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ES2327940T3 - 3-(4-heterociclil-1,2,3-triazol-1-il)-n-aril-benzamidas en calidad de inhibidores de la produccion de citocinas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias cronicas. - Google Patents

3-(4-heterociclil-1,2,3-triazol-1-il)-n-aril-benzamidas en calidad de inhibidores de la produccion de citocinas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias cronicas. Download PDF

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ES2327940T3
ES2327940T3 ES05724523T ES05724523T ES2327940T3 ES 2327940 T3 ES2327940 T3 ES 2327940T3 ES 05724523 T ES05724523 T ES 05724523T ES 05724523 T ES05724523 T ES 05724523T ES 2327940 T3 ES2327940 T3 ES 2327940T3
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ES
Spain
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methyl
phenyl
methoxy
benzamide
tert
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Active
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ES05724523T
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English (en)
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Derek Cogan
Ming-Hong Hao
Victor Marc Kamhi
Craig A. Miller
M. R. Netherton
Alan D. Swinamer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en el que: Ar1 se selecciona entre (i), (ii) y (iii) a continuación: (i) un carbociclo sustituido con R1, R2 y Rx, (ii) **(Ver fórmula)** en el que uno de E o F es nitrógeno y el otro es carbono, R1 está covalentemente unido o bien a E o F y, cuando nitrógeno es N-R1, no está presente el enlace doble entre E y F; (iii) **(Ver fórmula)** en el que c es un anillo benzo condensado al anillo d que es un anillo heterocíclico de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con un grupo oxo (=O) y uno a dos grupos R, siendo cada uno independientemente H o alquilo C1-3; R1 se selecciona entre hidrógeno, NO2, -N(Rc)2, J-C(O)-N(Rc)-, J-S(O)m-N(Rc)-, alquilo C1-6 S(O)m-, o R1 se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o cicloalcoxilo C3-7, alquiltiol C1-5 o cicloalquiltiol C3-7, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, heterociclo, heterocicloalquilo C1-6, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6 y nitrilo; cada uno de los anteriormente mencionados, cuando es posible, está opcionalmente parcial o totalmente halogenado o está opcionalmente sustituido, además, con alquilsulfonilamino, aminocarboxilo, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo; R2 se selecciona entre: hidrógeno, halógeno, nitrilo, alquilo C1-5 S(O)m-, arilo S(O)m, J-O-C(O)-O-, N(Rc)2-C(O)-(CH2)n-, acetilo C1- 6, aroilo, alcoxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-5, alquilo C1- 5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5 y amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1- 5, arilo o arilalquilo C1-5; cada uno de los ya mencionados, cuando es posible, está opcionalmente parcial o totalmente halogenado u opcionalmente también sustituido con alquilo C1-3, alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo; cada Rx se selecciona entre alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-3 y opcionalmente parcial o totalmente halogenado, acilo C1-4, aroilo, alcoxi C1-4, alquilo C1-5 S(O)m-, en los que cada uno puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, alcoxicarbonilo C1-6, carbociclosulfonilo; cada Rc es independientemente hidrógeno o alquilo C1-5; D, A y B en **(Ver fórmula)** de la fórmula (I) se seleccionan cada uno independientemente entre N o CH, en los que el átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado con R6; Het es un anillo de heteroarilo o heterocíclico, en el que Het está opcionalmente sustituido con uno a tres R5; m es 0, 1 ó 2; J se selecciona entre alquilo C1-10 y cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con Rb; R3, R4, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5 o amino opcionalmente mono o di-sustituido con alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5; R5 es: Ra, -O-Ra, -S(O)m-Ra, -N(Ra)2, -C(O)-Ra, -NH(CR7R8)n-Ra, N(Ra)2-(CH2)1-2-(CR7R8)n-Ra, -O(CR7R8)n-Ra, -C (O)-O(CR7R8)n-Ra, -C(O)(CR7R8)n-Ra, -C(O)C(O)Ra, -C(O)C(O)ORa, -C(O)NHRa o -C(O)NH(CR7R8)n-, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, halógeno o hidroxi, en los que n es 1-5; o R5 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con Ra; Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, carbociclo, carbocicloalquilo C0-2, arilo, heterociclo, heteroarilo, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, arilamino, arilalquilamino C1-5, diarilamino, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, en los que cada uno de los ya mencionados está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, o Ra y Rb se seleccionan entre alquilsulfonilamino C1-5, hidroxi, oxo, halógeno, CF3, -CH2- CF3, nitro y nitrilo, en los que cada carbociclo, heterociclo o heteroarilo para Ra y Rb está opcionalmente sustituido con amino, alquilo C1-3, halógeno o hidroxi; y X es O o S o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

3-[4-heterociclil-1,2,3-triazol-1-il]-N-aril-benzamidas en calidad de inhibidores de la producción de citocinas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas.
Datos de la solicitud
La presente solicitud reivindica el beneficio para la solicitud provisional estadounidense Nº 60/551.445 presentada el 9 de marzo de 2004.
1. Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)
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1 
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Los compuestos de la invención inhiben la producción de citocinas implicadas en los procesos inflamatorios y por lo tanto son útiles para tratar enfermedades y afecciones patológicas que implican inflamación, como la enfermedad inflamatoria crónica. La presente invención se refiere a procedimientos para preparar estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
2. Información antecedente
El factor de necrosis tumoral (FNT) y la interleucina 1 (IL-1) son entidades biológicas importantes, denominadas colectivamente citocinas proinflamatorias, las cuales cumplen una función en las enfermedades mediadas por citocinas. Éstas, junto con varias moléculas relacionadas, median la respuesta inflamatoria asociada con el reconocimiento inmunológico de los agentes infecciosos. La respuesta inflamatoria cumple una función importante en limitar y controlar las infecciones patogénicas.
Los niveles elevados de citocinas proinflamatorias también se asocian con una cantidad de enfermedades de autoinmunidad tales como síndrome de choque tóxico, artritis reumatoide, osteoartritis, diabetes y enfermedad intestinal inflamatoria (Dinarello, C.A., et al, 1984, Rev. Infect. Disease 6:51). En estas enfermedades, la elevación crónica de la inflamación exacerba o causa gran parte de la patofisiología observada. Por ejemplo, el tejido sinovial reumatoide se torna invadido de células inflamatorias que provocan la destrucción del cartílago y el hueso (Koch, A.E., et al, 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38). Los estudios sugieren que los cambios inflamatorios mediados por citocinas pueden estar implicados en la patogénesis de las células endoteliales, incluyendo restenosis después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) (Tashiro, H., et al, 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13). Un enfoque terapéutico importante y aceptado para la intervención potencial de fármacos en estas enfermedades es la reducción de citocinas proinflamatorias tales como el FNT (también denominado en su forma libre de células segregadas FNT\alpha) y la IL-1\beta. Actualmente, hay una cantidad de terapias anti-citocinas bajo ensayos clínicos. Se ha demostrado la eficacia con un anticuerpo monoclonal dirigido contra el FNT\alpha en una cantidad de enfermedades autoinmunes (Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNF\alpha Antibody" IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, Abril 24-5, 1997). Éstas incluyen el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa (Rankin, E.C.C., et al, 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 and Stack, W.A., et al, 1997, Lancet 349: 521-524). Se cree que el anticuerpo monoclonal funciona uniéndose tanto al FNT\alpha soluble como al FNT unido a membrana.
Se ha modificado un receptor del FNT\alpha soluble que interactúa con el FNT\alpha. El enfoque es similar a aquel anteriormente descrito para los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el FNT\alpha; ambos agentes se unen al FNT\alpha soluble, reduciendo de este modo su concentración. Una versión de este concepto, denominada Enbrel (Immunex, Seattle, WA) demostró recientemente la eficacia en un ensayo clínico de Fase III para el tratamiento de artritis reumatoide (Brower et al, 1997, Nature Biotechnology 15: 1240). Otra versión del receptor del FNT\alpha, Ro 45-2081, (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) ha demostrado eficacia en varios modelos animales de inflamación pulmonar alérgica y daño pulmonar agudo. El Ro 45-2081 es una molécula quimérica recombinante construida a partir del receptor del FNT humano 55 kDa soluble condensado a la región de bisagra del gen IgG1 de la cadena pesada y se expresa en células eucarióticas (Renzetti, et al, 1997, Inflamm. Res. 46: S143).
La IL-1 ha estado implicada como una molécula efectora inmunológica en una gran cantidad de procesos de enfermedad. El antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) había sido examinado en ensayos clínicos humanos. Se ha demostrado la eficacia del tratamiento de la artritis reumatoide (Antril, Amgen). En un ensayo clínico humano de fase III, la IL-1ra redujo la tasa de mortalidad en pacientes con el síndrome de choque séptico (Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492). La osteoartritis es una enfermedad de progresión lenta caracterizada por la destrucción del cartílago articular. La IL-1 se detecta en el líquido sinovial y en la matriz del cartílago de las articulaciones osteoartríticas. Se ha demostrado que los antagonistas de IL-1 disminuyen la degradación de los componentes de la matriz del cartílago en una variedad de modelos experimentales de artritis (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58). El óxido nítrico (NO) es un mediador de la homeostasis cardiovascular, la neurotransmisión y la función inmunológica; recientemente, se ha demostrado que tiene efectos importantes en la modulación de la remodelación ósea. Las citocinas tales como IL-1 y FNT son estimuladores potentes de la producción de NO. El NO es una molécula regulatoria importante en los huesos con efectos en el linaje celular del osteoclasto y del osteoblasto (Evans, et al, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). La promoción de la destrucción de células beta que conduce a diabetes mellitus dependiente de insulina muestra una dependencia de la IL-1. Parte de este daño puede estar mediado a través de otros efectores tales como prostaglandinas y tromboxanos. La IL-1 puede efectuar este proceso controlando el nivel tanto de expresión de óxido nítrico sintetasa inducible como de ciclooxigenasa II (McDaniel et al, 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24).
Se espera que los inhibidores de la producción de citocina bloqueen la expresión de ciclooxigenasa (COX-2) inducible. Se ha demostrado que la expresión de COX-2 es aumentada por citocinas y se cree que es la isoforma de la ciclooxigenasa responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1992, 89, 4888.) Por consiguiente, se esperaría que los inhibidores de citocinas tales como la IL-1 exhibieran eficacia contra aquellos trastornos actualmente tratados con inhibidores de COX, tales como los AINE familiares. Estos trastornos incluyen dolor crónico y agudo, como también síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular.
Se ha demostrado la elevación de varias citocinas durante la enfermedad intestinal inflamatoria activa (EII). Está presente un desequilibrio mucoso de la IL-1 y IL-1ra intestinal en pacientes con EII. La producción insuficiente de IL-1ra endógena puede contribuir a la patogénesis de la EII (Cominelli, et al, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de los depósitos de proteína beta amiloide, marañas neurofibrilares y disfunción colinérgica en toda la región hipocámpica. El daño estructural y metabólico observado en la enfermedad de Alzheimer posiblemente se debe a una elevación sostenida de IL-1 (Holden, et al, 1995, Med Hypotheses, 45, 559). Se ha identificado una función para la IL-1 en la patogénesis del virus de inmunodeficiencia humana (VIH). La IL-1ra demostró una clara relación con los eventos inflamatorios agudos como así también con las diferentes etapas de enfermedad en la patofisiología de la infección VIH (Kreuzer, et al, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54). La IL-1 y el FNT están ambos implicados en la enfermedad periodontal. El proceso destructivo asociado con la enfermedad periodontal se puede deber a una desrregulación tanto de la IL-1 como del FNT (Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266).
Las citocinas proinflamatorias tales como FNT\alpha e IL-1\beta son también mediadores importantes del choque séptico y la disfunción cardiopulmonar asociada, síndrome disneico agudo (ARDS) e insuficiencia multiorgánica. En un estudio de pacientes que se presentaron en un hospital con sepsis, se halló una correlación entre los niveles de FNT\alpha e IL-6, y las complicaciones sépticas (Terregino et al, 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26). El FNT\alpha también ha estado implicado en la degradación muscular y caquexia, asociadas con la infección del VIH (Lahdiverta et al, 1988, Amer. J. Med., 85, 289). La obesidad está asociada con una incidencia cada vez mayor de la infección, diabetes y enfermedad cardiovascular. Se han observado anormalidades en la expresión del FNT\alpha para cada una de las afecciones previamente mencionadas (Loffreda, et al, 1998, FASEB J. 12, 57). Se ha propuesto que los niveles elevados del FNT\alpha están implicados en otros trastornos relacionados con la alimentación, tales como anorexia y bulimia nerviosa. Existen paralelos patofisiológicos entre la anorexia nerviosa y la caquexia de cáncer (Holden, et al, 1996, Med Hypotheses 47, 423). Se demostró que un inhibidor de la producción del FNT\alpha, el HU-211, mejora el resultado del traumatismo cerebral cerrado en un modelo experimental (Shohami, et al, 1997, J Neuroimmunol. 72, 169). Se sabe que la aterosclerosis tiene un componente inflamatorio y se ha sugerido que las citocinas tales como IL-1 y FNT promueven la enfermedad. En un modelo animal, un antagonista del receptor de IL-1 demostró inhibir la formación de estrías grasas (Elhage et al, 1998, Circulation, 97, 242).
Los niveles de FNT\alpha se elevan en vías respiratorias de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y pueden contribuir a la patogénesis de la enfermedad (M.A. Higham et al, 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281). El FNT\alpha circulante puede contribuir también a la pérdida de peso asociada con esta enfermedad (N. Takabatake et al, 2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med.,161 (4 Pt 1), 1179). También se ha descubierto que los niveles elevados de FNT\alpha están asociados con la insuficiencia cardiaca congestiva y el nivel se ha correlacionado con la gravedad de la enfermedad (A.M. Feldman et al, 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537). Además, el FNT\alpha ha estado implicado en el daño de reperfusión del pulmón (Borjesson et al, 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12), riñón (Lemay et al, 2000, Transplantation, 69, 959) y el sistema nervioso (Mitsui et al, 1999, Brain Res., 844, 192).
El FNT\alpha es también un agente osteoclastogénico potente y está implicado en la resorción ósea y en enfermedades que implican la resorción ósea (Abu-Amer et al, 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307). También se ha hallado que se expresa altamente en condrocitos de pacientes con artritis traumática (Melchiorri et al, 2000, Arthritis and Rheumatism, 41, 2165). También se ha descubierto que el FNT\alpha cumple una función clave en el desarrollo de glomerulonefritis (Le Hir et al, 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625).
La expresión anormal de óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) se ha asociado con hipertensión en ratas espontáneamente hipertensas (Chou et al, 1998, Hypertension, 31, 643). La IL-1 tiene una función en la expresión de la iNOS y, por lo tanto, puede también cumplir una función en la patogénesis de la hipertensión (Singh et al, 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867).
También se ha demostrado que la IL-1 induce la uveítis en ratas, la cual podría inhibirse con bloqueadores de IL-1. (Xuan et al, 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31). Se ha demostrado que las citocinas, incluyendo IL-1, FNT y GM-CSF, estimulan la proliferación de blastocitos de leucemia mielógena (Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65). La IL-1 demostró ser esencial para el desarrollo de dermatitis de contacto tanto irritante como alérgica. La sensibilización epicutánea puede prevenirse con la administración de un anticuerpo monoclonal anti-IL-1 antes de la aplicación epicutánea de un alergeno (Muller, et al, 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177). Los datos obtenidos a partir de ratones con IL-1 desactivada indican la implicancia crítica en fiebre de esta citocina (Kluger et al, 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141). Una variedad de citocinas, incluyendo FNT, IL-1, IL-6 y IL-8, inician la reacción de fase aguda que se estereotipa en fiebre, malestar, mialgia, dolores de cabeza, hipermetabolismo celular y respuestas endocrinas y enzimáticas múltiples (Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813). La producción de estas citocinas inflamatorias sigue rápidamente a un trauma o una invasión del organismo patogénico.
Se han correlacionado otras citocinas proinflamatorias con una variedad de estados de enfermedad. La IL-8 se correlaciona con la entrada de neutrófilos en los sitios de inflamación o daño. El bloqueo de anticuerpos contra IL-8 ha demostrado una función de la IL-8 en el neutrófilo asociado con el daño tisular en inflamación aguda (Harada et al, 1996, Molecular Medicine Today 2, 482). Por lo tanto, un inhibidor de la producción de IL-8 puede ser útil en el tratamiento de enfermedades mediadas predominantemente por neutrófilos, tales como apoplejía e infarto de miocardio, solas o a continuación de la terapia trombolítica, lesión térmica, síndrome disneico agudo del adulto (ARDS), daño multiorgánico secundario a trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, hemodiálisis, leucoféresis, síndromes asociados con la transfusión granulocítica y enterocolitis necrotizante.
El rinovirus dispara la producción de distintas citocinas inflamatorias, predominantemente IL-8, que provoca enfermedades sintomáticas tales como rinitis aguda (Winther et al, 1998, Am J Rhinol. 12, 17).
Otras enfermedades causadas por IL-8 incluyen reperfusión e isquemia de miocardio, enfermedad intestinal inflamatoria y muchas otras.
La citocina proinflamatoria IL-6 ha estado implicada con la respuesta de fase aguda. La IL-6 es un factor de crecimiento en una cantidad de enfermedades oncológicas, incluyendo el mieloma múltiple y las discrasias celulares en plasma relacionadas (Treon, et al, 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42). También se ha demostrado que es un mediador importante de inflamación dentro del sistema nervioso central. Se observan niveles elevados de IL-6 en varias enfermedades neurológicas, incluyendo el complejo de demencia del sida, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, trauma del SNC y meningitis viral y bacteriana (Gruol, et al, 1997, Molecular Neurobiology 15: 307). La IL-6 también cumple una función significativa en la osteoporosis. En modelos murinos ha demostrado que efectúa la resorción ósea e induce la actividad del osteoclasto (Ershler et al, 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487). Existen marcadas diferencias de citocina, tales como niveles de IL-6, in vivo entre osteoclastos de hueso normal y hueso de pacientes con enfermedad de Paget (Mills, et al, 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16). Se ha demostrado que una cantidad de citocinas están implicadas en la caquexia de cáncer. La gravedad de los parámetros clave de caquexia se puede reducir mediante el tratamiento con anticuerpos anti IL-6 o con antagonistas del receptor de IL-6 (Strassmann, et al, 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107). Distintas enfermedades contagiosas, tales como gripe, indican que la IL-6 y el IFN alfa son factores clave tanto en la formación de síntomas como en la defensa del hospedante (Hayden, et al, 1998, J Clin Invest. 101, 643). La sobreexpresión de IL-6 ha estado implicada en la patología de una cantidad de enfermedades, incluyendo mieloma múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Castleman, psoriasis y osteoporosis post-menopáusica (Simpson, et al, 1997, Protein Sci. 6, 929). Los compuestos que interfirieron con la producción de citocinas, incluyendo IL-6 y FNT, fueron eficaces en bloquear una anafilaxis cutánea pasiva en ratones (Scholz et al, 1998, J. Med. Chem., 41, 1050).
La GM-CSF es otra citocina proinflamatoria con relevancia para una cantidad de enfermedades terapéuticas. No solamente influencia la proliferación y la diferenciación de hemocitoblastos, sino que también regula varias otras células implicadas en la inflamación aguda y crónica. Se ha intentado el tratamiento con GM-CSF en una cantidad de estados de enfermedad, incluyendo cicatrización de heridas de quemaduras, resolución de injertos de piel, como así también mucositis citostática e inducida por radioterapia (Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149). La GM-CSF parece también cumplir una función en la replicación del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en el linaje celular del macrófago con relevancia para la terapia del sida (Crowe et al, 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41). El asma bronquial se caracteriza por un proceso inflamatorio en los pulmones. Las citocinas implicadas incluyen GM-CSF, entre otras (Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56).
El interferón \gamma (IFN \gamma) ha estado implicado en una cantidad de enfermedades. Se ha asociado con un aumento en la deposición de colágeno que es una característica histopatológica central de la enfermedad injerto contra huésped (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22). Después del trasplante renal, a un paciente se le diagnosticó leucemia mielógena aguda. El análisis retrospectivo de las citocinas de sangre periférica reveló niveles elevados de GM-CSF e IFN \gamma. Estos niveles elevados coincidieron con un aumento en el recuento de leucocitos de sangre periférica (Burke, et al, 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173). El desarrollo de diabetes insulino-dependiente (Tipo 1) se puede correlacionar con la acumulación en células de los islotes pancreáticas de células T que producen IFN \gamma (Ablumunits, et al, 1998, J Autoimmun. 11, 73). El IFN \gamma junto con el FNT, la IL-2 y la IL-6 conduce a la activación de la mayoría de las células T periféricas antes del desarrollo de lesiones en el sistema nervioso central para enfermedades tales como esclerosis múltiple (EM) y complejo de demencia del sida (Martino et al, 1998, Ann Neurol. 43, 340). Las lesiones ateroscleróticas provocan la enfermedad arterial que puede conducir a infarto cardiaco y cerebral. Muchas células inmunológicas activadas están presentes en estas lesiones, principalmente las células T y los macrófagos. Estas células producen grandes cantidades de citocinas proinflamatorias tales como FNT, IL-1 e IFN \gamma. Se cree que estas citocinas están implicadas en promover la apoptosis o la muerte celular programada de las células de músculo liso vascular circundantes, lo que provoca lesiones ateroscleróticas (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76). Los sujetos alérgicos producen ARNn específico para IFN \gamma siguiendo la prueba con veneno de Vespula (Bonay, et al, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342). Se ha demostrado que la expresión de una cantidad de citocinas, incluyendo IFN \gamma, aumenta luego de una reacción de hipersensibilidad de tipo demorada, indicando así una función para el IFN \gamma en dermatitis atópica (Szepietowski, et al, 1997, Br J Dermatol. 137, 195). Los estudios histopatológicos e inmunohistológicos se llevaron a cabo en casos de paludismo cerebral fatal. Se observó la evidencia de IFN \gamma elevado entre otras citocinas, indicando una función en esta enfermedad (Udomsangpetch et al, 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501). Se ha establecido la importancia de las especies de radical libre en la patogénesis de distintas enfermedades infecciosas. La síntesis de óxido nítrico se activa en respuesta a una infección con determinado virus vía la inducción de citocinas proinflamatorias tales como IFN \gamma (Akaike, et al, 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64). Los pacientes, crónicamente infectados con el virus de la hepatitis B (VHB) también pueden contraer cirrosis y carcinoma hepatocelular. La expresión génica viral y la replicación en ratones transgénicos con VHB se pueden suprimir mediante un mecanismo post-transcripcional mediado por IFN \gamma, TNF e IL-2 (Chisari, et al, 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261). El IFN \gamma puede inhibir selectivamente la resorción ósea inducida por citocinas. Parece efectuar esto vía la intermediación de óxido nítrico (NO) que es una molécula regulatoria importante en la remodelación ósea. El NO puede estar implicado como mediador de la enfermedad ósea para enfermedades tales como: artritis reumatoide, osteólisis asociada con tumores y osteoporosis postmenopáusica (Evans, et al, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). Los estudios con ratones deficientes de genes han demostrado que la producción dependiente de IL-12 del IFN \gamma es crítica en el control de la proliferación parasitaria temprana. Si bien este proceso es independiente del ácido nítrico, el control de la infección crónica parece depender del NO (Alexander et al, 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355). El NO es un importante vasodilatador y existe la prueba convincente de su función en el choque cardiovascular (Kilbourn, et al, 1997, Dis Mon. 43, 277). Se requiere el IFN \gamma para la progresión de la inflamación intestinal crónica en enfermedades tales como enfermedad de Crohn y enfermedad intestinal inflamatoria (EII) presumiblemente a través de la intermediación de linfocitos CD4+, probablemente del fenotipo TH1 (Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43). Un modelo elevado de IgE de suero se asocia con distintas enfermedades atópicas, tales como asma bronquial y dermatitis atópica. El nivel de IFN \gamma estuvo correlacionado negativamente con IgE del suero, sugiriendo una función del IFN \gamma en pacientes atópicos (Teramoto et al, 1998, Clin Exp Allergy 28, 74).
La publicación internacional WO 01/01986 describe compuestos particulares que se supone tienen la capacidad de inhibir el FNT-alfa. Ciertos compuestos descritos en la publicación internacional WO 01/01986 se indican como eficaces para tratar las siguientes enfermedades: demencia asociada con la infección del VIH, glaucoma, neuropatía óptica, neuritis óptica, isquemia retinal, daño óptico inducido por láser, vitreorretinopatía proliferativa inducida por trauma o cirugía, isquemia cerebral, hipoxia-isquemia, hipoglucemia, envenenamiento con ácido domoico, anoxia, envenenamiento con monóxido de carbono o manganeso o cianuro, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, meningitis, esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes, esclerosis lateral amiotrófica, traumatismo craneal y de la médula espinal, convulsiones, atrofia olivopontocerebelar, síndromes de dolor neuropático, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con el VIH, síndromes de MERRF y MELAS, enfermedad de Leber, encefalopatía de Wernicke, síndrome de Rett, homocisteinuria, hiperprolinemia, hiperhomocisteinemia, hiperglucinemia no cetósica, aminoaciduria hidroxibutírica, deficiencia de sulfito-oxidasa, enfermedad de sistemas combinados, encefalopatía por plomo, síndrome de Tourett, encefalopatía hepática, adicción a las drogas, tolerancia a las drogas, dependencia de drogas, depresión, ansiedad y esquizofrenia. La publicación internacional WO 02/32862 describe que los inhibidores de citocinas proinflamatorias, incluyendo el FNT\alpha, supuestamente son útiles para tratar la inflamación aguda y crónica en el pulmón, provocada por la inhalación de humo, tal como humo de cigarrillo. Los antagonistas de FNT\alpha aparentemente son también útiles para el tratamiento de la endometriosis, véase la publicación internacional EP 1022027 A1. Infliximab, en ensayos clínicos para RA, también ha indicado ser útil para tratar distintas enfermedades inflamatorias, incluyendo la enfermedad de Behcet, uveítis y espondilitis anquilosante. La pancreatitis también puede estar regulada por la producción de un mediador inflamatorio, véase J Surg Res 15 mayo, 2000 90(2)95-101; Shock Sep. 1998 10(3):160-75. La vía de la p38MAP cinasa cumple una función en la inflamación provocada por B. burgdorferi y puede ser útil en el tratamiento de la inflamación inducida por el agente de la enfermedad de Lyme. Anguita, J. et. al, The Journal of Immunology, 2002,168:6352-6357.
