틸 바이구아나이드;
    N4-헥실-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-이소프로필-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(부탄-2-일)-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-알릴-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-사이클로펜틸-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-아다만틸-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(4-브로모)페닐-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-벤질-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(2-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(3-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(4-클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(4-메톡시)벤질-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(3,4-디클로로)벤질-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(티오펜-2-일)에틸-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-((4-클로로)펜에틸)-N5-부틸 바이구아나이드;
    N4-(피리딘-3-일)메틸-N5-사이클로헥실 바이구아나이드;
    N4-(펜에틸)-N5-사이클로헥실 바이구아나이드;
    N4-(피리딘-3-일)메틸-N5-페닐 바이구아나이드;
    N4-알릴-N5-벤질 바이구아나이드 염산염;
    N4-사이클로펜틸-N5-벤질 바이구아나이드;
    N4-사이클로헵틸-N5-벤질 바이구아나이드;
    N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-벤질 바이구아나이드;
    N4-부틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-1-아다만틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-(4-클로로)페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-(4-트리플로로메틸)페닐-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-(퓨란-2-일)메틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일)메틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-벤질-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-(4-플로로)벤질-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-(티오펜-2-일)에틸-N5-(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4,N5-디(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-메틸-N5,N5-(벤질)(메틸) 바이구아나이드;
    N4-부틸-N5,N5-(벤질)(이소프로필) 바이구아나이드;
    N4-(4-메톡시)벤질-N5,N5-(메틸)(1-나프틸메틸) 바이구아나이드;
    N4-(펜에틸)-N5,N5-(메틸)(펜에틸) 바이구아나이드;
    N4-(펜에틸)-N5,N5-(부틸)(에틸) 바이구아나이드;
    N4-(펜에틸)-N5,N5-디헥실 바이구아나이드; 또는
    N4-(펜에틸)-N5,N5-(벤질)(부틸) 바이구아나이드인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염이 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염인
    상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 하기 화학식 2의 화합물을 염기의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물과 유기용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 및
    화학식 4의 화합물을 촉매의 존재하에 화학식 5의 화합물과 탈황반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2011000098-appb-I000059
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2011000098-appb-I000060
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2011000098-appb-I000062
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2011000098-appb-I000063
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로,
    C5 - 12아릴, C5 -12 헤테로아릴, C3 - 10사이클로알킬, 하이드록시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-12알킬; C1 - 12알콕시; C2 - 4알케닐; C3 - 10사이클로알킬; 하이드록시; 할로겐; C5 - 12아릴; 및 C5 - 12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수소치환기 또는 수소를 나타내고,
    상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, 할로겐으로 치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환된 것이며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴의 비수소치환기는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있고,
    상기 NCS는 이소티오시아네이트를 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 염기가 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 유기용매가 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 촉매는 산화수은, 아이오도메탄, 아이오도메탄/질산은, 아이오도메탄/염화수은, 퍼옥사이드, 구리 또는 아연인 방법.
  10. 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 의약.
  11. 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암, 근육통, 근육세포 손상 및 횡문근 융해로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료용 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 당뇨병이 인슐린 비의존성 당뇨병인 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 대장암, 위암, 간암, 폐암, 혈액암, 전립선암, 뇌암, 췌장암, 난소암, 또는 자궁내막암인 약학 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 정제, 캅셀제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화되는 것인 약학 조성물.
  15. 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암, 근육통, 근육세포 손상 및 횡문근 융해로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 당뇨병이 인슐린 비의존성 당뇨병인 용도.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 대장암, 위암, 간암, 폐암, 혈액암, 전립선암, 뇌암, 췌장암, 난소암, 또는 자궁내막암인 용도.
  18. 치료상 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 당뇨, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 대사성 증후군, 암, 근육통, 근육세포 손상 및 횡문근 융해로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 당뇨병이 인슐린 비의존성 당뇨병인 방법.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 대장암, 위암, 간암, 폐암, 혈액암, 전립선암, 뇌암, 췌장암, 난소암, 또는 자궁내막암인 방법.
PCT/KR2011/000098 2010-01-06 2011-01-06 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 WO2011083999A2 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201180005604.XA CN102725264B (zh) 2010-01-06 2011-01-06 双胍衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物
US13/520,905 US9133110B2 (en) 2010-01-06 2011-01-06 Biguanide derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same as an active ingredient
EP11731937A EP2522654A2 (en) 2010-01-06 2011-01-06 Biguanide derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same as an active ingredient
US14/847,692 US9464042B2 (en) 2010-01-06 2015-09-08 Biguanide derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same as an active ingredient

