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WO2008029825A1 - Dérivé d'imidazole - Google Patents

Dérivé d'imidazole Download PDF

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Publication number
WO2008029825A1
WO2008029825A1 PCT/JP2007/067261 JP2007067261W WO2008029825A1 WO 2008029825 A1 WO2008029825 A1 WO 2008029825A1 JP 2007067261 W JP2007067261 W JP 2007067261W WO 2008029825 A1 WO2008029825 A1 WO 2008029825A1
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WO
WIPO (PCT)
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substituted
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compound
substituent
following substituent
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/067261
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English (en)
French (fr)
Inventor
Naoto Osakada
Mariko Osakada
Takashi Sawada
Satoshi Kaneko
Atsuko Mizutani
Noriaki Uesaka
Yoshisuke Nakasato
Keishi Katayama
Masamori Sugawara
Yushi Kitamura
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.
Priority to KR1020097006879A priority patent/KR101404360B1/ko
Priority to ES07828189T priority patent/ES2376668T3/es
Priority to JP2008533175A priority patent/JP4388997B2/ja
Priority to CN2007800329106A priority patent/CN101511796B/zh
Priority to AT07828189T priority patent/ATE532770T1/de
Priority to AU2007292155A priority patent/AU2007292155B2/en
Priority to CA002662112A priority patent/CA2662112A1/en
Priority to US12/440,237 priority patent/US8273738B2/en
Priority to PL07828189T priority patent/PL2090570T3/pl
Publication of WO2008029825A1 publication Critical patent/WO2008029825A1/ja
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a cannabinoid type 2 (CB2) receptor modulator containing an imidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a CB2 receptor modulatory action, Alternatively, the present invention relates to a novel imidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as a preventive agent.
  • CBD2 cannabinoid type 2
  • Cannabinoid is a substance isolated as a bioactive component of marijuana. It is an antiemetic, an intraocular pressure-reducing action, an anticonvulsant action, an analgesic action, an appetite increasing action, a bronchodilator action, an anti-asthma action, Has inflammatory, anti-anxiety, sedative and psychotropic effects.
  • Cannabinoid receptors are known to have two subtypes: type 1 (CB1) receptor [Nature, 346, ⁇ ⁇ 5 61 (1990)] and type 2 (CB2) receptor. ing.
  • CB1 receptors are distributed mainly in the central nervous system such as the brain, and central actions such as sedation and psychotropic effects of cannabinoids are thought to be mediated by CB1 receptors.
  • CB1 receptors are also found in tissues that are responsible for nociceptive signaling such as the dorsal horn of the spinal cord and dorsal root ganglion cells (DRG) [Neuroscience, Vol. 92, p. 171 (1999); Molecular and cell ular neurosciences, Vol. 15, ⁇ ⁇ 510 (2000)], the analgesic action of cannabinoids is via the CBl receptor! It was thought! /
  • CB2 receptors have been confirmed to be distributed in spleen, lymph nodes and leukocytes, B cells, T cells, macrophages, mast cells, and the like. It is thought that the anti-asthma and anti-inflammatory effects of cannabinoids are mediated through the CB 2 receptor because of the large distribution in tissues and cells of the immune system, including blood cells. [Nature , Vol. 365, ⁇ ⁇ 61 (1993 J; P, re-tissue “Shyananore” off, “British Journal of Pharmacolog y”, vol. 139, p.775 (2003)]. CB2 receptor selective agonist is peripheral [Pain, Vol. 93, ⁇ ⁇ 239 (2001); Proceedings 'Ob' The 'National' Academy ⁇ Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America, Spring, .3093 (2
  • CB2 receptor-mediated actions include anti-epileptic action (WO2002 / 065997; WO2003 / 035109; WO 2003/070277; WO2006 / 046778), osteoclast increase inhibitory action [Proceedin das ⁇ Ob ⁇ The ⁇ National ⁇ Academic ⁇ Ob ⁇ Science ⁇ Ob ⁇ The United ⁇ Stand * ⁇ ⁇ Neme's Strength (Proceedings of the National Academy of Science or tne United States of America), 103, ⁇ ⁇ 696 (2006)] has also been reported.
  • CB2 receptor selective modulator is expected to be useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for various diseases involving CB2 receptor without side effects specific to cannabinoids.
  • CB2-selective agonists include, for example, pain (e.g.
  • neuropathic pain trigeminal neuralgia, diabetic pain, postherpetic neuralgia, neuropathic low back pain, HIV-related pain, fibromyalgia, cancerous Pain, inflammatory pain, acute pain, chronic pain, postoperative pain, acute pain after tooth extraction, chronic musculoskeletal pain, nociceptive pain, psychogenic pain, menstrual pain, etc.), migraine, wrinkle, inflammation, allergy, Immunodeficiency, autoimmune disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, multiple sclerosis, asthma (airway inflammatory cell infiltration, airway hypersensitivity, bronchoconstriction, increased mucus secretion) Expected to treat and / or prevent chronic obstructive pulmonary disease, emphysema, pulmonary fibrosis, cough, allergic rhinitis, dermatitis, atopic dermatitis, arteriosclerosis, glaucoma, anorexia,
  • CB2 receptor modulators for example, many compounds such as indole derivatives, benzimidazole derivatives, sulfonamide derivatives, thiazine derivatives, pyrimidine derivatives, imine derivatives, pyridone derivatives are known (for example, non-patent documents). 1, see Patent Documents 1, 2, and 3). Furthermore, an imidazole derivative having a strong rubermoyl group at the 4-position is also known (see Patent Document 4).
  • an imidazole derivative having an aryl or aromatic heterocyclic group at the 4-position for example, as a compound having a lower alkyl substituted with an aliphatic heterocyclic group at the 1-position, the following formulas (A), (B ) And (C) (see Patent Documents 5, 6 and 7), etc., as compounds having lower alkyl at the 2-position, for example, compounds represented by the following formula (D) (see Patent Document 8), etc. It has been known.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2004/035548 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 2006/051704 Pamphlet
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 2006/046778
  • Patent Document 4 International Publication No. 01/58869 Pamphlet
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 7-2851
  • Patent Document 6 International Publication No. 03/002559 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 2005/090347 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 2006/002236 Pamphlet
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 2005/054188
  • Patent Document 10 International Publication No. 2005/065681 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 2005/087229
  • Patent Document 12 International Publication No. 2005/087748 Pamphlet
  • Patent Document 13 International Publication No. 2005/086836 Pamphlet
  • Patent Document 14 JP 2001-302643 A
  • Patent Document 15 Pamphlet of International Publication No. 03/053922
  • Patent Document 16 International Publication No. 00/051611 Pamphlet
  • Patent Document 17 US Patent No. 5039691
  • Patent Document 18 US Patent No. 5817678
  • Patent Document 19 International Publication No. 03/075921 Pamphlet
  • Patent Document 20 International Publication No. 99/28314 Pamphlet
  • Patent Document 21 US Pat. No. 5,286,618
  • Non-Patent Literature 1 “Expert Opin. Ther. Patents”, 2004, Vol. 14, p.1435
  • An object of the present invention is to provide a CB2 receptor modulator, a CB2 receptor agonist and the like containing an imidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Another object is to provide a novel imidazole derivative or a compound having a CB2 receptor-modulating action and useful as, for example, a CB2 receptor agonist, a therapeutic and / or prophylactic agent for pain. To provide a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the following (1) to (27).
  • R 1 is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aralkylol, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower. Represents an alkenyl, an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, or an optionally substituted aromatic heterocyclic group;
  • R 2 may have a cycloalkyl which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, an aryl which may have a substituent, or a substituent. Represents a good aromatic heterocyclic group,
  • R 3 is an optionally substituted aryl, a condensed aromatic hydrocarbon group that may have a substituent, an aromatic heterocyclic group that may have a substituent, or a substituent. Represents a bur that may have
  • n is an integer from 0 to 3
  • a cannabinoid type 2 (CB2) receptor modulator comprising an imidazole derivative represented by the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1A is a lower alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy and lower alkoxy, or a group selected from the group consisting of halogen, hydroxy and lower alkoxy Lower alkenyl optionally having one substituent,
  • R 2A is cycloalkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halo-containing halogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl, oxo, lower alkoxycarbonyl, and aralkyl; or cyan , Halogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl, oxo, lower alkoxycarbonyl and aralkyl;! To 3 substituents! /, May! /, Aliphatic heterocyclic group Represents
  • R 3A is an aryl having 1 to 5 substituents selected from the following substituent group A, selected from the following substituent group A;! To 4 substituents A good aromatic heterocyclic group, a condensed aromatic hydrocarbon group optionally having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A and oxo, selected from the following substituent group A and oxo; It is possible to have an aliphatic heterocyclic group optionally having 3 substituents, or 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A. Represent,
  • nA represents an integer of 1 to 3
  • Substituent group A is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 4 is a hydrogen atom, substituted with the following substituent B! /, May! /, Lower alkyl, Substituted with the following substituent D! /, May! /, Cycloalkyl, aralkyl optionally substituted with the following substituent C, aryle optionally substituted with the following substituent C, the following substituents Aromatic heterocyclic group optionally substituted with C, substituted with substituent D below! /, May! /, Aliphatic heterocyclic group, substituted with substituent B below! /, May be!
  • Substituent B is selected from Cyan; lower alkylsulfonyl; lower alkylsulfier; lower alkylsulfanyl; halogen; hydroxy; lower alkoxy; aralkyloxy; NR U R 12 (wherein R 11 and R 12 are the same or different, hydrogen Atom, lower alkyl, aralkyl, aryl, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl, aroyl, lower alkylsulfonyl or allylsulfonyl); 1-3 selected from the group consisting of halogen, hydroxy, lower alkoxy and lower alkyl Aromatic heterocyclic group optionally having 1 substituent, 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, oxo, hydroxy, lower alkoxy and lower alkyl Yo!
  • Aliphatic heterocyclic group; and halogen, oxo, hydroxy, lower alkyl Means a 1-3 substituents have 1 to 3 substituents selected carboxymethyl and the group or al consisting of lower alkyl Ru is selected from the group consisting of cycloalkyl which may, Substituent c is cyan; lower alkylsulfonyl; lower alkylsulfier; lower alkylsulfanyl; halogen; hydroxy; lower alkoxy; aralkyloxy; NR U R 12 (wherein R 11 and R 12 are as defined above) ); Aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, lower alkoxy and lower alkyl; nonogen, oxo, hydroxy, lower alkoxy and lower alkyl An aliphatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl; and 1 to 3 substituents selected from
  • Substituent D is oxo; cyano; lower alkylsulfonyl; lower alkylsulfier; lower alkylsulfanyl; halogen; hydroxy; lower alkoxy; aralkyloxy; NR U R 12 (wherein R 11 and R 12 are as defined above)
  • An aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, lower alkoxy and lower alkyl; neurogen, oxo, hydroxy, lower alkoxy and lower
  • An aliphatic bicyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl; 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, lower alkoxy and lower alkyl 1 to 3 selected from the group consisting of a norogen, hydroxy and lower alkoxy
  • a lower alkyl optionally substituted with the above substituents; and an optionally substituted cycloalkyl having
  • R 2A has 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogenated halogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl, oxo, lower alkoxycarbonyl and aralkyl! / /,
  • R 2A has 1 to 3 substituents selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl, oxo, lower alkoxycarbonyl and aralkyl! / /,
  • Z represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • nl and n2 each independently represents an integer of 0 to 3
  • a derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 2A may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of cyan, halogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl, oxo, lower alkoxycarbonyl and aralkyl, and cyclohexyl or cyan 4-tetrahydrobiranyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halo, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl, oxo, lower alkoxycarbonyl and aralkyl (3 ) The imidazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (6) to (6). (12) The imidazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (3) to (; 11), wherein R dA is an aryl having 1 to 5 substituents selected from substituent group A .
  • R 3A has 1 to 5 substituents selected from substituent group A! /, May! /, And is an aromatic complex ring group (3) to (; 11) Any one of the imidazole derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical comprising as an active ingredient the imidazole derivative of any one of (3) to (;
  • a CB2 receptor modulator comprising as an active ingredient the! / Of any one of (3) to (; 17), or an imidazole derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for pain comprising, as an active ingredient, the imidazole derivative according to any one of (3) to (; 17) or any of the above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (22) A method for modulating CB2 receptor, comprising administering the imidazole derivative according to any one of (3) to (; 17), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a CB2 receptor modulator for example, a CB2 receptor agonist
  • an imidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.
  • a novel imidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a CB2 receptor modulating action and useful as, for example, a CB2 receptor agonist, a pain treatment and / or prevention agent is provided.
  • compound (I) the compound represented by the general formula (I).
  • compound (I) the compound represented by the general formula (I).
  • Examples of the lower alkyl portion of the di-lower alkyl strength rubamoyl include linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec Nore, tert butinole, pentinole, isopentinole, neopentinole, hexinole, heptinole, octyl, noel, decyl and the like.
  • the lower alkenyl includes, for example, linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically bur, arinole, 1 propenyl, butur, pentul, Hexenyl, heptul, otatur, nonenyl, decenyl and the like can be mentioned.
  • cycloalkyl and the cycloalkyl part of cycloalkylcarbonyl and cycloalkylsulfonyl include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexane.
  • Examples of aralkyl and aralkyl moieties of aralkylcarbonyl, aralkylsulfonyl and aralkyloxy include aralkyl having 7 to 16 carbon atoms, and more specifically, benzyl, phenethylol, phenylpropyl, phenylbutyl.
  • Feninore pentinole phenenole hexinole, phenenole heptinole, fenenoreoctinole, fenenolenononole, phenyldecyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl, naphthylbutinole, naphthylpentyl, naphthylpentyl, naphthylhexyl, etc. Forced fc.
  • Examples of the aryl moiety in the aryl group and the aryl group of the aryl group and the arylsulfonyl group include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms. More specifically, the phenyl, naphthyl, and azule condensed aromatic hydrocarbon groups include, for example, carbon. And hydrocarbon groups in which the above aryl and cycloalkyl are condensed, such as indur, indanol, dihydronaphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl, dihydroazurenyl, tetrahydroazuleninole. Benzocyclobuteninore, benzocyclohepteninole, benzocyclooctanol and the like.
  • the aliphatic heterocyclic group is, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and 3 to 8 members. And a condensed ring aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more specifically, aziridinyl.
  • the oxygen-containing aliphatic heterocyclic group includes, for example, an aliphatic heterocyclic group containing an oxygen atom among the above-mentioned aliphatic heterocyclic groups, and more specifically, oxylael, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-2H biranyl.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group include a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and 3 to 8 members. And a condensed aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more specifically furyl.
  • Examples of the nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic The heterocyclic group may contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms), a bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring containing at least one nitrogen atom A heterocyclic group (the condensed heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, aziridinyl, azetidyl, pyrrolidinyl, piperidino, Azepanyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, imidazolinole, virazolidinyl, virazolinyl, pyrazolyl, piperazil, homopiperaduryl, oxazolidinyl, 2H-oxazolyl, thixazolidinyl, 2H-thioxazolyl,
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the substituents in the substituents may be the same or different, for example, the number of substitutions is 1.
  • Substitutable number preferably 1 to 3 (1) halogen, (2) nitro, (3) sheared (4) OR a (wherein is a hydrogen atom, substituted with the following substituent P /! Or even! /, C alkyl, the following substituents
  • Substituted with the group Q may be substituted, aromatic heterocyclic group, substituted with the following substituent R! /, May be V, aliphatic heterocyclic group, substituted with the following substituent P , May! /, C alkanoinole or
  • L 10 i e substituted may! /, C cycloalkyl, substituted with the following substituents Q! /, May! /, C
  • Aromatic heterocyclic group substituted with the following substituent R! /, May! /, Aliphatic heterocyclic group, hydroxy, with the following substituent P Substituted, les! /, C alkoxy,
  • May be an aromatic heterocyclic group, substituted with the following substituent R! /, May! /, Represents an aliphatic heterocyclic group, or R e and R f together with the adjacent nitrogen atom Represents a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with the following substituent R], (8) an aliphatic heterocyclic group which may be substituted with the following substituent R, (9) the following substituent Aromatic heterocyclic group optionally substituted with Q, (10) -S ( 0) (wherein, mg represents an integer of 0-2, is a hydrogen atom, the following substituent P is mg
  • substituent P is halogen; hydroxy; neurogen, hydroxy and C alkoxy.
  • Aromatic heterocyclic group which may have a substituent; halogen, oxo, hydroxy, C alcohol
  • 1-10 may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of xyl and C alkyl
  • V aliphatic heterocyclic group; C cycloalkyl; sulfanyl; c alkylsulfanyl
  • Substituent Q is halogen; hydroxy; C alkoxy; C aralkyloxy; NR h
  • aromatic heterocyclic groups neurogen, oxo, hydroxy, c alkoxy and
  • Cyclic group C cycloalkyl; no, rogen, hydroxy, C alkoxy and C alkyl
  • Substituent R is oxo; halogen; hydroxy; C alkoxy; C aralkyloxy;
  • aromatic heterocyclic groups neurogen, oxo, hydroxy, C alkoxy and
  • 1-10 1-10 means 1 to 3 substituents selected from the group consisting of sulfanyl.
  • substituents may! /, Bur, with substituents! /, May! /, Aryl, with substituents! /, May! /, Aralkyl and
  • the substituents in the aromatic heterocyclic group are the same or different and have, for example, 1 to 3 substitutions, preferably 1 to 3 substitutions.
  • Child or C alkyl and represents C alkyl
  • alkyl part of alkylsulfanyl is, for example, the above-mentioned lower alkyl.
  • Examples of such groups include di-C alkylamino, di-C alkylsulfamoyl and
  • the two C alkyl moieties in the di-C alkyl force ruberamoyl are the same or different.
  • the examples of the reel portion include the groups exemplified in the above-mentioned reels.
  • aromatic heterocyclic group, aliphatic heterocyclic group, nitrogen-containing heterocyclic group formed together with adjacent nitrogen atom and halogen are, for example, the lower alkenyl and aromatic heterocyclic ring, respectively.
  • examples thereof include the group, the aliphatic heterocyclic group, the nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom, and the groups exemplified in the halogen.
  • aralkyl moiety of aralkylsulfonyl examples include the groups exemplified in the above-mentioned aralkyl.
  • R 1 is, for example, selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C alkoxy.
  • C 1-3 alkyl which may have 1 to 3 substituents is preferred.
  • tert butyl 1, 1-dimethylpropyl, 3 —C-alkyl with quaternary carbon such as methyl-3-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-hexyl, 2-methyl-2-hexyl, 3-ethyl-3-hexyl, etc.
  • tert butyl which is preferably a 10 10 nore group, and more preferred is tert butyl, which is preferably 1,1-dimethylpropyl.
  • R 2 for example, cycloalkyl, an aliphatic heterocyclic group and the like are preferable.
  • cycloalkyl for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like are preferable, and cyclohexyl and the like are more preferable.
  • aliphatic heterocyclic group examples include tetrahydrofuranole, tetrahydrothiophenyl, tetrahydro-1 2H-biranyl, tetrahydro-1H-thiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 5,6 dihydro-2H biranyl, [1,4] dioxepanyl and the like. Tetrahydro-2H-biranyl and the like are more preferable.
  • This These cycloalkyl and aliphatic heterocyclic groups may have 1 to 3 substituents. Examples of the substituent include cyan, halogen, hydroxy, C alkoxy, C alkyl.
  • preferred 1-10, kill, oxo, etc. are cyan, fluorine, chlorine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methinore, ethinore, propyl, isopropyl.
  • Fluorine atom, chlorine atom, iodine atom, hydroxy, methoxy, methyl, oxo and the like are preferred.
  • R 3 for example, an aryl having an optionally substituted group, an aromatic heterocyclic group optionally having a substituted group, etc.
  • an optionally substituted phenyl, an optionally substituted pyridyl, an optionally substituted enyl, and an optionally substituted oxazolyl Preferred examples of these substituents include thiazolyl which may have a substituent, pyrazinyl which may have a substituent, and pyrimidinyl which may have a substituent. Examples of these substituents include cyan and C alkanoyl. , Aliphatic heterocyclic carbonyl, C alkylamino
  • a substituent such as a sheared aromatic heterocyclic group may be substituted.
  • n is preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • the pharmaceutically acceptable salt of compound (I) includes, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts of inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, acetate, oxalate, maleate, fumarate
  • Organic acid salts such as acid salts, citrate salts, benzoate salts, and methanesulfonate salts
  • pharmaceutically acceptable metal salts include, for example, alkali metals such as sodium salts and potassium salts Examples thereof include alkaline earth metal salts such as salts, magnesium salts and calcium salts, aluminum salts and zinc salts.
  • Examples of pharmaceutically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • Examples of pharmaceutically acceptable organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine.
  • pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include lysine, glycine, phenylalanine, and asparagine. Examples thereof include addition salts such as acid and glutamic acid.
  • Compound (I) can be manufactured and manufactured according to the following steps.
  • X 1 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • Y 1 represents a chlorine atom, a bromine atom or OCOR 1 (wherein R 1 is as defined above), R 2 , R 3 and n are as defined above)
  • Compound (a-3) comprises compound (a-1), preferably 1 to 20 equivalents of compound (a-2) with or without solvent, preferably 1 to 10 equivalents of sodium iodide. Or in the presence of potassium iodide and / or preferably 1 to; preferably in the presence of 10 equivalents of base at a temperature between 10 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours. it can.
  • the compound (a1) is obtained as a commercial product or a Still Coupling reaction between the corresponding aryl derivative, aromatic heterocyclic derivative or butyl derivative and tributyl (1 ethoxybutyl) tin.
  • tributyl (1 ethoxybutyl) tin.
  • Compound (a-2) is a commercially available product or a known method [for example, New Experimental Chemistry Course, 4th edition, volume 14, p. 1332, Maruzen Co., Ltd. (1978)] or a method according to them. Can be obtained.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, sodium methoxide, potassium tert butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, and N methyl.
  • Solvents include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, tonoleene, xylene, ethynole acetate, acetonitrinole, jetinoreether, tetrahydrofuran (THF), 1,2 dimethoxyethane (DME), 1, 4 Examples include dioxane, N, N dimethylformamide (DMF), N, N dimethylacetamide (DMA), N methylpyrrolidone (NMP), dimethyl sulfoxide (DMSO), pyridine, water, and so on. Used as a mixture.
  • Compound (a-5) is preferably prepared by dissolving compound (a-3) with 1 to 20 equivalents of compound (a-4a). It can be obtained by reacting in a medium, preferably in the presence of 1 to 20 equivalents of a base, at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent to be used for 5 minutes to 72 hours.
  • Compound (a-4a) is a commercially available product or a known method [for example, New Experimental Chemistry Course, Fourth Edition, Volume 14, ⁇ ⁇ 1106, 1120, Maruzen Co., Ltd. (1977)] or Obtain it by a method according to them.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, sodium methoxide, potassium tert butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N methylmorpholine, N Examples include methylbiperidine, pyridine, and DBU.
  • Solvents include, for example, methanol, ethanol monoure, dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrinole, jetyl ether, THF, DME, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO , Pyridine, water and the like, and these may be used alone or in combination.
  • Compound (a5) is preferably compound (a3) in the presence of 1 to 20 equivalents of compound (a4b) and a solvent, preferably 1 to 20 equivalents of a suitable condensing agent. If necessary, it is preferably obtained by reacting for 5 minutes to 72 days at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent used, in the presence of 1 to 20 equivalents of an additive.
  • condensing agents examples include 1,3-dicyclohexane carpoimide (DCC), 1,3-disopropyl carpoimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethyl carpoimide (EDC) And EDC hydrochloride.
  • additives include 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (HOBt'H 0) and 4-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • Solvents include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, Kuroguchi Honolem, 1,2-dichlorodiethane, toluene, ethynole acetate, acetonitorinole, jetinoreether, THF, DME, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine Water and the like, and these may be used alone or in combination.
  • Compound (I) comprises compound (a-5) preferably between 1 equivalent and a large excess of ammonium acetate or ammonium trifluoroacetate, in the absence or in a solvent, between room temperature and 200 ° C. It can be obtained by reacting at a temperature of 5 minutes to 72 hours. Preferably, compound (I) is obtained by treating compound (a-5) in ammonium trifluoroacetate.
  • Examples of the solvent include acetic acid, propionic acid, acetonitrile, 1,4 dioxane, THF, jetyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, DMF, NMP, DMSO and the like. Used as a mixture.
  • Compound (I) can also be produced according to the following steps.
  • X 2 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom
  • Step 1 Represents a leaving group such as methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, X 1 , R 2 , R 3 and n are as defined above)
  • Compound (a7) is preferably compound (a1), preferably 1 to 20 equivalents of compound (a6), without solvent or in a solvent, preferably 1 to 10 equivalents of sodium iodide or iodide. It can be obtained by reacting at a temperature between 10 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours in the presence of potassium and / or preferably 1 to; preferably in the presence of 10 equivalents of a base.
  • Compound (a-6) is a commercially available product or a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th edition, volume 14, p.400, Maruzen Co., Ltd. (2005)] or the like.
  • the power S obtained by the method is a commercially available product or a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th edition, volume 14, p.400, Maruzen Co., Ltd. (2005)] or the like.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylbiperidine, pyridine, DBU and the like.
  • solvent As, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, formaldehyde, 1,2-dichloroethane, tonorene, xylene, ethynole acetate, acetonitrinole, jetinoreethenole, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, Examples thereof include NMP, DMSO, pyridine, and water, and these are used alone or in combination.
  • Compound (I) comprises compound (a-7), preferably 1 to 20 equivalents of compound (a-8), without solvent or in a solvent, preferably 1 to 10 equivalents of sodium iodide or iodine. Obtained by reacting at a temperature between 10 ° C and 150 ° C for 5 minutes to 72 hours in the presence of potassium chloride and / or preferably 1 to; if necessary, in the presence of 10 equivalents of base. it can.
  • Compound (a-8) is a commercially available product or a known method [for example, New Experimental Chemistry Course, 4th Edition, Volume 14, p. 361, 1793, Maruzen Co., Ltd. (1978)] or the like. Obtain with the same method.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, sodium methoxide, potassium tert butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N methylmorpholine, N Examples include methylbiperidine, pyridine, and DBU.
  • Solvents include, for example, methanol, ethanol monoure, dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrinole, jetyl ether, THF, DME, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO , Pyridine, water and the like, and these may be used alone or in combination.
  • Compound (I) can also be produced according to the following steps.
  • M 1 is B (OR ma ) (OR mb ) (wherein R ma and R mb are the same or different and represent a hydrogen atom, a C alkyl force, or R ma Even if R mb is the beginning and methyl is substituted
  • Step 1 Represents protecting groups such as carbonyl (Boc), benzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, nitrobenzenesulfonyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, benzyloxymethyl, tert-butyldimethylsilyl, X 2 , R 2 and n are as defined above.
  • Compound (a-11) can be obtained, for example, in the same manner as described in US5039691. That is, compound (a-11) is compounded with compound (a-9), preferably with 1 to 20 equivalents of compound (a-10), without solvent or in a solvent, between ⁇ 10 ° C. and 150 ° C. Obtain force S by reacting at temperature for 5 minutes to 72 hours.
  • Compound (a-9) can be obtained as a commercial product or by treating the corresponding nitrile compound with hydrogen chloride (Journal of * Di * American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 68, 2738 (1946)).
  • Compound (a-10) can be obtained as a commercial product with the power S.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, black mouth form, 1, 2- Examples include dichloroethane, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine, water, etc., which can be used alone or in combination. It is done.
  • Compound (a-12) is a solvent in which Compound (a-11) is preferably used in an amount of 1 to 20 equivalents of iodine and in a solvent, preferably 1 to if necessary; and in the presence of 10 equivalents of base at ⁇ 10 ° C. It can be obtained by reacting at a temperature between the boiling points of 5 minutes and 72 hours.
  • Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylbiperidine, pyridine, DBU. Etc.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP. DMSO, pyridine, water and the like, and these may be used alone or in combination.
  • a mixed solvent of water and 1,4 dioxane (1: 1) is preferred.
  • Compound (a-13) is compound (a-12) in a solvent, preferably 1 to 20 equivalents of sodium sulfite at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 96 hours. You can get it by processing.
  • Solvents include, for example, methanol, ethanol, propanol, dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrinol, jetinoreether, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA , NMP, DMSO, pyridine, water and the like, and these may be used alone or in combination.
  • a mixed solvent of water and ethanol is preferred.
  • Compound (a-14) can be obtained using compound (a-13) in the same manner as in Step 2 of Production Method 2.
  • Compound (I) is preferably compound (a-14) in the presence of 1 to 10 equivalents of compound (a-15) and in the solvent, preferably 0.00 ;! to 1 equivalent of palladium catalyst. More preferably 0.; ⁇ The force obtained by reacting between -10 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 temples in the presence of 10 equivalents of base.
  • Compound (a15) is a commercially available product or a known method [eg, Experimental Chemistry Course, Section
  • Examples of the base include potassium acetate, sodium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate, pyridine, triethylamine, N methylmorpholine, N Examples include methylbiperidine, diisopropylethylamine, and DBU.
  • Examples of the noradium catalyst include compounds in which a phosphine ligand is coordinated to a palladium atom, and examples of the noradium source include palladium acetate, palladium trifluoroacetate, tris (dibenzylideneaceton) dipalladium, and addition of its chromatoform. Things are given.
  • phosphine ligand examples include triphenylphosphine, 1,1,1 bis (diphenylphosphino) phenol, o-tolylphosphine, etc., and these are used in an amount of 1 to 10 equivalents relative to the palladium source. Is preferred.
  • a commercially available reagent such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium can also be used.
  • Solvents include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, tonorene, xylene, ethynole acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DM A, NMP, DMSO, Examples thereof include pyridine and water, and these are used alone or in combination. A mixed solvent of water and 1,4 dioxane is preferred.
  • R 3 is a bur that may have a substituent
  • the compound (a-14) is reacted with the corresponding bulu compound in the presence of a palladium catalyst similar to the above and a base. Can also be obtained (Heck reaction).
  • Compound (a 16) uses compound (a 13), for example, Protective Groups in Organic Syntnesis, third ed ition), Green (W. Greene), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.
  • Compound (a17) can be obtained in the same manner as in Step 5 above using compound (a16).
  • Compound (I) is compound (a 17), eg, Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, Green ( ⁇ ⁇ W. Greene) It can be obtained in the same manner as in Step 4 above after removing the protecting group according to the method described in the book by John Wiley & Sons Inc. (1999).
  • a compound (IC) having a lower alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl or aryloxycarbonyl at R 3 a compound having a carboxy (ID), —CONR 9 R 1 () Wherein R 9 and R 1 () are as defined above, respectively (IE), and CSNR 9 R 1 () (where R 9 and R 1 () are each
  • IE IE
  • CSNR 9 R 1 () where R 9 and R 1 () are each
  • the compound (IF) having the same meaning as described above can also be produced according to the following steps.
  • A represents an aryl moiety, a condensed aromatic hydrocarbon moiety, an aromatic complex ring moiety or a bulle moiety in the definition of R 3
  • R 6a is a substitution within the definition of R 3 in COR 6a.
  • Compound (I—C) is obtained by a method of production;! To 3, preferably 1 equivalent to a large excess of R 6a H ( Wherein R 6a is as defined above) and in a solvent, preferably from 0.001 to;!
  • Examples of the noradium catalyst include compounds in which a phosphine ligand is coordinated to a palladium atom.
  • Examples of the palladium source include palladium acetate, tris (dibenzylideneaceton) dipalladium, and its chromatoform adduct. Is given.
  • Examples of phosphine ligands include triphenylphosphine, 1, 1, and 1 bis (diphenylphosphino). Sene, o-tolylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3-bis (diphthyldiphenylphosphine), etc., which are used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the palladium source.
  • reagents such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1,1 bis (diphenylphosphinophenocene) dichloropalladium'dichloromethane 1-to-1 adduct can also be used. It is preferable to use (1: 1) in combination with 1,3-bis (diphenylphosphino) propane!
  • As the base for example, potassium acetate, sodium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, charcoal Sodium oxyhydrogen, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate, pyridine, Examples include liethylamine, N-methylmorpholine, N-methylbiperidine, diisopropylpropylamine, DBU, etc.
  • Solvents include, for example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME. 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine and the like, and these may be used alone or in combination.
  • Compound (ID) is compound (IC) in a solvent containing water, preferably 1 to; in the presence of 100 equivalents of base at a temperature between 10 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • the power S gained by processing is reduced by S.
  • Examples of the base include potassium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide and the like.
  • Solvents include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, tonolen, xylene, acetonitrinol, jetinoreethenole, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine Water and the like, and a mixed solvent of these solvents and water is used.
  • Compound (ID) can also be obtained in the same manner as in Step 2 above, using compound (IB) obtained by production methods 1 to 3.
  • Compound (IE) is preferably compound (ID), preferably 1 to 20 equivalents of compound (a-19), and preferably 1 to 20 equivalents of a suitable condensing agent in the presence of a suitable condensing agent. It can be obtained by reacting between -10 ° C and the boiling point of the solvent to be used for 5 minutes to 72 minutes in the presence of an additive of ⁇ 20 equivalents.
  • Compound (a 19) is a commercially available product or a known method [for example, New Experimental Chemistry Course, 4th edition, volume 14, p. 1332, Maruzen Co., Ltd. (1978)] or the like.
  • the power S can be gained by the method.
  • condensing agent examples include DCC, 1,3-diisopropyl carpositimide, EDC, EDC hydrochloride and the like.
  • additives examples include HOBt'H 0 and DMAP.
  • solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, black mouth form,
  • Compound (IF) can be obtained using compound (IE) according to a known method [for example, New Experimental Chemistry Course, 4th edition, volume 14, p. 1827, Maruzen Co., Ltd. (1978)]. That is, compound (IF) is compound (IE) in a solvent, preferably in the presence of a catalytic amount to 20 equivalents of a base, preferably 1 to 20 equivalents of a sulfide such as Lawesson's reagent or diphosphorus pentasulfide.
  • the force S obtained by treating with an agent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • solvent examples include toluene, xylene, THF, DME, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, pyridine, water and the like, and these may be used alone or in combination.
  • R 3 is a bur having a substituent, and the substituent is COR 6a (wherein R 6 a is as defined above), wherein the substituent is COOH Compound (lb), wherein the substituent is CONR 9 R 1 () (wherein R 9 and R 1 () are as defined above) and the substituent is CSNR 9 R 1 () (wherein R 9 and R 1 () are as defined above, respectively ) Is there)
  • Compound (Id) be subject to the following steps! /, C can also be prepared
  • R 3aa and! T ab represent a substituent bonded to the bulle portion of the bur that may have a substituent in the definition of R 3 ;
  • R 2 , R 6a , R 9 , R 10 , n and X 2 are as defined above]
  • Compound (a-21) can be obtained according to the method described in, for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 18, p. 381, Maruzen Co., Ltd. (2004). That is, the compound (a 21) is preferably the compound (a-13) obtained by the production method 3 in an amount of 1 to 10 equivalents of the compound (a-20) in a solvent, preferably 0.00; The ability to react by reacting for 5 minutes to 72 hours at a temperature between 10 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably in the presence of an equivalent amount of palladium catalyst, preferably in the presence of 1 to 10 equivalents of base Monkey.
  • Compound (a-20) is a commercially available product or a known method [for example, New Experimental Chemistry Course, No. 1
  • the radium catalyst examples include compounds in which a phosphine ligand is coordinated to a palladium atom, and examples of the palladium source include palladium acetate and para-trifluoroacetate.
  • the phosphine ligand for example, 1 to 10 equivalents of triphenylphosphine or 1,1′-bispalladium source is preferably used.
  • commercially available reagents such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium can be used.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N—
  • Examples include methylbiperidine and DBU.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, tonolen, xylen, ethynole acetate, acetonitrinol, jetinoreethenole, THF DME 1,4-dioxane, DMF DMA, NMP DMSO, pyridine and the like. These are used alone or in combination.
  • Compound (la) can be obtained in the same manner as in production method 2, step 2 using compound (a-21).
  • Compound (lb) can be obtained using Compound (la) in the same manner as in Production Method 4, Step 2.
  • Compound (Ic) can be obtained in the same manner as in Step 4 of Production Method 4, using Compound (lb) and Compound (a-19).
  • R 6b wherein the substituent R 3, the water of R 6b are definitions of R 6 (I—G) having R 3 as a substituent, CH (OH) R 6b (wherein R 6b is a force CH (OH) R 6b as defined above) 3 of a compound having a representative) one of the groups defined as substituents (I- H) and R 3 C (OH) in R 6b R 6e (wherein, R 6b are as defined above, R 6e Is a compound having the same force as R 6b and C (OH) R 6b R 6e represents one of the groups defined as the substituent of R 3 ). it can.
  • Compound (IG) is a compound obtained by production methods 1 to 3 ( IB) preferably between 1 and 20 equivalents of Grignard reagent [compound (a-22)] or organolithium reagent [compound (a-23)] and in the solvent between -90 ° C and the boiling point of the solvent used. It can be obtained by reacting at a temperature of 5 minutes to 72 hours, and then carrying out hydrolysis in the presence of an excessive amount of acid.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • Examples of the solvent include benzene, toluene, xylene, jetinoreethenole, THF, DME, hexanedimethoxyethane, diisopropyl ether, 1,4 dioxane, hexane, and the like. Or mixed and used.
  • Organolithium reagents and Grignard reagents are commercially available or known methods [for example, New Experimental Chemistry Course, 4th edition, volume 12, p. 43, 62, Maruzen Co., Ltd. (1976)] Is obtained by a method according to them.
  • Compound (I-I) is preferably prepared by converting Compound (I-G) to 1-20 equivalents of Grignard reagent [Compound ( a -24)] or an organolithium reagent [Compound (a-25). )] Get the power S by reacting with S.
  • a compound (I—K) having NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 have the same meanings as described above) as a substituent for R 3 is obtained by the following steps. It can also be manufactured.
  • X 4 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or trifluoromethanesulfonyloxy; R 2 , R 7 , R 8 , n and A are as defined above)
  • Compound (I-K) is preferably compound (I-J) obtained by production methods 1 to 3, etc .;! To 10 equivalents of compound (a-26), and in a solvent, preferably 0. ⁇ 10 equivalents of base and preferably 0.00;! ⁇ 1 equivalent of palladium catalyst, optionally 0.00;! ⁇ 1 equivalent of phosphine compound in the presence of -20 ° C and boiling point of the solvent used Obtain force S by reacting at a temperature between 5 minutes and 72 hours.
  • Compound (a-26) is a commercially available product or a known method [for example, New Experimental Chemistry Course, 4th edition, volume 14, p. 1332, Maruzen Co., Ltd. (1978), etc.] In a similar way Get more power.
  • Examples of the base include potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and the like.
  • Examples of noradium catalysts include palladium acetate, palladium trifluoroacetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and its adduct, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1,1bis (diphenylenophosphine). Ino) Huessen dichloropalladium 'dichloromethane 1: 1 adduct.
  • Examples of the phosphine compound include 2,2′-bis (diphenylphosphino) 1,1′-binaphthyl, otolylphosphine, tributylphosphine, di-tert butinoresiferininorephosphine, Nore, 2 (dicyclohexylphosphino) biphenyl and the like.
  • Examples of the solvent include toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, 1,4 dioxane, and the like. These may be used alone or in combination.
  • R 3 has a substituent as ⁇ , NHR 7a (wherein R 7a is as defined above for R 7 ).
  • R 7b is a lower alkanol optionally having a substituent in the definition of R 7 , cycloalkylcarbonyl optionally having a substituent, Aralkylcarbonyl which may have, aroyl which may have a substituent, having a substituent! /, May! /, Lower alkoxycarbonyl, having a substituent! /, May be! /, Lower alkynolesulfonyl, optionally substituted cycloalkylsulfonyl, have substituent! /, May! /, Aralkylsulfonyl, have substituent /, May!
  • R 2 , R 7a , R 7b , n, X 2 and A are as defined above, and R 7aa is the same as R
  • Step 1 represents lower alkyl having one terminal carbon number or aralkyl in the definition of a , Y 2 represents chlorine atom, bromine atom or OR 7b (wherein R 7b is as defined above) Step 1
  • Compound (IM) can be obtained by reducing the nitro group using the compound (IU and following the method described in New Experimental Chemistry Course, 4th edition, volume 14, p. 1522, Maruzen Co., Ltd. (1978). .
  • Compound (IN) and / or (I-0) is preferably compound (IM) in the presence of 1 to 20 equivalents of compound (a-27) and, if necessary, preferably 1 to 20 equivalents of a base in a solvent. It can be obtained by reacting at a temperature between 10 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • Compound (a27) is a commercially available product or a known method [for example, New Experimental Chemistry Course, Fourth Edition, Volume 14, ⁇ ⁇ 331, Maruzen Co., Ltd. (1977)] or the like. By the method The power S
  • Examples of the base include potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU, DMAP and the like.
  • Solvents include, for example, methanolol, ethanol, dichloromethane, chlorohonolem, 1,2-dichloroethane, toluene, ethynole acetate, acetonitrinol, jetinoreethenole, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine, water and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • compound (IN) and / or (I-0) is preferably compound (IM) 1 to; 10 equivalents of compound (a-28) and preferably in a solvent, preferably By reacting for 5 minutes to 72 days at a temperature between -10 ° C and the boiling point of the solvent used, in the presence of 10 equivalents of reducing agent and preferably 1 to; 10 equivalents of acid. Get tomorrow.
  • Compound (a-28) is a commercially available product or a known method [for example, New Experimental Chemistry Course, 4th edition, volume 14, ⁇ ⁇ 636, Maruzen Co., Ltd. (1977)] or a method according to them.
  • the force S can be obtained with S.
  • Examples of the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride and sodium borohydride.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, acetonitrinol, jetyl ether, THF, DME, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, water, and the like. These can be used alone or in combination.
  • a compound in which R 7a is methyl is preferably obtained by reacting compound (IM) with 1 to 20 equivalents of methyl chloroformate, It can also be obtained by reduction using lithium aluminum hydride or the like.
  • Compound (IP) and / or (I-Q) is preferably compound (IM), preferably 1 to 20 equivalents of compound (a-29), without solvent or in a solvent, preferably 1 to 20 if necessary.
  • the force S that can be obtained by reacting at a temperature between 10 ° C and 150 ° C for 5 minutes to 72 hours in the presence of an equivalent amount of base.
  • the compound (a 29) is obtained as a commercial product, or is a known method Open Laboratory Chemistry Course, 4th edition, Volume 14, ⁇ ⁇ 1106, Maruzen Co., Ltd. (1977), etc.] Get power S with the method.
  • Examples of the base include potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU, DMAP and the like.
  • Solvents include, for example, methanolol, ethanol, dichloromethane, chlorohonolem, 1,2-dichloroethane, toluene, ethynole acetate, acetonitrinol, jetinoreethenole, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine, water and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (I) can also be produced according to the following steps.
  • Compound (a-31) is compound (a-14) obtained in Step 4 of Production Method 3, preferably 1 to 10 equivalents of bispinacolate diborane (compound (a-30)), preferably 0. React for 5 minutes to 72 hours in a solvent at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent used in the presence of 10 equivalents of base and preferably 0.00; Can get by it can.
  • Examples of the base include potassium acetate, sodium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate, pyridine, triethylamine, N- Examples include methylmorpholine, N-methylbiperidine, piperidine, piperazine, diisopropylethylamine, and DBU.
  • Examples of the radium catalyst include compounds in which a phosphine ligand is coordinated to a palladium atom, and examples of the palladium source include palladium acetate and para-trifluoroacetate.
  • phosphine ligand for example, 1 to 10 equivalents of triphenylphosphine or 1,1′-bispalladium source is preferably used.
  • Commercially available reagents such as tetrakis (triphenylenophosphine) palladium, 1,1,1 bis (diphenylenophosphosino) phenol dichloronoradium can also be used.
  • Solvents include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, chlorohonolem, 1,2-dichloroethane, toluene, ethynole acetate, acetonitrinole, jetinoreethenole, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, Examples thereof include water, and these are used alone or in combination. Process 2
  • Compound (I) is preferably compound (a-31) from 1 to 10 equivalents of compound (a-32), preferably from 0,;! To 10 equivalents of base and preferably from 0.001 to 1 equivalent.
  • the force S obtained by reacting in a solvent at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours in the presence of a palladium catalyst.
  • Compound (a-32) is a commercially available product or a known method [for example, New Experimental Chemistry Course, Fourth Edition, Volume 14, ⁇ ⁇ 335, 369, Maruzen Co., Ltd. (1977)] or Obtain it by a method according to them.
  • Examples of the base include potassium acetate, sodium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate, pyridine, triethylamine, ⁇ -methylmorpholine, ⁇ —Methylbiperidine, piperidine, piperazine, diisopropylethylamine, DBU and the like.
  • Examples of the noradium catalyst include compounds in which a phosphine ligand is arranged on a palladium atom, and examples of the palladium source include palladium acetate and para-trifluoroacetate.
  • phosphine ligand examples include triphenylphosphine, 1,1′-bisdiphenylphosphinophenocene, o-tolylphosphine, and the like, and these are used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the above paradium source.
  • reagents such as tetrakistriphenolinorephosphinepalladium, 1,1,1-bisdiphenylenophosphosphinocene dichloropalladium can also be used.
  • solvent examples include methanol and ethanol.
  • Compound (I) can also be produced according to the following steps.
  • Compound (a-34) is compound (a-14) obtained in Step 4 of Production Method 3, preferably 0.;! To 10 equivalents of Grignard reagent or organolithium reagent, and at 78 ° C in a solvent. The reaction is carried out for 5 minutes to 72 hours at a temperature between the boiling points of the solvents used, then preferably;! To 10 equivalents of compound (a-33), at a temperature between the boiling point of the solvent used and 78 ° C, 5 Min. 72 hours Obtained by reacting.
  • Organolithium reagents and Grignard reagents are commercially available or known methods [for example, New Experimental Chemistry Course, 4th edition, Volume 12, p. 43, 62, Maruzen Co., Ltd. (1976), etc.] Mock Can be obtained by a method according to them.
  • the solvent include benzene, toluene, xylene, jetinoreethenole, THF, DME, hexanedimethoxyethane, diisopropyl ether, 1,4 dioxane, hexane, and the like. Are used as a mixture.
  • Compound (I) can be obtained in the same manner as in Production Method 3, Step 5, using compound (a-34).
  • Compound (I) can also be produced according to the following steps.
  • Compound (a-35) can be obtained in the same manner as in Production Method 10, Step 1 using Compound (a-16) obtained in Production Method 3, Step 6.
  • Compound (a 17) is obtained by using the compound (a-35) in the same manner as in Step 2 of Production Method 10, with the force S.
  • Compound (I) can be obtained in the same manner as in production method 3, step 8 using compound (a 17).
  • stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, tautomers and the like.
  • S. The present invention includes all of them. Of possible heterologues and mixtures thereof.
  • the salt of compound (I) has been obtained! /
  • the compound (I) can be purified as it is, and when it is obtained in the free form, the compound (I I) can be isolated or purified by dissolving or suspending it in a suitable solvent and adding an acid or base to form a salt.
  • compounds (I) and (IA) and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents. These adducts are also encompassed in the present invention. .
  • the compound of the present invention is not limited to these.
  • Membrane specimens (forebrain: final concentration 0.5 mg-protein / mL, spleen: final concentration 2 mg-protein / mL) were added to the test compound and [ 3 H] CP55940 (PerkinElmer) [(-) -cis- 3_ [2_Hydroxy-[3,5- 3 ⁇ ] -4- (1,1-dimethylheptyl) phenyl] -trans-4- (3_hydroxypropinole) cyclohexanol ((-) -cis- 3- [2-Hydroxy- [3,5- 3 H] -4- (l, l-dimethylh sign tyl) ph enyl] -trans-4- (3-hydroxypropyl) cyclohexanol)] (final concentration 0.5 nmol / L ) With Atsey buffer (50 mmol / L Tris-HCl buffer ( ⁇ 7 ⁇ 4), 1 mmol / L
  • the mixture was filtered using a glass filter GF / C (Whatman) treated with 1% polyethyleneimine.
  • the glass filter was washed with Atsey buffer containing 0.2% bovine serum albumin, and then the radioactivity on the glass filter was determined using a liquid scintillation counter (TRI-CARB 2700TR, manufactured by Packard).
  • Nonspecific binding amount is 10 mol / L WIN-55215-2 (Tocris) [(R)-(+)-[2,3-dihydro-5-methyl-3_ (4-morpholinylmethyl) pyro Mouth [l, 2,3-de] -l, 4-Benzoxazine-6-yl] -1-Naphthalenylmethanone ((R)-(+)-[2,3-Dihydro-5_methy ⁇ 3- (4-morpholinyimetnyl) pyrrolo [l, 2, j-dej- 1, 4_Denzoxazin_6_yl] _ 1 -naphthaienylmet hanone)] in the presence, and the difference between total and nonspecific binding is specific binding The amount. Calculated 50% inhibition concentration of the test compound (IC value) for specific binding, which with [3
  • Test Example 2 GTP v S binding experiment via human CB2 container
  • Membrane specimens (final concentration 40 g'protein / mL) were mixed with the test compound and [ 35 S] GTP y S (PerkinElmer) (final concentration 0.05 nmol / L) at 20 ⁇ mol / L guanosine 5'—2 Atsey buffer containing phosphate (GDP) [50 mmol / L Tris-HCl buffer (pH 7.4), 100 mmol / L NaCl, 1 mmol / L EDTA, 3 mmol / L MgCl, 0.1% bovine serum anolebumin The solution was incubated at 30 ° C for 1 hour, and then filtered using a glass filter GF / B (manufactured by Whatman).
  • GDP phosphate
  • the non-specific binding amount was defined as the binding amount in the presence of 10 mol / L GTP y S, and the difference between the total binding amount and the non-specific binding amount was defined as the specific binding amount.
  • the increase rate of the specific binding amount in the presence of the test compound relative to the specific binding amount in the absence of the test compound was defined as the agonist activity of the test compound. Concentration that shows 50% of the maximum effect of the test compound (EC value)
  • the Emax value was> 30%. These compounds were confirmed to have agonist activity at the CB2 receptor. That is, Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof was considered to have agonist activity for the CB2 receptor.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a high affinity for the CB2 receptor and is useful as a CB2 receptor agonist. Therefore, Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof was considered useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving CB2 receptor.
  • CB2 receptor agonists as anti-inflammatory drugs [Nature, 365, p. 61 (1993); British Journal of Pharmacol (British Journal of Pharmacol ogy), Vol. 139, ⁇ ⁇ 775 (2003)], and pain [Pain, Vol. 93, ⁇ ⁇ 239 (2001); Proceedings of the Nathananole Academy Science of the United 'Stave of America', Proceedings of the National Academy of Sciences, Volume 102, ⁇ ⁇ 3093 (2005); Journey "Nor 'off” ⁇ Neuroscience (European Journal of Neuroscience), Vol. 17, .27 50 (2003); Eur Pian' Journal 'Ob' Neuro Science, Vol.
  • the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, pain (for example, neuropathic pain, trigeminal neuralgia, diabetes mellitus).
  • a strangulated nerve injury rat was prepared by partially modifying the method of Mosconi and Kruger et al. [Pain, 1996, Vol. 64, p37_57].
  • von Frey filaments with different stimulation intensities are stimulated on the injured sole of strangulated nerve-damaged rats, and the stimulation intensity with which the legs are retracted is determined.
  • Dixon's up-down method [Annual 'review one' off, 50% Paw withdrawal threshold (g) was calculated according to Pharmaco mouth C'and 'Toxicology (Volume 20, 441-462 (1980)). The 50% pain threshold for normal rats averaged 10-12 g.
  • test compound rats having a 50% pain threshold of less than 4 g were used, and the test compound was dissolved in a 0.5% aqueous methylcellulose solution and orally administered at a volume of 5 mL / kg. One hour later, the pain threshold was measured using von Frey filament.
  • compounds 65, 66, 70, 76, 83, 85, 102, 133, 143, 144, 146, 153, 185, 186, 187, 188, 204, 205, 206, 207 and 208 are 50 mg / kg.
  • the following doses showed a significant increase in pain threshold. That is, it was confirmed that these compounds have an effect of preventing and / or treating pain.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for pain, pain, such as neuropathic pain, trigeminal neuralgia, diabetic pain, zonal It has been proved to be useful as a therapeutic and / or preventive agent for postherpetic neuralgia, neuropathic back pain, HIV-related pain, fibromyalgia, cancer pain, inflammatory pain, and the like.
  • Compound (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof can be administered alone as they are, but it is usually desirable to provide them as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical products are used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention contains Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment. S can.
  • these pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers (eg, diluents, solvents, excipients, etc.). Manufactured by any method well known in the art.
  • Examples of the dosage form include tablets and injections.
  • tablets suitable for oral administration can be produced using excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and the like.
  • an injection suitable for parenteral administration can be produced using a diluent or a solvent such as a salt solution, a glucose solution or a mixed solution of a salt water and a glucose solution.
  • the dose and frequency of administration of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof vary depending on the administration mode, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc. In this case, it is administered once or several times a day in the range of 0.01 to 1000 mg, preferably 0.05 to OOmg per adult. In the case of parenteral administration such as intravenous administration, administer 0.001 ⁇ ;! OOOmg, preferably ⁇ O.01 ⁇ ;! OOmg per adult, once or several times. However, the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
  • the title compound 4 was obtained in the same manner as in Example 1 except that 2 (bromoacetylinole) pyridine odor hydrochloric acid was used in place of 3- (2-bromoacetylino) benzonitrinole (11 mg, 0.04 mmol, yield 2%).
  • the title compound 6 was obtained in the same manner as in Example 1 except that 2-bromo-3, -methoxyacetophenone was used in place of 3- (2 bromoacetyleno) benzonitrinole (175 mg, 0.54 mmol, yield 21%).
  • the title compound 10 was obtained in the same manner as in Example 9 using piperidine instead of jetylamine (47 mg, 0.12 mmol, yield 79%).
  • the title compound 12 was obtained in the same manner as in Example 9 using 1-methylbiperazine instead of jetylamine (52 mg, 0.12 mmol, yield 84%).
  • the title compound 13 was obtained in the same manner as in Example 9 using piperazine instead of jetylamine (21 mg, 0.051 mmol, yield 54%).
  • Example 19 Using the compound d obtained in Reference Example 4, the title compound 19 was obtained in the same manner as in Example 15 (82 mg, 0.25 mmol, yield 79%).
  • Example 9 Using the compound e obtained in Reference Example 5, the title compound 20 was obtained in the same manner as in Example 9 (80 mg, 0.20 mmol, yield 97%).
  • the title compound 22 was obtained in the same manner as in Examples 16 and 17 using the compound 19 obtained in Example 19 (3.0 mg, 0.008 mmol, yield 4%).
  • Example 18 Compound 18 (100 mg, 0.26 mmol) obtained in Example 18 was dissolved in toluene (1.0 mL), and tributyl (1-ethoxybutyl) tin (130 ⁇ l, 0.39 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( 21 mg, 0.030 mmol) was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, concentrated hydrochloric acid (1 mL) was added to the mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hr. To the mixture was added aqueous potassium fluoride solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then filtered through celite.
  • the title compound 28 was obtained in the same manner as in Example 1 except that 2-bromo-3,12 troacetophenone was used instead of 3- (2 bromoacetinore) benzonitrinore (12 mg, 0.04 mmol, yield).
  • the title compound 31 was obtained in the same manner as in Example 1 except that 3 (bromoacetylinole) pyridine. 1 bromate was used in place of 3- (2 bromoacetylinole) benzonitrinole (134 mg, 0.45 mmol, 18% yield).
  • the title compound 32 was obtained in the same manner as in Example 2 except that cetylamine was used in place of ethylamine (467 mg, 1.18 mmol, yield 69%).
  • the title compound 33 was obtained in the same manner as in Example 1 except that the benzoic acid [3 mono (2-promoacetyl) phenyl] ester obtained above was used instead of 3- (2 bromoacetyl) benzonitrile (0.14 g, 0.33 mmol, yield 11%).
  • Example 29 Using the compound 29 obtained in Example 29, the title compound 35 was obtained in the same manner as in Example 44 (15 mg, 0.04 mmol, yield 17%).
  • the title compound 38 was obtained in the same manner as in Example 1 except that tert -butylacetyl chloride was used instead of the pivaloyl chloride. (50 mg, 0.15 mmol, yield 6%)
  • Example 43 Under an argon atmosphere, compound 43 (70 mg, 0.19 mmol) obtained in Example 43 was dissolved in toluene (1 mL), piperidine (37 a L, 0.37 mmol), cesium carbonate (121 mg, 0.37 mmol) , ( ⁇ ) -2,2,1, bis (diphenylphosphino) -1,1,1, binaphthalene ((sat) one BINA P) (23 mg, 0.04 mmol) and tri (dibenzylideneacetone) dipalladium (0 ) (17 mg, 0.02 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C overnight.
