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JP7446316B2 - 置換ピロリジンアミドｉｉｉ - Google Patents

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JP7446316B2
JP7446316B2 JP2021540069A JP2021540069A JP7446316B2 JP 7446316 B2 JP7446316 B2 JP 7446316B2 JP 2021540069 A JP2021540069 A JP 2021540069A JP 2021540069 A JP2021540069 A JP 2021540069A JP 7446316 B2 JP7446316 B2 JP 7446316B2
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Description

本発明は、下記の一般式（Ｉ）による化合物であって、
Figure 0007446316000001
 グルココルチコイド受容体のモジュレーターとして作用し、グルココルチコイド受容体に少なくとも部分的に媒介される障害の治療及び／または予防に使用できる化合物に関するものである。
グルココルチコイド（ＧＣ）は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）により媒介される強力な抗炎症、免疫抑制及び疾患修飾治療効果を発揮する。ＧＣは数十年にわたり、炎症性疾患及び免疫疾患を治療する目的で広く用いられてきており、依然として、これらの病態における最も有効な療法となっている。しかしながら、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、変形性関節症、リウマチ性多発筋痛及び巨細胞性動脈炎のような炎症性疾患の、ＧＣによる長期治療は、ＧＣと関連する有害作用によって妨げられている。これらの望ましくない副作用には、インスリン抵抗性、糖尿病、高血圧、緑内障、うつ病、骨粗鬆症、副腎抑制及び筋消耗が含まれ、医師の観点からは、骨粗鬆症及び糖尿病が最も重症な副作用である（Ｈａｐｇｏｏｄ ＪＰ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１６ Ｓｅｐ；１６５：９３－１１３、Ｂｕｔｔｇｅｒｅｉｔ Ｆ．ｅｌ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１５ Ｊｕｌ－Ａｕｇ；３３（４ Ｓｕｐｐｌ ９２）：Ｓ２９－３３、Ｈａｒｔｍａｎｎ Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ．２０１６ Ａｐｒ；９６（２）：４０９－４７）。
経口グルココルチコイドの一例は、いくつかの炎症性疾患を処置するために多くの場合に処方されるプレドニゾンである（Ｄｅ Ｂｏｓｓｃｈｅｒ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．２０１６ Ｊａｎ；３７（１）：４－１６；Ｂｕｔｔｇｅｒｅｉｔ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ．２０１６；３１５（２２）：２４４２－２４５８）。ＧＣは副腎抑制を引き起こすので、疾患の徴候がすべて消失したときに薬物を突然中止すると、プレドニゾロン離脱症状は重症であり得る。したがって、生理学的用量へのＧＣ漸減が多くの場合に、再発及び他の離脱症状のリスクを減少させる処置プロトコルの一部である（Ｌｉｕ Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３ Ａｕｇ １５；９（１）：３０）。したがって、有害作用の少ない新規の強力な抗炎症薬に対する高い医学的必要性が存在する。
最近の研究は、炎症を阻害するための経路は活性化するが、ＧＣ関連の有害作用につながる経路を標的とすることは回避する部分的アゴニストまたは選択的グルココルチコイド受容体調節物質の開発に焦点を合わせている。これらの作用のほとんどは、トランス活性化及びトランス抑制と呼ばれる異なるＧＲ依存性ゲノム機構により媒介されることが実証されている。ＧＣの抗炎症作用は主に炎症遺伝子のトランス抑制に起因するが、特定の副作用は主に、いくつかの遺伝子のトランス活性化を介して媒介される。リガンドの性質に従って、ＧＲは、トランス活性化よりもトランス抑制に有利に働き、治療効果を向上させる特定のコンフォメーションで選択的に調節され得る（Ｄｅ Ｂｏｓｓｃｈｅｒ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．２０１６ Ｊａｎ；３７（１）：４－１６）。このように解離させるリガンドの概念は、約２０年前にすでに定義されており、いくつかの化合物が特定され、前臨床試験及び臨床試験で評価されたが、臨床用に認可されたものはまだない。
グルココルチコイド受容体のモジュレーターとしての活性を有する化合物も、例えば、ＷＯ２００７／１２２１６５、ＷＯ２００８／０７６０４８、ＷＯ２００８／０４３７８９、ＷＯ２００９／０３５０６７、ＷＯ２００９／１４２５７１、ＷＯ２０１６／０４６２６０及びＷＯ２０１７／０３４００６から公知である。
本発明の目的は、グルココルチコイド受容体のモジュレーターであるとともに、好ましくは、先行技術の化合物を上回る利点を有する新規化合物を提供することであった。その新規化合物は、グルココルチコイド受容体によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の治療及び／または予防に用いるのに特に適する必要がある。
この目的は、本特許請求項の主題により達成された。
驚くべきことに、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体の非常に強力なモジュレーターであることが見出された。
本発明は、下記の一般式（Ｉ）による化合物であって、
Figure 0007446316000002
 式中、
Ｒ１が、フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６－アルキレン－（５もしくは６員ヘテロアリール）または－Ｃ１－１０－アルキルを表し、
Ｒ１’が、Ｈ、－Ｃ１－１０－アルキルまたは－Ｃ３－１０－シクロアルキルを表し、
Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキレン－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（５もしくは６員ヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキレン－（５もしくは６員ヘテロアリール）、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ１－６－アルキレン－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－フェニル、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－（５もしくは６員ヘテロアリール）または－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ１－６－アルキレン－（５もしくは６員ヘテロアリール）を表し、
Ｒ３及びＲ３’が、互いから独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｃ３－６－シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６－シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ２－フェニル、または－ＣＨ２－（５もしくは６員ヘテロアリール）を表すか、
あるいは、Ｒ３及びＲ３’が、それらと結合する炭素原子とともに、Ｃ３－１０－シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４が、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、－５もしくは６員ヘテロアリール、または－Ｃ１－６－アルキレン－（５もしくは６員ヘテロアリール）を表し、
Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺが、互いから独立して、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ１’、Ｒ３及びＲ３’のうちの少なくとも１つが、Ｈであり、
いずれの場合も、－Ｃ１－１０－アルキル及び－Ｃ１－６－アルキレン－が、互いから独立して、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和であり、
いずれの場合も、－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－、－Ｃ３－１０－シクロアルキル及び３～７員ヘテロシクロアルキルが、互いから独立して、非置換であるか、あるいは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－ＯＣＦ２Ｃｌ、－ＯＣＦＣｌ２、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＳＣＦ３、－ＳＣＦ２Ｈ、－ＳＣＦＨ２、－Ｓ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ３－６－シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ３－６－シクロアルキル、－Ｏ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－（５もしくは６員ヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（５もしくは６員ヘテロアリール）、－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ３－６－シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－フェニル、または－Ｓ（＝Ｏ）２－（５もしくは６員ヘテロアリール）から選択した１つ以上の置換基で一置換もしくは多置換されており、
いずれの場合も、フェニル及び５または６員ヘテロアリールが、互いから独立して、非置換であるか、あるいは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ１－４－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－４－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－４－アルキレン－ＣＦＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（ＯＨ）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－ＯＣＦ２Ｃｌ、－ＯＣＦＣｌ２、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６－シクロアルキル、－Ｏ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－ＳＣＦ３、－Ｓ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ３－６－シクロアルキル、－Ｃ１－４－アルキレン－Ｃ３－６－シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－４－アルキレン－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリールから選択した１つ以上の置換基で一置換もしくは多置換されており、
その化合物が、遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態であり、
ただし、
Ｎ－［（２Ｒ，３Ｓ）－４，４－ジメチル－１－［１－（１－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］－シクロプロパンカルボン酸アミド、
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－４，４－ジメチル－１－［１－（１－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］－シクロプロパンカルボン酸アミド、
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－４，４－ジメチル－１－［１－（１－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸アミド、
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－４，４－ジメチル－１－［１－（１－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］－５－メチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－カルボン酸アミド、
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－４，４－ジメチル－１－［１－（１－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸アミド、
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－４，４－ジメチル－１－［１－（１－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］－チアゾール－４－カルボン酸アミド、及び
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－４，４－ジメチル－１－［１－（１－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］－５－メチル－チアゾール－４－カルボン酸アミド、
という化合物を除外することを条件とする化合物に関するものである。
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、遊離化合物の形態で存在する。本明細書の目的では、「遊離化合物」とは好ましくは、本発明による化合物が、塩の形態で存在するのではないことを意味する。化学物質が、遊離化合物として、または塩として存在しているのかを判断する方法は、１４Ｎまたは１５Ｎ固体ＮＭＲ、Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折、ＩＲ、Ｒａｍａｎ、ＸＰＳなど、当業者に公知である。溶液で記録される１Ｈ－ＮＭＲを用いて、プロトン化の存在について検討してもよい。
別の好ましい実施形態では、本発明による化合物は、生理学的に許容される塩の形態で存在する。本明細書の目的では、「生理学的に許容される塩」という用語は好ましくは、本発明による化合物及び生理学的に許容される酸または塩基から得られる塩を指す。
本発明によれば、本発明による化合物は、溶媒和物、共結晶及び結晶多形を含め、いずれかの考え得る形態で存在してもよい。本明細書の目的では、「溶媒和物」という用語は好ましくは、（ｉ）本発明による化合物及び／またはその生理学的に許容される塩に、（ｉｉ）１つ以上の溶媒を別個の分子当量、付加した物を指す。
さらに、本発明による化合物は、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体またはこれらのいずれかの混合物の形態で存在してもよい。
本発明には、本発明の化合物の同位体異性体（その化合物の少なくとも１つの原子が、自然界で主に見られる同位体とは異なる、その各原子の同位体に置き換わっている異性体）、及び本発明の化合物の同位体異性体のいずれかの混合物が含まれる。好ましい同位体は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ及び１４Ｃである。本発明の化合物の同位体異性体は概して、当業者に公知の従来の手順によって調製できる。
本発明によれば、「－Ｃ１－１０－アルキル」、「－Ｃ１－８－アルキル」、「－Ｃ１－６－アルキル」及び「－Ｃ１－４－アルキル」という用語は好ましくは、非環状の飽和または不飽和脂肪族（すなわち非芳香族）炭化水素残基であって、直鎖（すなわち非分岐鎖）または分岐鎖であることができ、非置換、一置換または多置換（例えば二置換または三置換）であることができる残基を意味し、「－Ｃ１－１０－アルキル」は、炭素原子を１～１０個（すなわち、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個）含み、「－Ｃ１－８－アルキル」は、炭素原子を１～８個（すなわち、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個）、「－Ｃ１－６－アルキル」は、炭素原子を１～６個（すなわち、１個、２個、３個、４個、５個または６個）含み、「－Ｃ１－４－アルキル」は、炭素原子を１～４個（すなわち、１個、２個、３個または４個）含む。好ましい実施形態では、－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｃ１－８－アルキル、－Ｃ１－６－アルキル及び－Ｃ１－４－アルキルは、飽和している。
好ましい－Ｃ１－１０－アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ－プロピル、２－プロピル、１－プロピニル、２－プロピニル、プロペニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、－Ｃ（＝ＣＨ２）－ＣＨ３）、ｎ－ブチル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、３－メチルブタ－２－イル、２－メチルブタ－２－イル、３－メチルブタ－１－イニル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチルペンチル、４－メチルペンチル、４－メチルペンタ－２－イル、２－メチルペンタ－２－イル、３，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブタ－２－イル、３－メチルペンチル、３－メチルペンタ－２－イル及び３－メチルペンタ－３－イル、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、２－プロピル、１－プロピニル、２－プロピニル、プロペニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、－Ｃ（＝ＣＨ２）－ＣＨ３）、ｎ－ブチル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、３－メチルブタ－２－イル、２－メチルブタ－２－イル、３－メチルブタ－１－イニル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル及びｎ－デシルから選択されている。特に好ましい－Ｃ１－１０－アルキル基は、Ｃ１－４－アルキル基から選択されている。
好ましいＣ１－８－アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ－プロピル、２－プロピル、１－プロピニル、２－プロピニル、プロペニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、－Ｃ（＝ＣＨ２）－ＣＨ３）、ｎ－ブチル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、３－メチルブタ－２－イル、２－メチルブタ－２－イル、３－メチルブタ－１－イニル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチルペンチル、４－メチルペンチル、４－メチルペンタ－２－イル、２－メチルペンタ－２－イル、３，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブタ－２－イル、３－メチルペンチル、３－メチルペンタ－２－イル及び３－メチルペンチル－３－イル、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、２－プロピル、１－プロピニル、２－プロピニル、プロペニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、－Ｃ（＝ＣＨ２）－ＣＨ３）、ｎ－ブチル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、３－メチルブタ－２－イル、２－メチルブタ－２－イル、３－メチルブタ－１－イニル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル及びｎ－オクチルから選択されている。特に好ましい－Ｃ１－８－アルキル基は、Ｃ１－４－アルキル基から選択されている。
好ましい－Ｃ１－６－アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ－プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、３－メチルブタ－２－イル、２－メチルブタ－２－イル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチルペンチル、４－メチルペンチル、４－メチルペンタ－２－イル、２－メチルペンタ－２－イル、３，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブタ－２－イル、３－メチルペンチル、３－メチルペンタ－２－イル及び３－メチルペンタ－３－イル、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、２－プロピル、１－プロピニル、２－プロピニル、プロペニル（－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、－Ｃ（＝ＣＨ２）－ＣＨ３）、ｎ－ブチル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、３－メチルブタ－２－イル、２－メチルブタ－２－イル、３－メチルブタ－１－イニル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシルから選択されている。特に好ましい－Ｃ１－６－アルキル基は、Ｃ１－４－アルキル基から選択されている。
好ましい－Ｃ１－４－アルキル基は、メチル、エチル、エテニル（ビニル）、ｎ－プロピル、２－プロピル、１－プロピニル、２－プロピニル、プロペニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、－Ｃ（＝ＣＨ２）－ＣＨ３）、ｎ－ブチル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及び３－メチルブタ－１－イニルから選択されている。より好ましい－Ｃ１－４－アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルから選択されている。
さらに、本発明によれば、「－Ｃ１－６－アルキレン－」、「－Ｃ１－４－アルキレン－」及び「－Ｃ１－２－アルキレン－」という用語は、直鎖または分岐鎖、好ましくは直鎖であり、好ましくは飽和している脂肪族残基に関するものであり、好ましくは、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－または－Ｃ（ＣＨ３）２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）及びヘキシレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、より好ましくは、メチレン（－ＣＨ２－）及びエチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、最も好ましくは、メチレン（－ＣＨ２－）からなる群から選択されている。好ましくは、－Ｃ１－６－アルキレン－は、－Ｃ１－４－アルキレン－から、より好ましくは－Ｃ１－２－アルキレン－から選択されている。
さらに、本発明によれば、好ましくは、「－Ｃ３－１０－シクロアルキル」という用語は、炭素原子を３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個含む環状脂肪族炭化水素を意味し、「－Ｃ３－６－シクロアルキル」という用語は、炭素原子を３個、４個、５個または６個含む環状脂肪族炭化水素を意味し、いずれの場合も、その炭化水素は、飽和または不飽和（ただし芳香族ではない）の非置換、一置換または多置換の炭化水素であることができる。
好ましくは、－Ｃ３－１０－シクロアルキル及び－Ｃ３－６－シクロアルキルは、飽和している。その－Ｃ３－１０－シクロアルキル及び－Ｃ３－６－シクロアルキルは、そのシクロアルキル基の所望かつ可能ないずれかの環員を介して、それぞれの上位の基本構造に結合できる。その－Ｃ３－１０－シクロアルキル及び－Ｃ３－６－シクロアルキル基は、さらなる飽和、（部分）不飽和、（複素）環式の芳香族または複素芳香族環系、すなわち、シクロアルキル残基、ヘテロシクリル残基、アリール残基またはヘテロアリール残基と縮合されていることもでき、また、これらの残基は、いずれの場合も、非置換、一置換または多置換であることができる。さらに、－Ｃ３－１０－シクロアルキル及び－Ｃ３－６－シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはビシクロ［２．２．２］オクチルの場合におけるように、単一架橋または多重架橋されたものであることができる。しかしながら、好ましくは、－Ｃ３－１０－シクロアルキル及び－Ｃ３－６－シクロアルキルは、さらなる環系と縮合されてもいないし、架橋されてもいない。より好ましくは、－Ｃ３－１０－シクロアルキル及び－Ｃ３－６－シクロアルキルは、さらなる環系と縮合されてもいないし、架橋されてもおらず、飽和している。好ましい－Ｃ３－１０－シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル及びビシクロ［２．２．２］オクチルからなる群から選択されている。特に好ましい－Ｃ３－１０－シクロアルキル基は、－Ｃ３－６－シクロアルキル基から選択されている。
好ましい－Ｃ３－６－シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルからなる群から選択されている。特に好ましい－Ｃ３－６－シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、最も好ましくはシクロプロピルからなる群から選択されている。
本発明によれば、好ましくは、「３～７員ヘテロシクロアルキル」という用語は、環員を３～７個、すなわち、３個、４個、５個、６個または７個有する飽和または不飽和の（ただし、芳香族ではない）複素環式脂肪族残基を意味し、「３～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、環員を３～６個、すなわち、３個、４個、５個または６個有する飽和または不飽和の（ただし、芳香族ではない）複素環式脂肪族残基を意味し、いずれの場合も、少なくとも１つの炭素原子、適切な場合には、２つまたは３つの炭素原子がそれぞれ、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨ及びＮ（Ｃ１－４－アルキル）、例えばＮ（ＣＨ３）からなる群から選択したヘテロ原子またはヘテロ原子基によって置き換えられており、その環の炭素原子は、非置換、一置換または多置換であることができる。好ましくは、その３～７員ヘテロシクロアルキル及びその３～６員ヘテロシクロアルキルは、その環に、ヘテロ原子またはヘテロ原子基を１つのみ含む。
好ましくは、３～７員ヘテロシクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、飽和している。３～７員ヘテロシクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキル基はまた、さらなる飽和または（部分）不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香環系と縮合していてもよい。しかしながら、より好ましくは、３～７員ヘテロシクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、さらなる環系と縮合していない。さらにより好ましくは、３～７員ヘテロシクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、さらなる環系と縮合してなく、飽和している。３～７員ヘテロシクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は、別段に示されていなければ、ヘテロシクロ脂肪族残基の任意の所望で可能な環員を介して上位の基本構造に結合していてよい。好ましい実施形態では、３～７員ヘテロシクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、炭素原子を介して、上位の基本構造に結合している。
好ましい３～７員ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロフラニル、アゼパニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、モルホリニル、ピロリジニル、４－メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びテトラヒドロインドリニルからなる群から選択されている。特に好ましい３～７員ヘテロシクロアルキル基は、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選択されている。
好ましい３～６員ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキシラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、４－メチルピペラジニル、モルホリノニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル及びテトラヒドロインドリニルからなる群から選択されている。より好ましい３～６員ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル及びオキシラニル、さらに好ましくはテトラヒドロフラニルからなる群から選択されている。
本発明によれば、「５～６員ヘテロアリール」という用語は好ましくは、ヘテロ原子を少なくとも１個、適切な場合には、２個、３個、４個または５個含む５または６員の環状芳香族残基を意味し、そのヘテロ原子はそれぞれ、互いに独立して、Ｓ、Ｎ及びＯの群から選択されており、そのヘテロアリール残基は、別段に示されていない場合には、非置換、一置換または多置換であることができる。そのヘテロアリールが置換されている場合には、その置換基は、同じであることも、異なることもでき、そのヘテロアリールの所望かつ可能ないずれかの位置にあることができる。上位の基本構造への結合は、別段に示されていなければ、ヘテロアリール残基の任意の所望で可能な環員を介して行われてよい。好ましくは、５～６員ヘテロアリールは、複素環の炭素原子を介して上位の基本構造に結合している。ヘテロアリールはまた、最大１４個の環員を有する二環式または多環式系の一部であってよく、この際、環系は、さらなる飽和または（部分）不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、芳香族またはヘテロ芳香族環系で形成され得、別段に示されていなければ、これも非置換であるか、または一置換もしくは多置換されていてよい。好ましい一実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、二環式または多環式、好ましくは二環式の系の一部である。別の好ましい実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、二環系または多環系の一部ではない。
好ましくは、５～６員ヘテロアリールは、ピリジル（すなわち、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリドン（ピリジノン）、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、チアジアゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾリル、２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プリニル、フェナジニル、テトラゾリル及びトリアジニルからなる群から選択されている。特に好ましい５～６員ヘテロアリールは、ピリジル（すなわち、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル及びオキサジアゾリルからなる群から選択されている。ピリドンは、＝Ｏで置換されているピリジンとみなすことができるので、本明細書の目的では、任意に＝Ｏで置換されていてよいピリジンの定義により、ピリドンが網羅される。
本発明による化合物は、置換基によって、例えば、その置換基自体、一部が任意に（第２世代の置換基で）置換されていてもよいＲ１、Ｒ２及びＲ３（第１世代の置換基）によって定義される。その定義に応じて、その置換基のこれらの置換基は任意に、その一部が（第３世代の置換基で）さらに置換されていることができる。例えば、Ｒ１がフェニル（第１世代の置換基）である場合、そのフェニルは、その一部が、例えば－Ｃ１－６－アルキル（第２世代の置換基）で置換されていることができる。これにより、官能基Ｒ１は、フェニル－Ｃ１－６－アルキルとなる。そして、その－Ｃ１－６－アルキルは、その一部が、例えば－Ｆ（第３世代の置換基）でさらに置換されていることができる。勘案すると、これにより、官能基Ｒ１は、フェニル－Ｃ１－６－アルキルであって、その－Ｃ１－６－アルキルが－Ｆで置換されている基となる。
しかしながら、好ましい実施形態では、第３世代の置換基は、さらに置換することができず、すなわち、第４世代の置換基は存在しない。より好ましくは、第２世代の置換基は、さらに置換することができず、すなわち、第３世代の置換基は存在しない。
ある残基が、分子内に複数存在する場合、この残基は、各種の置換基において、それぞれ異なる意味を有することがあり、例えば、Ｒ３及びＲ３’がいずれも、－Ｃ１－１０－アルキルを指す場合には、－Ｃ１－１０－アルキルは例えば、Ｒ３ではエチルを表すことができ、Ｒ３’ではメチルを表すことができる。
「－Ｃ１－１０－アルキル」、「－Ｃ１－６－アルキル」、「－Ｃ１－４－アルキル」、「－Ｃ３－１０－シクロアルキル」、「－Ｃ３－６－シクロアルキル」、「３～７員ヘテロシクロアルキル」、「３～６員ヘテロシクロアルキル」、「－Ｃ１－６－アルキレン－」、「－Ｃ１－４－アルキレン－」及び「－Ｃ１－２－アルキレン－」という用語に関連する場合、「置換された」という用語は、本発明の意味では、その対応する残基または基において、１つ以上の水素原子がそれぞれ互いに独立して、少なくとも１つの置換基によって単一置換（一置換）されているか、または複数置換（多置換）、例えば二置換もしくは三置換されていること、より好ましくは一置換または二置換されていることを指す。多置換の場合、すなわち、二置換残基または三置換残基のような多置換残基の場合には、これらの残基は、異なる原子または同じ原子のいずれかで多置換されていてよく、例えば、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３の場合のように、同じ炭素原子で三置換されていてもよく、１，１－ジフルオロシクロヘキシルの場合のように、二置換されていてもよく、または、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨＣｌ２もしくは１－クロロ－３－フルオロシクロヘキシルの場合のように、様々な位置で置換されていてもよい。この多置換は、同じ置換基を用いて、または異なる置換基を用いて行うことができる。
「フェニル」、「ヘテロアリール」及び「５～６員ヘテロアリール」という用語に関連する場合、「置換された」という用語は、本発明の意味においては、１つ以上の水素原子がそれぞれ互いに独立して、少なくとも１つの置換基によって、単一置換（一置換）または複数置換（多置換）、例えば二置換もしくは三置換されていることを指す。この多置換は、同じ置換基を用いて、または異なる置換基を用いて行うことができる。
本発明によれば、好ましくは－Ｃ１－１０－アルキル－、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－４－アルキル、－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｃ３－６－シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－、－Ｃ１－４－アルキレン－及び－Ｃ１－２－アルキレン－は、いずれの場合も、互いから独立して、非置換であるか、または、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－ＯＣＦ２Ｃｌ、－ＯＣＦＣｌ２、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＳＣＦ３、－ＳＣＦ２Ｈ、－ＳＣＦＨ２、－Ｓ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ３－６－シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ３－６－シクロアルキル、－Ｏ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－（５もしくは６員ヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６－シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（５もしくは６員ヘテロアリール）、－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ３－６－シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－フェニル及び－Ｓ（＝Ｏ）２－（５もしくは６員ヘテロアリール）から選択した１つ以上の置換基で一置換もしくは多置換されている。