Los compuestos que modulan la liberación de una o más de las citocinas inflamatorias ya mencionadas pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la liberación de estas citocinas. Por ejemplo, la publicación internacional WO 98/52558 describe compuestos de urea de heteroarilo que se indican como útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas. La publicación internacional WO 99/23091 describe otra clase de compuestos de urea que son útiles como agentes anti-inflamatorios. La publicación internacional WO 99/32463 se refiere a ureas de arilo y su uso para tratar enfermedades mediadas por citocinas y por la enzima proteolítica. La publicación internacional WO 00/41698 describe ureas de arilo que se dice son útiles para tratar las enfermedades de p38 MAP cinasa.
Los compuestos activos contra p38 MAP cinasa pueden también ser útiles para tratar distintos tipos de cánceres, tal como se describe en la publicación internacional WO 03/068223.
La patente estadounidense nº 5.162.360 describe compuestos de urea sustituidos con aril-N'-heterociclo sustituido en N que se describen como útiles para tratar la hipercolesterolemia y la aterosclerosis. Los compuestos de heteroarilo y arilo di-sustituidos también se describen en las patentes estadounidenses nº 6.080.763; 6.319.921; 6.297.381 y 6.358945. Se supone que los compuestos de las patentes poseen actividad anti-citocina y por lo tanto son útiles para tratar enfermedades asociadas con inflamación.
Otros compuestos antiinflamatorios se describen en los documentos WO 99/62885 y WO 99/51580.
El trabajo mencionado soporta el principio de que la inhibición de la producción de citocina será beneficiosa en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocina. Por lo tanto, existe la necesidad de inhibidores de moléculas pequeñas para tratar estas enfermedades con perfiles optimizados de eficacia, farmacocinética y seguridad.
Breve sumario de la invención
El trabajo previamente citado soporta el principio de que la inhibición de la producción de citocina con compuestos de moléculas pequeñas será beneficiosa en el tratamiento de distintos estados de enfermedad.
Es por lo tanto un objeto de la invención proveer compuestos de la fórmula (I)
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2 
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Es otro objeto de la invención proveer compuestos de fórmula (I) para uso en tratar enfermedades mediadas por citocinas y afecciones patológicas que implican inflamación, tal como la enfermedad inflamatoria crónica.
Es incluso otro objeto de la invención proveer composiciones farmacéuticas y procedimientos de preparación de los compuestos nuevos ya mencionados.
Descripción detallada de la invención
En la realización genérica más amplia, se proveen compuestos de la fórmula (I)
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3 
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en los que:
Ar^{1} se selecciona entre (i), (ii) y (iii) a continuación:
(i) un carbociclo sustituido con R^{1}, R^{2} y R^{x},
(ii) 4 en la que uno de E o F es nitrógeno y el otro es carbono, R^{1} está covalentemente unido o bien a E o a F, y cuando el nitrógeno es N-R^{1}, no está presente el enlace doble entre E y F;
(iii) 5 en la que c es un anillo benzo condensado al anillo d que es un anillo heterocíclico de 5-70 miembros opcionalmente sustituido con un grupo oxo (=O) y uno a dos grupos R, siendo cada uno independientemente H o alquilo C1-3;
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, NO_{2}, -N(R^{c})_{2}, J-C(O)-N(R^{c})-, J-S(O)_{m}-N(R^{c})-, alquilo C_{1}-_{6} S(O)_{m}- o
R^{1} se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o cicloalcoxilo C3-7, alquiltiol C1-5 o cicloalquiltiol C3-7, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, heterociclo, heterocicloalquilo C1-6, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6 y nitrilo; cada uno de los ya mencionados, cuando es posible, está opcionalmente parcial o totalmente halogenado u opcionalmente también sustituido con alquilsulfonilamino, aminocarboxilo, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo;
R^{2} se selecciona entre:
hidrógeno, halógeno, nitrilo, alquilo C1-5 S(O)_{m}-, arilo S(O)_{m}, J-O-C(O)-O-, N(R^{c})_{2}-C(O)-(CH_{2})_{n}-, acetilo C1-6, aroilo, alcoxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-5, alquilo C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5 y amino opcionalmente mono o di-sustituido con alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5; cada uno de los ya mencionados, cuando es posible, está opcionalmente parcial o totalmente halogenado u opcionalmente también sustituido con alquilo C1-3, alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo;
cada R^{x} se selecciona entre alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-3 y opcionalmente parcial o totalmente halogenado, acilo C1-4, aroilo, alcoxi C1-4, alquilo C1-5 S(O)_{m}-, cada uno puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, alcoxicarbonilo C1-6, carbociclosulfonilo;
cada R^{c} es independientemente hidrógeno o alquilo C1-5;
D, A y B en 6 de la fórmula (I) se seleccionan cada uno independientemente entre N o CH, en los que el átomo de hidrógeno se reemplaza opcionalmente con R^{6};
Het es un anillo de heteroarilo o heterocíclico, en el que Het se sustituye opcionalmente con uno a tres R^{5};
m es 0, 1 ó 2
J se selecciona entre alquilo C1-10 y cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con R^{b};
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquilo C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5 o amino mono o di-sustituido con alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5;
R^{5} es:
R^{a}, -O-R^{a}, -S(O)_{m}-R^{a}, -N(R^{a})_{2}, -C(O)-R^{a}, -NH(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a}, N(R^{a})_{2}-(CH_{2})_{1-2}-, -(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a}, -O(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a}, -C(O)-O(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a}, -C(O)(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a}-C(O)C(O)R^{a}, -C(O)C(O)OR^{a}, -C(O)NHR^{a} o -C(O)NH(CR^{7}R^{8})_{n}-, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, halógeno o hidroxi,
en los que n es 1-5 o
R^{5} es arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con R^{a};
R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, carbociclo, carbocicloalquilo C0-2, arilo, heterociclo, heteroarilo, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, arilamino, arilalquilamino C1-5, diarilamino, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, donde cada uno de los mencionados está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, o R^{a} y R^{b} se seleccionan entre alquilsulfonilamino C1-5, hidroxi, oxo, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}-CF_{3,} nitro y nitrilo, en los que cada carbociclo, heterociclo o heteroarilo para R^{a} y R^{b} se sustituye opcionalmente con amino, alquilo C1-3, halógeno o hidroxi; y
X es O o S
o sus sales, ácidos, ésteres o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, se proveen compuestos de la fórmula (I), tal como se describió anteriormente y en los que
7 de la fórmula (I) se selecciona entre:
8
Het es
9
900
J se selecciona entre alquilo C1-10, arilo y cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con R^{b};
R^{2} se selecciona independientemente entre hidrógeno, J-O-C(O)-O-, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, acetilo C1-6, aroilo, halógeno, metoxicarbonilo, fenilsulfonilo, alquilo C1-5 S(O)_{m}- y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, en donde cada R^{2,} cuando es posible, puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
R^{1} se selecciona entre H, alquilo C1-6, alquilo C1-5 S(O)_{m}, J-S(O)_{m}-N(R^{c})-, alcoxilo C1-5, alquiltiol C1-5, NH_{2}-C(O)-(CH_{2})_{n}-, (R^{c})_{2}N alquilo C1-6, acilo C1-5 NH-, -NH_{2}, -NO_{2}, heteroarilo seleccionado entre pirazol, triazol, imidazol y tetrazol, y nitrilo;
el anillo d es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros, de modo tal que los anillos c y d se condensan para formar lo siguiente:
10
en donde cada R es independientemente H o alquilo C1-3;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi C1-3, alquilo C1-3 y halógeno;
n es 1-4;
R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-8 alquilo C0-2, arilo, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, arilamino, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, arilalquilamino C1-5, alquilsulfonilamino C1-5, hidroxi, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}-CF_{3} nitro, nitrilo, o
R^{a} y R^{b} se seleccionan entre; heterociclo seleccionado entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxanilo, piperidinonilo, tetrahidroprimidonilo, aziridinilo, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, sulfona de pentametileno, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y sulfona de tetrametileno
y heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, indazolilo, triazolilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo, purinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, tubercidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo e imidazo[4,5-b]piridinilo; en los que cada arilo, heterociclo o heteroarilo para R^{a} y R^{b} se sustituye opcionalmente con amino, alquilo C1-3, halógeno o hidroxi; y
X es O.
Incluso en otra realización, se proveen compuestos de la fórmula (I), tal como se describió inmediatamente arriba y en los que
Ar^{1} se selecciona entre (i) y (ii);
R^{5} es:
a) R^{a},-O-R^{a}, -S(O)_{m}-R^{a}, -N(R^{a})_{2}, N(R^{a})_{2}-(CH_{2})_{1-2}-, -NH(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a}, -(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a} o -O(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a}; o
R^{5} es:
b) -C(O)-R^{a}, -C(O)-O(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a}, -C(O)(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a} C(O)NHR^{a}, -C(O)NH(CR^{7}R^{8})_{n}-, -C(O)C(O)R^{a} o -C(O)C(O)OR^{a};
cada uno de los R^{5} ya mencionados se sustituye opcionalmente con alquilo C1-3, halógeno o hidroxilo,
y en los que n es 1-3.
Incluso en otra realización, se proveen compuestos de la fórmula (I), tal como se describió inmediatamente arriba y en los que
Ar^{1} es:
11
o Ar^{1} es ciclobutilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, cada uno sustituido con un grupo R^{1}, R^{x} y R^{2};
R^{1} es nitrilo, NO_{2}, NH_{2}, acilo C1-3 NH-,
J-S(O)_{m}-N(R^{c})- en el que J es alquilo C1-10 o R^{1} es
12
R^{2} se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, alquilo C1-6 S(O)_{m}-, alcoxi C1-3 y cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3, fluoro y cloro;
R^{6} se selecciona entre hidrógeno y amino;
n es 1-2;
R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 alquilo C0-2, arilo, alcoxi C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, arilamino, arilalquilamino C1-5, acilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, sulfonilamino C1-5, hidroxi, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}-CF_{3} nitro, nitrilo; o
R^{a} se selecciona entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, aziridinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; en los que cada arilo, heterociclo o heteroarilo para R^{a} y R^{b} se sustituye opcionalmente con amino, alquilo C1-3, halógeno o hidroxi.
Incluso en otra realización, se proveen compuestos de la fórmula (I), tal como se describió inmediatamente arriba y en los que
Ar^{1} es 13
R^{1} es:
J-S(O)_{2}-NH-, en el que J es alquilo C1-5, o
R^{1} es nitrilo, NO_{2}, NH_{2} o acilo C1-3 NH-;
en el que R^{x} = R^{2} cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-5, alquilo C1-5 S(O)_{m}-, alcoxi C1-4 y cicloalquilo C3-5 opcionalmente sustituido con alquilo C1-2, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
R^{8} es hidrógeno, metilo, etilo, CH_{2}OH y CH_{2}OCH_{3}.
Incluso en otra realización, se proveen compuestos de la fórmula (I), tal como se describió inmediatamente arriba y en los que
R^{a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 alquilo C0-2, fenilo, alcoxi C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, arilamino, arilalquilamino C1-5, acilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, hidroxi, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}-CF_{3}; o
R^{a} se selecciona entre morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperidinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, en los que cada fenilo, heterociclo o heteroarilo para R^{a} se sustituye opcionalmente con amino, alquilo C1-3, halógeno o hidroxi.
Incluso en otra realización, se proveen compuestos de la fórmula (I), tal como se describió inmediatamente arriba y en los que
R^{a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, alcoxi C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, arilamino, arilalquilamino C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, hidroxi, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}-CF_{3}; o
R^{a} se selecciona entre morfolinilo, piperidinilpiperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo y piridinilo, en los que cada fenilo, heterociclo o heteroarilo para R^{a} se sustituye opcionalmente con amino, alquilo C1-3, halógeno o hidroxi.
Incluso en otra realización, se proveen compuestos de la fórmula (I), tal como se describió inmediatamente arriba y en los que
14de la fórmula (I) se selecciona entre:
15
Het es;
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16 
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Ar^{1} es
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17 
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18 
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R^{5} es:
alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, N(R^{a})_{2}(CH_{2})_{1-2}-, halógeno, alcoxi C1-3, hidroxi,-N(R^{a})_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}-CF_{3}, arilo, -S(O)_{m}-R^{a}, -NH(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a} o -(CR^{7}R^{8})_{n}-N(R^{a})_{2} cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, halógeno o hidroxi, o
R^{5} es -C(O)R^{a}, -C(O)C(O)R^{a}, -C(O)NHR^{a}.
R^{a} se selecciona entre hidrógeno, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piridinilo, mono o dialquilamino C_{1-5}, arilamino, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-5 y alcoxi C1-3, en los que cada fenilo o heterociclo para R^{a} se sustituye opcionalmente con amino, alquilo C1-3, halógeno o hidroxilo.
Las siguientes son realizaciones preferidas de Het combinadas con 19 y en las que Ar^{1}, X, R^{3}, R^{4} de la fórmula (I) son tal como se ha definido en cualquiera de las primeras siete realizaciones ya provistas en la presente y en las que:
20 es
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21 
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i) Het es 22 
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ii) Het es 23 
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iii) Het es 24 
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iv) Het es 25 
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v) Het es 26 
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vi) Het es 27 o
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vii) Het es 28 
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los siguientes son compuestos representativos de la invención que se pueden elaborar de acuerdo con los esquemas generales y ejemplos de trabajo expuestos a continuación:
TABLA I
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
o sus sales, ácidos, ésteres o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.
En todos los compuestos ya descritos en la presente solicitud, en el caso que la nomenclatura esté en conflicto con la estructura, se ha de entender que el compuesto está definido por la estructura.
Son de particular importancia, de acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula (I) para uso como composiciones farmacéuticas con actividad anti-citocina.
La invención se refiere además al uso de un compuesto de la fórmula (I) para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o afección o patología oncológica mediada por citocinas.
La invención se refiere además a preparaciones farmacéuticas que contienen, como sustancia activa, uno o más compuestos de la fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, opcionalmente combinados con excipientes y/o vehículos convencionales.
La invención incluye el uso de cualquiera de los compuestos ya descritos, que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos que pueden ocurrir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diaestereoméricas y diaestereómeros individuales. Dichas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede estar en la configuración R o S, o en una combinación de configuraciones.
Se ha de entender que "estereoisómero" incluye cualquier compuesto, tal como se describió anteriormente, como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diaestereoméricas y diaestereoisómeros individuales. Dichas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención.
Algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en más de una forma tautomérica. La invención incluye métodos que utilizan todos esos tautómeros.
La invención incluye el uso de cualquiera de los compuestos ya descritos que contienen una o más formas marcadas isotópicamente. Una forma marcada isotópicamente de un agente activo de una combinación de la presente invención es idéntica a dicho agente activo pero por el hecho de que se han reemplazado uno o más átomos de dicho agente activo con un átomo o átomos que tienen una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o del número de masa de dicho átomo que usualmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos fácilmente disponibles comercialmente y que se pueden incorporar a un agente activo de una combinación de la presente invención de acuerdo con procedimientos establecidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, p. ej., ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Un agente activo de una combinación de la presente invención, uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos que contiene uno o más de los isótopos previamente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos se contempla dentro del alcance de la presente invención.
Todos los términos tal y como se emplean en esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otro modo, tienen su significado ordinario tal y como se conocen en la técnica. Por ejemplo, "alcoxi C1-4" es un alquilo C1-4 con oxígeno terminal, como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi. Todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se deben entender como ramificados o no ramificados, si es posible estructuralmente, a menos que se indique de otro modo. Otras definiciones más específicas son las siguientes:
Los carbociclos incluyen anillos hidrocarbonados que contienen entre tres y doce átomos de carbono. Estos carbociclos pueden ser sistemas de anillo aromáticos o no aromáticos. Los sistemas con anillo no aromático pueden estar mono- o poli-insaturados. Los carbociclos preferidos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo, cicloheptenilo, fenilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, naftilo, decahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo. Ciertos términos para cicloalquilo, tales como ciclobutanilo y ciclobutilo, se deben emplear de forma intercambiable.
El término "heterociclo" se refiere a un radical heterociclo estable no aromático de 4-8 miembros (pero preferentemente de 5 ó 6 miembros) monocíclico o no aromático de 8-11 miembros bicíclico que puede ser saturado o insaturado. Cada heterociclo consiste en átomos de carbono y uno o más, preferentemente entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar unido por cualquier átomo del ciclo, lo que da como resultado la creación de una estructura estable. A menos que se indique lo contrario, heterociclos incluye, aunque sin limitarse a ello, por ejemplo pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxanilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, sulfona de pentametileno, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y sulfona de tetrametileno.
Se ha de entender que el término "heteroarilo" significa un anillo aromático de 5-8 miembros monocíclico o de 8-11 miembros bicíclico que contiene 1-4 heteroátomos tales como N, O y S. A menos que se indique lo contrario, dichos heteroarilos incluyen aziridinilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, indazolilo, triazolilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo, purinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, tubercidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo e imidazo[4,5-b]piridinilo.
El término "heteroátomo", tal como se utiliza en la presente, significa átomos que no sean átomos de carbono tales como O, N, S y P.
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En todas las cadenas de carbono o grupos alquilo, se pueden reemplazar opcionalmente uno o más átomos de carbono con heteroátomos: O, S o N, se ha de entender que si N no está sustituido, entonces es NH, también se ha de entender que los heteroátomos pueden reemplazar o bien átomos de carbono terminales o átomos de carbono internos dentro de una cadena de carbono ramificada o no ramificada. Dichos grupos se pueden sustituir, tal como se describió anteriormente en la presente, con grupo tales como oxo para dar como resultado definiciones tales como, aunque sin limitarse a ello: alcoxicarbonilo, acilo, amido y tioxo.
El término "arilo", tal como se utiliza en la presente, significa carbociclo aromático o heteroarilo, tal como se define aquí. Cada arilo o heteroarilo, a menos que se especifique lo contrario, incluye su derivado parcial o totalmente hidrogenado. Por ejemplo, quinolinilo puede incluir decahidroquinolinilo y tetrahidroquinolinilo, naftilo puede incluir sus derivados hidrogenados, tales como tetrahidranaftilo. Otros derivados parcial o totalmente hidrogenados de los compuestos de arilo y heteroarilo descritos en la presente serán obvios para aquella persona con experiencia ordinaria en la técnica.
Cuando se utilizan aquí, "nitrógeno" y "azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Por ejemplo, para un radical -S-alquilo C1-6, a menos que se especifique lo contrario, se ha de entender que esto incluye -S(O)-alquilo C1-6 y -S(O)_{2}-alquilo C1-6, asimismo, -S-R^{a} puede estar representado como fenil-S(O)_{m}- cuando R^{a} es fenilo y en el que m es 0, 1 ó 2.
El término "halógeno", tal como se utiliza en la presente memoria, significa bromo, cloro, flúor o yodo, preferentemente flúor. Las definiciones "parcial o totalmente halogenado"; parcial o totalmente fluorado; "sustituido con uno o más átomos de halógeno", incluye, por ejemplo, derivados de mono, di o trihalo en uno o más átomos de carbono. Para alquilo, un ejemplo no limitativo sería -CH_{2}CHF_{2}, -CF_{3,} etc.
Los compuestos de la invención son solamente aquellos contemplados como "químicamente estables", como apreciarán las personas con experiencia en la técnica. Por ejemplo, un compuesto que tendría una "valencia libre" o un "carbanión" no son compuestos contemplados por los métodos de la invención descritos en la presente.
La invención incluye derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I). Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal o éster farmacéuticamente aceptable, o a cualquier otro compuesto que, tras la administración a un paciente, es capaz de proveer (directa o indirectamente) un compuesto útil para la invención o uno de sus metabolitos farmacológicamente activos o residuos farmacológicamente activos. Se ha de entender que un metabolito farmacológicamente activo significa cualquier compuesto de la invención capaz de metabolizarse enzimática o químicamente. Esto incluye, por ejemplo, compuestos de derivados hidroxilados u oxidados de la fórmula (I).
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metansulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfúrico y bencensulfónico. Otros ácidos, tales como ácido oxálico, si bien no farmacéuticamente aceptables por sí mismos, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen metal alcalino (p. ej., sodio), metal alcalino térreo (p. ej., magnesio), amonio y sales N-(alquilo C1-C4)4^{+}.
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Métodos de síntesis generales
La invención adicionalmente provee métodos para elaborar los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la invención se pueden preparar a través de los métodos generales y ejemplos presentados a continuación, y los métodos conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. En los siguientes esquemas, a menos que se especifique lo contrario, Ar^{1}, R^{1}-R^{6} y X en las fórmulas expuestas a continuación tendrán los significados definidos para estos grupos en la definición de la fórmula (I) de la invención anteriormente descrita. Los intermedios usados en las síntesis a continuación se comercializan o se preparan fácilmente por métodos conocidos por aquellos experimentados en la técnica. Se puede hacer mayor referencia en este sentido con respecto a la patente estadounidense nº 6.358.945, las solicitudes estadounidenses nº 09/714.539, 09/834.797, 10/120.028, 10/143.322 y 10/147,675, solicitudes estadounidenses provisionales nº 60/567.693, 60/526.569, 60/570.284. Cada una de las anteriormente mencionadas se incorpora en su totalidad.
El progreso de la reacción se puede vigilar a través de métodos convencionales, tales como cromatografía en capa fina (TLC). Los intermedios y los productos se pueden purificar mediante los métodos conocidos en la técnica, incluyendo cromatografía en columna, HPLC o recristalización.
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En el análisis siguiente, Q representa el anillo entre el anillo de fenilo y het de la fórmula I, como se muestra a continuación:
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52 
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Los compuestos de la fórmula (I) que tienen Q = un triazol (A = B = N, D = CH) se pueden preparar tal como se ilustra en el Esquema I. Un intermedio de azida II se hace reaccionar con un intermedio de heteroarilacetileno III en un disolvente adecuado tal como EtOH, opcionalmente en presencia de una sal de cobre tal como CuSO_{4} con un agente reductor apropiado tal como ascorbato de sodio (Rostovtsev, V. V. et al Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 2596) y opcionalmente calentando simultáneamente para proveer el intermedio de tiazol IV. El acoplamiento del ácido carboxílico de IV con la anilina deseada Ar^{1}NH_{2} usando condiciones de acoplamiento estándar conocidas en la técnica provee el compuesto de la fórmula (I) o un precursor que además se puede modificar con los métodos conocidos en la técnica para proveer el compuesto deseado de la fórmula (I). El intermedio de heteroarilacetileno III se puede preparar mediante la reacción del intermedio V, en el que X es I, Br, Cl o -OSO_{2}CF_{3}, con trimetilsililacetileno VI, en presencia de un catalizador adecuado tal como (Ph_{3}P)PdCl_{2}, una sal de cobre tal como CuI y una base adecuada tal como Et_{3}N, con posterior reacción con bromuro de tetrabutilamonio para eliminar el grupo trimetilsililo. Alternativamente, se puede hacer reaccionar un heteroarilaldehído VII con 2-oxo-1-diazopropilfosfinato de dimetilo en presencia de una base adecuada tal como K_{2}CO_{3} para proveer el intermedio deseado III.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema I
53
La secuencia de las reacciones se puede revertir, tal como se ilustra en el Esquema II. Usando este procedimiento, la etapa de acoplamiento de amida se lleva a cabo primero con el intermedio II para proveer el intermedio VIII. A esto le sigue una reacción con el intermedio de heteroarilacetileno III para proveer el compuesto deseado de la fórmula (I).
Esquema II
54
Los heteroarilaldehídos VII que se muestran en el Esquema I se comercializan o se pueden preparar fácilmente a partir de intermedios disponibles en el mercado a través de los métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, tal como se ilustra en el Esquema III, los heteroarilaldehídos se pueden preparar por reducción directa del éster correspondiente IX, por ejemplo por reacción con hidruro de diisobutilaluminio. Alternativamente, se puede reducir el éster IX a un alcohol X mediante tratamiento con un agente de reducción adecuado tal como hidruro de litio-butilo. El alcohol se puede oxidar luego al aldehído VII por tratamiento con un agente de oxidación adecuado, tal como MnO_{2}. Los ésteres de inicio XI se pueden comercializar, preparar a partir de ácidos carboxílicos disponibles comercialmente o preparar a través de métodos conocidos en la técnica. Además, muchos heteroarilaldehídos se pueden preparar por formilación directa de un resto de heteroarilo. Por ejemplo, el tratamiento de un resto de heteroarilo opcionalmente sustituido XI con una base adecuada tal como n-BuLi, en un disolvente adecuado tal como THF, preferentemente mientras se enfría a aproximadamente-78ºC, con posterior tratamiento con un agente de formilación, tal como dimetilformamida (XII), provee un heteroarilaldehído VII.