  • Example 45 Under an argon atmosphere, Compound 45 (50 mg, 0.15 mmol) obtained in Example 45 was dissolved in THF (1 mL), and an ether solution of ethylmagnesium bromide (3.0 mol / L; 256 ⁇ L, 0.77 mmol) At ⁇ 60 ° C. and stirred at that temperature for 1 hour. After further stirring overnight at room temperature, water was added to the mixture under ice-cooling, and then 1 md / L hydrochloric acid was added until the liquid became acidic. Next, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added until the liquid became basic, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Example 43 Under an argon atmosphere, compound 43 (184 mg, 0.49 mmol) obtained in Example 43 was dissolved in toluene (1.5 mL), and tributyl (1 ethoxybinanol) tin (0.21 mL, 0.62 ml) and bis (triphenyl) were dissolved. Phosphine) palladium (II) dichloride (17 mg, 0.02 mmol) was added and refluxed for 8 hours. After allowing to cool to room temperature, 10 mol / L hydrochloric acid (1 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 5 min. The mixture was neutralized with aqueous potassium carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • Example 49 Under an argon atmosphere, compound 49 (63 mg, 0.19 mmol) obtained in Example 49 was dissolved in THF (1 mL), and a solution of methylmagnesium bromide in THF (0.93 mol / L; 0.9 mL, 0.84 mmol) was added to the solution. The mixture was added at ° C, stirred at the same temperature for 1 hour, and then stirred at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling, an aqueous ammonium chloride solution was added to the mixture, and then an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to return the liquid to basic, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the title compound 52 was obtained in the same manner as in Step 45 of Example 45 using the 5- (2 tert-butyl-1H-imidazole-4-yl) -N, N-jetylthiophene 2 carboxamide obtained above (14 mg, 0.03 mmol, yield 17%).
  • the title compound 54 was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 81 using benzothiophene-2-boronic acid (107 mg, 0.60 mmol) (45 mg, 0.13 mmol, yield 32%).
  • the title compound 60 was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 45 using the 2 tert butyl-l (2,4 dicyclophenyl) 1H-imidazolone obtained above (169 mg, 0.46 mmol, 83% yield). ).
  • the title compound 70 was obtained in the same manner as in Example 45 using 2 bromo-3′-nitroacetophenone (918 mg, 2.69 mmol, yield 27%).
  • the title compound 71 was obtained in the same manner as in Example 72 using N-methylaniline (30 mg, 0.07 mmol, yield 50%).

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Description

明 細 書
イミダゾール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、イミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として 含有するカンナビノイド 2型 (CB2)受容体調節剤、および CB2受容体調節作用を有 し、疼痛の治療および/または予防剤などとして有用な新規なイミダゾール誘導体ま たはその薬学的に許容される塩に関する。
背景技術
[0002] カンナビノイドは、マリファナの生理活性成分として単離された物質であり、制吐作 用、眼内圧低下作用、抗痙攣作用、鎮痛作用、食欲増進作用、気管支拡張作用、 抗喘息作用、抗炎症作用、抗不安作用、鎮静作用、向精神作用などを持つ。
カンナビノイド受容体には、 1型（CB1)受容体 [ネイチヤー（Nature)、第 346巻、 ρ·5 61 (1990年）]および 2型（CB2)受容体の 2つのサブタイプの存在が知られている。
[0003] CB1受容体は、主に脳などの中枢神経に分布しており、カンナビノイドの鎮静作用 、向精神作用などの中枢作用は CB1受容体を介していると考えられている。さらに C B1受容体は脊髄後角、後根神経節細胞（DRG)など、侵害受容の情報伝達を担う 組織での分布も認められることから [ニューロサイエンス（Neuroscience)、第 92巻、 p. l 171 (1999年）；モレキュラー'アンド'セルラー'ニューロサイエンス（Molecular and cell ular neurosciences)、第 15巻、 ρ·510 (2000年）]、カンナビノイドの鎮痛作用は CBl受 容体を介して!/、ると考えられて!/、た。
[0004] 一方、 CB2受容体は、脾臓、リンパ節および白血球、 B細胞、 T細胞、マクロファー ジ、肥満細胞などでの分布が確認されている。血球系細胞を含む、主に免疫系の組 織や細胞での分布が多いことから、カンナビノイドの抗喘息作用、抗炎症作用は CB 2受容体を介していると考えられている [ネイチヤー（Nature)、第 365巻、 ρ·61 (1993年 J；プ、リティッシュ 'シヤーナノレ'オフ、、'ファーマコロシー (British Journal of Pharmacolog y)、第 139巻、 p.775 (2003年）]。また、 CB2受容体選択的作動剤が末梢性 [ペイン (P ain)、第 93巻、 ρ·239 (2001年）；プロシーデイングス'ォブ 'ザ'ナショナル 'アカデミー · ォブ .サイエンス .ォブ .ザ .ュナイティッド .ステーッ ·ォブ ·アメリカ（Proceedings of the National Academy of science of the United States of America)、 春、 .3093 (2
005年）]、および中枢性 [ョ一口ビアン 'ジャーナル'ォブ 'ニューロサイエンス（Europe an Journal of Neuroscience)、第 17巻、 ρ·2750 (2003年）；ョ一口ビアン 'ジャーナル'ォ ブ'ニューロサイエンス（European Journal of Neuroscience)、第 22巻、 ρ·371 (2005年） ；ョ一口ピアン'ジヤーナノレ'オフ、、'ニューロサイエンス (European Journal of Neuroscie nce)、第 23巻、 ρ· 1530 (2006年）]に鎮痛作用を示すことが報告され、カンナビノイドの 鎮痛作用は CB2受容体も介していることが明らかにされた。さらに最近になって CB2 受容体を介した作用としては、抗搔痒作用（WO2002/065997 ;WO2003/035109 ;WO 2003/070277 ;WO2006/046778)、破骨細胞の増加'活動抑制作用 [プロシーディン ダス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァカデミ一'ォブ ·サイエンス ·ォブ ·ザ ·ュナイティッド ·ステ 一ッ* プ ·ノ'メリ力 (Proceedings of the National Academy of Science or tne United S tates of America)、第 103巻、 ρ·696 (2006年）]なども報告されている。
上記のようにカンナビノイド受容体の機能の解明が進むにつれ、カンナビノイド受容 体の機能調節剤のうち、 CB1受容体を介した作用、即ち鎮静 ·向精神などの中枢性 の作用を有しない薬物は、カンナビノイド特有の副作用を伴わない優れた薬物として 期待されている。即ち、 CB2受容体選択的調節剤 (modulator)は、カンナビノイド特 有の副作用を伴わず、 CB2受容体が関与する各種疾患の治療および/または予防 剤として有用であると期待されている。中でも CB2選択的作動薬 (agonist)は、例え ば、疼痛 (例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、 神経因性腰痛、 HIV関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性 痛、術後痛、抜歯後急性疼痛、慢性筋骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月経痛な ど）、偏頭痛、搔痒、炎症、アレルギー、免疫不全、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ 、変形性関節症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、多発性硬化症、喘息 (気道炎症 性細胞浸潤、気道過敏性亢進、気管支収縮、粘液分泌亢進など）、慢性閉塞性肺疾 患、肺気腫、肺線維症、咳嗽、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、動脈 硬化、緑内障、食欲不振、骨粗鬆症などの治療および/または予防剤として期待さ れている。 [0006] CB2受容体調節剤としては、例えばインドール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体 、スルホンアミド誘導体、チアジン誘導体、ピリミジン誘導体、ィミン誘導体、ピリドン誘 導体など多数の化合物が知られている (例えば、非特許文献 1、特許文献 1、 2およ び 3など参照）。さらに、 4位に力ルバモイル基を有するイミダゾール誘導体も知られて いる（特許文献 4参照）。
[0007] 一方、 4位にァリールや芳香族複素環基を有するイミダゾール誘導体としては、例 えば 1位に脂肪族複素環基が置換した低級アルキルを有する化合物として、下記式 (A)、 （B)および (C)で示される化合物（特許文献 5、 6および 7参照）などが、 2位に 低級アルキルを有する化合物として、例えば下記式 (D)で示される化合物（特許文 献 8参照）などが知られている。また、 1位に脂肪族複素環基が置換した低級アルキ ルを有する化合物（例えば、特許文献 9、 10など参照）、 2位にァリールが置換した低 級アルキルを有する化合物（例えば、特許文献 11、 12および 13など参照）なども知 られている。さらに、多数のイミダゾール誘導体が知られている（例えば、特許文献 3 、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20および 21など参照）。
[0008] [化 1]
Figure imgf000005_0001
( C ) ( D ) 特許文献 1：国際公開第 2004/035548号パンフレット 特許文献 2：国際公開第 2006/051704号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2006/046778号パンフレット
特許文献 4：国際公開第 01/58869号パンフレット
特許文献 5：特開平 7-2851号公報
特許文献 6：国際公開第 03/002559号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 2005/090347号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 2006/002236号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 2005/054188号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 2005/065681号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 2005/087229号パンフレット
特許文献 12：国際公開第 2005/087748号パンフレット
特許文献 13：国際公開第 2005/086836号パンフレット
特許文献 14：特開 2001-302643号公報
特許文献 15：国際公開第 03/053922号パンフレット
特許文献 16 :国際公開第 00/051611号パンフレット
特許文献 17：米国特許第 5039691号明細書
特許文献 18 :米国特許第 5817678号明細書
特許文献 19：国際公開第 03/075921号パンフレット
特許文献 20：国際公開第 99/28314号パンフレット
特許文献 21：米国特許第 5028618号明細書
非特許文献 1：「エキスパート ·オピニオン ·オン ·セラピューティック 'パテンッ（Expert Opin. Ther. Patents.)」、 2004年、第 14巻、 p.1435
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明の目的は、イミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成 分として含有する CB2受容体調節剤、 CB2受容体作動剤などを提供することにある 。また別の目的は、 CB2受容体調節作用を有し、例えば CB2受容体作動剤、疼痛 の治療および/または予防剤などとして有用な新規なイミダゾール誘導体またはそ の薬学的に許容される塩を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明は、以下の（1)〜（27)に関する。
(1) 一般式 (I)
[0011] [化 2]
Figure imgf000007_0001
[0012] [式中、
R1は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいァラルキ ノレ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アル ケニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよ い芳香族複素環基を表し、
R2は、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族 複素環基、置換基を有していてもよいァリール、または置換基を有していてもよい芳 香族複素環基を表し、
R3は、置換基を有していてもよいァリール、置換基を有していてもよい縮合芳香族炭 化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していて もよいビュルを表し、
nは 0〜3の整数
を表す]で表されるイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分 として含有するカンナビノイド 2型 (CB2)受容体調節剤。
(2) 調節剤が作動剤である（1)記載の剤。
(3) 一般式 (IA)
[0013] [化 3] I R A
N ( !A )
[式中、
R1Aは、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる 1〜3個の 置換基を有していてもよい低級アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシおよび低級アル コキシからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい低級アルケニル を表し、
R2Aは、シァ入ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ォキソ、低級ァ ルコキシカルボニルおよびァラルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有 していてもよいシクロアルキル；またはシァノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、 低級アルキル、ォキソ、低級アルコキシカルボニルおよびァラルキルからなる群から 選ばれる;!〜 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族複素環基を表し、
R3Aは、下記置換基群 Aから選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよいァリール、 下記置換基群 Aから選ばれる;!〜 4個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基 、下記置換基群 Aおよびォキソから選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい縮 合芳香族炭化水素基、下記置換基群 Aおよびォキソから選ばれる;!〜 3個の置換基 を有していてもよい脂肪族複素環基、または下記置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の 置換基を有してレ、てもよ!/、ビュルを表し、
nAは 1〜3の整数を表し、
置換基群 Aは、
(0ハロゲン、 (ii)ニトロ、 (iii)シァ入（iv)—OR4 (式中、 R4は水素原子、下記置換基 B で置換されて!/、てもよ!/、低級アルキル、下記置換基 Dで置換されて!/、てもよ!/、シクロ アルキル、下記置換基 Cで置換されていてもよいァラルキル、下記置換基 Cで置換さ れていてもよいァリール、下記置換基 Cで置換されていてもよい芳香族複素環基、下 記置換基 Dで置換されて!/、てもよ!/、脂肪族複素環基、下記置換基 Bで置換されて!/、 てもよ!/、低級アルカノィルまたは下記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/、ァロイルを表 す）、（V) — COR6 [式中、 は水素原子、下記置換基 Bで置換されていてもよい低級 アルキル、下記置換基 Dで置換されていてもよいシクロアルキル、下記置換基 Cで置 換されていてもよいァラルキル、下記置換基 Cで置換されていてもよいァリール、下 記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基または下記置換基 Dで置換され ていてもよい脂肪族複素環基を表す]、（vi)—NR7R8 [式中、 R7および R8はそれぞれ 同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、下記置換基 Bで置換されていてもよい低 級アルコキシ、アミ入下記置換基 Bで置換されていてもよい低級アルキルアミ入下 記置換基 Bで置換されて!/、てもよ!/、低級アルキル、下記置換基 Bで置換されて!/、ても よい低級アルケニル、下記置換基 Dで置換されていてもよいシクロアルキル、下記置 換基 Cで置換されて!/、てもよ!/、ァラルキル、下記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/ヽァ リール、下記置換基 Cで置換されていてもよい芳香族複素環基、下記置換基 Dで置 換されてレ、てもよ!/、脂肪族複素環基、下記置換基 Bで置換されてレ、てもよ!/、低級ァ ルコキシカルボニル、下記置換基 Bで置換されていてもよい低級アルカノィル、下記 置換基 Dで置換されて!/、てもよ!/、シクロアルキルカルボニル、下記置換基 Cで置換さ れて!/、てもよ!/、ァラルキルカルボニル、下記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/、ァロイ ル、下記置換基 Bで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、下記置換基 D で置換されて!/、てもよ!/、シクロアルキルスルホニル、下記置換基 Cで置換されて!/、て もよ!/、ァラルキルスルホニル、下記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/、ァリールスルホ ニル、下記置換基 Bで置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、下記置換 基 Bで置換されていてもよいジ低級アルキルスルファモイル、力ルバモイル、下記置 換基 Bで置換されて!/、てもよ!/、低級アルキル力ルバモイルまたは下記置換基 Bで置 換されて!/、てもよ!/、ジ低級アルキル力ルバモイルを表す力、、または R7および R8が隣 接する窒素原子と一緒になつて下記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/、含窒素複素環 基を表す]、（vii)— C (=W) NR9R1() [式中、 Wは酸素原子または硫黄原子を表し、 R 9および R1()はそれぞれ同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、下記置換基 Bで 置換されていてもよい低級アルコキシ、アミ入下記置換基 Bで置換されていてもよい 低級アルキルアミ入下記置換基 Bで置換されていてもよい低級アルキル、下記置換 基 Bで置換されてレ、てもよ!/、低級アルケニル、下記置換基 Bで置換されて!/、てもよ!/ヽ 低級アルカノィル、下記置換基 Dで置換されていてもよいシクロアルキル、下記置換 基 Cで置換されて!/、てもよ!/、ァラルキル、下記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/ヽァリ ール、下記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基または下記置換基 Dで 置換されていてもよい脂肪族複素環基を表すか、または および °が隣接する窒 素原子と一緒になつて下記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/、含窒素複素環基を表す ]、 (viii)下記置換基 Bで置換されていてもよい低級アルキル、（k)下記置換基 Dで置 換されていてもよい脂肪族複素環基、（X)下記置換基 Cで置換されていてもよいァラ ルキル、 (xi)下記置換基 Cで置換されていてもよいァリール、（xii)下記置換基 Cで置 換されていてもよい芳香族複素環基、（xiii)下記置換基 Dで置換されていてもよいシ クロアルキル、（xiv)下記置換基 Bで置換されていてもよい低級アルキルスルファニル 、（XV)下記置換基 Bで置換されていてもよい低級アルキルスルフィエル、（xvi)下記置 換基 Bで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、（xvii)下記置換基 Bで置換 されていてもよい低級アルキルスルファモイル、 (xviii)下記置換基 Bで置換されてい てもよぃジ低級アルキルスルファモイル、（xix)— C ( = C (CN) ) R13 (式中、 R13は低
2
級アルキルを表す）、および（XX) C ( = NOR14) R15 (式中、 R14は水素原子または 低級アルキルを表し、 R15は低級アルキルを表す）からなる群を意味し、
置換基 Bは、シァノ；低級アルキルスルホニル；低級アルキルスルフィエル；低級アル キルスルファニル；ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルコキシ；ァラルキルォキシ； NRUR 12 (式中、 R11および R12は同一または異なって、水素原子、低級アルキル、ァラルキ ル、ァリール、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボニル、ァロイル、低級アルキ ルスルホニルまたはァリールスルホニルを表す）；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキ シおよび低級アルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい 芳香族複素環基；ハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキル からなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族複素環基；なら びにハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群か ら選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキルからなる群から選ばれ る 1〜3個の置換基を意味し、 置換基 cは、シァノ；低級アルキルスルホニル；低級アルキルスルフィエル；低級アル キルスルファニル；ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルコキシ；ァラルキルォキシ； NRUR 12 (式中、 R11および R12はそれぞれ前記と同義である）；ハロゲン、ヒドロキシ、低級ァ ルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していて もよい芳香族複素環基;ノヽロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級ァ ルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基 ；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる 1 〜3個の置換基で置換されていてもよいァリール;ノヽロゲン、ヒドロキシおよび低級ァ ルコキシからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい低級アル キル；ならびにハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルから なる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキルからなる群か ら選ばれる 1〜3個の置換基を意味し、
置換基 Dは、ォキソ；シァノ；低級アルキルスルホニル；低級アルキルスルフィエル；低 級アルキルスルファニル；ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルコキシ；ァラルキルォキシ； NRUR12 (式中、 R11および R12はそれぞれ前記と同義である）；ハロゲン、ヒドロキシ、 低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有し ていてもよい芳香族複素環基；ノヽロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび 低級アルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複 素環基;ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選 ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよいァリール;ノヽロゲン、ヒドロキシおよび 低級アルコキシからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい低 級アルキル；ならびにハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキ ルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキルからな る群から選ばれる;!〜 3個の置換基を意味する。 ]
で表されるイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(4) R1Aがハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる 1〜3 個の置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルキルである（3)記載のイミダゾール誘導体ま たはその薬学的に許容される塩。 (5) R1Aが低級アルキルである（3)記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に 許容される塩。
(6) R1Aが tert—ブチルである（3)記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に 許容される塩。
(7) R2Aがシァ入ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ォキソ、低 級アルコキシカルボニルおよびァラルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基 を有して!/、てもよ!/、シクロアルキルである（3)〜（6)の!/、ずれかに記載のイミダゾール 誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(8) R2Aがシァノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ォキソ、低 級アルコキシカルボニルおよびァラルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基 を有して!/、てもよ!/、脂肪族複素環基である（3)〜（6)の!/、ずれかに記載のイミダゾー ノレ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(9) 脂肪族複素環基が含酸素脂肪族複素環基である（8)記載のイミダゾール誘導 体またはその薬学的に許容される塩。
(10) 脂肪族複素環基が下記式 (X)
[0015] [化 4]
Figure imgf000012_0001
[0016] (式中、 Zは酸素原子または硫黄原子を表し、 nlおよび n2はそれぞれ独立して 0〜3 の整数を表す)で表される脂肪族複素環基である（8)記載のイミダゾール誘導体また はその薬学的に許容される塩。
(11 ) R2Aがシァノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ォキソ、 低級アルコキシカルボニルおよびァラルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換 基を有していてもよいシクロへキシルまたはシァノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコ キシ、低級アルキル、ォキソ、低級アルコキシカルボニルおよびァラルキルからなる群 力、ら選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい 4—テトラヒドロビラニルである（3) 〜（6)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。 (12) RdAが置換基群 Aから選ばれる 1〜5個の置換基を有するァリールである（3) 〜（； 11)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(13) R3Aが置換基群 Aから選ばれる 1〜 5個の置換基を有して!/、てもよ!/、芳香族複 素環基である（3)〜（； 11)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的 に許容される塩。
(14) R3Aが置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の置換基を有するビュルである（3)〜 (11)のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(15) 置換基群 Aがシァ入—COR6 (式中、 R6は前記と同義である）、—NR7R8 (式 中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）および— C ( = 0) NR9R1() (式中、 R9 および R1()はそれぞれ前記と同義である）力もなる群である（3)〜（14)の!/、ずれかに 記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(16) 置換基群 Aが— NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）お よび— C ( = 0) NR9R1() (式中、 R9および R1()はそれぞれ前記と同義である）力もなる 群である（3)〜（； 14)の!/、ずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許 容される塩。
(17) nが 1である（3)〜（； 16)のいずれかに記載のミダゾール誘導体またはその薬 学的に許容される塩。
(18) (3)〜（； 17)の!/、ずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許 容される塩を有効成分として含有する医薬。
(19) (3)〜（； 17)の!/、ずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許 容される塩を有効成分として含有する CB2受容体調節剤。
(20) 調節剤が作動剤である（19)記載の剤。
(21) (3)〜（； 17)の!/、ずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許 容される塩を有効成分として含有する疼痛の治療および/または予防剤。
(22) (3)〜（； 17)の!/、ずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許 容される塩を投与することを特徴とする CB2受容体調節方法。
(23) 調節方法が作動方法である（22)記載の方法。
(24) (3)〜（； 17)の!/、ずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許 容される塩を投与することを特徴とする疼痛の治療および/または予防方法。
(25) CB2受容体調節剤の製造のための（3)〜（； 17)の!/、ずれかに記載のイミダゾ ール誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
(26) 調節剤が作動剤である（25)記載の使用。
(27) 疼痛の治療および/または予防剤の製造のための（3)〜（； 17)の!/、ずれかに 記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
発明の効果
[0017] 本発明により、イミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分と して含有する CB2受容体調節剤 (例えば CB2受容体作動剤など)などが提供される 。また、 CB2受容体調節作用を有し、例えば CB2受容体作動剤、疼痛の治療および /または予防剤などとして有用な新規なイミダゾール誘導体またはその薬学的に許 容される塩が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 以下、一般式 (I)で表される化合物を化合物（I)という。他の式番号の化合物につ いても同様である。
一般式 (I)および (IA)の各基の定義におレ、て、
低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルキルアミ入低級アルカノィル、低 級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィエル、低 級アルキルスルファニル、低級アルキルスルファモイル、ジ低級アルキルスルファモイ ル、低級アルキル力ルバモイルおよびジ低級アルキル力ルバモイルの低級アルキル 部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜； 10のアルキルがあげられ、より 具体的にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチ ノレ、 tert ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、へプチノレ、ォ クチル、ノエル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルスルファモイルおよびジ低 級アルキル力ルバモイルの 2つの低級アルキル部分は、同一でも異なって!/、てもよ!/ヽ
[0019] 低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜； 10のアルケニル があげられ、より具体的にはビュル、ァリノレ、 1 プロぺニル、ブテュル、ペンテュル、 へキセニル、ヘプテュル、オタテュル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
シクロアルキルならびにシクロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルスルホニル のシクロアルキル部分としては、例えば炭素数 3〜8のシクロアルキルがあげられ、よ り具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロ
[0020] ァラルキルならびにァラルキルカルボニル、ァラルキルスルホニルおよびァラルキ ルォキシのァラルキル部分としては、例えば炭素数 7〜； 16のァラルキルがあげられ、 より具体的にはベンジル、フエネチノレ、フエニルプロピル、フエニルブチル、フエ二ノレ ペンチノレ、フエニノレへキシノレ、フエニノレへプチノレ、フエニノレオクチノレ、フエニノレノニノレ 、フエニルデシル、ナフチルメチル、ナフチルェチル、ナフチルプロピル、ナフチルブ チノレ、ナフチルペンチル、ナフチルへキシル、アントリルメチル、アントリルェチルなど 力 fcげられる。
[0021] ァリールならびにァロイルおよびァリールスルホニルのァリール部分としては、例え ば炭素数 6〜14のァリールがあげられ、より具体的にはフエニル、ナフチル、ァズレ 縮合芳香族炭化水素基としては、例えば炭素数 8〜； 12の上記のァリールとシクロア ルキルが縮合した炭化水素基などがあげられ、より具体的にはインデュル、インダニ ノレ、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ジヒドロアズレニル、テトラヒドロア ズレニノレ、ベンゾシクロブテニノレ、ベンゾシクロへプテニノレ、ベンゾシクロォクタニノレな どがあげられる。
[0022] 脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂肪族複素環基、 3〜8員の 環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的に はアジリジニル、ァゼチジュル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ァゼパニル、 1 , 2, 5, 6—テ卜ラヒドロピリジノレ、イミダゾ'リジニノレ、ピラゾ 'リジ二ノレ、ピぺラジュノレ、ホ モピぺラジュル、ビラゾリニル、ォキシラエル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロー 2H —ビラニル、 5, 6—ジヒドロー 2H—ビラニル、ォキサゾリジニル、モノレホリノ、モノレホリ ニル、テトラヒドロチォフエニル、テトラヒドロー 2H—チォビラニル、 1ーォキソーテトラ ヒドロチォフエニル、 1 , 1 ジォキソーテトラヒドロチォフエニル、 1ーォキソーテトラヒ ドロー 2H—チォピラエル、 1 , 1 ジォキソーテトラヒドロー 2H—チォピラエル、チォ キサゾリジニル、チオモルホリニル、 2H—ォキサゾリル、 2H—チォキサゾリル、ジヒド 口インドリノレ、ジヒドロイソインドリノレ、ジヒドロベンゾフラニノレ、ベンゾイミダゾリジニノレ、 ジヒドロべンゾォキサゾリル、ジヒドロベンゾチォキサゾリル、ベンゾジォキソリニル、テ トラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ一 2H—クロマニル、ジヒドロ一 1H クロマニル、ジヒドロー 2H—チォクロマニル、ジヒドロー 1H—チォクロマニル、テト ラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロべンゾジォキサニル、ォキセ タニル、 [1 , 4]ジォキセパニル、 7,8—ジヒドロー 5H—ピリド [4,3— d]ピリミジニル、 1
[0023] 含酸素脂肪族複素環基としては、例えば上記脂肪族複素環基のうちの酸素原子を 含有する脂肪族複素環基があげられ、より具体的にはォキシラエル、テトラヒドロフラ ニル、テトラヒドロー 2H ビラニル、 5, 6 ジヒドロー 2H ビラニル、ォキサゾリジニ ノレ、モルホリノ、モノレホリニノレ、 2H—ォキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロべ ンゾォキサゾリル、ベンゾジォキソリニル、ジヒドロー 2H—クロマニル、ジヒドロー 1H クロマニル、ジヒドロべンゾジォキサニル、ォキセタニル、 [1 , 4]ジォキセパエルな どがあげられる。
[0024] 芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の 環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的に はフリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリ ノレ、ォキサジァゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリノレ、テト ラゾリル、ピリジノレ、ピリダジニル、ピリミジェノレ、ピラジュル、トリアジニル、ベンゾフラ ニル、ベンゾチォフエニル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、ィ ンドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリァゾリル、ォキサゾロピリミジニル 、チアゾロピリミジニル、ピロ口ピリジニル、ピロ口ピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリ ニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジュル、キナゾリニル、キノキサ リニノレ、ナフチリジニノレ、ピリドピリミジェノレ、ジヒドロピリドピリミジェノレ、 7, 8—ジヒドロ ピリドー 5H—ピリミジニル、ピリドピラジュル、ジヒドロピリドピラジュルなどがあげられ
[0025] 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される含窒素複素環基としては、例えば少 なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基 (該単環性複素環基 は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8員の環が 縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性複素環基 (該 縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい） などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、ァゼチジュル、ピロリジニル、ピペリジ ノ、ァゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリノレ、ビラゾリジニル、ビラゾリニル 、ピラゾリル、ピぺラジュル、ホモピぺラジュル、ォキサゾリジニル、 2H—ォキサゾリル 、チォキサゾリジニル、 2H—チォキサゾリル、モノレホリノ、チ才モルホリニル、ジヒドロ インドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テト ラヒドロイソキノリノレ、ジヒドロべンゾォキサゾリノレ、ジヒドロべンゾチォキサゾリノレ、ベン ゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリ ァゾリル、ピロ口ピリジニル、ピロ口ピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニルなどがあ げられる。
[0026] ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルキルおよび置換基を有して!/、てもよ!/、低級アル ケニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜置換可能な 数の、好ましくは置換数 1〜3の（1)ハロゲン、 (2)ニトロ、 (3)シァ入（4) ORa (式中 、 は水素原子、下記置換基 Pで置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、下記置換基
1 - 10
Rで置換されて!/、てもよ!/、C シクロアルキル、下記置換基 Qで置換されて!/、てもよ
3- 8
い C ァラルキル、下記置換基 Qで置換されていてもよい C ァリール、下記置換
7- 16 6- 14
基 Qで置換されてレ、てもよレ、芳香族複素環基、下記置換基 Rで置換されて!/、てもよ V、脂肪族複素環基、下記置換基 Pで置換されてレ、てもよ!/、C アルカノイノレまたは
2- 11
下記置換基 Qで置換されていてもよい C ァロイルを表す）、（5)— CORb [式中、 Rb は水素原子、下記置換基 pで置換されて!、てもよ!/、c アルキル、下記置換基
L 10 i e 置換されてレ、てもよ!/、C シクロアルキル、下記置換基 Qで置換されて!/、てもよ!/、C
3-8 7 ァラルキル、下記置換基 Qで置換されて!/、てもよ!/、C ァリール、下記置換基 Q
-16 6-14
で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基、下記置換基 Rで置換されて!/、てもよ!/、脂 肪族複素環基、ヒドロキシ、下記置換基 Pで置換されてレ、てもよ!/、C アルコキシ、
1-10
下記置換基 Rで置換されていてもよい C シクロアルキルォキシ、下記置換基 Qで
3-8
置換されて!/、てもよ!/、C ァラルキルォキシ、下記置換基 Qで置換されて!/、てもよ
7-16
いじ ァリールォキシを表す]、（6)— NR d [式中、 および Rdはそれぞれ同一ま
6-14
たは異なって、水素原子、ヒドロキシ、下記置換基 Pで置換されてレ、てもよ!/、C ァ
1-10 ルコキシ、アミ入下記置換基 Pで置換されて!/、てもよ!/、C アルキルアミノ、下記置
1-10
換基 Pで置換されて!/、てもよ!/、ジ C アルキルアミノ、下記置換基 Pで置換されて!/ヽ
1-10
てもよ！/、C アルキル、下記置換基 Pで置換されて！/、てもよ！/、C アルケニル、下
1-10 2-10
記置換基 Rで置換されていてもよい C シクロアルキル、下記置換基 Qで置換され
3-8
ていてもよい C ァラルキル、下記置換基 Qで置換されていてもよい C ァリール
7-16 6-14
、下記置換基 Qで置換されていてもよい芳香族複素環基、下記置換基 Rで置換され てレ、てもよ!/、脂肪族複素環基、下記置換基 Pで置換されてレ、てもよ!/、C アルカノ
2-11 ィル、下記置換基 Rで置換されてレ、てもよ!/、C シクロアルキルカルボニル、下記置
4-9
換基 Qで置換されていてもよい C ァラルキルカルボニル、下記置換基 Qで置換さ
8-17
れて！/、てもよ！/、C ァロイノレ、下記置換基 Pで置換されて！/、てもよ！/、C アルコキ
7-15 1-10 シカルボニル、下記置換基 Pで置換されて！/、てもよ！/、C アルキルスルホニル、下
1-10
記置換基 Rで置換されていてもよい C シクロアルキルスルホニル、下記置換基 Qで
3-8
置換されて!/、てもよ!/、C ァラルキルスルホニル、下記置換基 Qで置換されて！/、て
7-16
もよ！/、C ァリ一ルスルホニル、下記置換基 Pで置換されて！/、てもよ！/、C アルキ
6-14 1-10 ルスルファモイル、下記置換基 Pで置換されて!/、てもよ!/、ジ C アルキルスルファモ
1-10
ィル、力ルバモイル、下記置換基 Pで置換されて！/、てもよ！/、C アルキル力ルバモイ
1-10
ルまたは下記置換基 Pで置換されて!/、てもよ！/、ジ C アルキル力ルバモイルを表す
1-10
か、または および Rdが隣接する窒素原子と一緒になつて下記置換基 Rで置換され てレ、てもよ!/、含窒素複素環基を表す]、（7)— C ( = V) NReRf [式中、 Vは酸素原子ま たは硫黄原子を表し、 Reおよび Rfはそれぞれ同一または異なって、水素原子、ヒドロ キシ、下記置換基 Pで置換されて!/、てもよ!/、C アルコキシ、アミ入下記置換基 P
1-10
で置換されて!/ヽてもよ!/ヽ C アルキルアミノ、下記置換基 Pで置換されてレヽてもよレヽ
1-10
ジ c アルキルアミ入下記置換基 pで置換されていてもよい c アルキル、下記
1-10 1-10
置換基 Pで置換されて!/、てもよ!/、C アルケニル、下記置換基 Rで置換されて!/、て もよ！/、C シクロアルキル、下記置換基 Qで置換されて！/、てもよ！/、C ァラルキル、
3-8 7-16
下記置換基 Qで置換されていてもよい C ァリール、下記置換基 Qで置換されてい
6-14
てもよレ、芳香族複素環基、下記置換基 Rで置換されて!/、てもよ!/、脂肪族複素環基を 表すか、または Reおよび Rfが隣接する窒素原子と一緒になつて下記置換基 Rで置換 されていてもよい含窒素複素環基を表す]、（8)下記置換基 Rで置換されていてもよ い脂肪族複素環基、 (9)下記置換基 Qで置換されていてもよい芳香族複素環基、 (10 ) -S( = 0) （式中、 mgは 0〜2の整数を表し、 は水素原子、下記置換基 Pで mg
置換されてレ、てもよ!/、C アルキルまたは下記置換基 Qで置換されて!/、てもよ!/、C
1-10 6 ァリールを表す）、（11)下記置換基 Pで置換されてレ、てもよ!/、C 低級アルキル
-14 1-10
スルファモイル、 (12)下記置換基 Pで置換されて!/、てもよ!/、ジ C 低級アルキルス
Figure imgf000019_0001
ここで、置換基 Pは、ハロゲン；ヒドロキシ；ノヽロゲン、ヒドロキシおよび C アルコキ
1 10 シからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有して!/、てもよ!/、C アルコキシ； C
1-10 7- ァラルキルォキシ； NR11!^ (式中、 Rhおよび は同一または異なって、水素原子、
16
C ァノレキノレ、 C ァラノレキノレ、 C ァリール、 C アルカノィル、 C ァロイ
1-10 7-16 6-14 2-11 7— 15 ノレ、 C アルキルスルホニルまたは C ァリールスルホニルを表す）；ノ、ロゲン、ヒ
1-10 6-14
ドロキシ、 C アルコキシおよび C アルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置
1-10 1-10
換基を有していてもよい芳香族複素環基;ハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、 C アルコ
1-10 キシおよび C アルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよ
1-10
V、脂肪族複素環基； C シクロアルキル；スルファニル； c アルキルスルファニル
3-8 1-10 力、らなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を意味し、
置換基 Qは、ハロゲン；ヒドロキシ； C アルコキシ； C ァラルキルォキシ； NRh
1 10 7-16
1^ (式中、 Rhおよび 1^はそれぞれ前記と同義である）；ハロゲン、ヒドロキシ、 C ァ ルコキシおよび C アルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有してい
1-10
てもよい芳香族複素環基；ノヽロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、 c アルコキシおよび
1-10 c 1-1 アルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素
0
環基； C シクロアルキル；ノ、ロゲン、ヒドロキシ、 C アルコキシおよび C アルキ
3-8 1-10 1-10 ノレからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい C ァリール；
6-14 ハロゲン、ヒドロキシおよび C アルコキシからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基
1-10
で置換されていてもよい C アルキル；スルファニルならびに C アルキルスルフ
1-10 1-10
ァニルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を意味し、
置換基 Rは、ォキソ；ハロゲン；ヒドロキシ； C アルコキシ； C ァラルキルォキシ；
1 10 7-16
— NRhRi (式中、 Rhおよび 1^はそれぞれ前記と同義である）；ハロゲン、ヒドロキシ、 C アルコキシおよび C アルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有し 10 1-10
ていてもよい芳香族複素環基；ノヽロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、 C アルコキシおよび
1-10
C アルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族
1-10
複素環基； C シクロアルキル；ノ、ロゲン、ヒドロキシ、 C アルコキシおよび C
3-8 1-10 1-10 アルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい C ァリ
6-14 ール；ノ、ロゲン、ヒドロキシおよび C アルコキシからなる群から選ばれる 1〜3個の
1-10
置換基で置換されていてもよい C アルキル；スルファニルならびに C アルキノレ
1-10 1-10 スルファニルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を意味する。
置換基を有してレ、てもよ!/、ビュル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール、置換基を有 して!/、てもよ!/、ァラルキルおよび置換基を有して!/、てもよ!/、芳香族複素環基における 置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜置換可能な数の、好ましく は置換数 1〜3の、 (1)ハロゲン、 (2)ニトロ、 (3)シァノ、 (4) ORa (式中、 Raは前記と 同義である）、（5)— CORb (式中、 Rbは前記と同義である）、（6)—NReRd (式中、 および Rdはそれぞれ前記と同義である）、（7)— C(=V)NReRf (式中、 V、 および Rfはそれぞれ前記と同義である）、 (8)上記置換基 Pで置換されていてもよい C ァ
1-10 ルキル、 (9)上記置換基 Rで置換されていてもよい脂肪族複素環基、（10)上記置換 基 Qで置換されてレ、てもよレ、C ァラルキル、 (11)上記置換基 Qで置換されて!/、て
7-16
もよい C ァリール、 (12)上記置換基 Qで置換されていてもよい芳香族複素環基、 ( 13) S( =〇） Rg (式中、 mgおよび Rgは前記と同義である）、（14)上記置換基 Pで mg
置換されてレ、てもよ!/、C アルケニル、（15)下記置換基 Pで置換されてレ、てもよレヽ
Figure imgf000021_0001
れていてもよい C アルキルを表す）、（18)— C( = N〇Ry)Rz (式中、 Ryは水素原
1-10
子または C アルキルを表し、 は C アルキルを表す）などがあげられる。
1-10 1-10
[0029] 置換基を有してレ、てもよ!/、シクロアルキル、置換基を有して!/、てもよ!/、縮合芳香族 炭化水素基および置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基として は、同一または異なって、例えば置換数 1〜置換可能な数の、好ましくは置換数 1〜 3の、 (1)ハロゲン、 (2)ニトロ、 (3)シァノ、 (4)才キソ、 (5) ORa (式中、 は前記と同 義である）、（6)— CORb (式中、 Rbは前記と同義である）、（7)—NR d (式中、 およ び Rdはそれぞれ前記と同義である）、 (8)— C(=V)NReRf (式中、 V、 および Rfは それぞれ前記と同義である）、 (9)上記置換基 Pで置換されていてもよい C アルキ
1-10 ノレ、 (10)上記置換基 Rで置換されていてもよい脂肪族複素環基、 (11)上記置換基 Q で置換されて!/、てもよ!/、C ァラルキル、 (12)上記置換基 Qで置換されて!/、てもよ
7-16
いじ ァリール、 (13)上記置換基 Qで置換されていてもよい芳香族複素環基、（14)
6-14
S( =〇） Rg (式中、 mgおよび Rgは前記と同義である）、（15)下記置換基 Pで置換 mg
されて!/、てもよ!/、C アルキルスルファモイル、 (16)下記置換基 Pで置換されてレ、て
1-10
1-10 )
[0030] 上記置換基の定義で例示した c アルキルならびに c アルカノィル、 c ァ
1-10 2-11 1-10 ノレコキシ、 c アルコキシカルボニル、 C ァノレキノレアミノ、ジ C アルキルアミノ
1-10 1-10 1-10
、 C アルキルスルホニル、 C アルキルスルファモイル、ジ C アルキルスルフ
1-10 1-10 1-10
ァモイル、 C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルおよび C
1-10 1-10 1-10 アルキルスルファニルの c アルキル部分は、例えば前記低級アルキルの例示で
1-10
あげた基が例示され、ジ C アルキルアミノ、ジ C アルキルスルファモイルおよ
1-10 1-10
びジ C アルキル力ルバモイルにおける 2つの C アルキル部分は同一でも異な
1-10 1-10
Figure imgf000021_0002
分は、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示され、 C ァリールなら
6- 14
びに C ァロイル、 C ァリールォキシおよび C ァリールスルホニルの C ァ
7- 15 6- 14 6 - 14 6— 14 リール部分は、例えば前記ァリールの例示であげた基が例示される。 C アルケニ
2- 10 ル、芳香族複素環基、脂肪族複素環基、隣接する窒素原子と一緒になつて形成され る含窒素複素環基およびハロゲンは、それぞれ例えば前記低級アルケニル、前記芳 香族複素環基、前記脂肪族複素環基、前記隣接する窒素原子と一緒になつて形成 される含窒素複素環基および前記ハロゲンの例示であげた基が例示される。 c
7- 16 ァラルキルならびに C ァラルキルォキシ、 C ァラルキルカルボニルおよび C
7- 16 8- 17 7- 1 ァラルキルスルホ二ルのァラルキル部分は、前記ァラルキルの例示であげた基が例
6
示される。
化合物（I)の各基において、
R1としては、例えばハロゲン、ヒドロキシおよび C アルコキシからなる群力、ら選ばれ
1 10
る 1〜3個の置換基を有していてもよいアルキルが好ましぐ C アルキルなどがより
1 10
好ましい。より具体的には、例えば、メチル、ェチル、プロピル、 2—プロピル、ブチル 、 2—ブチル、 tert ブチル、ペンチル、 2—ペンチル、 3—ペンチル、 1 , 1 ジメチ ノレプロピノレ、へキシル、 2 へキシル、 3 へキシル、 3 メチルー 3 ペンチノレ、 2— メチルー 2 ペンチル、 3 メチルー 3 へキシル、 2 メチルー 2 へキシル、 3 ェ チルー 3—へキシルなどが好ましぐ tert ブチル、 1 , 1ージメチルプロピル、 3—メ チルー 3 ペンチル、 2 メチルー 2 ペンチル、 3 メチルー 3 へキシル、 2 メチ ルー 2 へキシル、 3 ェチルー 3 へキシルなどの 4級炭素を有する C アルキ
1 10 ノレ基が好ましぐ tert ブチル、 1 , 1ージメチルプロピルなどがより好ましぐ tert ブ チルなどがさらに好ましい。
R2としては、例えばシクロアルキル、脂肪族複素環基などが好ましい。該シクロアルキ ルとしては、例えばシクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどが好ましく、 シクロへキシルなどがより好ましい。該脂肪族複素環基としては、例えばテトラヒドロフ ラニノレ、テトラヒドロチォフエニル、テトラヒドロ一 2H—ビラニル、テトラヒドロ一 2H—チ ォピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、 5, 6 ジヒドロー 2H ビラニル、 [1 , 4 ]ジォキセパニルなどが好ましぐテトラヒドロー 2H—ビラニルなどがより好ましい。こ れらシクロアルキルおよび脂肪族複素環基は 1〜3個の置換基を有していてもよぐ 該置換基としては、例えばシァノ、ハロゲン、ヒドロキシ、 C アルコキシ、 C アル
1— 10 1— 10 キル、ォキソなどが好ましぐ具体的には、例えばシァノ、フッ素原子、塩素原子、ヨウ 素原子、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチノレ、ェチノレ、 プロピル、イソプロピル、ォキソなどが好ましぐシァ入フッ素原子、塩素原子、ヨウ素 原子、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、ォキソなどがより好ましい。
R3としては、例えば置換基を有していてもよいァリール、置換基を有していてもよい芳 香族複素環基などが好ましぐ該置換基としては、例えばシァノ、—COR6 (式中、 R6 は前記と同義である）、— NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である） および— C ( = 0) NR9R1() (式中、 R9および R1()はそれぞれ前記と同義である）などが 好ましく、— NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）および— C (= 0) NR9R1() (式中、 R9および R1()はそれぞれ前記と同義である）などがより好ましぐ - C ( =〇）NR9R1Q (式中、 R9および R1Qはそれぞれ前記と同義である）などがさらに好 ましい。具体的には、例えば置換基を有していてもよいフエニル、置換基を有してい てもよいピリジル、置換基を有していてもよいチェニル、置換基を有していてもよいォ キサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピラジ ニル、置換基を有していてもといピリミジニルなどが好ましぐこれらの置換基としては 、例えばシァノ、 C アルカノィル、脂肪族複素環カルボニル、 C アルキルアミノ
2- 11 1 - 10
、 C アルカノィルァミノ、 C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキルカルバモ
2- 11 1 - 10 1 - 10
ィルなどが好ましぐこれらの置換基にはさらにハロゲン、ヒドロキシ、 C アルコキシ
1 - 10
、シァ入芳香族複素環基などの置換基が置換していてもよい。
nは、例えば 1または 2であることが好ましぐ 1であることがより好ましい。
化合物（I)の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金 属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（I
)の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、 硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、 クェン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学 的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属 塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛 塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニゥム塩としては、例えばアンモニゥム 、テトラメチルアンモニゥムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加 塩としては、例えばモルホリン、ピぺリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容さ れるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フエ二ルァラニン、ァスパラギン 酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
[0033] 次に化合物（I)の製造法につ!/、て説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基 の導入および除去方法 [例えば、プロテクティブ ·グループス ·イン ·オーガニック ·シ ンでシス^ 3版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリーン (T. W. Greene)著、 John Wiley & Sons Inc. (1999年）などに記載の方法]などを用いるこ とにより、 目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの 反応工程の順序を変えることもできる。
製造法 1
化合物（I)は以下の工程に従レ、製造すること力 Sできる。
[0034] [化 5]
Figure imgf000024_0001
R2
( a-5 ) ( I )
[0035] (式中、 X1は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、 Y1は塩素原子、臭素原 子または OCOR1 (式中、 R1は前記と同義である）を表し、
Figure imgf000024_0002
R2、 R3および nはそれ ぞれ前記と同義である） 工程 1
化合物（a— 3)は、化合物（a— 1)を、好ましくは 1〜20当量の化合物（a— 2)と無 溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは 1〜； 10当量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ 化カリウムの存在下、および/または必要により好ましくは 1〜； 10当量の塩基の存在 下、 10°Cと 150°Cの間の温度で 5分間〜 72時間反応させることにより得ることがで きる。
[0036] 化合物（a 1)は、市販品として得られるか、または対応するァリール誘導体、芳香 族複素環誘導体またはビュル誘導体とトリブチル（1 エトキシビュル)スズとをスティ ルカップリング（Still Coupling)反応 [例えば、ブリテン'ケミカル ·ソサエティ ·ジャパン（ Bull. Chem. Soc. Jpn. )、 60巻、 p. 767 (1978年）など]に付すか、または対応するァシ ルハライドまたは酸無水物とのフリーデル ·クラフツ（Friedd-Crafts)反応 [例えば、新 実験化学講座、第 4版、 14巻、 p. 799、丸善株式会社（1977年)など]に付し、必要に より生成物のァセチル基をハロゲン化 [例えば、新実験化学講座、第 4版、 14巻、 p. 3 45、丸善株式会社（1977年）など]することにより得ることもできる。化合物（a— 2)は、 市販品として、または公知の方法 [例えば、新実験化学講座、第 4版、 14巻、 p. 1332 、丸善株式会社（1978年）など]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
[0037] 塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム 、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert ブトキシド 、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、 N メチルビ ペリジン、ピリジン、 1 , 8 ジァザビシクロ [5· 4. 0]— 7 ゥンデセン（DBU)などが あげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホノレ ム、 1 , 2—ジクロロェタン、トノレエン、キシレン、酢酸ェチノレ、ァセトニトリノレ、ジェチノレ エーテル、テトラヒドロフラン（THF)、 1 , 2 ジメトキシェタン（DME)、 1 , 4 ジォキ サン、 N, N ジメチルホルムアミド（DMF)、 N, N ジメチルァセトアミド（DMA)、 N メチルピロリドン（NMP)、ジメチルスルホキシド（DMSO)、ピリジン、水などがあ げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程 2
化合物（a— 5)は、化合物（a— 3)を好ましくは 1〜20当量の化合物（a— 4a)と、溶 媒中、必要により好ましくは 1〜20当量の塩基の存在下、— 10°Cと用いる溶媒の沸 点の間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより得ること力 Sできる。
[0038] 化合物（a— 4a)は、市販品として、または公知の方法 [例えば、新実験化学講座、 第 4版、 14巻、 ρ· 1106， 1120、丸善株式会社（1977年）など]もしくはそれらに準じた方 法により得ることカでさる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム 、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert ブトキシド 、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、 N メチルビ ペリジン、ピリジン、 DBUなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、ェタノ 一ノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、キシレン、酢酸 ェチル、ァセトニトリノレ、ジェチルエーテル、 THF、 DME、 1 , 4 ジォキサン、 DMF 、 DMA, NMP、 DMSO、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合し て用いられる。
[0039] また、化合物（a 5)は、化合物（a 3)を好ましくは 1〜20当量の化合物（a 4b) と、溶媒中、好ましくは 1〜20当量の適当な縮合剤の存在下、必要により好ましくは 1 〜20当量の添加剤の存在下、—10°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72日寺間反応させることにより得ることあでさる。
縮合剤としては、例えば 1 , 3—ジシクロへキサンカルポジイミド（DCC)、 1 , 3—ジィ ソプロピルカルポジイミド、 1一（3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルポジイミ ド（EDC)、 EDCの塩酸塩などがあげられる。添加剤としては、例えば 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾール · 1水和物（HOBt'H 0)、 4ージメチルァミノピリジン（DMAP)な
2
どがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口 ホノレム、 1 , 2—ジクロ口ェタン、トルエン、酢酸ェチノレ、ァセトニトリノレ、ジェチノレエ一 テル、 THF、 DME、 1 , 4 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、ピリジン、水などがあ げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程 3
化合物（I)は、化合物（a— 5)を好ましくは 1当量〜大過剰量の酢酸アンモニゥムま たはトリフルォロ酢酸アンモニゥムと、無溶媒でまたは溶媒中、室温と 200°Cの間の 温度で 5分間〜 72時間反応させることにより得ることができる。好ましくは、化合物（I) は、化合物（a— 5)をトリフルォロ酢酸アンモニゥム中で処理することにより得られる。
[0040] 溶媒としては、例えば酢酸、プロピオン酸、ァセトニトリル、 1 , 4 ジォキサン、 THF 、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、 DMF 、 NMP、 DMSOなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法 2
化合物 (I)は、以下の工程に従レ、製造することもできる。
[0041] [化 6]
Figure imgf000027_0001
[0042] (式中、 X2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、
メタンスルホニルォキシ、ベンゼンスルホニルォキシ、 p トルエンスルホニルォキシ などの脱離基を表し、 X1、
Figure imgf000027_0002
R2、 R3および nはそれぞれ前記と同義である） 工程 1
化合物（a 7)は、化合物（a 1)を好ましくは 1〜20当量の化合物（a 6)と、無 溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは 1〜； 10当量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ 化カリウムの存在下、および/または必要により好ましくは 1〜； 10当量の塩基の存在 下、 10°Cと 150°Cの間の温度で 5分間〜 72時間反応させることにより得ることがで きる。
[0043] 化合物（a— 6)は、市販品として、または公知の方法 [例えば、実験化学講座、第 5 版、 14巻、 p.400、丸善株式会社 (2005年）など]もしくはそれらに準じた方法により得 ること力 Sでさる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム 、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、 N メチルビペリジン、ピリジン、 DBUなどがあげられる。溶媒 としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロ ェタン、トノレェン、キシレン、酢酸ェチノレ、ァセトニトリノレ、ジェチノレエーテノレ、 THF、 DME、 1 , 4—ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ピリジン、水などがあげ られ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程 2
化合物（I)は、化合物（a— 7)を好ましくは 1〜20当量の化合物（a— 8)と、無溶媒 でまたは溶媒中、必要により好ましくは 1〜； 10当量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリ ゥムの存在下、および/または必要により好ましくは 1〜； 10当量の塩基の存在下、 10°Cと 150°Cの間の温度で 5分間〜 72時間反応させることにより得ることができる。
[0044] 化合物（a— 8)は市販品として、または公知の方法 [例えば新実験化学講座、第 4 版、 14巻、 p. 361， 1793、丸善株式会社（1978年）など]もしくはそれらに準じた方法に より得ること力 Sでさる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム 、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert ブトキシド 、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、 N メチルビ ペリジン、ピリジン、 DBUなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、ェタノ 一ノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、キシレン、酢酸 ェチル、ァセトニトリノレ、ジェチルエーテル、 THF、 DME、 1 , 4 ジォキサン、 DMF 、 DMA, NMP、 DMSO、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合し て用いられる。
製造法 3
化合物 (I)は、以下の工程に従レ、製造することもできる。
[0045] [化 7]
Figure imgf000029_0001
( a-16 ) ( a-17 ) ( I )
[0046] [式中、 M1は B(ORma)(ORmb) (式中、 Rmaおよび Rmbは、同一または異なって、水素原 子、 C アルキルを表す力、、または Rmaと Rmbがー緒になってメチルが置換していても
1-6
よい C アルキレンを表す）または SnRm mdRme (式中、 Rmc、 Rmdおよび Rmeは、同
1-6
一または異なって、 C アルキルまたはフエニルを表す）を表し、 Pは tert—ブトキシ
1-6
カルボニル（Boc)、ベンジル、 3, 4—ジメトキシベンジル、ニトロベンゼンスルホニル 、メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルォキシメチル、 tert—ブチルジメチルシリ ルなどの保護基を表し、 X2、
Figure imgf000029_0002
R2、 および nはそれぞれ前記と同義である] 工程 1
化合物（a— 11)は、例えば、 US5039691記載の方法と同様にして得ることができる 。即ち、化合物（a— 11)は、化合物（a— 9)を好ましくは 1〜20当量の化合物（a— 10 )と、無溶媒でまたは溶媒中、— 10°Cと 150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応 させることにより得ること力 Sでさる。
[0047] 化合物（a— 9)は、市販品として、または対応する二トリル化合物を塩化水素で処理 することにより得ることができる（ジャーナル ·ォブ *ジ*アメリカン ·ケミカル 'ソサエティ 一（J. Am. Chem. Soc.)、 68巻、 . 2738 (1946年）など）。また、化合物（a— 10)は、巿 販品として得ること力 Sでさる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2- ジクロロェタン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、 1 , 4—ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ピリジン、水など があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程 2
化合物（a— 12)は、化合物（a— 11)を好ましくは 1〜20当量のヨウ素と、溶媒中、 必要により好ましくは 1〜； 10当量の塩基の存在下、— 10°Cと用いる溶媒の沸点の間 の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより得ることができる。
[0048] 塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチ ゥム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルアミ ン、 N メチルモルホリン、 N メチルビペリジン、ピリジン、 DBUなどがあげられる。 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジ クロロェタン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 T HF、 DME、 1 , 4 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ピリジン、水などが あげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。水と 1 , 4 ジォキサンの混合 溶媒（1 : 1)が好ましい。
工程 3
化合物（a— 13)は、化合物（a— 12)を溶媒中、好ましくは 1〜20当量の亜硫酸ナト リウムで、—10°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 96時間処理すること により得ることカでさる。