－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－４－アルキル、－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｃ３－６－シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－及び－Ｃ１－４－アルキレン－の好ましい置換基は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＳＣＦ３、－ＳＣＦ２Ｈ、－ＳＣＦＨ２、－Ｓ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ３－６－シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５または６員ヘテロアリール、特に好ましくは、－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ３）、－Ｓ（＝Ｏ）（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル及びオキセタニルからなる群から選択されている。この実施形態によれば、－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ１－４－アルキル、－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｃ３－６－シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキルは好ましくは、それぞれ互いから独立して、非置換であるか、または一置換、二置換もしくは三置換されており、より好ましくは、非置換であるか、または－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＳＣＦ３、－ＳＣＦ２Ｈ、－ＳＣＦＨ２、－Ｓ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ３－６－シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５もしくは６員ヘテロアリール、より好ましくは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ及び－ＯＣＦＨ２、特に好ましくは、－Ｆ、－Ｃｌ及び－Ｂｒからなる群から選択した置換基で一置換もしく二置換されている。好ましくは、－Ｃ１－６－アルキレン－基及び－Ｃ１－４－アルキレン－基は、非置換である。
本発明によれば、好ましくは、フェニル及び５または６員ヘテロアリールはいずれの場合も、互いから独立して、非置換であるか、一置換または多置換であり、好ましくは、非置換、一置換、二置換または三置換であり、さらに好ましくは、非置換であるか、あるいは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ１－４－アルキレン－ＣＦ３、Ｃ１－４－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－４－アルキレン－ＣＦＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（ＯＨ）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－ＯＣＦ２Ｃｌ、－ＯＣＦＣｌ２、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６－シクロアルキル、－Ｏ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－ＳＣＦ３、－Ｓ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ３－６－シクロアルキル、－Ｃ１－４－アルキレン－Ｃ３－６－シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－４－アルキレン－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリールから選択した１つ以上の置換基で一置換または二置換されている。
フェニル及び５または６員ヘテロアリールの好ましい置換基は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－Ｃ１－４－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－４－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－４－アルキレン－ＣＦＨ２、－ＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６－シクロアルキル及び－Ｃ３－６－シクロアルキル、より好ましくは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＨ２－ＣＦ３、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－シクロプロピル及びシクロプロピル、さらに好ましくは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＦ３及び－Ｏ－ＣＨ３、特に好ましくは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、＝Ｏ及び－Ｏ－ＣＨ３からなる群から選択されている。この実施形態によれば、フェニル及び５または６員ヘテロアリールは好ましくは、それぞれ互いから独立して、非置換、一置換、二置換または三置換であり、より好ましくは、非置換であるか、または－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－Ｃ１－４－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－４－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－４－アルキレン－ＣＦＨ２、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６－シクロアルキル及び－Ｃ３－６－シクロアルキルからなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換されている。特に好ましい５または６員の置換ヘテロアリールは、Ｎ－メチル－２－オキソ－ピリジルである。
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、下記の一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）による立体化学を有する。
Figure 0007446316000003
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、ピロリドン環上の残基－Ｒ１及び－ＮＨ－Ｒ２がトランス型となるように、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）による立体化学を有する。好ましくは、本発明による化合物は、一般式（ＩＩ）または（ＶＩ）による立体化学を有する。好ましくは、本発明による化合物は、一般式（ＩＩＩ）または（ＶＩＩ）による立体化学を有する。一般式（ＩＩ）または（ＶＩ）による立体化学が、特に好ましい。
別の好ましい実施形態では、本発明による化合物は、ピロリドン環上の残基－Ｒ１及び－ＮＨ－Ｒ２がシス型となるように、一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）による立体化学を有する。好ましくは、本発明による化合物は、一般式（ＩＶ）または（ＶＩＩＩ）による立体化学を有する。好ましくは、本発明による化合物は、一般式（Ｖ）または（ＩＸ）による立体化学を有する。
特に好ましい実施形態では、本発明による化合物は、一般式（ＩＩ）または（ＶＩ）、より好ましくは（ＩＩ）による立体化学を有する。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のいずれかによる、本発明の化合物では、Ｒ１は、フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６－アルキレン－（５もしくは６員ヘテロアリール）または－Ｃ１－１０－アルキルを表す。
好ましい実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはエチル、より好ましくはフェニルを表す。
特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、非置換のフェニル、または互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＮ及びシクロプロピル、より好ましくは、－Ｆ、－ＯＣＨ３及び－ＣＨ３からなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換されたフェニルを表す。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のいずれかによる、本発明の化合物では、Ｒ１’は、Ｈ、－Ｃ１－１０－アルキルまたは－Ｃ３－１０－シクロアルキルを表す。
好ましい実施形態では、Ｒ１’は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチル、さらに好ましくは、Ｈ、メチルまたはシクロプロピルを表す。
特に好ましい実施形態では、Ｒ１’は、Ｈを表す。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のいずれかによる、本発明の化合物では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキレン－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（５もしくは６員ヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキレン－（５もしくは６員ヘテロアリール）、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ１－６－アルキレン－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－フェニル、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－（５もしくは６員ヘテロアリール）または－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ１－６－アルキレン－（５もしくは６員ヘテロアリール）を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（５もしくは６員ヘテロアリール）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－（３～７員ヘテロシクロアルキル）または－Ｓ（＝Ｏ）２－（５もしくは６員ヘテロアリール）を表す。
特に好ましい実施形態では、Ｒ２は、
（ｉ）非置換であるか、または、互いに独立して－Ｆ、－Ｃｌ、及び－Ｂｒからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換された－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－１０－アルキル、
（ｉｉ）非置換であるか、または互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＮ及び－ＯＣＨ３からなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換された－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピル、
（ｉｉｉ）非置換の－Ｃ（＝Ｏ）－２－テトラヒドロフラニル、
（ｉｖ）－Ｃ（＝Ｏ）－（５～６員ヘテロアリール）であって、前記５～６員ヘテロアリールは、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１－オキサ－２，４－ジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されており、いずれの場合も、前記５～６員ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＮ、＝Ｏ及び－ＯＣＨ３からなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換された、－Ｃ（＝Ｏ）－（５～６員ヘテロアリール）、
（ｖ）非置換の－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－１０－アルキル、
（ｖｉ）非置換の－Ｓ（＝Ｏ）２－シクロプロピル、
（ｖｉｉ）非置換の－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ２－シクロプロピル、
（ｖｉｉｉ）－Ｓ（＝Ｏ）２－２－テトラヒドロフラニル、あるいは
（ｉｘ）－Ｓ（＝Ｏ）２－（５～６員ヘテロアリール）であって、前記５～６員ヘテロアリールは、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１－オキサ－２，４－ジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されており、いずれの場合も、前記５～６員ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＮ、＝Ｏ及び－ＯＣＨ３からなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換された－Ｓ（＝Ｏ）２－（５～６員ヘテロアリール）、を表す。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のいずれかによる、本発明の化合物では、Ｒ３及びＲ３’は、互いから独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｃ３－６－シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６－シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ２－フェニル、または－ＣＨ２－（５もしくは６員ヘテロアリール）を表すか、あるいは、Ｒ３及びＲ３’は、それらと結合する炭素原子とともに、Ｃ３－１０－シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルを形成する。
好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ３’はいずれも、－Ｃ１－１０－アルキルを表す。特に好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ３’はいずれも、－ＣＨ３を表す。
別の好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ３’は、互いから独立して、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロプロピルまたは－ＣＨ２－フェニルを表す。さらに別の好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ３’はいずれも、Ｆを表す。
別の好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ３’の少なくとも１つは、Ｈを表さない。さらに別の好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ３’のうちの１つは、Ｈを表す。
さらに別の好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ３’は、それらと結合する炭素原子とともに、シクロプロピルを形成する。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のいずれかによる、本発明の化合物では、Ｒ４は、フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、または－Ｃ１－６－アルキレン－（５もしくは６員ヘテロアリール）を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ４は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリールを表す。
特に好ましい実施形態では、Ｒ４は、
非置換であるか、または互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＮ及び－ＯＣＨ３からなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換されたフェニル、あるいは
ピリジル、ピラゾリル及びピリミジニルからなる群から選択した５または６員ヘテロアリールであって、いずれの場合も、前記５～６員ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＮ及び－ＯＣＨ３からなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換された、５または６員ヘテロアリール
を表す。
特に好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｎ－メチルピリジノンを表さない。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のいずれかによる、本発明の化合物では、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺは、互いから独立して、ＮまたはＣＨを表す。好ましい実施形態では、Ａは、Ｎを表す。
好ましい実施形態では、Ｘは、ＣＨを表す。
好ましい実施形態では、Ｙは、ＣＨを表す。
好ましい実施形態では、Ｚは、ＣＨを表す。
本発明の好ましい実施形態では、
（ｉ）Ａは、Ｎを表し、Ｘは、ＣＨを表し、Ｙは、ＣＨを表し、Ｚは、ＣＨを表すか、
（ｉｉ）Ａは、Ｎを表し、Ｘは、Ｎを表し、Ｙは、ＣＨを表し、Ｚは、ＣＨを表すか、
（ｉｉｉ）Ａは、Ｎを表し、Ｘは、ＣＨを表し、Ｙは、Ｎを表し、Ｚは、ＣＨを表すか、
（ｉｖ）Ａは、Ｎを表し、Ｘは、ＣＨを表し、Ｙは、ＣＨを表し、Ｚは、Ｎを表すか、
（ｖ）Ａは、Ｎを表し、Ｘは、Ｎを表し、Ｙは、Ｎを表し、Ｚは、ＣＨを表すか、
（ｖｉ）Ａは、Ｎを表し、Ｘは、Ｎを表し、Ｙは、ＣＨを表し、Ｚは、Ｎを表すか、
（ｖｉｉ）Ａは、Ｎを表し、Ｘは、ＣＨを表し、Ｙは、Ｎを表し、Ｚは、Ｎを表すか、
（ｖｉｉｉ）Ａは、Ｎを表し、Ｘは、Ｎを表し、Ｙは、Ｎを表し、Ｚは、Ｎを表すか、
（ｉｘ）Ａは、ＣＨを表し、Ｘは、ＣＨを表し、Ｙは、ＣＨを表し、Ｚ、ＣＨを表すか、
（ｘ）Ａは、ＣＨを表し、Ｘは、Ｎを表し、Ｙは、ＣＨを表し、Ｚは、ＣＨを表すか、
（ｘｉ）Ａは、ＣＨを表し、Ｘは、ＣＨを表し、Ｙは、Ｎを表し、Ｚは、ＣＨを表すか、
（ｘｉｉ）Ａは、ＣＨを表し、Ｘは、ＣＨを表し、Ｙは、ＣＨを表し、Ｚは、Ｎを表すか、
（ｘｉｉｉ）Ａは、ＣＨを表し、Ｘは、Ｎを表し、Ｙは、Ｎを表し、Ｚは、ＣＨを表すか、
（ｘｉｖ）Ａは、ＣＨを表し、Ｘは、Ｎを表し、Ｙは、ＣＨを表し、Ｚは、Ｎを表すか、
（ｘｖ）Ａは、ＣＨを表し、Ｘは、ＣＨを表し、Ｙは、Ｎを表し、Ｚは、Ｎを表すか、または
（ｘｖｉ）Ａは、ＣＨを表し、Ｘは、Ｎを表し、Ｙは、Ｎを表し、Ｚは、Ｎを表す。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のいずれかによる本発明の特に好ましい実施形態では、
Ｒ１は、非置換のフェニル、あるいは互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３からなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換されたフェニルを表し、及び／または
Ｒ１’は、Ｈ、ＣＨ３またはシクロプロピルを表し、及び／または
Ｒ２は、非置換であるか、または互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ及び－ＣＨ３からなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換された－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－（５～６員ヘテロアリール）を表し、及び／または
Ｒ４は、フルオロ－フェニルまたはＮ－メチル－２－オキソ－ピリジルを表す。
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、
Figure 0007446316000004
Figure 0007446316000005
Figure 0007446316000006
Figure 0007446316000007
Figure 0007446316000008
Figure 0007446316000009
Figure 0007446316000010
Figure 0007446316000011
Figure 0007446316000012
Figure 0007446316000013
からなる群から選択されており、いずれの場合も、遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態である。
本発明による化合物は、有機化学分野における、当業者に公知の標準的な反応によって、または、本明細書に記載されているような方法（下記の反応スキームを参照されたい）もしくは類似の方法で合成できる。本明細書に記載の合成経路における反応条件は、当業者に公知であり、場合によっては、本明細書に記載の実施例にも例示されている。
反応スキーム１：
式（Ｄ）及び式（Ｆ）の化合物の置換インダゾール部分は、ラクタム（Ｂ）またはラクタム（Ｅ）と、対応するハロゲン化インダゾール（Ｃ）、好ましくは、対応するヨウ化インダゾールとを金属触媒によって位置選択的Ｃ－Ｎカップリング反応を行うことによって導入する。金属触媒によるＣ－Ｎカップリング反応は、全般的に当該技術分野で既知である（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１１，８，５３）。好ましいＣ－Ｎカップリング反応は、パラジウム及び銅触媒によるクロスカップリング反応である（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２０１６，１１６，１２５６４；Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，２０１４，４３，３５２５；Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１０，１，１３）。ハロゲン化アリールとの位置選択的Ｃ－Ｎカップリングは、当該技術分野で既知である（Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１１，２，２７；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３，７７２７）
一級アミン（Ａ）及び（Ｇ）は、標準的なアミドカップリング反応条件下で、市販の酸（例えばＨＡＴＵを用いた、酸の活性化）または酸塩化物を用いて、対応するアミド及びスルホンアミド（アシル化及びスルホンアミド形成）（Ｂ）及び（Ｄ）に変換される（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ １４２７－１４７４）。
異なるオルソゴナル保護基ＰＧ（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ）を導入して、（Ａ）を（Ｅ）に変換すること、及び式（Ｅ）の化合物を脱保護して（Ａ）にすることは、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に充分に記載されている。
反応スキーム１．１：
化合物（Ａ）及び（Ｅ）は、文献に記載されている手順に従って合成できる。
経路１：式（Ｈ）の化合物から開始して、式（Ｉ）の化合物を合成することは、文献（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１１，１３，６４０６、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００９，４５１２、ＡＣＳ Ｓｕｓｔａｉｎａｂｌｅ Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．２０１５，１８７３）に記載されている。Ｒ３及びＲ３’がＭｅの場合には、（Ｈ）の対応する酸の合成は、説明されており（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｄａｔａ，１９６６，１１，６１７）、その合成は、上記の参照文献と同様にして行うことができる。ＰＧ、すなわちＰＭＢの除去は、当該技術分野において周知である（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００７，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ページ９０５ｆｆ）。ニトロ基の還元は、当該技術分野において周知である（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ページ１８１５ｆ）。
経路２：式（Ｊ）の化合物の合成は、文献（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００７，９，４０７７）に記載されている。置換基Ｒ３及びＲ３’の導入は、アルキル化によって行うことができる。ピロリジノンのＣ－アルキル化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，１３３２１）及びスルホニウム塩の除去（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８３，２４，４３３１）は、当該技術分野において周知である。式（Ａ）及び（Ｅ）の化合物は、カルボン酸（Ｌ）を、対応する１級アミン（Ａ）または（Ｅ）に変換する重要な工程としてクルチウス転位を用いて、合成することができる。クルチウス転位は、当該技術分野において周知である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，３８５）。
経路３：式（Ｍ）の化合物から開始して、式（Ｎ）の化合物を合成することは、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，１６１４６）に記載されている。アミドホスフェートの切断は、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，１６１４６）に記載されている。式（Ａ）及び（Ｅ）の化合物は、カルボン酸（Ｌ）を、対応する１級アミン（Ａ）または（Ｅ）に変換する重要な工程としてクルチウス転位を用いて、合成することができる。クルチウス転位は、当該技術分野において周知である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，３８５）。
反応スキーム２：
式（Ｄ）の化合物は、化合物（Ｏ）の位置選択的Ｃ－Ｎカップリングを介して合成することができる。Ｎ－Ｈ含有複素環のための好適なＣ－Ｎカップリング反応は、当該技術分野で既知である（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１１，８２９；Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１１，２，２７；Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，７，５９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９，５５７８）。式（Ｏ）の化合物は、酸性条件下での化合物（Ｎ）の脱保護を介して合成される。
本発明による化合物は、本明細書に記載の方法または類似の方法で作製できる。
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体のモジュレーターである。本発明の意味では、「グルココルチコイド受容体の選択的モジュレーター（グルココルチコイド受容体モジュレーター）」という用語は好ましくは、グルココルチコイド受容体に対するアゴニスト効力またはアンタゴニスト効力に関する細胞標的結合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対するその各化合物のＥＣ５０値またはＩＣ５０値が、最大で１５μＭ（１０・１０－６ｍｏｌ／Ｌ）または最大で１０μＭ、より好ましくは最大で１μＭ、さらに好ましくは最大で５００ｎＭ（１０－９ｍｏｌ／Ｌ）、さらに好ましくは最大で３００ｎＭ、さらに好ましくは最大で１００ｎＭ、最も好ましくは最大で１０ｎＭ、特には最大で１ｎＭであることを意味する。好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的結合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対して、１μＭ～１５μＭ、より好ましくは１００ｎＭ～１μＭの範囲、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ５０またはＩＣ５０値を呈する。
当業者は、化合物を、グルココルチコイド受容体の活性の調節（アゴニスト性またはアンタゴニスト性）に関して試験する方法について知っている。グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力（ＥＣ５０、ＩＣ５０）について化合物を試験するための好ましい標的係合アッセイを以下に記載する：
グルココルチコイド受容体の細胞ベースのアッセイ
細胞ベースのアッセイを使用して、この介入の潜在的な選択的グルココルチコイド受容体調節物質をグルココルチコイド受容体の活性の調節について試験することができる。これらのアッセイは、グルココルチコイド受容体の断片、さらには融合タンパク質を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を必要とする。使用されるグルココルチコイド受容体断片は、リガンド（例えば、ベクロメタゾン）に結合して、グルココルチコイド受容体リガンドとの結合について競合する分子を同定することができる。より詳細には、グルココルチコイド受容体リガンド結合ドメインを転写因子ＧＡＬ４（ＧＡＬ４ ＤＢＤ－ＧＲ）のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合し、ＧＡＬ４－ＵＡＳ－ルシフェラーゼレポーター構築物を含むＣＨＯ細胞株に安定して組み込む。選択的グルココルチコイド受容体調節物質を同定するために、レポーター細胞株を、８ポイントのハーフログ化合物希釈曲線を使用して分子と共に数時間にわたってインキュベートする。細胞溶解後に、基質の添加後にルシフェラーゼにより生成される発光を検出し、ＥＣ５０またはＩＣ５０値を計算することができる。そのＤＮＡへのグルココルチコイド受容体の結合を介して遺伝子発現を誘導する分子が結合すると、融合タンパク質ＧＡＬ４ ＤＢＤ－ＧＲの制御下で、ルシフェラーゼ遺伝子が発現し、それにより、発光シグナルが用量依存的に増大する。ルシフェラーゼ遺伝子が、ベクロメタゾンの誘導により発現するのを、融合タンパク質ＧＡＬ４ ＤＢＤ－ＧＲの制御下で抑制する分子が結合すると、発光シグナルが用量依存的に低下する。
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニスト効力またはアンタゴニスト効力に関する細胞標的結合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対するＥＣ５０値またはＩＣ５０値が、最大で１μＭ（１０－６ｍｏｌ／Ｌ）、さらに好ましくは最大で５００ｎＭ（１０－９ｍｏｌ／Ｌ）、さらに好ましくは最大で３００ｎＭ、さらに好ましくは最大で１００ｎＭ、最も好ましくは最大で５０ｎＭ、特には最大で１０ｎＭまたは最大で１ｎＭである。
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト効力についての細胞標的結合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対して、１μＭ～１５μＭ、より好ましくは１００ｎＭ～１μＭの範囲、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ５０またはＩＣ５０値を呈する。
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体に対するアゴニスト効力またはアンタゴニスト効力に関する細胞標的結合アッセイにおいて、グルココルチコイド受容体に対するＥＣ５０値またはＩＣ５０値が、０．１ｎＭ（１０－９ｍｏｌ／Ｌ）～１０００ｎＭ、さらに好ましくは１ｎＭ～８００ｎＭ、さらに好ましくは１ｎＭ～５００ｎＭ、さらに好ましくは１ｎＭ～３００ｎＭ、最も好ましくは１ｎＭ～１００ｎＭ、特には１ｎＭ～８０ｎＭの範囲である。
ヒトグルココルチコイド受容体（ｈＧＲ）リガンド結合アッセイ
本発明の有望なグルココルチコイド受容体選択的モジュレーターは、下記の結合アッセイを用いて、グルココルチコイド受容体における結合親和性について試験できる。
好ましくは、ＩＭ９細胞の細胞質ゾルから抽出したグルココルチコイド受容体を競合放射性リガンド結合アッセイで用いて、そのヒトグルココルチコイド受容体における放射性標識リガンド３Ｈ－デキサメタゾンの結合の阻害率（％）を算出する。好ましくは、３Ｈ－デキサメタゾンの結合の阻害率（％）を測定するために、一定濃度の放射性リガンド３Ｈ－デキサメタゾンと、本発明による化合物１μＭ（デキサメタゾンの非標識競合物質）と、その抽出したグルココルチコイド受容体とを混合する。
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、ｈＧＲリガンド結合アッセイにおいて、１μＭで、３Ｈ－デキサメタゾンの結合を少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも６０％、最も好ましくは少なくとも８５％阻害する。好ましい実施形態では、本発明による化合物は、ｈＧＲリガンド結合アッセイにおいて、１μＭで、３Ｈ－デキサメタゾンの結合を阻害し、その阻害率の範囲は、４０％～６０％、より好ましくは６０％～８５％超、最も好ましくは８５％超である。
好ましくは、本発明による化合物は、グルココルチコイド受容体の選択的モジュレーターとして有用である。
したがって、本発明による化合物は好ましくは、グルココルチコイド受容体の関与があるとされる疾患のインビボでの治療または予防に有用である。
すなわち、本発明はさらに、グルココルチコイド受容体活性を調節するのに用いる、本発明による化合物に関するものである。
したがって、本発明の別の態様は、少なくとも部分的にグルココルチコイド受容体によって媒介される障害を治療及び／または予防するのに用いる、本発明による化合物に関するものである。本発明のさらに別の態様は、少なくとも部分的にグルココルチコイド受容体によって媒介される障害の治療方法であって、治療の必要な対象、好ましくはヒトに、本発明による化合物を治療有効量投与することを含む方法に関するものである。
本発明のさらなる態様は、本発明による化合物を医薬として使用することに関するものである。
本発明の別の態様は、本発明による化合物を含む医薬品剤形に関するものである。好ましくは、その医薬品剤形は、本発明による化合物と、生理学的に許容される担体、添加剤及び／または補助物質のような１つ以上の医薬品賦形剤と、任意に、１つ以上のさらなる薬理活性成分とを含む。好適な生理学的に許容される担体、添加剤及び／または補助物質の例は、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤及び／または結合剤である。これらの物質は、当業者に公知である（Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ，Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ Ａｕｌｅｎｄｏｆｆを参照されたい）。
本発明による医薬品剤形は好ましくは、全身投与用、局所投与用または局部投与用、好ましくは経口投与用である。したがって、その医薬品剤形は、液体、半固体もしくは固体の形態、例えば、注射液剤、滴剤、ジュース、シロップ剤、噴霧剤、懸濁剤、錠剤、パッチ、フィルム剤、カプセル剤、プラスター剤、坐剤、軟膏剤、クリーム、ローション、ゲル剤、乳剤、エアゾール剤の形態、または多粒子形態、例えば、ペレットもしくは顆粒の形態（適宜、圧縮して錠剤にするか、デカントしてカプセル剤にするか、もしくは液体に懸濁させるとともに、そのまま投与することもできる）であることができる。
本発明による医薬品剤形は好ましくは、当該技術分野において公知の従来の手段、装置、方法及びプロセスの助けを借りて調製する。本発明による化合物の、患者への投与量は、変動する場合があり、例えば、患者の体重または年齢、さらには、投与の種類、適応症及びその障害の重症度に左右される。好ましくは、本発明による化合物を患者の体重１ｋｇ当たり０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０５～７５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．０５～５０ｍｇ投与する。
グルココルチコイド受容体には、ヒトなどの哺乳動物の様々な疾患または障害を修正する可能性があると考えられる。その疾患または障害としては特に、炎症性疾患が挙げられる。
本発明の別の態様は、疼痛及び／または炎症、より好ましくは炎症性疼痛を治療及び／または予防するのに用いる、本発明による化合物に関するものである。
本発明のさらなる態様は、疼痛及び／または炎症、より好ましくは炎症性疼痛の治療方法に関するものである。
下記の実施例は、本発明をさらに例示するものであるが、本発明の範囲を限定するものとして解釈してはならない。
実験の説明では、ＡｃＯＨ＝酢酸、Ｃｂｚ＝カルボキシベンジル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＥＡ＝ジエチルアミン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝４－（ジメチルアミノ）－ピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、ｈ＝時間、ＭｅＯＨ＝メタノール、ｍｉｎ＝分、ｓａｔ．＝飽和、ＲＴ＝室温、Ｒｔ＝保持時間、ｔｅｒｔ＝３級、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフランという略語を使用する。
トランス－ベンジル４，４－ジメチル－（５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ａ１）の合成
工程１：トルエン（６００ｍｌ）中のベンズアルデヒド（９５．１８ｇ、０．８９８ｍｏｌ）、４－メチルベンゼンチオール（１１１．３７ｇ、０．８９８ｍｏｌ）、無水マレイン酸（８８．０４ｇ、０．８９８ｍｏｌ）及び２，４－ジメトキシベンジルアミン（１５０．００ｇ、０．８９８ｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２ｈ撹拌してから、１２０℃まで１６ｈ加熱した。その反応の終了後（移動相が５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、Ｒｆが０．４のＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、その生成物をＭＴＢＥでトリチュレーションして、１－（２，４－ジメトキシ－ベンジル）－５－オキソ－２－フェニル－３－ｐ－トリルスルファニル－ピロリジン－３－カルボン酸（１５０．０ｇ、３５％）を灰白色固体として得た。
工程２：アセトン（５Ｌ）中の１－（２，４－ジメトキシ－ベンジル）－５－オキソ－２－フェニル－３－ｐ－トリルスルファニル－ピロリジン－３－カルボン酸（５００．０ｇ、１．０５ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（５７９．０ｇ、４．１９ｍｏｌ）を加えてから、ヨウ化メチル（２６１．０ｍｌ、４．１９ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で１６ｈ撹拌した。続いて、その反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に入れて、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１－（２，４－ジメトキシ－ベンジル）－５－オキソ－２－フェニル－３－ｐ－トリルスルファニル－ピロリジン－３－カルボン酸メチルエステル（４８０．０ｇ、９４％）を灰白色固体として得た。
