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CN104262205B - N‑芳基双胍氢碘酸盐类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

N‑芳基双胍氢碘酸盐类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN104262205B
CN104262205B CN201410442518.0A CN201410442518A CN104262205B CN 104262205 B CN104262205 B CN 104262205B CN 201410442518 A CN201410442518 A CN 201410442518A CN 104262205 B CN104262205 B CN 104262205B
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iii
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Anhui Aibo Biotechnology Co ltd
Guangdong Gaohang Intellectual Property Operation Co ltd
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Zhejiang University of Technology ZJUT
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Abstract

本发明公开了一种如式(III)所示的N‑芳基双胍氢碘酸盐类化合物，其制备方法为：将式(I)所示的双胍盐酸盐与式(II)所示的芳香碘代物混合加入溶剂中，在金属铜催化剂的催化作用下，以及配体和碱性物质的存在下，于60～100℃搅拌反应2～20h，反应结束后，反应液经后处理得到式(III)所示N‑芳基双胍氢碘酸盐类化合物；本发明所述式(III)所示的N‑芳基双胍氢碘酸盐类化合物可应用于制备治疗胎盘绒毛癌的药物。

Description

N-芳基双胍氢碘酸盐类化合物及其制备方法和应用
(一)技术领域
本发明涉及一种新的N-芳基双胍氢碘酸盐类化合物及其制备方法，以及在制备治疗胎盘绒毛癌药物中的应用。
(二)背景技术
双胍类化合物是一类重要的含氮化合物，具有广泛的生物活性，包括抗高血糖活性、抗肿瘤活性、抗细菌活性等。而对双胍衍生物的研究报道较少，主要包括通过二甲双胍与卤代脂肪烃或二硫化合物反应，合成N-烷基及N-烷硫基取代的双胍类化合物。因此，制备新颖的双胍类化合物并研究其抗肿瘤的活性具有重要的理论意义和实际应用价值。
(三)发明内容
本发明采用如下技术方案：
一种如式(III)所示的N-芳基双胍氢碘酸盐类化合物：
式(III)中：R1，R2各自独立为氢、C1～C10烷基或C6～C10芳基，或者R1，R2和两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8的杂环；优选R1，R2各自独立为氢、甲基或苯基，或者R1，R2和两者之间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环；R3表示氢或苯环上的一个取代基，所述的取代基选自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C6～C10芳基、卤素、含氮吸电子取代基或磺酰基，优选R3表示氢或苯环上的一个取代基，所述的取代基选自甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、氰基、硝基、氟、氯、溴或N-吡咯磺酰基；
本发明还提供了一种式(III)所示的N-芳基双胍氢碘酸盐类化合物的制备方法，所述的制备方法为：
将式(I)所示的双胍盐酸盐与式(II)所示的芳香碘代物混合加入溶剂中，在金属铜催化剂的催化作用下，以及配体和碱性物质的存在下，于60～100℃搅拌反应2～20h，反应结束后，反应液经后处理得到式(III)所示N-芳基双胍氢碘酸盐类化合物。
所述溶剂为水、醇类、醚类、亚砜类或腈类；所述金属铜催化剂为卤化铜或卤化亚铜；所述配体为芳香氮杂环、脂肪氮杂环或氨基酸；所述碱性物质为无机碱或有机碱；所述式(II)所示芳香碘代物与式(I)所示双胍盐酸盐、金属铜催化剂、配体、碱性物质的物质的量比为1：0.7～1.3：0.05～0.15：0.1～0.3：3～9；
式(I)中：R1，R2各自独立为氢、C1～C10烷基或C6～C10芳基，或者R1，R2和两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8的杂环；优选R1，R2各自独立为氢、甲基或苯基，或者R1，R2和两者之间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环；
式(II)中：R3表示氢或苯环上的一个取代基，所述的取代基选自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C6～C10芳基、卤素、含氮吸电子取代基或磺酰基；优选R3表示氢或苯环上的一个取代基，所述的取代基选自甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、氰基、硝基、氟、氯、溴或N-吡咯磺酰基。
本发明所述的制备方法，优选所述的溶剂为水、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，特别优选为四氢呋喃；通常所述溶剂的体积用量以式(I)所示双胍盐酸盐的质量计为10～50mL/g。
优选所述的金属铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氯化铜，特别优选为碘化亚铜。
优选所述的配体为2,2’-联吡啶、1,10-菲罗啉、三乙烯二胺、甘氨酸、赖氨酸、谷氨酸、胱氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、苏氨酸或缬氨酸，特别优选为2,2’-联吡啶。