[0049] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ジクロロメタン、クロロホ ノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリノレ、ジェチ ノレエーテル、 THF、 DME、 1 , 4—ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ピリ ジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。水とエタノール の混合溶媒が好ましい。
工程 4
化合物（a— 14)は、化合物（a— 13)を用い、製造法 2の工程 2と同様にして得るこ と力 Sできる。
工程 5 化合物（I)は、化合物（a— 14)を好ましくは 1〜； 10当量の化合物（a— 15)と、溶媒 中、好ましくは 0. 00；!〜 1当量のパラジウム触媒の存在下、必要により好ましくは 0. ；!〜 10当量の塩基の存在下、—10°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で 5分間〜 72 曰寺間反応させることにより得ること力でさる。
[0050] 化合物（a 15)は、市販品として、または公知の方法 [例えば、実験化学講座、第
5版、 18巻、 p. 95， 183、丸善株式会社 (2004年）など]もしくはそれらに準じた方法に より得ること力 Sでさる。
塩基としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭 酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム 、リン酸カリウム、ピリジン、トリェチルァミン、 N メチルモルホリン、 N メチルビペリ ジン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBUなどがあげられる。ノ ラジウム触媒としては、 例えばパラジウム原子にホスフィン配位子が配位した化合物があげられ、ノ ラジウム 源として例えば酢酸パラジウム、トリフルォロ酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンァ セトン)ジパラジウムおよびそのクロ口ホルム付加物などがあげられる。ホスフィン配位 子としては、例えばトリフエニルホスフィン、 1 , 1， 一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口 セン、 o トリルホスフィンなどがあげられ、これらを上記パラジウム源に対して 1〜10 当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム などの市販試薬を用いることもできる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、 ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、トノレェン、キシレン、酢酸ェチノレ 、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、 1 , 4ージォキサン、 DMF、 DM A、 NMP、 DMSO、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用 いられる。水と 1 , 4 ジォキサンの混合溶媒が好ましい。
[0051] また、 R3が置換基を有していてもよいビュルである場合は、化合物（a— 14)と に 対応するビュル化合物とを上記と同様のパラジウム触媒と塩基の存在下で反応させ ることによつても得ることができる（Heck反応）。
工程 6
化合物（a 16)は、化合物（a 13)を用い、例えばプロテクティブ ·グループス 'ィ ン': ^一力ニック'シンセシス 3版 (Protective Groups in Organic Syntnesis, third ed ition)、グリーン（Τ· W. Greene)著、 John Wiley & Sons Inc. (1999年）などに記載の保 護基の導入方法に従!/、得ることができる。
工程 7
化合物（a 17)は、化合物（a 16)を用い、上記工程 5と同様にして得ることがで きる。
工程 8
化合物（I)は、化合物（a 17)を例えばプロテクティブ ·グループス 'イン ·オーガ二 ック ·シンセシス^ 3版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリ ーン（Τ· W. Greene)著、 John Wiley & Sons Inc. (1999年）などに記載の方法に従い 保護基を除去した後、上記工程 4と同様にして得ることができる。
製造法 4
化合物（I)のうち、 R3に低級アルコキシカルボニル、ァラルキルォキシカルボニルま たはァリールォキシカルボニルを有する化合物（I C)、カルボキシを有する化合物（ I— D)、— CONR9R1() (式中、 R9および R1()は、それぞれ前記と同義である）を有する 化合物（I E)、および CSNR9R1() (式中、 R9および R1()は、それぞれ前記と同義で ある）を有する化合物（I F)は以下の工程に従!/、製造することもできる。
[化 8]
Figure imgf000033_0001
( l-C )
Figure imgf000033_0002
( l-E )
Figure imgf000033_0003
( l-F )
(式中、 Aは R3の定義のうちのァリール部分、縮合芳香族炭化水素部分、芳香族複 素環部分またはビュル部分を表し、 R6aは COR6aで前記 R3の定義のうちの置換基と しての低級アルコキシカルボニル部分、ァラルキルォキシカルボニル部分またはァリ ールォキシカルボニル部分を表し、 R9、 R10,
Figure imgf000033_0004
R2および nはそれぞれ前記と同義 である） 化合物（I— C)は、製造法;!〜 3で得られる化合物（I— A)を、好ましくは 1当量〜大 過剰量の R6aH (式中、 R6aは前記と同義である）と、溶媒中、好ましくは 0. 001〜；!当 量のパラジウム触媒および好ましくは 1〜； 100当量の塩基の存在下、一酸化炭素ガ ス雰囲気下で、—10°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間から 72時間反応さ せることにより得ること力 Sでさる。
ノ ラジウム触媒としては、例えばパラジウム原子にホスフィン配位子が配位した化合 物があげられ、パラジウム源としては、例えば酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンァ セトン)ジパラジウムおよびそのクロ口ホルム付加物などがあげられる。ホスフィン配位 子としては、例えばトリフエニルホスフィン、 1 , 1， 一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口 セン、 o トリルホスフィン、 1 , 2—ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン、 1 , 3—ビス（ジフ チルジフエニルホスフィンなどがあげられ、これらを上記パラジウム源に対して 1〜10 当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム 、 1 , 1，一ビス（ジフエニルホスフイノフエ口セン）ジクロロパラジウム 'ジクロロメタン 1対 1付加物などの市販試薬を用いることもできる。酢酸パラジウムと 1 , 3—ビス（ジフエ二 ルホスフイノ）プロパンとを組み合わせて（1： 1)用いるのが好まし!/、。塩基としては、 例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭 酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム 、ピリジン、トリエチルァミン、 N メチルモルホリン、 N メチルビペリジン、ジイソプロ ピルェチルァミン、 DBUなどがあげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ 口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジ ェチルエーテル、 THF、 DME、 1 , 4 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、ピリジン などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程 2
化合物（I D)は、化合物（I C)を、水を含む溶媒中、好ましくは 1〜； 100当量の 塩基の存在下、 10°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間処理す ることにより得ること力 Sでさる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリ ゥム、ナトリウムメトキシドなどがあげられる。溶媒としては、例えば例えばメタノール、 エタノーノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、トノレェン、キシレン、 ァセトニトリノレ、ジェチノレエーテノレ、 THF、 DME、 1 , 4ージォキサン、 DMF、 DMA 、 NMP、 DMSO、ピリジン、水などがあげられ、これらの溶媒と水との混合溶媒が用 いられる。
工程 3
化合物（I D)はまた、製造法 1〜3で得られる化合物（I B)を用い、上記工程 2と 同様にして得ることもできる。
工程 4 化合物（I E)は、化合物（I D)を、好ましくは 1〜20当量の化合物（a— 19)と、 溶媒中、好ましくは 1〜20当量の適当な縮合剤の存在下、必要により好ましくは 1〜 20当量の添加剤の存在下、—10°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72 曰寺間反応させることにより得ること力でさる。
[0056] 化合物（a 19)は、市販品として、または公知の方法 [例えば、新実験化学講座、 第 4版、 14巻、 p. 1332、丸善株式会社（1978年）など]もしくはそれらに準じた方法に より得ること力 Sでさる。
縮合剤としては、例えば DCC、 1 , 3—ジイソプロピルカルポジイミド、 EDC、 EDC の塩酸塩などがあげられる。添加剤としては、例えば HOBt'H 0、 DMAPなどがあ
2
げられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、
1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、酢酸ェチル、ァセトニトリノレ、ジェチルエーテル、 T HF、 DME、 1 , 4 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ピリジン、水などが あげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程 5
化合物 (I F)は、化合物 (I E)を用い、公知の方法 [例えば、新実験化学講座、 第 4版、 14巻、 p. 1827、丸善株式会社（1978年）など]に従い得ることができる。即ち、 化合物（I F)は、化合物（I E)を、溶媒中、必要により好ましくは触媒量〜 20当量 の塩基の存在下、好ましくは 1〜20当量の例えばローソン試薬、五硫化二リンなどの 硫化剤で、 0°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間処理することに より得ること力 Sでさる。
[0057] 溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、 THF、 DME、ァセトニトリル、ジクロロメタ ン、クロ口ホルム、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いら れる。
製造法 5
化合物（I)のうち、 R3が置換基を有するビュルであり、該置換基が COR6a (式中、 R6 aは前記と同義である）である化合物（la)、該置換基が COOHである化合物（lb)、該 置換基が CONR9R1() (式中 R9および R1()は、それぞれ前記と同義である）である化合 物（Ic)および該置換基が CSNR9R1() (式中 R9および R1()は、それぞれ前記と同義で ある）である化合物（Id)は以下の工程に従!/、製造することもできる c
[0058] [化 9]
Figure imgf000036_0001
[0059] [式中、 R3aaおよび !Tabは、 R3の定義における置換基を有していてもよいビュルのうち のビュル部分に結合した置換基を表し、
Figure imgf000036_0002
R2、 R6a、 R9、 R10, nおよび X2はそれぞ れ前記と同義である]
工程 1
化合物（a— 21)は、例えば実験化学講座、第 5版、 18巻、 p. 381、丸善株式会社 (2 004年）などに記載の方法に従い得ることができる。即ち、化合物（a 21)は、製造法 3で得られる化合物（a— 13)を好ましくは 1〜； 10当量の化合物（a— 20)と、溶媒中、 好ましくは 0. 00；!〜 1当量のパラジウム触媒の存在下、必要により好ましくは 1〜10 当量の塩基の存在下、 10°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間 反応させることにより得ること力 Sでさる。
[0060] 化合物（a— 20)は市販品として、または公知の方法 [例えば、新実験化学講座、第
4版、 14巻、 ρ· 1017、丸善株式会社（1977年）など]もしくはそれらに準じた方法により 得ること力 Sでさる。 ノ ラジウム触媒としては、例えばパラジウム原子にホスフィン配位子が配位した化合 物があげられ、パラジウム源としては、例えば酢酸パラジウム、トリフルォロ酢酸パラジ があげられる。ホスフィン配位子としては、例えばトリフエニルホスフィン、 1 , 1 '—ビス パラジウム源に対して 1〜； 10当量用いるのが好ましい。また、例えばテトラキス（トリフ ェニルホスフィン)パラジウムなどの市販試薬を用いることもできる。塩基としては、例 えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウ ム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルビペリジン、 DBUなどがあげられる。溶媒 としては、例えばジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、トノレェン、キシレ ン、酢酸ェチノレ、ァセトニトリノレ、ジェチノレエーテノレ、 THF DME 1 , 4ージォキサ ン、 DMF DMA, NMP DMSO、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは 混合して用いられる。
工程 2
化合物（la)は、化合物（a— 21)を用い、製造法 2の工程 2と同様にして得ることが できる。
工程 3
化合物（lb)は、化合物（la)を用い、製造法 4の工程 2と同様にして得ることができる 工程 4
化合物（Ic)は、化合物（lb)および化合物（a— 19)を用い、製造法 4の工程 4と同 様にして得ることカでさる。
工程 5
化合物（Id)は、化合物（Ic)を用い、製造法 4の工程 5と同様にして得ることができる 製造法 6
化合物 (I)のうち、 R3に置換基として COR6b (式中、 R6bは前記 R6の定義のうちの水 素原子を除く基を表す)を有する化合物 (I— G)、 R3に置換基として CH (OH) R6b ( 式中、 R6bは前記と同義である力 CH (OH) R6bで R3の置換基として定義された基の 1つを表す)を有する化合物 (I— H)および R3に C (OH) R6bR6e (式中、 R6bは前記と 同義であり、 R6eは前記 R6bと同義である力 C (OH) R6bR6eで R3の置換基として定義 された基の 1つを表す）を有する化合物（I I)は、以下の工程に従い製造することも できる。
[0061] [化 10]
Figure imgf000038_0001
( I-H ) ( 1-1 )
(式中、
Figure imgf000038_0002
R2、 R6b、 R6e、 nおよび Aはそれぞれ前記と同義であり、 X3は塩素原子ま たは臭素原子を表す） 化合物（I G)は、製造法 1〜 3などで得られる化合物（I B)を好ましくは 1〜 20当 量のグリニャール試薬 [化合物（a— 22) ]または有機リチウム試薬 [化合物（a— 23) ] と、溶媒中、—90°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で 5分間〜 72時間反応させ、次 いで、必要より過剰量の酸の存在下、加水分解を行うことにより得ることができる。
[0063] 酸としては、例えば塩酸、硫酸などがあげられる。溶媒としては、例えばベンゼン、ト ノレェン、キシレン、ジェチノレエーテノレ、 THF、 DME、へキサンジメトキシェタン、ジィ ソプロピルエーテル、 1 , 4 ジォキサン、へキサンなどがあげられ、これらは単独でま たは混合して用いられる。
有機リチウム試薬およびグリニャール試薬は、市販品として、または公知の方法 [例 えば、新実験化学講座、第 4版、 12巻、 p. 43， 62、丸善株式会社（1976年)など]もしく はそれらに準じた方法により得ることカでさる。
工程 2
化合物 (I— H)は、化合物 (I— G)を公知の方法 [例えば、新実験化学講座、第 4版 、 14巻、 ρ· 461、丸善株式会社（1978年）など]に従い、 R3のカルボ二ル基を還元する ことにより得ること力 Sでさる。
工程 3
化合物（I— I)は、化合物（I— G)を、上記工程 1と同様に、好ましくは 1〜20当量の グリニャール試薬 [化合物（a— 24) ]または有機リチウム試薬 [化合物（a— 25) ]と反 応させることにより得ること力 Sでさる。
製造法 7
化合物（I)のうち、 R3に置換基として、 NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と 同義である）を有する化合物（I— K)は、以下の工程に従レ、製造することもできる。
[0064] [化 11]
X4 A, -
Figure imgf000039_0001
R2
l-J ) ( l-K )
[0065] (式中、 X4は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホニルォ キシを表し、
Figure imgf000039_0002
R2、 R7、 R8、 nおよび Aはそれぞれ前記と同義である）
工程 1
化合物（I— K)は、製造法 1〜 3などで得られる化合物（I—J)を好ましくは;!〜 10当 量の化合物（a— 26)と、溶媒中、好ましくは 0. ；!〜 10当量の塩基および好ましくは 0 . 00；!〜 1当量のパラジウム触媒の存在下、必要に応じ 0. 00；!〜 1当量のホスフィン 化合物の存在下、—20°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間反応 させることにより得ること力 Sでさる。
[0066] 化合物（a— 26)は、市販品として、または公知の方法 [例えば、新実験化学講座、 第 4版、 14巻、 p. 1332、丸善株式会社（1978年）など]もしくはそれらに準じた方法に より得ること力 Sでさる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、カリウム tert— ブトキシド、ナトリウム tert ブトキシドなどがあげられる。ノ ラジウム触媒としては、 例えば酢酸パラジウム、トリフルォロ酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ パラジウムおよびそのクロ口ホルム付加物、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジゥ ム、 1 , 1，一ビス（ジフエニノレホスフイノ）フエ口センジクロロパラジウム 'ジクロロメタン 1： 1付加物などがあげられる。ホスフィン化合物としては、例えば 2, 2'—ビス（ジフエ二 ルホスフイノ） 1 , 1 'ービナフチル、 o トリルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジ t ert ブチノレジフエ二ノレホスフィン、 2—（ジー tert ブチノレホスフイノ）ビフエ二ノレ、 2 （ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエニルなどがあげられる。溶媒としては、例えばト ルェン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、 1 , 4 ジォキサンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法 8
化合物（I)のうち、 R3に置換基として、 ΝΗ、 NHR7a (式中、 R7aは前記 R7の定義の
2
うちの置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルキル、置換基を有してレ、てもよ!/、シクロアル キルまたは置換基を有していてもよいァラルキルを表す）、 NR7a (式中、 R7aは前記と
2
同義である）、 NHR7b (式中、 R7bは前記 R7の定義のうちの置換基を有していてもよい 低級アルカノィル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を 有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいァロイル、置換基 を有して!/、てもよ!/、低級アルコキシカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、低級アル キノレスルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルスルホニル、置換基を有 して!/、てもよ!/、ァラルキルスルホニル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァリ一ルスルホニル 、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファモイル、置換基を有していてもよい ジ低級アルキルスルファモイル、置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルキル力ルバモイ ルまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキル力ルバモイルを表す）、 NR7b (式
2 中、 R7bは前記と同義である）および NR7aR7b (式中、 R7aおよび R7bはそれぞれ前記と 同義である）を有する化合物（I M)、 （I N)、 （I 0)、 （I P)、 （I Q)および (I -R)は、以下の工程に従い製造することもできる。 [0067] [化 12]
Figure imgf000041_0001
( l-Q )
[0068] [式中、
Figure imgf000041_0002
R2、 R7a、 R7b、 n、 X2および Aはそれぞれ前記と同義であり、 R7aaは前記 R
7aの定義のうちの末端の炭素数が 1少ない低級アルキルまたはァラルキルを表し、 Y2 は塩素原子、臭素原子または OR7b (式中、 R7bは前記と同義である）を表す] 工程 1
化合物（I M)は、化合物（I Uを用い、新実験化学講座、第 4版、 14巻、 p. 1522 、丸善株式会社（1978年)記載の方法に従いニトロ基を還元することにより得ることが できる。
工程 2
化合物（I N)および/または (I— 0)は、化合物（I M)を好ましくは 1〜20当量 の化合物（a— 27)と、溶媒中、必要により好ましくは 1〜20当量の塩基の存在下、 10°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより得るこ と力 Sできる。
[0069] 化合物（a 27)は、市販品として、または公知の方法 [例えば、新実験化学講座、 第 4版、 14巻、 ρ· 331、丸善株式会社（1977年）など]もしくはそれらに準じた方法によ り得ること力 Sでさる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメト キシド、カリウム tert ブトキシド、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、ピリジン、 DBU、 DMAPなどがあげられる。溶媒としては、例え ばメタノーノレ、エタノーノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、トルェ ン、酢酸ェチノレ、ァセトニトリノレ、ジェチノレエーテノレ、 THF、 DME、 1 , 4ージォキサ ン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でま たは混合して用いられる。
[0070] また別法として、化合物（I N)および/または (I— 0)は、化合物（I M)を好まし くは 1〜； 10当量の化合物（a— 28)と、溶媒中、好ましくは 1〜； 10当量の還元剤およ び好ましくは 1〜； 10当量の酸の存在下、—10°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72日寺間反応させることにより得ることあでさる。
化合物（a— 28)は、市販品として、または公知の方法 [例えば、新実験化学講座、 第 4版、 14巻、 ρ· 636、丸善株式会社（1977年）など]もしくはそれらに準じた方法によ り得ること力 Sでさる。
[0071] 還元剤としては、例えばトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ 素ナトリウムなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロ メタン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、ァセトニトリノレ、ジェチルエーテ ノレ、 THF、 DME、 1 , 4 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、水などがあげられ、こ れらは単独でまたは混合して用いられる。
[0072] さらにまた、化合物（I N)のうち R7aがメチルである化合物は、化合物（I M)を好 ましくは 1〜20当量のクロ口ギ酸メチルと反応させた後、得られた化合物を水素化リ チウムアルミニウムなどを用いて還元することにより得ることもできる。
工程 3
化合物（I P)および/または（I— Q)は、化合物（I M)を、好ましくは 1〜20当 量の化合物（a— 29)と、無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは 1〜20当量の 塩基の存在下、 10°Cと 150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることによ り得ること力 Sでさる。 [0073] 化合物（a 29)は市販品として得られるか、または公知の方法 开実験化学講座、 第 4版、 14巻、 ρ· 1106、丸善株式会社（1977年）など]もしくはそれらに準じた方法に より得ること力 Sでさる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメト キシド、カリウム tert ブトキシド、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、ピリジン、 DBU、 DMAPなどがあげられる。溶媒としては、例え ばメタノーノレ、エタノーノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、トルェ ン、酢酸ェチノレ、ァセトニトリノレ、ジェチノレエーテノレ、 THF、 DME、 1 , 4ージォキサ ン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でま たは混合して用いられる。
工程 4
化合物（I R)は、化合物（I N)を用い、上記工程 3と同様にして得ることができる 製造法 9
化合物 (I)は、以下の工程に従レ、製造することもできる。
[0074] [化 13]
R2
Figure imgf000043_0001
[0075] (式中、
Figure imgf000043_0002
R2、 R3、 X4および nはそれぞれ前記と同義である）
工程 1
化合物（a— 31)は、製造法 3の工程 4で得られる化合物（a— 14)を、好ましくは 1〜 10当量のビスピナコレートジボラン（化合物（a— 30) )と、好ましくは 0. ；!〜 10当量の 塩基および好ましくは 0. 00；!〜 1当量のパラジウム触媒の存在下、溶媒中、— 10°C と用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより得ることが できる。
[0076] 塩基としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭 酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム 、リン酸カリウム、ピリジン、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルビペリ ジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBUなどがあげられる。 ノ ラジウム触媒としては、例えばパラジウム原子にホスフィン配位子が配位した化合 物があげられ、パラジウム源としては、例えば酢酸パラジウム、トリフルォロ酢酸パラジ があげられる。ホスフィン配位子としては、例えばトリフエニルホスフィン、 1 , 1 '—ビス パラジウム源に対して 1〜； 10当量用いるのが好ましい。なお例えばテトラキス（トリフエ ニノレホスフィン）パラジウム、 1 , 1， 一ビス（ジフエニノレホスフイノ）フエ口センジクロロノ ラジウムなどの市販試薬を用いることもできる。溶媒としては、例えばメタノール、エタ ノーノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、酢酸ェチノレ、 ァセトニトリノレ、ジェチノレエーテノレ、 THF、 DME、 1 , 4ージォキサン、 DMF、 DMA 、 NMP、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 工程 2
化合物（I)は、化合物（a— 31)を好ましくは 1〜； 10当量の化合物（a— 32)と、好ま しくは 0, ；!〜 10当量の塩基および好ましくは 0. 001から 1当量のパラジウム触媒の 存在下、溶媒中、—10°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間反応 させることにより得ること力 Sでさる。
[0077] 化合物（a— 32)は、市販品として、または公知の方法 [例えば、新実験化学講座、 第 4版、 14巻、 ρ· 335， 369、丸善株式会社（1977年）など]もしくはそれらに準じた方法 により得ることカでさる。
塩基としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭 酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム 、リン酸カリウム、ピリジン、トリェチルァミン、 Ν—メチルモルホリン、 Ν—メチルビペリ ジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBUなどがあげられる。 ノ ラジウム触媒としては、例えばパラジウム原子にホスフィン配位子が配意した化合 物があげられ、パラジウム源としては、例えば酢酸パラジウム、トリフルォロ酢酸パラジ あげられる。ホスフィン配位子としては、例えばトリフエニルホスフィン、 1 , 1 '—ビスジ フエニルホスフイノフエ口セン、 o トリルホスフィンなどがあげられ、これらを上記パラ ジゥム源に対して 1から 10当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキストリフエ二 ノレホスフィンパラジウム、 1 , 1，一ビスジフエニノレホスフイノフエ口センジクロロパラジゥ ムなどの市販試薬を用いることもできる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノーノレ
、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、酢酸ェチノレ、ァセトニ トリノレ、ジェチノレエーテノレ、 THF、 DME、 1 , 4—ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP 、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法 10
化合物 (I)は、以下の工程に従レ、製造することもできる。
[0078] [化 14]
Figure imgf000045_0001
[0079] (式中、
Figure imgf000045_0002
X4および nはそれぞれ前記と同義であり、 X5は塩素原子、 臭素原子、ヨウ素原子、メトキシ、エトキシなどの脱離基を表す）
工程 1
化合物（a— 34)は、製造法 3の工程 4で得られる化合物（a— 14)を、好ましくは 0. ；!〜 10当量のグリニャール試薬または有機リチウム試薬と、溶媒中、 78°Cと用いる 溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間反応させ、次いで好ましくは;!〜 10当量 の化合物（a— 33)と、 78°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間 反応させることにより得ること力 Sでさる。
[0080] 有機リチウム試薬およびグリニャール試薬は、市販品として、または公知の方法 [例 えば、新実験化学講座、第 4版、 12巻、 p. 43， 62、丸善株式会社（1976年)など]もしく はそれらに準じた方法により得ることができる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルェ ン、キシレン、ジェチノレエーテノレ、 THF、 DME、へキサンジメトキシェタン、ジイソプ 口ピルエーテル、 1 , 4 ジォキサン、へキサンなどがあげられ、これらは単独でまた は混合して用いられる。
工程 2
化合物（I)は、化合物（a— 34)を用い、製造法 3工程 5と同様にして得ることができる
〇
製造法 11
化合物 (I)は、以下の工程に従レ、製造することもできる。
[0081] [化 15]
Figure imgf000046_0001
( a-16 ) ( a-35 ) ( a-17 ) ( I )
[0082] (式中、
Figure imgf000046_0002
X4、 X5、 Pおよび nはそれぞれ前記と同義である）
工程 1
化合物（a— 35)は、製造法 3の工程 6で得られる化合物（a— 16)を用い、製造法 1 0の工程 1と同様にして得ることができる。
工程 2
化合物（a 17)は、化合物（a— 35)を用い、製造法 10の工程 2と同様にして得る こと力 Sでさる。
工程 3
化合物（I)は、化合物（a 17)を用い、製造法 3の工程 8と同様にして得ることがで きる。
[0083] 化合物（I)における 、 R2または R3に含まれる官能基の変換は、公知の方法 [例え ば、コンプリへンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーションズ 第 2版（Comprehensi ve Organic Transrormations 2ηα edition)、 R. C.フロック (LarocK) 、 vch Verlagsge sellschaft Mbh (1999年）などに記載の方法]でまたはそれらに準じて行うこともできる [0084] 上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される 分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ 一などに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製するこ となく次の反応に供することも可能である。
化合物（I)および (IA)の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互 変異性体などが存在し得るものもある力 S、本発明は、これらを含め、全ての可能な異 性体およびそれらの混合物を包含する。
[0085] 化合物（I)の塩を取得した!/、とき、化合物（I)が塩の形で得られるときはそのまま精 製すればよぐまた、遊離の形で得られるときは、化合物（I)を適当な溶媒に溶解また は懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。 また、化合物（I)および (IA)ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、水または 各種溶媒との付加物の形で存在することもある力 これらの付加物も本発明に包含さ れる。
[0086] 本発明によって得られる化合物（I)および (IA)の具体例を第 1表〜第 25表に示す
。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
[0087] [表 1]
表 1
Figure imgf000048_0001
2] 表 2
Figure imgf000049_0001
3]
Figure imgf000050_0001
[0090] [表 4]
Figure imgf000050_0002
[0091] [表 5]
表 5
Figure imgf000051_0001
6]
表 6
Figure imgf000052_0001
7] 表 7
Figure imgf000053_0001
表 8
Figure imgf000054_0001
9] 表 9
Figure imgf000055_0001
10] 表 10
Figure imgf000056_0001
(ΙΑ)
Figure imgf000056_0002
11] 表 1 1
Figure imgf000057_0001
(ΙΑ)
Figure imgf000057_0002
12] 表 12
Figure imgf000058_0001
(ΙΑ)
Figure imgf000058_0002
表 1 3
Figure imgf000059_0001
4]
表 1
Figure imgf000060_0001
(IA)
Figure imgf000060_0002
15]
表 1 5
Figure imgf000061_0001
]
表 1 6
Figure imgf000062_0001
[0103] [表 17]
表 1 7
Figure imgf000063_0001
( ΙΑ)
Figure imgf000063_0002
表 18
Figure imgf000064_0001
(ΙΑ)
Figure imgf000064_0002
]
表 1 9
Figure imgf000065_0001
20]
表 2 0
Figure imgf000066_0001
[0107] [表 21]
Figure imgf000066_0002
[0108] [表 22] 表 22
Figure imgf000067_0001
(I)
参考 化合 参考 化合
nB R2B nB R2B 例番号 物番号 例番号 物番号
11 k 1 12 1 1
[0109] [表 23] 表 23
Figure imgf000067_0002
[0110] [表 24]
Figure imgf000068_0001
[表 25] 表 2 5
Figure imgf000068_0002
次に、代表的な化合物 (I)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。 言式,験 l カンナビノイド CBl feよび CB2 本^^ H乍 ffl (「aWCP55940 験） 試験は Hillardらの方法 [ザ .ジャーナル .ォブ 'ファーマコロジー .アンド .エタスぺリメ ノタノレ · γフピユウアイツクス (The Journal or Pharmacology and bxpenmental Tnerape utics)、第 289巻、 ρ· 1427 (1999年）]に準じて行った。 CB1受容体に対する結合実験 にはラット前脳膜標本を、 CB2受容体に対する結合実験にはラット脾臓膜標本を調 製して用いた。膜標本 (前脳:最終濃度 0.5 mg-protein/mL,脾臓:最終濃度 2 mg-pr otein/mL)を、被検化合物および [3H]CP55940 (PerkinElmer社製） [(- )-シス- 3_[2_ヒ ドロキシ -[3，5-3Η]-4-(1，1-ジメチルヘプチル)フエニル] -トランス- 4-(3_ヒドロキシプロ ピノレ)シクロへキサノール（(-) -cis-3-[2-Hydroxy-[3，5-3H]-4-(l，l-dimethylh印 tyl)ph enyl]- trans- 4- (3- hydroxypropyl)cyclohexanol) ] (最終濃度 0.5 nmol/L)と共に、 0.1% 牛血清アルブミンを含むアツセィ緩衝液（50 mmol/L Tris-HCl緩衝液（ρΗ7·4)、 1 m mol/L EDTAおよび 3 mmol/L MgCl )中で、 25°Cで 1時間インキュベーションした後、 1%ポリエチレンィミンで処理したグラスフィルター GF/C (Whatman社製）を用いて濾過 した。グラスフィルターを、 0.2%牛血清アルブミンを含むアツセィ緩衝液で洗浄後、液 体シンチレーシヨンカウンター（TRI-CARB 2700TR、 Packard社製）を用いグラスフィ ルター上の放射活性を求めた。非特異的結合量は 10 mol/L WIN-55215-2 (Tocris 社製） [(R)-(+)-[2，3-ジヒドロ- 5-メチル -3_(4-モルホリニルメチル)ピロ口 [l，2，3-de]-l， 4-ベンゾキサジン- 6-ィル] -1-ナフタレニルメタノン（(R)-(+)-[2，3-Dihydro-5_methy卜 3-(4-morpholinyimetnyl)pyrrolo[l， 2， j-dej- 1， 4_Denzoxazin_6_yl]_ 1 -naphthaienylmet hanone) ]存在下での結合量とし、総結合量と非特異的結合量との差を特異的結合 量とした。特異的結合に対する被検化合物の 50%阻害濃度 (IC 値)を求め、これと [3
H]CP55940結合の Kd値力、ら被検物質の Ki値を算出した。
その結果、化合物 28、 32、 42、 47、 48、 49、 65、 66、 70、 72、 76、 77、 82、 83、 84、 85、 90、 92、 102、 133、 143、 144、 146、 153、 185、 186、 187、 188、 204 、 205、 206、 207、 208、 o、 pおよび qの CB2受容体に対する Kiィ直は < 1 μ mol/L であった。化合物（I)またはその薬学的に許容される塩は CB2受容体に対し親和性 を有することが確かめられた。また、化合物（I)またはその薬学的に許容される塩の C B2受容体に対する Ki値は、 CB1受容体に対する Ki値より小さい値を示した。即ち、 化合物（I)またはその薬学的に許容される塩は CB2受容体に対し選択的な親和性を 示した。
試験例 2 ヒト CB2 容体を介した GTP v S結合実験
試験は、 Hillardらの方法 [ザ'ジャーナル'ォブ 'ファーマコ口ジー'アンド'ェクスペリ メンタノレ-セラピュゥティックス (The Journal of Pharmacology and Experimental Therap eutics)、第 289巻、 p.1427 (1999年）]に準じて行った。膜標本は、ヒト CB2受容体 [ネ イチヤー（Nature)、第 365巻、 ρ·61_65 (1993年）]を安定発現させた CHO-K1細胞力、 ら膜画分を調製して用いた。膜標本 (最終濃度 40 g'protein/mL)を、被検化合物 および [35 S]GTP y S (PerkinElmer社製）（最終濃度 0.05 nmol/L)とともに、 20 μ mol/L グアノシン 5 '—二リン酸（GDP)を含むアツセィ緩衝液 [50 mmol/L Tris-HCl緩衝液（ pH7.4)、 100 mmol/L NaCl、 1 mmol/L EDTA、 3 mmol/L MgCl、 0.1 %牛血清ァノレ ブミン]中で、 30°C、 1時間インキュベーションした後、グラスフィルター GF/B (Whatma n社製）を用いて濾過した。グラスフィルターをアツセィ緩衝液で洗浄した後、液体シ ンチレーシヨンカウンター（TRI-CARB 2700TR、 Packard社製）でグラスフィルター上 の放射活性を求めた。非特異的結合量は 10 mol/L GTP y S存在下での結合量と し、総結合量と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。被検化合物非存在下 での特異的結合量に対する、被検化合物存在下での特異的結合量の増加率を被 検化合物のァゴニスト活性とした。被検化合物の最大作用の 50%を示す濃度 (EC 値
50
)は、濃度一応答データから非線形回帰分析を行い算出した。被検化合物の最大作 用の 100分率（E 値）は、同時に測定した CP55940 (Tocris社製）の最大作用を 100
max
%として算出した。
[0114] 化合物 42、 38、 48、 49、 65、 66、 70、 72、 76、 77、 82、 83、 85、 102、 143、 14 4、 146、 153、 185、 186、 204、 205、 206および 208の EC ィ直はく 1 mol/Lであ
50
り、 Emax値は〉 30%であった。これらの化合物が CB2受容体に対しァゴニスト活性を 有することが確かめられた。即ち、化合物（I)またはその薬学的に許容される塩は、 C B2受容体に対しァゴニスト活性を有すると考えられた。
[0115] 以上より、化合物（I)またはその薬学的に許容される塩は、 CB2受容体に対し高い 親和性を有し、 CB2受容体作動剤として有用であることが示された。従って、化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩は、 CB2受容体が関与する疾患の治療および /または予防剤として有用であると考えられた。
CB2受容体作動剤が抗炎症薬として [ネイチヤー（Nature)、第 365巻、 p.61 (1993 年)；ブリティッシュ 'ジャーナノレ 'ォブ 'ファーマコロジー (British Journal of Pharmacol ogy)、第 139巻、 ρ·775 (2003年）]、また、疼痛 [ペイン（Pain)、第 93巻、 ρ·239 (2001年 )；プロシーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナノレ ·アカデミー'ォブ ·サイエンス ·ォブ ·ザ · ュナイティッド 'ステーッ 'ォブ 'アメリカ（Proceedings of the National Academy of Scie nce of the United States of America)、第 102巻、 ρ·3093 (2005年）；ョ一口ビアン 'ジャ 一 "ノレ'オフ ' ·ニューロサイエンス (European Journal of Neuroscience)、 17巻、 .27 50 (2003年）；ョ一口ピアン'ジヤーナル'ォブ'ニューロサイエンス（European Journal o f Neuroscience) ,第 22巻、 ρ·371 (2005年）；ョ一口ビアン 'ジャーナル'ォブ 'ニューロ サイエンス (European Journal of Neuroscience)、第 23巻、 .1530 (2006年） ]、搔痒（ WO2002/065997； WO2003/035109； WO2003/070277； WO2006/046778)、骨粗鬆 症 [プロシーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー'ォブ ·サイエンス ·ォブ ·ザ · ュナイティッド 'ステーッ 'ォブ 'アメリカ（Proceedings of the National Academy of Scie nce of the United States of America)、第 103巻、 ρ·696 (2006年）]などの疾患の治療 剤として有効であることがよく知られている。従って、化合物（I)またはその薬学的に 許容される塩は、例えば、疼痛 (例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛 、帯状疱疹後神経痛、神経因性腰痛、 HIV関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎症 性疼痛、急性痛、慢性痛、術後痛、抜歯後急性疼痛、慢性筋骨格痛、侵害性疼痛、 心因性疼痛、月経痛など）、偏頭痛、搔痒、炎症、アレルギー、免疫不全、自己免疫 疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、多発性 硬化症、喘息 (気道炎症性細胞浸潤、気道過敏性亢進、気管支収縮、粘液分泌亢 進など）、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺線維症、咳嗽、アレルギー性鼻炎、皮膚炎 、アトピー性皮膚炎、動脈硬化、緑内障、食欲不振、骨粗鬆症などの治療および/ま たは予防剤として有用であると考えられた。
言式,験 3 † ネ申 ラットにおける の ネ ffl l!llィ乍 ffl
Mosconi and Krugerらの方法 [ペイン（Pain)、 1996年、第 64巻、 p37_57]を一部改 変して、絞扼性神経損傷ラットを作製した。
雄性 Crl:CD (SD)ラットを用い、ペントバルビタール麻酔下で、左後肢の坐骨神経を 剥離し、剥離部分に長さ 2 mmのポリエチレンチューブ（商品名： Intramedic、サイズ： P E-60、 Becton Dickinson社製）を覆い被せた。術後 14〜21日目に、ラットを、下部に 金属メッシュをセットしたアクリル製の 4連ケージ（幅 900 X奥行き 210 X高さ 140mm) に入れ、少なくとも 20分間環境に慣れさせ後、痛みの評価を行った。
[0117] 痛みの評価は、 von Frey filament (商品名： touch test sensory evaluator、型番： mo del 58011、室町機械 (株)製）を用いて行い、結果を痛覚閾値として算出した。つまり 、刺激強度の異なる von Frey filamentを絞扼性神経損傷ラットの損傷側の足裏に刺 激を与え、足を引っ込める刺激強度を求め、 Dixonの up down法 [ァニユアル'レビュ 一'オフ、、'ファーマコ口シー'アンド'トキシコロシー (Annual Review of Pharmacology a nd Toxicology)、第 20巻、 . 441-462 (1980年）]により 50%痛覚閾値（Paw withdrawal threshold) (g)を算出した。なお、正常ラットの 50%痛覚閾値は平均 10〜12 gを示した
〇
[0118] 試験化合物の評価には、 50%痛覚閾値が 4 g未満のラット用い、試験化合物は 0.5% メチルセルロース水溶液に溶解し、 5 mL/kgの容量を経口投与した。その 1時間後に von Frey filamentを用いて、痛覚閾値を測定した。
その結果、化合物 65、 66、 70、 76、 83、 85、 102、 133、 143、 144、 146、 153、 185、 186、 187、 188、 204、 205、 206、 207および 208は 50 mg/kg以下用量で 痛覚閾値の有意な増加作用を示した。即ち、これらの化合物には疼痛の予防および /または治療効果のあることが確かめられた。
[0119] 従って、化合物（I)またはその薬学的に許容される塩は疼痛の治療および/または 予防剤として有用であるり、疼痛、例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼 痛、帯状疱疹後神経痛、神経因性腰痛、 HIV関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎 症性疼痛などの治療および/または予防剤として有用であることが確かめられた。 化合物（I)およびその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可 能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製 剤は、動物または人に使用されるものである。
[0120] 本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物 (I)またはその薬学的に許容 される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有 すること力 Sできる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種ま たはそれ以上の担体 (例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学 の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
[0121] 投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましぐ経口また は、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤 などを用いて製造できる。
[0122] 非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブ ドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。
化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形 態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、 通常経 Pの場合、成人一人あたり、 0. 01〜； 1000mg、好ましくは 0. 05〜； !OOmgの 範囲で、 1日 1回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人 一人あたり 0. 001〜； !OOOmg、好まし <は 0. 01〜； !OOmgを 1曰 1回ないし数回投与 する。し力もながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件に より変動する。
[0123] 以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の 範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル H NMR
)は、 270MHzまたは 300MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件に よって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度 の表記としては通常用いられるものを用いるが、 brとは見かけ上幅広いシグナルであ ることを表す。
実施例 1
[0124] 3—（2 tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） ベンゾニトリル (化合物 1)
窒素雰囲気下、シクロへキサンメチルァミン（1.04 mL， 8.03 mmol)を THF (15 mL) に溶解し、 20°Cでジイソプロピルェチルァミン（2.8 mL, 16.06 mmol)を加え、次い で 3—（2—ブロモアセチノレ）ベンゾニトリノレ（1.50 g， 6.69 mmol)を THF (5 mL)に溶 解してゆっくりと滴下した。次いで、混合物を氷冷下 1時間撹拌した後、ピバロイルク ロリド（2.03 mL, 16.46 mmol)を加え、さらに 1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧留去した。残渣にアルゴン雰囲気下でトリフルォロ酢酸アンモニゥム 塩（2.70 g， 23.7 mmol)を加え 140°Cで 15分間撹拌した。室温まで放冷した後、混合 物に水および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン/酢酸ェチル =99/1→25/5)で精製することにより標記化合物 1を得 た（745 mg， 2.31 mmol,収率 35%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.07-8.03 (m， 1H)， 7.97 (dt， J = 6.7, 2.1 Hz, 1H)， 7.46-7
3
.38 (m， 2H)， 7.17 (s， 1H)， 3.87 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 1.85—1.70 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.28-1.20 (m， 3H)， 1.08—1.00 (m， 2H). Mass (m/e): 322 (M+H)+.
実施例 2
3- (2 - tert ブチル 1 シクロへキシルメチル 1 H—イミダゾールー 4 ィル） -N-ェチルベンズアミド（化合物 2)
参考例 1で得られる化合物 a (102 mg， 0.3 mmol)を DMF1.0 mLに溶解し、 70%ェ チルァミン水溶液（36 a L, 0.45 mmo)、 1一（3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチ ルカルポジイミド塩酸塩（WSC 'HCl) (86 mg， 0.45 mmol)および 1 ヒドロキシベンゾ トリァゾール水和物（HOBt'H O) (69 mg， 0.45 mmol)を加え、 60°Cで 2時間撹拌し
2
た。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =50/50→10/90)で精 製することにより標記化合物 2を得た（67 mg， 0.18 mmol,収率 60%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.13 (s， 1H)， 7.88 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.60 (d， J = 7.7 Hz
3
， 1H)， 7.38 (t， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.19 (s， 1H)， 6.39 (brs, 1H)， 3.86 (d， J = 7.3 Hz, 2H )， 3.50 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.84—1.63 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.27-1.20 (m， 6H)， 1.0 6-0.96 (m， 2H). Mass (m/e): 368 (M+H)+. 実施例 3
[0126] 2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 4一（3—トリル） 1H—イミダゾール
(化合物 3)
3—（2 ブロモアセチル）ベンゾニトリルの代わりにブリテン 'ケミカル'ソサエティ一 'ジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn.)第 60巻、 ρ· 1159 (1987)に記載の方法で得られる 2 プロモー 3 '—メチルァセトフエノンを用い、実施例 1と同様にして標記化合物 3を得 た（67 mg， 0.22 mmol,収率 10%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.61 (s， 1H)， 7.52 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.21 (t， J = 7.8 Hz
， 1H)， 7.10 (s， 1H)， 7.00 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 3.85 (d， J = 7.0 Hz, 2H)， 2.36 (s， 3H)， 1.79-1.70 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.26-0.98 (m， 5H). Mass (m/e): 311 (M+H)+. 実施例 4
[0127] 2—（2 tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） ピリジン (化合物 4)
3—（2—ブロモアセチノレ）ベンゾニトリノレの代わりに 2 （ブロモアセチノレ）ピリジン臭 塩酸を用い、実施例 1と同様にして標記化合物 4を得た（11 mg， 0.04 mmol,収率 2%
)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.51—8.50 (m， 1H)， 7.98 (d， J=7.3 Hz, 1H)， 7.69-7.65 (m，
1H)， 7.55 (s， 1H)， 7.08-7.04 (m， 1H)， 3.87 (d， J=6.5 Hz, 2H)， 1.92—1.75 (m， 6H)， 1 .48 (s， 9H)， 1.31-0.92 (m， 5H). Mass (m/e): 298 (M+H)+.
実施例 5
[0128] 2— tert ブチル 1—シクロへキシルメチル 4— (2—メトキシフエ二ル）一 1H—ィ ミダゾール（化合物 5)
3—（2 ブロモアセチノレ）ベンゾニトリノレの代わりに 2—ブロモー 2 '—メトキシァセト フエノンを用い、実施例 1と同様にして標記化合物 5を得た（35 mg， 0.11 mmol,収率
4%) o
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.25—8.22 (m， 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.18—7.13 (m， 1H)， 7.04
-6.99 (m， 1H)， 6.92—6.89 (m， 1H)， 3.92 (s， 3H)， 3.86 (d， J=6.2 Hz, 2H)， 1.82-1.67 ( m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.31-0.95 (m， 5H). Mass (m/e): 327(M+H)+. 実施例 6
[0129] 2— tert ブチル 1—シクロへキシルメチル 4— (3—メトキシフエ二ル）一 1H—ィ ミダゾール（化合物 6)
3—（2 ブロモアセチノレ）ベンゾニトリノレの代わりに 2 ブロモー 3，ーメトキシァセト フエノンを用い、実施例 1と同様にして標記化合物 6を得た（175 mg， 0.54 mmol,収 率 21%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.36—7.31 (m， 2H)， 7.26-7.21 (m， 1H)， 7.11 (m， 1H)， 6.7
5-6.72 (m， 1H)， 3.85 (s， 3H)， 3.84 (d， J=7.0 Hz, 2H)， 1.79-1.71 (m， 6H)， 1.47 (s， 9 H)， 1.26-1.02 (m， 5H). Mass (m/e): 327(M+H)+.
実施例 7
[0130] 2— tert ブチル 1—シクロへキシルメチル 4— (4—メトキシフエ二ル）一 1H—ィ ミダゾール (化合物 7)
3—（2 ブロモアセチノレ）ベンゾニトリノレの代わりに 2 ブロモー 4 'ーメトキシァセト フエノンを用い、実施例 1と同様にして標記化合物 7を得た（0.14 g， 0.42 mmol,収率 17%)
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.68 (dt， J = 9.4, 2.4 Hz, 2H)， 7.01 (s， 1H)， 6.88 (dt， J =
9.4, 2.4 Hz, 2H)， 3.84 (d， J = 8.2 Hz, 2H)， 3.81 (s， 3H)， 1.81-1.72 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.29-1.18 (m， 3H)， 1.06-0.95 (m， 2H). Mass (m/e): 327 (M+H)+.
実施例 8
[0131] 4一（4一ブロモフエニル）一 2 tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1 H—イミ ダゾール（化合物 8)
3—（2 ブロモアセチル）ベンゾニトリルの代わりに 4 ブロモフエナシルブロミドを 用い、実施例 1と同様にして標記化合物 8を得た（2.71 g， 7.22 mmol,収率 50%)。 :H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.67—7.66 (m， 2H)， 7.47—7.41 (m，2H)， 7.11 (s， 1H)， 3.85
(d， J = 7.1 Hz, 2H)， 1.89-1.68 (m， 6H)， 1.46 (s， 9H)， 1.31—0.91 (m， 5H). Mass (m/ e): 375， 377 (M+H)+.
実施例 9 [0132] 4一（2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） —N, N ジェチルベンズアミド（化合物 9)
参考例 3で得た化合物 c (51 mg， 0.15 mmol)を DMF ( 1.0 mL)に溶解し、ジェチノレ ァミン（30 μ ， 0.29 mmol)、 WSC .HCK59 mg， 0.31 mmol)および HOBt'H 0 (50 mg， 0.33 mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン/酢酸ェチル = 70/30)で精製し、得られた粗結晶をへキサンでリスラリーする ことにより標記化合物 9を得た（47 mg， 0. 12 mmol,収率 80%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.81—7.75 (m， 2H)， 7.37—7.31 (m， 2H)， 7.13 (s, 1H),3.86
(d， J=7. 1 Hz, 2H)， 3.41 (br， 4H)， 1.90—1.66 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.34—0.92 (m， 11 H). Mass (m/e): 396 (M+H)+.
実施例 10
[0133] [4一（2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） フエ二ル]—ピぺリジン一 1—ィルメタノン（化合物 10)
ジェチルァミンの代わりにピぺリジンを用い、実施例 9と同様にして標記化合物 10 を得た（47 mg， 0.12 mmol,収率 79%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.81-7.75 (m， 2H)， 7.40-7.34 (m， 2H)， 7.15 (s， 1H)， 3.86
(d， J = 7.1 Hz, 2H)， 3.79-3.24 (br， 4H)， 1.90—1.48 (m， 12H)， 1.47 (s， 9H)， 1.30—0.9 2 (m， 5H). Mass (m/e): 408 (M+H)+.
実施例 11
[0134] [4—（2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） フェニル] モノレホリン 4 ィルメタノン（化合物 11 )
ジェチルァミンの代わりにモルホリンを用い、実施例 9と同様にして標記化合物 11 を得た（51 mg， 0.12 mmol,収率 84%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.85-7.78 (m， 2H)， 7.43-7.36 (m， 2H)， 7.17 (s， 1H)， 3.86
(d， J=6.9 Hz, 2H)， 3.79-3.43 (m， 8H)， 1.92-1.68 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.35—0.92 ( m， 5H). Mass (m/e): 410 (M+H)+. 実施例 12
[0135] [4一（2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） フエニル ]一（4ーメチルビペラジン 1 ィル）メタノン（化合物 12)
ジェチルァミンの代わりに 1ーメチルビペラジンを用い、実施例 9と同様にして標記 化合物 12を得た（52 mg， 0.12 mmol,収率 84%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.78 (d， J = 7.8 Hz, 2H)， 7.37 (d， J = 7.8 Hz, 2H)， 7.13 (s
， 1H)， 3.86 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 3.86 (br， 4H)， 3.62 (br， 4H)， 2.31 (s， 3H)， 1.91-1.6 6 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.36-0.90 (m， 5H). Mass (m/e): 423 (M+H)+.
実施例 13
[0136] [4一（2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） フエニル]ーピペラジン 1ーィルメタノン（化合物 13)
ジェチルァミンの代わりにピぺラジンを用い、実施例 9と同様にして標記化合物 13 を得た（21 mg， 0.051 mmol,収率 54%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.82—7.75 (m， 2H)， 7.41—7.30 (m， 2H)， 7.13 (s， 1H)， 3.86
(d， J = 6.9 Hz, 2H)， 3.57 (br， 4H)， 2.91—2.81 (m， 4H)， 1.91-1.71 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.34-0.93 (m， 5H). Mass (m/e): 409 (M+H)+.
実施例 14
[0137] [4一（2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） フエニル]一（4 フエ二ルビペラジン 1 ィル）メタノン（化合物 14)
ジェチルァミンの代わりに 1 フエ二ルビペラジンを用い、実施例 9と同様にして標 記化合物 14を得た（60 mg， 0.13 mmol,収率 84%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.85—7.79 (m， 2H)， 7.46—7.40 (m， 2H)， 7.33—7.24 (m， 2H)
， 7.17 (s， 1H)， 6.98-6.86 (m， 3H)， 3.87 (d， J = 7.2 Hz, 2H)， 3.72 (br， 4H)， 3.18 (br， 4H)， 1.89-1.63 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.34-0.91 (m， 5H). Mass (m/e): 485 (M+H)+. 実施例 15
[0138] [4一（2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） フエニル]メタノール（化合物 15) 参考例 2で得られる化合物 b (112 mg， 0.293 mmol)を THF (1.5 mL)に溶解し、リチ ゥムポロヒドリド（20 mg， 0.92 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 50/50)で精製することにより標記化合物 1 5を得た（96 mg， 0.29 mmol,収率定量的）。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.78—7.72 (m， 2H)， 7.35—7.24 (m， 2H)， 7.13 (s， 1H)， 4.67
(brs, 2H)， 3.86 (d， J = 6.9 Hz, 2H)， 1.87—1.69 (m， 6H)， 1.48 (s， 9H)， 1.36—0.92 (m， 5H). Mass (m/e): 327 (M+H)+.
実施例 16
[0139] 2 tert ブチルー 4一（4一クロロメチルフエニル）一 1ーシクロへキシルメチルー 1H
イミダゾール（化合物 16)
実施例 15で得られる化合物 15 (102 mg， 0.31 mmol)を濃塩酸（0.5 mL)に溶解し 50 °Cで 1時間撹拌した。混合物を 0°Cまで放冷後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸 ェチル = 90/10)で精製することにより標記化合物 16を得た（35 mg， 0.10 mmol,収 率 33%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.76—7.72 (m， 2H)， 7.36—7.32 (m， 2H)， 7.13 (s, 1H)， 4.59
(s， 2H)， 3.85 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 1.85—1.68 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.28-0.93 (m， 5 H).
実施例 17
[0140] [4一（2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） ベンジル] ジェチルァミン (化合物 17)
実施例 16で得られる化合物 16 (35 mg， 0.10 mmol)をァセトニトリル（1.0 mL)に溶 解し、ジェチルァミン（53 n 0.51 mmol)を加えて、 1時間還流した。混合物に炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄 層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 80/20)で精製することにより標記化 合物 17を得た（39 mg， 0.10 mmol,収率 98%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.75—7.68 (m， 2H)， 7.36—7.29 (m， 2H)， 7.10 (s， 1H)， 3.85
(d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.64 (s， 2H)， 2.58 (q, J = 7.1 Hz, 4H)， 1.87—1.69 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.36-0.92 (m， 11H). Mass (m/e): 382 (M+H)+.
実施例 18
[0141] 4—（2 ブロモフエニル） 2 tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1 H—イミ ダゾール（化合物 18) 例 8と同様にして標記化合物 18を得た（1.22 g， 3.25 mmol,収率 13%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.13 (dd， J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.61 (s， 1H)， 7.56 (dd， J =
8.0, 1.2 Hz, 1H)， 7.36-7.28 (m， 1H)， 7.06—6.98 (m， 1H)， 3.88 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 1.86-1.66 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.30-0.93 (m， 5H). Mass (m/e): 375， 377 (M+H)+. 実施例 19
[0142] [2—（2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） フエニル]メタノール（化合物 19)
参考例 4で得られる化合物 dを用い、実施例 15と同様にして標記化合物 19を得た（ 82 mg， 0.25 mmol,収率 79%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.68 (brs, 1H)， 7.46 (dd， J = 7.4, 1.7 Hz, 1H)， 7.36 (dd， J
= 7.4, 1.7 Hz, 1H)， 7.29-7.19 (m， 2H)， 7.08 (s， 1H)， 4.57 (s， 2H)， 3.90 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 1.83-1.73 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.31—0.94 (m， 5H). Mass (m/e): 327 (M+ H)+.
実施例 20
[0143] 2—（2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） — N, N ジェチルベンズアミド（化合物 20)
参考例 5で得られる化合物 eを用い、実施例 9と同様にして標記化合物 20を得た (8 0 mg， 0.20 mmol,収率 97%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.02—7.95 (m， 1H)， 7.41—7.32 (m， 1H)， 7.25—7. 13 (m， 2H) ， 7.11 (s， 1H)， 3.81 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.75—3.58 (m， 1H)， 3.47-3.32 (m， 1H)， 3.17 -2.89 (m， 2H)， 1.82-1.64 (m， 6H)， 1.46 (s， 9H)， 1.30-0.89 (m， 8H)， 0.81 (t， J = 7.2 Hz, 3H). Mass (m/e): 396 (M+H)+.
実施例 21
[0144] 4—（2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） — N, N ジメチルベンズアミド（化合物 21 )
参考例 5で得られる化合物 eおよびジメチルァミン塩酸塩を用い、実施例 9と同様に して標記化合物 21を得た（91 mg， 0.25 mmol,収率定量的）。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.95—7.90 (m， 1H)， 7.40—7.34 (m， 1H)， 7.26—7. 18 (m， 2H)
， 7.04 (s， 1H)， 3.87 (dd， J = 13.9, 7.7 Hz, 1H)， 3.77 (dd， J = 13.9, 7.7 Hz, 1H)， 3.07 (s， 3H)， 2.69 (s， 3H)， 1.84—1.60 (m， 6H)， 1.45 (s， 9H)， 1.32- 0.91(m， 5H). Mass (m /e): 368 (M+H)+.
実施例 22
[0145] [2 （2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） ベンジル]ージェチルァミン (化合物 22)
実施例 19で得られる化合物 19を用い、実施例 16および 17と同様にして標記化合 物 22を得た（3.0 mg， 0.008 mmol,収率 4%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.86—7.78 (m， 1H)， 7.60—7.51 (m， 1H)， 7.35—7.26 (m， 2H)
， 7.13 (s， 1H)， 4.35 (brs, 2H)， 3.88 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.95 (brq, J = 6.9 Hz, 4H)， 1.89-1.68 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.38-0.91 (m， 11H). Mass (m/e): 382 (M+H)+. 実施例 23
[0146] 2— tert ブチル 1—シクロへキシルメチル 4— (2—ニトロフエ二ル）一 1H—イミ ダゾール（化合物 23)
2 ニトロフエナシルプロミドを用い、実施例 1と同様にして標記化合物 23を得た（8. 4 mg， 0.025 mmol,収率 29%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ) : 8.01—7.92 (m， 1H)， 7.60—7.46 (m， 2H)， 7.34—7.25 (m， 1H
)， 7.09 (s， 1H)， 3.84 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 1.84-1.62 (m， 6H)， 1.44 (s， 9H)， 1.34-0.87 (m， 5H). Mass (m/e): 342 (M+H)+. 実施例 24
[0147] 2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 4一（2—トリル） 1H—イミダゾール
(化合物 24)
4 ブロモフエナシルブロミドの代わりに 2 メチルフエナシルブロミドを用い、実施 例 8と同様にして標記化合物 24を得た（76 mg， 0.24 mmol,収率 21%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ) : 7.87—7.81 (m， 1H)， 7.23—7.08 (m， 3H)， 6.94 (s， 1H)， 3.87
(d， J = 6.9 Hz, 2H)， 2.47 (s， 3H)， 1.85—1.68 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.32—0.92 (m， 5 H). Mass (m/e): 311 (M+H)+.