工程３：ＤＭＦ（０．５Ｌ）中の１－（２，４－ジメトキシ－ベンジル）－５－オキソ－２－フェニル－３－ｐ－トリルスルファニル－ピロリジン－３－カルボン酸メチルエステル（５０．０ｇ、０．１０１ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中に５０％、２４．４ｇ、０．５０９ｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で３０分撹拌した。３０分後、ヨウ化メチル（３１．７ｍｌ、０．５０９ｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、得られた反応混合物を３０ｍｉｎ、０℃で撹拌した。その反応の終了後（移動相が３０％酢酸エチル－ヘキサン、Ｒｆが０．３のＴＬＣによってモニタリングした）、その反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得て、その化合物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、１０→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１－（２，４－ジメトキシ－ベンジル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチルエステル（２８．０ｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。
工程４：メタノール（３００ｍｌ）中の１－（２，４－ジメトキシ－ベンジル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチルエステル（２６．０ｇ、０．１１７ｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（水分５０％、１３．４ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６ｈ、周囲温度、水素圧（風船圧）下で撹拌した。その反応の終了後（移動相が３０％酢酸エチル－ヘキサン、Ｒｆが０．３０のＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得て、その化合物をジエチルエーテルでトリチュレーションして、１－（２，４－ジメトキシ－ベンジル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－カルボン酸メチルエステル（２５．０ｇ、９６％）を得た。
工程５：ＴＦＡ（２５０ｍｌ）中の１－（２，４－ジメトキシ－ベンジル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－カルボン酸メチルエステル（２５．０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）の撹拌懸濁液を９０℃まで１６ｈ加熱した。その反応の終了後（５０％エチルエーテル－ヘキサン、Ｒｆ０．３のＴＬＣによってモニタリングした）、その反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残留物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にしてから、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加え、得られた混合物を３０分撹拌した。得られた固体を濾別し、高真空下で乾燥して、４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－カルボン酸メチルエステル（１８．０ｇ、粗生成物）を得て、これを次の工程で用いた。
工程６：ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中の４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－カルボン酸メチルエステル（４３．０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２ＭのＮａＯＨ（１７４ｍｌ）を０℃で加えた。得られた懸濁液を１００℃で４ｈ撹拌した。出発物質の消費後（移動相が５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆが０．２のＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物を濃縮し、その残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で洗浄した。続いて、水層をｐＨ３まで、６ＮのＨＣｌで酸性にし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、トランス－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－カルボン酸（２２．０ｇ、５５．０％）を褐色固体として得た。
工程７：ベンゼン－ＴＨＦ（４：１、１２５ｍｌ）中のトランス－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－カルボン酸（２２．０ｇ、０．０９５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（２５．０ｍｌ、０．１１４ｍｏｌ）を加えてから、ＴＥＡ（１３．３５ｍｌ、０．０９５ｍｏｌ）を周囲温度で加え、その混合物を２ｈ撹拌した。続いて、ベンジルアルコール（１４．８ｍｌ、０．１４２ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を９０℃まで４ｈ加熱した。その反応の終了後（ＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸溶液（１００ｍｌ）で洗浄してから、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、続いて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテル（２×８０ｍｌ）でトリチュレーションした。得られた固体を濾別し、高真空下で乾燥して、中間体Ａ１（２５．０ｇ、７８％）を灰白色固体として得た。
Ｎ－（（トランス）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ａ２）の合成
工程１：メタノール：ＴＨＦ（８０ｍＬ、２：１）中の中間体Ａ１（５．０ｇ、１４．７７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ、水分１０％）を加え、その反応物を水素風船下で２ｈ、周囲温度で撹拌した。終了後（ＴＬＣによってモニタリング、ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール、Ｒｆ０．２）、その反応混合物をセライトパッドで濾過してから、２～３回、ＴＨＦで洗浄した。その濾液を濃縮して、（トランス）－４－アミノ－３，３－ジメチル－５－フェニルピロリジン－２－オンを褐色ガム（３．０ｇ、９９％）として得た。
工程２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（０．２５３ｇ、２．９４１ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．８６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍｌ １２．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）及び（トランス）－４－アミノ－３，３－ジメチル－５－フェニルピロリジン－２－オン（０．５０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、その反応物を周囲温度で１６ｈ撹拌した。その反応の終了後（ＴＬＣによってモニタリング、ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール、Ｒｆ０．３）、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得て、その残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、０→２％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって精製して、中間体Ａ２（０．４６ｇ、７０％）を得た。
Ｎ－（（トランス）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）－２，２－ジフルオロプロパンアミド（中間体Ａ３）の合成
工程１：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，２－ジフルオロプロパン酸（０．６４７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３．７２ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０ｍｌ、２４．５０ｍｍｏｌ、５．０当量）及び（トランス）－４－アミノ－３，３－ジメチル－５－フェニルピロリジン－２－オン（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、その反応物を周囲温度で１６ｈ撹拌した。その反応の終了後（ＴＬＣによってモニタリング、ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％メタノール、Ｒｆ０．３）、その反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得て、その残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、０→２％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって精製して、中間体Ａ３（０．９３ｇ、６４％）を得た。
５－（５－（（４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３，３－ジメチル－２－オキソ－５－フェニルピロリジン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ａ４－ｅｎｔ１）及び５－（５－（（４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－３，３－ジメチル－２－オキソ－５－フェニルピロリジン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体Ａ４－ｅｎｔ２）の合成
工程１：封管内の１，４－ジオキサン（８０ｍｌ）中のトランス－ベンジル４，４－ジメチル－（５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）カルバメート（２．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－（５－ヨード－インダゾール－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン（２．２８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えてから、リン酸カリウム（２．５１ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をアルゴン雰囲気下で３０分脱気した。トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．３７ｍｌ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を９０℃まで１６ｈ加熱した。その反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物をセライト床で濾過し、そのセライト床を１，４－ジオキサン（１００ｍｌ）で洗浄した。続いて、その濾液を減圧下で濃縮した。この反応を並行して４バッチ（それぞれ２．０ｇ）行い、すべてのバッチの残留物を合わせて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、１→２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ベンジル（（トランス）－４，４－ジメチル－１－（１－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）－カルバメート（１２．８ｇ、４８％）を淡黄色固体として得た。
工程２：ＴＦＡ（３０ｍｌ）中のベンジル（（トランス）－４，４－ジメチル－１－（１－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）－カルバメート（３．０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を９０℃まで３ｈ加熱した。その反応の終了後（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨのＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。続いて、その残留物をトルエン（２×５０ｍｌ）で共沸した。得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、その混合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。この反応を並行して４バッチ（それぞれ３．０ｇ）行い、合わせた粗化合物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル、溶離液：１．５→２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５－（５－（（トランス）－４－アミノ－３，３－ジメチル－２－オキソ－５－フェニルピロリジン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（７．０ｇ、７６％）を灰色固体として得た。
順相で、そのラセミ化合物（７．０ｇ）のキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２１．０×２５０ｍｍ）、５μＭ、移動相：ＤＣＭ：ＥｔＯＨ（５０：５０）、流速１８．０ｍＬ／ｍｉｎ）を行うことにより、（中間体Ａ４－ｅｎｔ１、保持時間５．５６分）及び（中間体Ａ４－ｅｎｔ２、保持時間６．４１分）を得た。
Ｎ－［ｒａｃ－（（６Ｒ，７Ｓ）－４－オキソ－６－フェニル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）］シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ａ５）の合成
工程１：ＤＭＦ（５６０ｍｌ）中の（２，４－ジメトキシ－ベンジル）－５－オキソ－２－フェニル－３－ｐ－トリルスルファニル－ピロリジン－３－カルボン酸メチルエステル（５６．０ｇ、１５２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１８．３ｇ、６０％鉱油分散液、４５７．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えてから、１，２－ジブロモエタン（１７．１３ｍｌ、１９８．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で３ｈ撹拌した。その反応の終了後（移動相が２０％酢酸エチル－ヘキサン、Ｒｆが０．４のＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和冷溶液に注入した。続いて、その混合物をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得て、その化合物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液：１０％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、メチル５－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－６－フェニル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタ－６－エン－７－カルボキシレート（３４．０ｇ、５７％）を灰白色固体として得た。
工程２：ＭｅＯＨ（１２５ｍｌ）中のメチル５－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－６－フェニル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタ－６－エン－７－カルボキシレート（７．５ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ、水分５０％）及び触媒量のＡｃＯＨを加えた。出発物質が消費されるまで（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を水素圧下（風船を使用）で撹拌した。この反応を並行して２バッチ行い、ワークアップのために合わせた。合わせた反応混合物をセライト床で濾過し、ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）で洗浄した。続いて、その濾液を濃縮して、粗５－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－６－フェニル－５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボン酸メチルエステル（１２．０ｇ）を得て、さらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
工程３：ＴＦＡ（８０ｍｌ）中の５－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－６－フェニル－５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボン酸メチルエステル（１６．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を５０℃まで１４ｈ加熱した。その反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残留物をトルエンで共沸してから、ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にした後、酢酸エチル（２×１２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－オキソ－６－フェニル－５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボン酸メチルエステル（９．０ｇの粗生成物）を褐色固体として得た。
工程４：ＭｅＯＨ（９０ｍｌ）中の４－オキソ－６－フェニル－５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボン酸メチルエステル（９．０ｇの粗生成物）の懸濁液に、２ＭのＮａＯＨ（６０ｍｌ、３．０当量）を１０℃で加えた。続いて、得られた懸濁液を１００℃で４ｈ撹拌した。その反応の終了後（移動相が５０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン、Ｒｆが０．１のＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物を濃縮した。その残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。塩基性水層をｐＨ２～３まで、６ＮのＨＣｌで酸性にしてから、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、トランス－４－オキソ－６－フェニル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボン酸（４０ｇ、３段階で３２％）を褐色固体として得た。
工程５：ベンゼン－ＴＨＦ（４：１、８０ｍｌ）中のトランス－４－オキソ－６－フェニル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボン酸（５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液及びＤＰＰＡ（５．６ｍｌ、２５．９ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（３ｍｌ、２１．６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２ｈ撹拌してから、ベンジルアルコール（３．４ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃まで４ｈ加熱した。その反応の終了後（移動相がＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、Ｒｆが０．４のＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸溶液で洗浄してから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を１０％ＤＣＭ－ヘキサンでトリチュレーションしてから、ＭＴＢＥ（２５ｍｌ）でトリチュレーションした。得られた固体を濾別し、乾燥して、粗化合物を６．５ｇ得て、その化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（トランス－４－オキソ－６－フェニル－５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタ－７－イル）カルバミン酸ベンジルエステル（１．１６ｇ、１６％）を灰白色固体として得た。
工程６：ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中のＮ－（トランス－４－オキソ－６－フェニル－５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタ－７－イル）カルバミン酸ベンジルエステル（３．２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ、水分５０％）を加え、その反応混合物を周囲温度で、風船を用いた水素雰囲気下で撹拌した。その反応の終了後（移動相が１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆが０．２のＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物をセライト床で濾過してから、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ×２）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（５ｍｌ）でトリチュレーションして、粗トランス－７－アミノ－６－フェニル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（１．６ｇ）を得て、さらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
工程７：ＤＣＭ（２５ｍｌ）中のトランス－７－アミノ－６－フェニル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（１．１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＥＡ（１．３ｍｌ、１．７当量）を加えてから、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．６５ｍｌ、１．３当量）を０℃で加えた。次に、得られた反応混合物を１ｈ、０℃で撹拌した。その反応の終了後（移動相が５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物を濃縮し、水で希釈した。得られた混合物を３０ｍｉｎ、周囲温度で撹拌して、白色固体を沈殿させた。その固体を濾別し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥して、粗Ｎ－（トランス－４－オキソ－６－フェニル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．２ｇ）を得た。この反応を並行して２バッチ行った。両方のバッチから得られた固体を混合し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、中間体Ａ５（４３６．９ｍｇ、１３％）を灰白色固体として得た。
ベンジル（トランス－２－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体Ａ６）の合成
工程１：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のアセトフェノン（５ｇ、４１．６１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液及びヒドロキシルアミン塩酸塩（８．６８ｇ、１２４．８４４ｍｍｏｌ、３．０当量）に、酢酸ナトリウム（１７．０７ｇ、２０８．０７ｍｍｏｌ、５当量）を加え、その混合物を１２ｈ、加熱還流した。終了後（ＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物を蒸発させて、ＥｔＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した。抽出された有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、（Ｅ）－１－フェニルエタン－１－オンオキシム（４．７３ｇ、８４％）を得た。
工程２：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）－１－フェニルエタン－１－オンオキシム（５ｇ、３６．９９３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５．７ｍＬ、４０．６９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えてから、クロロジフェニルホスファン（７．３ｍＬ、４０．６９２ｍｍｏｌ、１．１当量）を－４０℃で加えた。続いて、その反応混合物をＲＴで１６ｈ撹拌した。反応の終了後（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３のＴＬＣによってモニタリングした）、反応混合物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、２３０～４００シリカゲル及びヘキサン中の３０→５０％ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーによって、その生成物を精製して、（Ｅ）－Ｐ，Ｐ－ジフェニル－Ｎ－（１－フェニルエチリデン）ホスフィン酸アミド（１０．１ｇ、８６％）を褐色ガムとして得た。
工程３：ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｐ，Ｐ－ジフェニル－Ｎ－（１－フェニルエチリデン）ホスフィン酸アミド（５ｇ、１５．６５７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１，４－ジエチル（２Ｅ）－ブタ－２－エンジオエート（６．７５ｇ、３９．１４３ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）（２８５ｍｇ、１．５６５７ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＰＰｈ３（４１０ｍｇ、１．５６５７ｍｍｏｌ、０．１当量）をＲＴで加え、その混合物をＲＴで２０ｍｉｎ撹拌した。続いて、ピナコールボラン（５．６２ｇ、４３．８３９ｍｍｏｌ、２．８当量）をＲＴで加え、その反応混合物をＲＴで４８ｈ撹拌した。反応の終了後（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４のＴＬＣによってモニタリングした）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、２３０～４００シリカゲル及びヘキサン中の２０→４０％ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーによって、その生成物を精製して、純粋な所望のエチル１－（ジフェニルホスホリル）－２－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－カルボキシレート（４ｇ、５７％）を得た。
工程４：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル１－（ジフェニルホスホリル）－２－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－カルボキシレート（５ｇ、１１．１７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、濃ＨＣｌ（６ｍｌ）をＲＴで加えた。その混合物を９０℃で１６ｈ撹拌した。反応の終了後（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．６のＴＬＣによってモニタリングした）、反応混合物を減圧下で蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、エチル２－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、４０％）を灰白色固体として得た。
工程５：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１）（８０ｍＬ）中のエチル２－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－カルボキシレート（４ｇ、１６．１７５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３６ｇ、３２．３５１ｍｍｏｌ、２当量）をＲＴで加えた。その反応混合物をＲＴで１６ｈ撹拌した。反応の終了後（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．１のＴＬＣによってモニタリングした）、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水に溶解し、エーテルで洗浄し、ＨＣｌで酸性にした。固体沈殿物が形成され、それを濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ロータリーエバポレーターで乾燥して、２－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－カルボン酸（３ｇ、８５％）を白色固体として得た。
工程６：トルエン（６０ｍＬ）中の２－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－カルボン酸（３ｇ、１３．６８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２ｍＬ、１４．３６８ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＤＰＰＡ（４．５ｇ、１６．４２０３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、その反応混合物を９０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。続いて、ベンジルアルコール（２．８ｇ、２７．３６７２ｍｍｏｌ、２．０当量）をその反応混合物に加え、その混合物を１６ｈ、加熱還流した。終了後（ＴＬＣによってモニタリング、ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ０．３）、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ中の０→３％ＭｅＯＨ）によって精製して、ベンジル（トランス－２－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）カルバメート（１．８ｇ、４１％）を得た。
（４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，３－ジメチル－５－フェニルピロリジン－２－オン（中間体Ａ７－ｅｎｔ１）及び（４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，３－ジメチル－５－フェニルピロリジン－２－オン（中間体Ａ７－ｅｎｔ２）の合成
工程１：封管内の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のベンジル（トランス－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）カルバメート（２．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（４－フルオロ－フェニル）－５－ヨード－１Ｈ－インダゾール（２．４ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を加えてから、リン酸カリウム（２．５１ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを用いて、３０分、その混合物を脱気した。続いて、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．４ｍｌ、２．３７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１００～１１０℃まで１６ｈ加熱した。その反応の終了後（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨのＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物をセライト床で濾過し、そのセライト床を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄してから、その濾液を減圧下で濃縮した。この反応を並行して１０バッチ（それぞれ２ｇ）行った。合わせた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、２→２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ベンジル（トランス－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）カルバメート（１４．５ｇ、４５％）を淡黄色固体として得た。
工程２：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ、１：１）中のベンジル（トランス－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）カルバメート（４．０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（水分５０％、２．０ｇ）を加え、反応が終了まで（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨのＴＬＣによってモニタリングした）、得られた混合物を周囲温度で、Ｈ２風船圧下で撹拌した。続いて、その反応混合物をセライトで濾過し、そのセライト床をＴＨＦで洗浄した。続いて、その濾液を減圧下で濃縮した。この反応を並行して４バッチ（それぞれ４ｇ）行い、合わせた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、溶離液：１．５→２．％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、トランス－４－アミノ－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，３－ジメチル－５－フェニルピロリジン－２－オン（７．１ｇ、５６％）を灰白色固体として得た。
順相で、そのラセミ化合物（７．１ｇ）のキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２１．０×２５０ｍｍ）、５μＭ、移動相：ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／イソプロピルアミン７０／１５／１５／０．１、流速２１．０ｍＬ／ｍｉｎ）を行うことにより、（中間体Ａ７－ｅｎｔ１、保持時間６．１０分）及び（中間体Ａ７－ｅｎｔ２、保持時間７．３０分）を得た。
メチル２－メチル－３－ニトロプロパノエートの合成
工程１：３－ニトロ－プロピオン酸メチルエステルの調製：ＤＭＳＯ（３ｌ）中の３－ブロモ－プロピオン酸メチルエステル（２００ｇ、１．１９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮＯ２（１２０．６ｇ、１．７４ｍｏｌ）を数回に分割して０℃で加えた。得られた溶液を室温で２４ｈ撹拌した。反応が終了したと判断したら、その混合物を冷ブライン（１．５Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３ｘ１５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（５００ｍｌ×２）で洗浄してから、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し（浴温３０Ｃ）、粗３－ニトロ－プロピオン酸メチルエステルを得た。その粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液としての１０％ＥＡ－ヘキサンを用いた）によって精製した。油を得て、それをさらに減圧下（１２０℃、０．１～０．５ｍｍ Ｈｇ）で蒸留して、３－ニトロ－プロピオン酸メチルエステル（４５ｇ、２８％）を淡黄色油として得た。
工程２：メチル２－メチル－３－ニトロプロパノエート：ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の３－ニトロ－プロピオン酸メチルエステル（２５ｇ、１８７．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中に２Ｍ、１８８ｍｌ、３７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を－７８℃で加え、３０ｍｉｎ、－７８℃で撹拌した。ＭｅＩ（２３．４ｍｌ、３７５．９３ｍｍｏｌ、２．０当量）を－７８℃で加えた。その反応混合物を徐々に２５℃まで昇温させ、撹拌を１６ｈ続けた。その反応混合物を０℃のＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。その層を分離し、水層を酢酸エチル（６００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル、溶離液としての５→１０％酢酸エチル－ヘキサンを用いた）によって精製して、メチル２－メチル－３－ニトロプロパノエート（１０ｇ、３６％）を得た。