优选所述的碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾或三乙胺，特别优选为磷酸钾。
本发明所述制备方法中，所述后处理可采用如下方法：反应结束后，反应液过滤，滤渣用甲醇洗涤，浓缩滤液，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝8:1，V:V)，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(III)，
本发明还涉及所述N-芳基双胍氢碘酸盐类化合物的抗肿瘤活性，及其在制备治疗胎盘绒毛癌药物中的应用。
本发明的有益效果主要体现在：(1)N-芳基双胍氢碘酸盐类化合物的新的制备方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。(2)本发明所提供的N-芳基双胍氢碘酸盐类化合物显示出一定的抗人胎盘绒毛癌活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。
(四)具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：化合物(III-1)的制备
在反应容器中加入二甲双胍盐酸盐(0.165g，1.0mmol)，对甲氧基碘苯(0.243g，1.0mmol)，碘化亚铜(0.0190g，0.10mmol)，2,2’-联吡啶(0.0312g，0.20mmol)，磷酸钾(1.3g，6.0mmol)，在四氢呋喃(5mL)中混合，80℃油浴中搅拌反应12小时；反应结束后，过滤，滤渣用甲醇洗涤，浓缩滤液，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝8:1，V:V)，收集Rf值0.3～0.35的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(III-1)0.352g，收率为97％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),7.46(s,2H),7.24(d,J＝9.0 Hz,2H),6.89(d,J＝9.0 Hz,2H),6.62(s,2H),3.73(s,3H),2.94(s,6H).
实施例2：
将碘化亚铜改为氯化亚铜(0.0099g，0.10mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.131g，收率为36％。
实施例3：
将碘化亚铜改为溴化亚铜(0.0143g，0.10mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.189g，收率为52％。
实施例4：
将碘化亚铜改为氯化铜(0.134g，0.10mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.0617g，收率为17％。
实施例5：
将溶剂四氢呋喃改为乙腈，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.254g，收率为70％。
实施例6：
将溶剂四氢呋喃改为1,4-二氧六环，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.236g，收率为65％。
实施例7：
将溶剂四氢呋喃改为水，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.0254g，收率为7％。
实施例8：
将溶剂四氢呋喃改为N,N-二甲基甲酰胺，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.153g，收率为42％。
实施例9：
将溶剂四氢呋喃改为乙醇，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.116g，收率为32％。
实施例10：
将溶剂四氢呋喃改为异丙醇，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.222g，收率为61％。
实施例11：
将溶剂四氢呋喃改为二甲基亚砜，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.174g，收率为48％。
实施例12：
将2,2’-联吡啶改为1,10-菲罗啉(0.036g，0.20mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.145g，收率为41％。
实施例13：
将2,2’-联吡啶改为三乙烯二胺(0.022g，0.20mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.240g，收率为66％。
实施例14：
将2,2’-联吡啶改为甘氨酸(0.015g，0.20mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.262g，收率为72％。
实施例15：
将2,2’-联吡啶改为赖氨酸(0.029g，0.20mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.276g，收率为76％。
实施例16：
将2,2’-联吡啶改为谷氨酸(0.029g，0.20mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.272g，收率为75％。
实施例17：
将2,2’-联吡啶改为胱氨酸(0.048g，0.20mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.254g，收率为70％。
实施例18：
将2,2’-联吡啶改为丙氨酸(0.018g，0.20mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.301g，收率为83％。
实施例19：
将2,2’-联吡啶改为天冬氨酸(0.027g，0.20mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.251g，收率为69％。
实施例20：