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2010-0001021 2010-01-06
KR20100001021 2010-01-06
KR1020110001442A KR101285719B1 (ko) 2010-01-06 2011-01-06 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
KR10-2011-0001442 2011-01-06

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US13/520,905 A-371-Of-International US9133110B2 (en) 2010-01-06 2011-01-06 Biguanide derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same as an active ingredient
US14/847,692 Division US9464042B2 (en) 2010-01-06 2015-09-08 Biguanide derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same as an active ingredient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2011083999A2 true WO2011083999A2 (ko) 2011-07-14
WO2011083999A3 WO2011083999A3 (ko) 2011-11-17

Family

ID=44919837

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2011/000097 WO2011083998A2 (ko) 2010-01-06 2011-01-06 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
PCT/KR2011/000098 WO2011083999A2 (ko) 2010-01-06 2011-01-06 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2011/000097 WO2011083998A2 (ko) 2010-01-06 2011-01-06 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물

Country Status (6)

Country Link
US (5) US9133110B2 (ko)
EP (2) EP2522654A2 (ko)
JP (1) JP2013516461A (ko)
KR (4) KR101274981B1 (ko)
CN (2) CN102725263A (ko)
WO (2) WO2011083998A2 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013022278A2 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Hanall Biopharma Co., Ltd. N1-cyclic amine-n5-substituted phenyl biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
US10278931B2 (en) 2015-10-13 2019-05-07 Innopharmascreen Inc. Composition for treatment of inflammatory bowel disease and atopic dermatitis

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2522654A2 (en) 2010-01-06 2012-11-14 HanAll Biopharma Co., Ltd. Biguanide derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same as an active ingredient
EP2742020B1 (en) * 2011-08-08 2017-10-25 Immunomet Therapeutics Inc. N1-cyclic amine-n5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
WO2013188452A1 (en) 2012-06-11 2013-12-19 The Regents Of The University Of California Compounds and methods of treating cancer
WO2014015157A2 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Philadelphia Health & Education Corporation Novel sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same
WO2014123364A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-14 Hanall Biopharma Co., Ltd. N1-cyclic amine-n5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
KR102034899B1 (ko) * 2013-02-07 2019-10-22 이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드 Ν１-고리아민-ν５-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
WO2015026215A1 (ko) * 2013-08-23 2015-02-26 가톨릭대학교 산학협력단 바이구아나이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
US10369121B2 (en) 2013-08-23 2019-08-06 The Catholic University Of Korea Industry-Academic Cooperation Foundation Pharmaceutical composition for preventing or treating immune diseases or inflammatory diseases, containing biguanide derivative compound as active ingredient
US10272055B2 (en) * 2014-03-06 2019-04-30 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds and methods
EP3131877B1 (en) * 2014-04-17 2023-07-19 Immunomet Therapeutics Inc. Biguanide compounds
EP3130582B8 (en) * 2014-04-29 2019-01-02 The Catholic University of Korea Industry-Academic Cooperation Foundation Compound having immune disease treatment effect and use thereof
WO2015167243A1 (ko) * 2014-04-29 2015-11-05 가톨릭대학교 산학협력단 면역질환 치료효과를 갖는 신규한 화합물 및 이의 용도
WO2016036676A1 (en) * 2014-09-02 2016-03-10 Jane Hsiao Pharmaceutical composition for treatment of cancer using phenothiazine
CN104230760B (zh) * 2014-09-02 2016-07-06 浙江工业大学 N-芳基取代的双胍氢溴酸盐类化合物及制备方法和应用
CN104262205B (zh) * 2014-09-02 2017-04-12 浙江工业大学 N‑芳基双胍氢碘酸盐类化合物及其制备方法和应用
KR102216701B1 (ko) 2014-11-20 2021-02-18 이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도
CZ307146B6 (cs) * 2015-03-31 2018-02-07 Kkcg Se Trifenylfosfoniové analogy biguanidu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva
US10215554B2 (en) * 2015-04-17 2019-02-26 Industry-University Cooperation Foundation Hanyang University Apparatus and method for non-contact sample analyzing using terahertz wave
KR102364358B1 (ko) * 2015-04-30 2022-02-17 이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드 구아니딘 화합물 및 이의 용도
CN104961656B (zh) * 2015-05-27 2017-01-25 山西大学 一种双胍化合物及其制备方法
CN104926695B (zh) * 2015-06-01 2017-05-31 上海仁力医药科技有限公司 防治辐射损伤的化合物rl‑66301、单晶及其制备方法和应用
CN104829497B (zh) * 2015-06-01 2017-07-18 上海仁力医药科技有限公司 一种双胍类化合物及其制备方法和应用
CN104829496B (zh) * 2015-06-01 2017-03-15 高尔医药科技(上海)有限公司 双胍类化合物及其制备方法与应用
KR101796479B1 (ko) 2016-06-24 2017-11-13 주식회사 인코스팜 피부 염증 또는 노화를 개선하는 신규 자가포식작용 활성화 유도 화합물
ES2846833T3 (es) 2016-07-18 2021-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Ligandos de obtención de imágenes de tau por PET
US11261157B2 (en) 2016-12-08 2022-03-01 Novatarg, Inc. Fused bicyclic alkylene linked imidodicarbonimidic diamides, methods for synthesis, and uses in therapy
CN106986791A (zh) * 2017-05-11 2017-07-28 杜剑平 一种治疗肿瘤的药物化合物及其制备方法和应用
US11117870B2 (en) 2017-11-01 2021-09-14 Drexel University Compounds, compositions, and methods for treating diseases
CN108030777B (zh) * 2017-12-05 2019-11-12 湖南师范大学 氯胍在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108785106B (zh) * 2018-06-05 2021-03-16 中国科学院上海硅酸盐研究所 一种胶状含银磷酸钙纳米复合材料及其制备方法和应用
JP7358403B2 (ja) 2018-06-05 2023-10-10 アンスティテュ・クリー ビグアニジルラジカルを含む新規化合物及びその使用
CN111018748A (zh) * 2019-12-27 2020-04-17 广东省生物医药技术研究所 化合物(s)-1-(1-萘基)乙基双胍及其制备方法和应用
US11091426B1 (en) 2020-05-05 2021-08-17 United Arab Emirates University Cycloheptylamine derivatives as anti-diabetic agents
US20230416196A1 (en) 2020-11-18 2023-12-28 Institut Curie Dimer of biguanidines and their therapeutic uses
US20240067603A1 (en) * 2020-12-16 2024-02-29 Regents Of The University Of Minnesota Cubanyl biguanide compounds
CN113354561B (zh) * 2021-04-17 2023-03-28 中山大学 双胍衍生物及其应用与制剂
CN114605291B (zh) * 2022-04-10 2023-11-14 烟台大学 蒽甲基-双胍类抗癌化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960949A (en) * 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
WO2001091696A2 (fr) * 2000-05-26 2001-12-06 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
WO2009113092A2 (en) * 2008-01-23 2009-09-17 Usv Limited Process for preparation of proguanil hydrochloride