中間体Ａ８（ベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）カルバメート）の合成
工程１：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－４－ニトロ－５－フェニルピロリジン－２－オンの合成：トルエン（１００ｍｌ）中のベンズアルデヒド（１０．８２ｇ、１０２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メトキシベンジルアミン（１３．９９ｇ、１０２．０４ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、２ｈ、ｒｔで撹拌した。この反応混合物に、メチル２－メチル－３－ニトロプロパノエート（１０ｇ、６８．０３ｍｍｏｌ）を加えてから、安息香酸（１２．４６ｇ、１０２．０４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６ｈ、７０℃で続けた。反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ×２）で洗浄してから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液としての、ヘキサン中の２５→３０％酢酸エチルを用いた）で精製して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－４－ニトロ－５－フェニルピロリジン－２－オン（１０ｇ、４３％）を褐色がかった固体として得た。
工程２：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－４－ニトロ－５－フェニルピロリジン－２－オンの合成アセトニトリル（１００ｍｌ）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－４－ニトロ－５－フェニルピロリジン－２－オン（１０ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１００ｍｌ）中のＣＡＮ（４８．３７ｇ、８８．２４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。その反応混合物をゆっくり１５℃まで昇温させ、撹拌を３～４ｈ続けた。終了後（５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．２のＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ×２）で洗浄してから、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液としての、ヘキサン中の４０→５０％酢酸エチルを用いた）によって精製して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－４－ニトロ－５－フェニルピロリジン－２－オン（４．００ｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。
工程３：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３－メチル－５－フェニルピロリジン－２－オンの合成：ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（２：１、４５０ｍｌ）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－４－ニトロ－５－フェニルピロリジン－２－オン（４．５ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６ＭのＨＣｌ水溶液（１０２．２ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混合物に、亜鉛末（８０．２５ｇ、１．２２７ｍｏｌ）を数回に分けて０℃で加えた。得られた懸濁液を室温で１６ｈ撹拌した。反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を０℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、１ｈ撹拌し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（５００ｍｌ、２：１）で洗浄した。その濾液を濃縮して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３－メチル－５－フェニルピロリジン－２－オン（３．９ｇの粗生成物、収率１００％とみなした）を得て、さらなる精製をせずに、これを使用した。
工程４：ＴＨＦ：水（１：１、２２５ｍｌ）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３－メチル－５－フェニルピロリジン－２－オン（３．９ｇの粗生成物、２０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（９．９５ｇ、１１８．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分撹拌した。クロロギ酸ベンジル（１１．８ｍｌ、３５．５３ｍｍｏｌ、トルエン中に５０％）をその反応混合物に０℃で加え、撹拌を１６ｈ、ｒｔで続けた。終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍｌ×２）で洗浄してから、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、その粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液としての、ＤＣＭ中の２→２．５％ＭｅＯＨを用いた）によって精製して、中間体Ａ８ ベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）カルバメート（３．５ｇ、２段階で５３％）を得た。
トランス型の中間体Ａ１０（ベンジル（ｒａｃ（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－（ｍ－トリル）ピロリジン－３－イル）カルバメート）及びシス型の中間体Ａ１０（ベンジル（ｒａｃ（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－（ｍ－トリル）ピロリジン－３－イル）カルバメート）の合成
工程１：ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－４－ニトロ－５－（ｍ－トリル）ピロリジン－２－オンの合成：トルエン（９０ｍｌ）中の３－メチル－ベンズアルデヒド（１１．０２ｇ、９１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メトキシベンジルアミン（１２．５８ｇ、９１．７５ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、２ｈ撹拌した。この反応混合物に、メチル２－メチル－３－ニトロプロパノエート（９．００ｇ、６１．２７ｍｍｏｌ）を加えてから、安息香酸（１１．２ｇ、９１．７５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ、７０℃で撹拌した。反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ×２）で洗浄してから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－４－ニトロ－５－（ｍ－トリル）ピロリジン－２－オン（７．１ｇ、３２．７％）を褐色樹脂状物質として得た。
工程２：ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－４－ニトロ－５－（ｍ－トリル）ピロリジン－２－オンの合成：アセトニトリル（４２ｍｌ）中のｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－４－ニトロ－５－（ｍ－トリル）ピロリジン－２－オン（４ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（４２ｍｌ）中のＣＡＮ（１８．５６ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物をゆっくり１５℃まで昇温させ、撹拌を３～４ｈ続けた。終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ×２）で洗浄してから、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ中の１→１．５％ＭｅＯＨを用いた）によって精製して、ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－４－ニトロ－５－（ｍ－トリル）ピロリジン－２－オン（１．５ｇ、５６．８％）を灰白色固体として得た。
工程３：ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３－メチル－５－（ｍ－トリル）ピロリジン－２－オンの合成：ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（２：１、１３６ｍｌ）中のｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－４－ニトロ－５－（ｍ－トリル）ピロリジン－２－オン（１．５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６ＮのＨＣｌ水溶液（３４ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混合物に、亜鉛末（２５．０１ｇ、３８２．５５ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で加えた。得られた懸濁液を室温で１６ｈ撹拌した。その反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を、（塩基性になるまで）飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、０℃でクエンチし、１ｈ撹拌し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ、２：１）で洗浄した。その濾液を濃縮して、ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３－メチル－５－（ｍ－トリル）ピロリジン－２－オン（１．３ｇの粗生成物、収率１００％とみなした）を得た。
工程４：トランス型の中間体Ａ１０及びシス型の中間体Ａ１０の合成ＴＨＦ－水（１：１、１６０ｍｌ）中のｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３－メチル－５－（ｍ－トリル）ピロリジン－２－オン（１．３ｇの粗生成物、６．３７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（２．６７ｇ、３１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分撹拌した。この反応混合物に、クロロギ酸ベンジル（トルエン中に５０％、３．７ｍｌ）を０℃で加え、ｒｔで１６ｈ撹拌した。終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を水（７５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ×２）で洗浄しから、ブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗物質を同じサイズの別バッチと混合し、カラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液としての、ＤＣＭ中の１→２％ＭｅＯＨを用いた）によって精製して、トランス型の中間体Ａ１０（ベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－（ｍ－トリル）ピロリジン－３－イル）カルバメート、１．３９ｇ、２段階で２０．８％）及び不純分を得て、その不純分をさらに、分取ＨＰＬＣによって精製して、シス型の中間体Ａ１０（ベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－（ｍ－トリル）ピロリジン－３－イル）カルバメート、６９０ｍｇ、２段階で１０．３％）を得た。
トランス型の中間体Ａ１２（ベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート）及びシス型の中間体Ａ１２（ベンジル（ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート）の合成
工程１：ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－クロロフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オンの合成トルエン（８０ｍｌ）中の２－クロロ－ベンズアルデヒド（１１．４６ｇ、８１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メトキシベンジルアミン（１１．２ｇ、８１．５６ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、２ｈ撹拌した。この反応混合物に、メチル２－メチル－３－ニトロプロパノエート（８ｇ、５４．３７ｍｍｏｌ）を加えてから、安息香酸（９．９６ｇ、８１．５６ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ、７０℃で撹拌した。反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、水（１５０ｍｌ×２）で洗浄してから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－クロロフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オン（８．２ｇ、４０．３％）を褐色固体として得た。
工程２：ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－クロロフェニル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オンの合成：アセトニトリル（８０ｍｌ）中のｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－クロロフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オン（８ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（８０ｍｌ）中のＣＡＮ（３５ｇ、６４ｍｍｏｌ）の水溶液を０℃で滴下した。その反応混合物をゆっくり１５℃まで昇温させ、撹拌を３～４ｈ続けた。終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ×２）で洗浄してから、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、ヘキサン中の２５→３０％酢酸エチルという溶離液を用いた）によって精製し、ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－クロロフェニル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オン（２．５ｇ、４６％）を灰白色固体として得た。
工程３：ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（２－クロロフェニル）－３－メチルピロリジン－２－オンＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：１、２５０ｍｌ）中のｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－クロロフェニル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オン（２．５ｇ、１０．６８４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、６ＮのＨＣｌ（５３ｍｌ）水溶液を０℃で加えた。この反応混合物に、亜鉛末（４１．９２ｇ、６４１ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で加えた。得られた懸濁液を室温で１６ｈ撹拌した。その反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その混合物を、（塩基性になるまで）飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、０℃でクエンチし、１ｈ撹拌し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ、２：１）で洗浄した。その濾液を濃縮して、ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（２－クロロフェニル）－３－メチルピロリジン－２－オン（２．２ｇの粗生成物、収率１００％とみなした）を得た。さらなる精製をせずに、この粗生成物を次の工程で用いた。
工程４：トランス型の中間体Ａ１２及びシス型の中間体Ａ１２の合成ＴＨＦ－水（１：１、１００ｍｌ）中のｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（２－クロロフェニル）－３－メチルピロリジン－２－オン（１．９ｇの粗生成物、８．４８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（３．５６ｇ、８６．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その混合物を３０分撹拌した。この反応混合物に、クロロギ酸ベンジル（トルエン中に５０％、４．３ｍｌ）を０℃で加え、ｒｔで１６ｈ撹拌した。反応が終了したと判断したら（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ×２）で洗浄してから、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗生成物を１．５ｇの別バッチと混合し、その合わせた物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液としての、ＤＣＭ中の１→２％ＭｅＯＨを用いた）によって精製して、トランス型の中間体Ａ１２とシス型の中間体Ａ１２との異性体混合物（３．３ｇ）を得た。分取ＨＰＬＣでの精製により、トランス型の中間体Ａ１２（ベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート）（８１５ｍｇ、分取精製後、２段階で１４．９％）及び別画分（１．７ｇ）を得て、その画分をさらに、分取ＨＰＬＣによって精製して、シス型の中間体Ａ１２（ベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート）（８１０ｍｇ、１４．８％）を得た。
中間体Ａ１４ ベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメートの合成
工程１：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－５－（４－メトキシフェニル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オンの合成トルエン（１００ｍｌ）中の４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１３．８８ｇ、１０１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メトキシベンジルアミン（１３．９８ｇ、１０１．９５ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、その混合物を２ｈ撹拌した。この反応混合物に、２－メチル－３－ニトロプロパノエート（１０．０ｇ、６７．９６ｍｍｏｌ）を加えてから、安息香酸（１２．４５ｇ、１０１．９５ｍｍｏｌ）を加え、１６ｈ、７０℃で撹拌した。その反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で洗浄してから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、２０→２５％酢酸エチル／ヘキサンという溶離液を用いた）によって精製して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－５－（４－メトキシフェニル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オン（１１．５ｇ、４５．７％）を褐色固体として得た。
工程２：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－メトキシフェニル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オンの合成アセトニトリル（１５０ｍｌ）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－５－（４－メトキシフェニル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オン（１４．５ｇ、３９．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１５０ｍｌ）中のＣＡＮ（６４．２ｇ、１１７．１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。その反応混合物をゆっくり１５℃まで昇温させ、撹拌を３～４ｈ続けた。出発物質が消費された後（５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．２のＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ×２）で洗浄してから、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、２０→３０％酢酸エチル／ヘキサンという溶離液を用いた）によって精製して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－メトキシフェニル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オン（３．８２ｇ、３９％）を淡黄色固体として得た。
工程３：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（４－メトキシフェニル）－３－メチルピロリジン－２－オンの合成ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：１、３８０ｍｌ）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－メトキシフェニル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オン（３．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６ＮのＨＣｌ水溶液（７６ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混合物に、亜鉛末（５９．６４ｇ、９１２ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で加えた。得られた懸濁液を室温で１６ｈ撹拌した。その反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、０℃でクエンチし、１ｈ撹拌し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３００ｍｌ、２：１）で洗浄した。その濾液を濃縮して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（４－メトキシフェニル）－３－メチルピロリジン－２－オン（３．５２ｇの粗生成物、収率１００％とみなした）を得た。さらなる精製をせずに、その粗生成物を次の工程で用いた。
工程４：ＴＨＦ－水（１：１、２００ｍｌ）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（４－メトキシフェニル）－３－メチルピロリジン－２－オン（３．５２ｇの粗生成物、１５．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（７．２５ｇ、８６．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分撹拌した。この反応混合物に、クロロギ酸ベンジル（トルエン中に５０％、８．６６ｍｌ）を０℃で加え、撹拌をｒｔで１６ｈ続けた。終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍｌ×２）で洗浄してから、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液としての、ＤＣＭ中の１→２％ＭｅＯＨを用いた）によって精製して、中間体Ａ１４を灰白色固体として得た（２．５ｇ、２段階で３９％）。
中間体Ａ１６ ベンジル（ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメートの合成
工程１：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オンの合成トルエン（２５０ｍｌ）中の５－クロロ－チオフェン－２－カルバルデヒド（１０ｇ、０．０６８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メトキシベンジルアミン（１０．２６ｇ、０．０７４８ｍｏｌ）をｒｔで加え、２ｈ撹拌した。この反応混合物に、２－メチル－３－ニトロプロパノエート（１１ｇ、０．０７４８ｍｏｌ）を加えてから、安息香酸（１２．４６ｇ、０．１０２ｍｏｌ）を加え、８０℃で１６ｈ撹拌した。その反応の終了後（３０％ＥＡ／ヘキサンのＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（５００ｍｌ）で洗浄してから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍｌ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、２５→３０％酢酸エチル／ヘキサンという溶離液を用いた）で精製して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オン（８ｇ、２８％）を褐色樹脂状物質として得た。
工程２：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オンの合成ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オン（５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（５０ｍｌ）中のＣＡＮ（２１．３８ｇ、０．０３９ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。その反応混合物を０℃で２ｈ撹拌した。終了後（５０％ＥＡ－ヘキサン、Ｒｆ０．３のＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄してから、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液としての７０％ＥＡ－ヘキサンを用いた）によって精製して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オン（２．３ｇ、８２％）を灰白色固体として得た。
工程３：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－メチルピロリジン－２－オンの合成ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３６０ｍｌ、２：１）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－メチル－４－ニトロピロリジン－２－オン（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６ＮのＨＣｌ水溶液（３５ｍｌ）を０℃で加えた。その混合物に、亜鉛末（２７．０７ｇ、４１４ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で加えた。得られた懸濁液を室温で１６ｈ撹拌した。終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、０℃でクエンチし、１ｈ撹拌し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５００ｍｌ、２：１）で洗浄した。その濾液を濃縮して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－メチルピロリジン－２－オン（１．６ｇ、粗生成物）を灰白色固体として得た。さらなる精製をせずに、その粗生成物を次の工程で用いた。
工程４：中間体Ａ１６の合成ＴＨＦ／水（６０ｍｌ、１：１）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－メチルピロリジン－２－オン（３ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（５．４６ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を０℃で加え、３０分撹拌した。これに、クロロギ酸ベンジル（トルエン中の５０％溶液、６．６５ｇ、０．０１９５ｍｏｌ）を０℃で加え、撹拌をｒｔで１６ｈ続けた。終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×９０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（９０ｍｌ）で洗浄してから、ブライン（９０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、２→２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭという溶離液を用いた）によって精製して、中間体Ａ１６ ベンジル（ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（３ｇ、２段階で７９％）を灰白色固体として得た。
中間体Ａ１８ ベンジル（ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメートの合成
工程１：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ニトロピロリジン－２－オンの調製トルエン（７５ｍｌ）中の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（５ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メトキシベンジルアミン（６．８６ｇ、５０．０１ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、２ｈ撹拌した。この反応混合物に、２－メチル－３－ニトロプロパノエート（８．６８ｇ、５９．０９ｍｍｏｌ）を加えてから、安息香酸（８．３３ｇ、６８７．１８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６ｈ、７０℃で続けた。その反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）で洗浄してから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、２５→３０％酢酸エチル／ヘキサンという溶離液を用いた）によって精製して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ニトロピロリジン－２－オン（４ｇ、２６％）を灰白色固体として得た。
工程２：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ニトロピロリジン－２－オンの調製ＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ニトロピロリジン－２－オン（２ｇ、５．８１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（４０ｍｌ）中のＣＡＮ（６．３７ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。その反応混合物を０℃で２ｈ撹拌した。終了後（５０％ＥＡ－ヘキサン、Ｒｆ０．３のＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄してから、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。上記の手順を用いて、同一バッチを２つ以上作製した。合わせたバッチからなる粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液としての７０％ＥＡ－ヘキサンを用いた）によって精製して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ニトロピロリジン－２－オン（２．４ｇ、６１．４％）を灰白色固体として得た。
工程３：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－２－オンの調製ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：１、２００ｍｌ）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ニトロピロリジン－２－オン（２．５ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６ＮのＨＣｌ水溶液（５６ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混合物に、亜鉛末（４３．８ｇ、６６９．６４ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で加えた。得られた懸濁液を室温で１６ｈ撹拌した。終了後（１０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、Ｒｆ０．４のＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、０℃でクエンチし、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５００ｍｌ、２：１）で洗浄し、濃縮して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－２－オン（２．５ｇ、粗生成物）を得た。さらなる精製をせずに、その粗生成物を次の工程で用いた。
工程４：中間体Ａ１８の調製ＴＨＦ／水（１：１、２５０ｍｌ）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－２－オン（２．５ｇの粗生成物、１２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（５．４１ｇ、６４．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分撹拌した。この反応混合物に、クロロギ酸ベンジル（６．４ｍｌ、１９．３２ｍｍｏｌ、トルエン中に５０％）を０℃で加え、ｒｔで１６ｈ撹拌した。その反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５０ｍｌ×２）で洗浄してから、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄した。有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液としての２→２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いた）によって精製して、中間体Ａ１８ ベンジル（ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（１．９９ｇ、２段階で５４．３％）を灰白色固体として得た。
中間体Ａ２０ ベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－ベンジル－２－エチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメートの合成
工程１：メチル２－ベンジル－３－ニトロプロパノエートの合成ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ中に２Ｍ、２２．５ｍｌ、４５．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメチル３－ニトロプロパノエート（３ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＰＵ（２７．３ｍｌ、２２２．４９ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で加え、撹拌を３０分、－７８℃で続けた。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（ブロモメチル）ベンゼン（２．６９ｍｌ、２２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で加え、２ｈ、－７８℃で撹拌した。その混合物を徐々に２５℃にし、１６ｈ撹拌した。その反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）で、０℃でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄してから、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル、溶離液としての１０→１２％酢酸エチル－ヘキサンを用いた）によって精製して、メチル２－ベンジル－３－ニトロプロパノエート（３．３ｇ、６５．６５％）を淡黄色油として得た。