将2,2’-联吡啶改为苏氨酸(0.024g，0.20mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.258g，收率为71％。
实施例21：
将2,2’-联吡啶改为缬氨酸(0.023g，0.20mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.229g，收率为63％。
实施例22：
将磷酸钾改为碳酸钾(0.829g，6.0mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.051g，收率为14％。
实施例23：
将磷酸钾改为碳酸钠(0.636g，6.0mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.058g，收率为16％。
实施例24：
将磷酸钾改为碳酸铯(1.955g，6.0mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.258g，收率为71％。
实施例25：
将磷酸钾改为氢氧化钠(0.240g，6.0mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.094g，收率为26％。
实施例26：
将磷酸钾改为氢氧化钾(0.337g，6.0mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.109g，收率为30％。
实施例27：
将磷酸钾改为三乙胺(0.607g，6.0mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.011g，收率为3％。
实施例28：
将反应温度降低到60℃，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.127g，收率为35％。
实施例29：
将反应温度升高到100℃，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.301g，收率为83％。
实施例30：
将碘化亚铜的量改为0.010g，0.05mmol，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.149g，收率为41％。
实施例31：
将碘化亚铜的量改为0.029g，0.15mmol，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.222g，收率为61％。
实施例32：
将二甲双胍盐酸盐的量改为0.215g，1.3mmol，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.240g，收率为66％。
实施例33：
将二甲双胍盐酸盐的量改为0.116g，0.7mmol，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.320g，收率为88％。
实施例34：
将2,2’－联吡啶的量改为0.0156g，0.1mmol，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.232g，收率为64％。
实施例35：
将2,2’－联吡啶的量改为0.047g，0.3mmol，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.272g，收率为75％。
实施例36：
将磷酸钾的量改为0.637g，3mmol，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.174g，收率为48％。
实施例37：
将磷酸钾的量改为1.910g，9mmol，其他操作同实施例1，得到目标化合物(III-1)0.309g，收率为85％。
实施例38：化合物(III-2)的制备
操作同实施例1，只是将对甲氧基碘苯换成对乙氧基碘苯(0.248g，1mmol)，制得目标化合物(III-2)0.240g，收率为62％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),7.43(s,2H),7.22(d,J＝8.4 Hz,2H),6.87(d,J＝8.4 Hz,2H),6.59(s,2H),3.98(d,J＝6.5 Hz,2H),2.94(s,6H),1.30(t,J＝6.5Hz,3H).
实施例39：化合物(III-3)的制备
操作同实施例1，只是将对甲氧基碘苯换成对甲基碘苯(0.217g，1mmol)，
制得目标化合物(III-3)0.3g，收率为87％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),7.51(s,2H),7.22(d,J＝8.2 Hz,2H),7.11(d,J＝8.2 Hz,2H),6.61(s,2H),2.95(s,6H),2.25(s,3H).
实施例40：化合物(III-4)的制备
操作同实施例1，只是将对甲氧基碘苯换成3-甲基碘苯(0.217g，1mmol)，制得目标化合物(III-4)0.273g，收率为78％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),7.54(s,2H),7.14-7.19(m,3H),6.83-6.90(m,1H),6.63(s,2H),2.96(s,6H),2.26(s,3H).
实施例41：化合物(III-5)的制备
操作同实施例1，只是将对甲氧基碘苯换成2-甲基碘苯(0.217g，1mmol)，制得目标化合物(III-5)0.123g，收率为34％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.40(s,2H),7.07-7.39(m,4H),6.73(s,2H),2.91(s,6H),2.45(s,3H).
实施例42：化合物(III-6)的制备
操作同实施例1，只是将对甲氧基碘苯换成2-苯基碘苯(0.280g，1mmol)，制得目标化合物(III-6)0.307g，收率为75％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.60-7.66(m,6H),7.30-7.48(m,5H),6.69(s,2H),2.98(s,6H).