Esquema III
55
Los compuestos de la fórmula (I) que tienen Q = imidazol (B = N; A = D = CH) se pueden preparar tal como se describe en el Esquema IV. El intermedio de anilina XIII se hace reaccionar con una cetona de heteroarilo XIV, en la que Y es un grupo saliente tal como Cl, Br o I, para proveer la anilina sustituida XV. La reacción de XV con una sal de tiocianato, como tiocianato de potasio, provee el intermedio de 2-mercaptoimidazol XVI. El tratamiento de XVI con NaNO_{2} en HNO_{3} provee el intermedio de imidazol XVII. El intermedio XVII se puede hidrolizar luego y acoplarse con el intermedio de anilina deseado, tal como se describió anteriormente para proveer el compuesto deseado de la fórmula (I).
Esquema IV
56
Otro método que se puede usar para obtener los compuestos de la fórmula (I) se ilustra en el Esquema V. El intermedio halogenado XVIII, en el que hal = Br, I o Cl, se puede unir con un resto de heteroarilo derivatizado (M-Het), usando reacciones conocidas en la técnica. Por ejemplo, si M es un resto de trialquilestaño, se puede llevar a cabo un acoplamiento Stille (véase, por ejemplo, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508; para una revisión, véase V. Farina et al, Org. Reac., 1997, 50, 1). Alternativamente, si M es un grupo de ácido bórico, se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento cruzado Suzuki (véanse, por ejemplo, J. Hassan et al, Chem Rev., 2002, 102, 1359 y N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457) para obtener el compuesto deseado.
En el Esquema V, se ilustra un ejemplo más específico para la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) que tiene Q = pirazol (X = Y = N; W = Z = C). Usando este método, el intermedio de fenilhidrazina XIX se trata con malondialdehído (bismetilacetal) en presencia de un ácido tal como HCl para proveer el pirazol XX. La halogenación, por ejemplo por tratamiento de XX con bromo, provee XXI (Hal = Br). El tratamiento de XXI con el intermedio de trialquilestananilheteroarilo, por ejemplo, un tributilestananilheteroarilo XXII, en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(PPh_{3})_{4}, en un disolvente adecuado tal como dioxano, mientras se calienta a aproximadamente 100ºC, provee el intermedio acoplado XXIII. La hidrólisis del éster en el intermedio XXIII y el acoplamiento del ácido carboxílico resultante con un intermedio de anilina, tal como se describió anteriormente en los Esquemas I y IV, proporciona el compuesto deseado de la fórmula (I).
Esquema V
57
Ejemplos de síntesis Abreviaturas
Boc
terc-butiloxicarbonilo
m-CPBA
Ácido m-cloro-peroxibenzoico
CDI
Carbonildiimidazol
DIBAL-H
Hidruro de diisobutil-aluminio
DIPEA
N,N-Diisopropiletilamina
DMAP
4-Dimetilaminopiridina
DMF
Dimetilformamida
HATU
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato
HOBt
1-Hidroxibenzotriazol
LHMDS
Hexametildisilazida de litio
MTBE
Éter metil terc-butílico
NMP
N-metil-2-pirrolidinona
PS
Poliestireno
TBAF
Fluoruro de tetrabutilamonio
TBD
1,5,7-Triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
THF
Tetrahidrofurano
TMEDA
Tetrametiletilendiamina
TMS
Trimetilsililo
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Ejemplo 1
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida 
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58 
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A 2-cloro-5-yodopiridina (Aldrich; 2,44 g, 10,2 mmol), (PPh_{3})_{2}PdCl_{2} (360 mg, 0,51 mmol) y CuI (97 mg, 0,51 mmol) bajo N_{2} se le añadieron 35 ml de Et_{3}N y 1,00 g (10,2 mmol) de Me_{3}SiCCH. La suspensión de color verde pálido/marrón se agitó durante seis días bajo N_{2}. La mezcla se concentró y la suspensión resultante se agitó con 50 ml de hexanos calientes, y la disolución anaranjada se separó del material insoluble. El resto del residuo se lavó tres veces más con hexanos calientes y los lavados combinados se concentraron y cromatografiaron. Después de una concentración cuidadosa, se obtuvo 1,4 g de 2-cloro-5-trimetilsilaniletinil-piridina como un sólido beis.
Se añadió una disolución 1 M de TBAF en THF (12 ml) a 500 mg (2,38 mmol) de 2-cloro-5-trimetilsilaniletinil-piridina y la disolución negra se agitó durante toda la noche. La mezcla se concentró, el residuo resultante se agitó en 50 ml de Et_{2}O durante 1 h y se decantó el líquido de los sólidos. Este procedimiento de lavado se repitió dos veces y los lavados combinados se concentraron y cromatografiaron para proveer 240 mg de 2-cloro-5-etinilpiridina como un sólido incoloro.
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59 
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A una suspensión de 308 mg (1,75 mmol) de ácido 3-azido-4-metil benzoico (US 04/102492) y 240 mg (1,75 mmol) de 2-cloro-5-etinilpiridina en 1 ml de agua y 2 ml de EtOH se le añadieron 243 \muL (1,75 mmol) de Et_{3}N. A esta disolución se le añadió 1,75 ml de ascorbato sódico acuoso 1M seguido de 1,75 ml de disolución acuosa 0,1 M de CuSO_{4} y la suspensión amarilla resultante se agitó durante dos días. Se añadió una disolución 1 M de ácido acético en agua (1,75 ml) junto con 2 ml adicionales de agua. La suspensión se agitó durante 1 h, luego se filtró, se lavó con agua (2x2 ml) y hexanos (2x10 ml) y se secó bajo succión para proveer 470 mg de ácido 3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzoico.
60 
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Se combinaron ácido 3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzoico (470 mg; 1.49 mmol), N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metano-sulfonamida (WO 02/083628) (488 mg; 1,79 mmol) y 0,87 ml (5,0 mmol) de DIPEA en 15 ml de DMF. Luego se añadieron 1,14 g (2,99 mmol) de HATU y 403 mg (2,99 mmol) de HOBt y la disolución marrón oscura se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se dividió luego entre EtOAc y agua. Se separaron las capas y la porción orgánica se lavó con agua (2x50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró. La cromatografía proporcionó 375 mg (0,66 mmol; 44%) del compuesto del título con 95% pureza. ESI MS m/z 569 [C_{27}H_{29}ClN_{6}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 2
N-(5-terc-Butil-2-metil-piridin-3-il)-3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-4-metil-benzamida
61 
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Se calentó una disolución de 500 mg (2,09 mmol) de 2-cloro-5-yodo piridina en 1,64 g (23,1 mmol) de aminometilciclopropano hasta 100ºC en un tubo sellado durante 48 horas. La mezcla se concentró luego, se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La recristalización a partir de hexanos proporcionó 440 mg (1,61 mmol; 77%) de ciclopropilmetil-(5-yodo-piridin-2-il)-amina. ESI MS m/z 275 [C_{9}H_{11}IN_{2}+
H]^{+}.
62 
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A 1,14 g (4,16 mmol) de ciclopropilmetil-(5-yodo-piridin-2-il)-amina, 150 mg (0,21 mmol) de (PPh_{3})_{2}PdCl_{2} y 40 mg (0,21 mmol) de CuI bajo N_{2} se le añadieron 11 ml de Et_{3}N y 0,59 ml (8,3 mmol) de Me_{3}SiCCH. La suspensisón de color verde pálido/amarillo se agitó durante toda la noche, se concentró y luego se dividió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró, concentró y cromatografió (0-30% EtOAc en hexanos), lo que produjo un sólido marrón rojizo. El residuo se agitó con 10 ml de hexanos a reflujo. Se filtró la mezcla y los sólidos se lavaron dos veces con 5 ml de hexanos calientes. El filtrado y los lavados se combinaron y concentraron para proveer 855 mg de ciclopropilmetil-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-amina como un sólido amarillo esponjoso.
A una disolución a 0ºC de 855 mg (3,50 mmol) de ciclopropilmetil-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-amina en 7 ml de THF, se le añadieron lentamente 7,0 ml (7,0 mmol) de TBAF 1M en THF. La mezcla se agitó durante 2 horas, luego se vertió en agua y se extrajo con Et_{2}O. El Et_{2}O se lavó con salmuera. Los lavados se extrajeron una vez con Et_{2}O y los extractos combinados se diluyeron con 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se dejaron reposar durante 10 min. La disolución se decantó luego del agua que se había separado y se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió (1-20% EtOAc en hexanos) para proveer 467 mg de 2-(ciclopropilmetil)amino-5-etinilpiridina.
63
Se suspendió ácido 3-azido-4-metilbenzoico (497 mg; 2,81 mmol) en 6,5 ml de EtOH. A esta mezcla se le añadió NaOH 4N hasta que la mezcla se tornó homogénea, seguido de 2-(ciclopropilmetil)amino-5-etinil piridina (460 mg; 2,61 mmol) y 529 mg (2,67 mmol) de ascorbato sódico en 0,7 ml de agua. La mezcla se agitó rápidamente mientras se añadían 2,67 ml de una disolución 0,1 M de CuSO_{4}. Se formó un precipitado amarillo y la mezcla se agitó rápidamente durante 14 horas. La mezcla se vertió en agua y se acidificó cuidadosamente con HOAc. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. Se aisló un polvo amarillo fino. Este material se trituró en 1 ml de MeOH y se añadieron 5 ml de NH_{4}OH. La mezcla verde resultante se agitó durante 10 min, luego se añadió cuidadosamente HOAc hasta que se formó un precipitado blanco (pH 8-9). El precipitado se filtró y se lavó con 1% HOAc en agua, luego con agua y hexanos para proveer 607 mg (1,74 mmol; 65%) de ácido 3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzoico.
64
El Ejemplo 2 se preparó uniendo ácido 3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzoico con 5-terc-butil-2-metil-piridin-3-ilamina (Véase la solicitud provisional estadounidense 60/567.693) en el mismo modo que el Ejemplo 1. ESI MS m/z 496 [C_{29}H_{33}N_{7}O+H]^{+}.
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Ejemplo 3
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-piridin-2-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzamida
65
Se preparó ácido 4-metil-3-(4-piridin-2-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzoico a partir de ácido 3-azido-4-metil benzoico y 2-etinilpiridina (Aldrich) en el mismo modo que el ácido 3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzoico (Ejemplo 1).
66
El Ejemplo 3 se preparó uniendo ácido 4-metil-3-(4-piridin-2-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzoico con N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metano-sulfonamida en el mismo modo que el Ejemplo 1. ESI MS m/z 533 [C_{27}H_{30}N_{6}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 4
N-(5-terc-Butil-3-ciano-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-4-metil-benzamida
67
El Ejemplo 4 se preparó uniendo ácido 3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metoxi-benzoico con 3-amino-5-terc-butil-2-metil-benzonitrilo (Véase la solicitud provisional estadounidense 60/567.693) en el mismo modo que el Ejemplo 1. ESI MS m/z 536 [C_{31}H_{33}N_{7}O+H]^{+}.
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Ejemplo 5
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-fluoro-3-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzamida
68
Se preparó ácido 4-fluoro-3-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzoico a partir de ácido 3-azido-4-fluoro benzoico (US 04/102492) y 3-etinilpiridina (Aldrich) en el mismo modo que el ácido 3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzoico (Ejemplo 1).
69
El Ejemplo 5 se preparó uniendo ácido 4-fluoro-3-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzoico con N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metano-sulfonamida en el mismo modo que el Ejemplo 1. ESI MS m/z 539 [C_{26}H_{27}FN_{6}O_{4}S +H]^{+}.
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Ejemplo 6
N-(5-terc-Butil-2-metansulfinil-fenil)-3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-4-metil-benzamida
70
El Ejemplo 6 se preparó uniendo ácido 3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzoico con 5-terc-butil-2-metansulfinil-fenilamina (véase solicitud provisional estadounidense 60/526.569) en el mismo modo que el Ejemplo 1. ESI MS m/z 543 [C_{30}H_{34}N_{6}O_{2}S +H]^{+}.
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Ejemplo 7
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida 
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71 
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En un matraz bajo N_{2} se añadieron 87 mg (0,23 mmol) de (CH_{3}CN)_{2}PdCl_{2} y 36 mg (0,19 mmol) de CuI, seguidos de 5 ml de dioxano, 131 mg (0,454 mmol) de t-BuP\cdotHBF_{4}, 649 mg (3,77 mmol) de 2-metil-5-bromopiridina (Fluka), 1,3 ml (9,4 mmol) de Me_{3}SiCCH y finalmente 0,64 ml (4,5 mmol) de i-Pr_{2}NH. La mezcla se agitó durante una hora, se filtró a través de celita y ésta se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y salmuera, y los lavados se extrajeron una vez con EtOAc. Los extractos combinados se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron, concentraron y cromatografiaron (0-2% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proveer 646 mg de 2-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridina.
Se agitó una mezcla de 654 mg (3,45 mmol) de 2-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridina y 8 ml de 1 M TBAF en THF durante 2 horas. La mezcla se concentró y cromatografió (10-50% EtOAc en hexanos) para proveer 301 mg de 2-metil-5-etinilpiridina.
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Se preparó ácido 4-metil-3-[4-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzoico a partir de ácido 3-azido-4-metilbenzoico y 2-metil-5-etinil-piridina en el mismo modo que el ácido 3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzoico (Ejemplo 1).
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El Ejemplo 7 se preparó uniendo ácido 4-metil-3-[4-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzoico con N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metano-sulfonamida en el mismo modo que el Ejemplo 1. ESI MS m/z 547 [C_{28}H_{32}N_{6}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 8
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3,4-dimetil-5-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzamida 
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Se calentó una suspensión de 100 mg (0,52 mmol) de ácido 3-azido-4,5-dimetil benzoico (US 04/102492), 54 mg (0.52 mmol) de 3-etinil-piridina y 200 \muL de EtOH hasta 120ºC en un tubo sellado durante 12 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con 500 \muL de EtOH. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con EtOH (3x0,5 ml). Los sólidos se secaron para proveer 50 mg de ácido 3,4-dimetil-5-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzoico.
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El Ejemplo 8 se preparó uniendo ácido 3,4-dimetil-5-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzoico con N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metano-sulfonamida en el mismo modo que el Ejemplo 1. ESI MS m/z 549 [C_{28}H_{32}N_{6}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 9
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(2-metil-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida 
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A una suspensión enfriada con hielo de 3-hidroxi-2-metilpiridina (2,00 g; 18,3 mmol) y N-feniltriflimida (6,55 g; 18,3 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron gota a gota 2,70 ml (19,4 mmol) de Et_{3}N. La suspensión resultante se agitó durante 1 h a 0ºC y durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se lavó luego dos veces con 20 ml de NaOH 1M, una vez con K_{2}CO_{3} parcialmente saturado y una vez con salmuera. El extracto se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proveer 2-metil-piridin-3-iléster del ácido trifluoro-metansulfónico como un aceite marrón pálido. ESI MS m/z 242 [C_{7}H_{6}F_{3}NO_{3}S+H]^{+}.
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Se preparó 2-metil-3-etinil-piridina a partir de 2-metil-piridin-3-iléster del ácido trifluoro-metansulfónico en el mismo modo que 2-cloro-5-etinil-piridina (Ejemplo 1).
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Se preparó ácido 4-metil-3-[4-(2-metil-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzoico (5:3 mezcla con ácido 4-metil-3-[5-(2-metil-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzoico) a partir del ácido 3-azido-4-metil benzoico y 2-metil-3-etinil-piridina en el mismo modo que el ácido 3,4-dimetil-5-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzoico (Ejemplo 8).
79 
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Se preparó el Ejemplo 9 uniendo ácido 4-metil-3-[4-(2-metil-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzoico (5:3 mezcla con ácido 4-metil-3-[5-(2-metil-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzoico) con N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metano-sulfonamida en el mismo modo que el Ejemplo 1. Se utilizó HPLC preparativa para separar N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(2-metil-piri-din-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida de N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[5-(2-metil-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida. ESI MS m/z 549 [C_{28}H_{32}N_{6}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 10
N-(5-terc-Butil-3-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzamida
80 
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Se preparó ácido 4-metil-3-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzoico a partir de ácido 3-azido-4-metilbenzoico y 3-etinilpiridina (Aldrich) en el mismo modo que el ácido 3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzoico (Ejemplo 1).
81 
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El Ejemplo 10 se preparó uniendo ácido 4-metil-3-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzoico con N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-bencil)-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina (véase la solicitud provisional estadounidense 60/526.569) en el mismo modo que el Ejemplo 1. ESI MS m/z 554 [C_{32}H_{41}N_{7}O_{2}-H]^{-}.
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Ejemplo 11
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzamida
82 
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Se preparó ácido 4-cloro-3-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzoico a partir del ácido 3-azido-4-cloro benzoico (US 04/102492) y 3-etinil piridina (Aldrich) en el mismo modo que el ácido 3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzoico (Ejemplo 1).
83 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 11 se preparó uniendo ácido 4-cloro-3-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzoico con N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metano-sulfonamida en el mismo modo que el Ejemplo 1. ESI MS m/z 555 [C_{26}H_{27}ClN_{6}O_{4}S +H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
N-[3-Metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-3-[4-(5-metoxi-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 5-etinil-3-metoxi piridina a partir de 5-bromo-3-metoxi piridina (Frontier) en el mismo modo que 2-cloro-5-etinil-piridina (Ejemplo 1).
85 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó ácido 3-[4-(5-metoxi-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzoico a partir del ácido 3-azido-4-metil benzoico y 5-etinil-3-metoxipiridina en el mismo modo que el ácido 3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzoico (Ejemplo 1).
86 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 12 se preparó uniendo ácido 3-[4-(5-metoxi-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzoico con N-[3-amino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-metansulfonamida (US 04/102492) en el mismo modo que el Ejemplo 1. ESI MS m/z 563 [C_{28}H_{30}N_{6}O_{5}S +H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
87 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 4-(5-etinil-piridin-2-ilmetil)-morfolina a partir de 4-(5-bromo-piridina-2-ilmetil)-morfolina (US 6.358.945) en el mismo modo que 2-metil-5-etinilpiridina (Ejemplo 7).
88 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 87,5 mg (0,494 mmol) de ácido 3-azido-4-metil-benzoico y 100 mg (0,494 mmol) de 4-(5-etinil-piridin-2-ilmetil)-morfolina se suspendió en 200 \muL de EtOH y se calentó hasta 140ºC durante 1 h en un reactor de microondas. Después de enfriar, se concentró la mezcla para proveer 150 mg de ácido 4-metil-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzoico y su isómero de triazol ácido 4-metil-3-[5-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzoico en una relación 2:1
89 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 13 se preparó uniendo ácido 4-metil-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzoico (2:1 con ácido 4-metil-3-[5-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzoico) con N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metano-sulfonamida en el mismo modo que el Ejemplo 1. La cromatografía separó los isómeros de triazol. ESI MS m/z 635 [C_{32}H_{39}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzamida
90 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió ácido 4-metil-3-(4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzoico (76,3 mg; 0,272 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió 1 ml de THF y 0,04 ml (0,4 mmol) de cloruro de oxalilo. Luego se añadió una gota de DMF a la suspensión agitada y la mezcla se agitó durante 2 horas. La disolución turbia resultante se concentró hasta secarse y se suspendió en CH_{2}Cl_{2}. Se añadió N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metano-sulfonamida (81 mg; 0,30 mmol), luego 0,06 ml (0,5 mmol) de 2,6-lutidina y la disolución resultante se agitó durante toda la noche. La mezcla se lavó luego con NaHSO_{4} 1M, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La porción orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La cromatografía (0-6,5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}), con selección cuidadosa de fracciones únicamente puras, proporcionó 80 mg (0,15 mmol; 55%) del Ejemplo 14. ESI MS m/z 535 [C_{27}H_{30}N_{6}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
3-[4-(6-amino-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
91 
\vskip1.000000\baselineskip
A 2-amino-4-bromopiridina (Aldrich; 500 mg, 2,89 mmol), (PhCN)_{2}PdCl_{2} (66 mg, 0,17 mmol), (t-Bu)_{3}P\bulletBF_{4} (101 mg, 0,345 mmol) y CuI (28 mg, 0,15 mmol) bajo N_{2}, se le añadieron 10 ml de dioxano, 1,02 ml (7,03 mmol) de Me_{3}SiCCH y 0,49 ml (3,5 mmol) de i-Pr_{2}NH. La mezcla se calentó hasta 80ºC bajo una atmósfera de N_{2} durante toda la noche. La mezcla se diluyó luego con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con NH_{4}Cl y salmuera. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo marrón rojizo se cristalizó a partir de hexanos para proveer 2-amino-4-(trimetilsilil)etinilpiridina (157 mg, 1,88 mmol, 65%). ESI MS m/z 191 [C_{10}H_{14}N_{2}Si+H]^{+}. El trimetilsililalquino anteriormente mencionado (340 mg, 1,79 mmol) se disolvió en 3,6 ml de THF frío y se añadieron lentamente 3,6 ml de TBAF 1,0 M en THF a la mezcla en agitación. Después de 2 horas, se concentró la mezcla y se dividió entre Et_{2}O y agua. La capa de éter se lavó con salmuera y los lavados se extrajeron una vez con Et_{2}O. Los extractos se combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para proveer 191 mg de 2-amino-5-etinilpiridina (1,61 mmol, 91%).
92 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió ácido 3-azido-4-metil benzoico (240 mg, 1,24 mmol) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y 3 ml de THF. Se añadió cloruro de oxalilo (0,14 ml, 1,5 mmol), seguido de 1 gota de DMF al 10% en THF. La mezcla se agitó durante 1 h y luego se concentró. El residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) seco y se añadieron 391 mg (1,27 mmol) de N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metano-sulfonamida seguidos de 0,4 ml (2,5 mmol) de DIPEA. La mezcla se tornó homogénea y se agitó durante 4 horas y luego se lavó con NaHSO_{4} 1M y NaHCO_{3} saturado. Los lavados se extrajeron una vez con CH_{2}Cl_{2} y los extractos se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proveer 516 mg (93%) de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida como un polvo de color tostado.
93
A una suspensión en agitación de 310 mg (0,719 mmol) de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en 2 ml de EtOH y 2 ml de agua se le añadió gota a gota NaOH 4M hasta que la mezcla se tornó homogénea. Se añadió una disolución de 142 mg (0,719 mmol) de ascorbato sódico en 0,5 ml de agua, seguida de 100 mg (0,719 mmol) 2-amino-4-etinilpiridina en 1 ml de EtOH. Finalmente, se añadió 0,72 ml de CuSO_{4} 0,1 M y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 14 horas. La mezcla se diluyó luego con 40 ml de agua y se añadió HOAc hasta que se formó un precipitado y el pH fue de aproximadamente 6. El precipitado se filtró y se lavó con agua. Los sólidos se cromatografiaron (0-5% MeOH/0,5% NH_{4}OH en CH_{2}Cl_{2}) para proveer 321 mg (0,584 mmol; 81%) del compuesto del título. ESI MS m/z 548 [C_{27}H_{31}N_{7}O_{4}S-H]^{-}.
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Ejemplo 16
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzamida
94
Se preparó 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-benzamida a partir del ácido 3-azido benzoico y N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metano-sulfonamida en el mismo modo que 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-amino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida (Ejemplo 15). Se preparó ácido 3-azido benzoico a partir de ácido 3-amino benzoico en el mismo modo que el ácido 3-azido-4-metilbenzoico.
95
El Ejemplo 16 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-benzamida y 3-etinilpiridina en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 521 [C_{26}H_{28}N_{6}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 17
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-piridin-4-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzamida 
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96
El Ejemplo 17 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida e hidrocloruro de 4-etinilpiridina (Aldrich) en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 535 [C_{27}H_{30}N_{6}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
97
El Ejemplo 18 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida y 5-etinil-1-metil-1H-imidazol (Aldrich) en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 538 [C_{26}H_{31}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 19
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-metilamino-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
98
A una disolución de 2-metilaminopiridina (Aldrich; 1,00 g, 9,25 mmol) en 10 ml de 1:1 HOAc y agua se le añadieron 2,35 g (9,25 mmol) de I_{2}. La disolución marrón resultante se calentó hasta 80ºC durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con Et_{2}O. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proveer 540 mg de (5-yodo-piridin-2-il)-metil-amina.
99
Se preparó (5-etinil-piridin-2-il)-metil-amina a partir de (5-yodo-piridin-2-il)-metil-amina en el mismo modo que 2-cloro-5-etinil-piridina (Ejemplo 1).
100
El Ejemplo 19 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida y (5-etinil-piridin-2-il)-metil-amina en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 564 [C_{28}H_{33}N_{7}O_{4}S+
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(4-metil-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
101 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 3-etinil-4-metil-piridina a partir de 3-bromo-4-metil-piridina en el mismo modo que 2-amino-3-etinil piridina (Ejemplo 15).
102 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 20 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida y 3-etinil-4-metil-piridina en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 549 [C_{28}H_{32}N_{6}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-fluoro-4-metil-5-(4-piridin-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzamida
103 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-5-fluoro-4-metil-benzamida a partir del ácido 3-azido-5-fluoro-4-metilbenzoico (US 04/102492) y N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metano-sulfonamida en el mismo modo que 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida (Ejemplo 15).