実施例 25
[0148] 2— tert ブチル 1—シクロへキシルメチル 4— (2—フルオロフェニル） 1H— イミダゾール（化合物 25)
2 フルオロフェナシルプロミドを用い、実施例 1と同様にして標記化合物 25を得た (78 mg， 0.25 mmol,収率 25%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 )： 8.23-8.15 (m， 1H)， 7.29 (d， J = 4.1 Hz, 1H)， 7.17-6.99 ( m， 3H)， 3.86 (d， J = 7. 1 Hz, 2H)， 1.92-1.63 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.35-0.92 (m， 5 H). Mass (m/e): 315 (M+H)+.
実施例 26
[0149] 2 tert ブチノレー 4一（2 クロ口フエ二ノレ）一 1ーシクロへキシノレメチノレー 1H—イミ ダゾール（化合物 26)
工程 1
2—クロ口フエナシルブロミド（310 mg， 1.33 mmol)、 tert ブチルカルバミジン塩酸 塩（210 mg， 1.53 mmol)、炭酸カリウム（0.420 mg， 3.04 mmol)およびァセトニトリノレ（6 mL)の混合物を、 90°Cで 3時間還流した。室温まで放冷した後、混合物に炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより 2 tert ブチル 4 一（2—クロ口フエニル） 1H—イミダゾールを得た（132 mg， 0.56 mmol,収率 42%)。 'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 9.14 (brs, 1H)， 8.17 (brs, 1H)， 7.64—7.38 (m， 2H)， 7.32—7
.26 (m， 1H)， 7.24-7.09 (m， 1H)， 1.43 (s, 9H). 工程 2
上記で得られた 2 tert ブチルー 4一（2 クロ口フエニル） 1H—イミダゾーノレ（ 132 mg ， 0.563 mmol)の DMF (2.0 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で水素 化ナトリウム（25 mg ， 0.63 mmol)を加え、室温で 30分撹拌した。続いてブロモメチル シクロへキサン（86 μし, 4.47 mmol)およびヨウ化カリウム（103 mg, 0.63 mmol)を加え 、 80°Cで 4時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した後、炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン/酢酸ェチル = 90/10)で精製し、得られた粗結晶をエタノール一水から再結 晶することにより標記化合物 26を得た（76 mg, 0.23 mmol,収率 41%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.22 (dd， J = 7.9, 1.8 Hz, 1H)， 7.56 (s， 1H)， 7.38— 7.25(m
， 2H)， 7.09 (dt， J = 7.9, 1.8 Hz, 1H)， 3.88 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 1.88—1.68 (m， 6H)， 1 • 47 (s， 9H)， 1.36-0.83 (m， 5H). Mass (m/e): 331， 333 (M+H)+.
実施例 27
1一 [ 2—（ 2— tert一ブチル一 1一シクロへキシルメチル一 1 H—イミダゾーノレ一 4ーィ ル）フエニル]エタノン（化合物 27)
実施例 18で得られる化合物 18 (100 mg, 0.26 mmol)をトルエン（1.0 mL)に溶解し 、トリブチル（1—エトキシビュル）スズ（130 μし, 0.39 mmol)およびジクロロビス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（21 mg, 0.030 mmol)を加え、 2時間還流した。室温まで 放冷し、混合物に濃塩酸（1 mL)を加え、さらに 1時間室温で撹拌した。混合物にフッ 化カリウム水溶液を加え、室温で 1時間撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液 に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラテ イブ薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 80/20)で精製して得られた粗 結晶をエタノール一水から再結晶することにより標記化合物 27を得た（35 mg, 0.10 mmol,収率 39%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.60 (dd， J = 7.8, 0.7 Hz, 1H)， 7.41-7.21 (m， 3H)， 7.01 ( s， 1H)， 3.85 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 2.32 (s， 3H)， 1.86—1.66 (m， 6H)， 1.43 (s， 9H)， 1.34 -0.90 (m， 5H). Mass (m/e): 339 (M+H)+.
実施例 28
[0151] 2— tert ブチル 1—シクロへキシルメチル 4— (3—ニトロフエ二ル）一 1H—イミ ダゾール（化合物 28)
3—（2 ブロモアセチノレ）ベンゾニトリノレの代わりに 2 ブロモー 3，一二トロアセトフ エノンを用い、実施例 1と同様にして標記化合物 28を得た（12 mg， 0.04 mmol,収率
1%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.54 (t， J = 2.0 Hz, 1H)， 8.13 (dt， J = 7.8, 1.9 Hz, 1H)， 8
.00 (dt， J = 7.8, 1.9 Hz, 1H)， 7.48 (t， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.25 (s， 1H)， 3.89 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 1.90-1.69 (m， 6H)， 1.48 (s， 9H)， 1.32-1.16 (m， 3H)， 1.09—1.01 (m， 2H).
Mass (m/e): 342 (M+H)+.
実施例 29
[0152] 4一（3 ブロモフエニル）一2 tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1 H—イミ ダゾール（化合物 29)
3—（2 ブロモアセチノレ）ベンゾニトリノレの代わりに 2, 3，一ジブ口モアセトフエノン を用い、実施例 1と同様にして標記化合物 29を得た（25 mg， 0.07 mmol,収率 2%)。 'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.91 (t， J = 1.7 Hz, 1H)， 7.67 (dt， J = 7.8, 1.3 Hz, 1H)， 7
.31-7.27 (m， 1H)， 7.18 (t， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.12 (s， 1H)， 3.85 (d， J = 7.2 Hz, 2H)， 1 .78-1.62 (m， 6H)， 1.46 (s， 9H)， 1.31-1.19 (m， 3H)， 0.98—0.89 (m， 2H). Mass (m/e): 375， 377 (M+H)+.
実施例 30
[0153] [3—（2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） フエニル]メタノール（化合物 30)
アルゴン雰囲気下、参考例 6で得られる化合物 f (123 mg， 0.33 mmol)を THF (1.5 mL)に溶解し、水素化ホウ素リチウム（22 mg， 1.00 mmol)を加え、室温で終夜撹拌し た。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 65/35)で精製すること により標記化合物 30を得た（82 mg， 0.25 mmol,収率 75%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.77 (s， 1H)， 7.67 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.32 (t， J = 7.7 Hz
， 1H)， 7.18 (t， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.13 (s， 1H)， 4.70 (s， 2H)， 3.86 (d， J = 7.2 Hz, 2H)， 1.79-1.67 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.27—1.19 (m， 3H)， 1.07—0.99 (m， 2H). Mass (m/e ): 327 (M+H)+.
実施例 31
[0154] 3- (2 - tert ブチル 1 シクロへキシルメチル 1 H—イミダゾールー 4 ィル）ピ リジン (化合物 31)
3—（2 ブロモアセチノレ）ベンゾニトリノレの代わりに 3 （ブロモアセチノレ）ピリジン. 1臭素酸塩を用い、実施例 1と同様にして標記化合物 31を得た（134 mg， 0.45 mmol, 収率 18%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.94-8.93 (m， 1H)， 8.42-8.40 (m， 1H)， 8.12-8.08 (m， 1H)
， 7.28-7.24 (m， 1H)， 7.19 (s， 1H)， 3.87 (d， J = 7.0 Hz, 2H)， 1.82-1.71 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.29-1.20 (m， 3H)， 1.07—1.00 (m， 2H). Mass (m/e): 298 (M+H)+.
実施例 32
[0155] 3—（2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） —N, N ジェチルベンズアミド（化合物 32)
ェチルァミンの代わりにジェチルァミンを用い、実施例 2と同様にして標記化合物 3 2を得た（467 mg， 1.18 mmol,収率 69%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.83 (dt， J = 7.9, 1.3 Hz, 1H)， 7.73 (t， J = 1.3 Hz, 1H)， 7
.36 (t， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.17 (dt， J = 7.9, 1.3 Hz, 1H)， 7.14 (s， 1H)， 3.85 (d， J = 7.2 Hz, 2Η)，3·58— 3.51 (m， 2H)， 3.32—3.24 (m， 2H)， 1.80—1.70 (m， 6H)， 1.46 (s， 9H)， 1. 26-0.98 (m， 11H). Mass (m/e): 396 (M+H)+.
実施例 33
[0156] 安息香酸 [3— (2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾール
4 ィル）フエニル]エステノレ（化合物 33)
工程 1
アルゴン雰囲気下、 3—ヒドロキシァセトフエノン（0.68 g， 5 mmol)をジクロロメタン（5 mL)に溶角早し、ピリジン（2.0 mL， 25 mmol)およびべンゾィノレクロリド（0.70 mL， 6.0 m mol)を加え、室温で 4時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液、 2 mol/L塩酸およ び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =95/5→50/5 0)で精製することにより安息香酸 （3 ァセチルフヱニル)エステルを得た（1.19 g， 4 .96 mmol,収率 99%)。
工程 2
アルゴン雰囲気下、上記で得られた安息香酸 （3 ァセチルフヱニル)エステル（1 . 18 g， 4.92 mmol)を THF (5 mL)に溶解し、フエニルトリメチルアンモニゥム 'トリブロミ ド（1.85 g， 4.92 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に水（50 mL)を加え、 析出した固体を濾取した。得られた固体をエタノールから再結晶することにより安息 香酸 [3—（2 ブロモアセチル）フエニル]エステルを得た（0.97 g， 3.03 mmol,収率 62%)。
工程 3
3—（2 ブロモアセチル）ベンゾニトリルの代わりに上記で得られた安息香酸 [3 一（2—プロモアセチル)フエニル]エステルを用い、実施例 1と同様にして標記化合 物 33を得た（0.14 g， 0.33 mmol,収率 11%)。
実施例 34
3—（2— tert ブチルー 1ーシクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル）フ ェノール（化合物 34)
実施例 33で得られる化合物 33 (0.14 g， 0.32 mmol)をエタノール（1.5 mL)に溶解し 、 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL, 3.0 mmol)を加え、 80°Cで 1時間撹拌した 。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢 酸ェチルーへキサン（1/20)から再結晶することにより標記化合物 34を得た（59 mg， 0.19 mmol,収率 59%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.37 (brs, 1H)， 7.21 (brs, 1H)， 7.18 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7 .09 (s， 1H)， 6.64 (dt， J = 7.8, 2.0 Hz, 1H)， 3.85 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 1.82—1.74 (m， 6 H)， 1.47 (s， 9H)， 1.28-1.19 (m， 3H)， 1.07—0.99 (m， 2H). Mass (m/e): 313 (M+H)+. 実施例 35
[0158] 4 - [3 - (2 - tert ブチル 1 シクロへキシルメチル 1 H—イミダゾーノレ 4ーィ ノレ)フエニル]モルホリン（化合物 35)
実施例 29で得られる化合物 29を用い、実施例 44と同様にして標記化合物 35を得 た（15 mg， 0.04 mmol,収率 17%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.40 (brs, 1H)， 7.24—7.22 (m， 2H)， 7.10 (s， 1H)， 6.78—6.7
4 (m， 1H)， 3.89 (m， 6H)， 3.21 (t， J = 5.1 Hz, 4H)， 1.81-1.71 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.24-1.19 (m， 3H)， 1.06—0.96 (m， 2H). Mass (m/e): 382 (M+H)+.
実施例 36
[0159] 1ーシクロへキシルメチルー 2 イソプロぺニルー 4一（3 メトキシフエニル） 1H— イミダゾール（化合物 36) 様にして標記化合物 36を得た（5 mg， 0.02 mmol,収率 0.6%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.39—7.22 (m， 3H)， 7.14 (s， 1H)， 6.88—6.76 (m， 1H)， 5.43
-5.42 (m， 1H)， 5.21-5.20 (m， 1H)， 3.86 (s， 3H)， 3.82 (d， J = 6.5 Hz, 2H)， 2.23—2.22 (m， 3H)， 1.85-1.56 (m， 6H)， 1.32-0.85 (m， 5H). Mass (m/e): 311 (M+H)+.
実施例 37
[0160] 1—シクロへキシルメチル 2—メトキシメチルー 4— (3—メトキシフエ二ル）一 1H—ィ ミダゾール · 1塩酸塩 (化合物 37)
ピバロイルク口リドの代わりにメトキシァセチルクロリドを用い、実施例 1と同様にして 遊離塩基を得、続いて 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチルで処理することにより標記化 合物 37を得た（83 mg， 0.24 mmol,収率 9%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.76 (s， 1H)， 7.41—7.32 (m， 2H)， 7.26—7.24 (m， 1H)， 6.97
-6.94 (m， 1H)， 5.10 (s， 2H)， 4.00 (d， J = 7.6 Hz, 2H)， 3.97 (s， 3H)， 3.50 (s， 3H)， 1.7 8-1.58 (m， 6H)， 1.35-0.95 (m， 5H). Mass (m/e): 315 (M+H)+. (遊離塩基として) 実施例 38
[0161] 1ーシクロへキシルメチルー 2—（2, 2 ジメチルプロピル）ー4 （3 メトキシフエ二 ノレ） 1H—イミダゾール（化合物 38)
ピバロイルク口リドの代わりに tert—ブチルァセチルクロリドを用い、実施例 1と同様 にして標記化合物 38を得た（50 mg， 0.15 mmol,収率 6%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.38—7.22 (m， 3H)， 7.07 (s， 1H)， 6.77—6.74 (m， 1H)， 3.85
(s， 3H)， 3.69 (d， J = 7.0 Hz, 2H)， 2.60 (s， 2H)， 1.78—1.62 (m， 6H)， 1.28-1.14 (m， 3 H)， 1.04(s, 9H)， 1.00-0.85 (m， 2H). Mass (m/e): 341 (M+H)+.
実施例 39
[0162] 2— tert ブチノレー 4一（3 二トロフエ二ノレ） 1—(テトラヒドロフランー2—イノレメチ ノレ） 1H—イミダゾール（化合物 39)
2 ブロモー 3，一二トロアセトフエノンおよびテトラヒドロフルフリルブロミドを用い、実 施例 45と同様にして標記化合物 39を得た（32 mg， 0.10 mmol,収率 20%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.56 (t， J = 1.9 Hz, 1H)， 8.14-8.11 (m， 1H)， 8.03-7.99 ( m， 1H)， 7.49 (t， J = 4.0 Hz, 2H)， 4.28-4.06 (m， 3H)， 4.00-3.92 (m， 1H)， 3.88-3.81 ( m， 1H)， 2.16-2.07 (m， 1H)， 2.02-1.94 (m， 2H)， 1.62-1.55 (m， 1H)， 1.48 (s， 9H). M ass (m/e): 330 (M+H)+.
実施例 40
[0163] 2— tert ブチノレー 1ーシクロプロピノレメチノレー 4一（3—二トロフエ二ノレ） 1H—イミ ダゾール（化合物 40)
参考例 A— 1で得られる化合物 A— 1およびシクロプロピルメチルプロミドを用い、実 施例 45の工程 3と同様にして標記化合物 40を得た（25 mg， 0.084 mmol,収率定量 的)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.57 (t， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.16-8.13 (m， 1H)， 8.04-8.00 ( m， 1H)， 7.52-7.47 (m， 2H)， 3.95 (d， J = 7.2 Hz, 2H)， 1.49 (s， 9H)， 0.90—0.83 (m， 1 H)， 0.80-0.73 (m， 2H)， 0.47-0.42 (m， 2H). Mass (m/e): 300 (M+H)+.
実施例 41 [0164] 2— tert ブチノレー 4一（3—二トロフエ二ノレ）一 1一 [2—（テトラヒドローピラン一 4ーィ ノレ）ェチル] 1 H イミダゾール（化合物 41 )
工程 1
(テトラヒドロピラン一 4 ィル）メタノールを 2— (テトラヒドロピラン一 4 ィル）ェタノ ールに変え、実施例 45の工程 2と同様にして（テトラヒドロピランー4 ィル)ェチルー メタンスルホネートを得た（264 mg， 1.26 mmol,収率定量的）。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 4.29 (t， J = 6.0 Hz, 2H)， 3.99—3.94 (m， 2H)， 3.39 (td， J =
11.7, 1.8 Hz, 2H)， 3.02 (s， 3H)， 1.73—1.62 (m， 4H)， 1.43—1.24 (m， 3H). Mass (m/e) ： 209 (M+H)+.
工程 2
上記で得られた（テトラヒドロピランー4 ィル)ェチルーメタンスルホネートおよび参 考例 A— 1で得られる化合物 A— 1を用い、実施例 45の工程 3と同様にして標記化合 物 41を得た（12.4 mg， 0.035 mmol,収率 28%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.54-8.53 (m， 1H)， 8.13-8.10 (m， 1H)， 8.02 (dd， J = 8.1,
1.1 Hz, 1H)， 7.49 (t， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.25 (s， 1H)， 4.14-4.08 (m， 2H)， 4.03-3.97 ( m， 2H)， 3.46-3.38 (m， 2H)， 1.88-1.80 (m， 2H)， 1.69-1.61 (m， 5H)， 1.49 (s， 9H). Ma ss (m/e): 358 (M+H)+.
実施例 42
[0165] 2 tert ブチル 4— (3 ニトロフエ二ル）一 1— (テトラヒドロピラン一 2 ィルメチ ノレ） 1H—イミダゾール（化合物 42)
2—（プロモメチル)テトラヒドロー 2H—ピランを用い、参考例 A— 2と同様にして標 記化合物 42を得た（5.2 mg， 0.015 mmol,収率 20%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.56—8.55 (m， 1H)， 8.13—8.11 (m， 1H)， 8.02—7.99 (m， 1H)
， 7.48 (t， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.42 (s， 1H)， 4.09-4.02 (m， 3H)， 3.61-3.55 (m， 1H)， 3.44 -3.35 (m， 1H)， 1.93-1.90 (m， 1H)， 1.68-1.47 (m， 14H). Mass (m/e): 344 (M+H)+. 実施例 43
[0166] 4— (3 ブロモフエニル） 2 tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチ ノレ） 1H—イミダゾール（化合物 43) 2, 3 '—ジブ口モアセトフエノンを用い、実施例 45と同様にして標記化合物 43を得 た（830 mg， 2.20 mmol,収率 55%)。
実施例 44
[0167] 1— { 3— [2— tert ブチル一 1― (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1H—イミダ ゾーノレ 4 ィノレ]フエ二ノレ }ピペリジン（化合物 44)
アルゴン雰囲気下、実施例 43で得られる化合物 43 (70 mg， 0.19 mmol)をトルエン (1 mL)に溶解し、ピぺリジン（37 a L, 0.37 mmol)、炭酸セシウム（121 mg， 0.37 mmol )、（± )—2, 2，一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1，一ビナフタレン（（土）一 BINA P) (23 mg， 0.04 mmol)およびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (17 mg， 0 .02 mmol)を加え、 100°Cで終夜撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢 酸ェチル = 65/35)で精製することにより標記化合物 44を得た（4 mg， 0.01 mmol,収 率 6%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.39 (brs, 1H)， 7.22—7.20 (m， 2H)， 7.08 (s， 1H)， 6.81—6.7
9 (m， 1H)， 4.00 (dd， J = 11.1, 4.0 Hz, 2H)， 3.92 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.37 (dt， J = 11 .1， 1.6 Hz, 2H)， 3.19 (t， J = 5.5 Hz, 4H)， 2.08—2.04 (m， 1H)， 1.75—1.68 (m， 4H)， 1.6 6-1.60 (m， 4H)， 1.47 (s， 9H)， 1.44 (td， J = 11.1, 4.0 Hz, 2H). Mass (m/e): 382 (M+ H)+.
実施例 45
[0168] 3 - (2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル）ベンゾニトリル（化合物 45)
工程 1
3—（2—ブロモアセチノレ）ベンゾニトリル（500 mg， 2.23 mmol)、 tert ブチルカルバ ミジン塩酸塩（610 mg， 4.46 mmol)、炭酸カリウム（770 mg， 5.58 mmol)およびァセト 二トリル（10 mL)の混合物を 1時間還流した。反応終了後、室温まで放冷した後、混 合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより 3—（2— tert ブチルー 1H— イミダゾールー 4 ィル）ベンゾニトリルを得た（500 mg, 2.22 mmol,収率 99%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.95 (brs, 1H)， 8.08 (s, 1H)， 8.00—7.98 (m， 1H)， 7.52—7.3
8 (m， 2H)， 7.24 (s， 1H)， 1.43 (s， 9H). Mass (m/e): 226 (M+H)+.
工程 2
アルゴン雰囲気下で、 （テトラヒドロピランー4 ィル） メタノール（14.01 g， 120.6 m mol)をジクロロメタン（241 mL)に溶解し、氷冷下でトリェチルァミン（50.44 mL， 361.8 mmol)を加え、次いでメタンスルホユルクロリド（11.21 mL, 144.7 mmol)を 10°C以下で ゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温で 2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣をへキサンでリスラリーすることにより（テトラヒドロピラン 4 ィル）メチルメタンスルホネートを得た（20.51 g， 105.6 mmol,収率 87%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 4.07 (d， J = 6.6 Hz, 2H)， 4.00 (dd， J = 11.8, 2.2 Hz, 2H)，
3.40 (dt， J = 11.8, 2.2 Hz, 2H)， 3.02 (s， 3H)， 2.10—1.96 (m， 1H)， 1.69—1.63 (m， 2H) ， 1.47-1.32 (m， 2H). Mass (m/e): 195 (M+H)+
工程 3
アルゴン雰囲気下で、上記工程 1で得た 3—（2— tert ブチルー 1H—イミダゾー ルー 4 ィノレ）ベンゾニトリル（671 mg， 2.98 mmol)を DMF ( 10 mL)に溶解し、水素 化ナトリウム（286 mg， 7.15 mmol)を加え 50°Cで 30分間撹拌した。続いて混合物に上 記工程 2で得た（テトラヒドロピランー4 ィル)メチルメタンスルホネート（868 mg, 4.47 mmol)を加え、 80°Cで 2時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸 ェチル = 90/10)で精製することにより標記化合物 45を得た（235 mg, 0.73 mmol,収 率 25%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.06 (s， 1H)， 7.97-7.96 (m， 1H)， 7.43-7.41 (m， 2H)， 7.19
(s， 1H)， 4.05-3.99 (m， 2H)， 3.95 (d， J=7.0 Hz, 2H)， 3.43-3.35 (m， 2H)， 2.32-1.98 ( m， 1H)， 1.72-1.62 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1.51—1.35 (m， 2H). Mass (m/e): 324 (M+ H)+. 実施例 46
[0169] 1— { 3— [2— tert ブチル一 1― (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H イミダ ゾールー 4 ィル]フエ二ル}—プロパン 1 オン（化合物 46)
アルゴン雰囲気下で、実施例 45で得られる化合物 45 (50 mg， 0.15 mmol)を THF (1 mL)に溶解し、ェチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（3.0 mol/L; 256 μ L， 0.77 mmol)を— 60°Cで加え、その温度で 1時間撹拌した。室温でさらに終夜撹拌し た後、氷冷下、混合物に水を加え、続いて 1 md/L塩酸を液性が酸性になるまで加え た。次いで炭酸水素ナトリウム水溶液を液性が塩基性なるまで加えた後、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 75/25)で精製することにより標記化合物 46を得た（19 mg, 0.05 mmol,収率 35%)
〇
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.30-8.29 (m， 1H)， 8.05-7.98 (m， 1H)， 7.79-7.76 (m， 1H)
， 7.46-7.40 (m， 1H)， 7.21 (s， 1H)， 4.02 (dd， J = 11.6, 4.1 Hz, 2H)， 3.95 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.39 (t， J = 11.6 Hz, 2H)， 3.05 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.16-2.02 (m， 1H)， 1.7 0-1.62 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1.48-1.38 (m， 2H)， 1.24 (t， J = 7.3 Hz, 3H). Mass (m /e): 355 (M+H)+.
実施例 47
[0170] 1— { 3— [2— tert ブチル一 1― (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H イミダ ゾールー 4 ィル]フエ二ル} 2 メチルプロパン 1—オン'塩酸塩（化合物 47) 口リドの THF溶液（2.0 mol/L)を用いて実施例 46と同様にして標記化合物の遊離塩 基を得た（39 mg, 0.11 mmol,収率 59%)。さらに得られた遊離塩基を 4 mol/L塩化水 素 酢酸ェチルで処理することにより標記化合物 47を得た（43 mg, 0.11 mmol,収率 定量的)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.28-8.27 (m， 1H)， 8.01-7.78 (m， 1H)， 7.77-7.74 (m， 1H)
， 7.43 (t， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.20 (s， 1H)， 4.01 (dd， J = 11.9, 4.3 Hz, 2H)， 3.94 (d， J = 7.6 Hz, 2H)， 3.62 (m， 1H)， 3.38 (t， J = 11.9 Hz, 2H)， 2.17-2.04 (m， 1H)， 1.68—1.42 (m， 4H)， 1.49 (s， 9H)， 1.24- 1.21(m， 6H). Mass (m/e): 369 (Μ+Η)+· (遊離塩基とし て）
実施例 48
[0171] { 3— [2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル]フエ二ル}フヱニルメタノン.塩酸塩（化合物 48) 溶液（2.0 mol/L)に代えて、実施例 47と同様にして標記化合物 48を得た（60 mg， 0. 14 mmol,収率 73%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.14—8.05 (m， 2H)， 7.84—7.81 (m， 2H)， 7.59—7.44 (m， 5H)
， 7.19 (s， 1H)， 4.01 (dd， J = 11.3, 3.5 Hz, 2H)， 3.93 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.38 (d， J = 11.3 Hz, 2H)， 2.15-2.02 (m， 1H)， 1.68—1.63 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1.45— 1.23(m， 2 H). Mass (m/e): 403 (M+H)+. (遊離塩基として）
実施例 49
[0172] 1— { 3— [2— tert ブチル一 1― (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1H—イミダ ゾールー 4 ィル]フエ二ル}エタノン（化合物 49)
アルゴン雰囲気下、実施例 43で得られる化合物 43 ( 184 mg， 0.49 mmol)をトルェ ン（1.5 mL)に溶解し、トリブチル（1 エトキシビ二ノレ）スズ（0.21 mL， 0.62 ml)および ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)ジクロリド（17 mg， 0.02 mmol)を加え、 8時 間還流した。室温まで放冷した後、混合物に 10 mol/L塩酸（1 mL)を加え、室温で 5 分間撹拌した。混合物を炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を 10%フッ化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン/酢酸ェチル = 95/5→1/99)で精製することにより標記化合物 49を得た（85 mg ， 0.25 mmol,収率 51%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.29 (t， J = 1.4 Hz, 1H)， 8.01 (td， J = 7.7, 1.4 Hz, 1H)， 7
.77 (td， J = 7.7, 1.4 Hz, 1H)， 7.44 (t， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.21 (s， 1H)， 4.01 (dd， J = 11 .4， 3.6 Hz, 2H)， 3.95 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.39 (dt， J = 11.4, 1.9 Hz, 2H)， 2.65 (s， 3 H)， 2.14-2.05 (m， 1H)， 1.69—1.64 (m， 2H)， 1.50 (s， 9H)， 1.46 (dt， J = 11.4, 3.3 Hz, 2H). Mass (m/e): 341 (M+H)+.
実施例 50
[0173] 2— { 3— [2— tert -ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1 H イミダ ゾールー 4 ィル]フエ二ル}プロパンー2 オール（化合物 50)
アルゴン雰囲気下で、実施例 49で得られる化合物 49 (63 mg， 0.19 mmol)を THF (1 mL)に溶解し、メチルマグネシウムブロミドの THF溶液（0.93 mol/L; 0.9 mL， 0.84 mmol)を 60°Cで加え、同温度で 1時間撹拌した後、室温で 2時間撹拌した。氷冷下 、混合物に塩化アンモニゥム水溶液を加え、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、液性を塩基性に戻した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 75/25)で精製することにより標記化合物 5 0を得た（32 mg, 0.09 mmol,収率 48%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.92—7.88 (m， 1H)， 7.65—7.61 (m， 1H)， 7.32—7.26 (m， 2H)
， 7.13 (s， 1H)， 4.03-3.97 (m， 2H)， 3.91 (d， J = 7.6 Hz, 2H)， 3.37 (t， J = 11.6 Hz, 2H )， 2.18-2.00 (m， 2H)， 1.60 (s， 6H)， 1.48 (s， 9H)， 1.51-1.42 (m， 3H). Mass (m/e): 35 7 (M+H)+.
実施例 51
[0174] 4— (3 ベンジルフエニル） 2— tert ブチノレ一 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメ チル） 1 H イミダゾール . 1塩酸塩（化合物 51 )
アルゴン雰囲気下で、実施例 48で得られる化合物 48の遊離塩基（57 mg, 0.14 mm ol)をトリフルォロ酢酸（1 mL)に溶解し、トリェチルシラン（91 L, 0.57 mmol)加え室 温で終夜撹拌した。氷冷下、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチ ノレ = 80/20)で精製することにより標記化合物の遊離塩基を得た（35 mg, 0.09 mmol, 収率 64%)。得られた遊離塩基を 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチルで処理することによ り標記化合物 51を得た（30 mg, 0.07 mmol,収率 78%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.63-7.57 (m， 2H)， 7.29-7.18 (m， 6H)， 7.08 (s, 1H)， 7.00 -6.97 (m， 1H)， 4.02-3.96 (m， 2H)， 4.00 (s， 2H)， 3.90 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.36 (t， J = 11.6 Hz, 2H)， 2.08-2.00 (m， 1H)， 1.64-1.62 (m， 2H)， 1.47 (s, 9H)， 1.46—1.23 (m， 2H). Mass (m/e): 389 (M+H)+. (遊離塩基として）
実施例 52
[0175] 5— [2 tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル] N , N ジェチルチオフェン 2 カルボキサミド（化合物 52) 工程 1
2 力ルポキシチオフェンー 5 ボロン酸およびジェチルアミンを用い、実施例 2と 同様にして 5 ジェチルカルバモイルチオフェン 2 ボロン酸を得た。
工程 2
上記で得られた 5 ジェチルカルバモイルチオフェンー2 ボロン酸（132 mg, 0.58 mmol)を用い、実施例 81の工程 4と同様にして 5— (2 tert ブチル 1H イミダ ゾールー 4 ィル）—N, N ジェチルチオフェンー2 カルボキサミドを得た（63 mg, 0.20 mmol,収率 36% (2工程））。
工程 3
上記で得られた 5—（2 tert ブチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル）—N, N— ジェチルチオフェン 2 カルボキサミドを用い、実施例 45工程 3と同様にして標記 化合物 52を得た（14 mg, 0.03 mmol,収率 17%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.25 (d， J = 2.7 Hz, 1H)， 7.16 (d， J = 2.7 Hz, 1H)， 7.06 (s
， 1H)， 4.04-3.99 (m， 2H)， 3.91 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.56 (q, J = 7.0 Hz, 4H)， 3.39 (t ， J = 10.0 Hz, 2H)， 2.12-2.00 (m， 1H)， 1.79—1.61 (m， 2H)， 1.46 (s， 9H)， 1.43—1.23 ( m， 8H). Mass (m/e): 404 (M+H)+.
実施例 53
[0176] 2— tert ブチル 1 (テトラヒドロピラン一 4—イノレメチル） 4—チォフェン 3— ィルー 1H—イミダゾール（化合物 53)
3 チォフェンボロン酸（77 mg， 0.60 mmol)を用い、実施例 81の工程 4と同様にし て標記化合物を得た（39 mg, 0.13 mmol,収率 32%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.52—7.51 (m， 1H)， 7.33—7.26 (m， 2H)， 6.98 (s, 1H)， 4.00 (dd， J = 11.6, 4.1 Hz, 2H)， 3.90 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.37 (t， J = 11.6 Hz, 2H)， 2.12 -2.01 (m， 1H)， 1.66-1.62 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H)， 1.44-1.35 (m， 2H). Mass (m/e): 30 5 (M+H)+.
実施例 54
[0177] 4 ベンゾ [b]チォフェン一 2 ィル一 2 tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H—イミダゾール（化合物 54)
ベンゾチォフェン一 2 ボロン酸（107 mg， 0.60 mmol)を用い、実施例 81の工程 4 と同様にして標記化合物 54を得た（45 mg, 0.13 mmol,収率 32%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.76 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.69 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.49 (s
， 1H)， 7.32-7.21 (m， 2H)， 7.12 (s， 1H)， 4.02-3.93 (m， 2H)， 3.91 (d， J = 7.6 Hz, 2H)， 3.38 (t， J = 11.6 Hz, 2H)， 2.12-2.02 (m， 1H)， 1.69-1.62 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1.44 -1.26 (m， 2H). Mass (m/e): 355 (M+H)+.
実施例 55
[0178] 4—ベンゾ [b]チォフェン一 3 -ィル 2— tert -ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H—イミダゾール（化合物 55)
1 ベンゾチォフェンー3 ィルボロン酸（107 mg, 0.60 mmol)を用い、実施例 81の 工程 4と同様にして標記化合物 55を得た（58 mg, 0.16 mmol,収率 41%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.31 (d， J = 6.5 Hz, 1H)， 7.86 (d， J = 6.5 Hz, 1H)， 7.66 (s
， 1H)， 7.45-7.32 (m， 2H)， 7.17 (s， 1H)， 4.04—3.99 (m， 2H)， 3.96 (d， J = 6.8 Hz, 2H)， 3.38 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 2.16-2.04 (m， 1H)， 1.72-1.60 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H)， 1.47 -1.27 (m， 2H). Mass (m/e): 355 (M+H)+.
実施例 56
[0179] 2 tert ブチノレー 4— (2, 5 ジクロ口フエ二ノレ） 1—(テトラヒドロピランー4ーィノレ メチル） 1H—イミダゾール（化合物 56)
工程 1
2 ブロモー 1一（2, 5 ジクロ口フエニル）エタノンを用い、実施例 45の工程 1と同 様にして 2 tert ブチルー 4一（2, 5 ジクロ口ベンゼン） 1H—イミダゾールを得 た（186 mg, 0.69 mmol,収率 61%)。 Ή-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.87 (br， 1H)， 8.23 (d， J = 2.6 Hz, 1H)， 7.66 (d， J = 2.0 H z， 1H)， 7.37-7.26 (m， 1H)， 7.09 (dd， J = 8.6, 2.6 Hz, 1H)， 1.43 (s， 9H).
工程 2
上記で得られた 2 tert ブチルー 4一（2, 5 ジクロ口ベンゼン）一 1H—イミダゾ ールを用い、実施例 45の工程 3と同様にして標記化合物 56を得た（56 mg， 0.15 mm ol，収率 22%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.23 (d， J = 2.6 Hz, 1H)， 7.59 (s， 1H)， 7.31-7.25 (m， 1H)
， 7.07 (dd， J = 8.4, 2.6 Hz, 1H)， 4.05—3.96 (m， 2H)， 3.96 (d， J =7.4 Hz, 2H)， 3.44—3 .30 (m， 2H)， 2.12-2.03 (m， 1H)， 1.71-1.63 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H)， 1.47-1.34 (m， 2H) • Mass (m/e): 367， 369 (M+H)+.
実施例 57
2 tert ブチノレー 4— (2, 3 ジクロ口フエ二ノレ） 1—(テトラヒドロピランー4ーィノレ メチル） 1H イミダゾール（化合物 57)
工程 1
2—ブロモー 1一（2, 3—ジクロ口フエニル）エタノンを用い、実施例 45の工程 1と同 様にして、 2 tert ブチル 4— (2, 3 ジクロロベンゼン）一 1H—イミダゾールを 得た（334 mg， 1.24 mmol,収率 49%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.98 (br， 1H)， 8.12 (dd， J = 7.7, 1.5 Hz, 1H)， 7.64 (d， J =
1.5 Hz, 1H)， 7.45-7.22 (m， 2H)， 1.43 (s， 9H). Mass (m/e): 269， 271 (M+H)+.
工程 2
上記で得られた 2 tert ブチルー 4一（2, 3 ジクロ口ベンゼン） 1H—イミダゾ ールを用い、実施例 45の工程 3と同様にして標記化合物 57を得た（271 mg， 0.74 m mol,収率 60%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.15 (dd， J = 7.8, 1.9 Hz, 1H)， 7.59 (s， 1H)， 7.31 (dd， J =
7.8, 1.9 Hz, 1H)， 7.22 (t， J = 7.8 Hz, 1H)， 4.05—3.96 (m， 2H)， 3.96 (d， J =7.4 Hz, 2 H)， 3.44-3.32 (m， 2H)， 2.16-2.03 (m， 1H)， 1.73-1.60 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1.48-1· 34 (m， 2H). Mass (m/e): 367， 369 (M+H)+.
実施例 58 [0181] 4— (1—ナフチル） 2 tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H—イミダゾール（化合物 58)
工程 1
2—ブロモー 1 ナフタレン 1ーィルエタノンを用い、実施例 45の工程 1と同様に して 4一（1 ナフチル） 2— tert ブチルー 1H—イミダゾールを得た（670mg， 2.68 mmol,収率 92%)。
H-NMR ( δ ppm, DMSO-d ): 11.7 (br， 1H)， 8.81-8.78 (m， 1H)， 7.92-7.86 (m， 1H)，
7.81-7.68 (m， 2H)， 7.55—7.44 (m， 3H)， 7.35—7.31 (m， 1H)， 1.40 (s， 9H). Mass (m/e ): 251 (M+H)+.
工程 2
上記工程 1で得た 4一（1 ナフチル） 2 tert ブチルー 1H—イミダゾールを用 い、実施例 45の工程 3と同様にして標記化合物 58を得た（101 mg， 0.29 mmol,収率
24%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.67—8.60 (m， 1H)， 7.85—7.69 (m， 3H)， 7.51—7.43 (m， 3H)
， 7.11 (s， 1H)， 4.07-3.98 (m， 4H)， 3.45—3.33 (m， 2H)， 2.18—2.06 (m， 1H)， 1.76—1.66 (m， 2H)， 1.54 (s， 9H)， 1.54-1.45 (m， 2H). Mass (m/e): 349 (M+H)+.
実施例 59
[0182] 2— tert ブチル 4— (3, 5—ジクロロフエ二ル）一 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィル メチル） 1H—イミダゾール（化合物 59)
工程 1
2 ブロモー 1一（3, 5 ジクロ口フエニル）エタノンを用い、実施例 45の工程 1と同 様にして 2— tert ブチルー 4一（3, 5 ジクロ口フエニル） 1H—イミダゾールを得 た（187 mg， 0.69 mmol,収率 88%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.81 (br， 1H)， 7.71-7.60 (m， 2H)， 7.22-7.14 (m， 2H)， 1.4
2 (s， 9H). Mass (m/e): 269， 271 (M+H)+.
工程 2
上記で得られた 2— tert ブチルー 4一（3, 5 ジクロ口フエニル） 1H—イミダゾ ールを用い、実施例 45の工程 3と同様にして標記化合物 59を得た（77 mg， 0.21 mm ol，収率 64%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.62 (d， J = 1.6 Hz, 2H)， 7.15 (t， J = 1.6Hz, 1H)， 7.13 (s，
1H)， 4.06-3.96 (m， 2H)， 3.93 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.90—3.32 (m， 2H)， 2.13-1.99 (m ， 1H)， 1.69-1.58 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H)， 1.47-1.23 (m， 2H). Mass (m/e): 367， 369 ( M+H)+.
実施例 60
[0183] 2— tert ブチル 4— (2, 4—ジクロロフエ二ル）一 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィル メチル） 1H イミダゾール（化合物 60)
工程 1
2 ブロモー 1一（2, 4 ジクロ口フエニル）エタノンを用い、実施例 45の工程 1と同 様にして 2 tert ブチルー 4一（2, 4 ジクロ口フエニル） 1H—イミダゾールを得 た（289 mg， 1.07 mmol,収率 61%)。
H-NMR ( δ ppm, DMSO-d ): 11.76 (brs 1H)， 8.15 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.60 (s， 1H)，
7.51 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7.39 (dd， J = 8.4, 2.0 Hz, 1H)， 1.35 (s， 9H). Mass (m/e): 269， 271 (M+H)+.
工程 2
上記で得た 2 tert ブチルー 4一（2, 4 ジクロ口フエニル） 1H—イミダゾーノレ を用い、実施例 45の工程 3と同様にして標記化合物 60を得た（169 mg， 0.46 mmol, 収率 83%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.19 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.55 (s， 1H)， 7.38 (d， J = 2.2 Hz
， 1H)， 7.28-7.25 (m， 1H)， 4.06—3.97 (m， 2H)， 3.95 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 3.44—3.33 ( m， 2H)， 2.12-2.04 (m， 1H)， 1.71-1.60 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H)， 1.47—1.33 (m， 2H). M ass (m/e): 367， 369 (M+H)+.
実施例 61
[0184] 2 tert ブチノレー 4— (3, 4 ジクロ口フエ二ノレ） 1—(テトラヒドロピランー4ーィノレ メチル） 1H イミダゾール（化合物 61)
工程 1
2 ブロモー 1一（3, 4 ジクロ口フエニル）エタノンを用い、実施例 45の工程 1と同 様にして 2— tert ブチルー 4一（3, 4 ジクロ口フエニル） 1H—イミダゾールを得 た（219 mg， 0.81 mmol,収率 68%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.82 (br， 1H)， 7.89 (s， 1H)， 7.60 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.4
0 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.19 (s， 1H)， 1.42 (s， 9H). Mass (m/e): 269， 271 (M+H)+. 工程 2
上記で得られた 2— tert ブチルー 4一（3, 4 ジクロ口フエニル）一 1H—イミダゾ ールを用い、実施例 45の工程 3と同様にして標記化合物 61を得た（82 mg， 0.22 mm o，収率 54%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.84 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7.56 (dd， J = 8.4, 2.0 Hz, 1H)，
7.37 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.11 (s， 1H)， 4.05—3.97 (m， 2H)， 3.92 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.43-3.33 (m， 2H)， 2.12-1.99 (m， 1H)， 1.68-1.62 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H)， 1.47-1.35 ( m， 2H). Mass (m/e): 367， 369 (M+H)+.
実施例 62
2— tert ブチル 4— (2, 6—ジクロロフエ二ル）一 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィル メチル） 1H—イミダゾール（化合物 62)
工程 1
2 ブロモー 1 （2, 6 ジクロ口フエニル）エタノンを用い、実施例 45の工程 1と同 様にして 2 tert ブチルー 4一（2, 6 ジクロ口フエニル） 1H—イミダゾールを得 た（200 mg， 0.74 mmol,収率 40%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.22 (br， 1H)， 7.42-7.31 (m， 2H)， 7.23-6.91 (m， 2H)， 1.4
3 (s， 9H).
工程 2
上記で得られた 2 tert ブチルー 4一（2, 6 ジクロ口フエニル）一 1H—イミダゾ ールを用い、実施例 45の工程 3と同様にして標記化合物 62を得た（108 mg， 0.29 m mol,収率 78%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.35—7.31 (m， 2H)， 7.15—7.09 (m， 1H)， 6.88 (s， 1H)， 4.06
-3.95 (m， 4H)， 3.45—3.32 (m， 2H)， 2.15-2.00 (m， 1H)， 1.71—1.62 (m， 2H)， 1.48 (s， 9 H)， 1.47-1.43 (m， 2H). Mass (m/e): 367， 369 (M+H)+. 実施例 63
[0186] 2 tert ブチルー 4一（3 メチルー 2 二トロフエニル） 1 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル） 1H—イミダゾール（化合物 63)
工程 1
1 （3 メチルー 2 二トロフエニル）エタノンを用い、実施例 33の工程 2と同様に して 2—ブロモ 1— (2—メチル 1—ニトロフエ二ノレ）エタノンを得た（305mg， 1.18 m mol,収率 67%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.62-7.47 (m， 3H)， 4.34 (s， 2H)， 2.44 (s， 3H).
工程 2
上記で得られた 2—ブロモ 1一（2—メチルー 1一二トロフエニル）エタノンを用い、 実施例 45の工程 1と同様にして 2— tert ブチルー 4 （2—メチルー 1一二トロフエ ニル） 1H—イミダゾールを得た（154 mg， 0.59 mmol,収率 63%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.82 (br， 1H)， 7.79 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.36 (dd， J = 8.1,
7.8 Hz, 1H)， 7.15 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.06 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 2.32 (s， 3H)， 1.40 ( s， 9H).
工程 3
上記で得られた 2— tert ブチルー 4— (2—メチルー 1一二トロフエニル） 1H—ィ ミダゾールを用い、実施例 45の工程 3と同様にして標記化合物 63を得た（56 mg， 0.1 6 mmol,収率 27%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.78 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.34 (d， J = 7.9, 7.6 Hz, 1H)， 7.
12 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 6.97 (s， 1H)， 4.05—3.95 (m， 2H)， 3.90 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3. 42-3.33 (m， 2H)， 2.30 (s， 3H)， 2.05-1.95 (m， 1H)， 1.66-1.55 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H)， 1.47-1.37 (m， 2H). Mass (m/e): 358 (M+H)+.
実施例 64
[0187] 3- (2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4ーィノレ） N, N ジェチルー 2 メチルベンズアミド（化合物 64)
工程 1
3 ブロモー 2 メチル安息香酸を用い、実施例 2と同様にして 3 ブロモー N, N ジェチルー 2—メチルベンズアミドを得た（1.26 g， 4.65 mmol,収率定量的）。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.53 (dd， J = 7.3, 1.7 Hz, 1H)， 7.11-7.02 (m， 2H)， 3.84—3
.27 (m， 2H)， 3.10 (brq, 2H)， 2.34 (s， 3H)， 1.26 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.03 (t， J = 7.1 Hz, 3H).
工程 2
上記で得られた 3 ブロモー N, N ジェチルー 2 メチルベンズアミドを用い、実 施例 49と同様にして 3 ァセチルー N, N ジェチルー 2 メチルベンズアミドを得 た（238 mg， 1.02 mmol,収率 91%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.63—7.57 (m， 1H)， 7.34—7.25 (m， 2H)， 3.86—3.72 (m， IH)
， 3.45-3.30 (m， 1H)， 3.16-3.05 (m， 2H)， 2.57 (s， 3H)， 2.40 (s， 3H)， 1.27 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.03 (t， J = 7.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 234 (M+H)+.
工程 3
上記で得られた 3 ァセチルー N, N ジェチルー 2 メチルベンズアミドを用い、 実施例 33の工程 2と同様にして 3—（2 ブロモアセチル）—N, N ジェチルー 2— メチルベンズアミドを得た（253mg， 0.81 mmol,収率 96%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.64—7.55 (m， 1H)， 7.36—7.25 (m， 2H)， 4.40—4.35 (m， 2H)
， 3.83-3.35 (m， 2H)， 3.16—3.06 (m， 2H)， 2.39 (s， J = 3.0 Hz, 3H)， 1.27 (t， J = 7.1 H z， 3H)， 1.04 (t， J = 7.2 Hz, 3H). Mass (m/e): 312， 314 (M+H)+.
工程 4
上記で得られた 3—（2 ブロモアセチノレ） N, N ジェチノレー 2 メチノレベンズァ ミドを用い、実施例 45の工程 1と同様にして 3—（2 16 1ーブチルー1^1ーィミダゾー ノレ 4ーィノレ） N, N ジェチルー 2 メチルベンズアミドを得た（176 mg， 0.56 mm ol，収率 69%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.76—7.70 (m， 1H)， 7.12-7.00 (m， 2H)， 6.94—6.87 (m， IH)
， 3.90-3.36 (m， 2H)， 3.16 (m， 2H)， 2.33 (s， 3H)， 1.42 (s， 9H)， 1.30—0.95 (m， 6H).
Mass (m/e): 314 (M+H)+.
工程 5
上記で得られた 3—（2 16 ーブチルー1^1ーィミダゾールー4ーィル）—N, N- ジェチルー 2 メチルベンズアミドを用い、実施例 45の工程 3と同様にして標記化合 物 64得た（158 mg， 0.38 mmol,収率 69%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.80 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.26-7.19 (m， 1H)， 7.04 (d， J =
3
7.4 Hz, 1H)， 6.91 (s， 1H)， 4.05-3.97 (m， 2H)， 3.95 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.86-3.70 ( m， 1H)， 3.47-3.30 (m， 3H)， 3.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 2.37 (s， 3H)， 2.15-1.98 (m， 1 H)， 1.73-1.59 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H)， 1.47-1.34 (m， 2H)， 1.27 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1. 00 (t， J = 7.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 412 (M+H)+.
実施例 65
[0188] 2 クロロー 5—（2— 6 ーブチノレー1ー（テトラヒドロピランー4ーィノレメチノレ）ー1^1 イミダゾールー 4 ィル）—N, N ジェチルベンズアミド（化合物 65)
2 クロロー 5 ブロモ安息香酸を用い、実施例 64と同様にして標記化合物 65を 得た（140mg， 3.24 mmol,収率 25% (5工程））。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.77— 7.70 (m， 1H)， 7.60-7.57 (m， 1H)， 7.36-7.30 (m， 1
3
H)， 7.09 (s， 1H)， 4.05-3.95 (m， 2H)， 3.92 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 3.85—3.67 (br， 2H)， 3 .43-3.30 (m， 2H)， 3.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 214-2.00 (m， 1H)， 1.71-1.58 (m， 2H)， 1 .49 (s， 9H)， 1.46-1.36 (m， 2H)， 1.28 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.06 (t， J = 7.1 Hz, 3H).
Mass (m/e): 432， 434 (M+H)+.
実施例 66
[0189] 5 - (2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル） N, N ジェチルー 2 フルォロベンズアミドヽ塩酸塩（化合物 66)
5 ブロモー 2 フルォロ安息香酸を用い、実施例 64と同様にして化合物 66の遊 離塩基を得た（225 mg， 0.54 mmol,収率 28% (5工程））。得られた遊離塩基を 4 mol/ L塩化水素 酢酸ェチルで処理することにより標記化合物 66を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.82—7.75 (m， 1H)， 7.63 (dd， J = 6.4, 2.1 Hz, 1H
3 )， 7.05 ( s， 1H)， 7.08-7.00 (m， 1H)， 4.05—3.96 (m， 2H)， 3.92 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.43-3.31 (m， 2H)， 3.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 2.14-1.98 (m， 1H)， 1.7 0-1.57 (m， 2H)， 1.46 (s， 9H)， 1.47—1.34 (m， 2H)， 1.29 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.08 (t， J = 7.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 416 (M+H)+. (遊離塩基として） 実施例 67
[0190] 3 ブロモ 5— (2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1H イミダゾールー 4 ィル）—N, N ジェチルベンズアミド（化合物 67)
3, 5 ジブロモ安息香酸を用い、実施例 64と同様にして標記化合物 67を得た（36 mg， 0.076 mmol,収率 5% (5工程））。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.98—7.95 (m， 1H)， 7.66—7.64 (m， 1H)， 7.32—7.29 (m， 1H)
， 7.14 (s， 1H)， 4.06-3.98 (m， 2H)， 3.93 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.53 (br， 2H)， 3.45-3.3 3 (m， 2H)， 3.29 (br， 2H)， 2.14-1.97 (m， 1H)， 1.70—1.57 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H)， 1.47- 1.35 (m， 2H)， 1.31-1.06 (m， 6H). Mass (m/e): 476， 478 (M+H)+.
実施例 68
[0191] 3- (2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ一 4—ィル）一ピリジン (化合物 68)
3—(ブ口モアセチル）ピリジン · 1臭素酸塩および 4 アミノメチルテトラヒドロピラン を用い、実施例 1と同様にして標記化合物 68を得た（76 mg， 0.26 mmol,収率 9%)。 'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.92 (dd， J = 1.9, 0.7 Hz, 1H)， 8.43 (dd， J = 4.8, 1.9 Hz,
1H)， 8.10 (td， J = 8.0, 1.9 Hz, 1H)， 7.26 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H)， 7.19 (s， 1H )， 4.01 (dd， J = 11.8, 3.8 Hz, 2H)， 3.95 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.40 (td， J = 11.8, 2.0 Hz, 2H)， 2.15-2.05 (m， 1H)， 1.66 (brd, J = 10.1 Hz, 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1.51-1.41 ( m， 2H). Mass (m/e): 300 (M+H)+.
実施例 69
[0192] 2 tert ブチル 4— (3 メトキシフエ二ル）一 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチ ノレ） 1H イミダゾール（化合物 69)
2 ブロモー 3'—メトキシァセトフエノンおよび 4 アミノメチルテトラヒドロピランを用 い、実施例 1と同様にして標記化合物 69を得た（290 mg， 0.88 mmol,収率 14%)。 'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.37—7.34 (m， 1H)， 7.30 (t， J = 1.3 Hz, 1H)， 7.24 (t， J = 7
.9 Hz, 1H)， 7.10 (s， 1H)， 6.75 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.3 Hz, 1H)， 4.01 (dd， J = 11.4, 4. 0 Hz, 2H)， 3.93 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.85 (s， 3H)， 3.37 (td， J = 11.4, 1.9 Hz, 2H)， 2. 12-2.01 (m， 1H)， 1.70—1.61 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1.42 (dd， J = 13.0, 4.5 Hz, 2H). Mass (m/e): 329 (M+H)+.
実施例 70
[0193] 2 tert ブチル 4— (3 ニトロフエ二ル）一 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチ ノレ） 1H イミダゾール（化合物 70)
2 ブロモー 3'—二トロアセトフエノンを用い、実施例 45と同様にして標記化合物 7 0を得た（918 mg， 2.69 mmol,収率 27%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.54 (t， J = 2.0 Hz, 1H)， 8.12 (td， J = 7.9, 2.0 Hz, 1H)， 8
3
.02 (dt， J = 7.9, 2.0 Hz, 1H)， 7.49 (t， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.24 (s， 1H)， 4.03 (dd， J = 11 .4， 4.0 Hz, 2H)， 3.96 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.40 (dt， J = 11.4, 1.9 Hz, 2H)， 2.17-2.03 (m， 1H)， 1.67 (brd, J = 12.7 Hz, 2H)， 1.49 (s， 9H)， 1.52—1.42 (m， 2H). Mass (m/e) ： 344 (M+H)+.
実施例 71
[0194] 3- (2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1H イミダゾー ノレ一 4—ィル） N メチル N—フエニルベンズアミド（化合物 71 )
N メチルァニリンを用い、実施例 72と同様にして標記化合物 71を得た（30 mg， 0. 07 mmol,収率 50%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.75-7.73 (m， 2H)， 7.23-6.96 (m， 8H)， 4.01 (brd, J = 8.5
3
Hz, 2H)， 3.90 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.51 (s， 3H)， 3.38 (t， J = 11.7 Hz, 2H)， 2.07-1.9 9 (m， 1H)， 1.67-1.59 (m， 2H)， 1.45 (s， 9H)， 1.47-1.40 (m， 2H). Mass (m/e): 432 (M +Η)+·
実施例 72
[0195] 3- (2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1H イミダゾー ノレ 4 ィル） N ェチルベンズアミド（化合物 72)
参考例 13で得られる化合物 m (102 mg， 0.3 mmol)を DMF (1.0 mL)に溶解し、ェ チルァミン（36 ii L, 0.45 mmol)、 WSC .HCK86 mg， 0.45 mmol)および HOBt'H
2
0 (69 mg， 0.45 mmol)を加え、 60°Cで 2時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物 に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン/酢酸ェチル = 50/50→10/90)で精製することにより標記化合物 72を得 た（67 mg， 0.18 mmol,収率 60%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.13 (s， 1H)， 7.88 (d， J = 6.7 Hz, 1H)， 7.60 (t， J = 7.7 Hz
， 1H)， 7.38 (t， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.19 (s， 1H)， 6.39 (brs, 1H)， 3.86 (d， J = 7.3 Hz, 2H )， 3.50 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.84—1.63 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.27-1.20 (m， 6H)， 1.0 6-0.96 (m， 2H). Mass (m/e): 368 (M+H)+.