实施例43：化合物(III-7)的制备
操作同实施例1，只是将对甲氧基碘苯换成碘苯(0.204g，1mmol)，制得目标化合物(III-7)0.289g，收率为86％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),7.57(s,2H),7.39-7.21(m,4H),7.05(t,J＝7.3 Hz,1H),6.64(s,2H),2.96(s,6H).
实施例44：化合物(III-8)的制备
操作同实施例1，只是将对甲氧基碘苯换成对氟碘苯(0.223g，1mmol)，制得目标化合物(III-8)0.255g，收率为73％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),7.54(s,2H),7.34-7.37(m,2H),7.11-7.15(m,2H),6.64(s,2H),2.95(s,6H).
实施例45：化合物(III-9)的制备
操作同实施例1，只是将对甲氧基碘苯换成对氯碘苯(0.238g，1mmol)，制得目标化合物(III-9)0.3g，收率为82％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),7.63(s,2H),7.39(d,J＝8.8,2H),7.35(d,J＝8.8,2H),6.67(s,2H),2.96(s,6H).
实施例46：化合物(III-10)的制备
操作同实施例1，只是将对甲氧基碘苯换成对溴碘苯(0.283g，1mmol)，制得目标化合物(III-10)0.282g，收率为68％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),7.64(s,2H),7.47(d,J＝8.5 Hz,2H),7.34(d,J＝8.5 Hz,2H),6.69(s,2H),2.96(s,6H)
实施例47：化合物(III-11)的制备
操作同实施例1，只是将对甲氧基碘苯换成3-氯碘苯(0.238g，1mmol)，制得目标化合物(III-11)0.299g，收率为82％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.68(s,2H),7.57(s,1H),7.29-7.34(m,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(s,2H),2.92(s,6H).
实施例48：化合物(III-12)的制备
操作同实施例1，只是将对甲氧基碘苯换成对腈基碘苯(0.229g，1mmol)，制得目标化合物(III-12)0.339g，收率为94％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),7.79(s,2H),7.74(d,J＝8.7 Hz,2H),7.58(d,J＝8.7 Hz,2H),6.78(s,2H),2.98(s,6H).
实施例49：化合物(III-13)的制备
操作同实施例1，只是将对甲氧基碘苯换成对硝基碘苯(0.249g，1mmol)，制得目标化合物(III-13)0.151g，收率为40％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,2H),7.85(s,1H),7.65(d,J＝9.2,2H),6.84(s,3H),3.00(s,6H).
实施例50：化合物(III-14)的制备
操作同实施例1，只是将对甲氧基碘苯换成1-(4-碘苯基)-苯磺酰四氢吡咯(0.334g，1mmol)，制得目标化合物(III-14)0.407g，收率为88％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),7.77(s,2H),7.72(d,J＝8.7 Hz,2H),7.62(d,J＝8.7 Hz,2H),6.77(s,2H),3.11(t,J＝6.5 Hz,4H),2.99(s,6H),1.64(t,J＝6.5Hz,4H).
实施例51：化合物(III-15)的制备
操作同实施例1，只是将对二甲双胍盐酸盐换成哌啶双胍盐酸盐(0.206g，1mmol)，制得目标化合物(III-15)0.279g，收率为76％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),7.62(s,2H),7.29-7.36(m,4H),7.03-7.07(m,1H),6.69(s,2H),3.43(t,J＝5.2 Hz,4H),1.48-1.65(m,6H).
实施例52：化合物(III-16)的制备
操作同实施例1，只是将对二甲双胍盐酸盐换成盐酸吗啉胍(0.207g，1mmol)，制得目标化合物(III-16)0.246g，收率为66％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.71(s,2H),7.31(d,J＝13.5 Hz,4H),7.07(s,1H),6.84(s,2H),3.63(s,4H),3.44(s,4H).