104 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 21 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-5-fluoro-4-metil-benzamida y 3-etinil-piridina en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 553 [C_{27}H_{29}FN_{6}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 5-etinil-2-metoxipiridina a partir de 5-bromo-2-metoxi-piridina (Aldrich) en el mismo modo que 2-cloro-5-etinil-piridina (Ejemplo 1).
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 22 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida y 5-etinil-2-metoxi-piridina en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 565 [C_{28}H_{32}N_{6}O_{5}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-metoxi-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
107
Se preparó 5-etinil-3-metoxipiridina a partir de 5-bromo-3-metoxi-piridina (Frontier) en el mismo modo que 2-cloro-5-etinil-piridina (Ejemplo 1).
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 23 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida y 5-etinil-3-metoxi-piridina () en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 565 [C_{28}H_{32}N_{6}O_{5}S+
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
N-(5-tercç-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
109
A una disolución de 2-amino-5-yodopiridina (1,00 g; 4,55 mmol) en 10 ml de DMF se le añadieron 545 mg de NaH al 60% (13,6 mmol) y 0,85 ml de yodometano (13,6 mmol). La mezcla se agitó durante 14 horas y la mezcla se neutralizó con HOAc 1M. La mezcla se extrajo con Et_{2}O, el extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La cromatografía (0-25% EtOAc en hexanos) proporcionó 700 mg (2,82 mmol) de (5-yodo-piridin-2-il)-dimetil-amina.
110
Se preparó (5-etinil-piridin-2-il)-dimetil-amina a partir de (5-yodo-piridin-2-il)-dimetil-amina en el mismo modo que 2-cloro-5-etinil-piridina (Ejemplo 1).
111
El Ejemplo 24 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida y (5-etinil-piridin-2-il)-dimetil-amina en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 578 [C_{29}H_{35}N_{7}O_{4}S+
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
112
A una mezcla de 2,65 g (11,4 mmol) de hidroyoduro de 1,2-dimetil-isotiourea y 1,00 g (10,4 mmol) de 2-bromo-3-isopropoxi-propenal se le añadieron 8 ml de MeCN, 1,58 g (11,4 mmol) de K_{2}CO_{3} (Shilcrat, S. C. et al J. Org. Chem., 1997, 62, 8449-8454). La mezcla se agitó a 35ºC bajo N_{2} durante 16 horas, se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (200 ml). El extracto se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió (0 a 100% EtOAc en hexanos) para proveer 1,09 g de 3-metil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 284 mg de 1-metil-2-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carbaldehído.
113 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 850 mg (5,44 mmol) de 3-metil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 1,34 g (7,00 mmol) de dimetil 2-oxo-1-diazopropilfosfinato en 15 ml de MeOH se le añadió 1,52 g (11,0 mmol) de K_{2}CO_{3}. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas. La mezcla se diluyó con K_{2}CO_{3} saturado (10 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 75 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se cromatografiaron (0 a 100% EtOAc en hexanos) para producir el 5-etinil-1-metil-2-metilsulfanil-1H-imidazol (600 mg, 72%) como un líquido incoloro.
114 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 25 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida y 5-etinil-1-metil-2-metilsulfanil-1H-imidazol en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 584 [C_{27}H_{33}N_{7}O_{4}S +H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-ciclopropilamino-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
115 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó ciclopropil-(5-etinil-piridin-2-il)-amina a partir de ciclopropil-(5-yodo-piridin-2-il)-amina en el mismo modo que 2-cloro-5-etinil-piridina (Ejemplo 1). Se preparó ciclopropil-(5-yodo-piridin-2-il)-amina a partir de 2-cloro-5-yodo-piridina y ciclopropilamina en el mismo modo que ciclopropilmetil-(5-yodo-piridin-2-il)-amina (Ejemplo 2).
116 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 26 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida y ciclopropil-(5-etinil-piridin-2-il)-amina en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 590 [C_{30}H_{35}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloroformato de etilo (1,19 ml, 12,4 mmol) en MeCN (5 ml) a 1,00 g (6,21 mmol) de 5-bromo-1-metil-1H-imidazol (Aldrich) en 30 ml de MeCN bajo N_{2}. La mezcla se agitó y se permitió calentar hasta TA durante toda la noche. La mezcla se concentró y se trató el residuo con NaOH 2M (100 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron, concentraron y cromatografiaron (0-50% EtOAc en hexanos) para producir el éster etílico del ácido 5-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico como un aceite amarillo (800 mg).
A una disolución de 800 mg (3,43 mmol) de éster etílico del ácido 5-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico en Et_{3}N (10 ml) y THF (10 ml) se le añadieron 33 mg (0,17 mmol) de CuI y 120 mg (0,10 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}. Luego se añadió trimetilsililacetileno (0,48 ml, 3,4 mmol) y la reacción se calentó hasta 70ºC bajo N_{2}. Después de 12 horas, la mezcla se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de celita, y luego se concentró y cromatografió (0-50% EtOAc en hexanos) para producir el éster etílico del ácido 1-metil-5-trimetilsilaniletinil-1H-imidazol-2-carboxílico como un aceite marrón (205 mg).
Se añadió una disolución de 0,67 ml de MeMgBr 3M en éter (2,0 mmol) a una disolución en agitación a 0ºC de 200 mg de éster etílicio del ácido 1-metil-5-trimetilsilaniletinil-1H-imidazol-2-carboxílico (0,80 mmol) en 5 ml de THF durante 15 min. Se permitió calentar la mezcla hasta TA y se agitó durante toda la noche. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO_{4}, se filtraron, concentraron y cromatografiaron (10-100 EtOAc en hexanos) para producir 2-(1-metil-5-trimetilsilaniletinil-1H-imidazol-2-il)-propan-2-ol como un aceite amarillo (110 mg).
A 2-(1-Metil-5-trimetilsilaniletinil-1H-imidazol-2-il)-propan-2-ol (100 mg, 0,42 mmol) en 5 ml de THF se le añadió TBAF 1M en THF (1,3 ml, 1,3 mmol). La reacción se agitó a TA durante toda la noche y luego se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y concentraron para proveer 58 mg de 2-(5-etinil-1-metil-1H-imidazol-2-il)-propan-2-ol.
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118 
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El Ejemplo 27 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida y 2-(5-etinil-1-metil-1H-imidazol-2-il)-propan-2-ol en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 596 [C_{29}H_{37}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 28
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-4-metil-benzamida
119
El Ejemplo 28 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida y ciclopropilmetil-(5-trimetil-silanil-etinil-piridin-2-il)-amina en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 604 [C_{31}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 29
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-morfolin-4-il-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
120
Se disolvió 4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-morfolina (Nagarajan, K. et al Indian J. Chem. Sect. B, 21, 10, 1982, 949-952) (1,02 g, 6,08 mmol) en 35 ml de 1,4-dioxano bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla se calentó hasta 60ºC y se añadió lentamente una disolución de 0,34 ml (6,4 mmol) de Br_{2} en 10 ml de dicloroetano. La mezcla se calentó durante 1 h, luego se enfrió. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre 6,5 ml de NaOH 1 N y 25 ml de EtOAc. La disolución de NaOH se extrajo dos veces más con EtOAc y los extractos se lavaron con NaHCO_{3} y salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron, concentraron y cromatografiaron (0-4% MeOH (0,5% NH_{4}OH) en CH_{2}Cl_{2}) para proveer 464 mg de 4-(5-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)-morfolina.
121
Se preparó 4-(5-etinil-1-metil-1H-imidazol-2-il)-morfolina a partir de 4-(5-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)-morfolina en el mismo modo que 2-cloro-5-etinil-piridina (Ejemplo 1).
122
El Ejemplo 29 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida y 4-(5-etinil-1-metil-1H-imidazol-2-il)-morfolina en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 623 [C_{30}H_{38}N_{8}O_{5}S+H]^{+}.
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Ejemplo 30
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(2,2-dimetil-propionil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-4-metil-benzamida
123
La preparación de 1-(5-etinil-1-metil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona se efectuó a partir de 5-bromo-1-metil imidazol y cloruro de pivaloilo en el mismo modo que el éster etílico del ácido 1-metil-5-etinil-1H-imidazol-2-carboxílico (Ejemplo 27).
124
El Ejemplo 30 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida y 1-(5-etinil-1-metil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 622 [C_{31}H_{39}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
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Ejemplo 30
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-terc-butilsulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
125
Se añadió una disolución 1,6 M de n-BuLi en hexanos (16,2 ml; 25,9 mmol), durante un período de 5 minutos, a 2,06 g (25,9 mmol) de 1-metil-1H-imidazol en 100 ml de THF a -78ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron 5,00 ml (25,9 mmol) de t-butildisulfuro y la reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 30 min. La disolución se enfrió hasta -78ºC y se añadieron 16,2 ml (25,9 mmol) adicionales de n-BuLi durante 5 minutos. La mezcla se agitó hasta enfriarse durante 1 h, momento en el que se añadieron 6,57 g (25,9 mmol) de I_{2}. La mezcla se calentó hasta TA y se agitó durante 15 minutos. Se añadió NaHSO_{3} (20 ml) saturado y la mezcla se extrajo con éter (4 x 100 ml). Los extractos se combinaron y se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, concentraron y cromatografiaron (0 a 40% EtOAc en hexanos) para producir 2-terc-butilsulfanil-5-yodo-1-metil-1H-imidazol como un semi-sólido de color tostado (421 mg).
126
Se preparó 2-terc-butilsulfanil-5-yodo-1-metil-1H-imidazol a partir de 2-terc-butilsulfanil-5-yodo-1-metil-1H-imidazol en el mismo modo que 2-cloro-5-etinil-piridina (Ejemplo 1).
127
El Ejemplo 30 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida y 2-terc-butilsulfanil-5-etinil-1-metil-1H-imidazol en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 626 [C_{30}H_{39}N_{7}O_{4}S_{2}+H]^{+}.
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Ejemplo 32
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-5-metoxi-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-4-metil-benzamida
128
Se calentó una mezcla de 2,00 g (13,9 mmol) de 2-cloro-3-metoxipiridina (Lancaster) en 13,3 ml de aminometilciclopropano a 125ºC en un tubo sellado durante 4 días. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre Et_{2}O y agua. La capa acuosa se lavó con Et_{2}O y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se pasó a través de un tapón de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2} para proveer 1,25 g (7,01 mmol; 50%) de 2-ciclopropilmetilamino-3-metoxipiridina. A una mezcla de 2-ciclopropil-metilamino-3-metoxipiridina (430 mg; 2,41 mmol) en 7,5 ml de 2:1 HOAc y agua se le añadieron 612 mg (2,41 mmol) de I_{2}. La mezcla se calentó hasta 100ºC durante 4 horas y se añadieron 320 mg adicionales de I_{2}. La mezcla se calentó durante 2 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se añadieron NaHCO_{3} saturado (20 ml) y agua (20 ml) y la suspensión se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó luego con 10% Na_{2}S_{2}O_{3}, agua y salmuera y se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Las fracciones puras de la cromatografía (1 - 4% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) se concentraron para proveer 145 mg de 2-ciclopropilmetilamino-3-metoxi-5-yodopiridina.
129
A una mezcla de 2-ciclopropilmetilamino-3-metoxi-5-yodopiridina (145 mg; 0,477 mmol), (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (17 mg; 0,024 mmol) y Cul (5 mg; 0,02 mmol) bajo N_{2} se le añadieron 2 ml de Et_{3}N y 75 \muL de Me_{3}SiCCH (0,525 mmol). La suspensión verde resultante se agitó durante 30 min a 50ºC. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se lavó con agua, se lavó con salmuera y se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La cromatografía (0 - 1% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 130 mg de 2-ciclopropanometilamino-3-metoxi-5-(trimetilsilil)etinilpiridina contaminada con una cantidad pequeña de Ph_{3}P.
130
El Ejemplo 32 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida y 2-ciclopropanometilamino-3-metoxi-5-(trimetilsilil)etinilpiridina en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 634 [C_{32}H_{39}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
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Ejemplo 33
3-{4-[2-(Hidroxi-fenil-metil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
131 
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Se preparó (5-etinil-1-metil-1H-imidazol-2-il)-fenil-metanona a partir de 5-bromo-1-metil imidazol y cloruro de benzoilo en el mismo modo que el éster etílico del ácido 1-metil-5-etinil-1H-imidazol-2-carboxílico (Ejemplo 27).
132 
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Se añadió gota a gota una disolución de 200 mg (0,951 mmol) de (5-etinil-1-metil-1H-imidazol-2-il)-fenil-metanona en 1 ml de MeOH a una disolución a 0ºC de 54 mg (1,43 mmol) de NaBH_{4} en 5 ml de MeOH. Después de agitar durante 2 horas, se añadieron 10 ml de agua y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron (0-80% EtOAc en hexanos) para producir (5-etinil-1-metil-1H-imidazol-2-il)-fenil-metanol como un sólido blanco (75 mg).
133 
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Se preparó ácido 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida a partir de 3-azido-4-metil benzoico y N-[3-amino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-metansulfonamida en el mismo modo que 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida (Ejemplo 15).
134 
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El Ejemplo 33 se preparó a partir de 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida y 5-etinil-1-metil-1H-imidazol-2-il)-fenil-metanol en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 642 [C_{33}H_{35}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
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Ejemplo 34
3-[4-(2-Benzoil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida 
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135 
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El Ejemplo 34 se preparó a partir de (5-etinil-1-metil-1H-imidazol-2-il)-fenil-metanona (Ejemplo 33) y 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Ejemplo 33) en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 640 [C_{33}H_{33}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
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Ejemplo 35
3-[4-(2-Benzoil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida 
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El Ejemplo 35 se preparó a partir de (5-etinil-1-metil-1H-imidazol-2-il)-fenil-metanona (Ejemplo 33) y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 642 [C_{33}H_{35}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
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Ejemplo 36
3-[4-(2-Bencensulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida 
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137
Se disolvió 1-metilimidazol (4,0 ml, 50,3 mmol) en THF seco (250 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. La disolución se enfrió hasta -78ºC y se añadió lentamente n-BuLi (2,5 M en hexanos, 20,1 ml, 50,3 mmol). Después de 15 min se añadió disulfuro de fenilo (11,0 g, 50,3 mmol) y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se enfrió luego hasta -78ºC y se añadió una segunda porción de n-BuLi (20,1 ml, 50,3 mmol). Después de 30 min, se añadió yodo (13,4 g, 50,3 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se añadieron Et_{2}O (400 ml) y bisulfito de sodio 1 M (250 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. La disolución se concentró y se añadieron hexanos al precipitado resultante. El precipitado se recogió por filtración al vacío, se lavó con hexanos y se secó al vacío para proveer 5-yodo-1-metil-2-fenilsulfanil-1H-imidazol (4,0 g, 25%) como un sólido blanco: ESI MS m/z 317 [C_{10}H_{9}IN_{2}S+H]^{+}.
Se disolvió 5-yodo-1-metil-2-fenilsulfanil-1H-imidazol (2,0 g, 6,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se añadió m-CPBA (2,8 g, 12,6 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora, momento durante el cual se formó un precipitado blanco. Se añadió una porción adicional de m-CPBA (1,0 g) y la reacción se agitó durante 1 h. Se añadió NaHCO_{3} saturado y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en MeOH (60 ml) con una cantidad pequeña de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se hirvió hasta tornarse homogénea, se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y luego se enfrió en hielo. Las agujas resultantes se recogieron por filtración al vacío, se lavaron con MeOH y hexanos y luego se secaron al vacío para proveer bencensulfonil-5-yodo-1-metil-1H-imidazol (1,23 g, 56%) como un sólido blanco.
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Se preparó 2-bencensulfonil-5-etinil-1-metil-1H-imidazol a partir de 2-bencensulfonil-5-yodo-1-metil-1H-imidazol en el mismo modo que 2-cloro-5-etinil piridina (Ejemplo 1).
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139 
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El Ejemplo 36 se preparó a partir de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida y 2-bencensulfonil-5-etinil-1-metil-1H-imidazol en el mismo modo que el Ejemplo 15. ESI MS m/z 678 [C_{32}H_{35}N_{7}O_{6}S +H]^{+}.
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Ejemplo 37
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-4-metil-benzamida 
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140 
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A una suspensión del Ejemplo 1 (100 mg; 0,176 mmol), Pd_{2}dba_{3} (13 mg; 0,014 mmol) y t-BuOK (68 mg; 0,70 mmol) en 1,5 ml de tolueno, agitando bajo N_{2,} se le añadió N,N-dimetilaminoetilamina (31 mg; 0,35 mmol)y 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano (9,0 mg; 0,026 mmol). La suspensión resultante se calentó hasta 100ºC durante 14 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y agua. Se separaron las capas, lavando la porción orgánica dos veces con agua y una vez con salmuera. La disolución se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Las fracciones puras se aislaron a partir de la cromatografía (2-7% MeOH (0,5% NH_{4}OH en CH_{2}Cl_{2}), se combinaron y se concentraron para proporcionar 10 mg del Ejemplo 37. ESI MS m/z 621 [C_{31}H_{40}N_{8}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 38
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirazol-1-il]-benzamida 
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141 
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Se agitaron butil-litio (3,75 ml, 9,40 mmol) y TMEDA (2,24 ml, 14,85 mmol) a -20ºC en hexanos (7 ml) en un baño de etanol/hielo seco/agua durante 30 minutos. Se añadió 1-metilimidazol (0,5 ml, 6,27 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de enfriar hasta -20ºC, se añadió gota a gota Bu_{3}SnCl (1,70 ml, 15,67 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos a -20ºC, luego a temperatura ambiente durante toda la noche antes de enfriar rápidamente con 1:1 EtOAc/agua (20 ml). Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3x). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se cromatografiaron (4:96 MeOH/EtOAc) para producir 1-metil-5-tributilestananil-1H-imidazol (0,486 g).
Se calentó hasta reflujo una disolución de ácido 3-hidrazino-4-metil benzoico (Véase la solicitud provisional estadounidense 60/570,284) (1,0 g, 4,93 mmol), malonaldehído(bismetilacetato) (0,82 ml, 4,93 mmol) y HCl concentrado (1 ml) en EtOH (20 ml) durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua helada, se neutralizó con NaOH 2N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para producir el éster etílico del ácido 4-metil-3-pirazol-1-il-benzoico (536 mg, 47%) como un aceite amarillo. Se sometió a reflujo una disolución del pirazol (536 mg, 2,33 mmol) y bromo (0,167 ml, 3,26 mmol) en CHCl_{3} (15 ml) durante 4,5 horas, luego se enfrió y concentró. La cromatografía (1:1 EtOAc/hexanos) produjo el éster etílico del ácido 3-(4-bromo-pirazol-1-il)-4-metil-benzoico (0,739 g, 99%). El bromopirazol (366 mg, 1,18 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml) y se lavó abundantemente con N_{2}. Se añadió 1-metil-5-tributilestananil-1H-imidazol (366 mg, 0,986 mmol) al matraz de reacción en dioxano (0,5 ml), luego el matraz se purgó con N_{2}. Después de añadir Pd(PPh_{3})_{4} (85 mg, 0,074 mmol), la reacción se calentó hasta 100ºC en un tubo sellado. La mezcla de reacción se agitó con una disolución KF al 10% durante 30 min, luego se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3x). Las capas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir el éster etílico del ácido 4-metil-3-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirazol-1-il]-benzoico (81 mg, 22%).
Se agitó una disolución de N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metano-sulfonamida (81 mg, 0,261 mmol) en THF (4 ml) en un baño enfriado hasta -78ºC y se añadió lentamente n-BuLi (0,22 ml, 0,548 mmol). El baño frío se eliminó y se dejó agitar la reacción durante 30 min. Luego se añadió lentamente LHMDS (0,261 mmol). La suspensión se transfirió gota a gota a una disolución en agitación del compuesto de éster etílico del ácido 4-metil-3-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirazol-1-il]-benzoico (81 mg, 0,261 mmol) en THF a 0ºC. Después de 30 min se añadió MeOH frío y la mezcla se dividió entre NH_{4}Cl saturado y EtOAc, luego se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, concentraron y cromatografiaron (1% MeOH (con 5% NH_{4}OH)/CH_{2}Cl_{2} hasta 5% MeOH (con 5% NH_{4}OH)/CH_{2}Cl_{2}) para producir N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirazol-1-il]-benzamida (47 mg, 33%) como una espuma anaranjada: ESI MS m/z = 537 [C_{27}H_{32}N_{6}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 39
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(4-furan-3-il-[1,2,3]triazol-1-il)-4-metil-benzamida 
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142 
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A una disolución de 96 mg (0,20 mmol) de furan-3-carbaldehído (Aldrich) y dimetil 2-oxo-1-diazopropilfosfinato (46 mg; 0,24 mmol) en 1,5 ml de MeOH se le añadieron 55,6 mg (0,402 mmol) de K_{2}CO_{3}. La mezcla se agitó durante 4 horas y luego se añadieron 58 mg (0,134 mmol) de 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida seguidos de 1 ml adicional de MeOH y 27 mg de ascorbato sódico en 0,2 ml de agua. La mezcla se agitó vigorosamente y se añadió 0,13 ml (0,013 mmol) de CuSO_{4} 0,1 M. Se purgó el espacio superior con N_{2} y se selló el recipiente durante 20 horas. La mezcla se dividió luego entre EtOAc y HCl 1M, y el extracto se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera. El extracto se secó luego con Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió (10 - 50% EtOAc en hexanos) para proveer 57 mg (0,11 mmol; 81%) del Ejemplo 39. ES MS m/z 524 [C_{26}H_{29}N_{5}O_{5}S+H]^{+}.
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Ejemplo 40
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(tetrahidro-furan-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida 
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143 
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El Ejemplo 40 se preparó a partir de tetrahidro-furan-3-carbaldehído (Aldrich) y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 528 [C_{26}H_{33}N_{5}O_{5}S+H]^{+}.
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Ejemplo 41
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-pirimidin-5-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzamida 
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144 
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El Ejemplo 41 se preparó a partir de pirimidina-3-carbaldehído (Matrix) y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 536 [C_{26}H_{29}N_{7}O_{4}S+
H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 42
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-tiazol-5-il-[1,2,3]triazol-1-il)-benzamida 
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145 
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El Ejemplo 42 se preparó a partir de tiazol-5-carbaldehído (Matrix) y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 541 [C_{25}H_{28}N_{6}O_{4}S_{2}+
H]^{+}.
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Ejemplo 43
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida 
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146 
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El Ejemplo 43 se preparó a partir de 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Matrix) y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benz-amida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 552 [C_{27}H_{33}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 44
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida 
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147 
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El Ejemplo 44 se preparó a partir de (S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-carbaldehído (Matrix) y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 558 [C_{27}H_{35}N_{5}O_{6}S+H]^{+}.
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Ejemplo 45
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(3-ciclopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida 
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148
Se disolvieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (5,0 g, 40 mmol) y ciclopropilamina (2,3 ml, 40 ml) en 45 ml de EtOH y se calentaron hasta 85ºC en un recipiente a presión sellado durante toda la noche. La mezcla se enfrió y se concentró para proveer hidrocloruro de N-cilcopropil-acetamidina como un aceite viscoso. Se disolvieron hidrocloruro de N-ciclopropil-acetamidina (1,00 g, 7,43 mmol) y 2-bromo-3-isopropoxi-propenal (Shilcrat, S. C. et al. J. Org. Chem., 1997, 62, 8449-8454) (1,45 g, 7,50 mmol) en 13 ml de CHCl_{3} y 1,6 ml de agua. Luego se añadió K_{2}CO_{3} (1,5 g, 11 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La reacción se dividió entre CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y agua (30 ml). Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO_{4}), filtraron, concentraron y cromatografiaron para proveer 400 mg de 3-ciclopropil-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído.
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149
El Ejemplo 45 se preparó a partir de 3-ciclopropil-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 578 [C_{29}H_{35}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 46
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida 
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150
En 50 ml de Et_{2}O se agitó 1,70 g (20,0 mmol) de ciclopropilcarboxamida y 2,9 g (20 mmol) de tetrafluoroborato de trimetiloxonio durante 16 horas. La suspensión resultante se enfrió hasta 0ºC y se decantó el éter. Los sólidos se lavaron con 20 ml de Et_{2}O frío y el residuo se secó bajo una corriente de N_{2}. Luego se añadieron 10 ml de EtOH, seguidos de 2,5 ml de una disolución al 33% de MeNH_{2} en EtOH. El recipiente de reacción se selló y se calentó hasta 80ºC durante toda la noche. La mezcla se enfrió y se concentró para proveer 3,7 g de tetrafluoroborato de N-metil-ciclopropanocarboxamidina como un sólido gomoso.
A una disolución de 2,32 g (12,5 mmol) de tetrafluoroborato de N-metil-ciclopropanocarboxamidina en 4 ml de MeCN se le añadieron 2,41 g (12,5 mmol) de 2-bromo-3-isopropoxi-propenal, 5,1 g (37 mmol) de K_{2}CO_{3} y 0,17 g (0,62 mmol) de 18-corona-6. La mezcla se agitó a TA durante toda la noche y luego se concentró y redisolvió en EtOAc. Se añadió agua para disolver las sales, se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con una cantidad pequeña de agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, concentraron y cromatografiaron (35-85% EtOAc en hexanos) para proveer 646 mg de 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído como un aceite amarillo pálido.