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB607720A (en) 1945-12-31 1948-09-03 Arthur Donald Ainley Manufacture of biguanide derivatives
DE833959C (de) 1946-01-25 1952-03-13 Ici Ltd Verfahren zur Herstellung von chemotherapeutisch wertvollen Biguanidderivaten
US2531404A (en) * 1948-02-25 1950-11-28 Ici Ltd Biguanide compounds
US2631146A (en) * 1952-11-13 1953-03-10 American Cyanamid Co Biguanide salts of penicillin
US2768204A (en) * 1956-02-27 1956-10-23 American Cyanamid Co Guanylchloroformamidine hydrochlorides
DE1291331B (de) * 1964-10-16 1969-03-27 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur Herstellung von Biguanidsalzen aus Guanidinen
US3366650A (en) * 1965-10-07 1968-01-30 Squibb & Sons Inc Tetra-and penta-fluoro-phenyl- and phenylalkyl-biguanides and salts thereof
JPS5283906A (en) * 1976-01-01 1977-07-13 Hoffmann La Roche Biguanide salt
US4183958A (en) * 1978-09-26 1980-01-15 Gaf Corporation Fungicidal 1-(alkoxyphenyl)-5-(substituted phenyl) biguanide compounds
CA2064664C (en) * 1991-04-05 2000-01-11 Hiroshi Ishikawa Biguanide derivatives, manufacturing method thereof, and disinfectants containing the derivatives
JP2662343B2 (ja) * 1991-06-19 1997-10-08 大塚製薬株式会社 モノビグアナイド誘導体とこの誘導体を含有した消毒薬
CA2499597C (en) * 2002-09-20 2012-01-17 Unchalee Kositprapa Multistage formulation containing a biguanide and thiazolidindione derivatives
KR100774774B1 (ko) * 2006-07-20 2007-11-07 일동제약주식회사 메트포르민 서방성 제제 및 그 제조방법
US8058312B2 (en) * 2007-01-29 2011-11-15 Hanall Biopharma Co., Ltd. N, N-dimethyl imidodicarbonimidic diamide acetate, method for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
KR20090005513A (ko) * 2007-07-09 2009-01-14 한올제약주식회사 메트포르민 말론산염, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는약제학적 조성물
WO2009148623A2 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Stc.Unm Methods and related compositions for the treatment of cancer
KR101041428B1 (ko) * 2008-10-13 2011-06-14 한국화학연구원 Ｎ1-2-티오펜-2-일에틸-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
KR101083300B1 (ko) * 2008-10-13 2011-11-14 한국화학연구원 Ｎ1-벤조［1,3］다이옥솔-5-일메틸-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
EP2522654A2 (en) 2010-01-06 2012-11-14 HanAll Biopharma Co., Ltd. Biguanide derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same as an active ingredient