实施例53：化合物(III-17)的制备
操作同实施例1，只是将对二甲双胍盐酸盐换成1-苯基双胍盐酸盐(0.214g，1mmol)，制得目标化合物(III-17)0.042g，收率为11％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,2H),7.75(s,2H),7.30-7.35(m,10H),7.28(s,2H),7.11-7.14(m,2H).
实施例54：化合物(III-18)的制备
操作同实施例1，只是将对二甲双胍盐酸盐换成吡咯双胍盐酸盐(0.192g，1mmol)，制得目标化合物(III-18)0.215g，收率为60％。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),7.62(s,2H),7.29-7.36(m,4H),7.03-7.07(m,1H),6.69(s,2H),3.43(t,J＝5.2 Hz,4H),1.48-1.65(m,4H).
实施例55：抗肝癌细胞BEL-7402生物活性测试
体外抗肝癌细胞BEL-7402活性测试方法：MTT法
A原理：细胞通过线粒体水解酶将噻唑兰(MTT)分解为不溶于水的蓝紫色结晶并沉积在细胞中，结晶物能被二甲基亚砜溶解，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，间接反映细胞的增殖情况和数量变化。
B细胞：肝癌细胞BEL-7402(购自中国科学院上海生命科学院细胞库)
C实验步骤：
1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μL DMSO溶解，取2uL用1000μL培养液稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
2)细胞的培养
2.1)培养基的配制：每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
2.2)细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×105/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的样品，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育4h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的半数致死浓度(IC50)，结果如表1所示。
以肝癌细胞BEL-7402为模型，以顺铂为阳性对照品，测定了实施例中制备的双胍类化合物(III-1)～(III-18)18个样品体外对肝癌细胞生长的抑制作用。结果显示，本实验所测试的样品中，化合物(III-6)对实验所用的肝癌细胞BEL-7402有较好的抑制作用(结果详见表1)。
表1 各化合物对BEL-7402的IC50(ug/mL)
测试编号 化合物 IC50 测试编号 化合物 IC50
1 (III-1) >100 11 (III-11) 95.22
2 (III-2) >100 12 (III-12) >100
3 (III-3) >100 13 (III-13) >100
4 (III-4) >100 14 (III-14) >100
5 (III-5) >100 15 (III-15) >100
6 (III-6) 8.66 16 (III-16) 86.34
7 (III-7) 80.21 17 (III-17) 96.71
8 (III-8) 75.98 18 (III-18) >100
9 (III-9) 90.23 19 顺铂 7.82
10 (III-10) 75.69

Claims (2)

1.一种式(III)所示的N-芳基双胍氢碘酸盐类化合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为：
将式(I)所示的双胍盐酸盐与式(II)所示的芳香碘代物混合加入溶剂中，在金属铜催化剂的催化作用下，以及配体和碱性物质的存在下，于60～100℃搅拌反应2～20h，反应结束后，反应液经后处理得到式(III)所示N-芳基双胍氢碘酸盐类化合物；
所述溶剂为水、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述金属铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氯化铜；所述配体为2,2’-联吡啶、1,10-菲罗啉、三乙烯二胺、甘氨酸、赖氨酸、谷氨酸、胱氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、苏氨酸或缬氨酸；所述碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾或三乙胺；所述式(II)所示芳香碘代物与式(I)所示双胍盐酸盐、金属铜催化剂、配体、碱性物质的物质的量比为1∶0.7～1.3∶0.05～0.15∶0.1～0.3∶3～9；
式(I)、式(II)或式(III)中：
R1，R2各自独立为氢、C1～C10烷基或C6～C10芳基，或者R1，R2和两者之间的N组合形成含N、O的C4～C8的杂环；
R3表示氢或苯环上的一个取代基，所述的取代基选自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C6～C10芳基、卤素、含氮吸电子取代基或磺酰基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溶剂的体积用量以式(I)所示双胍盐酸盐的质量计为10～50mL/g。
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