工程２：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－ベンジル－５－エチル－１－（４－メトキシベンジル）－４－ニトロピロリジン－２－オンの合成トルエン（７５ｍｌ）中のプロピオンアルデヒド（３．６１ｍｌ、５０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メトキシベンジルアミン（６．９１ｇ、５０．３９ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、撹拌を２ｈ続けた。この反応混合物に、メチル２－ベンジル－３－ニトロプロパノエート（７．５ｇ、３３．５９ｍｍｏｌ）を加えてから、安息香酸（６．１５ｇ、５０．３９ｍｍｏｌ）を加え、７～８ｈ、７０℃で撹拌した。その反応の終了後（３０％ＥＡ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．４のＴＬＣによってモニタリングした）、その反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（３００ｍｌ）で洗浄してから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、２５→３０％酢酸エチル／ヘキサンという溶離液を用いた）によって精製して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－ベンジル－５－エチル－１－（４－メトキシベンジル）－４－ニトロピロリジン－２－オン（３．５ｇ、２８．３％）を褐色油として得た。
工程３：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－ベンジル－５－エチル－４－ニトロピロリジン－２－オンの合成アセトニトリル（３６ｍｌ）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－ベンジル－５－エチル－１－（４－メトキシベンジル）－４－ニトロピロリジン－２－オン（３．６ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（３６ｍｌ）中のＣＡＮ（１６．１ｇ、２９．３１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。その反応混合物をゆっくり、１０～１５℃まで昇温させ、撹拌を３～４ｈ続けた。その反応の終了後（ヘキサン中の４０％アセトン、Ｒｆ０．３のＴＬＣによってモニタリングした）、その混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）で洗浄してから、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液としての３５→４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いた）によって精製して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－ベンジル－５－エチル－４－ニトロピロリジン－２－オン（１．５３ｇ、６３％）を淡黄色固体として得た。
工程４：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３－ベンジル－５－エチルピロリジン－２－オンの合成ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２５２ｍｌ、２：１）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－ベンジル－５－エチル－４－ニトロピロリジン－２－オン（２．８ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６ＭのＨＣｌ水溶液（８０ｍｌ）を０℃で加えた。これに、亜鉛末（４４．２４ｇ、６７６．６８ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で加えた。得られた懸濁液を室温で１６ｈ撹拌した。その反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、０℃でクエンチし、１ｈ撹拌し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３００ｍｌ、２：１）で洗浄した。濾液を濃縮して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３－ベンジル－５－エチルピロリジン－２－オン（２．４３ｇの粗生成物、収率１００％とみなした）を灰白色固体として得て、その固体をそのまま、次の工程で用いた。
工程５：中間体Ａ２０の合成ＴＨＦ／水（３００ｍｌ、１：１）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３－ベンジル－５－エチルピロリジン－２－オン（２．４３ｇの粗生成物、１１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（４．６９ｇ、５５．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分撹拌した。これに、クロロギ酸ベンジル（５．５８ｍｌ、１６．７７ｍｍｏｌ、トルエン中に５０％）を０℃で加え、ｒｔで１６ｈ撹拌した。その反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍｌ）で洗浄してから、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、１．５→２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭという溶離液を用いた）によって精製して、中間体Ａ２０ ベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－ベンジル－２－エチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（２．９５ｇ、７４．９％）を灰白色固体として得た。
中間体Ａ９ ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチル－５－フェニルピロリジン－２－オンの合成
工程１：ベンジルＮ－［ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１－［１－（４－フルオロフェニル）インダゾール－５－イル］－４－メチル－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］カルバメートの合成マイクロウェーブバイアルにおいて、ベンジルＮ－［ｒａｃ（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］カルバメート（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－インダゾール（５３７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６５４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５８．７ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）に加えた。そのバイアルを密閉し、窒素でパージした。その混合物に、１，４－ジオキサン（１５．４ｍＬ）を加えてから、その後、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（８７．７ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１００℃まで一晩加熱し、その後、１１０℃まで５ｈ加熱した。反応制御（ＵＰＬＣ）により、出発物質の完全変換が示された後、そのスラリーを室温まで放冷し、酢酸エチルを加えてから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。その混合物を５分撹拌し、層を分離し、水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗物質のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカカートリッジ、溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）によって、Ｎ－［ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１－［１－（４－フルオロフェニル）インダゾール－５－イル］－４－メチル－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］カルバメート（４６５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、５６％）を白色固体として得た。
工程２：アセトニトリル（２３ｍｌ）中のＮ－［ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１－［１－（４－フルオロフェニル）インダゾール－５－イル］－４－メチル－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］カルバメート（４６５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の溶液を封管内のＮａＩ（７８３ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物に、塩化トリメチルシリル（０．４４２ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応制御により、終了が示された後（ＵＰＬＣ）、エタノール（２８ｍｌ）にゆっくり加えた。得られた溶液を５ｇのＳＣＸカートリッジに充填し、エタノール（１回につき１５ｍｌ）で２回洗浄し、メタノール中の２Ｍのアンモニアで溶出した。そのメタノール画分を合わせた。溶媒を蒸発させることにより、（ｒａｃ－３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－１－［１－（４－フルオロフェニル）インダゾール－５－イル］－３－メチル－５－フェニル－ピロリジン－２－オン、すなわち中間体Ａ９（３１６ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、９１％）を白色固体として得た。
下記の表中の中間体は、異なるビルディングブロックを用いて、上記の中間体９と同様にして合成した。
Figure 0007446316000033
シス型の中間体Ａ１５（ベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート）及びトランス型の中間体Ａ１５（ベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート）の合成
工程１：ベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート及びベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメートの合成マイクロウェーブバイアル内で、中間体Ａ１４（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－インダゾール（５２４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（５９９ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＣｕＩ（５３．７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、０．２当量）に加えた。そのバイアルを密閉し、窒素でパージした。その混合物に、１，４－ジオキサン（１４．１ｍＬ）を加えてから、その後に、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（８０．３ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、０．４当量）を加えた。その混合物を１００℃まで一晩加熱し、１１０℃まで５ｈ加熱した。反応制御（ＵＰＬＣ）により、出発物質の完全変換が示された後、そのスラリーを室温まで放冷し、酢酸エチルを加えてから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。その混合物を５分撹拌し、層を分離し、水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカカートリッジ、溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）にかけることにより、ベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（５４５ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ、６８％）及びそのエピマーであるベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（１１６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１５％）を得た。
工程２：中間体Ａ９の工程２で記載した手順に従って、（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメートを用いて、トランス型の中間体Ａ１５（ベンジル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート）を得た。
工程３：中間体Ａ９の工程２で記載した手順に従って、（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメートを用いて、シス型の中間体Ａ１５（ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート）を得た。
シス型の中間体Ａ１７（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルピロリジン－２－オン）及びトランス型の中間体Ａ１７（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルピロリジン－２－オン）の合成
工程１：ベンジル（ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート及びベンジル（ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメートの合成：トランス型の中間体Ａ１５及びシス型の中間体Ａ１５の工程１で記載した手順と同様にして、中間体Ａ１６（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－インダゾール（５１０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）とカップリングして、ベンジル（ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（６４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、８２％）及びそのエピマーであるベンジル（ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（１１８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１５％）を得た。
工程２：中間体Ａ９の工程２で記載した手順に従って、（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメートを脱保護して、トランス型の中間体Ａ１７ （３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルピロリジン－２－オンを得た。
工程３：中間体Ａ９の工程２で記載した手順に従って、（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメートを脱保護して、シス型の中間体Ａ１７ （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－メチルピロリジン－２－オン）を得た。
１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－インドール（中間体Ｂ１）の合成
工程１：５－ブロモ－１Ｈ－インドール（７５０．０ｍｇ、３．８２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－フルオロ－４－ヨード－ベンゼン（８９１．７ｍｇ、４．０１７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１６２４．１ｍｇ、６．５１３ｍｍｏｌ、２．０当量）及びヨウ化銅（５８２．９ｍｇ、３．０６１ｍｍｏｌ、０．８当量）をバイアルに秤り入れ、スターラーバーを入れ、そのバイアルを密閉し、窒素でパージした。続いて、１，４－ジオキサン（１９．１ｍＬ）及びトランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（５４，４ｍｇ、０．３８２６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、その反応混合物を１００℃まで１６ｈ加熱した。続いて、その反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、疎水性フリットで濾過した。有機溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールを収率３５％で得た。
工程２：５－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）インドール（２３００ｍｇ、７．９２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＩ（５９４１ｍｇ、３９．６ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（３３６５ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びヨウ化銅（１２０７ｍｇ、６．３４１９ｍｍｏｌ、０．８当量）をフラスコに秤り入れ、スターラーバーを入れ、そのバイアルを密閉し、窒素でパージした。次に、１，４－ジオキサン（５８．４ｍＬ）及びトランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１１２．８ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、その反応混合物を１００℃まで１週間加熱した。続いて、その反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、疎水性フリットで濾過した。有機溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｂ１を１５８０ｍｇ（５３％）得た。
５－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体Ｂ２）の合成
工程１：６－ブロモ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルバルデヒドの代わりに、５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－カルバルデヒドを用いて、中間体Ｂ４の合成と同様にして中間体Ｂ２を調製した。収率：６６％
５－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（中間体Ｂ３）の合成
工程１：６－ブロモ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルバルデヒドの代わりに、２－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－４－カルバルデヒドを用いて、中間体Ｂ４の合成と同様にして、中間体Ｂ３を調製した。収率：７９％
５－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（中間体Ｂ４）の合成
工程１：６－ブロモ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルバルデヒド（３００．０ｍｇ、１．４７１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（４－フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（２３９．１ｍｇ、１．４７１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮＭＰ（３．０ｍＬ）に溶解し、その反応混合物を９０分撹拌した。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４３７．８ｍｇ、４．４１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、その反応混合物を１１５℃まで９０分加熱した。続いて、その反応混合物を周囲温度まで昇温させ、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。続いて、得られた残渣をＬＣによって精製して、５－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを２９７．０ｍｇ（６９％）得た。
中間体Ｃ１ Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
工程１：無水マレイン酸（９．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ－チオクレゾール（１２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸アンモニウム（７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）及びベンズアルデヒド（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）を封管に入れ、１００ｍｌのトルエンを加えた。その反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌してから、１５０℃で１６ｈ撹拌した。ＲＴまで冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。水層を氷冷下、２ＮのＨＣｌで酸性にし、その粗生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗５－オキソ－２－フェニル－３－（ｐ－トリルチオ）ピロリジン－３－カルボン酸（１０．０ｇ、粗生成物）を得た。
工程２：アセトン（１００ｍＬ）中の粗５－オキソ－２－フェニル－３－（ｐ－トリルチオ）ピロリジン－３－カルボン酸（１０．０ｇ、３０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１６．８ｇ、１２２．３２ｍｍｏｌ、４．０当量）及びヨウ化メチル（７．６ｍｌ、１２２．３２ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加え、その反応物を１６ｈ、ＲＴで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣をＤＣＭと水で分液した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、メチル５－オキソ－２－フェニル－３－（ｐ－トリルチオ）ピロリジン－３－カルボキシレート（４．０ｇ、３８％）を灰白色固体として得た。
工程３：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１００ｍＬ、２：１）中のメチル５－オキソ－２－フェニル－３－（ｐ－トリルチオ）ピロリジン－３－カルボキシレート（４．０ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ラネーニッケル（１ｇ）を加え、その反応混合物を２ｈ、ＲＴで撹拌した。終了後、その反応混合物をセライト床で濾過し、そのセライト床をＥｔＯＡｃで２～３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、メチル５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－カルボキシレート（２．２ｇ、８８％、シン型：アンチ型が１：１の混合物）を灰白色固体として得た。
工程４：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のメチル５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を加え、その反応混合物を８０℃で２ｈ撹拌した。その反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ溶液で酸性にし、３０％イソプロパノール－ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望のトランス－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－カルボン酸（０．８ｇ、８５％）を得た。
工程５：ベンゼン：ＴＨＦ（２５ｍＬ、４：１）中のトランス－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－カルボン酸（０．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．６８ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＰＰＡ（０．６８ｍｌ、３．１７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、その反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌した。続いて、ベンジルアルコール（０．３３ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、その反応混合物を１６ｈ、加熱還流した。終了後、その反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得て、その化合物を水及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、その生成物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、２％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ、Ｒｆ値０．５）によって精製して、トランス－ベンジル（５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）カルバメート（０．３８ｇ、５０％）を得た。
工程６：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、２：１）中のトランス－ベンジル（５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）カルバメート（１．７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０５８ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、その反応物を水素風船で２ｈ、ＲＴで撹拌した。終了後、その反応混合物をセライト床で濾過し、そのセライト床をＥｔＯＡｃで２～３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、所望のトランス－４－アミノ－５－フェニルピロリジン－２－オンを褐色ガム（０．９ｇ、９３％）として得た。
工程７：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（０．５９ｇ、６．８１８ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．３２ｇ、１１．３６３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ、２８．４０９ｍｍｏｌ、５．０当量）及び中間体Ａ２（１．００ｇ、５．６８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、続いて、その反応混合物を周囲温度で１６ｈ撹拌した。その反応の終了後（ＴＬＣによってモニタリング、ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ０．３）、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、その生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、０→４％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ－（トランス－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．４５ｇ、３２％）を得た。
工程８：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のＮ－（トランス－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．４５０ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－インダゾール（０．７４８ｇ、２．２１３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ３ＰＯ４（０．７８１ｇ、３．６８８ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液をアルゴンで３０ｍｉｎ脱気した。続いて、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．１０４ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０７０ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、封管内で、その反応混合物を１６ｈ、９０℃で撹拌した。その反応の終了後（ＴＬＣによってモニタリング、ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ０．４）、その反応混合物をセライト床で濾過し、そのセライト床を１，４－ジオキサンで２～３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、その生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ中の０→２％ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ体を得た。さらに、エナンチオマーの分離をキラル分取ＨＰＬＣによって行って、純粋なＮ－（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．２６７ｇ、３２％、ＲＴ＝５．５６ｍｉｎ、カラム名：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／イソプロパノール／ＤＣＭ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ）及び中間体Ｃ１－ｅｎｔ１ Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．２５４ｇ、３０％、ＲＴ＝７．１３ｍｉｎ、カラム名：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）５μｍ、移動相：ヘキサン／イソプロパノール／ＤＣＭ／ＤＥＡ：７０／１５／１５／０．１、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ）を得た。
実施例１及び２：Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例１）及びＮ－（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例２）
工程１：１，４ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体Ａ２（０．３５ｇ、１．２８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－インダゾール（０．５２０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．５４５ｇ、２．５７２ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液をアルゴンで３０ｍｉｎ脱気した。続いて、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０７３ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０４９ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、封管内で、その反応物を１６ｈ、９０℃で撹拌した。その反応の終了後（ＴＬＣによってモニタリング、ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ０．４）、その反応混合物をセライトパッドで濾過してから、１，４－ジオキサンで２～３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、その生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ中の０→２％ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ化合物を得て、さらに、エナンチオマーの分離をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ）５μＭ、移動相：ヘキサン：酢酸エチル：ＥｔＯＨ：イソプロピルアミン７０：１５：１５：０．１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）によって行って、実施例１（０．０５５ｇ、９％、保持時間：４．６２分）及び実施例２（０．０５７ｇ、９％、保持時間６．４８分）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．４６（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，２Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｔ，１Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．７－０．５２（ｍ，４Ｈ）．
実施例５：Ｎ－トランス－（５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－４－オキソ－６－フェニル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程１：中間体Ａ５（５０．０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、中間体Ｂ１（６５．５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１．０５当量）、Ｋ３ＰＯ４（７８．５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びヨウ化銅（２８．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、０．８当量）をバイアルに秤り入れ、スターラーバーを入れ、バイアルを密閉し、窒素でパージした。続いて、１，４－ジオキサン（０．９ｍＬ）及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、その反応混合物を１００℃まで６日間加熱した。続いて、その反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、疎水性フリットで濾過した。有機溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、実施例５を４．０ｍｇ（４％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：８．８８（ｄ，１Ｈ），７．７４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｄｄ，２Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７３（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．６８（ｍ，３Ｈ）．
実施例７：Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－４，４－ジメチル－１－（１－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド
工程１：５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸（２２．３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（１．２ｍＬ）に溶解してから、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次に、無水プロピルホスホン酸溶液（酢酸エチル中に５０重量％以上、０．１４ｍＬ、２．０当量）を加え、その混合物を周囲温度で２０分撹拌した。続いて、中間体Ａ４ ｅｎｔ１（５０．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、その混合物を４８時間、周囲温度で撹拌した。そして、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びさらなるＤＣＭを加え、その混合物を１０分撹拌した。次に、その混合物を疎水性フリットで濾過してから、有機溶媒を除去した。粗生成物の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、実施例７を３６．０ｍｇ（５７％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９．０９（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．３８－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．
実施例３１：Ｎ－［ｒａｃ－（（６Ｒ，７Ｓ）－５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－４－オキソ－６－フェニル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）］シクロプロパンカルボキサミド