151
El Ejemplo 46 se preparó a partir de 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 578 [C_{29}H_{35}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 47
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
152
Se disolvieron tetrafluoroborato de N-metil-ciclopropanocarboxamidina (0,19 g, 1,0 mmol) y 2-bromo-3-isopropoxi-propenal (Shilcrat, S. C. et al. J. Org. Chem., 1997, 62, 8449-8454) (0,19 g, 1,0 mmol) en 1,3 ml de CHCl_{3} y 0,16 ml de agua. Luego se añadió K_{2}CO_{3} (0,45 g, 3,3 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La reacción se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas combinadas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), filtraron, concentraron y cromatografiaron para proveer 0,15 g de una mezcla 1:1 de 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído y 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído.
153
El Ejemplo 47 se preparó a partir de 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (como una mezcla 1:1 con 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído) y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. La cromatografía permitió la separación del Ejemplo 47 del Ejemplo 46. ESI MS m/z 578 [C_{29}H_{35}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 48
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
154
Se preparó 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldehído (2:1 con 5,6,7,8-Tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridina-2-carbaldehído) a partir de hidrocloruro de piperidin-2-ilidenoamina (Aldrich) y 2-bromo-3-isopropoxi-propenal en el mismo modo que el ciclopropil-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 45).
155
El Ejemplo 48 se preparó a partir de 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 578 [C_{29}H_{35}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 49
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
156
Se disolvió éster metílico del ácido 3-ciclopropil-3-oxo-propiónico (1,25 g, 8,79 mmol) en 6,25 ml de CHCl_{3} y se añadió 1,17 ml (8,79 mmol) de dimetilacetal de dimetilformamida. La mezcla se calentó hasta 60ºC en un recipiente sellado durante toda la noche. La mezcla se enfrió luego y se concentró para proveer 1,67 g del éster metílico del ácido 2-ciclopropanocarbonil-3-dimetilamino-acrílico.
En 10 ml de EtOH se combinaron 544 mg (2,76 mmol) del éster metílico del ácido 2-ciclopropanocarbonil-3-dimetilamino-acrílico, 305 mg (2,76 mmol) de hidrocloruro de isopropilhidrazina y 226 (2,76 mmol) de acetato de sodio. La mezcla se calentó hasta 60ºC durante 12 horas. La mezcla se dividió luego entre agua y EtOAc y el extracto se lavó con salmuera. Los lavados se extrajeron dos veces más con EtOAc y los extractos se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta proveer 442 mg de una mezcla 85:15 de éster metílico del ácido 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carboxílico y 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-3-carbaldehído.
A una disolución enfriada con hielo de éster metílico del ácido 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carboxílico (442 mg, 2,12 mmol) en THF se le añadieron lentamente 8,48 ml de DIBAL-H 1M en CH_{2}Cl_{2}. Después de 2 horas, se añadió 1 ml de EtOAc, seguido de Na_{2}SO_{4} saturado acuoso con agitación muy rápida. Después de agitar durante 10 min, la suspensión resultante se diluyó con EtOAc hasta que se agitó libremente y se añadió MgSO_{4}. La suspensión resultante se agitó 30 min adicionales y luego se filtró a través de celita. La torta del filtro se lavó con EtOAc y el filtrado combinado se concentró para proveer 337 mg de 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-metanol.
A una disolución de 337 mg (1,87 mmol) de 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-metanol se le añadieron 813 mg (9,35 mmol) de MnO_{2} activado. La suspensión se agitó durante toda la noche y luego se filtró a través de celita (enjuagada con CH_{2}Cl_{2}) y se concentró el filtrado para proveer un sólido color marfil. El sólido se lavó con hexanos para proveer 170 mg de 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído.
157
El Ejemplo 49 se preparó a partir de 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 606 [C_{31}H_{39}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 50
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
158
Se preparó 1-ciclopropil-5-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído con acetoacetato de etilo y oxalato de cilclopropilhidrazina (Gever, G. and Hayes, K. J. Org. Chem, 1949, 14, 813-818) en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
159
El Ejemplo 50 se preparó a partir de 1-ciclopropil-5-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 578 [C_{29}H_{35}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 51
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2,3-dietil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
160
A 2-etil-5-formilimidazol (200 mg; 1,611 mmol) en 2 ml de DMF se le añadió 0,132 ml (1,65 mmol) de EtI y 224 mg (1,62 mmol) de K_{2}CO_{3}. La mezcla se agitó durante 12 horas y luego se vertió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (0,5 - 2,0% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 46 mg (0,30 mmol; 19%) de 1,2-dietil-5-formil-1H-imidazol y 106 mg (0,69 mmol; 43%) de 1,2-dietil-4-formil-1H-imidazol.
161
El Ejemplo 51 se preparó a partir de 1,2-dietil-5-formil-1H-imidazol y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 580 [C_{29}H_{37}N_{7}O_{4}S+
H]^{+}.
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Ejemplo 52
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1,2-dietil-1H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
162
El Ejemplo 52 se preparó a partir de 1,2-dietil-4-formil-1H-imidazol (Ejemplo 51) y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 580 [C_{29}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 53
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-isopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
163
Se preparó 2-isopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de isobutiramida en el mismo modo que el 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
164
El Ejemplo 53 se preparó a partir de 2-isopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 580 [C_{29}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 54
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(3-isopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
165
Se preparó 3-isopropil-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de hidrocloruro de acetimidato de etilo e isopropilamina en el mismo modo que el 3-ciclopropil-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 45).
166 
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El Ejemplo 54 se preparó a partir de 3-isopropil-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 580 [C_{29}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 55
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
167 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído con acetoacetato de metilo e hidrocloruro de isopropilhidrazina en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
168 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 55 se preparó a partir de 1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 580 [C_{29}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 56
3-[4-(3-terc-Butil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
169 
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Se preparó 3-terc-butil-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de hidrocloruro de formimidato de etilo (Aldrich) y terc-butilamina en el mismo modo que el 3-ciclopropil-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 45).
170 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 56 se preparó a partir de 3-terc-butil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 580 [C_{29}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 57
3-{4-[2-(4-Bencil-piperazin-1-il)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
Ejemplo 58
3-{4-[2-(4-Bencil-piperazin-1-il)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
171 
\vskip1.000000\baselineskip
A 15 ml de MeCN se le añadieron 880 mg (4,99 mmol) de N-bencil-piperazina y 1,16 g (5,00 mmol) de hidroyoduro de 1,2-dimetil-isotiourea. La mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. Luego, se añadieron 970 mg (5,02 mmol) de 2-bromo-3-isopropoxi-propenal y 2,07 g (15,0 mmol) de K_{2}CO_{3} y 250 mg de 18-corona-6, y la mezcla se calentó hasta reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfrió, se concentró y se disolvió en EtOAc con una cantidad pequeña de agua para disolver sales. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se cromatografiaron para proveer 250 mg de 2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 2-(4-bencil-piperazin-1-il)-1-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído como una mezcla 1:1 de isómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
172 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 57 y el Ejemplo 58 se prepararon a partir de una mezcla de 2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 2-(4-bencil-piperazin-1-il)-1-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído en el mismo modo que el Ejemplo 39. Los isómeros se separaron por cromatografía (4% EtOH en CH_{2}Cl_{2} con 0,5% NH_{4}OH).
Ejemplo 57:
ESI MS m/z 712 [C_{37}H_{45}N_{9}O_{4}S+H]^{+}.
Ejemplo 58:
ESI MS m/z 712 [C_{37}H_{45}N_{9}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 59
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
Ejemplo 60
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-1-metil-1H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
173
Se prepararon 2-dimetilamino-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 2-dimetilamino-1-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído a partir de hidroyoduro de 1,2-dimetil-isotiourea y dimetilamina en el mismo modo que 2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 2-(4-bencil-piperazin-1-il)-1-metil-1H-imidazol-4-carbalde-hído (Ejemplo 57 y Ejemplo 58).
174
El Ejemplo 59 y el Ejemplo 60 se prepararon a partir de una mezcla de 2-dimetilamino-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 2-dimetilamino-1-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído en el mismo modo que el Ejemplo 39. Los isómeros se separaron por cromatografía (4% EtOH en CH_{2}Cl_{2} con 0,5% NH_{4}OH).
Ejemplo 59:
ESI MS m/z 581 [C_{28}H_{36}N_{8}O_{4}S+H]^{+}.
Ejemplo 60:
ESI MS m/z 581 [C_{28}H_{36}N_{8}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 61
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
175
Se preparó 2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carbaldehído a partir de 4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina y 2-bromo-3-isopropoxi-propenal en el mismo modo que el ciclopropil-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 45).
176
El Ejemplo 61 se preparó a partir de 2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 582 [C_{27}H_{31}N_{7}O_{4}S_{2}+H]^{+}.
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Ejemplo 62
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclobutil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
177
Se puede preparar 2-ciclobutil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de carboxamida de ciclobutano en el mismo modo que el 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
178
El Ejemplo 62 se puede preparar a partir de 2-ciclobutil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39
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Ejemplo 63
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(1-metil-ciclopropil)-3H-imidazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzamida
179
Se preparó 3-metil-2-(1-metil-ciclopropil)-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de 1-metil-ciclopropilcarboxamida en el mismo modo que el 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
180
El Ejemplo 63 se preparó a partir de 3-metil-2-(1-metil-ciclopropil)-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 592 [C_{30}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 64
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-etil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
181
Se preparó 1-ciclopropil-5-etil-1H-pirazol-4-carbaldehído con 3-oxopentanoato de etilo y oxalato de ciclopropilhidrazina (Gever, G. and Hayes, K. J. Org. Chem, 1949, 14, 813-818) en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
182
El Ejemplo 64 se preparó a partir de 1-ciclopropil-5-etil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 592 [C_{30}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 65
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
183
Se preparó 5,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-carbaldehído a partir de 5,5-dimetil-pirrolidin-2-ilidenoamina (Buckley, et al. J. Chem. Soc. 1947, 1507.) y 2-bromo-3-isopropoxi-propenal en el mismo modo que el ciclopropil-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 45).
184
El Ejemplo 65 se preparó a partir de 5,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 592 [C_{30}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 66
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(7,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
185 
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar 7,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-carbaldehído a partir de 3,3-dimetil-pirrolidin-2-ona (Reddy, P. A. et al. J. Med. Chem. 1996, 1898.) y 2-bromo-3-isopropoxi-propenal en el mismo modo que el ciclopropil-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 45)
186 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 66 se puede preparar a partir de 7,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-terc-butil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
187 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 2-terc-butil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de acetamida de trimetilo en el mismo modo que 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
188 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 67 se preparó a partir de 2-terc-butil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 594 [C_{30}H_{39}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 68
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(3-terc-butil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
189 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 3-terc-butil-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de hidrocloruro de acetimidato de etilo y terc-butilamina en el mismo modo que el 3-ciclopropil-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 45).
190 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 68 se preparó a partir de 3-terc-butil-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 594 [C_{30}H_{39}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
191 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído con acetoacetato de etilo e hidrocloruro de terc-butilhidrazina en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
192 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 69 se preparó a partir de 1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 594 [C_{30}H_{39}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 70
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
193
Se preparó 5-etil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído con etil 3-oxopentanoato de etilo e hidrocloruro de isopropilhidrazina en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
194
El Ejemplo 70 se preparó a partir de 5-etil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 594 [C_{30}H_{39}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
195
El Ejemplo 71 se preparó a partir de 6-trifluorometil-piridina-3-carbaldehído (Matrix) y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benz-amida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 603 [C_{28}H_{29}F_{3}N_{6}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-[espiro(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il-5-(2'-metil-cicloproano))]-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
196
Se preparó espiro[6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-5-(2'-metil-ciclopro-pano)]-3-carboxaldehído a partir de 1-metil-4-aza-espiro[2.4]heptan-5-ona (Bertus, P.; Szymoniak, J. SYNLETT, 2, 2003, 265-267) y 2-bromo-3-isopropoxi-propenal, en el mismo modo que 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
197 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 72 se preparó a partir de espiro[6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-5-(2'-metil-ciclopropano)]-3-carboxaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 604 [C_{31}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(3-ciclopropil-2-isopropil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
198 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 3-ciclopropil-2-isopropil-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de isobutiramida y ciclopropilamina en el mismo modo que el 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
199 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 73 se preparó a partir de 3-ciclopropil-2-isopropil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 606 [C_{31}H_{39}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-isopropil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
200 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 2-ciclopropil-3-isopropil-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de carboxamida de ciclopropano e isopropilamina en el mismo modo que 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
201 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 74 se preparó a partir de 2-ciclopropil-3-isopropil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 606 [C_{31}H_{39}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-isopropil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
202 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 1-ciclopropil-5-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído a partir de 4-metil-3-oxopentanoato de etilo e hidrocloruro de ciclopropilhidrazina en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
203 
\vskip1.000000\baselineskip
La benzamida del Ejemplo 75 se preparó a partir de 1-ciclopropil-5-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 606 [C_{31}H_{39}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1,5-diisopropil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
204 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 1,5-diisoopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído a partir de 4-metil-3-oxopentanoato de etilo e hidrocloruro de isopropilhidrazina en el mismo modo que 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
205 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 76 se preparó a partir de 1,5-diisoopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 608 [C_{31}H_{41}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
206 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 77 se preparó a partir de 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Maybridge) y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 614 [C_{32}H_{35}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
207 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 3-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de carboxamida de benceno en el mismo modo que el 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
208 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 78 se preparó a partir de 3-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 614 [C_{32}H_{35}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-piridin-4-il-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
209 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 3-metil-2-piridin-4-il-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de piridina-4-carboxamida en el mismo modo que el 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
210 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 79 se preparó a partir de 3-metil-2-piridin-4-il-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 615 [C_{31}H_{34}N_{8}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5-metil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
211 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 5-metil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-4-carbaldehído a partir de acetoacetato de etilo y 2-piridilhidrazina en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
212 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 80 se preparó a partir de 5-metil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 615 [C_{31}H_{34}N_{8}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 81
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-imidazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
213 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de hidrocloruro de acetimidato de etilo y 2,2,2-trifluoroetilamina en el mismo modo que el 3-ciclopropil-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 45).
\vskip1.000000\baselineskip
214 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 81 se preparó a partir de 2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 620 [C_{28}H_{32}F_{3}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82
3-[4-(3-terc-Butil-2-ciclopropil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
215 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 3-terc-butil-2-ciclopropil-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de ciclopropilcarboxamida y terc-butilamina en el mismo modo que el 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
\vskip1.000000\baselineskip
216 
\vskip1.000000\baselineskip
La benzamida del Ejemplo 82 se preparó a partir de 3-terc-butil-2-ciclopropil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 620 [C_{32}H_{41}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 83
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
217
Se preparó 1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído a partir de acetoacetato de etilo y ciclohexilhidrazina (TCI) en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
218
El Ejemplo 83 se preparó a partir de 1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 620 [C_{32}H_{41}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
219
El Ejemplo 84 se preparó a partir de 2-morfolin-4-il-tiazol-5-carbaldehído (Bionet) y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 626 [C_{29}H_{35}N_{7}O_{5}S_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-etil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
220
Se preparó 3-etil-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de carboxamida de benceno y etilamina en el mismo modo que el 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
221 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 85 se preparó a partir de 3-etil-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 628 [C_{33}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
222 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído a partir de 3-oxo-pentanoato de etilo y fenilhidrazina en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
\vskip1.000000\baselineskip
223 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 86 se preparó a partir de 5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 628 [C_{33}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87
3-[4-(2-Bencil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
224 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 2-bencil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de 2-fenil-acetamida en el mismo modo que el 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
225 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 87 se preparó a partir de 2-bencil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 628 [C_{33}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
226 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 5-etil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-4-carbaldehído a partir de 3-oxo-pentanoato de etilo y 2-piridilhidrazina en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
227 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 88 se preparó a partir de 5-etil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 629 [C_{32}H_{36}N_{8}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-[espiro(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il-5-ciclohexano)]-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
228 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó espiro[6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-5-ciclohexano]-3-carbaldehído a partir de 1-aza-espiro[4.5]dec-2-ilidenoamina (Buckley, et al. J. Chem. Soc. 1947, 1507) y 2-bromo-3-isopropoxi-propenal en el mismo modo que el ciclopropil-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 45).
229
El Ejemplo 89 se preparó a partir de espiro[6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-5-ciclohexano]-3-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-amino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 592 [C_{30}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-4-metil-benzamida
230
El Ejemplo 90 se preparó a partir de 1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Maybridge) y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 632 [C_{32}H_{34}FN_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclohexil-5-etil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
231
Se preparó 1-ciclohexil-5-etil-1H-pirazol-4-carbaldehído a partir de 3-oxo-pentanoato de etilo y ciclohexilhidrazina (TCI) en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
232
El Ejemplo 91 se preparó a partir de 1-ciclohexil-5-etil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 634 [C_{33}H_{43}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 92
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[5-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzamida
233
Se sometió a reflujo una disolución de 11,2 g (99,0 mmol) de 1-metil-piperid-4-ona y 13,0 g (100 mmol) de Boc-hidrazina en 150 ml de hexanos durante 30 minutos. La disolución caliente se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se permitió enfriar. Los cristales resultantes se aislaron y se recristalizaron a partir de Et_{2}O para proveer 7,2 g de N'-(1-Metil-piperidin-4-ilideno)-hidrazinacarboxilato de terc-butilo como un sólido blanco.
Se añadió una disolución 1M de borano en THF (30 ml) a 2,80 g (12,3 mmol) sólidos de N'-(1-Metil-piperidin-4-ilideno)-hidrazinacarboxilato de terc-butilo. La mezcla se agitó bajo N_{2} durante 16 horas, tras lo cual se añadieron cuidadosamente 40 ml de HCl 6M. La mezcla se calentó hasta 60ºC durante 30 min. La mezcla se concentró in vacuo a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadieron éter de petróleo (200 ml) y NaOH en polvo (5 g), y la mezcla se agitó manualmente durante 30 min. La mezcla se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró cuidadosamente para producir 1,3 g de (1-metil-piperidin-4-il)-hidrazina.
234
Se preparó 5-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído a partir de acetoacetato de etilo y (1-metil-piperidin-4-il)-hidrazina en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
235
El Ejemplo 92 se preparó a partir de 5-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 635 [C_{32}H_{42}N_{8}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-ciclopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
236
Se preparó 5-ciclopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído a partir de 3-ciclopropil-3-oxo-propionato de metilo y fenilhidrazina en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
237
El Ejemplo 93 se preparó a partir de 5-ciclopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 640 [C_{34}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-piridin-2-il-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
238
Se añadió una disolución de bromuro de isopropilmagnesio (2M en Et_{2}O; 36,5 ml, 73,0 mmol) a 4,36 ml (36,6 mmol) de éster monoetílico del ácido malónico en 30 ml de THF bajo N_{2} a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, a temperatura ambiente durante 30 min y luego a 40ºC durante 30 min. La mezcla se enfrió posteriormente hasta 0ºC y se añadió lentamente una disolución de imidazol-1-il-piridin-2-il-metanona (preparada agitando 3,00 g (24,3 mmol) de ácido piridina-2-carboxílico con 4,7 g (29 mmol) de CDI en 30 ml de THF durante 12 h). Se permitió calentar la reacción hasta temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se vertió luego en H_{3}PO_{4} 1M (150 ml) enfriado con hielo. Se añadió NaHCO_{3} sólido a la mezcla hasta que el pH llegó a 7. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} (100 ml) y salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para proveer 2,5 g de 3-oxo-3-piridin-2-il-propionato de etilo como un aceite.
239
Se preparó 1-ciclopropil-5-piridin-2-il-1H-pirazol-4-carbaldehído a partir de 3-oxo-3-piridin-2-il-propionato de etilo y oxalato de ciclopropilhidrazina en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
240
El Ejemplo 94 se preparó a partir de 1-ciclopropil-5-piridin-2-il-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 641 [C_{33}H_{36}N_{8}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 95
3-[4-(3-Bencil-2-etil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
241
Se prepararon 3-bencil-2-etil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 1-bencil-2-etil-1H-imidazol-4-carbaldehído en el mismo modo que 1,2-dietil-5-formilimidazol y 1,2-dietil-4-formilimidazol (Ejemplo 51).
242
El Ejemplo 95 se preparó a partir de 3-bencil-2-etil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 642 [C_{34}H_{39}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96
3-[4-(1-Bencil-2-etil-1H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
243
El Ejemplo 96 se preparó a partir de 1-bencil-2-etil-1H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 95) y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 642 [C_{34}H_{39}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
244 
\newpage
Se preparó 5-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído a partir de 3-oxo-3-metil-pentanoato de etilo y fenilhidrazina en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
245
El Ejemplo 97 se preparó a partir de 5-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 642 [C_{34}H_{39}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[1-(4-metoxi-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
246
El Ejemplo 98 se preparó a partir de 1-(4-metoxi-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Maybridge) y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 644 [C_{33}H_{37}N_{7}O_{5}S+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-ciclopropil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-imidazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-4-metil-benzamida
247
Se preparó 2-ciclopropil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de ciclopropilcarboxamida y 2,2,2-trifluoroetilamina en el mismo modo que el 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
248
El Ejemplo 99 se preparó a partir de 2-ciclopropil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 646 [C_{30}H_{34}F_{3}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-fenilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
249 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 1-metil-2-tiofenil-1H-imidazol (Ohta, S. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 40, 2681-2685) (500 mg; 2,63 mmol) en 5 ml de THF y se enfrió hasta -78ºC, luego se añadió gota a gota n-BuLi (3,29 ml de una disolución 1,6 M en hexanos; 5,26 mmol). La disolución se agitó a -78ºC durante 15 min y luego se añadió gota a gota una disolución de DMF (1,02 ml; 13,1 mmol) en 2 ml de THF. Después de agitar durante 10 min, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la reacción se enfrió rápidamente con NH_{4}Cl saturado acuoso y se diluyó con EtOAc (30 ml) y agua (20 ml). Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró, se concentró y se cromatografió (0 - 5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proveer 458 mg (2,1 0 mmol; 80%) de 1-metil-2-fenilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxaldehído.
250 
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El Ejemplo 100 se preparó a partir de 1-metil-2-fenilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 646 [C_{32}H_{35}N_{7}O_{4}S_{2}+H]^{+}.
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Ejemplo 101
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(1-metil-1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzamida
251 
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Se preparó 3-metil-2-(1-metil-1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de 2-fenil-isobutiramida en el mismo modo que el 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
252 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 101 se preparó a partir de 3-metil-2-(1-metil-1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 656 [C_{35}H_{41}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 102
3-[4-(2-Benciloximetil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida 
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253 
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Se preparó 2-benciloximetil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de 2-benciloxi-acetamida en el mismo modo que el 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
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254 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 102 se preparó a partir de 2-benciloximetil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 658 [C_{34}H_{39}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
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Ejemplo 103
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida 
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255 
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Se preparó 1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbaldehído a partir del éster etílico del ácido 1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (Maybridge) en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
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256 
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El Ejemplo 103 se preparó a partir de 1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 668 [C_{32}H_{32}F_{3}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 104
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[1-(1-terc-butil-piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-4-metil-benzamida
257
A 45,0 g (398 mmol) de 1-metil-piperid-4-ona en 500 ml de acetona se le añadieron gota a gota 60,0 g (423 mmol) de MeI durante 1 h. La mezcla se agitó durante 3 horas, se enfrió hasta 0ºC y se filtró. Los sólidos se lavaron con acetona fría y se secaron para proveer yoduro de 1,1-dimetil-4-oxo-piperidinio como un sólido amarillo (95,3 g).
Se agitó una suspensión de 64,5 g (253 mmol) de yoduro de 1,1-dimetil-4-oxo-piperidinio en 50 ml de agua y 90 ml (860 mmol) de terc-butilamina durante 15 min, momento en el cual se añadió 1,0 ml de Triton B al 40% en MeOH. La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas bajo N_{2} y luego se extrajo con Et_{2}O (4 x 100 ml). La fase acuosa se convirtió a una base con 20 g de NaOH en 20 ml de agua y luego se extrajo adicionalmente con Et_{2}O (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El aceite residual se agitó con 1,5 l de éter de petróleo, que se decantó y concentró. El residuo se destiló al vacío para proveer 1,8 g de 1-terc-butil-piperid-4-ona.
A 1,8 g (11,6 mmol) de 1-terc-butil-piperid-4-ona en 10 ml de hexanos se le añadió Boc-hidrazina (1,59 g, 12,0 mmol) en 75 ml de hexanos. La mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos, se secó en caliente con MgSO_{4}, se filtró todavía en caliente y luego se concentró para proveer 3,0 g de terc-butilo del ácido N'-(1-terc-Butil-piperidin-4-ilideno)-hidrazinacarboxílico.
Se añadió una disolución 1M de borano en THF (28,7 ml, 28,7 mmol) al éster terc-butílico del ácido N'-(1-terc-Butil-piperidin-4-ilideno)-hidrazinacarboxílico. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se añadieron 40 ml de HCl 6M HCl. La mezcla se calentó hasta 60ºC durante 30 min. La mezcla se concentró y se añadieron 200 ml de éter de petróleo, seguidos de NaOH en polvo (5 g). La suspensión se agitó manualmente durante 30 min y luego la mezcla se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró para producir 1,21 g de (1-terc-butil-piperidin-4-il)-hidrazina (1,21 g).