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960949A (en) * 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
WO2001091696A2 (fr) * 2000-05-26 2001-12-06 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
WO2009113092A2 (en) * 2008-01-23 2009-09-17 Usv Limited Process for preparation of proguanil hydrochloride

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARRINGTON, H. C. ET AL.: 'Synthetic Antimalarials. Part XLIX. The structure and Synthesis of the Dihydrotriazine Metabolite of Proguanil' J. CHEM. SOC. 01 January 1954, pages 1017 - 1031 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013022278A2 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Hanall Biopharma Co., Ltd. N1-cyclic amine-n5-substituted phenyl biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
US10278931B2 (en) 2015-10-13 2019-05-07 Innopharmascreen Inc. Composition for treatment of inflammatory bowel disease and atopic dermatitis

Also Published As

Publication number Publication date
KR101715984B1 (ko) 2017-03-14
US20120283299A1 (en) 2012-11-08
US20120309799A1 (en) 2012-12-06
WO2011083998A3 (ko) 2011-10-27
CN102725263A (zh) 2012-10-10
WO2011083998A2 (ko) 2011-07-14
EP2522653A4 (en) 2013-06-12
CN102725264A (zh) 2012-10-10
WO2011083999A3 (ko) 2011-11-17
KR20110081095A (ko) 2011-07-13
US10376480B2 (en) 2019-08-13
US20160317478A1 (en) 2016-11-03
US9464042B2 (en) 2016-10-11
US20150376123A1 (en) 2015-12-31
US20180256520A1 (en) 2018-09-13
KR20130069704A (ko) 2013-06-26
US9416098B2 (en) 2016-08-16
KR101285719B1 (ko) 2013-07-18
EP2522654A2 (en) 2012-11-14
JP2013516461A (ja) 2013-05-13
KR101274981B1 (ko) 2013-06-18
EP2522653A2 (en) 2012-11-14
KR20110081093A (ko) 2011-07-13
US9133110B2 (en) 2015-09-15
KR101704683B1 (ko) 2017-02-09
KR20130060250A (ko) 2013-06-07
US9993446B2 (en) 2018-06-12
CN102725264B (zh) 2014-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2011083999A2 (ko) 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
AU2017374460B2 (en) Novel phenyl propionic acid derivatives and uses thereof
WO2013022278A2 (en) N1-cyclic amine-n5-substituted phenyl biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
WO2016080810A2 (ko) 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도
WO2022216094A1 (ko) Glp-1 수용체 효능제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
EP2742020A2 (en) N1-cyclic amine-n5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
WO2018012907A1 (ko) Pi3k를 억제하는 신규한 퀴나졸리논 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2017018751A1 (ko) Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2018004258A1 (ko) 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2018004213A1 (ko) Smo 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
WO2011159137A2 (ko) 신규한 티오우레아 또는 우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ａｉｄｓ 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2014109530A1 (ko) 2-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2011122815A2 (en) Novel quinoxaline derivatives
WO2012148140A2 (ko) 혈관 신생 억제 및 항산화 효과를 가지는 이미다졸계 알칼로이드 유도체 및 이의 제조방법
WO2011014009A2 (ko) 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물
WO2017131425A1 (ko) Jnk 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도
WO2018164549A1 (ko) 말릭산 탈수소효소 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022103149A1 (ko) 신규한 카바졸 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022177313A1 (ko) 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도
WO2020139001A1 (ko) 세포 내 atp 생성 촉진을 위한 약제학적 조성물
WO2020101450A1 (ko) 아질사르탄 유도체 화합물, 이의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
WO2015111967A1 (ko) 페녹시아크릴 유도체 및 이의 용도
WO2020190073A1 (ko) 신규한 아졸로피리미딘 헤테로고리 화합물을 유효 성분으로 함유하는 약제학적 조성물
WO2014185561A1 (ko) 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 ｕｃｈ－ｌ１ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2019093699A1 (ko) 셀레노사마필린 a와 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201180005604.X

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11731937

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012547968

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase in:

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13520905

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1903/MUMNP/2012

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011731937

Country of ref document: EP