工程１：５－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（６４．８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、中間体Ａ５（５０．０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（７８．５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＩ（７．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＮａＩ（５５．４ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、２．０当量）をマイクロウェーブバイアルに秤り入れた。スターラーバーを入れ、そのバイアルを密閉し、窒素でパージした。続いて、１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０１２ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ、０．４当量）を加え、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次に、その混合物を周囲温度まで放冷し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液及びＤＣＭで希釈した。続いて、その混合物を疎水性フリットで濾過した。有機層を減圧下で蒸発させ、その残渣をＬＣによって精製して、Ｎ－［ｒａｃ－（（６Ｒ，７Ｓ）－５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－４－オキソ－６－フェニル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）］シクロプロパンカルボキサミドを４２．０ｍｇ（４７％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．９２－８．８６（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，１Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．６８（ｍ，４Ｈ）
実施例３２：Ｎ－［ｒａｃ－（（６Ｒ，７Ｓ）－５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－４－オキソ－６－フェニル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）］シクロプロパンカルボキサミド
中間体Ｂ２の代わりに中間体Ｂ３を用いて、実施例３１に記載の合成法と同様にして（ＨＰＬＣによる追加の精製を必要とした）、実施例３２を調製した。収率：３５％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．９９（ｐ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｑ，１Ｈ），８．５４（ｑ，１Ｈ），７．８８－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．６６（ｍ，４Ｈ）
実施例３３：Ｎ－［ｒａｃ－（（６Ｒ，７Ｓ）－５－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－４－オキソ－６－フェニル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）］シクロプロパンカルボキサミド
中間体Ｂ２の代わりに、中間体Ｂ４を用いて、実施例３１に記載の合成法と同様にして、実施例３３を調製した。収率：３２％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．９１（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．３９－８．３４（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．６５（ｍ，３Ｈ）
実施例３４ａ：Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミド
工程１：（４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，３－ジメチル－５－フェニルピロリジン－２－オン（５０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素雰囲気下で、バイアルに秤り入れてから、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。続いて、その混合物を０℃まで冷却してから、塩化メタンスルホニル（０．０１９ｍＬ、０．２４１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、その混合物を１０分、０℃で撹拌した。続いて、その反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液及びＤＣＭで希釈した。続いて、その混合物を疎水性フリットで濾過し、有機層を減圧下で蒸発乾固させた。得られた残渣をＬＣによって精製して、Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミドを５９．４ｍｇ（７６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２８（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄ，２Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｔ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）
異なる中間体を用いて、上記の実施例３４ａと同様にして、下記の表中の実施例を合成した。個々の反応時間は変動する。
Figure 0007446316000048
Figure 0007446316000049
Figure 0007446316000050
Figure 0007446316000051
実施例９５及び９６ （２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）カルバモイル）シクロプロパン－１－イリウム（実施例９５）及びＮ－（（２Ｒ，３Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例９６）
工程１：乾燥した容器で、中間体Ｃ１－ｅｎｔ１（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３．３ｍｌ）に、不活性雰囲気下で溶解した。その溶液を－７８℃まで冷却し、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中に１Ｍ、１．３２ｍｌ、４．０当量）の溶液を滴下した。１５ｍｉｎ、－７８℃で撹拌後、乾燥ＴＨＦ（１．７ｍＬ）に溶解したＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＮＦＳＩ、２２９ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴下した。その混合物を２時間、－７８℃で撹拌してから、その後、さらなる量のＬＤＡ（３３０μｌ、１当量）及びＮＦＳＩ（１００ｍｇ、１当量）を加えた。さらに３０ｍｉｎ、－７８℃で撹拌後、その反応をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、５分撹拌後、酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）によって精製し、その後、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルグラジエント）によって精製して、実施例９５（２５．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１６％）及び実施例９６（３．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、２％）を白色固体として得た。
実施例９５：１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ３） δ：８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．４１－７．０６（ｍ，６Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｄｑ，１Ｈ），１．４４（ｔｔ，１Ｈ），０．８６（ｄｔｄ，２Ｈ）．
実施例９６：１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ３） δ：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．４３－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．２８－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｄｄｄｄ，１Ｈ），１．５１（ｔｑ，１Ｈ），１．０５（ｔｑ，１Ｈ），０．９６－０．７４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１００：２，２－ジフルオロ－Ｎ－（トランス－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）プロパンアミド
工程１：メタノール（３０ｍＬ）中の中間体Ａ６（１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ－Ｃ（８２０ｇ、水分１０％）を加え、その反応物を水素風船で２ｈ、ＲＴで撹拌した。終了後（ＴＬＣによってモニタリング、ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ０．２）、その反応混合物をセライト床で濾過し、ＭｅＯＨで２～３回洗浄した。その濾液を濃縮して、所望のトランス－４－アミノ－５－メチル－５－フェニルピロリジン－２－オンを灰白色固体（０．６９３ｇ、９４％）として得た。
工程２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロプロパン酸（０．３０４ｇ、２．７５９ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ ９．１４ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．６７８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトランス－４－アミノ－５－メチル－５－フェニルピロリジン－２－オン（３５０ｍｇ、１．８３９ｍｍｏｌ、１当量）を氷冷条件で加え、その反応物をＲＴで１６ｈ撹拌した。その反応の終了後（ＴＬＣによってモニタリング、ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ０．３）、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、その生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、０→２％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって精製して、２，２－ジフルオロ－Ｎ－（トランス－２－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）プロパンアミド（０．３５０ｇ、６７％）を得た。
工程３：１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－Ｎ－（トランス－２－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）プロパンアミド（０．２５０ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、１当量）、１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－インダゾール（０．３５９ｇ、１．０６２７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．３７６ｇ、１．７７０ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液をアルゴンで３０ｍｉｎ脱気した。Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．０３２ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０３３ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、その反応混合物を封管内で７２ｈ、９０℃で撹拌した。その反応の終了後（ＴＬＣによってモニタリング、ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ０．４）、その反応混合物をセライト床で濾過し、ジオキサンで２～３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、その生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ中の０→２％ＭｅＯＨ）によって精製して、２，２－ジフルオロ－Ｎ－（トランス－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）プロパンアミド（０．０４６ｇ、１１％）を灰白固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．３０（ｍ，９Ｈ），４．５３－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝１９．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０１：Ｎ－（トランス－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のトランス－４－アミノ－５－メチル－５－フェニルピロリジン－２－オン（３５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ、５．０当量）、シクロプロパンカルボニルクロリド（２８８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を氷冷条件で加え、その反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌した。その反応の終了後（ＴＬＣによってモニタリング、ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ０．３）、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、その生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、０→２％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ－（トランス－２－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（３５０ｍｇ、７４％）を得た。
工程２：１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ－（トランス－２－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．２５０ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、１当量）、１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－インダゾール（０．３９３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．４１０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液をアルゴンで３０ｍｉｎ脱気した。Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．０３４ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＣｕＩ（０．０３７ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、その反応混合物を封管内で７２ｈ、９０℃で撹拌した。その反応の終了後（ＴＬＣによってモニタリング、ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ０．４）、その反応混合物をセライト床で濾過し、ジオキサンで２～３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、その生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ中の０→２％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ－（トランス－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０４６ｇ、１０％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，８Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例１２１ Ｎ－（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（シクロプロピルメチル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程１：メチル３－シクロプロピル－２－（ニトロメチル）プロパノエートの合成ＴＨＦ（１０５ｍｌ）中のメチル３－ニトロプロパノエート（１５ｇ、１１２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中に２Ｍ、１１２．７ｍｌ、２２５．５ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、得られた溶液を１ｈ、－７８℃で撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（２１．２８ｍｌ、２２５．５ｍｍｏｌ）を－７８Ｃで加えた。その反応混合物を徐々にｒｔにし、撹拌を１６ｈ続けた。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で、０℃でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル（６００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液としての６→８％酢酸エチル－ヘキサンを用いた）によって精製して、３－シクロプロピル－２－（ニトロメチル）プロパノエートを褐色油として得た。
工程２：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（シクロプロピルメチル）－１－（４－メトキシベンジル）－４－ニトロ－５－フェニルピロリジン－２－オンの合成トルエン（１１２．５ｍｌ）中のベンズアルデヒド（６．０７ｍｌ、６０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メトキシベンジルアミン（８．２４ｇ、６０．０９ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、２ｈ撹拌した。メチル３－シクロプロピル－２－（ニトロメチル）プロパノエート（７．５ｇ、４０．０６ｍｍｏｌ）をその反応混合物に加えてから、安息香酸（７．３４ｇ、６０．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７～８ｈ、７０℃で撹拌した。その反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）で洗浄してから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液としての、ヘキサン中の１２→１５％酢酸エチルを用いた）によって精製して、４ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（シクロプロピルメチル）－１－（４－メトキシベンジル）－４－ニトロ－５－フェニルピロリジン－２－オン（７．５ｇ、４９．１％）を褐色油として得た。
工程３：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（シクロプロピルメチル）－４－ニトロ－５－フェニルピロリジン－２－オンアセトニトリル（１２０ｍｌ）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（シクロプロピルメチル）－１－（４－メトキシベンジル）－４－ニトロ－５－フェニルピロリジン－２－オン（６ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１２０ｍｌ）中のＣＡＮ（２５．９３ｇ、４７．３１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。その反応混合物を１０～１５℃までゆっくり昇温させ、撹拌を３～４ｈ続けた。その反応の終了後（３０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ０．３のＴＬＣによってモニタリングした）、その混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）で洗浄してから、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液としての、ヘキサン中の２５→３０％酢酸エチルを用いた）によって精製して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（シクロプロピルメチル）－４－ニトロ－５－フェニルピロリジン－２－オン（３．５１ｇ、８５．６％）を無色油として得た。
工程４：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－５－フェニルピロリジン－２－オン酢酸エチル－メタノール（３６０ｍｌ、２：１）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（シクロプロピルメチル）－４－ニトロ－５－フェニルピロリジン－２－オン（４ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６ＮのＨＣｌ水溶液（１１８ｍｌ）を０℃で加えた。亜鉛末（６０．２９ｇ、９２２．０４ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で加えた。得られた懸濁液を室温で１６ｈ撹拌した。その反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、０℃でクエンチし、１ｈ撹拌し、セライトで濾過し、酢酸エチル－メタノール（５００ｍｌ、２：１）で洗浄した。その濾液を濃縮して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－５－フェニルピロリジン－２－オン（３．５３ｇの粗生成物、収率１００％とみなした）を灰白色固体として得て、さらなる精製をせずに、その固体を次の工程で用いた。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（シクロプロピルメチル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）カルバメートの合成ＴＨＦ－水（１：１、４００ｍｌ）中のｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－５－フェニルピロリジン－２－オン（３．５３ｇの粗生成物、１５．３４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（３．８６ｇ、４６．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を３０分、０℃で撹拌した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１０．６ｍｌ、４６．０４ｍｍｏｌ）をその反応混合物に０℃で加え、撹拌を１６ｈ、ｒｔで続けた。その反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍｌ）で洗浄しから、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した後、粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、溶離液としての、ＤＣＭ中の１．５→２％ＭｅＯＨを用いた）によって精製して、（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（シクロプロピルメチル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）カルバメート（３．５２ｇ、６９．５％）を灰白色固体として得た。
工程６：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－５－フェニルピロリジン－２－オンヒドロクロリドの合成１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中の（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（シクロプロピルメチル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）カルバメート（２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１，４－ジオキサン中に４ＮのＨＣｌを０℃で加え、撹拌をｒｔで１６ｈ続けた。その反応の終了後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その混合物を濃縮し、エーテルでトリチュレーションして、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－５－フェニルピロリジン－２－オンヒドロクロリド（１．６２ｇ、粗生成物）を灰白色固体として得た。
工程７：Ｎ－（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（シクロプロピルメチル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の４－アミノ－３－（シクロプロピルメチル）－５－フェニルピロリジン－２－オンヒドロクロリド（７）（１．６２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５４ｍｌ、１８．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を０℃で２０分撹拌した。ＤＣＭ（５ｍｌ）中のシクロプロパンカルボニルクロリド（０．５６ｍｌ、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、撹拌を０℃～１０℃で３ｈ続けた。出発物質を消費し終わった後（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、その反応物をＨ２Ｏで希釈し、形成された沈殿物を濾過し、冷水で洗浄してから、ペンタン－エーテルで洗浄して、Ｎ－（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（シクロプロピルメチル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．４１ｇ、７８％）を灰白色固体として得た。
工程８：Ｎ－（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（シクロプロピルメチル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミドを用いて、実施例７の工程１で記載した手順と同様にして、Ｃ－Ｎ－カップリングを行った。収率５３％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：８．５９（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｑ，１Ｈ），２．８３（ｄｔ，１Ｈ），１．６７ １．５９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄｄｄ，１Ｈ），０．９０（ｄｄｔ，１Ｈ），０．７３－０．６０（ｍ，４Ｈ），０．５０－０．３２（ｍ，２Ｈ），０．１８－０．０１（ｍ，２Ｈ）
実施例１２７：Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－４－フェネチル－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミドのジアステレオマー２及び
実施例１３０：Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－４－フェネチル－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミドのジアステレオマー１
乾燥した容器で、中間体Ｃ１－ｅｎｔ１（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３．３ｍｌ）に不活性雰囲気下で溶解した。その溶液を－７８℃まで冷却し、調製したばかりのＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．８２５ｍｌ、２．５当量）を滴下した。１５ｍｉｎ、－７８℃で撹拌後、乾燥ＴＨＦ（１．７ｍＬ）に溶解した（２－ヨードエチル）ベンゼン（９９．６ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下した。その混合物を－２０°まで一晩昇温させ、－６０℃まで再度冷却してから、追加の（２－ヨードエチル）ベンゼン（９９．６ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＬＤＡ（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．６８２ｍｌ、２．０当量）を加えた。９０分、－６０℃で撹拌後、第３の量の（２－ヨードエチル）ベンゼン（９９．６ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えてから、ＬＤＡ（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．３４ｍｌ、１．０当量）を加えた。その混合物を一晩、－２０℃で再度撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で、－２０℃でクエンチしてから、その混合物を酢酸エチルで希釈した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）によって精製し、その後、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルグラジエント）によって精製して、実施例１２７（Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－４－フェネチル－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミドの第２の溶出ジアステレオマー、６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、３％）及び実施例１３０（Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－４－フェネチル－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミドの第１の溶出ジアステレオマー、１２．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、６％）を白色固体として得た。
実施例１２７：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：８．９４（ｄ，１Ｈ），８．３５－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．８０－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．２３（ｍ，９Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄｄｄ，１Ｈ），２．９３（ｔｄｄ，１Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．１８（ｓ，１Ｈ），０．９０－０．６９（ｍ，３Ｈ）．
実施例１２８：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：８．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５４ ７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３ ７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６ ７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ），７．２３ ７．１４（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｔｄ，１Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｔｄ，１Ｈ），２．１８ ２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄｑ，１Ｈ），１．５８（ｔｔ，１Ｈ），０．７７ ０．６２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２８ Ｎ－（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド及び実施例１２９ Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程１：２５０ｍｌの丸底フラスコで、アセトニトリル（１２０ｍｌ）中の中間体Ａ８（２３７０ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の溶液をヨウ化ナトリウム（６５７０ｍｇ、４３．８ｍｍｏｌ、６当量）に窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物に、塩化トリメチルシリル（３．７１ｍｌ、２９．２ｍｍｏｌ ４．０当量）を滴下した。一晩、室温で撹拌後、その反応混合物をエタノール（１４２ｍｌ）に滴下し、セライトで濾過した。その濾液を強カチオン交換カートリッジ（ＳＣＸ、５ｇ）に充填し、エタノール（１回当たり１５ｍｌ）で２回フラッシングし、メタノール（２×１０ｍＬ）中に２ＭのＮＨ３で溶出した。その生成物を含む画分を用いて、この手順を２回繰り返した。清浄な画分を合わせて、溶媒を真空下で除去して、ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３－メチル－５－フェニルピロリジン－２－オン（２９６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２１％）を無色樹脂状物質として得た。
工程２：ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－３－メチル－５－フェニルピロリジン－２－オン（３２８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボン酸（２９７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）をジクロロメタン（１７．２ｍｌ）に室温で溶解した。トリエチルアミン（６８９ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ、４．０当量）をその混合物に滴下し、すべての出発物質が溶解するまで撹拌した。無水プロピルホスホン酸溶液（酢酸エチル中に５０重量％以上、２．５７ｍｌ、４．３１ｍｍｏｌ、２．５当量）をその反応物に加え、撹拌をｒｔで続けた。３ｈ後、反応制御（ＵＰＬＣ）によって、出発物質が完全に消費されたことが示され、その反応を１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液でクエンチした。１時間撹拌後、沈殿した生成物を濾別し、Ｎ－（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２６４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、５９％）を白色固体として得た。さらなる精製をせずに、得られた物質を次の工程で用いた。
工程３：アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ－（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２６３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（１２．４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、０．１当量）の懸濁液に、アセトニトリル（２ｍｌ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネート（２４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を封管内で加えた。その反応混合物を８０℃まで３０分で加熱し、一晩、室温で撹拌した。アセトニトリル（２ｍｌ）中のさらなるジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネート（１３３ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、０．６当量）を加え、反応制御（ＵＰＬＣ）によって、反応の終了が示されるまで（２ｈ）、撹拌を室温で続けた。ジクロロメタン及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液をその反応物に加え、層を分離し、水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－５－フェニル－ピロリジン－１－カルボキシレート（２３４ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、６４％）を白色固体として得た。