実施例 73
[0196] N— { 3— [2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1H—イミダ ゾールー 4 ィル]フエ二ル}—N メチルァミン（化合物 73)
窒素雰囲気下、実施例 87で得られる化合物 87 (201 mg， 0.58 mmol)をジクロ口メタ ン（3 mL)に溶解し、ジイソプロピルェチルァミン（0.14 mL， 0.79 mmol)およびメチノレ クロ口ホルメート（0.05 mL, 0.67 mmol)を 0°Cで加え、室温で終夜撹拌した。混合物に 飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。窒素雰囲気下、 T HF (3 mL)を 0 °Cに冷却し、水素化リチウムアルミニウム（55 mg， 1.45 mmol)、次いで 得られた残渣（242 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を 0°Cに冷却し、水（0.6 mL) , 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.6 mL)および水（1.8 mL)をこの順で加え、 2時間撹拌した後、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 99/1から 1/99)で精製することにより 標記化合物 73を得た（131 mg, 0.40 mmol,収率 69%)。
実施例 74
[0197] N— { 3— [2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1H—イミダ ゾールー 4 ィル]フエニル } 3 , N ジメチル ブチルアミド（化合物 74)
窒素雰囲気下、実施例 73で得られる化合物 73 (42 mg, 0.13 mmol)をジクロ口エタ ン（1 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.09 mL, 0.65 mmol)およびイソバレリルクロリド (0.05 mL, 0.39 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン/酢酸ェチル = 99/l→l/99)で精製することにより標記化合物 74を得た (35 mg， 0.09 mmol,収率 66%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.71 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.56 (brs, 1H)， 7.37 (t， J = 7.8
Hz, 1H)， 7.14 (s， 1H)， 6.96 (brd, J = 8.2 Hz, 1H)， 4.02 (dd， J = 11.6, 3.7 Hz, 2H)， 3 .95 (d， J = 7.5 Hz, 2H)， 3.39 (t， J = 11.9 Hz, 2H)， 3.28 (s， 3H)， 2.18-2.10 (m， 1H)， 2.01 (d， J = 6.9 Hz, 2H)， 1.67 (brd, J = 12.8 Hz, 3H)， 1.48 (s， 9H)， 1.42 (dd， J = 12. 5， 4.6, 2H)， 0.84 (d， J = 6.6 Hz, 6H). Mass (m/e): 412 (M+H)+.
実施例 75
[0198] N— { 3— [2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1H—イミダ ゾール 4—ィノレ]フエ二ル}— N, Ν' , Ν，一トリメチルスルフアミド（化合物 75) 窒素雰囲気下、実施例 73で得られる化合物 73 (42 mg， 0.13 mmol)をァセトニトリ ノレ（1 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.04 mL, 0.26 mmol)およびジメチルスルファモ イルクロリド（0.02 mL, 0.17 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。さらにトリェチルアミ ン（0.04 mL, 0.26 mmol)およびジメチノレスノレファモイノレクロリド（0.02 mL, 0.17 mmol) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチ ル =99/1→1/99)で精製することにより標記化合物 75を得た（28 mg， 0.06 mmol, 収率 50%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.78 (s， 1H)， 7.68 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.34 (t， J = 7.4 Hz
， 1H)， 7.25-7.22 (m， 1H)， 7.14 (s， 1H)， 4.02 (dd， J = 11.6, 3.7 Hz, 2H)， 3.94 (d， J = 7.5 Hz, 2H)， 3.42 (dt， J = 11.8, 1.7 Hz, 2H)， 3.29 (s， 3H)， 2.17 (s， 6H)， 2.09-2.02 ( m， 1H)， 1.66 (brd, J = 12.2 Hz, 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1.47—1.38 (m， 2H). Mass (m/e): 435 (M+H)+.
実施例 76
[0199] 3- (2 tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4ーィノレ） N, N ジェチルベンズアミド '塩酸塩（化合物 76)
ジェチルァミンを用い、実施例 72と同様にして化合物 76の遊離塩基を得た（530 m g, 1.34 mmol,収率 86%)。得られた遊離塩基を 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチルで処 理することにより標記化合物 76を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.83 (dt， J = 7.7, 1.5 Hz, 1H)， 7.73 (t， J = 1.5 Hz, 1H)， 7
.36 (t， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.18 (dt， J = 7.7, 1.5 Hz, 1H)， 7.14 (s， 1H)， 4.01 (dd， J = 11 .4， 4.0 Hz, 2H)， 3.93 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.59-3.51 (m， 2H)， 3.38 (td， J = 11.4, 1.8 Hz, 2H)， 3.32-3.25 (m， 2H)， 2.11-2.02 (m， 1H)， 1.68—1.61 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1 .47-1.36 (m， 2H)， 1.25-1.13 (m， 6H). Mass (m/e): 398 (M+H)+. (遊離塩基として) 実施例 77
[0200] { 3— [ 2— tert -ブチル 1 (テトラヒドロピラン一 4 イノレメチル） 1 H イミダゾー ノレ 4 ィル]フエニル } ジェチルァミン（化合物 77)
アルゴン雰囲気下、実施例 87で得られる化合物 87 ( 115 mg， 0.37 mmol)を DMSO ( 1.5 mL)に溶解し、ェチルブロミド（83 ii L, 1.11 mmol)および炭酸カリウム（102 mg， 0.74 mmol)を加え、 50°Cで終夜撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/ 酢酸ェチル = 65/35)で精製することにより標記化合物 77を得た（53 mg， 0. 14 mmol ，収率 39%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.17 (t， J = 7.9 Hz, 2H)， 7.06 (brs, 1H)， 7.00 (d， J = 7.9
Hz, 1H)， 6.57 (dd， J = 7.9, 2.5 Hz, 1H)， 4.01 (dd， J = 11.2, 3.7 Hz, 2H)， 3.91 (d， J = 7.5 Hz, 2H)， 3.42-3.33 (m， 6H)， 2.09—2.03 (m， 1H)， 1.68-1.62 (m， 2H)， 1.47 (s， 9 H)， 1.44 (dt， J = 12.9, 4.5 Hz, 2H)， 1.16 (t， J = 7.5 Hz, 6H). Mass (m/e): 370 (M+ H)+.
実施例 78
[0201] { 3— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル]フエニル }ェチルァミン（化合物 78 )
実施例 77のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製において、別のフラクショ ンから標記化合物 78を得た（29 mg， 0.09 mmol,収率 23%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.22-7.03 (m， 4H)， 6.49-6.46 (m， 1H)， 4.00 (dd， J = 11.8 ， 3.6 Hz, 2H)， 3.92 (d， J = 7.5 Hz, 2H)， 3.38 (dt， J = 11.8, 2.0 Hz, 2H)， 3.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 2.17-2.02 (m， 1H)， 1.67—1.59 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H)， 1.48—1.43 (m， 2 H)， 1.26 (t， J = 7.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 342 (M+H)+.
実施例 79
[0202] N— { 3— [ 2— tert ブチル 1 (テトラヒドロピラン一 4 イノレメチル） 1 H イミダ ゾール 4—ィノレ]フエ二ノレ N メチルベンゼンスルホンアミド（化合物 79) ジメチルスルファモイルク口リドの代わりにベンゼンスルホユルク口リドを用い、実施 例 75と同様にして標記化合物 79を得た（29 mg， 0.06 mmol,収率 52%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.72 (td， J = 7.9, 1.1 Hz, 1H)， 7.62—7.51 (m， 4H)， 7.47-7
.41 (m， 2H)， 7.23 (t， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.08 (s， 1H)， 6.78 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.1 Hz, 1H)， 4.02 (dd， J = 11.8, 3.8 Hz, 2H)， 3.92 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.39 (dt， J = 11.8, 1.
7 Hz, 2H)， 3.20 (s， 3H)， 2.10-2.03 (m， 1H)， 1.74-1.63 (m， 2H)， 1.46 (s， 9H)， 1.44 ( dt， J = 13.0, 4.3 Hz, 2H). Mass (m/e): 468 (M+H)+.
実施例 80
[0203] N- [4一（N— { 3— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H-イミダゾール 4—ィノレ]フエ二ノレ } - N メチルスルファモイル）フエニル]ァセ トアミド (化合物 80)
ジメチルスルファモイルク口リドの代わりに 4 ァセトァミノベンゼンスルホユルクロリド を用い、実施例 75と同様にして標記化合物 80を得た（18 mg， 0.03 mmol,収率 26%)
〇
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.71 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.61-7.52 (m， 4H)， 7.34 (brs, 1
H)， 7.23 (t， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.10 (s， 1H)， 6.79-6.74 (m， 1H)， 4.01 (dd， J = 11.9, 2.
8 Hz, 2H)， 3.92 (d， J = 7.6 Hz, 2H)， 3.39 (dt， J = 11.9, 2.0 Hz, 2H)， 3.19 (s， 3H)， 2. 21 (s， 3H)， 2.12-2.04 (m， 1H)， 1.68—1.63 (m， 2H)， 1.46 (s， 9H)， 1.48—1.44 (m， 2H).
Mass (m/e): 525 (M+H)+.
実施例 81
[0204] 2 tert ブチノレ一 4— (5 メチノレフラン一 2 ィノレ）一 1— (テトラヒドロフラン一 4— ィルメチル） 1H イミダゾール（化合物 81) 工程 1
トリメチルァセトニトリノレ（18.3 g， 0.22 mol)をエタノール（12.8 mし， 0.22 mol)に溶角早 し、塩酸ガスを 20°Cで飽和するまで吹き込み、室温で終夜撹拌した。混合物を濃 縮し、得られた粗結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、ェチルー tert ブチルーイミ デート（16.24 g， 98 mmol,収率 45%)を得た。得られたェチルー tert ブチルーイミデ ート（16.24 g， 98 mmol)をメタノール（17.5 mL)に溶解し、アミノアセトアルデヒド =ジメ チルァセタール（11.7 mL, 0.11 mol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し 、残渣に濃塩酸（26.2 mL)および水（17.5 mL)を加えた。溶媒を減圧留去し、残渣を 水（9 mL)に溶解し、炭酸カリウムで pHを 10に調整した後、溶媒を減圧留去した。残 渣をエタノール（175 mL)に溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロ ピルエーテルで洗浄することにより 2 tert ブチルー 1H—イミダゾールを得た（9.7 g， 78.2 mmol,収率 36%)。
工程 2
上記で得られた 2 tert ブチルー 1H—イミダゾール（1.0 g， 8.06 mmol)を 1 , 4 ジォキサン一水（1/1) (38 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム（2.56 g， 24.2 mmol)および ヨウ素（4.5 g， 17.7 mmol)を加え、遮光下、室温で、終夜撹拌した。混合物に酢酸（70 mL)を加え、撹拌しながら飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで混合物 を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄すること により 4, 5 ジョードー 2 tert ブチルイミダゾールを得た（2.87 g， 7.65 mmol,収 率 95%)。
工程 3
上記で得られた 4, 5 ジョードー 2— tert ブチルイミダゾール（1.0 g， 2.66 mmol) を 30%エタノール水溶液（44 mL)に溶解し、チォ硫酸ナトリウム（2.68 g， 21.3 mmol)を カロえ、 2日間還流した。室温まで放冷した後、混合物を濃縮した。残渣を水で洗浄す ることにより 4ーョードー 2 tert ブチルイミダゾールを得た（532 mg， 2.13 mmol,収 率 80%)。
工程 4 上記で得られた 4ーョードー 2— tert ブチルイミダゾール（337 mg， 1.35 mmol)を 1 , 4 ジォキサン一水（2/1) (6 mL)に溶解し、 5 メチルフランー2 ボロン酸（255 mg， 2.02 mmol) ,炭酸ナトリウム（429 mg， 4.05 mmol)、 [1 , 1，一ビス（ジフエ二ノレホス フイノ）一フエ口セン]ジクロロパラジウム（II) (55 mg， 0.07 mmol)を加え、 100°Cで 3.5 時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧留去した。残渣をアルゴン雰囲気下で DMF (5 mL)に溶解し、氷冷 下で水素化ナトリウム（139 mg， 3.47 mmol)を加え、 60°Cで 30分間撹拌した後、実施 例 45の工程 2で得られる（テトラヒドロピランー4 ィル)メチルメタンスルホネート（270 mg， 1.39 mmol)を加え、 60°Cで終夜撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン/酢酸ェチル = 95/5→50/50)で精製することにより標記化合物 81を得た（153 mg， 0.51 mmol,収率 38%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.01 (s， 1H)， 6.43 (d， J = 3.1 Hz, 1H)， 5.98-5.96 (m， 1H)
， 4.00 (dd， J = 11.9, 3.8 Hz, 2H)， 3.91 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.37 (dt， J = 11.9, 2.0 H z， 2H)， 2.32 (s， 3H)， 2.09—2.01 (m， 1H)， 1.65-1.62 (m， 2H)， 1.46 (s， 9H)， 1.46-1.37 (m， 2H). Mass (m/e): 303 (M+H)+.
実施例 82
3- (2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル） N, N—ビス（2, 2, 2 トリフルォロェチノレ）ベンズアミド（化合物 82) アルゴン雰囲気下で、参考例 13で得られる化合物 m (118 mg， 0.35 mmol)をチォ ユルク口リド/ジクロロメタン（1/2)溶液（3.9 mL)に溶解し、 6時間還流した。室温ま で放冷した後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（1.3 mL)に溶解し、氷令下 で、 N, N ビス（2, 2, 2—トリフルォロェチノレ）ァミン（0.11 mL, 0.69 mmol)のジクロ ロメタン（1.3 mL)溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温で終夜撹拌した。混合 物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製することにより標記化合物 82を得た（ 2.5 mg， 0.005 mmol,収率 1%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 )： 7.92 (td， J = 7.9, 1.4 Hz, 1H)， 7.72 (t， J = 1.4 Hz, 1H)， 7
.43 (t， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.20 (td， J = 7.9, 1.4 Hz, 1H)， 7.15 (s， 1H)， 4.32-4.18 (m， 4 H)， 4.02 (dd， J = 11.4, 3.5 Hz, 2H)， 3.94 (d， J = 7.6 Hz, 2H)， 3.38 (dt， J = 11.4, 2.0 Hz, 2H)， 2.12-2.04 (m， 1H)， 1.66 (brd, J = 12.3 Hz, 2H)， 1.49 (s， 9H)， 1.48—1.40 ( m， 2H). Mass (m/e): 506 (M+H)+.
実施例 83
[0206] 3—（2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル） N ェチル N メチルベンズアミド ·塩酸塩（化合物 83)
ェチルァミンの代わりに N ェチルメチルァミンを用い、実施例 72と同様にして化 合物 83の遊離塩基を得た（83 mg， 0.22 mmol,収率 76%)。得られた遊離塩基を 4 mo 1/L塩化水素 酢酸ェチルで処理することにより標記化合物 83を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.83 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.75 (s， 1H)， 7.35 (t， J = 7.6 Hz
， 1H)， 7.19 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.13 (s， 1H)， 4.01 (dd， J = 11.6, 3.7 Hz, 2H)， 3.93 ( d， J = 7.2 Hz, 2H)， 3.60-3.53 (m， 1H)， 3.37 (dt， J = 11.6, 1.3 Hz, 2H)， 3.39—3.26 ( m， 1H)， 3.07-2.94 (m， 3H)， 2.09-2.02 (m， 1H)， 1.65 (brd, J = 12.5 Hz, 2H)， 1.47 (s, 9H)， 1.44 (dt， J = 12.5, 4.3 Hz, 2H)， 1.26-1.12 (m， 3H). Mass (m/e): 384 (M+H)+. (遊離塩基として）
実施例 84
[0207] 3 ブロモー 5—[2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H イミダゾールー 4 ィル]ピリジン（化合物 84)
5 メチルフランー2 ボロン酸の代わりに 3 ブロモピリジン 5 ボロン酸を用い 、実施例 81の工程 4と同様にして標記化合物 84を得た（89 mg， 0.24 mmol,収率 24
%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.81 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 8.47 (d， J = 2.0Hz, 1H)， 8.25 (d
, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.20 (s， 1H)， 4.02 (dd， J = 11.4, 3.2 Hz, 2H)， 3.95 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.39 (td， J = 11.8, 1.9 Hz, 2H)， 2.12-2.02 (m， 1H)， 1.65 (brd, J = 10.7 Hz, 2H )， 1.48 (s， 9H)， 1.42 (dt， J = 11.8, 3.8 Hz, 2H). Mass (m/e): 378， 380 (M+H)+. 実施例 85
[0208] 3—（2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル） N, N ジェチルニコチンアミド（化合物 85)
工程 1
参考例 14で得られる化合物 n (110 mg， 0.29 mmol)を 70%エタノール水溶液（1.0 m L)に溶解し、水酸化リチウム · 1水和物（14 mg， 0.34 mmol)を加え、 1時間還流した。 室温まで放冷した後、混合物を濃縮した。残渣に 1 mol/L塩酸を加え、液性の pHを 7 に調整した。混合物をクロ口ホルム/イソプロピルアルコール (6/1)で抽出し、有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトン/へキサ ン（1/3)で洗浄することにより 3—（2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾールー 4ーィノレ）ニコチン酸を得た（95 mg， 0.277 mmol, 収率 97%)。
工程 2
上記で得られた 3—（2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H イミダゾールー 4 ィル)ニコチン酸を用い、実施例 72と同様にして標記化合 物 85を得た（53 mg， 0.13 mmol,収率 48%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.98 (brs, 1H)， 8.45 (brs, 1H)， 8.11 (br， 1H)， 7.21 (s， 1H)
， 4.02 (dd， J = 11.5, 2.9 Hz, 2H)， 3.95 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.63—3.52 (m， 2H)， 3.39 (t， J = 10.7 Hz, 2H)， 3.37-3.26 (m， 2H)， 2.13—2.03 (m， 1H)， 1.68—1.63 (m， 2H)， 1.4 8 (s, 9H)， 1.42- 1.36(m， 2H)， 1.18-1.12 (m， 6H). Mass (m/e): 399 (M+H)+.
実施例 86
[0209] { 3— [ 2— tert -ブチル 1 (テトラヒドロピラン一 4 イノレメチル） 1 H イミダゾー ルー 4 ィル]フエ二ノレ }ーピペリジン 1 ィルメタノン（化合物 86 )
ェチルァミンの代わりにピぺリジンを用い、実施例 72と同様にして標記化合物 86を 得た（41 mg， 0.10 mmol,収率 73%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.82 (dt， J = 7.9, 1.3 Hz, 1H)， 7.76 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 7
.36 (t， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.18 (dt， J = 7.9, 1.3 Hz, 1H)， 7.14 (s， 1H)， 4.01 (dd， J = 11 .4， 3.6 Hz, 2H)， 3.93 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.72 (brs, 2H)， 3.38 (td， J = 10.9, 1.8 Hz, 4H)， 2.12-2.02 (m， 1H)， 1.74-1.63 (m， 8H)， 1.47 (s， 9H)， 1.43-1.36 (m， 2H). Mass (m/e): 410 (M+H)+.
実施例 87
[0210] 3— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレー4 ィル]フエニルァミン（化合物 87)
実施例 70で得られる化合物 70 (198 mg， 0.58 mmol)をメタノール/ THF (2/1) (3 mL)に溶解し、パラジウム/炭素（20 mg， 10 wt%)を加え、水素雰囲気下、室温で 2.5 時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮することにより標記化 合物 87を得た（201 mg， 0.64 mmol,収率定量的）。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.19—7.17 (m， 1H
3 )， 7.15—7.09 (m， 2H)， 7.07 (s， 1H)， 6.53
(dt， J = 6.4, 2.5 Hz, 1H)， 4.00 (dd， J = 11.2, 3.9 Hz, 2H)， 3.91 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.37 (td， J = 11.8, 2.0 Hz, 2H)， 2.09—2.00 (m， 1H)， 1.68-1.62 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H) ， 1.45-1.38 (m， 2H). Mass (m/e): 314 (M+H)+.
実施例 88
[0211] N—{ 3—[2 teΓt ブチルーlー（テトラヒドロピランー4ーィルメチル）ーlH ィミダ ゾールー 4 ィル]フエ二ル 一Ν メチルーメタンスルホンアミド（化合物 88) ジメチルスルファモイルク口リドの代わりにメタンスルホユルク口リドを用い、実施例 7 5と同様にして標記化合物 88を得た（22 mg， 0.04 mmol,収率 14%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.76 (s， 1H
3 )， 7.67 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.35 (t， J = 7.9 Hz
， 1H)， 7.22 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.15 (s， 1H)， 4.02 (dd， J = 11.5, 3.9 Hz, 2H)， 3.94 ( d， J = 7.5 Hz, 2H)， 3.39 (t， J = 11.5 Hz, 2H)， 3.36 (s， 3H)， 2.87 (s， 3H)， 2.10-2.05 ( m， 1H)， 1.69-1.62 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1.43-1.38 (m， 2H). Mass (m/e): 406 (M+ H)+.
実施例 89
[0212] 3—（2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル） N, N ジェチルアクリルアミド（化合物 89)
参考例 20で得られる化合物 tを用い、実施例 72と同様にして標記化合物 89を得た (60 mg， 0.17 mmol,収率 84%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.51 (d， J = 14.9 Hz, 1H)， 6.97 (d， J = 14.9 Hz, 1H)， 6.95
(s， 1H)， 4.02-3.95 (m， 2H)， 3.89 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.48 (q, J = 7.2 Hz, 4H)， 3.42 -3.30 (m， 2H)， 2.10-1.94 (m， 1H)， 1.66-1.51 (m， 2H)， 1.45 (s， 9H)， 1.45-1.33 (m， 2 H)， 1.25-1.09 (m， 6H). Mass (m/e): 348 (M+H)+.
実施例 90
[0213] 3—（2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ ィル） N, N—ビス（2, 2, 2 トリフルォロェチノレ）アクリルアミド（化合物 90 )
参考例 20で得られる化合物 t (50 mg， 0.17 mmol)を塩化チォニル（1.0 mL)に溶解 し、環流下 1時間撹拌した。塩化チォニルを減圧留去し、残渣をジクロロメタン (2 mL )に溶解し、ジイソプロピルェチルァミン（45 μ ΐ, 0.26 mmol)およびビス（2, 2, 2—ト リフルォロ）ェチルァミン（56 ii L, 0.34 mmol)を加えて、還流下 1時間撹拌した。室温 まで放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 90/1 0)で精製した。得られた粗結晶をへキサンでリスラリーすることにより標記化合物 90 を得た（16 mg， 0.034 mmol,収率 20%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.62 (d， J = 14.5 Hz, 1H)， 7.01 (s， 1H)， 6.96 (d， J = 14.5
Hz, 1H)， 4.24 (q, J = 8.5 Hz, 4H)， 4.02—3.95 (m， 2H)， 3.90 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.42 -3.30 (m， 2H)， 2.09—1.91 (m， 1H)， 1.65—1.50 (m， 2H)， 1.45 (s， 9H)， 1.45- 1.31(m, 2 H). Mass (m/e): 456 (M+H)+.
実施例 91
[0214] 3—（2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル） N, N ジェチルチオアクリルアミド（化合物 91)
実施例 89で得られる化合物 89を DME (1.0 mL)に溶解し、ローソン試薬（103 mg， 0.25 mmol)を加え、還流下終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をプレパラティブ 薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 70/30)で精製することにより標記 化合物 91を得た（1 1 mg， 0.030 mmol,収率 17%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ) : 7.84 (d， J = 14.4 Hz, 1H)， 7.31 (d， J = 14.4 Hz, 1H)， 7.01
(s， 1H)， 4. 16-4.06 (m， 2H)， 4.05—3.95 (m， 2H)， 3.89 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.42-3.30 (m， 2H)， 2.06—1.95 (m， 1H)， 1.66—1.55 (m， 2H)， 1.44 (s， 9 H)， 1.44- 1.20 (m， 8H). Mass (m/e): 364 (M+H)+.
実施例 92
[0215] 3—（2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル） N, N ジプロピルアクリルアミド（化合物 92)
参考例 20で得られる化合物 tおよびジプロピルアミンを用い、実施例 72と同様にし て標記化合物 92を得た（1 1 mg， 0.029 mmol,収率 35%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ) : 7.49 (d， J = 14.9 Hz, 1H)， 6.99 (d， J = 14.9 Hz, 1H)， 6.93
(s， 1H)， 4.05-3.95 (m， 2H)， 3.88 (d， J = 7.3 Hz, 2Η)，3· 42— 3.30 (m， 6H)， 2.06—1.97 (m， 1H)， 1.66- 1.55 (m， 6H)， 1.45 (s， 9H)， 1.45—1.35 (m， 2H)， 1.00-0.87 (m， 6H). M ass (m/e): 376 (M+H)+.
実施例 93
[0216] 3—（2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル） N メチルー N— (1—メチルェチル）アクリルアミド（化合物 93) ジェチルァミンの代わりにイソプロピルメチルァミンを用い、実施例 89と同様にして 標記化合物 93を得た（97 mg，収率 82%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ) : 7.49 (d， J = 15.0 Hz, 1H)， 7.01 (d， J = 15.0 Hz, 1H)， 6.94
(s， 1H)， 4.50-4.35 (m， 1H)， 4.03—3.94 (m， 2H)， 3.88 (d， J= 7.4 Hz, 2 H)， 3.41-3.29 (m， 2H)， 2.92 (brs, 3H)， 2.08- 1.95 (m， 1H)， 1.65- 1.54 (m， 2H)， 1.48- 1.30 (m， 2H)， 1.45 (s， 9H)， 1. 16 (brs, 6H). Mass (m/e): 348 (M+H)+.
実施例 94
[0217] 3— [2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチノレ)一 1H—イミダゾー ルー 4 ィル] N— (2 メトキシェチル） N メチルベンズアミド（化合物 94) ェチルァミンの代わりに N—（2 メトキシェチル)メチルァミンを用い、実施例 72と 同様にして標記化合物 94を得た（77 mg，収率 92%)。 Ή-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.83 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.77 (s， 1H)， 7.36 (t， J = 8.1 Hz
， 1H)， 7.21 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.14 (s， 1H)， 4.03-3.98 (m， 2H)， 3.93 (d， J = 8.1 Hz ， 2H)， 3.75-3.65 (m， 2H)， 3.50—3.25 (m， 6H)， 3.15—2.95 (m， 3H)， 2.11-1.98 (m， 1H) ， 1.68-1.63 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H)， 1.45-1.39 (m， 3H). Mass (m/e): 414 (M+H)+ . 実施例 95
6— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル]ピリジン 2 力ルボン酸ジェチルアミド（化合物 95)
工程 1
5 メチルフランー2 ボロン酸の代わりに 6 ブロモピリジンー2 ボロン酸を用い 、実施例 81の工程 4と同様にして 2 ブロモー 6— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒ ドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾールー 4 ィル] ピリジンを得た（679 m g， 1.79 mmol,収率 61%)。
工程 2
化合物 84の代わりに上記で得られた 2 ブロモー 6— [2 tert ブチルー 1 （テ トラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1 H イミダゾーノレ一 4—ィル]―ピリジンを用 Vヽ、 参考例 14と同様にして 6— [2 tert ブチル 1 (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチ ノレ） 1 H—イミダゾールー 4 ィル] ピリジン 2 力ルボン酸プロピルエステルを 得た（380 mg， 0.99 mmol,収率 75%)。
工程 3
化合物 nの代わりに上記で得られた 6— [2 tert ブチルー 1 （テトラヒドロピラン — 4 イノレメチノレ） 1 H イミダゾール 4 ィル]―ピリジン 2—カルボン酸プロ ピルエステルを用い、実施例 85と同様にして標記化合物 95を得た（16 mg，収率 28%
)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.00 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.74 (t， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.52 (s
， 1H)， 7.35 (t， J = 8.1 Hz, 1H)， 4.03—3.94 (m， 4H)， 3.57 (q, J = 8.1 Hz, 2H)， 3.41-3. 33 (m， 4H)， 2.20-1.85 (m， 2H)， 1.72-1.60 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1.31-1.19 (m， 7H).
Mass (m/e): 399 (M+H)+ .
実施例 96 [0219] 4 [2 16 ーブチルー1ー（テトラヒドロピランー4ーィルメチル）ー1^1ーィミダゾー ルー 4 ィル] N , N ジェチルビリジン 2 力ルポキサミド（化合物 96 ) 工程 1
5 メチルフランー2 ボロン酸の代わりに 2—クロ口ピリジンー4 ボロン酸を用い、 実施例 81の工程 4と同様にして 4 [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾールー 4ーィル ]ー2 クロ口ピリジンを得た（435 mg， 1.3 0 mmol,収率 62%)。
工程 2
化合物 84の代わりに上記で得られた 4 [2— tert ブチルー 1 （テトラヒドロビラ ン一 4 イノレメチノレ） 1 H イミダゾール 4 ィル 2 クロ口ピリジンを用い、参 考例 14と同様にして 4— [2 tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル )一 1 H—イミダゾールー 4 ィル] ピリジン 2 力ルボン酸プロピルエステルを得 た（290 mg， 0.75 mmol,収率 63%)。
工程 3
化合物 nの代わりに上記で得られた 4 [2— tert ブチルー 1 （テトラヒドロピラン — 4 イノレメチノレ） 1 H イミダゾール 4 ィル]―ピリジン 2—カルボン酸プロ ピルエステルを用い、実施例 85と同様にして標記化合物 96を得た（20 mg， 0.05 mm ol，収率 42%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.49 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.83 (s， 1H)， 7.72 (d, J = 8.1 H z， 1H)， 7.31 (s， 1H)， 4.04-3.95 (m， 4H)， 3.55 (q, J = 5.4 Hz, 2H)， 3.43—3.33 (m， 4H )， 2.15-1.08 (m， 1H)， 1.70-1.62 (m， 2H)， 1.49-1.43 (m， 11H), 1.28 (t， J = 5.4 Hz, 3 H), 1.15 (t, J = 5.4 Hz, 3H). Mass (m/e): 399 (M+H)+ .
実施例 97
[0220] 5— [ 2— tert -ブチル 1 (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチノレ) 1 H イミダゾール
4 ィル]—N シクロブチルー N メチルニコチンアミド（化合物 97)
N シクロブチル一 N メチルァミンを用い、実施例 85と同様にして標記化合物 97 を得た（12 mg， 0.03 mmol,収率 27%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.98 (s， 1H)， 8.42 (s， 1H)， 8.10 (s， 1H)， 7.20 (s， 1H)， 4.4 3-4.15 (m， 1H)， 4.04—3.94 (m， 4H)， 3.38 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 3.15—3.08 (m， 3H)， 2. 35-2.00 (m， 5H)， 1.80-1.62 (m， 3H)， 1.51-1.40 (m， 12H). Mass (m/e): 411 (M+H)+ 実施例 98
[0221] 4— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル]—N, N ジェチルチオフェンー2 カルボキサミド（化合物 98)
N, N ジェチルァミンを用い、後述の実施例 102と同様にして標記化合物 98を得 た（45 mg， 0.11 mmol,収率 56%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.57 (s， 1H)， 7.56 (s， 1H)， 6.97 (s， 1H)， 4.03—3.90 (m， 4
H)， 3.56 (q, J = 8.1 Hz, 4H)， 3.37 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 2.16-1.95 (m， 1H)， 1.66-1.6 1 (m， 2H)， 1.50-1.43 (m， 11H), 1.27-1.22 (m， 6H). Mass (m/e): 404 (M+H)+ .
実施例 99
[0222] 3— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレー4 ィル]—N メチルー N— (2, 2, 2 トリフルォロェチノレ）ベンズアミド（化合 物 99)
後述の実施例 209で得られる化合物 209 (42 mg， 0.10 mmol)を DMF(1 mL)に溶 解し、室温で 10分間撹拌した後、水素化ナトリウム（20 mg， 0.50 mmol)およびヨウ化メ チル（31 L, 0.50 mmol)を加え、室温で 5時間撹拌した。氷冷下、混合物に水を加 え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（酢酸 ェチル /へキサン = 70/30)で精製し標記化合物 99を得た（35 mg， 0.08 mmol,収 率 80%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.87 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.78 (s， 1H)， 7.38 (t， J = 8.1 Hz
， 1H)， 7.20 (t， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.14 (m， 1H)， 4.15-3.92 (m， 6H)， 3.37 (t， J = 10.8 H z， 2H)， 3.13 (s， 3H)， 2.15-1.99 (m， 1H)， 1.74-1.62 (m， 2H)， 1.53-1.33 (m， 11H). M ass (m/e): 438 (M+H)+ .
実施例 100
[0223] N— sec ブチルー 3— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） — 1 H イミダゾール 4—ィル N メチルベンズアミド ·ベンゼンスルホン酸塩 ( 化合物 100)
工程 1
ェチルァミンの代わりに sec ブチルァミンを用い、実施例 72と同様にして N sec -ブチル 3— [ 2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—イノレメチノレ） 1 H イミダゾールー 4 ィル]ベンズアミドを得た（170 mg， 0.43 mmol,収率 85%) 工程 2
上記で得られた N - sec -ブチルー 3 [2 -tert ブチルー 1 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル） 1H—イミダゾールー 4 ィル]ベンズアミドを用い、実施例 99と 同様にして標記化合物の遊離塩基を得た（110 mg， 0.27 mmol,収率 70%)。さらに得 られた遊離塩基を tert ブチルメチルエーテルに溶解し、ベンゼンスルホン酸（43 m g， 0.27 mmol)で処理することにより標記化合物 100を得た（130 mg， 0.23 mmol,収 率 85%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.82 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.72 (s， 1H)， 7.35 (t， J = 8.1 Hz
， 1H)， 7.16 (t， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.12 (s， 1H)， 4.03-3.90 (m， 4H)， 3.83—3.72 (m， 1H)， 3.37 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 2.91-2.75 (m， 3H)， 2.07-2.02 (m， 1H)， 1.67-1.60 (m， 4H )， 1.49-1.45 (m， 11H), 1.22-1.12 (m， 3H)， 0.98-0.79 (m， 3H). (遊離塩基として
) Mass (m/e): 412 (M+H)+ .
実施例 101
5— [ 2 tert -ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 イノレメチノレ） 1 H イミダゾー ルー 4 ィル） N, N ジェチルフラン 2 カルボキサミド（化合物 101) 工程 1
化合物 cの代わりに 5 ブロモフラン 2 力ルボン酸を用い、実施例 9と同様にし て 5 ブロモフランー2 力ルボン酸ジェチルアミドを得た（3.29 g， 13.35 mmol,収率 85%)。
工程 2
アルゴン雰囲気下、上記で得られた 5 ブロモフラン 2 力ルボン酸ジェチルアミ ド（245 mg， 1.00 mmol)を THFに溶解し、 n_ブチルリチウムの n_へキサン溶液（1.60 m ol/L; 750 ii L, 1.20 mmol)を 78°Cで加え、同温度で 1時間撹拌した。混合物に塩 化トリブチルスズ（272 ii L, l.OO mmol)を加え、—50°Cで 3時間撹拌した。氷冷下、 混合物に 1.0 mol/L塩酸（3.0 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 80/20)で精製することにより N, N ジェチルー 5 トリブチルスタニルフランー2 カルボキサミドを得た（150 mg， 0.33 mmol,収率 33%)。
工程 3
参考例 21で得られる化合物 u (70 mg， 0.20 mmol)を DMFに溶解し、上記で得た N , N ジェチルー 5 トリブチルスタニルフランー2 カルボキサミド（145 mg， 0.32 m mol)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（12 mg， 0.01 mmol)および塩化リ チウム（42 mg， 1.00 mmol)を加え、 110°Cで 2時間撹拌した。室温まで放冷後、飽和 フッ化アンモニゥム水溶液（5mL)を加え 10分間撹拌し、析出した固体をセライトろ過 により除去し、ろ液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 50/50)で精製することにより標記化 合物 101を得た（70 mg， 0.18 mmol,収率 90%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.26 (s， 1H)， 6.99 (d， J = 5.4 Hz, 1H)， 6.65 (t， J = 5.4 Hz
， 1H)， 4.03-3.91 (m， 4H)， 3.58 (q, J = 5.4 Hz, 4H)， 3.37 (t， J = 8.1 Hz, 2H)， 2.09—2· 00 (m， 1H)， 1.68-1.60 (m， 2H)， 1.46-1.43 (m， 11H), 1.28 (t， J = 5.4 Hz, 6H). Mass (m/e): 388 (M+H)+ .
実施例 102
4— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル] N ェチル N メチルチオフェン 2 カルボキサミド（化合物 10 2)
工程 1
参考例 21で得られる化合物 u (70 mg， 0.20 mmol)をジォキサン（2 mL)および水（1 mL)に溶解し、 2 カルボキシチォフェンー4 ボロン酸ピナコールエステル（91 mg， 0.36 mmol) , 1 , 1，一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口センジクロロパラジウム.ジクロ ロメタン 1： 1付加物（12 mg， 0.01 mmol)および炭酸ナトリウム（64 mg， 0.60 mmol)を 加え、 110°Cで 8時間撹拌した。室温まで放冷後、水（5 mL)を加えた後、 1 mol/L塩 酸で pH 7.0に調製した。混合液を HP20レジンカラムクロマトグラフィー（水→メタノー ルで溶出）で精製することにより 4— [2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4— ィルメチル） 1H—イミダゾールー 4 ィル]ーチォフェン 2 力ルボン酸を得た（1 20 mg， 0.18 mmol,収率定量的）。
工程 2
上記で得られた 4 [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾールー 4 ィル]ーチォフェン 2—力ルボン酸と N ェチルー N メチ ルァミンを用いて実施例 72と同様にして標記化合物 102を得た（14 mg， 0.04 mmol, 収率 12%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.59 (s, 1H)， 7.58 (s, 1H)， 6.97 (s, 1H)， 4.03—3.90 (m， 4
H)， 3.59 (q, J = 8.1 Hz, 2H)， 3.37 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 3.16 (s， 3H)， 2.11-2.00 (m， 1H)， 1.74-1.62 (m， 2H)， 1.46-1.43 (m， 11H), 1.24 (t， J = 8.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 390 (M+H)+ .
実施例 103
[0226] 3— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル] N— (2 ジメチルアミノエチル） N メチルベンズアミド（化合物 1 03)
ェチルァミンの代わりに N, N, N'—トリメチルエチレンジァミンを用い、実施例 72と 同様にして標記化合物 103を得た（34 mg， 0.08 mmol,収率 53%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.84 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.77 (s， 1H)， 7.36 (d， J = 8.1 Hz
， 1H)， 7.20 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.14 (s， 1H)， 4.04-3.92 (m， 4H)， 3.68—3.60 (m， 2H)， 3.39 (q, J = 10.8 Hz, 2H)， 3.12-2.88 (m， 3H)， 2.64-2.48 (m， 2H)， 2.36-1.99 (m， 7H )， 1.68-1.60 (m， 2H)， 1.48-1.45 (m， 11H). Mass (m/e): 427 (M+H)+ .
実施例 104
[0227] 3— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル] N ェチル N—（2 フルォロェチノレ）ベンズアミド（化合物 104) ヨウ化メチルの代わりにヨウ化工チルを用い、後述の実施例 210で得られる化合物 210を用いて実施例 99と同様にして標記化合物 104を得た（30 mg， 0.07 mmol,収 率 72%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.83 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.75 (s， 1H)， 7.36 (t， J = 8.1 Hz
， 1H)， 7.19 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.12 (s， 1H)， 4.80-4.52 (m， 2H)， 4.03—3.91 (m， 4H)， 3.82-3.62 (m， 2H)， 3.52—3.33 (m， 4H)， 2.11-1.95 (m， 1H)， 1.67—1.63 (m， 2H)， 1.47 -1.40 (m， 11H), 1.20-1.12 (m， 3H). Mass (m/e): 416 (M+H)+ .
実施例 105
[0228] 6— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル] N ェチル N— (2，2，2 トリフルォロェチノレ）ピリジン 2 力ノレ ボキサミド (化合物 105)
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化工チルを用い、後述の実施例 211で得られる化合物 211を用いて実施例 99と同様にして標記化合物 105を得た（27 mg， 0.06 mmol,収 率 60%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.05 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.79 (t， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.59-7
.39 (m， 2H)， 4.53 (q, J = 8.1 Hz, 1H)， 4.21 (q, J = 8.1 Hz, 1H)， 4.04-3.95 (m， 4H)， 3.74-3.57 (m， 2H)， 3.38 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 2.13-2.06 (m， 1H)， 1.68—1.64 (m， 1H) ， 1.49-1.45 (m， 11H), 1.32-1.18 (m， 4H). Mass (m/e): 453 (M+H)+ .
実施例 106
[0229] 5— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル] N ェチル N メチルフラン 2 カルボキサミド（化合物 106) ジェチルァミンの代わりに N ェチルメチルァミンを用い、実施例 72と同様にして 標記化合物 106を得た（40 mg， 0.11 mmol,収率 3%)
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.27 (s， 1H)， 6.97 (d， J = 2.7 Hz, 1H)， 6.64 (d， J = 2.7 Hz
， 1H)， 4.02-3.91 (m， 4H)， 3.61 (q, J = 5.4 Hz, 2H)， 3.36 (t， J = 8.1 Hz, 2H)， 3.16 (s ， 3H)， 2.07-1.94 (m， 2H)， 1.66-1.61 (m， 1H)， 1.46- 1.42(m， 11H), 1.27 (t， J = 5.4 H z， 3H). Mass (m/e): 374 (M+H)+ . 実施例 107
[0230] 5—[2 16 ーブチルー1ー（テトラヒドロピランー4ーィルメチル）ー1^1ーィミダゾー ルー 4 ィル] N, N ジェチルイソォキサゾール 3 カルボキサミド（化合物 10 7)
工程 1
テトラへドロン（Tetrahedron)、 47巻、 ρ· 5111 (1991年）記載の方法で得られる 5 ト リブチルスタニルイソォキサゾールー 3—力ルボン酸 ェチルエステルを用いて実施 例 101の工程 3と同様にして 5— [2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィ ノレメチル） 1H—イミダゾールー 4 ィル]イソォキサゾールー 3—力ルボン酸 ェチ ノレエステルを得た（70 mg， 0.19 mmol, 32%)。
工程 2
上記で得られた 5— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾールー 4 ィル]イソォキサゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステルを 用いて実施例 85と同様にして標記化合物 107を得た（25 mg， 0.06 mmol,収率 36%) 'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.33 (s， 1H)， 6.70 (s， 1H)， 4.03-3.95 (m， 4H)， 3.58-3.54
(m， 4H)， 3.38 (t， J =10.8 Hz, 2H)， 2.10-2.03 (m， 1H)， 1.77-1.61 (m， 2H)， 1.46-1.41 (m， 11H), 1.24-1.19 (m， 6H). Mass (m/e): 389 (M+H)+ .
実施例 108
[0231] 2— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル]—N, N ジェチルイソニコチンアミド（化合物 108)
工程 1
5 ブロモフラン 2 力ルボン酸ジェチルアミドの代わりに化合物 uを用い、実施 例 101の工程 2と同様にして 2 tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィル）メ チル— 4—トリブチルスタニル— 1 H イミダゾールの粗精製物を得、これを精製せず 次工程に用いた。
工程 2
上記で得られた 2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィル）メチルー 4 トリブチルスタニルー 1H—イミダゾールと 2—クロ口イソニコチノ二トリルを用い、実施 例 101の工程 3と同様にして 2— [2 tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィ ルメチル） 1H—イミダゾールー 4ーィノレ]イソニコチノ二トリルを得た（60 mg， 0.19 m mol,収率 12%)。
工程 3
上記で得られた 2— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾールー 4 ィル]イソニコチノ二トリルを用いて、参考例 1と同様にして 2
[2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾール 4 ィル]イソニコチン酸を得た（100 mg， 0.29 mmol,収率定量的）。
工程 4
上記で得られた 2— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H-イミダゾール 4 ィル]イソニコチン酸とジェチルァミンを用レ、、実施例 72と同 様にして標記化合物 108を得た（35 mg， 0.09 mmol, 88%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.53 (d， J =5.4 Hz, 1H)， 7.96 (s， 1H)， 7.55 (s， 1H)， 7.03 ( d， J =5.4 Hz, 1H)， 4.01-3.93 (m， 4H)， 3.60—3.52 (m， 2H)， 3.36 (t， J =10.8 Hz, 2H)， 3.33-3.27 (m， 2H)， 2.19—2.05 (m， 1H)， 1.68—1.64 (m， 2H)， 1.47—1.39 (m， 11H), 1.30 -1.12 (m， 6H). Mass (m/e): 399 (M+H)+ .
実施例 109
2— [ 2 tert -ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 イノレメチノレ） 1 H イミダゾー ルー 4 ィル] N, N ジェチルチアゾール 5 カルボキサミド（化合物 109) 工程 1
2 ブロモ 5 チアゾールカルボン酸とジェチルァミンを用レ、て実施例 72と同様 にして 2 ブロモチアゾールー 5 力ルボン酸ジェチルアミドを得た（131 mg， 0.50 m mol, 34%)。
工程 2
上記で得られた 2 ブロモチアゾールー 5 力ルボン酸ジェチルアミドを用いて実 施例 101の工程 2〜3と同様にして標記化合物 109を得た（33 mg， 0.08 mmol,収率 33%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.95 (s， 1H)， 7.48 (s， 1H)， 4.02-3.93 (m， 4H)， 3.54 (q, J =8.1 Hz, 4H)， 3.36 (t， J =10.8 Hz, 2H)， 2.11-2.04 (m， 1H)， 1.68—1.60 (m， 2H)， 1.47 -1.40 (m， 11H), 1.25 (t， J =8.1 Hz, 6H). Mass (m/e): 405 (M+H)+ .
実施例 110
[0233] 4— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ル一 4 ィル] N, N ジェチルフラン 2 カルボキサミド（化合物 110) 工程 1
5 ブロモフラン 2 力ルボン酸の代わりにジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミス トリー（J. Org. Chem.)、 41巻、 ρ· 2840 (1976年）記載の方法で得られる 4ーブロモフラ ンー2 力ルボン酸を用いて実施例 101の工程 1と同様にして 4 ブロモフランー2 一力ルボン酸ジェチルアミドを得た（25 mg， 0.10 mmol,収率 70%)。
工程 2
上記で得られた 4 ブロモフラン 2 力ルボン酸ジェチルアミドと実施例 108工程 1で得られる 2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィル）メチル 4—トリブ チルスタニルー 1H—イミダゾールを用いて、実施例 101工程 3と同様にして標記化 合物 110を得た（20 mg， 0.05 mmol,収率 52%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.78 (s， 1H)， 7.16 (s， 1H)， 6.91 (s， 1H)， 4.03—3.89 (m， 4
H)， 3.57 (q, J =5.4 Hz, 4H)， 3.37 (t， J =10.8 Hz, 2H)， 2.09-2.00 (m， 1H)， 1.68—1.61 (m， 2H)， 1.45-1.38 (m， 11H), 1.24 (t， J =5.4 Hz, 6H). Mass (m/e): 388 (M+H)+ . 実施例 111
[0234] 2— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル N メチル N プロピルチアゾール 5 カルボキサミド（化合物 111)
工程 1
N メチルプロピルァミンおよび 2 ブロモー 5 チアゾールカルボン酸を用いて実 施例 72と同様にして 2 ブロモー N メチルー N—プロピルチアゾールー 5 カルボ キサミドを得た（130 mg， 0.49 mmol,収率 68%)。
工程 2
上記で得られた 2 ブロモー N メチル N プロピルチアゾール 5 カルボキ サミドと実施例 108の工程 1で得られる 2 tert ブチル 1 （テトラヒドロピラン 4 ィル）メチル 4 トリブチノレスタニノレ 1 H イミダゾールを用いて、実施例 101ェ 程 3と同様にして標記化合物 111を得た（60 mg， 0.15 mmol,収率 49%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.94 (s， 1H)， 7.49 (s， 1H)， 4.02—3.89 (m， 4H)， 3.52—3.46
(m， 2H)， 3.36 (q, J =10.8 Hz, 2H)， 3.13 (s， 3H)， 2.12-2.02 (m， 1H)， 1.72—1.60 (m， 4 H)， 1.47-1.36 (m， 11H), 0.93 (t， J =8.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 405 (M+H)+ .
実施例 112
[0235] 5— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ル一 4—ィル] N, N ジェチルフラン 3—カルボキサミド（化合物 112) 工程 1
5 ブロモフラン 2 力ルボン酸の代わりに 5 ブロモフラン 3 力ルボン酸を 用いて実施例 101の工程 1と同様にして 5—ブロモ N, N ジェチルフラン一 3— カルボキサミドを得た（200 mg， 0.81 mmol,収率 81%)。
工程 2
上記で得られた 5—ブロモー N, N ジェチルフラン 3—カルボキサミドと実施例 108の工程 1で得られる 2 tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィル）メチル 4 トリブチルスタニル - 1H-イミダゾールを用いて、実施例 101の工程 3と同様 にして標記化合物 112を得た（35 mg， 0.09 mmol,収率 36%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.63 (s， 1H)， 7.07 (s， 1H)， 6.67 (s， 1H)， 4.03—3.91 (m， 4
H)， 3.50 (q, J =8.1 Hz, 4H)， 3.37 (t， J =10.8 Hz, 2H)， 2.10-2.02 (m， 1H)， 1.69-1.60 (m， 2H)， 1.46-1.38 (m， 11H), 1.21 (t， J =8.1 Hz, 6H). Mass (m/e): 388 (M+H)+ . 実施例 113
[0236] 4— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4ーィノレ N— (2,2 ジフルォロェチル） N メチルチオフェンー2 カルボ キサミド (化合物 113)
後述の実施例 212で得られる化合物 212を用いて実施例 99と同様にして標記化 合物 113を得た（50 mg， 0.12 mmol,収率 59%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.68 (s， 1H)， 7.63 (s， 1H)， 6.99 (s， 1H)， 6.28—5.83 (m， 1 H)， 3.99-3.84 (m， 6H)， 3.42—3.32 (m， 5H)， 2.10-2.01 (m， 1H)， 1.69—1.58 (m， 2H)， 1 .49-1.40 (m， 11H). Mass (m/e): 426 (M+H)+ .
実施例 114
[0237] 4— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ一 4 ィル] N , N ジェチル - 1—メチル 1H—ピロ一ノレ一 2—カルボキサミド (化合物 114)
工程 1
4ーブロモー 1 メチル 1 H ピロ一ノレ 2—力ルボン酸とジェチルァミンを用レヽ て実施例 72と同様にして 4ーブロモー N, N ジェチルー 1ーメチルー 1H—ピロ一 ルー 2 カルボキサミドを得た（669 mg， 2.59 mmol, 41%)。
工程 2
上記で得られた 4ーブロモー N, N ジェチル 1 メチル 1 H ピロール 2— カルボキサミドと実施例 108の工程 1で得られる 2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロ ピラン 4 ィノレ）メチル 4 トリブチルスタニル 1 H イミダゾールを用いて、実 施例 101の工程 3と同様にして標記化合物 114を得た（55 mg， 0.14 mmol,収率 12%
)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 6.99 (s， 1H)， 6.79 (s， 1H)， 6.47 (s， 1H)， 4.02—3.87 (m， 4
H)， 3.72 (s， 3H)， 3.55 (q, J =8.1 Hz, 4H)， 3.36 (t， J =10.8 Hz, 2H)， 2.08—2.00 (m， 1 H)， 1.67-1.62 (m， 2H)， 1.45-1.37 (m， 11H), 1.21 (t， J =8.1 Hz, 6H). Mass (m/e): 4 01 (M+H)+ .
実施例 115
[0238] 4— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4ーィノレ N— (2 メトキシェチル） N メチルチオフェンー2 カルボキサ ミド (化合物 115)
N ェチルメチルァミンの代わりに N— (2—メトキシェチル）メチルァミンを用いて実 施例 102の工程 2と同様にして標記化合物 115を得た（25 mg， 0.06 mmol,収率 40%
)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.65 (s, 1H)， 7.58 (s, 1H)， 6.97 (s, 1H)， 4.03—3.90 (m， 4 H)， 3.75-3.72 (m， 2H)， 3.65-3.61 (m， 2H)， 3.41—3.33 (m， 5H)， 3.27 (s， 3H)， 2.09-2· 00 (m， 1H)， 1.67-1.57 (m， 2H)， 1.45-1.39 (m， 11H). Mass (m/e): 420 (M+H)+ . 実施例 116
[0239] 4— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル] N ェチノレー N—（2 ヒドロキシェチル）チォフェン 2 力ルボキ サミド (化合物 116)
N ェチルメチルァミンの代わりに 2—(ェチルァミノ）エタノールを用いて実施例 10 2の工程 2と同様にして標記化合物 116を得た（25 mg， 0.06 mmol,収率 40%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.66 (d， J =2.7 Hz, 1H)， 7.60 (d， J =2.7 Hz, 1H)， 6.98 (s，
1H)， 4.03-3.97 (m， 2H)， 3.93-3.85 (m， 4H)， 3.71-3.62 (m， 4H)， 3.36 (t， J =10.8 Hz, 2H)， 2.14-1.97 (m， 1H)， 1.67-1.62 (m， 2H)， 1.49-1.37 (m， 11H), 1.21 (t， J =8.1 Hz ， 3H). Mass (m/e): 420 (M+H)+ .
実施例 117
[0240] 5— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4ーィノレ]—N ェチルー N— (2,2,2 トリフルォロェチノレ）イソォキサゾールー 3 カルボキサミド（化合物 117)
後述の実施例 213で得られる化合物 213を用いて実施例 105と同様にして標記化 合物を得た（16 mg， 0.04 mmol,収率 36%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.34 (s， 1H)， 6.77 (s， 1H)， 4.60-4.11 (m， 2H)， 4.08-3.90
(m， 4H)， 3.87-3.63 (m， 2H)， 3.37 (t， J = 11.6 Hz, 2H)， 2.15-1.98 (m， 1H)， 1.69-1.5 7 (m， 2H)， 1.51-1.39 (m， 11H), 1.31-1.18 (m， 3H). Mass (m/e): 443 (M+H)+ .
実施例 118
[0241] 4— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ ィル] Nーシァノメチルー Nーメチルチオフェン カルボキサミド（化合 物 118)
工程 1
4ーブロモチォフェンー2 力ルボン酸とメチルアミノアセトニトリル塩酸塩を用いて 実施例 72と同様にして 4ーブロモー N シァノメチルー N メチルチオフェンー2— カルボキサミドを得た（325 mg， 1.25 mmol,収率 84%)。
工程 2
上記で得られた 4ーブロモー N シァノメチルー N メチルチオフェンー2 カルボ キサミドと、実施例 108の工程 1で得られる 2 tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン 4 ィル）メチル 4 トリブチノレスタニノレ 1 H イミダゾールを用いて、実施例 10 1の工程 3と同様にして標記化合物 118を得た（150 mg， 0.37 mmol,収率 47%)。 'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.71 (s, 1H)， 7.67 (s, 1H)， 7.00 (s, 1H)， 4.47 (s, 2H)， 4.0
6-3.89 (m， 4H)， 3.44-3.31 (m， 5H)， 2.13-1.99 (m， 1H)， 1.71-1.56 (m， 2H)， 1.51-1.3 7 (m， 11H). Mass (m/e): 401 (M+H)+ .
実施例 119
4— [ 2 tert -ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 イノレメチノレ） 1 H イミダゾー ル一 4 ィル]― N メチル N (ピリジン 2 ィノレ）チォフェン 2—カルボキサ ミド (化合物 119)
工程 1
4ーブロモチォフェンー2 力ルボン酸と 2 メチルアミノビリジンを用いて実施例 72 と同様にして 4 ブロモ N メチル N— (ピリジン一 2 ィル）チォフェン一 2 力 ルポキサミドを得た（100 mg， 0.34 mmol, 67%)。
工程 2
上記で得られた 4ーブロモー N メチルー N— (ピリジンー2 ィノレ）チォフェンー2 カルボキサミドと、実施例 108の工程 1で得られる 2 tert ブチルー 1—(テトラヒ ドロピランー4 ィル）メチルー 4 トリブチルスタニルー 1H—イミダゾールを用いて、 実施例 101の工程 3と同様にして標記化合物 119を得た（40 mg， 0.09 mmol,収率 4
6%) o
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.52 (d， J = 4.8 Hz, 1H)， 7.75—7.39 (m， 2H)， 7.29-7.22
(m， 1H)， 7.20-7.07 (m， 2H)， 6.81 (s， 1H)， 4.05—3.81 (m， 4H)， 3.56 (s， 3H)， 3.35 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 2.07-1.93 (m， 1H)， 1.67—1.54 (m， 2H)， 1.48—1.34 (m， 11H). Mass (m/e): 439 (M+H)+ .
実施例 120 [0243] 2—[2— 16 ーブチルー1ー（テトラヒドロピランー4ーィルメチル）ー1^1ーィミダゾー ノレ 4 ィル] N, N ジェチルチアゾール 4 カルボキサミド（化合物 120) 工程 1
2 ブロモチアゾールー 4一力ルボン酸ェチルと、実施例 108の工程 1で得られる 2 — tert ブチノレー 1 （テトラヒドロピランー4ーィノレ）メチルー 4 トリブチルスタニル 1H—イミダゾールを用レ、て、実施例 101の工程 3と同様にして 2— [2 -tert ブチ ノレ一 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1H—イミダゾール一 4—ィル]チアゾ 一ルー 4一力ルボン酸ェチルを得た（220 mg， 0.58 mmol,収率 58%)。
工程 2
上記で得られた 2— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾールー 4 ィル]チアゾールー 4一力ルボン酸ェチルを用いて実施例 9 5の工程 3と同様にして標記化合物 120を得た（18 mg， 0.04 mmol,収率 44%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ):7.62 (s， 1H)， 7.41 (s， 1H)， 4.06-3.90 (m， 4H)， 3.57 (q, J
= 7.1 Hz, 4H)， 3.44-3.30 (m， 2H)， 2.16-1.99 (m， 1H)， 1.72-1.59 (m， 2H)， 1.52-1.37 (m， 11H), 1.23 (t， J= 7.1 Hz, 6H). Mass (m/e): 405 (M+H)+ .