258
Se preparó 1-(1-terc-Butil-piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído a partir de acetoacetato de etilo y (1-terc-butil-piperidin-4-il)-hidrazina en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49).
259
El Ejemplo 104 se preparó a partir de 1-(1-terc-butil-piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 677 [C_{35}H_{48}N_{8}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 105
3-{4-[2-(1-Benciloxi-ciclopropil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
260
Se agitó éster metílico del ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico (Acros; 1,00 g, 8,61 mmol) en 24 ml de THF con 516 mg (12,9 mmol) de NaH (60% en aceite mineral) durante 10 min. Luego se añadieron bromuro de bencilo (1,13 ml, 9,37 mmol) y Bu_{4}I (0,32 g, 0,85 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NH_{4}Cl saturado. El lavado se extrajo una vez con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron (0-50% EtOAc en hexanos) para proveer 774 mg (3,75 mmol) de éster metílico del ácido 1-benciloxi-ciclopropanocarboxílico que se disolvió en 14 ml de 1:1 EtOH/THF. Se añadió hidróxido de sodio (1M, 5,63 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas. Después de concentrar, se añadieron 5 ml de agua y la disolución se extrajo una vez con Et_{2}O. La capa acuosa se ajustó luego hasta un pH de 3 con HCl y la suspensión se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proveer 723 mg de ácido 1-benciloxi-ciclopropanocarboxílico. Al ácido anterior (3,76 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 2,82 ml (5,64 mmol) de cloruro de oxalilo 2M en CH_{2}Cl_{2} y una gota de DMF. Después de agitar durante 15 min, la mezcla se concentró y se redisolvió en 4 ml de MTBE y 0,15 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió hidróxido de amonio (28% en agua; 0,78 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min, tras lo cual se añadió 1 ml de NaHCO_{3} saturado. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proveer 550 mg de la amida del ácido 1-benciloxi-ciclopropanocarboxílico como un aceite amarillo.
261
Se preparó 2-(1-benciloxi-ciclopropil)-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de la amida del ácido 1-benciloxi-ciclopropanocarboxílico en el mismo modo que el 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
262
El Ejemplo 105 se preparó a partir de 2-(1-benciloxi-ciclopropil)-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 684 [C_{36}H_{41}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
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Ejemplo 106
3-{4-[2-(2-Benciloxi-1,1-dimetil-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
263
Se trató éster metílico del ácido 3-hidroxi-2,2-dimetil-propiónico (3,00 g, 22,7 mmol) en 40 ml de THF a 0ºC con 1,0 g (25 mmol) de NaH al 60% en aceite mineral durante 20 min. Se añadió bromuro de bencilo (2,97 ml, 25,0 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante toda la noche, se añadieron 30 ml de agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en 40 ml de EtOH, se añadieron 28 ml de NaOH 2M y la mezcla se calentó hasta 80ºC durante 12 horas. La mezcla se enfrió, se neutralizó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron, concentraron y cromatografiaron (10-100% EtOAc en hexanos) para proveer 2,4 g de ácido 3-benciloxi-2,2-dimetil-propiónico.
A una disolución a 0ºC de 2,4 g (11,4 mmol) de ácido 3-benciloxi-2,2-dimetil-propiónico y 1,65 ml (11,5 mmol) de Et_{3}N en 80 ml de cloroformo se le añadió 1,04 ml (11,5 mmol) de cloroformato de etilo. Después de agitar durante 15 min, se pasó gas NH_{3} a través de la disolución durante 5 minutos. La suspensión resultante se eliminó del baño de hielo y se permitió agitar durante toda la noche. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró hasta prácticamente secarse. El residuo resultante se cristalizó a partir de una mezcla de benceno/hexanos (16 ml/40 ml) para proveer 2,3 g de 3-benciloxi-2,2-dimetil-propionamida.
264
Se preparó 2-(2-benciloxi-1,1-dimetil-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído a partir de 3-benciloxi-2,2-dimetil-propionamida en el mismo modo que el 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46).
265
Se preparó Ejemplo 106 a partir de 2-(2-benciloxi-1,1-dimetil-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 700 [C_{37}H_{45}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
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Ejemplo 107
3-{4-[1-(1-Bencil-piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
266
Se preparó 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído a partir de acetoacetato de etilo y (1-bencil-piperidin-4-il)-hidrazina en el mismo modo que el 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 49). Se preparó (1-bencil-piperidin-4-il)-hidrazina a partir de 1-bencil-piperidin-4-ona en el mismo modo que (1-metil-piperidin-4-il)-hidrazina (Ejemplo 92).
267
El Ejemplo 107 se preparó a partir de 1-(1-bencil-piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 711 [C_{38}H_{46}N_{8}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 108
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-{1-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-2-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico 
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268 
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Se preparó ácido N-Boc-4-(2-etoxicarbonil-acetil)-piperidina a partir de N-Boc-piperidina-4-carboxílico en el mismo modo que 3-oxo-3-piridin-2-il-propionato de etilo (Ejemplo 94).
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269 
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Se preparó N-Boc-4-(2-ciclopropil-4-etoxicarbonil-2H-pirazol-3-il)-piperidina a partir de N-Boc-4-(2-etoxicarbonil-acetil)-piperidina y oxalato de ciclopropilhidrazina en el mismo modo que el éster etílico del ácido 5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-carboxílico (Ejemplo 49).
Se añadió una disolución de 1,71 ml (3,42 mmol) de NaOH 2M a 0,540 g (1,49 mmol) N-Boc-4-(2-ciclopropil-4-etoxicarbonil-2H-pirazol-3-il)-piperidina en 15 ml de EtOH. Después de agitar a 60ºC durante 18 horas, la disolución se concentró y se disolvió en 100 ml de EtOAc (100 ml) y 10 ml de 5% HCl (10 ml). El extracto se lavó con 50 ml de salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, concentró y cromatografió (0-100% EtOAc en hexanos) para producir 330 mg de N-Boc-4-(4-carboxi-2-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-piperidina como un polvo blanco.
El ácido anterior (300 mg, 0,894 mmol) se disolvió en 5 ml de THF. A esta disolución se le añadieron 3,58 ml (3,58 mmol) de borano 1M en THF. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla se vertió en 15 ml de HCl al 5%. La disolución se extrajo con 200 ml de EtOAc y el extracto se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió (10-100 EtOAc en hexanos) para producir 120 mg de N-Boc-4-(2-ciclopropil-4-hidroximetil-2H-pirazol-3-il)-piperidina. Este alcohol (100 mg, 0,31 mmol) se agitó durante toda la noche en 10 ml de THF con 270 mg (3,1 mmol) de MnO_{2} activado. La mezcla se filtró y se concentró para proveer 70 mg de N-Boc-4-(2-ciclopropil-4-formil-2H-pirazol-3-il)-piperidina.
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270 
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El Ejemplo 108 se preparó a partir de N-Boc-4-(2-ciclopropil-4-formil-2H-pirazol-3-il)-piperidina y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 747 [C_{38}H_{50}N_{8}O_{6}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 109
Éster bencílico del ácido [[2-(4-{1-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-carbámico
271
Se preparó 5-benciloxicarbonilamino-3-oxo-pentanoato de etilo a partir de N-Cbz-\beta-alanina en el mismo modo que el 3-oxo-3-piridin-2-il-propionato de etilo (Ejemplo 94).
272
Se preparó éster bencílico del ácido [2-(4-formil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-carbámico a partir de 5-benciloxicarbonilamino-3-oxo-pentanoato de etilo en el mismo modo que la N-Boc-4-(2-ciclopropil-4-formil-2H-pirazol-3-il)-piperidina (Ejemplo 108).
273
El Ejemplo 109 se preparó a partir del éster bencílico del ácido [2-(4-formil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-carbámico y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 777 [C_{41}H_{44}N_{8}O_{6}S+H]^{+}.
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Ejemplo 110
N-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
274
Se preparó 3-azido-N-(5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida a partir del ácido 3-azido-4-metilbenzoico (US 04/102492) y 5-terc-butil-2-metoxi-fenilamina en el mismo modo que la 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida (Ejemplo 15).
275
El Ejemplo 110 se preparó a partir de 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46) y 3-azido-N-(5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 485 [C_{28}H_{32}N_{6}O_{2}+H]^{+}.
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Ejemplo 111
N-(5-terc-Butil-3-ciano-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
276
Se preparó 3-azido-N-(5-terc-butil-3-ciano-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida a partir de ácido 3-azido-4-metil benzoico (US 04/102492) y 3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-benzonitrilo en el mismo modo que la 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida (Ejemplo 15).
277
El Ejemplo 111 se preparó a partir de 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46) y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-ciano-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 510 [C_{29}H_{31}N_{7}O_{2}+H]^{+}.
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Ejemplo 112
N-(5-terc-Butil-2-metansulfinil-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
278
Se preparó 3-azido-N-(5-terc-butil-2-metansulfinil-fenil)-4-metil-benzamida a partir de ácido 3-azido-4-metil benzoico (US 04/102492) y 5-terc-butil-2-metansulfinil-fenilamina en el mismo modo que la 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida (Ejemplo 15).
279
El Ejemplo 112 se preparó a partir de 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46) y 3-azido-N-(5-terc-butil-2-metansulfinil-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 517 [C_{28}H_{32}N_{6}O_{2}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metil-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
280
Se preparó 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metil-fenil)-4-metil-benzamida a partir de ácido 3-azido-4-metil benzoico (US 04/102492) y N-(3-Amino-5-terc-butil-2-metil-fenil)-metansulfonamida en el mismo modo que la 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida (Ejemplo 15).
281
El Ejemplo 113 se preparó a partir de 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46) y 3-azido-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metil-fenil)-4-metil-benzamida en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 562 [C_{29}H_{35}N_{7}O_{3}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114
N-[3-Metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-3-[4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
282
El Ejemplo 114 se preparó a partir de 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Maybridge) y 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Ejemplo 33) en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 612 [C_{32}H_{33}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115
3-[4-(3-terc-Butil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
283
El Ejemplo 115 se preparó a partir de 3-terc-butil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 56) y 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Ejemplo 33) en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 578 [C_{29}H_{35}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116
3-[4-(1-Isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
284 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 116 se preparó a partir de 1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 55) y 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Ejemplo 33) en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 578 [C_{29}H_{35}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117
3-[4-(2-Isopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
285 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 117 se preparó a partir de 2-isopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 53) y 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Ejemplo 33) en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 578 [C_{29}H_{35}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118
3-[4-(2-Ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
286 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 118 se preparó a partir de 2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 46) y 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Ejemplo 33) en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 576 [C_{29}H_{33}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 119
3-[4-(2-Ciclobutil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
287 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 119 se puede preparar a partir de 2-ciclobutil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído y 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Ejemplo 33) en el mismo modo que el Ejemplo 39.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120
N-[3-Metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(1-metil-ciclopropil)-3H-imidazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
288 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 120 se preparó a partir de 3-metil-2-(1-metil-ciclopropil)-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 63) y 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Ejemplo 33) en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 590 [C_{30}H_{35}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121
3-[4-(1-Ciclopropil-5-etil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
289 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 121 se preparó a partir de 1-ciclopropil-5-etil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 64) y 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Ejemplo 33) en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 590 [C_{30}H_{35}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 122
3-[4-(1-terc-Butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
290 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 122 se preparó a partir de 1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 69) y 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Ejemplo 33) en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 592 [C_{30}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123
3-[4-(3-terc-Butil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
291 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 123 se preparó a partir de 3-terc-butil-2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 68) y 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Ejemplo 33) en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 592 [C_{30}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124
3-[4-(2-terc-Butil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
292 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 124 se preparó a partir de 2-terc-butil-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 67) y 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Ejemplo 33) en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 592 [C_{30}H_{37}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 125
3-[4-(5-Etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
293 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 125 se preparó a partir de 5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 86) y 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Ejemplo 33) en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 626 [C_{33}H_{35}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126
3-[4-(3-Etil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
294 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 126 se preparó a partir de 3-etil-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 85) y 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Ejemplo 33) en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 626 [C_{33}H_{35}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127
N-[3-Metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(1-metil-1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
295 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 127 se preparó a partir de 3-metil-2-(1-metil-1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-carbaldehído (Ejemplo 101) y 3-azido-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Ejemplo 33) en el mismo modo que el Ejemplo 39. ESI MS m/z 655 [C_{35}H_{39}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 128
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-hidroximetil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
296 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de 386 mg (0,587 mmol) del Ejemplo 102, 185 mg (2,94 mmol) de formato de amonio, 40 mg de Pd/C en 20 ml de MeOH (20 ml) con 0,1 ml (1,2 mmol) de ácido fórmico a TA durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de celita y se concentró para proveer 280 mg del Ejemplo 128. ESI MS m/z 568 [C_{27}H_{33}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-formil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
297 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 128 (400 mg, 0,705 mmol) se disolvió en THF (20 ml) y se añadieron 308 mg de MnO_{2} activado. La reacción se agitó durante 12 horas y luego se filtró a través de celita y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró, concentró y cromatografió (10-100% EtOAc en hexanos) para proveer 200 mg del Ejemplo 129. ESI MS m/z 567 [C_{27}H_{31}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-hidroxi-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
298 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución a 0ºC de 45 mg (0,080 mmol) del Ejemplo 129 en 10 ml de THF se le añadió lentamente 0,11 ml (0,32 mmol) de MeMgBr 3M en Et_{2}O. Se permitió calentar la mezcla hasta TA con agitación durante toda la noche. Se añadió una disolución de HCl al 10% y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se concentraron y se cromatografiaron (0-10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proveer el Ejemplo 129 (45 mg). ESI MS m/z 582 [C_{28}H_{35}N_{7}O_{5}S]^{+}.
\newpage
Ejemplo 131
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(ciclopropil-hidroxi-metil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
299 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución 0ºC de 50 mg (0,088 mmol) del Ejemplo 129 en 5 ml de THF se le añadió lentamente 0,88 ml (0,44 mmol) de bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M en THF). Se permitió calentar la mezcla hasta TA con agitación durante toda la noche. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se concentraron y cromatografiaron (0-10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proveer el Ejemplo 131 (15 mg). ESI MS m/z 609 [C_{30}H_{37}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132
3-[4-(2-Acetil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
300 
\vskip1.000000\baselineskip
A 15 mg (0,026 mmol) del Ejemplo 130 en 5 ml de THF se le añadieron 7,6 mg (0,13 mmol) de MnO_{2} activado. La reacción se agitó durante toda la noche, luego se filtró a través de celita y se concentró para proveer 10 mg del Ejemplo 132. ESI MS m/z 580 [C_{28}H_{33}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133
3-[4-(2-Ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
301 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de TMSCHCN_{2} (1,0 M) a 4,28 g (17,3 mmol) de ácido (4-hidroxi-3,5-dinitro-fenil)-acético en 63 ml de MeCN y 7 ml de MeOH. Después de 2 horas, se añadió 0,8 ml de ácido acético. Después de agitar por 30 min. adicionales, la disolución se concentró y se dividió entre NaHCO_{3} saturado y EtOAc. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proveer el éster metílico del ácido (4-metoxi-3,5-dinitro-fenil)-acético (3,22 g).
Se añadió yoduro de metilo (3,36 ml, 54,0 mmol) a 3,65 g (13,5 mmol) de ácido (4-metoxi-3,5-dinitro-fenil)-acético en 40 ml de DMF a 0ºC. Se añadió cuidadosamente hidruro de sodio (60%; 1,62 g, 40,5 mmol) en porciones. Se permitió calentar la mezcla hasta TA, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos se lavaron con agua y salmuera. Los extractos se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proveer un aceite marrón. Se añadieron hexanos, se arremolinaron alrededor del matraz y se decantaron. Este procedimiento se repitió dos veces y el residuo resultante se secó in vacuo para proveer 2,96 g del éster metílico del ácido 2-(4-metoxi-3,5-dinitro-fenil)-2-metil-propiónico.
A una disolución a 0ºC de 1,30 g (4,35 mmol) del éster metílico del ácido 2-(4-metoxi-3,5-dinitro-fenil)-2-metil-propiónico en 30 ml de THF se le añadieron 17 ml (17 mmol) de DIBAL 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar por 4 horas adicionales, se añadieron lentamente 2 ml de MeOH y luego Na_{2}SO_{4} saturado (2 ml). La suspensión resultante se agitó rápidamente durante 20 min, luego se añadieron 40 ml de EtOAc seguidos de MgSO_{4}. La mezcla resultante se agitó luego a TA durante 30 min adicionales. La mezcla se filtró a través de celita y la torta del filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró para proveer 580 mg de 2-(4-metoxi-3,5-dinitro-fenil)-2-metil-propan-1-ol.
Se disolvió 2-(4-metoxi-3,5-dinitro-fenil)-2-metil-propan-1-ol en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió anhídrido acético seguido de DMAP. La mezcla se agitó durante toda la noche, luego se diluyó en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaSO_{4} 1M, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La disolución de CH_{2}Cl_{2} se secó luego con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proveer ácido acético 2-(4-metoxi-3,5-dinitro-fenil)-2-metil-propiléster (628 mg) como un aceite marrón.
Se disolvió ácido acético 2-(4-metoxi-3,5-dinitro-fenil)-2-metil-propiléster (625 mg, 2,00 mmol) en 10 ml de MeOH. Se añadieron acetato de etilo (10 ml), formato de amonio (1,26 g, 20,0 mmol) y Pd/C (56 mg) y la mezcla se calentó hasta 40ºC durante toda la noche. La mezcla se filtró luego a través de celita entre NaHCO_{3} saturado y EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con salmuera. Los lavados se extrajeron una vez más con EtOAc. Los extractos se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proveer 500 mg de ácido acético 2-(3,5-diamino-4-metoxi-fenil)-2-metil-propiléster.
A una disolución de 500 mg (1,99 mmol) de ácido acético 2-(3,5-diamino-4-metoxi-fenil)-2-metil-propiléster en 10 ml de MTBE se le añadió 0,16 ml (2,0 mmol) de cloruro de metansulfonilo y 0,35 ml (2,0 mmol) de DIPEA. La mezcla se agitó durante toda la noche y luego se lavó con NH_{4}Cl saturado, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa de éter se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, concentró y cromatografió (0-2,5% MeOH (0,05% NH_{4}OH) en CH_{2}Cl_{2}) para proveer 265 mg de 2-(3-amino-5-metansulfonilamino-4-metoxi-fenil)-2-metil-propiléster.
Se añadió cloruro de oxalilo (0,11 ml, 1,3 mmol) a una suspensión en agitación de 148 mg (0,84 mmol) de ácido 3-azido-4-metilbenzoico en 5 ml de 1:1 CH_{2}Cl_{2}/THF seguido de 1 gota de DMF al 10% en THF. Después de agitar durante 1 h, la mezcla ahora homogénea se concentró para proveer un aceite oscuro. El cloruro de ácido se disolvió en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y 185 mg (0,56 mmol) de ácido acético 2-(3-amino-5-metansulfonilamino-4-metoxi-fenil)-2-metil-propiléster junto con 0,2 ml (1,7 mmol) de 2,6-lutidina. La mezcla se agitó durante toda la noche, luego se diluyó con 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHSO_{4} 1M (2x), NaHCO_{3} saturado y salmuera. La porción orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proveer ácido acético 2-[3-(3-azido-4-metil-benzoilamino)-5-metansulfonilamino-4-metoxi-fenil]-2-metil-propiléster (238 mg).
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302 
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A una suspensión en agitación de 49 mg (0,10 mmol) de ácido acético 2-[3-(3-azido-4-metil-benzoilamino)-5-metansulfonilamino-4-metoxi-fenil]-2-metil-propiléster en 1 ml de EtOH se le añadió gota a gota NaOH 4N hasta que se disolvieron los sólidos. Se añadió 2-ciclopropil-5-etinil-1-metil-1H-imidazol (125 mg, 0,855 mmol) seguido de 20 mg (0,1 mmol) de ascorbato sódico en agua. La mezcla se agitó bajo N_{2} y se añadió CuSO_{4} (0,1 M; 0,1 ml, 0,010 mmol). La suspensión se agitó durante toda la noche, luego se diluyó con NH_{4}Cl parcialmente saturado y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera y los lavados se extrajeron una vez mas con EtOAc. Los extractos se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (0-4% MeOH (0,5% NH_{4}OH) en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el producto deseado con un color azul verdoso leve. El producto se redisolvió luego en EtOAc y se lavó nuevamente con NH_{4}Cl con alguna gotas de NH_{4}OH añadido. La capa acuosa se tornó azul y la capa orgánica se lavó una vez más con NH_{4}Cl/NH_{4}OH y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó luego con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proveer el Ejemplo 133 (83 mg). ESI MS m/z 594 [C_{29}H_{35}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 134
N-[5-(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil]-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(1-metil-ciclopropil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida 
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303 
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El Ejemplo 134 se preparó en el mismo modo que la 3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-metano-sulfonilamino-2-metoxi-fenil]-4-metil-benzamida (Ejemplo 133) con 1,5 equivalentes de 5-etinil-1-metil-2-(1-metil-ciclopropil)-1H-imidazol. ESI MS m/z 608 [C_{30}H_{37}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
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Ejemplo 135
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5-metil-1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida 
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304 
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El Ejemplo 107 (210 mg; 0,30 mmol) y Pd/C al 10% (65 mg) se agitaron en 6 ml de MeOH con 1g de formato de amonio durante 8 horas. La mezcla se filtró luego a través de Celita y se concentró. El residuo resultante se dividió entre agua (5 ml) y EtOAc (100 ml). Se añadieron salmuera (20 ml) y NaHCO_{3} saturado y se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para producir el Ejemplo 135 (125 mg; 68%). ESI MS m/z 621 [C_{31}H_{40}N_{8}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 136
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-piperazin-1-il-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida 
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305 
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Se agitó una mezcla del Ejemplo 57 (100 mg, 0,14 mmol) y 40 mg de Pd(OH)_{2} en 10 ml de MeOH bajo una atmósfera de H_{2} durante 72 horas. La mezcla se filtró a través de Celita y se concentró para proveer el Ejemplo 136. MS m/z 622 [C_{30}H_{39}N_{9}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 137
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(1-metil-2-piperazin-1-il-1H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
306
El Ejemplo 137 se preparó a partir del Ejemplo 58 en el mismo modo que el Ejemplo 136. ESI MS m/z 622 [C_{30}H_{39}N_{9}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 138
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
307
Se agitó una disolución de 190 mg (0,28 mmol) del Ejemplo 105 en 2 ml de EtOH sobre 30 mg de Pd/C bajo una atmósfera de H_{2} durante 3,5 horas. Se añadió HCl concentrado (0,027 ml, 0,33 mmol) a la mezcla, se calentó la temperatura hasta 40ºC y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se enfrió y se filtró a través de celita. La torta del filtro se lavó con CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proveer el Ejemplo 138 (130 mg). ESI MS m/z 594 [C_{29}H_{35}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 139
Hidrocloruro de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-etil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
308
Se agitó el Ejemplo 96 (120 mg; 0,187 mmol) con 15 ml de MeOH, 4 gotas de HCl concentrado y 25 mg de Pd/C. La mezcla se agitó luego durante 20 horas bajo una atmósfera de H_{2} a 50ºC. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y se concentró. El residuo se cristalizó a partir de MeOH/Et_{2}O para proveer 93 mg (0,16 mmol; 85%) del Ejemplo 138 como la sal de hidrocloruro. ESI MS m/z 552 [C_{27}H_{33}N_{7}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 139
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-metansulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida 
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309 
\vskip1.000000\baselineskip
Al Ejemplo 25 (250 mg, 0,43 mmol) en 10 ml de MeOH (10 ml) se le añadieron 790 mg (2,6 mmol) de oxona en 10 ml de agua. La mezcla se agitó durante 16 horas antes de dividirse entre CHCl_{3} (10 ml) y agua (10 ml) con 3 ml de NH_{4}OH. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 60 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se cromatografió (25 a 100% EtOAc en hexanos) para proveer el Ejemplo 139 (216 mg).ESI MS m/z 616 [C_{27}H_{33}N_{7}O_{6}S_{2}+H]^{+}.
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Ejemplo 140
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida 
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310 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 140 se preparó a partir del Ejemplo 30 en el mismo modo que el Ejemplo 139.ESI MS m/z 658 [C_{30}H_{39}N_{7}O_{6}S_{2}+H]^{+}.