工程４：乾燥した容器で、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－５－フェニル－ピロリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２．２ｍｌ）に不活性雰囲気下で溶解した。その溶液を－７８℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．４４６ｍｌ、０．４４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を慎重に加えた。１５分、－７８で撹拌後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（７０．４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下した。４５ｍｉｎ、－７８℃で撹拌後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の別量のＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（３５．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、撹拌を３０ｍｉｎ続けた。ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて、その反応を－７８°でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、疎水性フリットに迅速に注いだ後、その混合物を昇温できた。有機層を水で洗浄し、再度分離した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，５Ｒ）－４－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－５－フェニルピロリジン－１－カルボキシレート（４７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、５６％）をエピマーの混合物（３：１）として得た。
工程５：ジクロロメタン（１．２２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，５Ｒ）－４－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－５－フェニルピロリジン－１－カルボキシレート（４６．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０９４ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を室温で加えた。３０分撹拌後、反応制御（ＵＰＬＣ）によって、反応の終了が示され、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、その混合物をクエンチした。ＤＣＭをその混合物に加え、疎水性フリットによって、層を分離した。有機層を蒸発させることにより、Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ）－４－フルオロ－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、８０％）を褐色油として得て、さらなる精製をせずに、その油を用いた。
工程６：封管内で、脱気した１，４－ジオキサン（１ｍｌ）に、Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ）－４－フルオロ－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２７．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－インダゾール（３６．３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（４１．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＣｕＩ（３．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．２当量）を溶解した。その混合物に、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（５．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．４当量）を加え、その反応物を１００℃まで一晩加熱し、１２０℃まで５ｈ加熱した。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、その反応をクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。疎水性フリットによって、層を分離し、水層をＤＣＭで複数回洗浄した。有機層を合わせ、溶媒を蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）によって精製し、その後、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルグラジエント）によって精製し、実施例１２８ Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、４％）及び実施例１２９ Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（５．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１２％）を得た。
実施例１２８：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：８．１１（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｔ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３９－７．１９（ｍ，６Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．２９－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄｄｄ，１Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ），１．４７（ｔｔ，１Ｈ），１．０１（ｄｄｄｄ，１Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２９：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：８．６９（ｄｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８２－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．６８（ｄｄｄ，１Ｈ），１．６６（ｔｔ，１Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ），０．７７－０．６５（ｍ，３Ｈ），０．５８（ｄｔｄ，１Ｈ）
実施例１３１ Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（２，２－ジフルオロエチル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド及び実施例１３２ Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエチル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
乾燥した容器で、中間体Ｃ１－ｅｎｔ１（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３．３ｍｌ）に不活性雰囲気下で溶解した。その溶液を－７８℃まで冷却し、調製したばかりのＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．８２５ｍｌ、２．５当量）を滴下した。１５ｍｉｎ、－７８℃で撹拌後、乾燥ＴＨＦ（１．７ｍＬ）に溶解した１，１－ジフルオロ－２－ヨード－エタン（８２．４ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下した。その混合物を－４０℃まで昇温させ、一晩、－４０℃で撹拌した。別量の１，１－ジフルオロ－２－ヨード－エタン（８２．４ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、その混合物を－２０℃昇温させた。－２０℃で、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、撹拌を続けてから、その混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）によって精製して、実施例１３１ Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（２，２－ジフルオロエチル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（９．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、５％）及び実施例１３２ Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエチル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（７．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、４％）を白色固体として得た。
実施例１３１：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５６－７．２１（ｍ，６Ｈ），７．３６－７．０７（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｑ，１Ｈ），２．９７（ｑ，１Ｈ），２．５４－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ），０．８１－０．５２（ｍ，３Ｈ）．
実施例１３２：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：８．９５（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．１９（ｍ，７Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），３．２２－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ），０．９６－０．６３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３４ Ｎ－（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程１：乾燥した容器で、実施例４６（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．１ｍｌ）に不活性雰囲気下で溶解した。その溶液を－７８℃まで冷却し、調製したばかりのＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．２６７ｍｌ、２．５当量）を滴下した。１５ｍｉｎ、－７８℃で撹拌後、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解したヨードエタン（２５．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。その混合物を－６０℃まで昇温させ、９０分、－６０℃で撹拌した。続いて、その反応物を－７８℃まで再度冷却してから、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解した別量のヨードエタン（１２．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、０．７５当量）を加えた。１ｈ、－７８℃で撹拌後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、５ｍｉｎ撹拌後、ジクロロメタンで希釈した。層を疎水性フリットによって分離した。有機層を水で洗浄し、再度分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）によって精製し、その後、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルグラジエント）によって精製して、実施例１３４ Ｎ－（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１１％）を無色樹脂状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４７（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，２Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，２Ｈ），７．１５（ｔｄ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｔ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄｑ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，２Ｈ），０．７３－０．６７（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｑｔ，２Ｈ），０．５９－０．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３５ Ｎ－（（７Ｒ，８Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－７－フェニル－６－アザスピロ［３．４］オクタン－８－イル）シクロプロパンカルボキサミド
乾燥した容器で、中間体Ｃ１－ｅｎｔ１（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３．３ｍｌ）に不活性雰囲気下で溶解した。その溶液を－７８℃まで冷却し、調製したばかりのＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．８２５ｍｌ、２．５当量）を滴下した。１５ｍｉｎ、－７８℃で撹拌後、乾燥ＴＨＦ（１．７ｍＬ）に溶解した１，３－ジブロモプロパン（９３．３ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下した。その混合物を室温まで一晩昇温させた。その混合物を－２０℃まで冷却してから、さらなる量のＬＤＡ（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．３３０ｍｌ、１．０当量）及び１，３－ジブロモプロパン（７１．８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。１５分撹拌後、別量のＬＤＡ（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．４９５ｍｌ、１．５当量）を加えた。その混合物を室温まで一晩、再度昇温させ、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。撹拌を５分続けてから、その混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。その粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）によって精製して、実施例１３５ Ｎ－（（７Ｒ，８Ｓ）－６－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－７－フェニル－６－アザスピロ［３．４］オクタン－８－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、７％）を無色樹脂状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，２Ｈ），７．５６（ｄｔ，１Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ）．
実施例１３７ Ｎ－（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－ベンジル－２－エチル－４－フルオロ－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程１：乾燥した容器で、実施例１０６（７０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．４ｍｌ）に不活性雰囲気下で溶解した。その溶液を－７８℃まで冷却し、調製したばかりのＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．３５２ｍｌ、２．５当量）を滴下した。１５ｍｉｎ、－７８℃で撹拌後、乾燥ＴＨＦ（０．７ｍＬ）に溶解したＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＮＦＳＩ、６６．７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。その混合物を１５ｍｉｎ、－７８℃で撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。５ｍｉｎ撹拌後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。溶媒の除去後、その粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）によって精製して、実施例１３７ Ｎ－（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－ベンジル－２－エチル－４－フルオロ－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、６％）を無色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ３） δ：８．１９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，，３Ｈ），７．５７（ｄ，，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，２Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），６．０１（ｔ，１Ｈ），４．９７－４．８６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｑｄ，２Ｈ），１．４２（ｔｔ，１Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄｄｄｄ，１Ｈ），０．７５（ｔ，３Ｈ）．
実施例１３８ Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，１－ジフルオロ－２－ヨード－エタンの代わりに、５－（ブロモメチル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾールを用いて、実施例１３１で記載した合成法と同様にして、実施例１３８を調製した。収率：９％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：８．５５（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｔ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｑ，１Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔｔ，１Ｈ），０．７１－０．５０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３９ａ Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド及び実施例１３９ｂ Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
５．０当量のＬＤＡと、１，１－ジフルオロ－２－ヨード－エタンの代わりに４－（ブロモメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール臭化水素酸塩を用いて、実施例１３１及び１３２に記載の合成法と同様にして、実施例１３９ａ及び１３９ｂを調製した。収率：７％（１３９ａ）及び６％（１３９ｂ）
実施例１３９ａ：１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ３） δ：８．０６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，５Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｄｔ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｔｔ，１Ｈ），１．０５－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｄｄｄｄｄ，２Ｈ）．
実施例１３９ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ３） δ：８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｔｔ，１Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４８ Ｎ－（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（２，２－ジフルオロエチル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程１：乾燥した容器で、実施例４６（７１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）に不活性雰囲気下で溶解した。その溶液を－７８℃まで冷却し、調製したばかりのＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．３７９ｍｌ、２．５当量）を滴下した。１５ｍｉｎ、－７８℃で撹拌後、乾燥ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）に溶解した１，１－ジフルオロ－２－ヨード－エタン（４３．６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。その混合物を－５０℃まで昇温させ、４５分、－５０℃で撹拌した。続いて、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解した別量の１，１－ジフルオロ－２－ヨード－エタン（１１．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、０．７５当量）を加えた。１ｈ、－７８℃で撹拌後、その反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、５ｍｉｎ撹拌後、ジクロロメタンで希釈した。層を疎水性フリットによって分離した。有機層を水で洗浄し、再度分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その粗物質を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルグラジエント）によって精製して、実施例１４８ Ｎ－（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（２，２－ジフルオロエチル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．０ｍｇ ０．００５６ｍｍｏｌ、３．７％）を無色樹脂状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ３） δ：８．０７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｔ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｔｄｄ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ），２．５０－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄｄｄｄ，１Ｈ），０．８６（ｄｄｄｄ，１Ｈ），０．８３－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｄｄｄｄ，１Ｈ）．
実施例１４９ Ｎ－（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（シクロプロピルメチル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程１：乾燥した容器で、実施例１２１（１５０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）に不活性雰囲気下で溶解した。その溶液を－７８℃まで冷却し、調製したばかりのＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．７３７ｍｌ、２．５当量）を滴下した。１５ｍｉｎ、－７８℃で撹拌後、ヨードメタン（６２．８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。その混合物を４５分、－７８℃で撹拌した。続いて、別量のヨードメタン（４２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。１ｈ、－７８℃で撹拌後、その反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、５ｍｉｎ撹拌後、ジクロロメタンで希釈した。層を疎水性フリットによって分離した。有機層を水で洗浄し、再度分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その粗物質を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルグラジエント）によって精製して、実施例１４９ Ｎ－（ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（シクロプロピルメチル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１４．０ｍｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ、９％）を無色樹脂状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｔ，２Ｈ），７．１５（ｔｄ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，１Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄｄ，１Ｈ），１．０５（ｔｔ，１Ｈ），０．７１（ｔｄｄ，１Ｈ），０．６８－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５５（ｔｄｔ，１Ｈ），０．４５－０．３６（ｍ，２Ｈ），０．０８－０．０５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５０ Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－２－フェニル－４－（チアゾール－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程１：乾燥した容器で、中間体Ｃ１－ｅｎｔ１（１５０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４．７ｍｌ）に不活性雰囲気下で溶解した。その溶液を－７８℃まで冷却し、調製したばかりのＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．３２ｍｌ、４当量）を滴下した。１５ｍｉｎ、－７８℃で撹拌後、２－（クロロメチル）－１，３－チアゾールヒドロクロリド（６７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を固体として加えた。その混合物は、１時間、－４０℃であった。続いて、別量のＬＤＡ（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．１６５ｍｌ、１当量）を加えてから、２－（クロロメチル）－１，３－チアゾールヒドロクロリド（２８．１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。一晩、－４０℃で撹拌後、その反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、５ｍｉｎ撹拌後、ジクロロメタンで希釈した。層を疎水性フリットによって分離した。有機層を水で洗浄し、再度分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その粗物質を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルグラジエント）によって精製して、実施例１５０ Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－オキソ－２－フェニル－４－（チアゾール－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２６．３ｍｇ ０．０４７７ｍｍｏｌ １４％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３） δ：９．２２（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｔｄ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｔｄ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ），１．５６（ｔｔ，１Ｈ），１．０９－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．７８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５１ Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程１：ｒｔのＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の１－（５－クロロチオフェン－２－イル）エタン－１－オン（２０ｇ、１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＡｃ（５０．６ｇ、６２５ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２５．７ｇ、３７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、１６ｈ、８０℃で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。その反応混合物を蒸発させ、Ｈ２Ｏで希釈し、形成された沈殿物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、（Ｅ）－１－（５－クロロチオフェン－２－イル）エタン－１－オンオキシム（２０ｇ、９４％）を褐色液体として得た。
工程２：－４０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物（Ｅ）－１－（５－クロロチオフェン－２－イル）エタン－１－オンオキシム（１０ｇ、５７．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（９．２ｍＬ、６８．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、その混合物を１５ｍｉｎ撹拌してから、クロロジフェニルホスフィン（１３．８ｇ、６２．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その反応物をｒｔまでゆっくり昇温させ、２ｈ撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。その反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液としての、石油エーテル中の４０→６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物（Ｅ）－Ｎ－（１－（５－クロロチオフェン－２－イル）エチリデン）－Ｐ，Ｐ－ジフェニルホスフィン酸アミド（１５ｇ、７３％）を褐色固体として得た。
工程３：ＲＴのＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物（Ｅ）－Ｎ－（１－（５－クロロチオフェン－２－イル）エチリデン）－Ｐ，Ｐ－ジフェニルホスフィン酸アミド（１５ｇ、４１．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．３７７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＴＰＰ（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その混合物を１５ｍｉｎ撹拌してから、フマル酸ジメチル（１８ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ、２．５当量）及びピナコールボラン（１４．８ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ、２．８当量）を加えた。撹拌を１６ｈ、ＲＴで続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。その反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。その粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液としての、石油エーテル中の４０→６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物エチル２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（ジフェニルホスホリル）－２－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（１５ｇ、約７５％）を白色固体として得た。
工程４：ＲＴのＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物エチル２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（ジフェニルホスホリル）－２－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（１５ｇ、３０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、１６ｈ、９０℃で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。その反応混合物を蒸発させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で塩基性にし（ｐＨ＝８）、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。その粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液としての、石油エーテル中の６０→７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物エチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（７．０ｇ、約８１％）を白色固体として得た。
工程５：ＲＴのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、７５ｍＬ）中の化合物エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（７ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（１．７ｇ、４８．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）をＲｔで加え、撹拌をＲｔで続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。その反応混合物を蒸発させ、水（３０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性にし（ｐＨ＝４～５）、形成された沈殿物を濾過し、乾燥して、化合物（２Ｓ，３Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（３．５ｇ、約９７％）を白色固体として得た。
工程６：ＲＴのトルエン（７０ｍＬ）中の化合物ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（３．４ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．０ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＰＰＡ（３．４ｍＬ、１５．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。撹拌を２ｈ、９０℃で続けてから、その混合物をＲＴまで冷却した後、ＢｎＯＨ（３ｍＬ、２６．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を１６ｈ、１２０℃まで加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。その反応混合物を蒸発させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。その粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液としての、石油エーテル中の７０→９０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物ベンジル（ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（２．０ｇ、約４１％）を灰白色固体として得た。