実施例 121
[0244] 4— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4ーィノレ N— (2 ヒドロキシ一 2 メチルプロピル） N メチルチオフェン一 2 カルボキサミド（化合物 121 )
工程 1
1—クロ口一 2 メチル 2 プロパノール（103 ii L, 1.00 mmol)を 40%メチルァミン メタノール溶液（0.5 mL)に溶解し、マイクロ波化学合成装置（CEM Discover)中、 100 °C、 100 Wで 15分間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、ァセトニトリル (3 mL)を加え析出した固体をろ去した。ろ液に炭酸水素ナトリウム水溶液（10滴）を加 えた後、溶媒を減圧留去して 2—メチルー 1 （メチルァミノ）プロパン 2—オールの 粗精製物を得た。これを精製せずそのまま次の工程で用いた。
工程 2
上記で得られた 2—メチルー 1 （メチルァミノ）プロパン 2—オールを用いて実施 例 102の工程 2と同様にして標記化合物 121を得た（60 mg， 0. 14 mmol,収率 69%)。 'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.72 (s, 1H)， 7.63 (s, 1H)， 6.99 (s, 1H)， 4.07—3.85 (m， 4
H)， 3.64-3.57 (s， 2H)， 3.46-3.31 (m， 5H)， 2. 15- 1.97 (m， 1H)， 1.71- 1.55 (m， 2H)， 1. 51- 1.37 (m， 1 1H), 1.34- 1.23 (m， 6H). Mass (m/e): 434 (M+H)+ .
実施例 122
[0245] {4 [2 16 ーブチルー1ー（テトラヒドロピランー4ーィルメチル）ー1^1ーィミダゾー ノレ 4 ィノレ]チォフェン 2 ィル } [4— (2 ヒドロキシ 2 メチルプロピノレ）ピ ペラジン一 1—ィル]メタノン（化合物 122)
工程 1
ピぺラジン（6.88 g， 80.0 mmol)をエタノーノレ（40 mL)に溶角早し、 1—クロ口一 2 メチ ルー 2 プロパノール（2. 18 g， 20.0 mmol)を加え 1 10°Cで 6時間撹拌した。室温まで 放冷後、溶媒を留去し、酢酸ェチルを加え、析出した固体をろ去した。ろ液の溶媒を 減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /メタノール = 90 / 10)で精製することにより 2—メチル一 1― (ピペラジン一 1—ィル)プロパン一 2—ォ ールを得た（1.89 g, 1 1.96 mmol, 60%)。
工程 2
上記で得られた 2—メチルー 1 （ピペラジン 1 ィル）プロパン 2—オールを用 い、実施例 102の工程 2と同様にして標記化合物 122を得た（40 mg， 0.08 mmol,収 率 55%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.57 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 7.52 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 6.97 ( s， 1H)， 4.06-3.88 (m， 4H)， 3.82—3.73 (m， 4H)， 3.37 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 2.78—2.55 (m， 4H)， 2.37 (s， 2H)， 2. 14- 1.97 (m， 1H)， 1.71- 1.55 (m， 2H)， 1.50- 1.39 (m， 1 1H), 1 . 19 (s， 6H). Mass (m/e): 489 (M+H)+ .
実施例 123
[0246] 4— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル] N ェチルチオフェン 2 カルボキサミド（化合物 123)
ェチルァミン水溶液（12 mol/L)を用い、実施例 102の工程 2と同様にして標記化 合物 123を得た（43 mg， 0. 1 1 mmol,収率 78%)。 Ή-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.76 (s， 1H)， 7.57 (s， 1H)， 7.01 (s， 1H)， 6.05 (br s， 1H)，
4.07-3.87 (m， 4H)， 3.56—3.30 (m， 4H)， 2.16—1.96 (m， 1H)， 1.71-1.57 (m， 2H)， 1.51- 1.38 (m， 11H), 1.24 (t， J = 6.9 Hz, 3H). Mass (m/e): 376 (M+H)+ .
実施例 124
[0247] 2— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル]イソニコチノ二トリル（化合物 124)
2 クロロー 4 シァノピリジンと、実施例 108の工程 1で得られる 2 tert ブチル — 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィル）メチル 4—トリブチルスタニル一 1H—イミダゾ ールを用いて、実施例 101の工程 3と同様にして標記化合物 124を得た（70 mg， 0.2 2 mmol,収率 68%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.62 (d， J = 4.9 Hz, 1H)， 8.21 (s， 1H)， 7.28—7.22 (m， 2H
)， 4.05-3.92 (m， 4H)， 3.44-3.30 (m， 2H)， 2.19-2.01 (m， 1H)， 1.72-1.61 (m， 2H)， 1.5 2-1.42 (m， 11H). Mass (m/e):325 (M+H)+ .
実施例 125
[0248] 1 {4 [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダ ゾール 4 ィル] 2 クロ口一 7,8 ジヒドロ一 5H ピリド [4,3— d]ピリミジン一 6 ーィル }エタノン（化合物 125)
工程 1
WO2003/104230に記載の方法で得られる 2, 4—ジクロロー 5, 6, 7, 8 テトラヒド 口ピリド [4, 3— d]ピリミジン（1.00 g， 4.16 mmol)をジクロロメタン（20 mL)に溶解し、 水冷下、塩化ァセチル（445 μし, 6.26 mmol)およびトリェチルァミン（2· 17 mし， 15.57 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メ タノール = 95/5)で精製することにより 1一（2, 4 ジクロロー 7, 8 ジヒドロー 5H— ピリド [4, 3— d]ピリミジンー6 ィル）エタノンを得た（884 mg， 3.61 mmol,収率 87%)
〇
工程 2 上記で得られた 1 （2, 4 ジクロロー 7, 8 ジヒドロー 5H—ピリド [4, 3— d]ピリミ ジン一 6 ィル）エタノンと、実施例 108の工程 1で得られる 2 tert ブチルー 1一（ テトラヒドロピランー4ーィノレ）メチルー 4 トリブチルスタニルー 1H—イミダゾールを 用いて、実施例 101の工程 3と同様にして標記化合物 125を得た（220 mg， 0.51 mm ol，収率 58%)
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.97—7.73 (m， 1H)， 5.32 (s， 2H)， 4.08—3.71 (m， 6H)， 3.3
9 (t， J= 10.8 Hz, 2H)， 3.13-2.87 (m， 2H)， 2.31-2.01 (m， 4H)， 1.74—1.57 (m， 2H)， 1. 55-1.36 (m， 11H). Mass (m/e):432 (M+H)+ .
実施例 126
[0249] 2— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル] 6 （ォキサゾール 2 ィル）ピラジン（化合物 126)
工程 1
2, 6 ジクロロビラジンと 2 （トリー N ブチルスタニル）ォキサゾールを用いて実 施例 101の工程 3と同様にして 2 クロロー 6 （ォキサゾールー 2 ィル）ピラジンを 得た（110 mg， 0.60 mmol,収率 30%)。
工程 2
上記で得られた 2 クロロー 6 （ォキサゾールー 2 ィル）ピラジンと実施例 108の 工程 1で得られる 2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィル）メチルー 4ート リブチルスタニル 1 H イミダゾールを用いて、実施例 101の工程 3と同様にして標 記化合物 126を得た（35 mg， 0.91 mmol,収率 38%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.31 (s, 1H)， 9.11 (s, 1H)， 7.85 (s, 1H)， 7.76 (s, 1H)， 7.3
6 (s， lH)，4.07-3.92 (m， 4H)， 3.39 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 2.25-2.08 (m， 1H)， 1.72-1.6 0 (m， 2H)， 1.54-1.42 (m， 11H). Mass (m/e):368 (M+H)+ .
実施例 127
[0250] 2— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ一 4 ィル 6 (ピペリジン一 1 ィル）ピラジン (化合物 127)
後述の実施例 136で得られる化合物 136 (50 mg， 0.15 mmol)をピペリジン（1.0 mL )に加え、マイクロ波化学合成装置（CEM Discover)中、 110°C、 200 Wで 2時間撹拌 した。室温まで放冷後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。残渣にヘプタンを加えて析出した結晶をろ過することで標記化合物 12 7を得た（40 mg， 0.10 mmol,収率 69%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.45 (s, 1H)， 7.94 (s, 1H)， 7.43 (s, 1H)， 4.07-3.89 (m， 4
3
H)， 3.65-3.54 (m， 4H)， 3.38 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 2.19-2.02 (m， 1H)， 1.73-1.57 (m， 8H)， 1.51-1.42 (m， 11H). Mass (m/e):384 (M+H)+ .
実施例 128
[0251] N—{ 6—[2 teΓt ブチルーlー（テトラヒドロピランー4ーィルメチル）ーlH ィミダ ゾール 4—ィノレ]ピラジン 2—ィル } - N メチル N—フエニルアミン（化合物 12 8)
後述の実施例 214で得られる化合物 214を用い、実施例 99と同様にして標記化合 物 128を得た（30 mg， 0.07 mmol,収率 49%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.49 (s, 1H)， 7.78 (s, 1H)， 7.47 (s, 1H)， 7.45—7.36 (m， 2
3
H)， 7.32-7.20 (m， 3H)， 4.07—3.92 (m， 4H)， 3.52 (s， 3H)， 3.39 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 2 .18-2.03 (m， 1H)， 1.73-1.62 (m， 2H)， 1.54-1.42 (m， 11H). Mass (m/e):406 (M+H)+ 実施例 129
[0252] 3— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル]ベンズアルデヒド（化合物 129)
3 ホルミルフエ二ルポロン酸と参考例 21で得られる化合物 uを用レ、、実施例 81の 工程 4と同様にして標記化合物 129を得た（491 mg， 1.51 mmol,収率 87%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 10.05 (s， 1H
3 )， 8.22 (s， 1H)， 8.06 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.7
0 (d， J = 22.5 Hz, 1H)， 7.51 (t， J = 27.1 Hz, 1H)， 7.22 (s， 1H)， 4.09—3.85 (m， 4H)， 3 .37 (t， J= 10.8 Hz, 2H)， 2.20-2.03 (m， 1H)， 1.76-1.58 (m， 2H)， 1.54-1.42 (m， 11H).
Mass (m/e):327 (M+H)+ .
実施例 130
[0253] 1 { 3— [2— tert ブチルー 1 （テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダ ゾールー 4 ィル]フエ二ル}ピロリジンー2 オン（化合物 130) 化合物 87の塩酸塩（70 mg， 0.20 mmol)を DMF(1.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム（1 38 mg， 5.00 mmol)および 4ーブロモブチリルクロリドを加え、 60°Cで 3時間撹拌した。 室温まで放冷後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留 去した。得られた残渣を DMF (1 mL)に溶解し、水素化ナトリウム（40 mg， 1.00 mmol) を加え室温で 2時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサ ン = 70/30)で精製することにより標記化合物 130を得た（27 mg， 0.07 mmol,収率 3 5%) o
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.95 (s， 1H)， 7.55 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.47 (d， J = 7.7 H z， 1H)， 7.32 (t， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.13 (s， 1H)， 4.06—3.87 (m， 6H)， 3.37 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 2.61 (t， J = 7.9 Hz, 2H)， 2.24-2.01 (m， 3H)， 1.72-1.57 (m， 2H)， 1.51-1.34 (m， 11H). Mass (m/e):382 (M+H)+ .
実施例 131
2— [ 2— tert -ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—イノレメチノレ） 1 H イミダゾー ノレ— 4 ィル] 6 フエノキシ ピラジン（化合物 131)
後述の実施例 136で得られる化合物 136 (50 mg， 0.15 mmol)およびフエノール（28 mg， 0.30 mmol)を DMF (1 mL)に溶角早し、水素化ナトリウム（12 mg， 0.30 mmol)をカロ え、 90°Cで 4時間撹拌した。室温まで放冷後、混合物に飽和塩化アンモユウム水溶 液および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をプレ パラティブ薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 75/25)で精製すること により標記化合物 131を得た（20 mg， 0.05 mmol,収率 34%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.94 (s， 1H)， 8.04 (s， 1H)， 7.47—7.34 (m， 3H)， 7.29-7.13
(m， 3H)， 4.05-3.82 (m， 4H)， 3.35 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 2.18-1.92 (m， 1H)， 1.75-1.5 5 (m， 2H)， 1.52-1.34 (m， 11H). Mass (m/e):393 (M+H)+ . 実施例 132
[0255] N— { 6— [2— tert ブチル一 1― (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H イミダ ゾールー 4 ィル]ピラジン 2 ィル } N メチルベンズアミド（化合物 132)
後述の実施例 215で得られる化合物 215 (42 mg， 0.13 mmol)をァセトニトリル（1 m L)に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン（71 し）および塩化ベンゾィル（30 し）をカロ え、室温で 2時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチ ル = 50/50)で精製することにより標記化合物 132を得た（10 mg， 0.02 mmol,収率 1 8%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.84 (s， 1H)， 7.87 (s， 1H)， 7.50-7.14 (m， 6H)， 4.11-3.92
(m， 4H)， 3.61 (s， 3H)， 3.41 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 2.21-1.99 (m， 1H)， 1.73-1.58 (m， 2H)， 1.55-1.40 (m， 11H). Mass (m/e):434 (M+H)+ .
実施例 133
[0256] 4— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル]チォフェン 2 力ルボン酸ジメチルアミド（化合物 133)
N, N ジメチルァミンを用い、実施例 102の工程 2と同様にして標記化合物 133を 得た（32mg， 0.09 mmol,収率 75%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.62—7.59 (m， 2H)， 6.99 (s， 1H)， 4.11—3.82 (m， 4H)， 3.3
9 (t， J= 10.8 Hz, 2H)， 3.19 (br s， 6H)， 2. 14-1.96 (m， 1H)， 1.68—1.58 (m， 2H)， 1.46- 1.39 (m， 11H). Mass (m/e): 376 (M+H)+ .
実施例 134
[0257] 5— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ一 4 ィル] 2 メトキシピリジン（化合物 134)
参考例 21で得られる化合物 u ( 1.00 g， 2.87 mmol)を 1 , 4 ジォキサン一水（5/1 ) (24 mL)に溶解し、 2 メトキシ一 5 ピリジンボロン酸（917 mg， 6.00 mmol)、炭酸 ナトリウム（848 mg， 8.00 mmol)、 [1 , 1，一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン]ジク ロロパラジウム（II) ( 183 mg， 0.200 mmol)を加え、 100°Cで 1時間撹拌した。室温まで 放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物 134を得 た（624 mg， 1.89 mmol,収率 66%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.49 (dd， J = 2.3, 0.7 Hz, 1H)， 7.98 (dd， J = 8.6, 2.3 Hz,
1H)， 7.04 (s， 1H)， 6.73 (dd， J = 8.6, 0.76 Hz, 1H)， 4.13—3.91 (m， 7H)， 3.43—3.33 (m ， 2H)， 2.06-2.02 (m， 1H)， 1.68—1.64 (m， 2H)， 1.53—1.28 (m， 11H). Mass (m/e): 330 (M+H)+ .
実施例 135
[0258] 5— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ル一 4 ィル] 1H ピリジン一 2 オン（化合物 135)
実施例 134で得られる 5— [ 2— tert ブチル 1—(テトラヒドロピラン 4 ィルメ チル） 1H—イミダゾールー 4ーィル ]ー2—メトキシピリジンを臭化水素酸（5 mL)に 溶解し 110°Cで 30分撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、クロ口ホルム 2—プロパノール (4/1)で抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物 135を得た (624 mg， 1.89 mmol,収率 47%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 12.0 (brs, 1H)， 7.86 (d， J = 2.5 Hz, 1H)， 7.77 (dd， J = 9.4
， 2.5 Hz, 1H)， 6.91 (s， 1H)， 6.60 (d， J = 9.4 Hz, 1H)， 4.03—3.99 (m， 2H)， 3.91 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.42-3.34 (m， 2H)， 2.09-2.00 (m， 1H)， 1.49—1.26 (m， 13H).
実施例 136
[0259] 2— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ル -4ーィル ]ー6 クロロビラジン（化合物 136)
参考例 21で得られる化合物 u (1.50 g， 4.31 mmol)をトルエンに溶解し、ジャーナル •ォブ 'オーガニック 'ケミストリー（J. Org. Chem.)、 2005年、 ρ·2616に記載の方法で 得られる 2 クロ口一 6 トリブチルスタニルビラジン（2.26 g， 5.60 mmol)およびテトラ キス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（498 mg， 0.431 mmol)を加え、 5時間加熱還 流した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物 136 (448 mg ， 1.34 mmol,収率 31%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 9.11 (s， 1H)， 8.34 (s， 1H)， 7.63 (s， 1H)， 4.01 (dd， J = 11·
1， 3.8 Hz, 2H)， 3.96 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.38 (dt， J = 11.1, 2.0 Hz, 2H)， 2.17-2.04 (m， 1H)， 1.67-1.62 (m， 2H)， 1.51-1.37 (m， 11H). Mass (m/e): 335， 337 (M+H)+ . 実施例 137
[0260] 1— { 6— [2— tert ブチル一 1― (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H イミダ ゾールー 4 ィル]ピラジン 2 ィル }エタノン（化合物 137)
後述の実施例 149で得られる化合物 149 (250 mg, 0.645 mmol)を THF (5 mL)に 溶解し、アルゴン雰囲気下、 0°Cでメチルマグネシウムプロミドの THF溶液 (0.87 mol/ L; 2.23 mL, 1.29 mmol)を加え、室温で 1.5時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すること により標記化合物 137 (41.0 mg, 0.12 mmol,収率 91%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 9.37 (s， 1H)， 8.99 (s， 1H)， 7.62 (s， 1H)， 4.13-3.99 (m， 4
H)， 3.40 (dt， J = 12.0, 2.1 Hz, 2H)， 2.75 (s， 3H)， 2.14—2.05 (m， 1H)， 1.74—1.65 (m， 2H)， 1.54-1.43 (m， 11H). Mass (m/e): 343 (M+H)+ .
実施例 138
[0261] 1一べンジルー 5— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4ーィルメチル） 1 H—イミダゾールー 4 ィル] 1H—ピリジンー2 オン（化合物 138)
実施例 135で得られる化合物 135 (106 mg, 0.34 mmol)をメタノール（5 mL)に溶解 し、ベンジノレブロミド（105 μ L， 0.67 mmol)およびナトリウムメトキシド（47.9 mg, 0.67 mmol)を加え、 50°Cで終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物 1 38を得た（56.0 mg, 0.14 mmol,収率 41%)。 Ή-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.82 (d， J = 2.5 Hz, 1H)， 7.60 (dd， J = 9.4, 2.5 Hz, 1H)，
7.33-7.26 (m， 5H)， 6.88 (s， 1H)， 6.64 (d， J = 9.4 Hz, 1H)， 5.20 (s， 2H)， 4.03-3.97 ( m， 2H)， 3.99 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.40—3.32 (m， 2H)， 2.06-1.99 (m， 1H)， 1.65-1.60 (m， 2H)， 1.48-1.37 (m， 11H). Mass (m/e): 406 (M+H)+ .
実施例 139
[0262] 5— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル] 1一（ 1ーメチルェチル） 1 H—ピリジン 2 オン（化合物 139) ペンジノレブ口ミドの代わりに 2 ョードプロパンを用い、実施例 138と同様にして標 記化合物 139 (7.8 mg， 0.02 mmol,収率 6%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.88 (， J = 2.5 Hz, 1H)， 7.54 (dd， J = 9.2, 2.5 Hz, 1H)， 6.
91 (s， 1H)， 6.58 (d， J = 9.2 Hz, 1H)， 5.32-5.27 (m， 1H)， 4.04—3.99 (m， 2H)， 3.92 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.42-3.33 (m， 2H)， 2.07-2.02 (m， 1H)， 1.66-1.62 (m， 2H)， 1.5-1.2 6 (m， 17H). Mass (m/e): 358 (M+H)+ .
実施例 140
[0263] 3— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ一 4 ィル] N、 N ジメチルベンゼンスルホンアミド（化合物 140)
工程 1
THF ( 10 mL)にジメチルァミン塩酸塩（2.04 g， 25.0 mmol)およびトリェチルァミン（3 .48 mL, 25.0 mmol)を溶解し、 3 ブロモベンゼンスルホユルクロリド（0.721 mL, 5.00 mmol)を 0°Cで加えた。混合物を室温で 1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより 3 ブロモ N, N ジメチルベンゼンスルホンアミドを得た（1.23 g， 4.66 mmol,収率
93%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.93—7.92 (m， 1H)， 7.76—7.70 (m， 2H)， 7.44 (t， J = 7.9 H z， 1H)， 2.74 (s， 6H).
工程 2
上記で得られた 3 ブロモー N, N ジメチルベンゼンスルホンアミド（396 mg， 1.50 mmol)を THF (5 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、 78°Cで n_ブチルリチウムの n_ へキサン溶液（1.60 mol/L; 1.03 mL, 1.65 mmol)を加え、—78°Cで 10分間攪拌した。 混合物に塩化トリブチルスズ (0.45 mL, 1.65 mmol)を加え、 0°Cで 30分攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製することにより N，N ジメチルー 3—トリブチルスタニルベンゼンスルホンァ ミドを得た（503 mg， 1.06 mmol,収率 71%)
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.84-7.67 (m， 2H)， 7.54-7.45 (m， 2H)， 2.70 (s, 6H)， 1.58
-1.50 (m， 6H)， 1.38-1.26 (m， 6H)， 1. 15—1.08 (m， 6H)， 0.92—0.85 (m， 9H).
工程 3
参考例 21で得られる化合物 u (235 mg， 0.68 mmol)をトルエン（10 mL)に溶解し、 上記で得られた N，N ジメチルー 3 トリブチルスタニルベンゼンスルホンアミド（416 mg， 0.88 mmol)、塩化リチウム（42.9 mg， 1.01 mmol)およびテトラキス（トリフエニルホ スフイン)パラジウム（78.0 mg， 0.07 mmol)を加え、 3時間還流下で攪拌した。室温ま で放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物 140を 得た（49.0 mg， 0.12 mmol,収率 18%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.10—8.04 (m， 2H)， 7.59—7.48 (m， 2H)， 7.22 (s， 1H)， 4.03
(dd， J = 11.4, 3.5 Hz, 2H)， 3.95 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.40 (dt， J = 11.4, 2.0 Hz, 2H) ， 2.72 (s， 6H)， 2.16-2.07 (m， 1H)， 1.69—1.59 (m， 2H)， 1.48—1.42 (m， 11H). Mass (m /e): 406 (M+H)+ .
実施例 141
N ァセチルー 3— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4ーィルメチル） 1 H イミダゾール 4 ィル] N ェチルベンズアミド（化合物 141)
実施例 72で得られる化合物 72 (237 mg， 0.64 mmol)を DMF (5 mL)に溶解し、水素 ィ匕ナトリウム（46.2 mg， 0.96 mmol)および塩ィ匕ァセチノレ（68 μ ΐ, 0.96 mmol)をカロえ 5 0°Cで終夜攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物 141を得た（32.0 mg， 0.08 mmol,収率 13%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.00-7.97 (m， 2H)， 7.44-7.42 (m， 2H)， 7.19 (s, 1H)， 4.03
3
(dd， J = 11.4, 3.5 Hz, 2H)， 3.95 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.84 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.39 (dt， J = 11.4, 1.7 Hz, 2H)， 2.19 (s， 3H)， 2.13-2.05 (m， 1H)， 1.68—1.64 (m， 2H)， 1.48 -1.36 (m， 11H), 1.20 (t， J = 7.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 412 (M+H)+ .
実施例 142
[0265] 1 { 6— [2— tert ブチルー 1 （テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダ ゾールー 4 ィノレ]ピラジン 2 ィル }エタノン O メチルォキシム（化合物 142) 実施例 137で得られる化合物 137 (42.0 mg， 0.12 mmol)をエタノール（1 mL)に溶 解し、 O メチルヒドロキシルァミン塩酸塩（20.5 mg， 0.25 mmol)および炭酸カリウム（ 33.9 mg， 0.25 mmol)を加え、 30分間加熱還流した。混合物に水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物 142 (39.8 mg， 0. 11 mmol,収率 92%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 9.12 (s， 1H)， 8.93 (s， 1H)， 7.26 (s， 1H)， 4.06 (s， 3H)， 4.0
3
5-3.93 (m， 4H)， 3.44-3.35 (m， 2H)， 2.33 (s, 3H)， 2.17-2.09 (m， 1H)， 1.68-1.65 (m， 2H)， 1.59-1.42 (m， 11H). Mass (m/e): 372 (M+H)+ .
実施例 143
[0266] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル] N , N ジェチルビラジン 2 カルボキサミド（化合物 143) 参考例 25で得られる化合物 y (98.0 mg， 0.29 mmol)を DMF (2 mL)に溶解し、 WSC •HC1 (109 mg， 0.57 mmol)、 HOBt ' H 0 (87.3 mg， 0.57 mmol)およびジェチルアミ
2
ン（59 n 0.57 mmol)を加え、 80°Cで 2時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製することにより標記化合物 143 (60.0 mg， 0.15 mmol,収率 52%)を得た。 Ή-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 9.23 (s， 1H)， 8.62 (s， 1H)， 7.55 (s， 1H)， 4.04-3.69 (m， 4
H)， 3.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.41-3.33 (m， 4H)， 2.13-2.05 (m， 1H)， 1.67-1.63 (m， 2H)， 1.49-1.37 (m， 11H), 1.32-1.22 (m， 6H). Mass (m/e): 400 (M+H)+ .
実施例 144
[0267] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル] N メチル N プロピルビラジン 2 カルボキサミド（化合物 14 4)
ジェチルァミンをメチルプロピルァミンに代え、実施例 143と同様にして標記化合物 144 (188 mg， 0.47 mmol,収率 65%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 9.24-9.23 (m， 1H)， 8.61-8.60 (m， 1H)， 7.56-7.53 (m， 1H)
， 4.04-3.95 (m， 4H)， 3.54—3.27 (m， 4H)， 3.13—3.05 (m， 3H)， 2.17—2.06 (m， 1H)， 1.7 9-1.63 (m， 4H)， 1.49-1.36 (m， 11H), 1.04-0.77 (m， 3H). Mass (m/e): 400 (M+H)+ . 実施例 145
[0268] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレー4 ィル]—N ェチルー N— (2, 2, 2 トリフルォロェチノレ）ピラジンー2 力 ルポキサミド（化合物 145)
後述の実施例 216で得られる化合物 216 (70.0 mg， 0.17 mmol)を DMF (2 mL)に 溶角早し、水素化ナトリウム（32.9 mg， 0.83 mmol)およびョードエタン（67 μ L， 0.83 mm ol)を加え、室温で 1時間攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ り標記化合物 145 (35.0 mg， 0.08 mmol,収率 47%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 9.29-9.27 (m， 1H)， 8.83-8.66 (m， 1H)， 7.54-7.51 (m， 1H)
， 4.47-4.17 (m， 2H)， 4.04-3.96 (m， 4H)， 3.76-3.58 (m， 2H)， 3.39 (dt， J = 11.7, 2.0 Hz, 2H)， 2.17-2.00 (m， 1H)， 1.67—1.63 (m， 2H)， 1.49—1.38 (m， 11H), 1.35—1.20 (m， 3H). Mass (m/e): 454 (M+H)+ .
実施例 146
[0269] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル N ェチル N メチルビラジン 2 カルボキサミド（化合物 146) ジェチルァミンを N ェチルー N メチルァミンに代え、実施例 143と同様にして標 記化合物 146 (934 mg， 2.42 mmol,収率 83%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.29 (s， 1H)， 8.63 (s， 1H)， 7.59—7.56 (m， 1H)， 4.04—3.97
(m， 4H)， 3.66-3.36 (m， 4H)， 3.14—3.07 (m， 3H)， 2.17—2.04 (m， 1H)， 1.68—1.64 (m， 2 H)， 1.51 (s， 9H)， 1.47-1.42 (m， 2H)， 1.33-1.24 (m， 3H). Mass (m/e): 386 (M+H)+ . 実施例 147
[0270] 6— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル] N エトキシ N ェチルビラジン 2 カルボキサミド（化合物 14 7)
2, 2, 2—トリフルォロェチルァミンを O ェチルヒドロキシルァミンに代え、後述の 実施例 216、次いで実施例 145と同様にして標記化合物 147 (7.0 mg， 0.02 mmol, 収率 4%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.21 (s， 1H)， 8.73 (s， 1H)， 7.61 (s， 1H)， 4.38 (q, J = 7.0
Hz, 2H)， 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H)， 4.02 (dd， J = 11.9, 3.8 Hz, 2H)， 3.97 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.39 (dt， J = 11.9, 2.0 Hz, 2H)， 2.18—2.09 (m， 1H)， 1.68—1.63 (m， 2H)， 1.5 3-1.41 (m， 11H), 1.39-1.34 (m， 6H). Mass (m/e): 416 (M+H)+ .
実施例 148
[0271] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4ーィノレ N ェチノレー N （ピペリジン 1ーィノレ）ピラジン 2 力ノレボキサ ミド (化合物 148)
2, 2, 2—トリフルォロェチルァミンを 1—アミノビペリジンに代え、後述の実施例 21 6、次いで実施例 145と同様にして標記化合物 148 (29.0 mg， 0.06 mmol,収率 41%) を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.12 (s， 1H)， 9.05 (s， 1H)， 7.77 (s， 1H)， 4.43 (d， J = 11.2
Hz, 2H)， 4.07-3.93 (m， 6H)， 3.38 (dt， J = 11.9, 2.0 Hz, 2H)， 2.96 (dt， J = 11.9, 2.6 Hz, 2H)， 2.32-2.11 (m， 5H)， 1.79—1.62 (m， 4H)， 1.49—1.38 (m， 11H), 1.34-1.23 (m， 3H). Mass (m/e): 455 (M+H)+ . 実施例 149
[0272] 6—[2 16 ーブチルー1ー（テトラヒドロピランー4ーィルメチル）ー1^1ーィミダゾー ルー 4 ィル] N メトキシ N メチルビラジン 2 カルボキサミド（化合物 149 )
ジェチルァミンを N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩に代え、実施例 143と同 様にして標記化合物 149 (41.0 mg， 0.11 mmol,収率 91%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.27 (s， 1H)， 8.63 (s， 1H)， 7.58 (s， 1H)， 4.04-3.95 (m， 4
H)， 3.74 (s， 3H)， 3.41 (s， 3H)， 3.38 (dt， J = 11.7, 1.7 Hz, 2H)， 2.14-2.05 (m， 1H)， 1 .72-1.69 (m， 2H)， 1.49-1.35 (m， 11H). Mass (m/e): 388 (M+H)+ .
実施例 150
[0273] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル] N メチル N—（3—メチルォキセタン 3—ィルメチノレ）ピラジン 2 カルボキサミド（化合物 150)
メチルァミン塩酸塩および 3—（クロロメチル）ー3—メチルォキセタンを用い、後述 の実施例 216、次いで実施例 145と同様にして標記化合物 150 (23.0 mg， 0.05 mmo 1，収率 27%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.25-9.23 (m， 1H)， 8.61-8.59 (m， 1H)， 7.55-7.54 (m， 1H)
， 4.74-4.54 (m， 2H)， 4.43—4.28 (m， 2H)， 4.02 (dd， J = 11.7, 3.5 Hz, 2H)， 3.98 (d， J = 7.6 Hz, 2H)， 3.82-3.74 (m， 2H)， 3.43—3.32 (m， 2H)， 3.05 (s， 3H)， 2.08—2.04 (m， 1 H)， 1.67-1.62 (m， 2H)， 1.49-1.38 (m， 11H) 1.29-1.26 (m， 3H). Mass (m/e): 442 (M +H)+ .
実施例 151
[0274] 6— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ一 4 ィル] N ェチル N— (フラン一 2 ィルメチノレ）ピラジン 2—カルボキ サミド (化合物 151)
2, 2, 2 卜リフノレ才口ェチノレ ミンをフノレフリノレ ミン〖こ t免、後述の実施 ί列 216、 次いで実施例 145と同様にして標記化合物 151 (50 mg， 0.11 mmol,収率 69%)を 得た。 H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.24-9.23 (m， 1H)， 8.73-8.66 (m， 1H)， 7.54-7.41 (m， IH)
， 7.40-7.36 (m， 1H)， 6.39—6.22 (m， 2H)， 4.76—4.69 (m， 2H)， 4.04—3.92 (m， 4H)， 3.6 5-3.33 (m， 4H)， 2.17—2.15 (m， 1H)， 1.68—1.61 (m， 2H)， 1.49—1.36 (m， 11H), 1.26—1· 19 (m， 3H). Mass (m/e): 452 (M+H)+ .
実施例 152
[0275] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） IH—イミダゾー ノレ一 4 ィル] N ェチル N (ピリジン 3 ィルメチノレ）ピラジン 2—カルボ キサミド（実施例 152)
ジェチルァミンを 3 ピリジルメチルァミンに代え、後述の実施例 216、次いで実施 例 143と同様にして標記化合物 152 (36.0 mg， 0.08 mmol,収率 61%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.27-9.25 (m， 1H)， 8.83-8.57 (m， 3H)， 7.82-7.79 (m， IH)
， 7.54-6.89 (m， 2H)， 4.79—4.74 (m， 2H)， 4.04—3.80 (m， 4H)， 3.54—3.32 (m， 4H)， 2.1 7-2.08 (m， 1H)， 1.69-1.62 (m， 2H)， 1.49-1.35 (m， 11H), 1.27-1.22 (m， 3H). Mass ( m/e): 463 (M+H)+ .
実施例 153
[0276] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） IH—イミダゾー ルー 4 ィル] N , N ジメチルビラジン 2—カルボキサミド（化合物 153)
ジェチルァミンをジメチルァミン塩酸塩に代え、実施例 143と同様にして標記化合 物 153 (918 mg， 2.47 mmol,収率 71%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.25 (s， 1H)， 8.62 (s， 1H)， 7.57 (s， 1H)， 4.02 (dd， J = 11·
7， 3.5 Hz, 2H)， 3.97 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.38 (dt， J = 11.7, 2.1 Hz, 2H)， 3.17 (s， 3 H)， 3.10 (s， 3H)， 2.17-2.06 (m， 1H)， 1.68—1.62 (m， 2H)， 1.52-1.42 (m， 11H). Mass (m/e): 372 (M+H)+ .
実施例 154
[0277] 6— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） IH—イミダゾー ノレ 4 ィル] N メチル N— [2 （チォフェン 2 ィル）ェチル]ピラジン 2 カルボキサミド（化合物 154)
2—（2 アミノエチル）チォフェンおよびョードメタンを用い、後述の実施例 216、次 いで実施例 145と同様にして標記化合物 154 (8.0 mg， 0.02 mmol,収率 12%)を得 た。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.24-9.23 (m， 1H)， 8.59-8.43 (m， 1H)， 7.56-7.46 (m， IH)
， 7.11-7.08 (m， 1H)， 6.95—6.67 (m， 2H)， 3.98—3.68 (m， 6H)， 3.39—3.24 (m， 4H)， 3.1 8-3.00 (m， 3H)， 2.18-1.90 (m， 1H)， 1.64-1.55 (m， 2H)， 1.49-1.29 (m， 11H). Mass ( m/e): 468 (M+H)+ .
実施例 155
[0278] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） IH—イミダゾー ノレ一 4 ィル] N ェチル N (テトラヒドロフラン一 2 -ィルメチノレ）ピラジン 2 カルボキサミド（化合物 155)
2, 2, 2—トリフルォロェチルアミンをテトラヒドロフルフリルァミンに代え、後述の実 施例 216、次いで実施例 145と同様にして標記化合物 155 (56 mg， 0.12 mmol,収率 70%)を得た。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.24-9.21 (m， 1H)， 8.64-8.61 (m， 1H)， 7.56 (s， 1H)， 4.33
-4.12 (m， 1H)， 4.04-3.31 (m， 13H)， 2.18-2.08 (m， 1H)， 1.99-1.90 (m， 1H)， 1.71-1.6 2 (m， 4H)， 1.49-1.40 (m， 11H), 1.33-1.18 (m， 3H). Mass (m/e): 456 (M+H)+ .
実施例 156
[0279] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） IH—イミダゾー ノレ一 4 ィル]― N メチル N (チォフェン 2 ィルメチノレ）ピラジン 2 力ノレ ボキサミド（化合物 156)
2, 2, 2—トリフルォロェチルァミンを 2—チォフェンメチルァミンに、ョードエタンをョ 一ドメタンに代え、後述の実施例 216、次いで実施例 145と同様にして標記化合物 1 56 (43 mg， 0.09 mmol,収率 61%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.27-9.25 (m， 1H)， 8.80-8.67 (m， 1H)， 7.56-7.33 (m， IH)
， 7.31-7.26 (m， 1H)， 7.11-6.99 (m， 2H)， 4.91 (s， 2H)， 4.02-3.95 (m， 2H)， 3.89 (d， J = 7.2 Hz, 2H)， 3.36 (dq, J = 11.8, 2.5 Hz, 2H)， 3.12—3.09 (m， 3H)， 2.18-1.94 (m， 1 H)， 1.62-1.56 (m， 2H)， 1.49-1.26 (m， 11H). Mass (m/e): 454 (M+H)+ .
実施例 157 [0280] 6—[2 16 ーブチルー1ー（テトラヒドロピランー4ーィルメチル）ー1^1ーィミダゾー ノレ 4 ィル] N メチル N— [ 2 （メチルスルファニル）ェチル]ピラジン 2— カルボキサミド（化合物 157)
2, 2, 2—トリフルォロェチルァミンを 2—（メチルスルファ二ノレ）ェチルァミンに、ョー ドエタンをョードメタンに代え、後述の実施例 216、次いで実施例 145と同様にして標 記化合物 157 (43 mg， 0.09 mmol,収率 61%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.25 (s， 1H)， 8.74—8.63 (m， 1H)， 7.57 (s， 1H)， 4.02 (dd， J
= 11.7, 7.4 Hz, 2H)， 3.99 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.78—3.61 (m， 2H)， 3.38 (dt， J = 11.7 ， 1.5 Hz, 2H)， 3.17-3.15 (m， 3H)， 2.92-2.81 (m， 2H)， 2.18—1.98 (m， 4H)， 1.68—1.63 (m， 2H)， 1.49-1.36 (m， 11H). Mass (m/e): 432 (M+H)+ .
実施例 158
[0281] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ一 4 ィル]― N メチル N (ォキセタン一 3 -ィノレ）ピラジン 2 カルボキサ ミド (化合物 158)
2, 2, 2 トリフルォロェチルァミンを 3 ァミノォキセタンに、ョードエタンをョードメ タンに代え、後述の実施例 216、次いで実施例 145と同様にして標記化合物 158 (2 6 mg， 0.06 mmol,収率 14%)を得た。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.27-9.24 (m， 1H)， 8.66-8.65 (m， 1H)， 7.57-7.46 (m， 1H)
， 5.60-5.15 (m， 1H)、 4.98—4.74 (m， 4H)， 4.04—3.96 (m， 4H)， 3.41—3.24 (m， 5H)， 2.1 6-2.04 (m， 1H)， 1.67-1.63 (m， 2H)， 1.52-1.45 (m， 11H). Mass (m/e): 414 (M+H)+ . 実施例 159
[0282] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル] N ェチル N— [ 2 （メチルスルファ二ノレ）ェチル]ピラジン 2— カルボキサミド（化合物 159)
2, 2, 2—トリフルォロェチルァミンを 2—（メチルスルファニル）ェチルァミンに代え 、後述の実施例 216、次いで実施例 145と同様にして標記化合物 159 (45 mg， 0.10 mmol,収率 37%)を得た。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.25 (s， 1H)， 8.74—8.64 (m， 1H)， 7.57—7.53 (m， 1H)， 4.05 -3.96 (m， 4H)， 3.74-3.37 (m， 6H)， 2.96-2.82 (m， 2H)， 2.24-1.95 (m， 4H)， 1.67-1.62 (m， 2H)， 1.52-1.41 (m， 11H), 1.33-1.23 (m， 3H). Mass (m/e): 446 (M+H)+ .
実施例 160
[0283] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ一 4 ィル] N ェチル N— ( 2 メタンスルホ二ルェチノレ）ピラジン 2 力ノレ ボキサミド（化合物 160)
実施例 159で得られる化合物 159 (39.2 mg， 0.09 mmol)をクロ口ホルム（1 mL)に溶 解し、 m—クロ口過安息香酸（45.6 mg， 0.26 mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。 混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物 160 (1 8 mg， 0.04 mmol,収率 42%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.29-9.24 (m， 1H)， 8.86-8.66 (m， 1H)， 7.63-7.50 (m， 1H)
， 4.05-3.91 (m， 6H)， 3.62—3.33 (m， 6H)， 3.09—2.76 (m， 3H)， 2.18—2.07 (m， 1H)， 1.6 7-1.62 (m， 2H)， 1.49—1.41 (m， 11H), 1.30—1.26 (m， 3H). Mass (m/e): 478 (M+H)+ . 実施例 161
[0284] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ一 4 ィル] N メチノレ一 N— (3 メチルスルファニルプロピノレ）ピラジン一 2— カルボキサミド（化合物 161)
2, 2, 2 トリフルォロェチルァミンを 3 メチルスルファニルプロピルァミンに、ョー ドエタンをョードメタンに代え、後述の実施例 216、次いで実施例 145と同様にして標 記化合物 161 (68 mg， 0.15 mmol,収率 38%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.26-9.24 (m， 1H)， 8.64-8.62 (m， 1H)， 7.57 (s， 1H)， 4.02
(dd， J = 10.9, 3.9 Hz, 2H)， 3.99 (d， J = 7.6 Hz、 2H)， 3.70—3.34 (m， 4H)， 3.15—3.09 (m， 3H)， 2.65-2.37 (m， 2H)， 2.18-1.90 (m， 6H)， 1.67-1.63 (m， 2H)， 1.52-1.41 (m， 1 1H). Mass (m/e): 446 (M+H)+ .
実施例 162
[0285] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4ーィノレ] N— (3 メタンスルフィニルプロピル） N メチルビラジン一 2 力 ルポキサミド（化合物 162)
実施例 161で得られる化合物 161 (57.0 mg， 0.13 mmol)をクロ口ホルム（1 mL)に溶 解し、 m—クロ口過安息香酸（45.7 mg， 0.26 mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。 混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物 162 (1 8.0 mg， 0.04 mmol, 31%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.26 (s, 1H)， 8.67—8.63 (m， 1H)， 7.65—7.59 (m， 1H)， 4.03
-3.97 (m， 4H)， 3.86—3.55 (m， 2H)， 3.4—3.35 (m， 2H)， 3.17—3.14 (m， 3H)， 2.87—2.53 (m， 5H)， 2.34-2.07 (m， 3H)， 1.67-1.63 (m， 2H)， 1.49-1.37 (m， 11H). Mass (m/e): 4 62 (M+H)+
実施例 163
[0286] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル] N— (3 メタンスルホニルプロピル） N メチルビラジン一 2 力 ルポキサミド（化合物 163)
実施例 162におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製において、化合 物 163 (20 mg， 0.04 mmol, 31%)を得た。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.30-9.27 (m， 1H)， 8.70-8.63 (m， 1H)， 7.69-7.58 (m， 1H)
， 4.04-3.97 (m， 4H)， 3.77—3.35 (m， 4H)， 3.22—3.05 (m， 5H)， 2.98—2.90 (m， 3H)， 2.4 2-2.10 (m， 3H)， 1.64-1.59 (m， 2H)， 1.52-1.37 (m， 11H). Mass (m/e): 478 (M+H)+ . 実施例 164
[0287] { 3— [2— tert ブチル一（1—テトラヒドロピラン一 4 ィルメチノレ)一 1H イミダゾー ノレ一 4 ィル]フエ二ル}シクロプロピルメタノン（化合物 164)
工程 1
3 ョード安息香酸 (3.01 g， 12.1 mmol)を DMF (30 mL)に溶解し、 HOBt - H20(2 .45 g， 18.1 mmol), WSC - HC1 (3.02 g， 15.8 mmol), N, O ジメチルヒドロキシルアミ ン塩酸塩（1.30 g， 13.3 mmol) およびトリエチノレアミン（1.86 mL, 14.6 mmol)を加え て、室温で 4時間攪拌した。混合物に水（60 mL)を加えた後、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残查をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /n—ヘプタン =100/0〜50/50)で 精製し、 3 ョード—N メトキシ— N メチルベンズアミド（3.23 g，収率 82%)を得た
〇
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.02 (dd， J =1.3, 1.3 Hz, 1H)， 7.79 (ddd, J = 7.9, 1.3, 1.
0 Hz, 1H)， 7.64 (ddd, J = 7.9, 1.3, 1.0 Hz, 1H)， 7.14 (dd， J = 7.9, 7.9 Hz, 1H)， 3.55 (s， 3H), 3.35 (s， 3H).
工程 2
参考例 21で得られる化合物 u (0.191 g， 0.548 mmol)を THF (4.0 mL)に溶解した後 、 一78°Cに冷却した。ついで n-ブチルリチウムの n-へキサン溶液（1.6 mol/L; 0.51 m L， 0.82 mmol)を加え、同温度で 0.5時間攪拌した後、トリメトキシボラン（0.19 mL, 1.7 0 mmol)を加え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応混合物に上記で得られた 3 ョード—N —メトキシ一 N メチルベンズアミド（189 mg， 0.58 mmol)、ジフエニルホスフイノフエ 口センパラジウムジクロリドのジクロロメタン錯体（36 mg， 0.04 mmol)およびナトリウム t ert ブトキシド（158 mg， 1.64 mmol)を加え、 50°Cで 3時間攪拌した。混合物に水（10 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残查を NHシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /n—ヘプタン =100/0〜40/60)で精製し、 3 — [2 tert ブチルー（1ーテトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾール 4 ィル]—N メトキシー N メチルベンズアミド（174 mg，収率 83%)を得た。 'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.99 (dd， J = 1.5, 1.5 Hz, 1H)， 7.91 (ddd, J = 7.6, 1.5, 1.
5 Hz, 1H)， 7.48 (ddd, J = 7.6, 1.5, 1.5 Hz, 1H)， 7.37 (dd， J = 7.7, 7.7 Hz, 1H)， 7.16 (s， 1H)， 4.06-3.97 (m， 2H)， 3.93 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.58 (s， 3H)， 3.44-3.32 (m， 2
H)， 3.36 (s， 3H)， 2.14-1.99 (m， 1H)， 1.71-1.16 (m， 2H)， 1.54-1.42 (m， 2H)， 1.40 (s， 9H) .
工程 3
上記で得られた 3— [2— tert ブチルー（1ーテトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H イミダゾール一 4—ィル]—N メトキシ一 N メチルベンズアミド（56 mg， 0.15 mmol)を THF (2.0 mL)に溶解し、 0°Cに冷却した。この溶液にシクロプロピルマグネシ ゥムブ口ミドの THF溶液（0.5 mol/L; 435 n 0.22 mmol)を加え、同温度で 1時間攪 拌した後、室温でさらに 1時間攪拌した。さらにシクロプロピルマグネシウムプロミドの THF溶液（0.5 mol/L; 435 n 0.22 mmol)を追加した後、室温で 2時間攪拌した。混 合物にメタノール（5 mL)および水（5 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得ら れた残查をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =10 0/0〜90/10)で精製し、標記化合物 164 (4 mg， 0.01 mmol,収率 7%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.33 (dd， J = 1.5, 1.5 Hz, 1H)， 8.01 (ddd, J = 7.7, 1.5, 1.
5 Hz, 1H)， 7.84 (ddd, J = 7.7, 1.5, 1.5 Hz, 1H)， 7.45 (dd， J = 7.7, 7.7 Hz, 1H)， 7.21 (s， 1H)， 4.08-3.97 (m， 2H)， 3.94 (d， J = 7.5 Hz, 2H)， 3.46-3.33 (m， 2H)， 2.84—2.67 (m， 1H)， 2.17-2.01 (m， 1H)， 1.76—1.61 (m， 2H)， 1.74 (s， 9H)， 1.53—1.44 (m， 2H)， 1.
31-1.21 (m， 2H)， 1.13-1.01 (m， 2H). Mass (m/e): 367 (M+H)+ .
実施例 165
6— [2 tert ブチルー 1 （テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1 H—イミダゾー ルー 4 ィル]インダン 1 オン（化合物 165)
工程 1
6 ブロモインダン 1 オン（300 mg， 1.42 mmol)、ビス（ピナコラート）ジボロン（43 3 mg， 1.70 mmol) , [ 1 , 1 '―ビス（ジフエ二ノレフォスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジゥ ム 塩化メチレン錯体（116 mg， 0.142 mmol)、および酢酸カリウム（417 mg， 4.26 mmo 1)を DMF (3.0 mL)に溶解し、 80°Cで 3時間攪拌した。室温まで放冷した後、混合物に 水を加え、セライトを通して濾過し、濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェ チル = 10/1→2/1)で精製することにより 6—（4， 4， 5， 5 テトラメチル [ 1， 3， 2]ジ ォキサボラン 2—ィル）インダン 1 オンを得た（286 mg, 1.11 mmol,収率 78%)。 'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.24 (s， 1H)， 7.99 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.47 (d， J = 7.6 Hz
， 1 H)， 3.19-3.12 (m， 2H)， 2.71-2.67 (m， 2H)， 1.34 (s， 12H). Mass (m/e): 259 (M+ Η)+·
工程 2
参考例 21で得られる化合物 u (316 mg， 0.91 mmo)を、 1 , 4 ジォキサン一水（2/ 1) (6 mL)に溶解し、上記で得られた 6—（4， 4， 5， 5 テトラメチル [1， 3， 2]ジォキ サボランー2—ィル）インダン 1 オン（281 mg， 1.09 mmol)、炭酸ナトリウム（289 m g， 2.73 mmol)および [ 1 , 1 '—ビス（ジフエニルフォスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジ ゥム塩化メチレン錯体（74 mg， 0.09 mmol)を加え、 80°Cで 1時間撹拌した。室温まで 放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 95/5)で精 製することにより標記化合物 165を得た（191 mg， 0.54 mmol,収率 60%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.13 (dd， J = 8.0, 1.6 Hz, 1H)， 8.04 (d， J = 1.6 Hz, 1H)，
7.46 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.18 (s， 1H)， 4.06—3.97 (m， 2H)， 3.94 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.43-3.32 (m， 2H)， 3.18-3.09 (m， 2H)， 2.76-2.68 (m， 2H)， 2.14-2.00 (m， 1H)， 1.72- 1.61 (m， 2H)， 1.53-1.33 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H). Mass (m/e): 353 (M+H)+.
実施例 166
4— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4ーィル ]ー2 ェチルー 2， 3 ジヒドロイソインドールー 1 オン（化合物 166) 後述の実施例 217で得られる化合物 217 (100 mg， 0.28 mmol)の DMF(2.0 mL)溶 液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム（14 mg， 0.35 mmol)を加え、室 温で 30分撹拌した。次いで、よう化工チル（90 1.13 mmol)を加え、混合物を室温 で 1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 95/5)で精製し、得られた粗 結晶をヘプタンでリスラリーすることにより標記化合物 166を得た（80 mg, 0.21 mmol, 収率 74%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.74 (dd， J = 7.4, 1.0 Hz, 1H)， 7.68 (dd， J = 7.3, 1.0 Hz,
1H)， 7.40 (dd， J = 7.4, 7.3 Hz, 1H)， 7.17 (s， 1H)， 4.75 (s， 2H)， 4.04—3.94 (m， 2H)， 3.96(d, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.71 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.44—3.31 (m， 2H)， 2.16—1.98 (m， 1H)， 1.72-1.59 (m， 2H)， 1.53— 1.35(m， 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1.29 (t， J = 7.2 Hz, 3H).
Mass (m/e): 382 (M+H)+.
実施例 167
5— [ 2 tert -ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 イノレメチノレ） 1 H イミダゾー ルー 4 ィル] 2—フルォロ N , N ジメチルベンズアミド（化合物 167) 工程 1
5 ブロモー 2 フルォロ安息香酸（500 mg， 2.23 mmol)を DMF (5.0 mL)に溶解し 、ジメチルァミン塩酸塩（223 mg， 2.72 mmol)、 WSC *HC1 (511 mg， 2.66 mmol)、 H OBt-H 0 (410 mg， 2.68 mmol)および炭酸カリウム（367 mg， 2.66 mmol)を加え、室
2
温で 3時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 50/5 0)で精製することにより 5 ブロモー 2 フルオロー N， N ジメチルベンズアミドを得 た（550 mg， 2.23 mmol,収率 99%)。
1H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.55—7.45 (m， 2H)， 7.03—6.95 (m， 1H)， 3.12 (s, 3 H)， 2.
3
94 (d， J = 1.3 Hz, 3H).
工程 2
6 ブロモインダン 1 オンの代わりに上記で得られた 5 ブロモー 2 フルォロ - N, N ジメチルベンズアミドを用い、実施例 165の工程 1と同様にして 2 フルォロ - N, N—ジメチルー 5—（4， 4， 5， 5 テトラメチル [1， 3， 2]ジォキサボランー2 ィ ル）ベンズアミドを得た（654 mg， 2.23 mmol,収率 99%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.87—7.77 (m， 2H)， 7.11-7.04 (m， 1H)， 3.12 (s, 3H)， 2.9
3
2 (d, J = 1.3 Hz, 3H)， 1.33 (s， 12H). Mass (m/e): 294 (M+H)+.
工程 3
6 - (4, 4， 5， 5 テトラメチル [1， 3， 2]ジォキサボラン 2 ィル）インダン 1 オンの代わりに上記で得られた 2 フルオロー N, N ジメチルー 5—（4， 4， 5， 5— テトラメチル [1， 3， 2]ジォキサボランー2 ィル)ベンズアミドを用い、実施例 165の 工程 2と同様にして標記化合物 167を得た（730 mg， 1.89 mmol,収率 66%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.85-7.82 (m， 1H)， 7.72 (dd， J = 6.2, 2.0 Hz, 1H)， 7.11-7
3
.02 (m， 2H)， 4.06-3.96 (m， 2H)， 3.92 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.45—3.30 (m， 2H)， 3.14 ( s， 3H)， 2.94 (d， J = 1.5 Hz, 3H)， 2.13-1.98 (m， 1H)， 1.72-1.57 (m， 2H)， 1.50-1.32 ( m， 2H)， 1.46 (s， 9H). Mass (m/e): 388 (M+H)+.
実施例 168
4— [ 2 tert -ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 イノレメチノレ） 1 H イミダゾー ルー 4 ィル] N ェチル N メチルキノリン 2 カルボキサミド（化合物 168) 工程 1
4 ヒドロキシキノリン一 2 カルボン酸（1.00 g， 5.29 mmol)を DMF ( 10 mL)に溶解 し、 N ェチノレメチノレアミン（91 ii L, 10.6 mmol)、 WSC . HCK2.03 g， 10.6 mmol)お よび HOBt'H 0 ( 1.62 g， 10.6 mmol)を加え、室温で 3時間撹拌した。混合物に炭酸
2
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 95/5)で精製することにより N ェチル
—4 ヒドロキシ一 N メチル一キノリン一 2—カルボキサミドを得た（615 mg， 2.67 m mol,収率 50%) o
Mass (m/e): 231 (M+H)+.
工程 2
上記で得られた N ェチルー 4ーヒドロキシー N メチルキノリン 2 カルボキサミ ド（615 mg， 2.67 mmol)をピリジン（8.0 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、氷冷下でト リフルォロメタンスルホン酸無水物（1.0 mL, 5.92 mmol)を加え、室温で 30分撹拌した 。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 98/2)で精製し、 N ェ チル N メチル 4 トリフルォロメタンスルホニルォキシキノリン 2 カルボキサ ミドを得た（914 mg， 2.52 mmol,収率 94%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.19 (dd， J = 8.3, 3.6 Hz, 1H)， 8.10 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.92-7.84 (m， 1H)， 7.82-7.72 (m， 2H)， 3.78-3.46 (m， 2H)， 3.23-3.15 (m， 3H)， 1.37- 1.27 (m， 3H) . Mass (m/e): 363 (M+H)+.