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Ejemplo 141
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-metansulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida 
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311 
\vskip1.000000\baselineskip
Al Ejemplo 25 (410 mg, 0,69 mmol) en 10 ml de MeOH (10 ml) se le añadieron 370 mg (1,2 mmol) de oxona en 10 ml de agua. La mezcla se agitó a 0ºC durante 22 horas antes de dividirse entre CHCl_{3} (10 ml) y agua (10 ml) con 3 ml de NH_{4}OH. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 60 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se cromatografió (85 a 100% EtOAc en hexanos) para proveer el Ejemplo 141 (360 mg). ESI MS m/z 601 [C_{27}H_{33}N_{7}O_{5}S_{2}+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 142
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(hidroxi-fenil-metil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida 
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312 
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A una disolución de 30 mg (0,047 mmol) del Ejemplo 35 en 2 ml de EtOH se le añadieron 7 mg (0,18 mmol) de NaBH_{4}. Después de agitar durante 2 horas, se añadieron 2 ml de agua y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron para proveer 17 mg del Ejemplo 142. ESI MS m/z 645 [C_{33}H_{37}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
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Ejemplo 143
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida 
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313 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 143 se preparó a partir del Ejemplo 30 en el mismo modo que el Ejemplo 142. ESI MS m/z 624 [C_{31}H_{41}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
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Ejemplo 144
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida 
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314 
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A una disolución del Ejemplo 108 (50 mg, 0,067 mmol) en 2 ml de MeOH se le añadió HCl 2M (5 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (50 ml), salmuera (50 ml) y se secó con MgSO_{4}. La mezcla se filtró, concentró y cromatografió (10:1 CH_{2}Cl_{2}:MeOH con 1% Et_{3}N) para producir el Ejemplo 144 (10 mg). MS m/z 647 [C_{33}H_{42}N_{8}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 145
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
315
El Ejemplo 106 (250 mg, 0,36 mmol) y 50 mg de Pd/C (5%) se agitaron en 10 ml de MeOH bajo una atmósfera de H_{2} durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla celita, se concentró y se cromatografió (10-100% EtOAc en hexanos) para producir el Ejemplo 145 (15 mg). ESI MS m/z 610 [C_{30}H_{39}N_{7}O_{5}S+H]^{+}.
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Ejemplo 146
3-{4-[5-(2-Amino-etil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
316
A una disolución de 800 mg (1,03 mmol) del Ejemplo 109 en MeOH (40 ml) se le añadieron 3,6 g de NH_{4}CO_{2} y 150 mg de Pd/C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtró a través de celita y se concentró. El residuo resultante se absorbió en EtOAc (250 ml) y se lavó con una disolución de agua (10 ml) NaHCO_{3} saturado (50 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir los 655 mg del Ejemplo 146 (1,01 mmol). MS m/z 643 [C_{33}H_{38}N_{8}O_{4}S + H]^{+}.
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Ejemplo 147
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[5-(2-dimetilamino-etil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
317
El Ejemplo 146 (250 mg, 0,389 mmol) se disolvió en 10 ml de MeOH. Se añadieron formalina (0,6 ml de formaldehído acuoso al 37%) y 200 mg de Pd/C. La mezcla se agitó bajo 1 atm de H_{2} durante 48 horas, se filtró a través de Celita, se concentró y purificó por cromatografía (0 a 10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}; 0,5% NH_{4}OH) para producir el Ejemplo 147 (120 mg). MS m/z 671 [C_{35}H_{42}N_{8}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 148
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
318
El Ejemplo 146 (270 mg, 0,42 mmol) se disolvió en 8 ml de DMF seguidos de 0,25 ml (2,1 mmol) de 2,6-lutidina y 600 mg (2,3 mmol) de 1-bromo-2-(2-bromo-etoxi)-etano. La mezcla se agitó a 80ºC durante 12 horas, luego se disolvió en EtOAc (300 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. La porción orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, concentró y cromatografió (0 a 10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}; 0,5% NH_{4}OH) para producir el Ejemplo 148 (52 mg). MS m/z 713 [C_{37}H_{44}N_{8}O_{5}S+H]^{+}.
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Ejemplo 149
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida
319
Se agitó una disolución de 2-bromo-1-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-etanona (829 mg; 2,97 mmol) y éster metílico del ácido 3-amino-4-metil benzoico en 6 ml de EtOH a 75ºC durante 6 horas. La mezcla se enfrió y el precipitado resultante se filtró y se lavó con EtOH frío para proveer 564 mg (1,55 mmol; 52%) del éster metílico del ácido 4-metil-3-[2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-etilamino]-benzoico como un polvo blanco.
Una suspensión de 380 mg (1,05 mmol) de éster metílico del ácido 4-metil-3-[2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-etilamino]-benzoico y 203 mg (2,09 mmol) de KSCN en 4 ml de HOAc se agitó a 100ºC durante 4 horas, momento en el cual se formó un precipitado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó con MeOH frío para proveer 283 mg de éster metílico del ácido 3-[2-mercapto-4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzoico (0,70 mmol; 67%). ESI MS m/z 405 [C_{22}H_{20}N_{4}O_{2}S+H]^{+}.
A 1 ml de 20% HNO_{3} se le añadieron 28 mg de HNO_{2}. Esta mezcla se añadió luego a éster metílico del ácido 3-[2-mercapto-4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzoico (280 mg; 0,69 mmol) suspendido en 5 ml de HOAc con agitación rápida en 15 min. Después de agitar durante otros 5 min, la disolución se vertió en agua enfriada con hielo. El pH se ajustó hasta aproximadamente 7 con NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó una vez con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo resultante se cromatografió (5-60% EtOAc en hexanos) para proveer 210 mg (0,56 mmol; 82%) de éster metílico del ácido 4-metil-3-[4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzoico. ESI MS m/z 373 [C_{22}H_{20}N_{4}O_{2}+H]^{+}.
A 119 mg (0,32 mmol) de N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metano-sulfonamida en 4 ml de THF a -78 C se le añadió lentamente 0,42 ml de n-BuLi 1,6 M en hexanos (0,67 mmol). Se eliminó el baño frío, la mezcla se agitó durante 30 min. y se añadió 0,34 ml de LHMDS 1M en THF (0,34 mmol) a la disolución púrpura resultante. Se añadió THF según fue necesario para facilitar la agitación y la suspensión púrpura se transfirió lentamente vía una jeringa a una disolución en agitación de éster metílico del ácido 4-metil-3-[4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzoico en 2 ml de THF a 0ºC. Después de 20 min se añadió MeOH frío y la disolución se dividió entre NH_{4}Cl parcialmente saturado y EtOAc. La capa de EtOAc se lavó luego con salmuera. Los lavados se extrajeron una vez con EtOAc y los extractos se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentraron. La cromatografía (0-3,5% (MeOH con 5% NH4OH) en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el Ejemplo 149. ESI MS m/z 613 [C_{33}H_{36}N_{6}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 150
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
320
El Ejemplo 150 se preparó a partir de 2-tosiloxi-1-(5-metil-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-etanona (Singh, S. P. et al, J. Indian Chem. Soc., 1997, 74, 940-942) en el mismo modo que el Ejemplo 149. ESI MS m/z 579 [C_{30}H_{38}N_{6}O_{4}S+
H]^{+}.
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Ejemplo 151
3-[4-(5-Etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-[3-metan-ulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
321
A una disolución a 0ºC de 7,55 (37,7 mmol) de 5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Ejemplo 86) en THF anhidro (100 ml) bajo N_{2} se le añadieron, durante 5 minutos, 15,7 (47,1 mmol) de MeMgBr 3,0 M en Et_{2}O. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas, luego se añadieron 25 ml de NH_{4}Cl al 5% y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (70 ml) y el extracto se lavó con NaCl saturado (15 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir 1-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-etanol (7,91 g). ESI MS m/z 217 [C_{13}H_{16}N_{2}O+H]^{+}.
Se agitó una disolución de 7,9 g (36,5 mmol) de 1-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-etanol en 100 ml de THF a TA en 24 g de MnO_{2} activado durante 23 horas. La mezcla se filtró a través de Celita y se concentró para producir 1-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-etanona (7,71 g). ESI MS m/z 215 [C_{13}H_{14}N_{2}O^{+}H]^{+}.
A una disolución de 5,40 g (25,3 mmol) de 1-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-etanona en HOAc (30 ml) se le añadió HBr en HOAc (30 ml). Se añadió bromo (1,42 ml, 27,7 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a TA durante 45 minutos y se vertió en agua helada (500 ml). El líquido se decantó y el residuo restante se lavó con agua, luego se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir 7,20 g de 2-bromo-1-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-etanona.
Se calentó una disolución de 7,20 g (24,6 mmol) de 2-bromo-1-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-etanona y 8,52 g (51,6 mmol) de éster metílico del ácido 3-amino-4-metilbenzoico en EtOH (30 ml) hasta 75ºC durante 16 horas. La disolución se enfrió y se permitió reposar a TA durante 6 horas. Los sólidos se filtraron y se lavaron con EtOH frío para proveer éster metílico del ácido 3-[2-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-etilamino]-4-metil-benzoico como un polvo blanco (3,75 g). ESI MS m/z 378 [C_{22}H_{23}N_{3}O_{3}+H]^{+}.
Se agitó una suspensión de 3,75 g (9,94 mmol) de éster metílico del ácido 3-[2-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-etilamino]-4-metil-benzoico y 2,9 g (30 mmol) de KSCN en 25 ml de HOAc a 100ºC durante 4 horas. Se permitió enfriar la mezcla durante toda la noche antes de filtrar y lavar con MeOH frío. Los sólidos se secaron para proveer 2,65 g de éster metílico del ácido 3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-2-mercapto-imidazol-1-il]-4-metil-benzoico como un sólido color marfil. ESI MS m/z 419 [C_{23}H_{22}N_{4}O_{2}S+H]^{+}.
El tioimidazol anterior (2,65 g, 6,33 mmol) se suspendió en 5 ml de HOAc y 0,63 ml de agua y se calentó hasta 35ºC. Se añadió peróxido de hidrógeno (2,36 g, 20,8 mmol) durante 15 minutos. Después de calentar a 40ºC durante 35 minutos, la mezcla se enfrió hasta 25ºC y se enfrió rápidamente con Na_{2}SO_{3} al 10% (1 ml). Después de 15 min, se añadió NH_{4}OH concentrado (20 ml) y el sólido anaranjado gomoso resultante se lavó con agua, luego se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se cromatografió (10 a 80% EtOAc en hexanos). Las fracciones deseadas se agitaron en DCM con resina PS-TBD y carbón decolorante, se filtró a través de Celita y se concentró para producir 1,85 g de éster metílico del ácido 3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzoico. ESI MS m/z 387 [C_{23}H_{22}N_{4}O_{2}+H]^{+}.
A una disolución de 70 mg (0,25 mmol) de N-[3-amino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-metansulfonamida en 5 ml de THF bajo N_{2} se le añadió 1,04 ml de LHMDS (1,0 M). La mezcla se agitó a TA durante 15 minutos, momento en el cual se añadió una disolución de éster metílico del ácido 3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzoico (100 mg, 0,026 mmol) en 5 ml de THF (5 ml). Después de agitar durante 45 minutos, se añadieron 10 ml de NaHCO_{3} saturado. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió (30 a 100% EtOAc en hexanos) para producir el Ejemplo 151 (69 mg). ESI MS m/z 625 [C_{34}H_{36}N_{6}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 152
N-(5-terc-Butil-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
322
El Ejemplo 152 se preparó a partir de 5-terc-butil-2-metil-piridin-3-ilamina (véase la solicitud provisional estadounidense 60/567.693) y éster metílico del ácido 3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzoico (Ejemplo 151) en el mismo modo que el Ejemplo 151. ESI MS m/z 519 [C_{32}H_{34}N_{6}O+H]^{+}.
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Ejemplo 153
N-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida 
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323
El Ejemplo 153 se preparó a partir de 5-terc-butil-2-metoxi-fenilamina y éster metílico del ácido 3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzoico (Ejemplo 151) en el mismo modo que el Ejemplo 151. ESI MS m/z 534 [C_{33}H_{35}N_{5}O_{2}+H]^{+}.
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Ejemplo 154
3-[4-(5-Etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-4-metil-benzamida
324
El Ejemplo 154 se preparó a partir de 2-metoxi-5-trifluorometil-fenilamina y éster metílico del ácido 3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzoico (Ejemplo 151) en el mismo modo que el Ejemplo 151. ESI MS m/z 546 [C_{30}H_{26}F_{3}N_{5}O_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 155
N-(5-terc-Butil-3-ciano-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
325
El Ejemplo 155 se preparó a partir de 3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-benzonitrilo y éster metílico del ácido 3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzoico (Ejemplo 151) en el mismo modo que el Ejemplo 151. ESI MS m/z 559 [C_{34}H_{34}N_{6}O_{2}+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156
N-(5-terc-Butil-2-metansulfinil-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
326
El Ejemplo 156 se preparó a partir de 5-terc-butil-2-metansulfinil-fenilamina y éster metílico del ácido 3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzoico (Ejemplo 151) en el mismo modo que el Ejemplo 151. ESI MS m/z 566 [C_{33}H_{35}N_{5}O_{2}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 157
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metil-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
327 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 157 se preparó a partir de N-(3-amino-5-terc-butil-2-metil-fenil)-metansulfonamida y éster metílico del ácido 3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzoico (Ejemplo 151) en el mismo modo que el Ejemplo 151. ESI MS m/z 611 [C_{34}H_{38}N_{6}O_{3}S+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
328 
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El Ejemplo 158 se preparó a partir de N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metansulfonamida y éster metílico del ácido 3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzoico (Ejemplo 151) en el mismo modo que el Ejemplo 151. ESI MS m/z 627 [C_{34}H_{38}N_{6}O_{4}S+H]^{+}.
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Ejemplo 159
3-[4-(5-Etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(3-metan-ulfonilamino-2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
329 
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 159 se preparó a partir de N-(3-amino-2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-metansulfonamida y éster metílico del ácido 3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzoico (Ejemplo 151) en el mismo modo que el Ejemplo 151. ESI MS m/z 639 [C_{31}H_{29}F_{3}N_{6}O_{4}S+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 160
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
330 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de hidrobromuro de 2-bromo-1-piridin-3-il-etanona (Barlin, G. B. et al. Australian J. Chem, 1989, 1735) (500 mg, 1,78 mmol) en 2 ml de EtOH se le añadió éster metílico del ácido 3-amino-4-metil-benzoico (Lancaster; 294 mg, 1,78 mmol) y NaHCO_{3} (750 mg, 8,9 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró luego y se lavó con MeOH, luego el filtrado se concentró hasta un volumen pequeño y se disolvió en EtOAc. La suspensión de EtOAc se lavó con agua y salmuera, y los lavados se extrajeron una vez más con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron, concentraron y cromatografiaron (0-5% MeOH en diclorometano) para proveer 84,5 mg de éster metílico del ácido 4-metil-3-(2-oxo-2-piridin-3-il-etilamino)-
benzoico.
Se calentó una mezcla de éster metílico del ácido 4-metil-3-(2-oxo-2-piridin-3-il-etilamino)-benzoico (84,5 mg; 0,297 mmol) y KSCN (58 mg; 0,59 mmol) en 1,5 ml de HOAc hasta 100ºC durante 2 horas. La mezcla se vertió luego en agua y se llevó cuidadosamente hasta pH 8 con NaOH. La mezcla se extrajo inmediatamente con EtOAc y el extracto se lavó con salmuera. Los lavados se extrajeron una vez con EtOAc y los extractos combinados se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proveer éster metílico del ácido 3-(2-mercapto-4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-4-metil-benzoico (90 mg; 0,28 mmol; 93%). ESI MS m/z 326 [C_{17}H_{15}N_{3}O_{2}S + H]^{+}.
A una suspensión de 85 mg (0,261 mmol) de éster metílico del ácido 3-(2-mercapto-4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-4-metil-benzoico en 1,8 ml de agua se le añadió 0,68 ml de HNO_{3} concentrado y 2 mg de NaNO_{2}. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió NaOH 4N hasta que se alcanzó un pH de aproximadamente 10. La mezcla se agitó durante 30 min, luego se añadió HOAc hasta que el pH llegó a aproximadamente 6. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para proveer 16 mg (0,057 mmol; 22%) de ácido 4-metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-benzoico.
Se disolvieron ácido 4-metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-benzoico (15 mg; 0,054 mmol), N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metano-sulfonamida (29 mg; 0,11) y HATU (49 mg; 0,11 mmol) en 1 ml de DMF, y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Luego se añadió diisopropiletilamina (19 \muL; 0,11 mmol), se eliminó el baño frío y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se vertió luego en agua y se extrajo con EtOAc. La porción orgánica se lavó con NaHCO_{3} y salmuera, y los lavados se extrajeron una vez con EtOAc. Los extractos se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (0-6,5% MeOH/0,5% NH_{4}OH en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 23 mg (0,043 mmol; 80%) del Ejemplo 160. ESI MS m/z 534 [C_{28}H_{31}N_{5}O_{4}S + H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 161
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[6-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
331
El Ejemplo 1 (500 mg, 0,88 mmol), Ph_{3}As (27 mg, 0,088 mmol) y CsF (295 mg, 1,93 mmol) se combinaron en NMP (2,5 ml) y se desgasificaron por el método de congelación-deshielo. Se añadieron 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (pocos cristales), Pd_{2}(dba)_{3} (20 mg, 0,022 mmol) y estaños de tributilvinilo (310 \muL, 1,06 mmol) y la reacción se calentó a 70ºC durante toda la noche. Se añadieron Ph_{3}As adicional (27 mg, 0,088 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (20 mg, 0,022 mmol) y la reacción se calentó a 70ºC durante toda la noche. Se agregaron agua y EtOAc y se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto, N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-vinil-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida, se utilizó sin purificación en la etapa siguiente. ESI MS m/z 561 [C_{29}H_{32}N_{6}O_{4}S + H]^{+}.
La vinilpiridina (300 mg) impura anterior se disolvió en EtOH (5 ml). Se añadieron morfolina (120 microL) y HOAc (3 gotas) y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 50ºC durante toda la noche. La reacción se evaporó y cromatografió (3% hidróxido de amonio, 10% MeOH, 20% cloroformo, 67% EtOAc) y el producto que contenía las fracciones se evaporó. El residuo se purificó adicionalmente por HPLC semi-preparativa para proveer el Ejemplo 161 (21 mg). ESI MS m/z 648 [C_{33}H_{41}N_{7}O_{5}S + H]^{+}.
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Ejemplo 162
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[6-(2-metilamino-etil)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzamida
332
El Ejemplo 162 se preparó a partir de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-vinil-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida (Ejemplo 151) y metilamina en el mismo modo que el Ejemplo 151. ESI MS m/z 592 [C_{30}H_{37}N_{7}O_{4}S + H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 163
N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2-dimetilamino-etil)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-4-metil-benzamida
333
El Ejemplo 163 se preparó a partir de N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-vinil-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida (Ejemplo 151) y dimetilamina en el mismo modo que el Ejemplo 151. ESI MS m/z 606 [C_{31}H_{39}N_{7}O_{4}S + H]^{+}.
Métodos de uso
De acuerdo con la invención, se proveen métodos nuevos para usar los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos descritos en la presente bloquean eficazmente la producción de citocinas inflamatorias de las células. La inhibición de la producción de citocina es un medio atractivo para prevenir y tratar una variedad de enfermedades mediadas por citocinas o condiciones asociadas con la producción excesiva de citocinas, p. ej., enfermedades y afecciones patológicas que implican inflamación. Por lo tanto, los compuestos son útiles para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en la sección de Antecedentes, incluyendo las siguientes afecciones y enfermedades:
osteoartritis, aterosclerosis, dermatitis de contacto, enfermedades de resorción ósea, lesión por, asma, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, enfermedad injerto contra huésped, lupus eritematoso sistémico y diabetes mellitus insulino-dependiente, artritis reumatoide, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, diabetes, enfermedades intestinales inflamatorias, dolor agudo y crónico como también síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular, apoplejías, infarto de miocardio, solo o posterior a una terapia trombolítica, lesión térmica, síndrome disneico agudo del adulto (ARDS), daño multiorgánico secundario a trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, síndromes asociados con hemodiálisis, leucoféresis, síndromes asociados con la transfusión de granulocitos y entrerocolitis necrotizante, complicaciones que incluyen restenosis posterior a angioplastia coronaria transluminal percutánea, artritis traumática, sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica e insuficiencia cardiaca congestiva. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para la terapia anticoagulante o fibrinolítica (y las enfermedades o afecciones relacionadas con dicha terapia), tal como se describe en la solicitud provisional nº 60/403.422.
Los compuestos de la invención son también inhibidores de p38 MAP cinasa. La actividad se puede demostrar usando los métodos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Branger et al, (2002) J Immunol. 168: 4070-4077. Tal como se ha descrito en los Antecedentes de la invención, los compuestos de la invención serán por lo tanto útiles para tratar, además de enfermedades inflamatorias, enfermedades oncológicas. Estas enfermedades incluyen, aunque sin limitarse a ello, tumores sólidos, tales como cánceres de mama, vías respiratorias, cerebro, órganos reproductivos, tubo digestivo, vías urinarias, ojo, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, glándulas paratiroideas y sus metástasis a distancia. Esos trastornos incluyen también linfomas, sarcomas y leucemias
Ejemplos de cáncer de mama incluyen, aunque sin limitarse a ello, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.
Ejemplos de cánceres de las vías respiratorias incluyen, aunque sin limitarse a ello, carcinoma pulmonar de células pequeñas y no pequeñas, como así también adenoma bronquial y mesotelioma y blastoma pleuropulmonar.
Ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, aunque sin limitarse a ello, glioma del tronco encefálico, óptico e hipotalámico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, como así también tumor hipofisario, neuroectodérmico y pineal.
Ejemplos de tumores del sistema nervioso periférico incluyen, aunque sin limitarse a ello, neuroblastoma, ganglioneuroblastoma y tumores de la vaina del nervio periférico.
Ejemplos de tumores del sistema endocrino y exocrino incluyen, aunque sin limitarse a ello, carcinoma de tiroides, carcinoma adrenocortical, feocromocitoma y tumores carcinoides.
Tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, aunque sin limitarse a ello, cáncer de próstata y testicular.
Tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, aunque sin limitarse a ello, cáncer endometrial, cervical, ovárico, vaginal y vulvar, como así también sarcoma del útero.
Tumores del tubo digestivo incluyen, aunque sin limitarse a ello, cánceres anal, de colon, colorrectal, esofágico, vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, intestino delgado y glándulas salivales.
Tumores de las vías urinarias incluyen, aunque sin limitarse a ello, cánceres de vejiga, pene, riñón, pelvis renal, uréter y uretral.
Cánceres oculares incluyen, aunque sin limitarse a ello, melanoma intraocular y retinoblastoma.
Ejemplos de cáncer de hígado incluyen, aunque sin limitarse a ello, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar), hepatoblastoma, colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepático) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Cánceres de piel incluyen, aunque sin limitarse a ello, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel no melanoma.
Cánceres de cuello y cabeza incluyen, aunque sin limitarse a ello, cáncer laríngeo/hipofaríngeo/nasofaríngeo/
orofaríngeo y cáncer labial o de la cavidad bucal.
Linfomas incluyen, aunque sin limitarse a ello, linfoma relacionado con sida, linfoma no Hodgkin, linfoma Hodgkin, linfoma cutáneo de células T y linfoma del sistema nervioso central.
Sarcomas incluyen, aunque sin limitarse a ello, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, sarcoma de Ewings, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, angiosarcoma y rabdomiosarcoma. Las leucemias incluyen, aunque sin limitarse a ello, leucemia de mieloma agudo, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de células vellosas.
Discrasias celulares en plasma incluyen, aunque sin limitarse a ello, mieloma múltiple y macroglobulinemia de Waldenstrom.
Estos trastornos han sido caracterizados en seres humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos y pueden tratarse con las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Para uso terapéutico, los compuestos se pueden administrar en cualquier forma de dosificación convencional, en cualquier modo convencional. Las rutas de administración incluyen, aunque sin limitarse a ello, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrasinovial, por infusión, sublingual, transdérmica, oral, tópica o por inhalación. Los modos preferidos de administración son oral e intravenoso.
Los compuestos se pueden administrar solos o en combinación con adyuvantes que mejoran la estabilidad de los inhibidores, facilitan la administración de composiciones farmacéuticas que los contienen en determinadas realizaciones, proveen disolución o dispersión aumentada, aumentan la actividad inhibidora, proveen terapia adyuvante y similares, incluyendo otros ingredientes activos. Ventajosamente, dichas terapias de combinación utilizan dosis inferiores de los agentes terapéuticos convencionales, evitando así una posible toxicidad y efectos colaterales adversos incurridos cuando se utilizan esos agentes como monoterapias. Los compuestos anteriormente descritos se pueden combinar físicamente con los agentes terapéuticos convencionales u otros adyuvantes en una única composición farmacéutica. En este sentido, se puede hacer referencia a Cappola et al: solicitud de patente estadounidense nº 09/902.822, PCT/US 01/21860 y solicitud de patente estadounidense nº 10/214.782, cada una incorporada a la presente por referencia en su totalidad. Ventajosamente, los compuestos se pueden administrar entonces juntos en una única forma de dosificación. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichas combinaciones de compuestos contienen por lo menos aproximadamente 5%, pero más preferentemente por lo menos aproximadamente 20%, de un compuesto de la fórmula (I) (p/p) o una de sus combinaciones. El porcentaje óptimo (p/p) de un compuesto de la invención puede variar y está dentro de la incumbencia de aquellos con experiencia en la técnica. Alternativamente, los compuestos se pueden administrar separadamente (ya sea serial o paralelamente). Las dosis separadas permiten una mayor flexibilidad en el régimen de dosificación.