工程７：ＲＴのＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のＨＢｒ中の化合物ベンジル（ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（２．０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液を２ｈ、ＲＴで撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。その反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。その粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液としての、石油エーテル中の７０→８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－５－メチルピロリジン－２－オン（１．０ｇ、約４１％）を灰白色固体として得た。
工程８：０℃、窒素雰囲気下のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－５－メチルピロリジン－２－オン（４００ｍｇ、１．７３９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びシクロプロパンカルボン酸（２２４ｍｇ、２．６０８ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．９０ｇ、２．６０８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．２１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、１６ｈ、ＲＴで撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。その反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。その粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液としての、石油エーテル中の７０→９０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物Ｎ－（ｒａｃ（２Ｓ，３Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２１０ｍｇ、約４０％）を得た。
工程９：窒素雰囲気下のジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物Ｎ－（ｒａｃ（２Ｓ，３Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び化合物１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－インダゾール（２４９ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（１２７ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＥＤＡ（５９ｍｇ ０．６７１ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（２７７ｍｇ、２．０１３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、１３０℃で１６ｈ撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。その反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。その粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液としての、石油エーテル中の７０→９０％ＥｔＯＡｃ）によって精製してから、分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１５１ Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、約５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７７（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．７１－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），０．７２－０．６（ｍ，４Ｈ）．
異なる中間体を用いて、上記の実施例１と同様にして、下記の表中の実施例を合成した。
Figure 0007446316000068
異なる中間体を用いて、上記の実施例５と同様にして、下記の表中の実施例を合成した。
Figure 0007446316000069
異なる中間体を用いて、上記の実施例７と同様にして、下記の表中の実施例を合成した。
Figure 0007446316000070
Figure 0007446316000071
Figure 0007446316000072
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Figure 0007446316000110
ヒトグルココルチコイド受容体（ｈＧＲ）リガンド結合アッセイ
１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）及び２ｍＭのＬ－グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０培地で、ヒトリンパ芽球細胞株ＩＭ９（ＡＴＣＣ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）を加湿インキュベーター内で、３７°及び７％ＣＯ２で培養した。細胞を１０分、１５００ｇで遠心分離し、ＰＢＳで洗浄し、再ペレット化した。次に、細胞を１０ｍＭ ＴＥＳ、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、２０ｍＭ ２－メルカプトエタノール及び１０％グリセロールからなるホモジナイゼーションバッファーに再懸濁した。細胞の破壊は、０℃のＮ２キャビテーター内で６００～７５０ｐｓｉの窒素を２×１５分間使用する窒素キャビテーションで実施した。次に細胞調製物を２７，０００ｇで１５分間遠心分離し、得られた上清（ＩＭ９細胞のサイトゾル）を、４℃で６０分間、１０３，０００ｇで遠心分離した。上清画分中のタンパク質量を、ＢＣＡアッセイキットを使用して測定し、一定分量をドライアイス－アセトン浴で瞬間凍結し、－７０℃で保存した。競合結合アッセイをホモジナイゼーションバッファー中、総体積２００μｌで、ｄｕｐｌｉｃａｔｅで行った。このアッセイのために、１ｍｇのＩＭ９サイトゾル、０．０５μＣｉ（１．５ｎＭ）の３Ｈ－デキサメタゾン、及び競合物質化合物としての非標識の実施例化合物（１μＭ）を混合した。０℃で１６～１８時間インキュベーション後、１００μｌのチャコール－デキストラン混合物（１０ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍＭのＥＤＴＡ中に２％活性炭、０．５％デキストラン、ｐＨ７．４）を加えることによって、反応を停止させた。その後、別段に０℃で１０分インキュベーションする工程を行ってから、その試料を５分、８２００ｇで遠心分離した。そして、１００μｌの上清の放射活性について、液体シンチレーション法によってアッセイし、３Ｈ－デキサメタゾンの結合の阻害率（％）を算出した。
ＧＲＥアゴニスト
レポーター細胞株ＣＨＯ－Ｇａｌ４／ＧＲは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に安定に組み込んだ、ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合したＧＲリガンド結合ドメイン（ＧＡＬ４ ＤＢＤ－ＧＲ）の制御下で、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含むＣＨＯ細胞株（Ｌｅｉｂｎｉｚ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＤＳＭＺ －Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ＧｍｂＨ：ＡＣＣ－１１０）で構成させた。この細胞株を、ＧＡＬ４－ＵＡＳ－ルシフェラーゼレポーターコンストラクトでのＣＨＯ細胞の安定的なトランスフェクションにより樹立した。その後のステップで、ｐＦＡ－ＡＴ２からのＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含有するｐＩＲＥＳ２－ＥＧＦＰ－ＧＡＬ４にクローニングされたＧＲのリガンド結合ドメインをトランスフェクトした。この融合コンストラクトは、多量化ＧＡＬ４上流活性化配列（ＵＡＳ）の制御下でホタルルシフェラーゼ発現を活性化した。放出された発光のシグナルをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡによって記録した。これにより、ＧＲのリガンド誘導活性化の特異的検出が可能になり、したがってアゴニスト特性を持つ化合物の同定が可能になった。ＧＡＬ４／ＵＡＳレポーターを、トランスフェクション効率の内部陽性対照として役立つウミシイタケルシフェラーゼを構成的に発現するベクターと予め混合した。
このアッセイの完全培養培地は、以下のとおりであった。
－ＤＭＥＭ Ｆ－１２ （１：１）ＭＩＸＴＵＲＥ（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ０４－６８７Ｆ／Ｕ１）５００ｍＬ
－１００ｍＭのピルビン酸ナトリウム（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ１２－１１５Ｅ）５ｍＬ
－７．５％炭酸水素ナトリウム（ＬＯＮＺＡカタログ番号ＢＥ１７－６１３Ｅ）２５ｍＬ
－１ＭのＨＥＰＥＳ（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ１７－７３７Ｅ）６．５ｍＬ
－１００×ペニシリン／ストレプトマイシン（ＬＯＮＺＡカタログ番号ＤＥ１７－６０２Ｅ）５ｍＬ
－ウシ胎児血清（Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅカタログ番号ＥＣＳ０１８０Ｌ）５０ｍＬ
－１０ｍｇ／ｍＬのピューロマイシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎカタログ：ａｎｔ－ｐｒ－１）０．２５ｍＬ
－１００ｍｇ／ｍＬのゼオシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎカタログ：ａｎｔ－ｚｎ－１）０．５ｍＬ
凍結保存したＣＨＯ－Ｇａｌ４／ＧＲ細胞を完全培地に懸濁し、５０００細胞／２５μｌ／ウェルを３８４ウェルのポリスチレンアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号４３３２）のウェルに播種し、３７℃、５％ＣＯ２及び湿度９５％で培養した。２４時間後に、成長培地を慎重に除去し、アッセイバッファーとしてのＯｐｔｉ－ＭＥＭ３０μｌ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号３１９８５０６２）と交換した。化合物を試験するために、８ポイントのハーフログ化合物希釈曲線を１００％ＤＭＳＯ中で、２ｍＭストックから開始して作成し、次いで、化合物をＯｐｔｉ－ＭＥＭ中で１：５０希釈した。次いで、化合物１０μｌを、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ３０μｌを含むウェルに添加して、０．５％ＤＭＳＯ中１０μＭから０．００３μＭの最終アッセイ濃度範囲を得た。化合物を、４つのデータポイントで８つの濃度で試験した。細胞を化合物及び対照化合物としてのベクロメタゾン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｙ００００３５１）と共に３７℃、５％ＣＯ２及び湿度９５％で、４０μｌの総体積で６時間にわたってインキュベートした。最後に、細胞をＴｒｉｔｏｎ／Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ溶液２０μｌで溶解させ、放出されたルミネセンスのシグナルをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡで２分間にわたって記録した。
アゴニストであるベクロメタゾンの最大効果に基づき、化合物の相対的効力（作用率（％））を算出した。
－作用率（％）＝（（化合物－ｍｉｎ）／（ｍａｘ－ｍｉｎ））×１００
－［ｍｉｎ＝Ｏｐｔｉ－ＭＥＭのみ、ｍａｘ＝ベクロメタゾン］
各化合物のＥＣ５０、ｍａｘ、ｍｉｎ及び傾き係数を算出するために、下記の４パラメーターロジスティック式を用いて、作用率（％）を化合物濃度に対してプロットすることによって、濃度応答曲線をフィッティングした。
－ｙ＝Ａ＋（Ｂ－Ａ）／（１＋（（１０Ｃ）／ｘ）Ｄ）
－［Ａ＝ｍｉｎ ｙ、Ｂ＝ｍａｘ ｙ、Ｃ＝ｌｏｇＥＣ５０、Ｄ＝傾き］
ＧＲＥアンタゴニスト
レポーター細胞株ＣＨＯ－Ｇａｌ４／ＧＲは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に安定に組み込んだ、ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合したＧＲリガンド結合ドメイン（ＧＡＬ４ ＤＢＤ－ＧＲ）の制御下で、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含むＣＨＯ細胞株（Ｌｅｉｂｎｉｚ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＤＳＭＺ －Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ＧｍｂＨ：ＡＣＣ－１１０）で構成させた。この細胞株を、ＧＡＬ４－ＵＡＳ－ルシフェラーゼレポーターコンストラクトでのＣＨＯ細胞の安定的なトランスフェクションにより樹立した。その後のステップで、ｐＦＡ－ＡＴ２からのＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含有するｐＩＲＥＳ２－ＥＧＦＰ－ＧＡＬ４にクローニングされたＧＲのリガンド結合ドメインをトランスフェクトした。この融合コンストラクトは、多量化ＧＡＬ４上流活性化配列（ＵＡＳ）の制御下でホタルルシフェラーゼ発現を活性化した。放出された発光のシグナルをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡによって記録した。これにより、ベクロメタゾン活性化ＧＲのリガンド誘導阻害を測定することで、化合物のアンタゴニスト特性の特異的検出が可能になった。ＧＡＬ４／ＵＡＳレポーターを、トランスフェクション効率の内部陽性対照として役立つウミシイタケルシフェラーゼを構成的に発現するベクターと予め混合した。
アッセイ用の完全培養培地は次のとおりであった：
－ＤＭＥＭ Ｆ－１２（１：１）ＭＩＸＴＵＲＥ（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ０４－６８７Ｆ／Ｕ１）５００ｍＬ
－１００ｍＭのピルビン酸ナトリウム（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ１２－１１５Ｅ）５ｍＬ
－７．５％炭酸水素ナトリウム（ＬＯＮＺＡカタログ番号ＢＥ１７－６１３Ｅ）２５ｍＬ
－１ＭのＨＥＰＥＳ（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ１７－７３７Ｅ）６．５ｍＬ
－５ｍＬの１００×ペニシリン／ストレプトマイシン（ＬＯＮＺＡカタログ番号ＤＥ１７－６０２Ｅ）
－５０ｍＬのウシ胎児血清（Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅカタログ番号ＥＣＳ０１８０Ｌ）
－０．２５ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬピューロマイシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ ｃａｔ．：ａｎｔ－ｐｒ－１）
－０．５ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬゼオシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ ｃａｔ．：ａｎｔ－ｚｎ－１）
凍結保存したＣＨＯ－Ｇａｌ４／ＧＲ細胞を完全培地に懸濁し、５０００細胞／２５μｌ／ウェルを３８４ウェルのポリスチレンアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号４３３２）のウェルに播種し、３７℃、５％ＣＯ２及び湿度９５％で培養した。２４時間後に、成長培地を慎重に除去し、アッセイバッファーとしてのＯｐｔｉ－ＭＥＭ２０μｌ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号３１９８５０６２）と交換した。化合物を試験するために、８ポイントのハーフログ化合物希釈曲線を１００％ＤＭＳＯ中で、２ｍＭストックから開始して作成し、次いで、化合物をＯｐｔｉ－ＭＥＭ中で１：５０希釈した。次いで、アンタゴニストモードで化合物を試験するために、化合物１０μｌをＯｐｔｉ－ＭＥＭ２０μｌを含むウェルに添加し、１０分間にわたってインキュベートした。このプレインキュベーションの後に、２．５ｎＭのＥＣ５０で参照アゴニストであるベクロメタゾン１０μｌ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｙ００００３５１）を添加して、４０μｌの総体積で０．５％ＤＭＳＯ中１０μＭ～０．００３μＭの最終アッセイ濃度範囲を得た。化合物を、４つのデータポイントで８つの濃度で試験した。細胞を化合物及び対照化合物としてのミフェプリストン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ８０４６）と共に３７℃、５％ＣＯ２及び湿度９５％で６時間にわたってインキュベートした。最後に、細胞をＴｒｉｔｏｎ／Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ溶液２０μｌで溶解させ、放出されたルミネセンスのシグナルをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡで２分間にわたって記録した。
化合物の相対有効性（作用率（％））を、アンタゴニストのミフェプリストンの完全作用に基づき計算した：
－作用率（％）＝（（化合物－ｍｉｎ）／（ｍａｘ－ｍｉｎ））×１００
－［ｍｉｎ＝Ｏｐｔｉ－ＭＥＭのみ、ｍａｘ＝ミフェプリストン］
各化合物についてＩＣ５０、ｍａｘ、ｍｉｎ及び勾配係数を計算するために、濃度反応曲線を、４パラメーターロジスティック方程式を使用して作用率（％）を化合物濃度に対してプロットすることによりフィッティングした：
－ｙ＝Ａ＋（Ｂ－Ａ）／（１＋（（１０Ｃ）／ｘ）Ｄ）
－［Ａ＝ｍｉｎ ｙ、Ｂ＝ｍａｘ ｙ、Ｃ＝ｌｏｇＩＣ５０、Ｄ＝傾き］
生物学的データをまとめた表：
Figure 0007446316000111
「ｎ．ａ．」：ＧＲ細胞ベースのアッセイにおいて、アゴニストの場合でも、アンタゴニストの場合にも、活性がなかった。
「ｎ．ｄ．」：未定
仮想実施例
下記の表にまとめられた仮想実施例は、上記の実施例７と同様にして合成することができるであろう。当業者は、下記の表に示されている仮想実施例のいずれかを得るための適切な中間体を選択する方法がわかるであろう。
Figure 0007446316000112
 上記の表のいずれにおいても、中央のピロリドンに連結している置換基の相対的配向が異なる実施例化合物、例えば、フェニル部分及びメチル部分が上に向き
Figure 0007446316000113
アミド部分が下に向いている
Figure 0007446316000114
か、またはフェニル部分及びメチル部分が下に向き、アミド部分が上に向いている実施例化合物は、その２つの対応するトランスエナンチオマーのラセミ混合物である「トランス型」ジアステレオマーである。

Claims (16)

  1. 下記の一般式（Ｉ）による化合物であって、
    Figure 0007446316000115
     式中、
    Ｒ１が、フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、－Ｃ１－６－アルキレン－（５もしくは６員ヘテロアリール）、または－Ｃ１－１０－アルキルを表し、
    Ｒ１’が、Ｈ、－Ｃ１－１０－アルキルまたは－Ｃ３－１０－シクロアルキルを表し、
    Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキレン－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（５もしくは６員ヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキレン－（５もしくは６員ヘテロアリール）、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ１－６－アルキレン－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－フェニル、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、－Ｓ（＝Ｏ）１－２－（５もしくは６員ヘテロアリール）、または－Ｓ（＝Ｏ）１－２－Ｃ１－６－アルキレン－（５もしくは６員ヘテロアリール）を表し、
    Ｒ３及びＲ３’が、互いから独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｃ３－６－シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６－シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ２－フェニル、または－ＣＨ２－（５もしくは６員ヘテロアリール）を表すか、
    あるいは、Ｒ３及びＲ３’が、それらと結合する炭素原子とともに、Ｃ３－１０－シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ４が、－フェニル、－Ｃ１－６－アルキレン－フェニル、－５もしくは６員ヘテロアリール、または－Ｃ１－６－アルキレン－（５もしくは６員ヘテロアリール）を表し、
    Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺが、互いから独立して、ＮまたはＣＨを表し、
    Ｒ１’、Ｒ３及びＲ３’の少なくとも１つが、Ｈではなく、
    －Ｃ１－１０－アルキル及び－Ｃ１－６－アルキレン－がいずれの場合も、互いから独立して、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和であり、
    －Ｃ１－１０－アルキル、－Ｃ１－６－アルキレン－、－Ｃ３－１０－シクロアルキル及び３～７員ヘテロシクロアルキルがいずれの場合も、互いから独立して、非置換であるか、あるいは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－ＯＣＦ２Ｃｌ、－ＯＣＦＣｌ２、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＳＣＦ３、－ＳＣＦ２Ｈ、－ＳＣＦＨ２、－Ｓ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ３－６－シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ３－６－シクロアルキル、－Ｏ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－（５もしくは６員ヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－６－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（５もしくは６員ヘテロアリール）、－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ３－６－シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－フェニル、または－Ｓ（＝Ｏ）２－（５もしくは６員ヘテロアリール）から選択した１つ以上の置換基により一置換または多置換されており、
    フェニル及び５または６員ヘテロアリールがいずれの場合も、互いから独立して、非置換であるか、あるいは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１－６－アルキル、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－Ｃ１－４－アルキレン－ＣＦ３、－Ｃ１－４－アルキレン－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ１－４－アルキレン－ＣＦＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（ＯＨ）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－ＯＣＦ２Ｃｌ、－ＯＣＦＣｌ２、－Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６－シクロアルキル、－Ｏ－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－ＳＣＦ３、－Ｓ－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ（Ｃ１－６－アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－６－アルキル）２、－Ｃ３－６－シクロアルキル、－Ｃ１－４－アルキレン－Ｃ３－６－シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－４－アルキレン－（３～６員ヘテロシクロアルキル）、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリールから選択した１つ以上の置換基で一置換もしくは多置換されており、
    前記化合物が、遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形状であり、
    ただし、
    Ｎ－［（２Ｒ，３Ｓ）－４，４－ジメチル－１－［１－（１－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］－シクロプロパンカルボン酸アミド、
    Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－４，４－ジメチル－１－［１－（１－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］－シクロプロパンカルボン酸アミド、
    Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－４，４－ジメチル－１－［１－（１－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸アミド、 Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－４，４－ジメチル－１－［１－（１－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］－５－メチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－カルボン酸アミド、
    Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－４，４－ジメチル－１－［１－（１－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸アミド、
    Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－４，４－ジメチル－１－［１－（１－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］－チアゾール－４－カルボン酸アミド及び
    Ｎ－［（２Ｓ，３Ｒ）－４，４－ジメチル－１－［１－（１－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－５－オキソ－２－フェニル－ピロリジン－３－イル］－５－メチル－チアゾール－４－カルボン酸アミド
    という化合物が除外されることを条件とする前記化合物。
  2. 下記の一般式（ＩＩ）または（ＶＩ）による立体化学を有する、請求項１に記載の化合物。
    Figure 0007446316000116
  3. 式中、
    Ａが、Ｎを表し、Ｘが、ＣＨを表し、Ｙが、ＣＨを表し、Ｚが、ＣＨを表すか、
    Ａが、Ｎを表し、Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、ＣＨを表し、Ｚが、ＣＨを表すか、
    Ａが、Ｎを表し、Ｘが、ＣＨを表し、Ｙが、Ｎを表し、Ｚが、ＣＨを表すか、
    Ａが、Ｎを表し、Ｘが、ＣＨを表し、Ｙが、ＣＨを表し、Ｚが、Ｎを表すか、
    Ａが、Ｎを表し、Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、Ｎを表し、Ｚが、ＣＨを表すか、
    Ａが、Ｎを表し、Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、ＣＨを表し、Ｚが、Ｎを表すか、
    Ａが、Ｎを表し、Ｘが、ＣＨを表し、Ｙが、Ｎを表し、Ｚが、Ｎを表すか、
    Ａが、Ｎを表し、Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、Ｎを表し、Ｚが、Ｎを表すか、
    Ａが、ＣＨを表し、Ｘが、ＣＨを表し、Ｙが、ＣＨを表し、Ｚが、ＣＨを表すか、
    Ａが、ＣＨを表し、Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、ＣＨを表し、Ｚが、ＣＨを表すか、
    Ａが、ＣＨを表し、Ｘが、ＣＨを表し、Ｙが、Ｎを表し、Ｚが、ＣＨを表すか、
    Ａが、ＣＨを表し、Ｘが、ＣＨを表し、Ｙが、ＣＨを表し、Ｚが、Ｎを表すか、
    Ａが、ＣＨを表し、Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、Ｎを表し、Ｚが、ＣＨを表すか、
    Ａが、ＣＨを表し、Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、ＣＨを表し、Ｚが、Ｎを表すか、
    Ａが、ＣＨを表し、Ｘが、ＣＨを表し、Ｙが、Ｎを表し、Ｚが、Ｎを表すか、または
    Ａが、ＣＨを表し、Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、Ｎを表し、Ｚが、Ｎを表す、
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式中、
    Ｒ１が、フェニルを表し、及び／または
    Ｒ１’が、Ｈ、ＣＨ３またはシクロプロピルを表す、
    請求項１～３のいずれか１つに記載の化合物。
  5. 式中、Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（３～７員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（５もしくは６員ヘテロアリール）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－１０－アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６－アルキレン－Ｃ３－１０－シクロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－（３～７員ヘテロシクロアルキル）または－Ｓ（＝Ｏ）２－（５もしくは６員ヘテロアリール）を表す、
    請求項１～４のいずれか１つに記載の化合物。
  6. 式中、Ｒ３及びＲ３’がいずれも、－Ｃ１－１０－アルキルを表す、
    請求項１～５のいずれか１つに記載の化合物。
  7. 式中、Ｒ４が、－フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表す、
    請求項１～６のいずれか１つに記載の化合物。
  8. 式中、Ｒ１が、
    非置換であるか、または互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＮ及びシクロプロピルからなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換されたフェニルを表す、
    請求項１～７のいずれか１つに記載の化合物。
  9. 式中、Ｒ２が、
    非置換であるか、または、互いに独立して－Ｆ、－Ｃｌ、及び－Ｂｒからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換された－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－１０－アルキル、
    非置換であるか、または互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＮ及び－ＯＣＨ３からなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換された－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピル、
    非置換の－Ｃ（＝Ｏ）－２－テトラヒドロフラニル、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（５～６員ヘテロアリール）であって、前記５～６員ヘテロアリールは、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１－オキサ－２，４－ジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されており、いずれの場合も、前記５～６員ヘテロアリールは、非置換であるか、または互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＮ、＝Ｏ及び－ＯＣＨ３からなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換された、前記－Ｃ（＝Ｏ）－（５～６員ヘテロアリール）、
    非置換の－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－１０－アルキル、
    非置換の－Ｓ（＝Ｏ）２－シクロプロピル、
    非置換の－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ２－シクロプロピル、
    非置換の－Ｓ（＝Ｏ）２－２－テトラヒドロフラニル、あるいは
    －Ｓ（＝Ｏ）２－（５～６員ヘテロアリール）であって、前記５～６員ヘテロアリールは、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１－オキサ－２，４－ジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されており、いずれの場合も、前記５～６員ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＮ、＝Ｏ及び－ＯＣＨ３からなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換されている、前記－Ｓ（＝Ｏ）２－（５～６員ヘテロアリール）、
    を表す、請求項１～８のいずれか１つに記載の化合物。
  10. 式中、Ｒ３及びＲ３’がいずれも、－ＣＨ３を表す、
    請求項１～９のいずれか１つに記載の化合物。
  11. 式中、Ｒ４が、
    非置換であるか、または互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＮ及び－ＯＣＨ３からなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換されたフェニル、
    ピリジル、ピラゾリル及びピリミジニルからなる群から選択した５～６員ヘテロアリールであって、いずれの場合も、非置換であるか、または互いに独立して、＝Ｏ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＮ及び－ＯＣＨ３からなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換された前記５～６員ヘテロアリール
    を表す、請求項１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
  12. 式中、
    Ｒ１が、非置換であるか、または互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３からなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換されたフェニルを表し、及び／または
    Ｒ１’が、Ｈ、ＣＨ３もしくはシクロプロピルを表し、及び／または
    Ｒ２が、非置換であるか、または互いに独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ及び－ＣＨ３からなる群から選択した置換基で一置換もしくは二置換された－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－シクロプロピル、Ｃ（＝Ｏ）－（５～６員ヘテロアリール）－を表し、及び／または
    Ｒ４が、フルオロ－フェニルまたはＮ－メチル－２－オキソ－ピリジルを表す、
    請求項１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
  13. Figure 0007446316000117
    Figure 0007446316000118
    Figure 0007446316000119
    Figure 0007446316000120
    Figure 0007446316000121
    Figure 0007446316000122
    Figure 0007446316000123
    Figure 0007446316000124
    Figure 0007446316000125
    Figure 0007446316000126
    からなる群から選択した化合物であって、
    いずれの場合も、遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形態である、請求項１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
  14. 請求項１～１３のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬品剤形。
  15. 疼痛及び／または炎症を治療及び／または予防するのに用いる、請求項１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
  16. 請求項１～１３のいずれか１つに記載の化合物を含む、医薬品剤形の形態にある医薬組成物であって、疼痛及び／または炎症の治療及び／または予防において使用するための、前記医薬組成物。
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