工程 3
実施例 108の工程 1で得られる化合物 2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピラン 4ーィノレ）メチルー 4 トリブチルスタニルー 1H—イミダゾール（99 mg， 0.19 mmol)を DMF (1.0 mL)に溶解し、上記で得られた N ェチル 4—トリフルォロメタンスルホ ニルォキシ一 N メチルキノリン一 2 カルボキサミド（96 mg， 0.39 mmol)、テトラキス (トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (23 mg， 0.02 mmol)および塩化リチウム（41 m g， 0.98 mmol)を加え、 100°Cで 1時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物にフッ 化カリウム水溶液を加え、室温で 1時間撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液 に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲノレ カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 95/5)で精製することにより標記 化合物 168を得た（14 mg， 0.03 mmol,収率 17%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 9.03—8.94 (m， 1H)， 8.12—8.02 (m， 1H) 7.87 (s, 1H)， 7.74-
7.63 (m， 1H)， 7.61-7.53 (m， 1H)， 7.36 (s, 1H)， 4.06-3.95 (m， 4H)， 3.78-3.46 (m， 2 H)， 3.46-3.30 (m， 2H)， 3.18—3.07 (m， 3H)， 2.17-2.04 (m， 1H)， 1.74-1.60 (m， 2H)， 1 .55-1.35 (m， 2H)， 1.53 (s， 9H)， 1.35-1.18 (m， 3H). Mass (m/e): 435 (M+H)+.
実施例 169
5— [ 2 tert -ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 イノレメチノレ） 1 H イミダゾー ルー 4 ィル]—N, N ジェチルー 2 フルォロニコチンアミド（化合物 169) 工程 1
化合物 cの代わりに 5 ブロモー 2 フルォロニコチン酸を用い、実施例 9と同様に して 5 ブロモ N, N ジェチルー 2 フルォロニコチンアミドを得た（31 mg， 0.11 mmol, 75%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.32—8.28 (m， 1H)， 7.90 (dd， J = 7.8, 2.5 Hz, 1H)， 3.57 ( q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 1.26 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.14 (t， J = 7. 1 Hz, 3H). Mass (m/e): 275， 277 (M+H)+. 工程 2
N ェチルー N メチル 4 トリフルォロメタンスルホニルォキシキノリン 2 力 ノレボキサミドの代わりに上記で得られた 5 ブロモー Ν, Ν ジェチル 2 フルォロ ニコチンアミドを用い、実施例 168の工程 3と同様にして標記化合物 169を得た (8.0 mg， 0.02 mmol,収率 17%) 0
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.57 (dd， J = 2.3, 1.2 Hz, 1H)， 8.14 (dd， J = 8.8, 2.3 Hz,
1H)， 7.14 (s， 1H)， 4.06-3.98 (m， 2H)， 3.94 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.45-3.33 (m， 2H)， 3.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 2.14-2.00 (m， 1H)， 1.71-1.59 (m， 2H)， 1.51-1.35 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H)， 1.27 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.12 (t， J = 7. 1 Hz, 3H) . Mass (m/e): 417 (M+H)+.
実施例 170
6 ァミノ一 5— [2 tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H イミダゾールー 4 ィル]—N ェチルー N メチルニコチンアミド（化合物 170) 工程 1
4ーヒドロキシキノリン 2 力ルボン酸の代わりに 6 アミノー 5 ブロモニコチン酸 を用い、実施例 168の工程 1と同様にして 6 アミノー 5 ブロモ N ェチル N— メチルニコチンアミドを得た（501 mg， 1.94 mmol, 84%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.13 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7.80 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 5.11 ( s， 2H)， 3.46 (brs, 2H)， 3.04 (s， 3H)， 1.21 (t， J = 7.2 Hz, 3H). Mass (m/e): 258， 260 (M+H)+.
工程 2
N ェチルー N メチル 4 トリフルォロメタンスルホニルォキシキノリン 2 力 ルポキサミドの代わりに上記で得られた 6—アミノー 5—ブロモー N ェチルー N メ チルニコチンアミドを用い、実施例 168の工程 3と同様にして標記化合物 170を得た (52 mg， 0.13 mmol,収率 60% )。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.03 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 7.76 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 7.19 ( s， 1H)， 6.92 (brs, 2H)， 4.07—3.97 (m， 2H)， 3.94 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.57—3.30 (m， 4 H)， 3.05 (s， 3H)， 2.06-1.96 (m， 1H)， 1.72-1.54 (m， 2H)， 1.54-1.32 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1.33-1.14 (m， 3H). Mass (m/e): 400 (M+H)+.
実施例 171
[0294] 8— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ一 4 ィル]—N —ェチル一 N メチルイミダゾ [1， 2— a]ピリジン一 6 カルボキ サミド (化合物 171)
工程 1
実施例 170の工程 1で得られる 6 アミノー 5 ブロモー N ェチルー N メチル二 コチンアミド（250 mg， 0.97 mmol)をエタノーノレ（2.5 mL)に溶解し、クロロアセトアルデ ヒド 50%水溶液を加えて、還流下、終夜攪拌した。室温まで放冷後、混合物に炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルム/イソプロパノール 混合溶液で抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =98 /2)で精製し、 8—ブロモ N ェチノレ一 N メチノレイミダゾ [1， 2— a]ピリジン一 6 カルボキサミドを得た（65 mg， 0.23 mmol,収率 24%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.31 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 7.75 (d， J = 1.2 Hz, 1H)， 7.71 ( d， J = 1.2 Hz, 1H)， 7.49 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 3.49 (brs, 2H)， 3.07 (s， 3H)， 1.24 (t， J = 7.1 Hz, 3H). Mass (m/e): 282， 284 (M+H)+.
工程 2
N ェチルー N メチル 4 トリフルォロメタンスルホニルォキシキノリン 2 力 ルポキサミドの代わりに上記で得られた 8—ブロモー N ェチル N メチルイミダゾ [1， 2— a]ピリジンー6 カルボキサミドを用い、実施例 168の工程 3と同様にして標 記化合物 171を得た（15 mg， 0.04 mmol,収率 22% )。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.26 (s， 1H)， 8.22 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 8.06 (d， J = 1.5 H z， 1H)， 7.70 (d， J = 1.2 Hz, 1H)， 7.62 (d， J = 1.2 Hz, 1H)， 4.04-3.96 (m， 4H)， 3.59- 3.33 (m， 4H)， 3.10 (s， 3H)， 2.28—2.17 (m， 1H)， 1.71-1.57 (m， 2H)， 1.52-1.38 (m， 2 H)， 1.50 (s， 9H)， 1.32-1.23 (m， 3H). Mass (m/e): 424 (M+H)+.
実施例 172
[0295] 4— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4ーィノレ]—N, N ジェチルピリミジン一 2 カルボキサミド（化合物 172) 工程 1
化合物 8の代わりに実施例 218で得られる化合物 218を用い、参考例 2と同様にし て 4— [2 tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H—イミダゾ 一ルー 4 ィノレ]ピリミジン一 2 カルボン酸 n プロピルを得た（27 mg， 0.08 mmol, 収率 44% )。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.78 (d， J = 5.3 Hz, 1H)， 8.03 (d， J = 5.3 Hz, 1H)， 7.88 (s
， 1H)， 4.42 (t， J = 6.9 Hz, 2H)， 4.07-3.95 (m， 4H)， 3.48-3.33 (m， 2H)， 2.21-2.08 (m ， 1H)， 1.89 (tt， J = 7.4, 6.9 Hz, 2H)， 1.69-1.56 (m， 2H)， 1.53-1.34 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1.04 (t， J = 7.4 Hz, 3H). Mass (m/e): 387 (M+H)+.
工程 2
化合物 bの代わりに上記で得られた 4 [2— tert ブチルー 1 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル） 1H—イミダゾールー 4ーィノレ]ピリミジンー2 力ルボン酸 n— プロピルを用い、参考例 3と同様にして 4 [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロビラ ン 4 ィルメチル） 1 H イミダゾール 4 ィル]ピリミジン 2 カルボン酸を得 た（53 mg， 0.15 mmol,収率 99% )。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.78 (d， J = 5.3 Hz, 1H)， 8.09 (d， J = 5.3 Hz, 1H)， 7.92 (s
， 1H)， 4.09-3.95 (m， 4H)， 3.47—3.33 (m， 2H)， 2.23—2.07 (m， 1H)， 1.72-1.57 (m， 2H) ， 1.55-1.36 (m， 2H)， 1.49 (s， 9H). Mass (m/e): 345 (M+H)+.
工程 3
化合物 cの代わりに上記で得られた 4 [2 tert ブチルー 1 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル） 1H—イミダゾールー 4ーィノレ]ピリミジンー2 力ルボン酸を用い 、実施例 9と同様にして標記化合物 172を得た（45 mg， 0.11 mmol,収率 75% )。 'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.65 (d， J = 5.3 Hz, 1H)， 7.88 (d， J = 5.3 Hz, 1 H)， 7.75
(s， 1H)， 4.04-3.95(m, 2H)， 3.95 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.60 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.43 -3.32 (m， 2H)， 3.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 2.17-2.07 (m， 1H)， 1.68-1.56 (m， 2H)， 1.5 2-1.36 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H)， 1.30 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.14 (t， J = 7.1 Hz, 3H). Mas s (m/e): 400 (M+H)+. 実施例 173
[0296] 5—[2 16 ーブチルー1ー（テトラヒドロピランー4ーィルメチル）ー1^1ーィミダゾー ルー 4 ィル] N, N ジェチル 2 (メチルァミノ）ベンズアミド（化合物 173) 実施例 66で得られる化合物 66 (55 mg， 0.13 mmol)をメチルァミン 40%水溶液（0.5 mL)に溶解し、マイクロ波化学合成装置（CEM Discover)中、 180°Cで 1時間攪拌した 。室温まで放冷後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 97/3) で精製し、標記化合物 173を得た（2.2 mg， 0.01 mmol,収率 8%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.64 (dd， J = 8.4, 1.8Hz, 1H)， 7.50 (d， J= 1.8 Hz, 1H)， 6.
92 (s， 1H)， 6.66 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 4.04—3.95 (m， 2H)， 3.89 (d， J = 6.9 Hz, 2H)， 3. 50-3.30 (m， 6H)， 2.82 (s，3H)， 2.12-1.95 (m， 1H)， 1.70—1.60 (m， 2H)， 1.55-1.33 (m， 2H)， 1.46 (s， 9H)， 1.20 (t， J = 7.3 Hz, 6H). Mass (m/e): 427 (M+H)+.
実施例 174
[0297] 3 ァセチルー 5— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4ーィルメチル） 1 H イミダゾール 4 ィル] N, N ジェチルベンズアミド（化合物 174)
化合物 43の代わりに実施例 67で得られる化合物 67を用い、実施例 49と同様にし て標記化合物 174を得た（73 mg， 0.17 mmol,収率 42%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.33 (s， 1H)， 8.00 (s， 1H)， 7.77 (s， 1H)， 7.21 (s， 1H)， 4.0
8-3.89 (m， 4H)， 3.63—3.27 (m， 6H)， 2.63 (s, 3H)， 2.17-2.00 (m， 1H)， 1.73—1.56 (m， 2H)， 1.55-1.33 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1.31-1.13 (m， 6H). Mass (m/e): 440 (M+H)+. 実施例 175
[0298] 3— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル] N , N ジェチル 5 （ 1ーヒドロキシェチノレ）ベンズアミド（化合物 175)
化合物 fの代わりに実施例 174で得られる化合物 174を用い、実施例 30と同様にし て標記化合物 175を得た（64 mg， 0.15 mmol,収率 80%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.83—7.80 (m， 1H)， 7.65—7.61 (m， 1H)， 7.22—7.19 (m， 1H) ， 7.13 (s， 1H)， 4.93 (q, J = 6.1 Hz, 1H)， 4.06-3.94 (m， 2H)， 3.92 (d， J = 7.6 Hz, 2H) ， 3.62-3.12 (m， 6H)， 2.14-2.00 (m， 1H)， 1.91 (brs, 1H)， 1.70—1.56 (m， 2H)， 1.55—1· 32 (m， 2H)， 1.52 (d， J = 6.1 Hz, 3H)， 1.47 (s， 9H)， 1.27-1.09 (m， 6H). Mass (m/e): 442 (M+H)+.
実施例 176
[0299] 6— [2 tert ブチル 1— (3， 6 ジヒドロ一 2H ピラン一 4 ィルメチル） 1H -イミダゾール 4 ィル] N メチノレ一 N プロピルビラジン - 2—カルボキサミド (化合物 176)
工程 1
(テトラヒドロピランー4 ィル）メタノールの代わりにジャーナル.ォブ.アメリカン.ケ ミカル'ソサイァティ（J. Am. Chem. So ）第 125巻、 p.4704 (2003)に記載の方法で得 られる（3， 6 ジヒドロー 2H—ピランー4 ィル）メタノールを用い、実施例 45の工程 2と同様にして（3， 6 ジヒドロ一 2H ピラン一 4 ィル)メチルメタンスルホナートを 得た（19 mg， 0.10 mmol,収率 57%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 5.94-5.90 (m， 1 H)， 4.65-4.63 (m， 2H)， 4.20-4.15 (m， 2H
)， 3.85-3.80 (m， 2H)， 3.03 (s， 3H)， 2.22-2.16 (m， 2H).
工程 2
4一べンジルー 2 （クロロメチル）モルホリンの代わりに上記で得られた（3， 6 ジヒ ドロ 2H ピラン— 4 ィル)メチルメタンスルホナートを用いて、後述の実施例 177 と同様にして、標記化合物 176を得た（16 mg， 0.04 mmol,収率 24%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.25—9.23 (m， 1H)， 8.63—8.61 (m， 1H)， 7.52—7.46 (m， 1H)
， 5.48-5.42 (m， 1H)， 4.64 (s, 2H)， 4.18—4.12 (m， 2H)， 3.84—3.77 (m， 2H)， 3.58—3.25 (m， 2H)， 3.14-3.04 (m， 3H)， 2.12-2.02 (m， 2H)， 1.82-1.63 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1. 05-0.76 (m， 3H). Mass (m/e): 398 (M+H)+ .
実施例 177
[0300] 6— [1—（4一べンジルモルホリン 2 ィルメチル） 2 tert ブチノレー 1H—イミ ダゾール 4 ィル] N メチル N—プロピルビラジン 2 カルボキサミド（化合 物 177) 参考例 22で得られる化合物 v (667 mg， 2.21 mmol)を DMF (7.0 mL)に溶解し、ジャ ーナル 'ォブ 'メデイシナル 'ケミストリー（J. Med. Chem.)第 33巻、 ρ· 1406 (1990)に記 載の方法で得られる 4一べンジルー 2 （クロロメチル）モルホリン（600 mg， 2.65 mmo 1)および炭酸セシウム（3.59 g， 11.0 mmol)を加え、 90°Cで終夜攪拌した。混合物に 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 95/5)で精製することにより、標記 化合物 177を得た（336 mg， 0.68 mmol,収率 31%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.24—9.20 (m， 1H)， 8.63—8.61 (m， 1H)， 7.68—7.64 (m， IH)
， 7.37-7.24 (m， 5H)， 4.12-4.07 (m， 2H)， 3.92—3.82 (m， 2H)， 3.67—3.27 (m， 5H)， 3.1 5-3.06 (m， 3H)， 2.85-2.62 (m， 2H)， 2.25-2.12 (m， 1H)， 2.04-1.93 (m， 1H)， 1.79-1.6 5 (m， 2H)， 1.46 (s， 9H)， 1.05—0.78 (m， 3H). Mass (m/e): 491 (M+H)+.
実施例 178
[0301] 6— [2 tert ブチルー 1 （モルホリン— 2 ィルメチル） IH—イミダゾールー 4 -ィル] N メチル N プロピルビラジン - 2—カルボキサミド（化合物 177) 工程 1
化合物 70の代わりに実施例 177で得られる化合物 177を用い、実施例 87と同様 の処理を行うことにより標記化合物 178を得た（111 mg， 0.28 mmol,収率 47%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.24—9.21 (m， 1H)， 8.64—8.61 (m， 1H)， 7.69—7.65 (m， IH)
， 4.12-4.07 (m， 2H)， 3.97—3.71 (m， 2H)， 3.64—3.27 (m， 3H)， 3.16—3.06 (m， 3H)， 3.0 2-2.79 (m， 3H)， 2.72—2.61 (m， 1H)， 2.25 (brs, 1H)， 1.80-1.67 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1.06-0.79 (m， 3H). Mass (m/e): 401 (M+H)+.
実施例 179
[0302] 6— [1一 （4一べンジルー 5 ォキソモルホリン 2 ィルメチル） 2 tert ブチノレ - 1H-イミダゾール 4—ィル] N メチル N プロピルビラジン - 2—カルボ キサミド (化合物 179)
4 -ベンジル 2 (クロロメチル）モルホリンの代わりに US636218に記載の方法で 得られる 4 ベンジル 2 クロロメチルモルホリン 3 オンを用レ、、実施例 177の 工程 1と同様にして、標記化合物 179を得た（120 mg， 0.24 mmol,収率 13%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 9.24-9.21 (m， 1H)， 8.64-8.62 (m， 1H)， 7.64-7.60 (m， 1H)
， 7.41-7.23 (m， 5H)， 4.72-4.56 (m， 2H)， 4.46-4.35 (m， 1H)， 4.24-3.98 (m， 4H)， 3.5 9-3. 15 (m， 4H)， 3.16—3.03 (m， 3H)， 1.79—1.65 (m， 2H)， 1.44 (s， 9H)， 1.05—0.77 (m， 3H). Mass (m/e): 505 (M+H)+.
実施例 180
6—[2 16 ーブチルー1ー（1， 1ージォキソテトラヒドロチォピラン一 4 ィルメチル） - 1H-イミダゾール 4—ィル] N メチル N プロピルビラジン - 2—カルボ キサミド (化合物 180)
工程 1
(テトラヒドロピラン 4 ィル)メタノールの代わりに米国特許出願第 2007/082931 号明細書に記載の方法で得られる（テトラヒドロチォピラン一 4—ィル)メタノールを用 い、実施例 45の工程 2と同様にして（テトラヒドロチォピラン一 4 ィル）メチルメタンス ノレホネートを得た（870 mg， 4. 14 mmol,収率 59%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 4.04 (d， J = 6.4 Hz, 2H)， 3.01 (s， 3 H)， 2.81—2.56 (m， 4H
)， 2.15-2.04 (m， 2H)， 1.89—1.71 (m， 1H)， 1.56—1.38 (m， 2H).
工程 2
0.29 mmol)をクロロホノレム（3.0 mL)に溶角早し、 m クロ口過安息香酸（150 mg， 0.87 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム /メタノール = 95/5)で精製し、（1， 1ージォキソテトラヒドロチォピラン一 4 ィル）メ チルメタンスルホネートを得た（41 mg， 0.17 mmol,収率 60%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 4.13 (d， J = 5.9 Hz, 2H)， 3.16—2.96 (m， 4H)， 3.05 (s， 3H)
， 2.26-2.16 (m， 2H)， 2.10-1.92 (m， 3H).
工程 3
4一べンジルー 2—（クロロメチル）モルホリンの代わりに上記で得られた（1， 1ージ ォキソテトラヒドロチォピラン 4 ィル)メチル メタンスルホネートを用い、実施例 1 77の工程 1と同様にし標記化合物 180を得た（22 mg， 0.05 mmol,収率 79%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 9.26—9.23 (m， 1H)， 8.61 (s， 1H)， 7.57—7.51 (m， 1H)， 4.0
5 (d， J= 6.6 Hz, 2H)， 3.58-3.24 (m， 2H)， 3.16-2.90 (m， 7H)， 2.19-1.94 (m， 5H)， 1.8 1-1.62 (m， 2H)， 1.49 (s， 9H)， 1.06-0.74 (m， 3H). Mass (m/e): 448 (M+H)+.
実施例 181
6—[2 16 ーブチルー1ー（[1， 4]ジォキセパンー6 ィルメチル） 1H—イミダゾ 一ルー 4—ィル] N メチル N プロピルビラジン 2—カルボキサミド（化合物 1 81)
工程 1
アルゴン雰囲気下で、リービッヒ.アナ一レン.デール.ケミー（Liebigs Ann. Chem.) 第 736巻、 ρ·75 ( 1970)に記載の方法で得られる 6 メチレン [1， 4]ージォキセパン (200 mg， 1.75 mmol)を THF (5.0 mL)に溶解し、氷冷下でボランの THF溶液（1.0 mol /L; 1.9 mL, 1.9 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。氷冷下、混合物に 37%過酸 化水素水（0.54 mL, 5.25 mmol)および 10%水酸化ナトリウム水溶液（1.9 mL, 5.25 m mol)を加えて、室温で 1時間攪拌した。混合物に水を加え、クロ口ホルム イソプロパ ノール (6/1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム/メタノール = 95/5)で精製し、（[1， 4]—ジォキセパン一 6—ィル）メタノールを 得た（81 mg， 0.61 mmol,収率 70%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 4.02—3.93 (m， 2H)， 3.83—3.71 (m， 6H)， 3.69—3.60 (m， 2H)
， 2.29-2.17 (m， 1H).
工程 2
(テトラヒドロピランー4 ィル)メタノールの代わりに上記で得られた（[1， 4]ージォ キセパンー6 ィル)メタノールを用い、実施例 45の工程 2と同様にして（[1， 4]ージ ォキセパン 6 ィル）メチルメタンスルホネートを得た（111 mg， 0.53 mmol,収率 87
%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 4.26—4.22 (m， 2H)， 3.99—3.90 (m， 2H)， 3.79—3.70 (m， 6H) ， 3.03 (s， 3H)， 2.53-2.41 (m， 1H).
工程 3
4一べンジルー 2 （クロロメチル)モルホリンの代わりに上記で得られた（[1， 4] ジォキセノ ン一 6 ィル)メチルメタンスルホネートを用い、実施例 177の工程 1と同 様にして標記化合物 181を得た（150 mg， 0.36 mmol,収率 84%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.24—9.23 (m， 1H)， 8.63—8.62 (m， 1H)， 7.60—7.57 (m， 1H)
， 4.14 (dd， J = 7.7, 1.8 Hz, 2H)， 3.95—3.87 (m， 2H)， 3.82—3.79 (m， 4H)， 3.71 (dd， J= 12.8, 4.8 Hz, 2H)， 3.57—3.28 (m， 2H)， 3.14—3.05 (m， 3H)， 2.57—2.45 (m， 1H)， 1.78 -1.66 (m， 2H)， 1.50 (s， 9H)， 1.05-0.77 (m， 3H). Mass (m/e): 416 (M+H)+.
実施例 182
6— [2 tert ブチノレー 1一（4ーメトキシテトラヒドロピラン 4 イノレメチノレ） 1 H— イミダゾール 4 ィル] N メチノレ一 N プロピルビラジン - 2—カルボキサミド（ 化合物 182)
工程 1
アルゴン雰囲気下、 4， 4 ジメトキシテトラヒドロピラン（4.39 g， 30.0 mmol)をジクロ ロメタン（60 mL)に溶解し、 78°Cで tert ブチルイソシアニド（3.73 mL， 33.0 mmol) および四塩化チタン（3.95 mL, 36.8 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。混合物に 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトを通して濾過し、クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 80/20)で 精製し、 4—メトキシテトラヒドロピラン一 4—カルボ二トリルを得た（3.30 g， 23.4 mmol, 収率 78%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 3.98-3.89 (m， 2H)， 3.72-3.62 (m， 2H)， 3.47 (s， 3H)， 2.18
-2.08 (m， 2H)， 1.92-1.81 (m， 2H).
工程 2
上記で得られた 4ーメトキシテトラヒドロピランー4 カルボ二トリル（3.30 g， 232.2 m mol)を水（30 mL)に溶解し、水酸化カリウム（9.90 g， 177 mmol)を加えて還流下 4時 間攪拌した。室温まで放冷後、混合物をジェチルエーテルで洗浄し、水層に濃塩酸 (20 mL)を加えて、クロ口ホルム イソプロパノール（6/1)で抽出した。有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、 4ーメトキシテトラヒドロピランー4 一力ルボン酸の粗精製物を得た（3.73 g， 23.2 mmol,収率 99%)。これをそのまま次の 工程に用いた。
工程 3
アルゴン雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（240 mg， 6.24 mmol)を THF (20 mL )に懸濁し、上記で得られた 4ーメトキシテトラヒドロピランー4一力ルボン酸の粗精製 物（1.00 g， 6.24 mmol)を氷冷下で静かに加え、室温で 1時間攪拌した。氷冷下、混 合物に水（0.24 mmol) , 15%水酸化ナトリウム水溶液（0.24 mL)および水（0.72 mL)を 順番に加え、室温で 30分間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精 製し、（4 メトキシテトラヒドロピラン一 4 ィル）メタノールを得た（428 mg， 2.93 mmol, 収率 47%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 3.74—3.69 (m， 4H)， 3.54 (d， J = 5.9 Hz, 2H)， 3.24 (s， 3H)
， 1.81-1.70 (m， 3H)， 1.64-1.53 (m， 2H).
工程 4
(4 フルォロテトラヒドロピランー4 ィル）メタノールの代わりに上記で得られた（4 ーメトキシテトラヒドロピランー4 ィル)メタノールを用い、参考例 23の工程 1と同様に 得た（84 mg， 0.17 mmol, 94%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 4.39 (s， 2H)， 3.81-3.65 (m， 4H)， 3.29 (s， 3H)， 1.84-1.59
(m， 4H).
工程 5
4一べンジルー 2 （クロロメチル）モルホリンの代わりに上記で得られたトリフルォロメ タンスルホン酸（4—メトキシテトラヒドロピラン一 4—ィル）メチルを用い、実施例 177と 同様にして、標記化合物 182を得た（5.2 mg， 0.01 mmol, 4%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 9.24—9.21 (m， 1H)， 8.64—8.61 (m， 1H)， 7.88—7.85 (m， 1H)
， 4.11 (s， 2H)， 3.81-3.63 (m， 4H)， 3.58—3.25 (m， 5H)， 3. 14—3.07 (m， 3H)， 1.82-1.62 (m， 6H)， 1.50 (s， 9H)， 1.05-0.79 (m， 3H). Mass (m/e): 430 (M+H)+.
実施例 183
6— [2— tert ブチル 1— (4—シァノテトラヒドロピラン一 4—イノレメチノレ） 1 H— イミダゾール 4 ィル] N メチノレ一 N プロピルビラジン - 2—カルボキサミド（ 化合物 183)
工程 1
US2004/0072082に記載の方法で得られる 4 シァノテトラヒドロピラン 4 カルボ ン酸メチル（200 mg， 1.18 mmol)を THF (5.0 mL)、メタノール（1.0 mL)および水（0.5 mL)の混合溶液に溶解し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（90 mg， 2.4 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。氷冷下、混合物にアセトンおよび飽和食塩水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =50/50→0/100 )で精製することにより、 （4—シァノテトラヒドロピラン一 4—ィル)メタノールを得た（13 2 mg， 0.94 mmol,収率 80%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 4.05-3.95 (m， 2H)， 3.78-3.60 (m， 4H)， 1.95-1.85 (m， 2H)
， 1.71-1.55 (m， 2H).
工程 2
(テトラヒドロピランー4 ィル)メタノールの代わりに上記で得られた（4ーシァノテト ラヒドロピランー4 ィル)メタノールを用いて、実施例 45の工程 2と同様にして、 （4 シァノテトラヒドロピラン一 4—ィノレ）メチルメタンスルホネートを得た（201 mg， 0.94 mm ol， 99%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 4.20 (s， 2H)， 4.07—3.98 (m， 2H)， 3.79—3.66 (m， 2H)， 3.13
(s, 3H)， 1.99-1.90 (m， 2H)， 1.79—1.64 (m， 2H).
工程 3
4一べンジルー 2 （クロロメチル）モルホリンの代わりに上記で得られた（4 シァノ テトラヒドロピラン一 4—ィル)メチルメタンスルホネートを用いて、実施例 177と同様に して、標記化合物 183を得た（61 mg， 0.14 mmol,収率 39%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.26—9.23 (m， 1H)， 8.70—8.67 (m， 1H)， 8.00—7.96 (m， 1H) ， 4.33 (s， 2H)， 4.08-3.99 (m， 2H)， 3.82—3.69 (m， 2H)， 3.59—3.27 (m， 2H)， 3.15—3.10 (m， 3H)， 1.96-1.88 (m， 2H)， 1.84-1.67 (m， 4H)， 1.52 (s, 9H)， 1.05—0.78 (m， 3H).
Mass (m/e): 425 (M+H)+.
実施例 184
[0307] 6— [2 tert ブチルー 1 4ーメチルテトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H— イミダゾール 4 ィル] N メチ N プロピルビラジン - 2—カルボキサミド（ 化合物 184)
工程 1
(テトラヒドロピランー4 ィル）メタノールに代わり WO2003/022801に記載の方法で 得られる（4ーメチルテトラヒドロピランー4 ィル)メタノールを用い、実施例 45の工程 得た（208 mg， 1.00 mmol,収率 87
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 3.99 (s， 2H)， 3.81-3.59 (m， 4H)， 3.03 (s， 3H)， 1.69-1.57
(m， 2H)， 1.42-1.32 (m， 2H)， 1.12 (s， 3H).
工程 2
4 ンジルー 2 （クロロメチル）モルホリンの代わりに上記で得られた（4 メチル テトラヒドロピラン一 4—ィル)メチルメタンスルホネートを用い、実施例 177と同様にし て、標記化合物 184を得た（80 mg， 0.19 mmol,収率 34
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.26-9.23 (m， 1H)， 8.63-8.60 (m， 1H)， 7.62-7.58 (m， 1H)
， 3.99 (s, 2H)， 3.91-3.82 (m， 2H)， 3.69—3.57 (m， 2H)， 3.57—3.25 (m， 2H)， 3.14—3.04 (m， 3H)， 1.85-1.65 (m， 4H)， 1.53-1.48 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H)， 1.07 (s， 3H)， 1.05-0· 77 (m， 3H). Mass (m/e): 414 (M+H)+.
実施例 185
[0308] 6— [2 tert ブチルー 1一（4 フルォロテトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H イミダゾール 4 ィル] N ェチル N メチルビラジン 2 カルボキサミド（ 化合物 185)
工程 1
4ーヒドロキシキノリンー2 力ルボン酸の代わりにピラジンカルボン酸を用い、実施 例 168の工程 1と同様にして N ェチル N メチルビラジンカルボキサミドを得た（ 37.6 g， 228 mmol,収率 94%)
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.94—8.90 (m， 1H)， 8.63—8.61 (m， 1H)， 8.56—8.53 (m， IH)
， 3.68-3.38 (m， 2H)， 3.14-3.08 (m， 3H)， 1.31-1.20 (m， 3H).
工程 2
N メチルー N プロピルビラジンカルボキサミドの代わりに上記で得られた N ェ チルー N メチルビラジンカルボキサミドを用いて参考例 22の工程 2と同様にして 6 トリブチルスタニルー N ェチルー N メチルビラジン 2—カルボキサミドを得た（ 6.45 g， 14.2 mmol,収率 33%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.74-8.70 (m， 1H)， 8.57-8.54 (m， 1H)， 3.68-3.41 (m， 2H)
， 3.13-3.09 (m， 3H)， 1.50-1.12 (m， 21H)， 0.88 (t， J = 7.3 Hz, 9H).
工程 3
6 トリブチルスタニル N メチル N—プロピルビラジン 2 カルボキサミドの 代わりに上記で得られた 6—トリブチルスタニルー N ェチルー N メチルビラジン 2—カルボキサミドを、 2— tert ブチルー 4ーョードー 1H—イミダゾールの代わりに 参考例 23の工程 2で得られる化合物 wを用い、参考例 22の工程 3と同様にして標記 化合物 185を得た（36 mg， 0.09 mmol, 41%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.25-9.23 (m， 1H)， 8.68-8.65 (m， 1H)， 7.80-7.77 (m， IH)
， 4.30 (d， J = 23.5 Hz, 2H)， 3.93—3.83 (m， 2H)， 3.79—3.67 (m， 2H)， 3.67—3.37 (m， 2 H)， 3.14-3.08 (m， 3H)， 1.94-1.64 (m， 4H)， 1.49 (s， 9H)， 1.28 (t， J = 6.9 Hz, 3H).
Mass (m/e): 404 (M+H)+.
実施例 186
6— [2 tert ブチルー 1一（4 フルォロテトラヒドロピランー4 ィルメチル） IH イミダゾール 4 ィル] N , N ジメチルビラジン 2 カルボキサミド（化合物 1 86)
工程 1
化合物 8の代わりに後述の実施例 197で得られる 6— [2 tert ブチルー 1一（4 フルォロテトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾールー 4ーィル ]ー2 クロロビラジンを用い、参考例 2と同様にして、 6—[2— ーブチルー1ー（4ーフ ノレォロテトラヒドロピラン 4 イノレメチノレ） 1 H イミダゾーノレ 4 ィノレ]ピラジン 2—力ルボン酸プロピルを得た（510 mg， 1.26 mmol,収率 89%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.38 (s， 1H)， 9.05 (s， 1H)， 7.94 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 4.39
(t， J = 6.8 Hz, 2H)， 4.30 (d， J = 23.4 Hz, 2H)， 3.92—3.84 (m， 2H)， 3.78—3.67 (m， 2H )， 1.92-1.67 (m， 6H)， 1.49 (s， 9H)， 1.06 (t， J = 7.7 Hz, 3H). Mass (m/e): 405 (M+H )+·
工程 3
化合物 bの代わりに上記で得られた、 6— [2 tert ブチルー 1一（4 フルォロテト ラヒドロピラン 4 イノレメチノレ） 1 H イミダゾーノレ 4 ィノレ]ピラジン 2 力ノレ ボン酸プロピルを用い、参考例 3と同様にし、 6— [2 tert ブチルー 1一（4一フル ォロテトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1 H イミダゾール 4—ィル]―ピラジン 2—力ルボン酸を得た（370 mg， 1.02 mmol,収率 82%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.37 (s， 1H)， 9.21 (s， 1H)， 7.85 (d， J= 1.5 Hz, 1H)， 4.34 ( d， J = 23.4 Hz, 2H)， 3.95—3.87 (m， 2H)， 3.80—3.69 (m， 2H)， 1.92-1.70 (m， 4H)， 1.50 (s， 9H). Mass (m/e): 363 (M+H)+.
工程 4
5 ブロモー 2 フルォロ安息香酸の代わりに上記で得られた 6— [2 tert ブチ ノレ一 1一（4—フルォロテトラヒドロピラン一 4—ィルメチノレ） - 1H—イミダゾールー 4— ィル]ピラジン— 2 カルボン酸を用い、実施例 167の工程 1と同様にして、標記化合 物 186を得た（115 mg， 0.30 mmol,収率 71%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.24 (s， 1H)， 8.67 (s， 1H)， 7.79 (d， J= 1.8 Hz, 1H)， 4.30 ( d， J = 23.5 Hz, 2H)， 3.92—3.84 (m， 2H)， 3.78—3.67 (m， 2H)， 3.17 (s， 3H)， 3.13 (s， 3 H)， 1.90-1.68 (m， 4H)， 1.49 (s， 9H). Mass (m/e): 390 (M+H)+.
実施例 187
3— [2— tert ブチルー 1一（4 フルォロテトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H イミダゾール 4 ィル] N , N ジメチルベンズアミド（化合物 187)
工程 1 化合物 uの代わりに参考例 23の工程 2で得られる化合物 wを用い、 6—（4， 4， 5， 5 ーテトラメチル [1， 3， 2]ジォキサボランー2 ィル）インダン 1 オンの代わりに 3 —カルボキシフエ二ルポロン酸を用い、実施例 165の工程 2と同様にして、 3— [2 t ert ブチルー 1一（4 フルォロテトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾ 一ルー 4 ィル]安息香酸を得た（137 mg， 0.380 mmol,収率 70%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.52-8.50 (m， 1H)， 8.05-8.00 (m， 1H)， 7.94-7.90 (m， 1H
)， 7.48-7.41 (m， 2H)， 4.29 (d， J = 23.8 Hz, 2H)， 3.93-3.85 (m， 2H)， 3.80-3.68 (m， 2 H)， 1.88-1.67 (m， 4H)， 1.50 (s， 9H). Mass (m/e): 361 (M+H)+.
工程 2
5 ブロモ 2 フルォロ安息香酸の代わりに上記で得られた 3— [2-tert プチ ノレ一 1一（4—フルォロテトラヒドロピラン一 4—ィルメチノレ） - 1H—イミダゾールー 4— ィル]安息香酸を用いて、実施例 167の工程 1と同様にして、標記化合物 187を得た (8.0 mg， 0.02 mmol, 12%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.88—7.82 (m， 1H)， 7.82—7.79 (m， 1H)， 7.40—7.33 (m， 2H)
， 7.24-7.19 (m， 1H)， 4.26 (d， J = 24.1 Hz, 2H)， 3.92-3.83 (m， 2H)， 3.78—3.66 (m， 2 H)， 3.12 (s， 3H)， 2.99 (s， 3H)， 1.89—1.59 (m， 4H)， 1.47 (s， 9H).
Mass (m/e): 388 (M+H)+.
実施例 188
4— [2— tert ブチルー 1一（4 フルォロテトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H イミダゾールー 4 ィル]—N, N ジメチルチオフェンー2 カルボキサミド（化合 物 188)
工程 1
5 ブロモー 2 フルォロ安息香酸の代わりに 4ーブロモチォフェン 2 力ルボン 酸を用い、実施例 167の工程 1と同様にして、 4ーブロモー N, N ジメチルチオフエ ン 2 カルボキサミドを得た（214 mg， 0.91 mmol,収率 95%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.36 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 7.25 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 3.20 ( brs, 6H).
工程 2 6 トリブチルスタニル N メチル N—プロピルビラジン 2 カルボキサミドの 代わりに参考例 24で得られる化合物 Xを用い、 2 tert ブチルー 4ーョードー 1H イミダゾールの代わりに上記で得られた 4ーブロモー N, N ジメチルチオフェン 2 カルボキサミドを用い、参考例 22の工程 3と同様にして、標記化合物 188を得た（ 24 mg， 0.061 mmol,収率 33%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.63 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 7.61 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 7.24 (
3
d， J = 1.7 Hz, 1H)， 4.25 (d， J = 24.1 Hz, 2H)， 3.92—3.83 (m， 2H)， 3.78—3.66 (m， 2H) ， 3.20 (brs, 6H)， 1.89-1.64 (m， 4H)， 1.46 (s， 9H). Mass (m/e): 394 (M+H)+.
実施例 189
[0312] 3— [2— tert ブチルー 1一（4一フルォロテトラヒドロピランー4一ィルメチル）一 1H -イミダゾール 4 ィル] N ェチル N メチルベンズアミド（化合物 189)
4ーヒドロキシキノリンー2 力ルボン酸の代わりに実施例 187の工程 1で得られる 3 一 [2 tert ブチルー 1一（4一フルォロテトラヒドロピランー4一ィルメチル）一 1H— イミダゾール— 4 ィル]安息香酸を用い、実施例 168の工程 1と同様にして、標記化 合物 189を得た（36 mg， 0.90 mmol,収率 50%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.87—7.82 (m， 1H)， 7.80—7.78 (m， 1H)， 7.41—7.32 (m， 2H)
3
， 7.23-7.17 (m， 1H)， 4.26 (d， J = 23.8 Hz, 2H)， 3.92-3.83 (m， 2H)， 3.78—3.66 (m， 2 H)， 3.66-3.20 (m， 2H)， 3.11-2.91 (m， 3H)， 1.90-1.58 (m， 4H)， 1.47 (s， 9H)， 1.29-1· 09 (m， 3H). Mass (m/e): 402 (M+H)+.
実施例 190
[0313] 5— [ 2— tert -ブチル 1— (4—フルォロテトラヒドロピラン一 4—イノレメチル） 1 H イミダゾール 4 ィル] N, N ジメチルニコチンアミド（化合物 190) 工程 1
5 ブロモー 2 フルォロ安息香酸の代わりに 5 ブロモニコチン酸を用い、実施例 167の工程 1と同様にして、 5 ブロモ N, N ジメチルニコチンアミドを得た（212 mg， 0.925 mmol,収率 93%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.72 (d， J = 2.3 Hz, 1H)， 8.59 (d， J = 2.3 Hz, 1H)， 7.93-7
3
.91 (m， 1H)， 3.13 (brs, 3H)， 3.03 (brs, 3H). 工程 2
4ーブロモー N, N ジメチルチオフェンー2 カルボキサミドの代わりに上記で得 られた 5 ブロモー N, N ジメチルニコチンアミドを用い、実施例 188の工程 2と同 様にして、標記化合物 190を得た（15 mg， 0.039 mmol,収率 20%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.01 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 8.47 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 8.17—8
.13 (m， 1H)， 7.47 (d， J = 1.7 Hz, 1H)， 4.28 (d， J = 23.8 Hz, 2H)， 3.94—3.83 (m， 2H)， 3.79-3.67 (m， 2H)， 3.14 (brs, 3H)， 3.03 (brs, 3H)， 1.90—1.64 (m， 4H)， 1.47 (s， 9H).
Mass (m/e): 389 (M+H)+.
実施例 191
[0314] 6— [2 tert ブチルー 1一（4 フルォロテトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H -イミダゾール 4—ィル] N ェチル N メチノレピコリンアミド（化合物 191) 工程 1
4ーヒドロキシキノリンー2 力ルボン酸の代わりに 6 ブロモピコリン酸を用いて、実 施例 168の工程 1と同様にして、 6 ブロモ N ェチル N メチルピコリンアミド を得た（240 mg， 0.990 mmol,収率 99%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.70—7.57 (m， 2H)， 7.56—7.51 (m， 1H)， 3.64—3.35 (m， 2H)
， 3.10-3.06 (m， 3H)， 1.29-1.20 (m， 3H).
工程 2
4ーブロモー N, N ジメチルチオフェンー2 カルボキサミドの代わりに上記で得 た 6 ブロモー N ェチル N メチルピコリンアミドを用レ、、実施例 188の工程 2と 同様にして標記化合物 191を得た（13 mg， 0.032 mmol,収率 16%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.04—7.98 (m， 1H)， 7.79—7.72 (m， 2H)， 7.44—7.39 (m， 1H)
， 4.28 (d， J = 23.5 Hz, 2H)， 3.92-3.83 (m， 2H)， 3.79-3.67 (m， 2H)， 3.66-3.37 (m， 2 H)， 3.12-3.08 (m， 3H)， 1.89-1.65 (m， 4H)， 1.48 (s， 9H)， 1.30-1.23 (m， 3H). Mass ( m/e): 403 (M+H)+.
実施例 192
[0315] 6— [2 tert ブチルー 1一（4一フルォロテトラヒドロピランー4一ィルメチル）一 1H -イミダゾール 4 ィル] N , N ジメチルピコリンアミド（化合物 192) 工程 1
5 ブロモー 2 フルォロ安息香酸の代わりに 6 ブロモピコリン酸を用いて、実施 例 167の工程 1と同様にして、 6 ブロモ N, N ジメチルピコリンアミドを得た（120 mg， 0.594 mmol,収率 39%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.69—7.60 (m， 2H)， 7.56—7.51 (m， 1H)， 3.12 (s, 3H)， 3.11
(s， 3H).
工程 2
4ーブロモー N, N ジメチルチオフェンー2 カルボキサミドの代わりに上記で得 られた 6—ブロモー N , N ジメチルピコリンアミドを用レ、て実施例 188の工程 2と同 様にして、標記化合物 192を得た（13 mg， 0.033 mmol,収率 9%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.01 (dd， J = 8.1, 1.1 Hz, 1H)， 7.79—7.73 (m， 2H)， 7.42 ( dd， J = 8.1, 1.1 Hz, 1H)， 4.28 (d， J = 23.5 Hz, 2H)， 3.91—3.83 (m， 2H)， 3.79—3.67 ( m， 2H)， 3.15 (brs, 3H)， 3.13 (brs, 3H)， 1.90-1.68 (m， 4H)， 1.48 (s， 9H). Mass (m/e ): 389 (M+H)+.
実施例 193
5— [2— tert ブチルー 1一（4 フルォロテトラヒドロピランー4ーィノレ）メチルー 1H イミダゾールー 4 ィル]—N ェチルー N メチルニコチンアミド（化合物 193) 工程 1
4ーヒドロキシキノリンー2 力ルボン酸の代わりに 5 ブロモニコチン酸を用いて、 実施例 168の工程 1と同様にして、 5 ブロモ N ェチル N メチルニコチンアミ ドを得た（223 mg， 0.917 mmol,収率 93%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.73—8.71 (m， 1H)， 8.57 (br s， 1H)， 7.90 (br s， 1H)， 3.67
-3.24 (m， 2H)， 3.11-2.96 (m， 3H)， 1.31-1.13 (m， 3H).
工程 2
4ーブロモー N, N ジメチルチオフェンー2 カルボキサミドの代わりに上記で得 られた 5 ブロモー N ェチルー N メチルニコチンアミドを用い、実施例 188のェ 程 2と同様にして、標記化合物 193を得た（16 mg， 0.040 mmol,収率 21%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.03-9.01 (m， 1H)， 8.48-8.46 (m， 1H)， 8.15-8.12 (m， 1H) ， 7.48-7.46 (m， 1H)， 4.28 (d， J = 24.1 Hz, 2H)， 3.94—3.84 (m， 2H)， 3.79—3.68 (m， 2 H)， 3.66-3.22 (m， 2H)， 3.11-2.97 (m， 3H)， 1.90—1.57 (m， 4H)， 1.47 (s， 9H)， 1.31—1· 09 (m， 3H). Mass (m/e): 403(M+H)+.
実施例 194
[0317] 6— [2 tert ブチルー 1一（4 フルォロテトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H -イミダゾール 4 ィル] N メチノレ一 N プロピルビラジン - 2—カルボキサミド (化合物 194)
2 tert ブチル 4ーョードー 1 H—イミダゾールの代わりに参考例 22の工程 3 で得られる化合物 Vを用い、参考例 23の工程 2と同様にして標記化合物 194 (78.3 m g， 0.188 mmol,収率 60%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.25-9.23 (m， 1H)， 8.67-8.64 (m， 1H)， 7.79-7.76 (m， 1H)
3
， 4.30 (d， J = 23.6 Hz, 2H)， 3.95-3.83 (m， 2H)， 3.78—3.68 (m， 2H)， 3.62-3.25 (m， 2 H)， 3.14-3.08 (m， 3H)， 1.86—1.68 (m， 6H)， 1.49 (s, 9H)， 1.05—0.78 (m， 3H). Mass ( m/e): 418(M+H)+.
実施例 195
[0318] 6— [2— tert ブチルー 1一（4 フルォロテトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H イミダゾールー 4 ィル]—N, N ジェチルビラジンー2 カルボキサミド（化合物 195)
工程 1
メチルプロピルァミンの代わりにジェチルァミンを用い、参考例 22の工程 1と同様に して N, N ジェチルビラジンカルボキサミドを得た（12.8 g， 71.4 mmol,収率 89%) 'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.90 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 8.61 (d， J= 2.5 Hz, 1H
3 )， 8.53 (d d， J = 2.5, 1.5 Hz, 1H)， 3.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 1.29 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.20 (t， J = 7.1 Hz, 3H).
工程 2
N メチルー N—プロピルビラジンカルボキサミドの代わりに上記で得られた N, N —ジェチルピラジンカルボキサミドを用い、参考例 22の工程 2と同様にして 6 トリブ チルスタニルー N, N ジェチルビラジンー2 カルボキサミドを得た（4.40g， 9.40 m mol,収率 22%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.71 (s， 1H)， 8.55 (s， 1H)， 3.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.44
(q, J = 7.1 Hz, 2H)， 1.67-0.84 (m， 33H).
工程 3
6 トリブチルスタニル N ェチル N メチルビラジン 2 カルボキサミドの代 わりに上記で得られた 6 トリブチルスタニルー N, N ジェチルビラジン 2 カル ボキサミドを用い、実施例 185の工程 3と同様にして標記化合物 195を得た (43.8 mg ， 0.105 mmol, 48%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.24-9.23 (m， 1H)， 8.68-8.67 (m， 1H)， 7.79-7.77 (m， 1H)
， 4.30 (d， J = 23.5 Hz, 2H)， 3.92—3.84 (m， 2H)， 3.78—3.67 (m， 2H)， 3.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 1.93-1.58 (m， 4H)， 1.49 (s， 9H)， 1.29 (t， J = 7.2 Hz, 3H)， 1.28 (t， J = 7.2 Hz, 3H). Mass (m/e): 418 (M+H)+.
実施例 196
[0319] 5— [2 tert ブチルー 1一（4 フルォロテトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H イミダゾール 4 ィル] 2 フルォロ N, N ジメチルベンズアミド（化合物 19 6)
化合物 uの代わりに参考例 23の工程 2で得られる化合物 wを用い、実施例 167の 工程 3と同様にして標記化合物 196 (99.0 mg, 0.244 mmol,収率 65%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.82 (ddd, J = 8.6, 5.0, 2.3 Hz, 1H)， 7.76 (dd， J = 6.3, 2.
3 Hz, 1H)， 7.33 (d， J = 1.7 Hz, 1H)， 7.06 (dd， J = 8.9, 8.6 Hz, 1H)， 4.25 (d， J = 23. 8 Hz, 2H)， 3.92-3.83 (m， 2H)， 3.78—3.65 (m， 2H)， 3.14 (s， 3H)， 2.95 (d， J = 1.7 Hz, 3H)， 1.89-1.58 (m， 4H)， 1.46 (s， 9H). Mass (m/e): 406 (M+H)+.
実施例 197
[0320] 6— [2 tert ブチルー 1一（4一フルォロテトラヒドロピランー4一ィルメチル）一 1H -イミダゾール 4 ィル] 2 クロ口ピラジン（化合物 197)
6 トリブチルスタニル N ェチル N メチルビラジン 2 カルボキサミドの代 わりに、 6 トリブチルスタニルー 2 クロロビラジンを用い、実施例 185の工程 3と同 様にして標記化合物 197を得た（545 mg, 1.55 mmol,収率 71%)。 Ή-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 9.11 (s， 1H)， 8.36 (s， 1H)， 7.84 (d， J= 1.7 Hz, 1H)， 4.29 ( d， J = 23.1 Hz, 2H)， 3.93-3.83 (m， 2H)， 3.79-3.67 (m， 2H)， 1.92-1.64 (m， 4H)， 1.48 (s， 9H). Mass (m/e): 353， 355 (M+H)+.
実施例 198
[0321] 2— (1— { 3— [2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1H— イミダゾールー 4 ィル]フエ二ル}ェチリデン）マロノ二トリル（化合物 198)
実施例 49で得られる化合物 49 (46 mg， 0.14 mmol)をアルゴン雰囲気下でトルエン (2.0 mL)に溶解し、マロノ二トリル（0.0900 mL， 1.62 mmol)およびジェチルァミン（0.1 68 mL, 1.62 mmol)を加え、 100°Cで 10時間攪拌した。室温まで放冷した後、混合物 に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ク ロロホルム/メタノール = 20/1)で精製することにより標記化合物 198を得た（7.6 mg ， 0.020 mmol,収率 14%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.94 (dd， J = 1.7, 1.7 Hz, 1H)， 7.88 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.
7 Hz, 1H)， 7.45 (dd， J = 7.7, 7.7 Hz, 1H)， 7.35 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.7 Hz, 1H)， 7.17 (s， 1H)， 4.06-3.98 (m， 2H)， 3.95 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.44—3.32 (m， 2H)， 2.67 (s， 3 H)， 2.16-2.00 (m， 1H)， 1.71-1.60 (m， 2H)， 1.51-1.41 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H). Mass ( m/e): 389 (M+H)+.
実施例 199
[0322] 1 { 3— [2— tert ブチルー 1 （テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダ ゾールー 4ーィノレ]フエ二ノレ 1 , 3—ジメチルチオゥレア（化合物 199)
実施例 73で得られる化合物 73 (50 mg， 0.15 mmol)を 1 , 4 ジォキサン（2.0 mL) に溶解し、メチルイソチオシアナート（0.0500 mL, 0.731 mmol)を加え、 70°Cで 3時間 攪拌した。室温まで放冷した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去することにより標記化合物 199を得た（48 mg， 0.12 mmol,収率 80%)
〇
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.75 (ddd, J = 7.9, 1.7, 1.7 Hz, 1H)， 7.64 (dd， J = 1.7, 1. 7 Hz, 1H)， 7.43 (dd， J = 7.9, 7.9 Hz, 1H)， 7. 15 (s， 1H)， 7.05-7.00 (m， 1H)， 5.48-5. 38 (m， 1H)， 4.06-3.98 (m， 2H)， 3.95 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.69 (s， 3H)， 3.44-3.33 (m ， 2H)， 3.02 (d， J = 4.6 Hz, 3H)， 2. 14-2.02 (m， 1H)， 1.71—1.60 (m， 2H)， 1.53—1.36 ( m， 2H)， 1.48 (s， 9H). Mass (m/e): 401 (M+H)+.
実施例 200
[0323] 2— [2 tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H—イミダゾ一 ノレ 4 ィル] 6— (2 フルォロ 6 メトキシフエ二ル）ピラジン（化合物 200) 実施例 136で得られる化合物 136 ( 100 mg， 0.299 mmol)、酢酸パラジウム（3.4 mg， 0.015 mmol)、ジシクロへキシルー（2 ' , 6 '—ジメトキシビフエ二ルー 2 ィノレ）ホスフ アン（18 mg， 0.044 mmol)、 2 フノレオロー 6 メトキシフエ二ノレボロン酸（102 mg， 0.60 0 mmol)およびリン酸カリウム（190 mg， 0.895 mmol)をアルゴン雰囲気下でトルエン（ 1.0 mL)に溶解し、 100°Cで 4時間攪拌した。室温まで放冷した後、混合物に水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ヘプタン/酢 酸ェチル = 1/ 1 )で精製した後、得られた白色固体をジイソプロピルエーテルでリス ラリーすることにより標記化合物 200を得た（60 mg， 0. 14 mmol,収率 47%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ) : 9. 17 (s， 1H)， 8.43 (s， 1H)， 7.60 (s， 1H)， 7.40-7.30 (m， 1
H)， 6.87-6.75 (m， 2H)， 4.03-3.95 (m， 2H)， 3.94 (d， J = 7.5 Hz, 2H)， 3.78 (s， 3H)， 3. 41-3.28 (m， 2H)， 2. 16—2.03 (m， 1H)， 1.68—1.58 (m， 2H)， 1.49 (s， 9H)， 1.49—1.32 (m ， 2H). Mass (m/e): 425 (M+H)+.
実施例 201
[0324] 2— tert ブチルー 4一（3 メチルスルファユルフェニル）一 1一（テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H イミダゾール（化合物 201)
参考例 21で得られる化合物 u ( 1.00 g， 2.87 mmol)をアルゴン雰囲気下で THF ( 10 mL)に溶解し、—78°Cに冷却した。この溶液に n-ブチルリチウムの n-へキサン溶液（1 .6 mol/L; 2.70 mL, 4.32 mmol)を加えて、同温度で 20分間攪拌した後、ホウ酸トリメ チノレ（1.00 mL, 8.62 mmol)を加えて、 0°Cでさらに 1時間攪拌した。混合物に 3 ブロ モチオア二ソール（0.610 g， 3.00 mmol)の THF溶液（10 mL)を滴下し、さらにジフエ ニルホスフイノフエ口センパラジウムジクロリドのジクロロメタン錯体（469 mg， 0.574 mm ol)およびナトリウム tert ブトキシド（830 mg， 8.64 mmol)を加え、 50°Cで 3時間攪拌し た。室温まで放冷した後、混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸ェチル = 100/0→70/30)で精 製することにより標記化合物 201を得た（433 mg， 1.26 mmol,収率 44%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.69 (dd， J = 1.7, 1.7 Hz, 1H)， 7.52 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.
7 Hz, 1H)， 7.26 (dd， J = 7.7, 7.7 Hz, 1H)， 7.12—7.07 (m， 1H)， 7.11 (s， 1H)， 4.05—3. 96 (m， 2H)， 3.93 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.43-3.32 (m， 2H)， 2.51 (s， 3H)， 2.16-1.97 (m ， 1H)， 1.71-1.60 (m， 2H)， 1.50-1.35 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H). Mass (m/e): 345 (M+H)+ 実施例 202
[0325] 2— tert ブチル 4— (3 メタンスルフィユルフェ二ル）一 1 (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H—イミダゾール（化合物 202)
実施例 201で得られる化合物 201 (160 mg， 0.464 mmol)をアルゴン雰囲気下でジ クロロメタン (2.0 mL)に溶解し、 0°Cに冷却した。この溶液に 3 クロ口過安息香酸 (94 .0 mg， 0.463 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 100/0→97/3)で精製することにより標記 化合物 202を得た（88 mg， 0.24 mmol,収率 52%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.00 (dd， J = 1.7, 1.7 Hz, 1H)， 7.93 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.
7 Hz, 1H)， 7.49 (dd， J = 7.7, 7.7 Hz, 1H)， 7.42 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.7 Hz, 1H)， 7. 23 (s， 1H)， 4.06-3.98 (m， 2H)， 3.95 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.45-3.32 (m， 2H)， 2.75 (s，
3H)， 2.17-2.01 (m， 1H)， 1.70-1.60 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H)， 1.47-1.35 (m， 2H). Mass
(m/e): 361 (M+H)+.
実施例 203
[0326] 2— tert ブチル 4— (3 メタンスルホユルフェ二ル）一 1 (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H—イミダゾール（化合物 203)
実施例 202で得られる化合物 202 (79 mg， 0.22 mmol)をアルゴン雰囲気下でジク ロロメタン（1.0 mL)に溶解し、 0°Cに冷却した。この溶液に 3 クロ口過安息香酸 (89 mg， 0.44 mmol)を加えた後、室温で 1時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 100/0→97/3)で精製することにより標記化合物 203を得た（40 mg， 0.11 mmol, 収率 50%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.25 (dd， J = 1.7, 1.7 Hz, 1H)， 8.09 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.
7 Hz, 1H)， 7.74 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.7 Hz, 1H)， 7.53 (dd， J = 7.7, 7.7 Hz, 1H)， 7.2 3 (s， 1H)， 4.06-3.98 (m， 2H)， 3.95 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.45-3.33 (m， 2H)， 3.07 (s， 3H)， 2.16-2.00 (m， 1H)， 1.70-1.61 (m， 2H)， 1.51-1.36 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H). Mass (m/e): 377 (M+H)+.
実施例 204
[0327] 5— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4ーィノレ]—N メチノレー N— (2,2,2 トリフルォロェチノレ）イソォキサゾールー 3 力ノレボキサミド（ィ匕合物 204)
後述の実施例 213で得られる 5— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 イノレメチノレ） 1 H イミダゾール 4 ィル] N— (2， 2,2 トリフルォロェチノレ）イソ ォキサゾール—3 カルボキサミドを用いて実施例 99と同様にして標記化合物 204 を得た（40 mg， 0.09 mmol,収率 72%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.36—7.32 (m， 1H)， 6.79 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 4.62-4.46 ( m， 1H)， 4.27-4.13 (m， 1H)， 4.08-3.91 (m， 4H)， 3.45-3.20 (m， 5H)， 2.17-1.96 (m， 1 H)， 1.69-1.55 (m， 2H)， 1.52-1.41 (m， 11H). Mass (m/e): 429 (M+H)+ .
実施例 205
[0328] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ一 4 ィル] N シクロプロピノレ N メチルビラジン 2—カルボキサミド（化合 物 205) 2, 2, 2—トリフルォロェチルアミンをシクロプロピルァミンに、ョードエタンをョードメ タンに代え、後述の実施例 216、次いで実施例 145と同様にして標記化合物 205 (2 09 mg， 0.53 mmol,収率 60%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.24 (s， 1H)， 8.56 (s， 1H)， 7.57 (s， 1H)， 4.03 (dd， J = 11·
4， 3.6 Hz, 2H)， 3.96 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.38 (dt， J = 11.4, 1.8 Hz, 2H)， 3.16 (s， 3 H)， 3.00-2.94 (m， 1H)， 2.15-2.05 (m， 1H)， 1.67—1.63 (m， 2H)， 1.49—1.35 (m， 11H), 0.55-0.42 (m， 4H). Mass (m/e): 398 (M+H)+.
実施例 206
[0329] 6— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ一 4 ィル] N シクロプロピルメチル N メチルビラジン 2—カルボキサミド (化合物 206)
2, 2, 2—トリフルォロェチルァミンをアミノメチルシクロプロパンに、ョードエタンをョ 一ドメタンに代え、後述の実施例 216、次いで実施例 145と同様にして標記化合物 2 06 (282 mg， 0.69 mmol,収率 79%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.24 (s， 1H)， 8.61 (s， 1H)， 7.58-7.55 (m， 1H)， 4.01 (dd， J
= 11.7, 4.0 Hz, 2H)， 3.97 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.39—3.23 (m， 4H)， 3.22—3.13 (m， 3 H)， 2.18-2.04 (m， 1H)， 1.67—1.63 (m， 3H)， 1.49—1.40 (m， 11H), 0.62—0.49 (m， 2H)， 0.37-0.14 (m， 2H). Mass (m/e): 412 (M+H)+.
実施例 207
[0330] 6— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル] N シァノメチルー N メチルビラジン 2 カルボキサミド（化合物 207)
ジェチルァミンをメチルアミノアセトニトリルに代え、実施例 143と同様にして標記化 合物 207 (387 mg， 0.98 mmol,収率 84%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.33—9.31 (m， 1H)， 8.88—8.72 (m， 1H)， 7.91—7.57 (m， 1H)
， 4.55-4.46 (m， 2H)， 4.08-3.97 (m， 4H)， 3.43-3.10 (m， 5H)， 2.18-2.04 (m， 1H)， 1.7 3-1.64 (m， 2H)， 1.49-1.23 (m， 11H). Mass (m/e): 397 (M+H)+.
実施例 208 [0331] 6—[2 16 ーブチルー1ー（テトラヒドロピランー4ーィルメチル）ー1^1ーィミダゾー ノレー4 ィル] N— (2 ヒドロキシェチル） N メチルビラジンー2 カルボキサミ ド · 1塩酸塩 (化合物 208)
ジェチルァミンを 2 （プロピルァミノ）エタノールに代え、実施例 143と同様にして 遊離塩基を得、続いて 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチルで処理することにより標記化 合物 208を得た（171 mg， 0.37 mmol,収率 42%)。
'H-NMR ( δ ppm, DMSO-d ): 9.25—9.23 (m， 1H)， 8.67 (s， 1H)， 8.12—8.03 (m， 1H)， 6
6
.54 (s， 1H)， 4.13-3.22 (m， 12H)， 2.22-2.07 (m， 1H)， 1.65-1.20 (m， 15H)， 0.94—0.65 (m， 3H). Mass (m/e): 430 (M+H)+. (遊離塩基として）
実施例 209
[0332] 3—[2 16 ーブチルー1ー（テトラヒドロピランー4ーィルメチル）ー1^1ーィミダゾー ノレー4 ィル]—N— (2, 2, 2 トリフルォロェチノレ）ベンズアミド（化合物 209) ェチノレアミンの代わりに 2, 2, 2 トリフノレ才ロェチノレアミンを用い、実施 ί列 72と同 様にして標記化合物 209を得た（190 mg， 0.45 mmol,収率 75%)。
実施例 210
[0333] 3—[2 16 ーブチルー1ー（テトラヒドロピランー4ーィルメチル）ー1^1ーィミダゾー ノレー4 ィル] N— (2 フルォロェチル）ベンズアミド（化合物 210)
ェチルァミンの代わりに 2-フルォロェチルァミン塩酸塩を用い、実施例 72と同様に して標記化合物 210を得た（140 mg， 0.36 mmol,収率 72%)。
実施例 211
[0334] 6—[2 16 ーブチルー1ー（テトラヒドロピランー4ーィルメチル）ー1^1ーィミダゾー ノレー4 ィル] N— (2,2,2 トリフルォロェチノレ）ピリジンー2 カルボキサミド（化 合物 21 1)
実施例 95と同様にして標記化合物 211を得た（85 mg， 0.20 mmol,収率 80%)。 実施例 212
[0335] 4 [2 16 ーブチルー1ー（テトラヒドロピランー4ーィルメチル）ー1^1ーィミダゾー ノレ 4 ィル] N—（2， 2 ジフルォロェチル）チォフェン 2 カルボキサミド（化 合物 212)
N ェチルメチルァミンの代わりに 2, 2—ジフルォロェチルァミンを用い、実施例 102と同様にして標記化合物 212を得た（125 mg， 0.31 mmol,収率定量的）。
実施例 213
[0336] 5—[2 16 ーブチルー1ー（テトラヒドロピランー4ーィルメチル）ー1^1ーィミダゾー ノレ 4ーィノレ]イソォキサゾールー 3一力ルボン酸 （2,2,2—トリフルォロェチル）アミ ド（化合物 213)
トリフルォロメチルァミンを用いて実施例 107の工程 2と同様にして標記化合物 213 を得た。
実施例 214
[0337] N— { 6— [2 tert ブチル一 1― (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H イミダ ゾール 4 ィノレ]ピラジン 2 ィル } N フェニルァミン（化合物 214)
ピぺリジンをァニリンに代え、実施例 127の工程 1と同様にして標記化合物 214を 得た（60 mg， 0.15 mmol,収率 60%)。
実施例 215
[0338] N— { 6— [2 tert ブチル一 1― (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H イミダ ゾール 4 ィル]ピラジン 2 イノレ N メチルァミン（化合物 215)
N メチルァミン 40%水溶液を用い、実施例 127と同様にして標記化合物 215を 得た（300 mg， 0.91 mmol,収率 45%)。
実施例 216
[0339] 6— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ル一 4 ィル]—N— (2, 2, 2 トリフルォロェチル）ピラジン一 2 カルボキサミド（実 施例 216)
ジェチルァミンを 2, 2, 2 トリフルォロェチルァミンに代え、実施例 143と同様にし て標記化合物 216 (245 mg， 0.58 mmol,収率 90%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.37 (s， 1H)， 9.18 (s， 1H)， 8.36-32 (m， 1H)， 7.58 (s， 1H)，
4.20-4.12 (m， 2H)， 4.06—4.00 (m， 4H)， 3.41 (dt， J = 11.7, 1.7 Hz, 2H)， 2.18—2.10 ( m， 1H)， 1.74-1.69 (m， 2H)， 1.57-1.39 (m， 11H).
実施例 217
[0340] 4— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル] 2， 3—ジヒドロイソインドール一 1—オン（化合物 217)
工程 1
6 ブロモインダン 1 オンの代わりに WO2004/108672に記載の方法で得られる 4ーブロモー 2， 3 ジヒドロイソインドールー 1 オンを用い、実施例 164の工程 1と 同様にして 4— (4， 4， 5， 5 テトラメチル [1， 3， 2]ジォキサボラン一 2 ィル） 2， 3 ジヒドロイソインドールー 1 オンを得た（381 mg， 1.47 mmol,収率 31%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.02-7.93 (m， 2H)， 7.49 (dd， J = 7.5, 7.2 Hz, 1H)， 6.68 ( brs, 1H)， 4.61 (s， 2H)， 1.35 (s， 12H). Mass (m/e): 260 (M+H)+.
工程 2
6 - (4, 4， 5， 5 テトラメチル [1， 3， 2]ジォキサボラン 2 ィル）インダン 1 オンの代わりに上記で得られた 4一（4， 4， 5， 5 テトラメチル [1， 3， 2]ジォキサボラ ンー2 ィル）ー2， 3 ジヒドロイソインドールー 1 オンを用い、実施例 165の工程 2 と同様にして標記化合物 217を得た（212 mg， 0.60 mmol,収率 62%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.81 (dd， J = 7.9, 1.0 Hz, 1H)， 7.73 (dd， J = 7.6, 1.0 Hz,
1H)， 7.45 (dd， J = 7.9, 7.6 Hz, 1H)， 7.18 (s， 1H)， 6.40 (brs, 1H)， 4.83 (s， 2H)， 4.07- 3.97 (m， 2H)， 3.96 (d， J = 7.6 Hz, 2H)， 3.45—3.33 (m， 2H)， 2.16-2.00 (m， 1H)， 1.73 -1.62 (m， 2H)， 1.55—1.34 (m， 2H)， 1.48 (s， 9H). Mass (m/e): 354 (M+H)+.
実施例 218
[0341] 4— [2— tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル]—2 クロ口ピリミジン（化合物 218)
N ェチルー N メチル 4 トリフルォロメタンスルホニルォキシキノリン 2 力 ノレボキサミドの代わりに 2， 4 ジクロロピリミジンを用い、実施例 168の工程 3と同様 にして標記化合物 218を得た（27 mg， 0.08 mmol,収率 44% )。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.50 (d， J = 5.3 Hz, 1H)， 7.84 (d， J = 5.3 Hz, 1H)， 7.78 (s
， 1H)， 4.04-3.95 (m， 2H)， 3.96 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 3.44—3.32 (m， 2H)， 2.21-2.06 ( m， 1H)， 1.68-1.58 (m， 2H)， 1.54-1.32 (m， 2H)， 1.47 (s， 9H). Mass (m/e): 335 (M+ H)+.
実施例 219
[0342] 錠剤 (化合物 o)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 o、 40g、乳糖 286. 8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gを加えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型）で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。
[0343] [表 26] 処方 化合物 ο 2適 0s! i m g
乳糖 1 4 3量量量 4 m g 馬鈴薯澱粉 3 0 m g ヒドロキシプロピルセル口 6 , m g ステァリン酸マグネシウム 0 6_m g
2 0 0 実施例 220
[0344] 注射剤 (化合物 q)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 q、 lgを注射用蒸留水に 添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加して pHを 7に調整 した後、注射用蒸留水で全量を lOOOmLとする。得られた混合液をガラスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり活性成分 2mgを含有する）を 得る。
[0345] [表 27] 処方 化合物 q 2 m g
¾酸
水酸化ナトリウム水溶液
注射用蒸留水
2 . 0 0 mL [参考例 A— 1]
2 tert ブチル 4一（3—二トロフエニル） 1 H イミダゾール（化合物 A— 1 )
3—（2 ブロモアセチノレ）ベンゾニトリルを 2 ブロモー 3'—二トロアセトフエノンに 代えて、実施例 1と同様にして標記化合物 A— 1を得た（247 mg， 1.00 mmol,収率 65
%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.57 (s， 1H)， 8.07—8.03 (m， 2H)， 7.51 (t， J = 8.1 Hz, 1H)，
7.31 (s， 1H)， 1.43 (s， 9H). Mass (m/e): (M+H)+246.
[参考例 A— 2]
1 -ベンジル 2 tert -ブチル 4— ( 3 ニトロフエニル） 1 H イミダゾール（化 合物 A— 2)
アルゴン雰囲気下で、化合物 A—1 (68 mg， 0.28 mmol)を DMF (0.7 mL)に溶解し 、水素化ナトリウム（29 mg， 0.67 mmol)を加え、氷冷下で 1時間撹拌した。続いて混 合物にベンジノレフ、、ロミド（40 μ g， 0.34 mmol)およびヨウィ匕カリウム（112 mg, 0.67 mmo 1)を加え、室温で 4時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =90 /10)で精製することにより標記化合物 A 2を得た（90 mg, 0.27 mmol,収率 95%)。 'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.53 (t， J = 2.0, 1H)， 8.11-8.08 (m， 1H)， 8.03-7.99 (m， 1
H)， 7.48 (t， J = 8. 1 Hz, 1H)， 7.37—7.36 (m， 3H)， 7.13-7.11 (m， 3H)， 5.35 (s， 2H)， 1. 49 (s， 9H). Mass (m/e): (M+H)+336.
[参考例 1]
3—（ 2 tert ブチル 1 シクロへキシルメチル 1 H—イミダゾ一ルー 4 ィル） 安息香酸 (化合物 a)
実施例 1で得られる化合物 1 (0.17 g， 0.53 mmol)をエタノール（60 mL)に溶解し、 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（60 mL, 120 mmol)を加え、終夜還流した。混合物を 室温まで放冷した後、溶媒を減圧留去し、残渣に 2 mol/L塩酸を加え、液性の pHを 4に調整した。次いで混合物をクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより標記化合物 aを 得た (178 mg， 0.52 mmol,収率 98%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.46—8.35 (m， 1H)， 7.89—7.79 (m， 2H)， 7.23—7.16 (m， 1H)
， 7.06-6.98 (m， 1H)， 3.80—3.69 (m， 2H)， 2.47—2.19 (m， 6H)， 1.37 (s， 9H)， 1.19—1.11 (m， 3H)， 0.95-0.86 (m， 2H). Mass (m/e): 339(M_H)— ·
[参考例 2]
4一（ 2 tert ブチル 1 シクロへキシルメチル 1 H—イミダゾールー 4 ィル） 安息香酸 n プロピル (化合物 b)
実施例 8で得られる化合物 8 (2.51 g， 6.69 mmol)、酢酸パラジウム（230 mg， 1.01 m mol)、 1 ,3—ビス（ジフエニルフォスフイノ）プロパン（413 mg， 1.00 mmol)および炭酸 カリウム（1.14 g， 8.29 mmol)を DMF (6.0 mL)に溶角早し、 n プロパノール（20 mL)を 加え、一酸化炭素雰囲気下、 3時間還流した。室温まで放冷した後、混合物をセライ トを通して濾過し、濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 30/1→10 /1)で精製することにより標記化合物 bを得た（1.43 g， 3.74 mmol,収率 56%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.04—7.98 (m， 2H)， 7.85—7.79 (m，2H)， 7.22 (s， 1H)， 4.27
(d， J = 7.1 Hz, 2H)， 3.87 (d， J = 6.8 Hz, 2H)， 1.88-1.67 (m， 8H)， 1.48 (s， 9H)， 1.34 -0.92 (m， 8H). Mass (m/e): 383 (M+H)+.
[参考例 3]
4一（ 2 tert一ブチル一 1一シクロへキシルメチル一 1 H—イミダゾールー 4一ィル） 安息香酸 (化合物 c)
参考例 2で得られる化合物 b (1.20 g， 3.13 mmol)および水酸化リチウム一水和物（0 .149 g， 3.56 mmol)を 50%メタノール水溶液（6.0 mL)に溶解し、還流下 1時間撹拌し た。混合物を 0°Cまで冷却し、 3 mol/L塩酸（1.2 mL)をゆっくり加えた。析出した白色 固体を濾取することにより、標記化合物 cを得た（0.984 g， 2.89 mmol,収率 93%)。 'H-NMR ( δ ppm, DMSO-d6): 7.92-7.86 (m， 2H)， 7.85-7.80 (m， 2H)， 7.73 (s, 1H)， 3.89 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 1.96-1.59 (m， 6H)， 1.40 (s， 9H)， 1.29-0.95 (m， 5H). Mass (m/e): 339 (M_H)— · [参考例 4]
2—（ 2 tert ブチル 1 シクロへキシルメチル 1 H—イミダゾールー 4 ィル） 安息香酸 n プロピル (化合物 d)
実施例 18で得られる化合物 18を用い、参考例 2と同様にして標記化合物 dを得た（ 1.00 g， 2.61 mmol,収率 91%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.68 (dd， J = 7.8, 1.2 Hz, 1H)， 7.52 (dd， J = 7.8, 1.2 Hz,
1H)， 7.45-7.36 (m， 1H)， 7.27-7.21 (m， 1H)， 7.06 (s， 1H)， 4.17 (t， J = 6.7 Hz, 2H)， 3 .84 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 1.87—1.53 (m， 8H)， 1.44 (s， 9H)， 1.33—0.94 (m， 5H)， 0.88 (t , J = 7.4 Hz, 3H). Mass (m/e): 383 (M+H)+.
[参考例 5]
2—（ 2 tert ブチル 1 シクロへキシルメチル 1 H—イミダゾールー 4 ィル） 安息香酸 (化合物 e)
参考例 4で得られる化合物 dを用い、参考例 3と同様にして標記化合物 eを得た (562 mg， 1.65 mmol,収率 72%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.44 (dd， J = 7.8, 1.1 Hz, 1H)， 7.55 (dd， J = 7.8, 1.1 Hz,
1H)， 7.49-7.40 (m， 1H)， 7.40-7.30 (m， 1H)， 7.20 (s， 1H)， 3.93 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 1.88-1.70 (m， 6H)， 1.51 (s， 9H)， 1.36—0.90 (m， 5H). Mass (m/e): 339 (M_H)— · [参考例 6]
3—（2— tert ブチルー 1 シクロへキシルメチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） 安息香酸ェチル (化合物 f)
アルゴン雰囲気下、参考例 1で得られる化合物 a (300 mg， 0.94 mmol)をエタノーノレ (4 mL)に溶解し、塩化チォニル（0.17 mL， 0.24 mmol)を 20°Cで加えた。混合物を 室温で 3時間撹拌した後、さらに 1時間還流した。混合物を放冷した後、減圧下濃縮 した。残渣に 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、 pHを 10に調整し、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =99/1→75/25)で精製することにより標記化合物 fを得た（215 mg， 0.58 mmol,収 率 62%)。 Ή-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.33 (t， J = 1.3 Hz, 1H)， 8.04 (dt， J = 7.7, 1.3 Hz, 1H)， 7
.85 (dt， J = 7.7, 1.3 Hz, 1H)， 7.41 (t， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.20 (s， 1H)， 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.86 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 1.86-1.71 (m， 6H)， 1.48 (s， 9H)， 1.41 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.29-1.20 (m， 3H)， 1.08-1.00 (m， 2H). Mass (m/e): 369 (M+H)+.
[参考例 7]
1—シクロへキシルメチル 2— (4—エトキシベンジル） 4— (3—メトキシフエニル） 1H—イミダゾール（化合物 g)
ピバロイルク口リドの代わりに 4 エトキシフエニルァセチルクロリドを用い、実施例 1 と同様にして標記化合物 gを得た（474 mg， 1.17 mmol,収率 47%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.38-7.33 (m， 2H)， 7.26 (t， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.11-7.08 ( m， 3H)， 6.79 (d， J = 7.6 Hz, 2H)， 6.79—6.76 (m， 1H)， 4.10 (s， 2H)， 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H)， 3.85 (s， 3H)， 3.50 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 1.73—1.54 (m， 6H)， 1.38 (t， J = 7.0 Hz, 3H)， 1.18-0.75 (m， 5H). Mass (m/e): 405 (M+H)+.
[参考例 8]
1ーシクロへキシルメチルー 2—（4ーメトキシベンジル）ー4一（3—メトキシフエニル） 1H—イミダゾール · 1塩酸塩（化合物 h)
ピバロイルク口リドの代わりに 4ーメトキシフエニルァセチルクロリドを用い、実施例 1 と同様にして標記化合物の遊離塩基を得た（357 mg， 0.92 mmol,収率 36%)。得られ た遊離塩基に 4 mol/L塩化水素—酢酸ェチル加え、析出した固体を濾取することに より標記化合物 hを得た（314 mg， 0.74 mmol,収率 80%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.82—7.81 (m， 1H)， 7.40—7.28 (m， 4H)， 6.96—6.75 (m， 4H)
， 4.63 (s， 2H)， 3.99 (s， 3H)， 3.78 (s， 3H)， 3.70 (d， J = 7.0 Hz, 2H)， 1.78—1.53 (m， 5 H)， 1.20-1.10 (m， 4H)， 0.93-0.81 (m， 2H). Mass (m/e): 391 (M+H)+. (遊離塩基とし て）
[参考例 9]
2 シクロブチル一 1—シクロへキシルメチル 4— (3 メトキシフエ二ル）一 1H—ィ ミダゾール (化合物 i)
ピバロイルク口リドの代わりにシクロブタンカルボユルク口リドを用い、実施例 1と同様 にして標記化合物 iを得た（68 mg， 0.21 mmol,収率 8%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.38—7.32 (m， 2H)， 7.27—7.21 (m， 1H),7.04 (s， 1H)， 6.77-
6.74 (m， 1H)， 3.86 (s， 3H)， 3.59 (d， J = 7.0 Hz, 2H)， 2.63—2.55 (m， 2H)， 2.38—2.26 ( m， 2H)， 2.12-1.92 (m， 2H)， 1.83-1.72 (m， 6H)， 1.59-0.82 (m， 6H). Mass (m/e): 32 5 (M+H)+.
[参考例 10]
2 べンゾ [ 1 , 3]ジォキソール一 5 ィルメチル一 1一シクロへキシルメチル一 4一（ 3 -メトキシフエニル） 1 Η イミダゾール（化合物】 )
ピバロイルク口リドの代わりにベンゾ [1 , 3]ジォキソールー 5—ィルァセチルクロリド を用い、実施例 1と同様にして標記化合物 jを得た（32 mg， 0.08 mmol,収率 3%)。 'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.36—7.26 (m， 3H)， 7.08 (s, 1H)， 6.79—6.63 (m， 4H)， 5.91
(s， 2H)， 4.08 (s， 2H)， 3.86 (s， 3H)， 3.53 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.11-2.05 (m， 1H)， 1.7 2-1.56 (m， 6H)， 1.20-1.12 (m， 2H)， 0.94-0.78 (m， 2H). Mass (m/e): 405 (M+H)+. [参考例 11]
4—[2— tert ブチルー 4一（3 二トロフエ二ノレ）イミダゾールー 1ーィルメチノレ]ピリジ ン (化合物 k)
シクロへキサンメチルァミンを 4 ピコリルァミンに、 3—（2 ブロモアセチル）ベンゾ 二トリルを 2 ブロモー 3'—二トロアセトフエノンに代え、実施例 45と同様にして標記 化合物 kを得た（149 mg， 0.44 mmol,収率 36%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.64 (d， J = 5.8 Hz, 2H)， 8.57—8.56 (m， 1H)， 8.18—8.15 ( m， 1H)， 8.08-8.05 (m， 1H)， 7.52 (t， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.19 (s， 1H)， 7.09 (d， J = 5.8 H z， 2H)， 5.44 (s， 2H)， 1.46 (s， 9H). Mass (m/e): 337 (M+H)+.
[参考例 12]
2— tert ブチル 1— (フラン一 2—ィルメチル） 4— (3—ニトロフエ二ル）一 1H— イミダゾール (化合物 1)
シクロへキサンメチルァミンをフルフリルァミンに、 3—（2 ブロモアセチル）ベンゾ 二トリルを 2 ブロモー 3'—二トロアセトフエノンに代え、実施例 45と同様にして標記 化合物 1を得た（8.8 mg， 0.027 mmol,収率 2%)。 Ή-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.53-8.52 (m， 1H)， 8.11-8.09 (m， 1H)， 8.02 (dd， J = 7.8,
1.8 Hz, 1H)， 7.48 (t， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.31-7.29 (m， 1H)， 7.22 (s， 1H)， 6.40-6.32 ( m， 2H)， 5.27 (s， 2H)， 1.53 (s， 9H). Mass (m/e): 326 (M+H)+.
[参考例 13]
3- (2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ノレ 4 ィル)安息香酸 (化合物 m)
実施例 45で得られる化合物 45 (6.13 g， 19.0 mmol)をエタノール（60 mL)に溶解し 、 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（60 mL, 120 mmol)を加え終夜還流した。混合物を 室温まで放冷した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に 2 mol/L塩酸を加え、液性 の pHを 4に調整した。続いて混合物をクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより標記化 合物 mを得た（4.50 g， 13.2 mmol,収率 69%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.53—8.52 (m， 1H)， 7.99-7.90 (m， 2H)， 7.42 (t， J = 7.0 H z， 1H)， 7.19 (s， 1H)， 4.02 (dd， J = 10.3, 3.0 Hz, 2H)， 3.96 (d， J = 6.8 Hz, 2H)， 3.40 (t， J = 10.3 Hz, 2H)， 2.32-2.05 (m， 1H)， 1.72-1.60 (m， 2H)， 1.52 (s， 9H)， 1.48-1.40 (m， 2H). Mass (m/e): 343 (M+H)+.
[参考例; L4]
3- (2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル）ニコチン酸プロピル（化合物 n)
実施例 84で得られる化合物 84 (188 mg， 0.50 mmol)を DMF (1.0 mL)に溶解し、 1 , 3— (ジフエニルホスフイノ）プロパン（21 mg， 0.05 mmol)、炭酸カリウム（166 mg， 1.2 mmol) ,酢酸パラジウム（II) (11 mg， 0.05 mmol)およびプロピルアルコール（2 ml)を 加え、一酸化炭素雰囲気下、 90°Cで 2.5時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物 をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/ 酢酸ェチル =90/10→1/99)で精製することにより標記化合物 nを得た（116 mg， 0. 30 mmol,収率 60%)。 H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 9.14 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 9.03 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 8.58 (t
, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.25 (s， 1H)， 4.33 (t， J = 6.7 Hz, 2H)， 4.02 (dd， J = 11.3, 3.1 Hz, 2H)， 3.97 (d， J = 7.5 Hz, 2H)， 3.39 (dt， J = 11.3, 2.0 Hz, 2H)， 2.12-2.05 (m， 1H)， 1. 82 (qt, J = 7.4, 6.7 Hz, 2H)， 1.80—1.72 (m， 2H)， 1.49 (s， 9H)， 1.47—1.38 (m， 2H)， 1. 05 (t， J = 7.4 Hz, 3H). Mass (m/e): 386 (M+H)+.
[参考例 15]
2—（4 エトキシベンジル） -4- (3 メトキシフエニル）ー1—(テトラヒドローピラン 4 ィルメチル） 1H—イミダゾール（化合物 o)
4 アミノメチルテトラヒドロピラン塩酸塩、 2—ブロモー 3'—メトキシァセトフェノンお よび 4 エトキシフヱニル酢酸を用レ、、実施例 1と同様にして標記化合物 oを得た（160 mg， 0.39 mmol,収率 31%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.37—7.32 (m， 2H)， 7.27 (t， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.12-7.09 ( m， 3H)， 6.84-6.77 (m， 3H)， 4.12 (s， 2H)， 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H)， 3.92-3.87 (m， 5 H)， 3.58 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.24-3.16 (m， 2H)， 1.67-1.60 (m， 1H)， 1.45-1.37 (m， 5H)， 1.26-1.13 (m， 2H). Mass (m/e): 407 (M+H)+.
[参考例 16]
3—[2—（4 エトキシベンジル）ー1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H— イミダゾールー 4 ィル]ベンゾニトリノレ（化合物 p)
tert ブチルカルノ ミジン塩酸塩の代わりに 2—（4 エトキシフエニル) ァセトアミ ジンを用い、実施例 45と同様にして標記化合物 pを得た（40 mg， 0.10 mmol, 4 % (2 工程)）。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.08—8.05 (m， 1H)， 8.01—7.97 (m， 1H)， 7.50—7.41 (m， 2H)
， 7.16 (s， 1H)， 7.10 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 6.82 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 4.11 (s， 2H)， 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H)， 3.98—3.88 (m， 2H)， 3.61 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.21 (t， J = 11.6 H z， 2H)， 1.71-1.55 (m， 1H)， 1.46—1.37 (m， 5H)， 1.28—1.18 (m， 2H). Mass (m/e): 402 (M+H)+.
[参考例 17]
3—[2—（4 エトキシベンジル）ー1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H— イミダゾールー 4 ィル]—N, N ジェチルベンズアミド（化合物 q)
工程 1
3 ァセチル安息香酸を用い、実施例 2と同様にして 3 ァセチルー N, N ジェ チルベンズアミドを得た（530 mg， 2.42 mmol,収率 81%)。
工程 2
上記で得られた 3 ァセチルー N, N ジェチルベンズアミドおよび 2—（4ーェトキ シフエ二ル)—ァセトアミジンを用いて、実施例 63と同様にして標記化合物 qを得た（5 mg， 0.01 mmol,収率 1% (3工程））。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.83 (dt， J = 7.7, 1.4 Hz, 1H)， 7.76 (t， J = 1.4 Hz, 1H)， 7
.38 (t， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.20 (dt， J = 7.7, 1.4 Hz, 1H)， 7.12 (s， 1H)， 7.10 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 6.82 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 4.11 (s， 2H)， 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H)， 3.90 (dd， J = 11.5, 3.5 Hz, 2H)， 3.61-3.52 (m， 2H)， 3.59 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.34—3.24 (m， 2 H)， 3.20 (td， J = 11.5, 1.8 Hz, 2H)， 1.72-1.60 (m， 3H)， 1.46-1.41 (m， 2H)， 1.42-1.3 8 (m， 3H)， 1.28-1.13 (m， 6H). Mass (m/e): 476 (M+H)+.
[参考例 18]
l - { 3 - [2- (4 エトキシベンジル）ー1—(テトラヒドロピラン 4ーィルメチル） 1 H—イミダゾールー 4ーィノレ]フエ二ノレ }エタノン（化合物 r)
参考例 16で得られる化合物 pおよびメチルマグネシウムプロミドの THF溶液を用い 、実施例 46と同様にして標記化合物 rを得た（12 mg， 0.03 mmol,収率 31%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.32-8.30 (m， 1H)， 8.04-8.00 (m， 1H)， 7.83-7.79 (m， 1H)
， 7.47 (t， J = 7.0 Hz, 1H)， 7.19 (s， 1H)， 7.10 (d， J = 7.6 Hz, 2H)， 6.82 (d， J = 7.6 Hz ， 2H)， 4.13 (s， 2H)， 4.00 (q, J = 6.2 Hz, 2H)， 3.94—3.88 (m， 2H)， 3.60 (d， J = 6.5 Hz ， 2H)， 3.22 (t， J = 10.5 Hz, 2H)， 2.66 (s， 3H)， 1.73-1.60 (m， 1H)， 1.47-1.32 (m， 4H) ， 1.30-1.13 (m， 3H). Mass (m/e): 419 (M+H)+.
[参考例 19]
3- (2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル）アクリル酸 tert ブチル（化合物 s)
工程 1 実施例 81の工程 3で得られる 4ーョードー 2 tert ブチルイミダゾール（200 mg， 0 .80 mmol)、 tert ブチルアタリレイト（240 μ L， 1.63 mmol)、酢酸パラジウム（18 mg， 0.080 mmol) ,トリフエニルホスフィン（42 mg， 0.016 mmol)、炭酸カリウム（133 mg， 0.9 62 mmol)および DMF (10 mL)の混合物を 100°Cで 3時間撹拌した。室温まで放冷し た後、混合物をセライトを通して濾過した。濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢 酸ェチル = 80/20)で精製することにより 3—（ 2— tert ブチル 1 H イミダゾール 4ーィノレ）アクリル酸 tert ブチルエステルを得た（51 mg， 0.22 mmol,収率 26%)
〇
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 9.05-5.80 (m， 3H)， 1.54-1.48 (m， 9H)， 1.39 (m， 9H). Ma ss (m/e): 251 (M+H)+.
工程 2
上記で得られた 3—（2— tert ブチルー 1H—イミダゾールー 4 ィル）アクリル酸 tert ブチルエステルを用い、実施例 45の工程 3と同様にして標記化合物 sを得た（3 5 mg， 0.10 mmol,収率 49%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.42 (d， J = 15.7 Hz, 1H)， 7.00 (s， 1H)， 6.44 (d， J = 15.7
Hz, 1H)， 4.04-3.96 (m， 2H)， 3.89 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 3.42—3.30 (m， 2H)， 2.06-1.97 (m， 1H)， 1.66-1.55 (m， 2H)， 1.49 (s， 9H)， 1.47 (s， 9H)， 1.47—1.31 (m， 2H). Mass ( m/e): 349 (M+H)+.
[参考例 20]
3- (2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） 1H—イミダゾー ルー 4 ィル）アクリル酸（化合物 t)
参考例 19で得られる化合物 sを用い、参考例 1と同様にして標記化合物 tを得た（1 99 mg， 0.68 mmol,収率 71%)。
'H-NMR ( δ ppm, DMSO-d6): 7.81 (s， 1H)， 7.40 (d， J = 15.9 Hz, 1H)， 6.45 (d， J = 1 5.9 Hz, 1H)， 4.02 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 3.90—3.81 (m， 2H)， 3.31-3.20 (m， 2H)， 2.18- 1.98 (m， 1H)， 1.56-1.20 (m， 4H)， 1.43 (s， 9H). Mass (m/e): 293 (M+H)+. 以下の表に示す化合物 u、 v、 wおよび Xを参考例 22〜24に示す方法により得た。
[表 28] 表 2 8
例
Figure imgf000195_0001
[参考例 21]
2-tert-ブチル 4—ョード 1— (テトラヒドロピラン一 4—イノレメチノレ） 1 H イミ ダゾール（化合物 u)
実施例 81の工程 3で得られる 4ーョードー 2— tert ブチルイミダゾール（5.00 g， 0.
02 mol)を DMF (86 mL)に溶解し、炭酸セシウム（32.59 g， 0.10 mol)および実施例 45 工程 2で得られる（テトラヒドロピラン一 4 ィル)メチルメタンスルホネート（5.05 g， 0.0
3 mol)を加え、 90°Cで 8時間撹拌した。室温まで放冷後、混合物に水を加え、氷冷下 20分間撹拌した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物 uを得た (4.30 g， 0 .01 mol,収率 50%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 6.91 (s， 1H)， 4.06—3.95 (m， 2H)， 3.88 (d， J = 7.3 Hz, 2H
3
)， 3.36 (t， J = 10.8 Hz, 2H)， 2.09—1.90 (m， 1H)， 1.68—1.54 (m， 2H)， 1.47—1.38 (m， 1 1H). Mass (m/e):349 (M+H)+ . [参考例 22]
6 - (2 tert ブチル 1H—イミダゾールー 4 ィル） N ェチノレ一 N プロピノレ ピラジンー2—カルボキサミド（化合物 V)
工程 1
ピラジンカルボン酸（1.00 g， 8.06 mmol)を DMF (5 mL)に溶解し、メチルプロピルァ ミン（99 μ ， 9.69 mmol) , WSC -HCK1.85 g， 9.69 mmol)および HOBt'H〇（1·48
2 g， 9.69 mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン/酢酸ェチル = 50/50)で精製することにより N メチルー N—プロピルピラジン力 ルポキサミドを得た（1.41 g， 7.86 mmol,収率 98%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.94-8.88 (m， 1H)， 8.63-8.60 (m， 1H)， 8.56-8.52 (m， 1H)
3
， 3.58-3.30 (m， 2H)， 3.16—3.05 (m， 3H)， 1.80—1.60 (m， 2H)， 1.04—0.76 (m， 3H). 工程 2
2， 2， 6, 6 テトラメチノレピペリジン（30.2 mL, 179 mmol)を THF (40 mL) ίこ溶角早し、 η-ブチルリチウムの THF溶液（2.6 mol/L; 66.0 mL, 172 mmol)を 78°Cで加え、 0°C で 20分間攪拌した。再度 78°Cまで冷却した後、混合物に上記で得られた N メチ ルー N—プロピルビラジンカルボキサミド（7.63 g， 42.6 mmol)および塩化トリブチル すず（23.1 mL, 85.2 mmol)の THF溶液（35 mL)を加え、同温度で 1時間攪拌した。 混合物に、濃塩酸 エタノール THF (1/4/5)の混合液（60 mL)をゆっくり加え、 3 mol/L塩酸（100 mL)を 0°Cで加えた。室温で 1時間攪拌した後、混合物をへキサン で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 70/30)で精製し、 6 -トリブチルスタニル N メチル N プロピルビラジン 2 カルボキサミドを得た（6.26 g， 13.4 mmol,収率 31%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.73-8.68 (m， 1H)， 8.56-8.54 (m， 1H)， 3.58-3.34 (m， 2H)
3
， 3.15-3.07 (m， 3H)， 1.97-0.73 (m， 32H).
工程 3 実施例 81の工程 3で得られる 2 tert ブチル—4 ョード—1H イミダゾール（3· 01 g， 12.0 mmol)を DMF (30 ml)に溶解し、上記で得られた 6 トリブチルスタニルー N メチル N プロピルピラジン一 2 カルボキサミド（6.20 g， 13.2 mmol)、酢酸パ ラジウム（Π) (270 mg， 1.21 mmol)、トリ（2—メチルフエ二ノレ）ホスフィン（732 mg， 2.41 mmol)およびよう化銅（I) (230 mg， 1.20 mmol)を加えて、 100°Cで 1時間撹拌した。室 温まで放冷した後、混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、室温で 1時間撹拌し、セラ イトを通して濾過した。濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 95/ 5)で精製することにより標記化合物 Vを得た（2.19 g， 7.27 mmol,収率 61%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 9.72—7.59 (m， 4H)， 3.62-2.97 (m， 5H)， 1.79—1.63 (m， 2H)
3
， 1.44 (s， 9H)， 1.10-0.76 (m， 3H). Mass (m/e): 302 (M+H)+.
[参考例 23]
2-tert-ブチル 1— (4 フルォロテトラヒドロピラン一 4 イノレメチノレ） 4 ョード 1H—イミダゾール（化合物 w)
工程 1
WO2006/034093に記載の方法で得られる（4 フルォロテトラヒドロピラン 4ーィ ル）メタノール（1.40 g， 10.4 mmol)をピリジン（14 mL)に溶解し、 0°Cでトリフルォロメタ ンスルホン酸無水物（3.80 mL, 22.6 mmol)をゆっくり加え、室温で 1時間攪拌した。混 合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン/酢酸ェチル = 70/30)で精製することによりトリフルォロメタンスルホン 酸（4 フルォロテトラヒドロピランー4 ィル）メチルを得た（1.80 g， 6.67 mmol,収率 65%)。
1H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 4.45 (d， J = 19.1 Hz, 2H)， 3.93-3.85 (m， 2H)， 3.80-3.69
3
(m， 2H)， 1.92-1.66 (m， 4H).
工程 2
実施例 81の工程 3で得られる 2— tert ブチル 4ーョードー 1H—イミダゾール ( 1. 50 g, 6.00 mmol)を DMF ( 15 mL)に溶解し、上記で得られたトリフルォロメタンスルホ ン酸（4 フルォロテトラヒドロピラン一 4 ィル）メチル（1.75 g， 6.57 mmol)および炭 酸セシウム（9.78 g， 30.0 mmol)を加え、 90°Cで 3時間攪拌した。室温まで放冷後、混 合物に水を加え、氷冷下で 1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し減圧下乾燥させ ることで標記化合物 wを得た（2.07 g， 5.65 mmol,収率 94%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.17 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 4.21 (d， J = 23.5 Hz, 2H)， 3.92-
3
3.82 (m， 2H)， 3.77-3.67 (m， 2H)， 1.89-1.56 (m， 4H)， 1.41 (s， 9H).
[参考例 24]
2-tert-ブチル一 1一（4一フルォロテトラヒドロピラン一 4一ィノレ）メチル一 4ートリブ チルスタニル 1 H イミダゾール（化合物 X)
アルゴン雰囲気下、参考例 23の工程 2で得られる化合物 w (500 mg、 1.64 mmol)を THF ( 10 mL)に溶解し、 n-ブチルリチウムの n-へキサン溶液（1.6 mol/L, 1.10 mL, 1. 76 mmol)を 78°Cで滴下した。同温度で 30分間攪拌した後、塩化トリブチルすず (4 20 ii L, 1.55 mmol)を加えて、 15°Cで 2時間攪拌した。混合物に 1 mol/L塩酸を加 え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、標記化 合物 Xの粗精製物を得た（445 mg， 0.84 mmol,収率 63%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.01 (d， J = 2.3 Hz, 1H)， 4.23 (d， J= 24.4 Hz, 2H)， 3.90-
3
3.81 (m， 2H)， 3.77—3.65 (m， 2H)， 1.82-1.22 (m， 22H)， 1.41 (s, 9H)， 0.96—0.82 (m， 9 H).
[参考例 25]
2— [ 2 tert -ブチル 1— (テトラヒドロピラン一 4 イノレメチノレ） 1 H イミダゾー ルー 4 ィル]ピラジン 2—カルボン酸 (化合物 y)
工程 1
実施例 136で得られる化合物 136 (427 mg， 1.28 mmol)を DMF— n_プロパノール（ 1/3) ( 12 mL)に溶解し、酢酸パラジウム（28.6 mg， 0. 128)、 2、 2，一ビス（ジフエニル ホスフイノ）一 1 , 1，一ビナフチル（79.4 mg， 0. 128 mmol)および酢酸カリウム（151 mg，
1.54 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、 80°Cで 3.5時間攪拌した。混合物に炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製することにより 2— [2— tert ブチル 1— (テトラヒドロピラン 4 ィルメチル） 1H—イミダゾールー 4ーィノレ]ピラジン 2—力ルボン酸 n プ 口ピルエステル（419 mg， 1.08 mmol,収率 85%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 9.39 (s， 1H)， 9.03 (s， 1H)， 7.75 (s， 1H)， 4.39 (t， J = 6.8 H z， 2H)， 4.04-3.96 (m， 4H)， 3.44-3.35 (m， 2H)， 2.17-2.05 (m， 1H)， 1.90-1.82 (m， 2H )， 1.68-1.63 (m， 2H)， 1.49-1.41 (m， 11H), 1.06 (t， J = 7.4 Hz, 3H).
工程 2
上記で得られた 2— [2 tert ブチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル） 1H—イミダゾールー 4ーィノレ]ピラジンー2 力ルボン酸 プロピルエステル（419 mg， 1.08 mmol)をエタノール一水（1/1) (10 mL)に溶解し、水酸化リチウム（91.0 mg， 2 .17 mmol)を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。混合物に水を加え、ジェチルエーテルで 洗浄した。水層を塩酸を用いて pH3に調整した後、クロ口ホルム— 2 プロパノール（ 4/1)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する ことで標記化合物 y (354 mg， 1.03 mmol,収率 95%)を得た。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 9.39 (s， 1H)， 9.19 (s， 1H)， 7.64 (s， 1H)， 4.07-4.00 (m， 4
H)， 3.42 (dt， J = 11.9, 2.1 Hz, 2H)， 2.19-2.10 (m， 1H)， 1.69—1.65 (m， 2H)， 1.54-1.3 9 (m， 11H). Mass (m/e): 345 (M+H)+ .
産業上の利用可能性
本発明により、 CB2受容体調節作用を有し、疼痛の治療および/または予防剤な どとして有用な新規なイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供 すること力 Sでさる。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 16]
Figure imgf000200_0001
R2
( I )
[式中、
R1は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいァラルキ ル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アル ケニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよ い芳香族複素環基を表し、
R2は、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族 複素環基、置換基を有していてもよいァリール、または置換基を有していてもよい芳 香族複素環基を表し、
R3は、置換基を有していてもよいァリール、置換基を有していてもよい縮合芳香族炭 化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していて もよいビュルを表し、
nは 0〜3の整数
を表す]で表されるイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分 として含有するカンナビノイド 2型 (CB2)受容体調節剤。
調節剤が作動剤である請求項 1記載の剤。
一般式 (IA)
[化 17] I R1 A
( IA )
[式中、
R1Aは、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる 1〜3個の 置換基を有していてもよい低級アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシおよび低級アル コキシからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい低級アルケニル を表し、
R2Aは、シァ入ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ォキソ、低級ァ ルコキシカルボニルおよびァラルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有 していてもよいシクロアルキル；またはシァノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、 低級アルキル、ォキソ、低級アルコキシカルボニルおよびァラルキルからなる群から 選ばれる;!〜 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族複素環基を表し、
R3Aは、下記置換基群 Aから選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよいァリール、 下記置換基群 Aから選ばれる;!〜 4個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基 、下記置換基群 Aおよびォキソから選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい縮 合芳香族炭化水素基、下記置換基群 Aおよびォキソから選ばれる;!〜 3個の置換基 を有していてもよい脂肪族複素環基、または下記置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の 置換基を有してレ、てもよ!/、ビュルを表し、
nAは 1〜3の整数を表し、
置換基群 Aは、
(0ハロゲン、 (ii)ニトロ、 (iii)シァ入（iv)—OR4 (式中、 R4は水素原子、下記置換基 B で置換されて!/、てもよ!/、低級アルキル、下記置換基 Dで置換されて!/、てもよ!/、シクロ アルキル、下記置換基 Cで置換されていてもよいァラルキル、下記置換基 Cで置換さ れていてもよいァリール、下記置換基 Cで置換されていてもよい芳香族複素環基、下 記置換基 Dで置換されて!/、てもよ!/、脂肪族複素環基、下記置換基 Bで置換されて!/、 てもよ!/、低級アルカノィルまたは下記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/、ァロイルを表 す）、（V) — COR6 [式中、 は水素原子、下記置換基 Bで置換されていてもよい低級 アルキル、下記置換基 Dで置換されていてもよいシクロアルキル、下記置換基 Cで置 換されていてもよいァラルキル、下記置換基 Cで置換されていてもよいァリール、下 記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基または下記置換基 Dで置換され ていてもよい脂肪族複素環基を表す]、（vi)—NR7R8 [式中、 R7および R8はそれぞれ 同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、下記置換基 Bで置換されていてもよい低 級アルコキシ、アミ入下記置換基 Bで置換されていてもよい低級アルキルアミ入下 記置換基 Bで置換されて!/、てもよ!/、低級アルキル、下記置換基 Bで置換されて!/、ても よい低級アルケニル、下記置換基 Dで置換されていてもよいシクロアルキル、下記置 換基 Cで置換されて!/、てもよ!/、ァラルキル、下記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/ヽァ リール、下記置換基 Cで置換されていてもよい芳香族複素環基、下記置換基 Dで置 換されてレ、てもよ!/、脂肪族複素環基、下記置換基 Bで置換されてレ、てもよ!/、低級ァ ルコキシカルボニル、下記置換基 Bで置換されていてもよい低級アルカノィル、下記 置換基 Dで置換されて!/、てもよ!/、シクロアルキルカルボニル、下記置換基 Cで置換さ れて!/、てもよ!/、ァラルキルカルボニル、下記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/、ァロイ ル、下記置換基 Bで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、下記置換基 D で置換されて!/、てもよ!/、シクロアルキルスルホニル、下記置換基 Cで置換されて!/、て もよ!/、ァラルキルスルホニル、下記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/、ァリールスルホ ニル、下記置換基 Bで置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、下記置換 基 Bで置換されていてもよいジ低級アルキルスルファモイル、力ルバモイル、下記置 換基 Bで置換されて!/、てもよ!/、低級アルキル力ルバモイルまたは下記置換基 Bで置 換されて!/、てもよ!/、ジ低級アルキル力ルバモイルを表す力、、または R7および R8が隣 接する窒素原子と一緒になつて下記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/、含窒素複素環 基を表す]、（vii)— C (=W) NR9R1() [式中、 Wは酸素原子または硫黄原子を表し、 R 9および R1()はそれぞれ同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、下記置換基 Bで 置換されていてもよい低級アルコキシ、アミ入下記置換基 Bで置換されていてもよい 低級アルキルアミ入下記置換基 Bで置換されていてもよい低級アルキル、下記置換 基 Bで置換されてレ、てもよ!/、低級アルケニル、下記置換基 Bで置換されて!/、てもよ!/ヽ 低級アルカノィル、下記置換基 Dで置換されていてもよいシクロアルキル、下記置換 基 Cで置換されて!/、てもよ!/、ァラルキル、下記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/ヽァリ ール、下記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基または下記置換基 Dで 置換されていてもよい脂肪族複素環基を表すか、または および °が隣接する窒 素原子と一緒になつて下記置換基 Cで置換されて!/、てもよ!/、含窒素複素環基を表す ]、 (viii)下記置換基 Bで置換されていてもよい低級アルキル、（k)下記置換基 Dで置 換されていてもよい脂肪族複素環基、（X)下記置換基 Cで置換されていてもよいァラ ルキル、 (xi)下記置換基 Cで置換されていてもよいァリール、（xii)下記置換基 Cで置 換されていてもよい芳香族複素環基、（xiii)下記置換基 Dで置換されていてもよいシ クロアルキル、（xiv)下記置換基 Bで置換されていてもよい低級アルキルスルファニル 、（XV)下記置換基 Bで置換されていてもよい低級アルキルスルフィエル、（xvi)下記置 換基 Bで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、（xvii)下記置換基 Bで置換 されていてもよい低級アルキルスルファモイル、 (xviii)下記置換基 Bで置換されてい てもよぃジ低級アルキルスルファモイル、（xix)— C ( = C (CN) ) R13 (式中、 R13は低
2
級アルキルを表す）、および（XX) C ( = NOR14) R15 (式中、 R14は水素原子または 低級アルキルを表し、 R15は低級アルキルを表す）からなる群を意味し、
置換基 Bは、シァノ；低級アルキルスルホニル；低級アルキルスルフィエル；低級アル キルスルファニル；ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルコキシ；ァラルキルォキシ； NRUR 12 (式中、 R11および R12は同一または異なって、水素原子、低級アルキル、ァラルキ ル、ァリール、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボニル、ァロイル、低級アルキ ルスルホニルまたはァリールスルホニルを表す）；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキ シおよび低級アルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい 芳香族複素環基；ハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキル からなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族複素環基；なら びにハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群か ら選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキルからなる群から選ばれ る 1〜3個の置換基を意味し、 置換基 cは、シァノ；低級アルキルスルホニル；低級アルキルスルフィエル；低級アル キルスルファニル；ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルコキシ；ァラルキルォキシ； NRUR 12 (式中、 R11および R12はそれぞれ前記と同義である）；ハロゲン、ヒドロキシ、低級ァ ルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していて もよい芳香族複素環基;ノヽロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級ァ ルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基 ；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる 1 〜3個の置換基で置換されていてもよいァリール;ノヽロゲン、ヒドロキシおよび低級ァ ルコキシからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい低級アル キル；ならびにハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルから なる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキルからなる群か ら選ばれる 1〜3個の置換基を意味し、
置換基 Dは、ォキソ；シァノ；低級アルキルスルホニル；低級アルキルスルフィエル；低 級アルキルスルファニル；ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルコキシ；ァラルキルォキシ； NRUR12 (式中、 R11および R12はそれぞれ前記と同義である）；ハロゲン、ヒドロキシ、 低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有し ていてもよい芳香族複素環基；ノヽロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび 低級アルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複 素環基;ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキルからなる群から選 ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよいァリール;ノヽロゲン、ヒドロキシおよび 低級アルコキシからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい低 級アルキル；ならびにハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アルキ ルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよいシクロアルキルからな る群から選ばれる;!〜 3個の置換基を意味する。 ]
で表されるイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
R1Aがハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる 1〜3個の 置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルキルである請求項 3記載のイミダゾール誘導体ま たはその薬学的に許容される塩。 [5] R1Aが低級アルキルである請求項 3記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に 許容される塩。
[6] R1Aが tert—ブチルである請求項 3記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に 許容される塩。
[7] R2Aがシァ入ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ォキソ、低級ァ ルコキシカルボニルおよびァラルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有 して!/、てもよ!/、シクロアルキルである請求項 3〜6の!/、ずれかに記載のイミダゾール誘 導体またはその薬学的に許容される塩。
[8] R2Aがシァノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ォキソ、低級ァ ルコキシカルボニルおよびァラルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有 して!/、てもよ!/、脂肪族複素環基である請求項 3〜6の!/、ずれかに記載のイミダゾール 誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[9] 脂肪族複素環基が含酸素脂肪族複素環基である請求項 8記載のイミダゾール誘導 体またはその薬学的に許容される塩。
[10] 脂肪族複素環基が下記式 (X)
[化 18]
Figure imgf000205_0001
(式中、 Zは酸素原子または硫黄原子を表し、 nlおよび n2はそれぞれ独立して 0〜3 の整数を表す)で表される脂肪族複素環基である請求項 8記載のイミダゾール誘導 体またはその薬学的に許容される塩。
[11] R2Aがシァノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ォキソ、低級ァ ルコキシカルボニルおよびァラルキルからなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有 していてもよいシクロへキシルまたはシァノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、 低級アルキル、ォキソ、低級アルコキシカルボニルおよびァラルキルからなる群から 選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい 4ーテトラヒドロビラニルである請求項 3 〜6のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[12] R3Aが置換基群 Aから選ばれる 1〜5個の置換基を有するァリールである請求項 3
〜； 11のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[13] R3Aが置換基群 Aから選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよい芳香族複素環 基である請求項 3〜； 11のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に 許容される塩。
[14] R3Aが置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の置換基を有するビュルである請求項 3〜1 1のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[15] 置換基群 Aがシァ入— COR6 (式中、 R6は前記と同義である）、— NR7R8 (式中、 R 7および R8はそれぞれ前記と同義である）および— C ( = 0) NR9R1() (式中、 R9および R1()はそれぞれ前記と同義である）からなる群である請求項 3〜； 14のいずれかに記載 のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[16] 置換基群 Aが— NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）および — C ( = 0) NR9R1() (式中、 R9および R1()はそれぞれ前記と同義である）力もなる群で ある請求項 3〜； 14のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容 される塩。
[17] nが 1である請求項 3〜； 16のいずれかに記載のミダゾール誘導体またはその薬学 的に許容される塩。
[18] 請求項 3〜； 17のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する医薬。
[19] 請求項 3〜； 17のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する CB2受容体調節剤。
[20] 調節剤が作動剤である請求項 19記載の剤。
[21] 請求項 3〜； 17のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する疼痛の治療および/または予防剤。
[22] 請求項 3〜； 17のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩を投与することを特徴とする CB2受容体調節方法。
[23] CB2受容体調節が CB2受容体作動である請求項 22記載の方法。 [24] 請求項 3〜； 17のいずれかに記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩を投与することを特徴とする疼痛の治療および/または予防方法。
[25] CB2受容体調節剤の製造のための請求項 3〜； 17のいずれかに記載のイミダゾー ノレ誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
[26] 調節剤が作動剤である請求項 25記載の使用。
[27] 疼痛の治療および/または予防剤の製造のための請求項 3〜； 17のいずれかに記 載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
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