Tal como se mencionó previamente, las formas de dosificación de los compuestos descritos en la presente incluyen vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables conocidos por aquellas personas con experiencia ordinaria en la técnica. Estos vehículos y adyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, sustancias tamponadoras, agua, sales o electrólitos y sustancias basadas en celulosa. Las formas de dosificación preferidas incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, líquidos, disoluciones, suspensiones, emulsiones, pastillas, jarabes, polvos reconstituibles, gránulos, supositorios y parches transdérmicos. Se conocen los métodos para preparar dichas formas de dosificación (véase, por ejemplo, H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ta ed., Lea and Febiger (1990)). Los niveles y requerimientos de dosis son reconocidos en la técnica y las personas con experiencia ordinaria en la técnica los pueden seleccionar entre los métodos disponibles y las técnicas adecuadas para un paciente en particular. En algunas realizaciones, los niveles de dosis están en el intervalo de aproximadamente 1-1000 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Si bien una dosis diaria puede ser suficiente, se pueden suministrar hasta 5 dosis diarias. Para dosis orales, se pueden requerir hasta 2000 mg/día. En este sentido, se puede hacer referencia también a la solicitud provisional estadounidense nº 60/339.249. Como apreciará la persona experimentada en la técnica, se podrán requerir dosis inferiores o superiores, dependiendo de los factores particulares. Por ejemplo, los regímenes de dosificación y tratamiento específicos dependerán de factores tales como el perfil de salud general del paciente, la gravedad y el curso del trastorno del paciente o su disposición, y el criterio del médico que lo esté tratando.
Ensayos biológicos Inhibición de la producción del FNT en células THP
Se puede observar la inhibición de la producción de citocinas midiendo la inhibición del FNT\alpha en células THP estimuladas por lipolisacáridos (por ejemplo, véase W. Prichett et al., 1995, J. Inflammation, 45, 97). Todas las células y reactivos se diluyeron en RPMI 1640 con rojo fenol y L-glutamina, enriquecida con L-glutamina adicional (total: 4 mM), penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml cada uno) y suero bovino fetal (FBS, 3%) (GIBCO, todo conc. final). El ensayo se llevó a cabo bajo condiciones estériles; únicamente el compuesto de prueba no fue estéril. Se elaboraron stocks iniciales en DMSO seguidas de dilución en RPMI 1640 2 veces superior a la concentración del ensayo final. Se añadieron células THP.1 confluentes (2x10^{6} células/ml, conc. final; American Type Culture Company, Rockville, MD) a placas de cultivo de polipropileno con 96 pocillos de fondo redondo (Costar 3790; estéril) que contenían 125 \mul del compuesto de prueba (concentrado 2 veces) o vehículo DMSO (controles, blancos). La concentración de DMSO no excedió 0,2% final. Se permitió preincubar la mezcla celular durante 30 min, 37ºC, 5% CO_{2} antes de la estimulación con lipolisacárido (LPS; 1 \mug/ml final; Siga L-2630, de serotipo E. coli 0111.B4; almacenado como 1 mg/ml de stock en H_{2}O destilada analizada para endotoxina a -80ºC). Los blancos (no estimulados) recibieron vehículo de H_{2}O; el volumen de incubación final fue de 250 \mul. La incubación durante toda la noche (18 - 24 horas) procedió tal como se describió previamente. El ensayo terminó centrifugando las placas durante 5 min, a temperatura ambiente, 1600 rpm (400 x g); los sobrenadantes se transfirieron a placas de 96 pocillos limpias y se almacenaron a -80ºC hasta que se les analizó el FNT\alpha humano mediante un estuche ELISA disponible comercialmente (Biosource #KHC3015, Camarillo, CA). Los datos se analizaron por la regresión no lineal (ecuación de Hill) para generar una curva de dosis-respuesta, usando el sistema de software SAS (SAS institute, Inc., Cary, NC). El valor IC_{50} calculado es la concentración del compuesto de prueba que provocó una disminución de 50% en la producción máxima del FNT\alpha.
Los compuestos de la Tabla I tienen un IC_{50} < 1 uM en este ensayo.
Inhibición de otras citocinas
Por métodos similares, usando células monocíticas de sangre periférica, estímulos apropiados y estuches ELISA disponibles comercialmente (u otro método de detección, tal como radioinmunoensayo), para una citocina particular, se puede demostrar la inhibición de IL-1beta, GM-CSF, IL-6 y IL-8 para los compuestos preferidos (por ejemplo, véase J.C. Lee et al, 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835).

Claims (20)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
334 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que:
Ar^{1} se selecciona entre (i), (ii) y (iii) a continuación:
(i) un carbociclo sustituido con R^{1}, R^{2} y R^{x},
(ii)
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335 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que uno de E o F es nitrógeno y el otro es carbono, R^{1} está covalentemente unido o bien a E o F y, cuando nitrógeno es N-R^{1}, no está presente el enlace doble entre E y F;
(iii)
\vskip1.000000\baselineskip
336 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que c es un anillo benzo condensado al anillo d que es un anillo heterocíclico de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con un grupo oxo (=O) y uno a dos grupos R, siendo cada uno independientemente H o alquilo C1-3;
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, NO_{2}, -N(R^{c})_{2}, J-C(O)-N(R^{c})-, J-S(O)_{m}-N(R^{c})-, alquilo C1-6 S(O)_{m}-, o
R^{1} se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o cicloalcoxilo C3-7, alquiltiol C1-5 o cicloalquiltiol C3-7, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, heterociclo, heterocicloalquilo C1-6, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6 y nitrilo; cada uno de los anteriormente mencionados, cuando es posible, está opcionalmente parcial o totalmente halogenado o está opcionalmente sustituido, además, con alquilsulfonilamino, aminocarboxilo, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo;
R^{2} se selecciona entre:
\quad
hidrógeno, halógeno, nitrilo, alquilo C1-5 S(O)_{m}-, arilo S(O)_{m}, J-O-C(O)-O-, N(R^{c})_{2}-C(O)-(CH_{2})_{n}-, acetilo C1-6, aroilo, alcoxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-5, alquilo C1-5 alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5 y amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5; cada uno de los ya mencionados, cuando es posible, está opcionalmente parcial o totalmente halogenado u opcionalmente también sustituido con alquilo C1-3, alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo;
cada R^{x} se selecciona entre alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-3 y opcionalmente parcial o totalmente halogenado, acilo C1-4, aroilo, alcoxi C1-4, alquilo C1-5
S(O)_{m}-, en los que cada uno puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, alcoxicarbonilo C1-6, carbociclosulfonilo;
cada R^{c} es independientemente hidrógeno o alquilo C1-5;
D, A y B en
337
de la fórmula (I) se seleccionan cada uno independientemente entre N o CH, en los que el átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado con R^{6};
Het es un anillo de heteroarilo o heterocíclico, en el que Het está opcionalmente sustituido con uno a tres R^{5};
m es 0, 1 ó 2;
J se selecciona entre alquilo C1-10 y cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con R^{b};
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, hidroxi, hidroxialquilo C1-5 o amino opcionalmente mono o di-sustituido con alquilo C1-5, arilo o arilalquilo C1-5;
R^{5} es:
\quad
R^{a}, -O-R^{a}, -S(O)_{m}-R^{a}, -N(R^{a})_{2}, -C(O)-R^{a}, -NH(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a}, N(R^{a})_{2}-(CH_{2})_{1-2}-(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a}, -O(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a}, -C(O)-O(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a}, -C(O)(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a}, -C(O)C(O)R^{a}, -C(O)C(O)OR^{a}, -C(O)NHR^{a} o -C(O)NH(CR^{7}R^{8})_{n}-, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, halógeno o hidroxi,
en los que n es 1-5; o
R^{5} es arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con R^{a};
R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, carbociclo, carbocicloalquilo C0-2, arilo, heterociclo, heteroarilo, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, arilamino, arilalquilamino C1-5, diarilamino, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, en los que cada uno de los ya mencionados está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, o R^{a} y R^{b} se seleccionan entre alquilsulfonilamino C1-5, hidroxi, oxo, halógeno, CF_{3}, -CH_{2}-CF_{3,} nitro y nitrilo, en los que cada carbociclo, heterociclo o heteroarilo para R^{a} y R^{b} está opcionalmente sustituido con amino, alquilo C1-3, halógeno o hidroxi; y
X es O o S
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
338
de la fórmula (I) se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
339 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Het es
\vskip1.000000\baselineskip
340 
\vskip1.000000\baselineskip
J se selecciona entre alquilo C1-10, arilo y cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con R^{b};
\newpage
R^{2} se selecciona independientemente entre hidrógeno, J-O-C(O)-O-, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, acetilo C1-6, aroilo, halógeno, metoxicarbonilo, fenilsulfonilo, alquilo C1-5 S(O)_{m}- y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, en los que cada R^{2},cuando es posible, puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
R^{1} se selecciona entre H, alquilo C1-6, alquilo C1-5 S(O)_{m}-, J-S(O)_{m}-N(R^{c})-, alcoxilo C1-5, alquiltiol C1-5, NH_{2}-C(O)-(CH_{2})_{n}-, (R^{c})_{2}N alquilo C1-6, acilo C1-5 NH-, -NH_{2}, -NO_{2}, heteroarilo seleccionado entre pirazol, triazol, imidazol y tetrazol, y nitrilo;
el anillo d es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros, de modo tal que los anillos c y d se condensan para formar lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
341 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que cada R es independientemente H o alquilo C1-3
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi C1-3, alquilo C1-3 y halógeno;
n es 1-4;
R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-8 alquilo C0-2, arilo, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, arilamino, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, arilalquilamino C1-5, alquilsulfonilamino C1-5, hidroxi, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}-CF_{3} nitro, nitrilo, o
R^{a} y R^{b} se seleccionan entre: heterociclo seleccionado entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxanilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, aziridinilo, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, sulfona de pentametileno, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y sulfona de tetrametileno, y heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, indazolilo, triazolilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo, purinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, tubercidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo e imidazo[4,5-b]piridinilo; en los que cada arilo, heterociclo o heteroarilo para R^{a} y R^{b} está opcionalmente sustituido con amino, alquilo C1-3, halógeno o hidroxi; y
X es O.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 y en el que
Ar^{1} se selecciona entre (i) y (ii);
R^{5} es:
a)
R^{a},-O-R^{a}, -S(O)_{m}-R^{a}, -N(R^{a})_{2}, N(R^{a})_{2}-(CH_{2})_{1-2}-, -NH(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a}, -(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a} o -O(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a};
o R^{5} es:
b)
-C(O)-R^{a}, -C(O)-O(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a}, -C(O)(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a}, -C(O)NHR^{a}, -C(O)NH(CR^{7}R^{8})_{n}-, -C(O)C(O)R^{a} o -C(O)C(O)OR^{a};
cada uno de los R^{5} ya mencionados está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, halógeno o hidroxilo, y en el que n es 1-3.
\newpage
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que
Ar^{1} es:
342
o Ar^{1} es ciclobutilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo, cada uno sustituido con un grupo R^{1}, un grupo R^{x} y un grupo R^{2};
R^{1} es nitrilo, NO_{2}, NH_{2}, acilo C1-3 NH-,
J-S(O)_{m}-N(R^{c})-, en el que J es alquilo C1-10, o R^{1} es
343
R^{2} se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, alquilo C1-6 S(O)_{m}-, alcoxi C1-3 y cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3, fluoro y cloro;
R^{6} se selecciona entre hidrógeno y amino;
n es 1-2;
R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilo C0-2, arilo, alcoxi C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, arilamino, arilalquilamino C1-5, acilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, sulfonilamino C1-5, hidroxi, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}-CF_{3} nitro, nitrilo; o R^{a} se selecciona entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, aziridinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; en los que cada arilo, heterociclo o heteroarilo para R^{a} y R^{b} está opcionalmente sustituido con amino, alquilo C1-3, halógeno o hidroxi.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 y en el que
Ar^{1} es
344
R^{1} es:
J-S(O)_{2}-NH-, en el que J es alquilo C1-5, o
R^{1} es nitrilo, NO_{2}, NH_{2} o acilo C1-3 NH-;
en el que R^{x} = R^{2} cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-5, alquilo C1-5 S(O)_{m}-, alcoxi C1-4 y cicloalquilo C3-5 opcionalmente sustituido con alquilo C1-2, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
R^{8} es hidrógeno, metilo, etilo, CH_{2}OH y CH_{2}OCH_{3}.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 y en el que
R^{a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 alquilo C0-2, fenilo, alcoxi C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, arilamino, arilalquilamino C1-5, acilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, hidroxi, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}-CF_{3}; o
R^{a} se selecciona entre morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperidinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, en los que cada fenilo, heterociclo o heteroarilo para R^{a} está opcionalmente sustituido con amino, alquilo C1-3, halógeno o hidroxi.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 y en el que
R^{a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, alcoxi C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, acilamino, arilalquilamino C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, hidroxi, halógeno, -CF_{3}, -CH_{2}-CF_{3}; o
R^{a} se selecciona entre morfolinilo, piperidinilpiperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo y piridinilo, en los que cada fenilo, heterociclo o heteroarilo para R^{a} está opcionalmente sustituido con amino, alquilo C1-3, halógeno o hidroxi.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 y en el que
345
de la fórmula (I) se selecciona entre:
346 
\vskip1.000000\baselineskip
Het es;
\vskip1.000000\baselineskip
347 
\vskip1.000000\baselineskip
Ar^{1} es
348 
\vskip1.000000\baselineskip
349
R^{5} es:
\quad
alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, N(R^{a})_{2}(CH_{2})_{1-2}-, halógeno, alcoxi C1-3, hidroxi, -N(R^{a})_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}-CF_{3}, arilo, -S(O)_{m}-R^{a}, -NH(CR^{7}R^{8})_{n}-R^{a} o -(CR^{7}R^{8})_{n}-N(R^{a})_{2} cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, halógeno o hidroxi,
o R^{5} es -C(O)R^{a}, -C(O)C(O)R^{a}, -C(O)NHR^{a};
R^{a} se selecciona entre hidrógeno, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piridinilo, mono o dialquilamino C_{1-5}, arilamino, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-5 y alcoxi C1-3, en los que cada fenilo o heterociclo para R^{a} está opcionalmente sustituido con amino, alquilo C1-3, halógeno o hidroxilo.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y en el que cuando
350
es
351 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
i) Het es
352
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ii) Het es
\vskip1.000000\baselineskip
353 
\vskip1.000000\baselineskip
o
iii) Het es
\vskip1.000000\baselineskip
354 
\vskip1.000000\baselineskip
o
iv) Het es
\vskip1.000000\baselineskip
355 
\vskip1.000000\baselineskip
o
v) Het es
\vskip1.000000\baselineskip
356 
\vskip1.000000\baselineskip
o
\newpage
vi) Het es
\vskip1.000000\baselineskip
357 
\vskip1.000000\baselineskip
o
vii) Het es
\vskip1.000000\baselineskip
358 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre
éster bencílico del ácido [2-(4-{1-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-carbámico
3-[4-(1-bencil-2-etil-1H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-amino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(1-ciclopropil-5-etil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(2-acetil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-amino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(2-bencensulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(2-benzoil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metan-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(2-benzoil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(2-bencil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(2-benciloximetil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(2-ciclobutil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(2-isopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(2-terc-butil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(3-bencil-2-etil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-amino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(3-terc-butil-2-ciclopropil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(3-terc-butil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(3-terc-butil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-amino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(3-terc-butil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(6-amino-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-{4-[1-(1-bencil-piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-{4-[2-(1-benciloxi-ciclopropil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-{4-[2-(2-benciloxi-1,1-dimetil-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-{4-[2-(4-bencil-piperazin-1-il)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-{4-[2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-{4-[2-(hidroxi-fenil-metil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-N-[3-metansulfo-nilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-{4-[5-(2-amino-etil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metan-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
éster terc-butílico del ácido 4-(4-{1-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
N-(5-terc-butil-2-metansulfinil-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-2-metansulfinil-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-2-metansulfinil-fenil)-3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-2-metil-piridin-3-il)-3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-ciano-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-ciano-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-ciano-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(4-furan-3-il-1,2,3-triazol-1-il)-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3,4-dimetil-5-(4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclohexil-5-etil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-etil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-piridin-2-il-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1,2-dietil-1H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1,5-diisopropil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-etil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-isopropil-3-metil-3H-imida-zol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-terc-butil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-isopropil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-metansulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-metansulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-terc-butilsulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-hidroximetil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-formil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclobutil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-dimetilamino-3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2,3-dietil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(3-ciclopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(3-isopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(3-ciclopropil-2-isopropil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(3-terc-butil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(3-etil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-metoxi-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-ciclopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-ciclopropilamino-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(7,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[1-(4-metoxi-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[1-(1-terc-butil-piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-ciclopropil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(hidroxi-fenil-metil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(2,2-dimetil-propionil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-hidroxi-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(ciclopropil-hidroxi-metil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[5-(2-dimetilamino-etil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2-dimetilamino-etil)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-5-metoxi-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-fluoro-4-metil-5-(4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-fluoro-3-(4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-metil-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(2-metil-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-metilamino-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-tiazol-5-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-pirimidin-5-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(tetrahidro-furan-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(4-metil-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-fenilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[5-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5-metil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[6-(2-metilamino-etil)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[6-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-piridin-4-il-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5-metil-1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-piridin-4-il-[1,2,3]tria-zol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-piridin-2-il-[1,2,3]tria-zol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(1-metil-2-piperazin-1-il-1H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-piperazin-1-il-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-[espiro(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il-5-ciclohexano)]-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(1-metil-ciclopropil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-morfolin-4-il-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-[espiro(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il-5-(2'-metil-cicloproano))]-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
\newpage
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(1-metil-1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metil-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metil-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-3-[4-(5-metoxi-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-3-[4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(1-metil-ciclopropil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(1-metil-1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida y
N-[5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil]-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(1-metil-ciclopropil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
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11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto se selecciona entre
3-[4-(6-amino-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-2-metansulfinil-fenil)-3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-2-metil-piridin-3-il)-3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-ciano-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-(4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3,4-dimetil-5-(4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-metoxi-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-ciclopropilamino-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(ciclopropilmetil-amino)-5-metoxi-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2-dimetilamino-etil)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-fluoro-4-metil-5-(4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-fluoro-3-(4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-metil-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(2-metil-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-metilamino-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-pirimidin-5-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(4-metil-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[6-(2-metilamino-etil)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[6-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida y
N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-3-[4-(5-metoxi-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto se selecciona entre
3-[4-(2-benzoil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metan-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(2-benzoil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(2-isopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(2-terc-butil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(3-bencil-2-etil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-amino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(3-etil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(3-terc-butil-2-ciclopropil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(3-terc-butil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(3-terc-butil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-amino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(3-terc-butil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-{4-[2-(2-benciloxi-1,1-dimetil-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-{4-[2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-{4-[2-(hidroxi-fenil-metil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-N-[3-metansulfo-nilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1,5-diisopropil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-isopropil-3-metil-3H-imida-zol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-terc-butil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-isopropil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-metansulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-metansulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2,3-dietil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(3-ciclopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(3-isopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(3-ciclopropil-2-isopropil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(3-terc-butil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(3-etil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(7,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-ciclopropil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(hidroxi-fenil-metil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(2,2-dimetil-propionil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-fenilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-piridin-4-il-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-piperazin-1-il-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-[espiro(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il-5-ciclohexano)]-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(1-metil-ciclopropil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-morfolin-4-il-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-[espiro(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il-5-(2'-metil-cicloproano))]-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(1-metil-1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(1-metil-ciclopropil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-[5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-terc-butilsulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-[5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[3-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
3-{4-[2-(1-benciloxi-ciclopropil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
N-[5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
3-[4-(2-bencil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(1-metil-1-fenil-etil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-hidroximetil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-hidroxi-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il]-[1,2,3]-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-ciano-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-2-metanosulfinil-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metil-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-[5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil]-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(1-metil-ciclopropil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(ciclopropil-hidroxi-metil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
3-[4-(2-acetil-3-metil-3H-imidazol-4-il)1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-formil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida y
N-(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto se selecciona entre
éster bencílico del ácido [2-(4-{1-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-carbámico
3-[4-(1-ciclopropil-5-etil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-{4-[1-(1-bencil-piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-{4-[5-(2-amino-etil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3-metan-sulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
éster terc-butílico del ácido 4-(4-{1-[5-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclohexil-5-etil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-etil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-piridin-2-il-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-ciclopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[1-(4-metoxi-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[1-(1-terc-butil-piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[5-(2-dimetilamino-etil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[5-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5-metil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5-metil-1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida y
N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-3-[4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto se selecciona entre
N-(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-tiazol-5-il-1,2,3-triazol-1-il)-benzamida y
N-(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto se selecciona entre
3-[4-(2-bencil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(2-terc-butil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(3-etil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(3-terc-butil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonil-amino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(3-terc-butil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-{4-[2-(hidroxi-fenil-metil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-N-[3-metansulfo-nilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1,5-diisopropil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-isopropil-3-metil-3H-imida-zol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-terc-butil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-ciclopropil-3-isopropil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-metansulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-metansulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-terc-butilsulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-hidroximetil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2,3-dietil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(3-isopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(3-etil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(7,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(hidroxi-fenil-metil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-hidroxi-etil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(ciclopropil-hidroxi-metil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-fenilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(1-metil-2-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-[espiro(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il-5-(2'-metil-cicloproano))]-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-(1-metil-ciclopropil)-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-morfolin-4-il-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-[espiro(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il-5-ciclohexano)]-[1,2,3]triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(2-metil-propano-2-sulfonil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida y
N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(1-metil-ciclopropil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto se selecciona entre
3-[4-(1-ciclopropil-5-etil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclohexil-5-etil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-ciclopropil-5-etil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-{4-[-(2-dimetilamino-etil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[5-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5-metil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-{4-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-1-fenil-1H-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamida y
N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-3-[4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto se selecciona entre
3-[4-(2-bencensulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-(3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-4-metil-benzamida
3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-2-metansulfinil-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-ciano-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-benzamida
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-[4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-benzamida y
N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metil-fenil)-3-[4-(5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-imidazol-1-il]-4-metil-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y uno o más vehículos y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para producir un medicamento para tratar una enfermedad oncológica.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para producir un medicamento para tratar una enfermedad o afección elegida de osteoartritis, aterosclerosis, dermatitis de contacto, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión, asma, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, enfermedad injerto contra huésped, lupus eritematoso sistémico y diabetes mellitus insulino-dependiente, artritis reumatoide, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, diabetes, enfermedades intestinales inflamatorias, dolor agudo y crónico, así como síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular, apoplejía, infarto de miocardio, solo o posterior a una terapia trombolítica, lesión térmica, síndrome disneico agudo del adulto (ARDS), daño multiorgánico secundario a trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda, síndromes asociados con hemodiálisis, leucoferisis, síndromes asociados con la transfusión de granulocitos, entrerocolitis necrotizante, restenosis posterior a angioplastia coronaria transluminal percutánea, artritis traumática, sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica e insuficiencia cardiaca congestiva.
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009536618A (ja) * 2006-04-18 2009-10-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−及び５−イミダゾリル環を含むサイトカイン阻害化合物の製造方法及びその中間体
AU2007271089A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenyl substituted heteroaryl-derivatives and use thereof as anti-tumor agents
WO2008029825A1 (fr) 2006-09-05 2008-03-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dérivé d'imidazole
EP2176249A2 (en) * 2007-07-02 2010-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New chemical compounds
PE20090837A1 (es) * 2007-07-02 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos quimicos
EP2224809A4 (en) * 2007-11-27 2014-06-11 Univ North Carolina State INHIBITION OF BIOFILMS IN PLANTS WITH IMIDAZOLE DERIVATIVES
US9005643B2 (en) 2008-04-04 2015-04-14 North Carolina State University Inhibition of bacterial biofilms with imidazole-phenyl derivatives
WO2009131654A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 North Carolina State University Inhibition and dispersion of bacterial biofilms with imidazole-triazole derivatives
MX2011001844A (es) * 2008-09-02 2011-04-05 Neurosearch As Derivados de triazol y su uso como moduladores del receptor de acetilcolina nicotinico.
TW201014860A (en) 2008-09-08 2010-04-16 Boehringer Ingelheim Int New chemical compounds
US9625475B2 (en) 2008-09-29 2017-04-18 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
PA8843701A1 (es) 2008-09-29 2010-05-26 Abbott Lab Derivados de indolina y métodos para usarlos
PE20110294A1 (es) 2008-09-29 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Compuestos heterociclicos como inhibidores de enzimas de senal especifica
US20110294668A1 (en) 2008-12-08 2011-12-01 North Carolina State University Inhibition and dispersion of biofilms in plants with imidazole-triazole derivatives
CA2752265A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
WO2010144686A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 North Carolina State University Inhibition and dispersion of bacterial biofilms with benzimidazole derivatives
WO2011008312A2 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Abbott Laboratories Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
WO2011084433A2 (en) 2009-12-17 2011-07-14 Abbott Laboratories Aza-bridged ring-fused indoles and indolines
TWI485152B (zh) 2009-12-17 2015-05-21 Abbvie Inc 橋頭胺環稠合之吲哚及二氫吲哚
US8809532B2 (en) 2009-12-17 2014-08-19 Abbvie Inc. Aza-ring fused indole and indoline derivatives
WO2011085128A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Selexagen Therapeutics, Inc. Hedgehog inhibitors
WO2011085261A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Selexagen Therapeutics, Inc. Hedgehog inhibitors
JP5871897B2 (ja) 2010-03-26 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジルトリアゾール
WO2011117381A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh B-raf kinase inhibitors
US8609669B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
US8466181B2 (en) * 2010-12-10 2013-06-18 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,3-triazole-imidazole compounds
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
CN103459385B (zh) * 2011-01-28 2015-08-05 4Sc探索有限责任公司 用于治疗自身免疫性炎症的IL17和IFN-γ抑制
ES2664507T3 (es) * 2011-01-28 2018-04-19 Immunic Ag Inhibición de IL17 e IFN-gamma para el tratamiento de una inflamación autoinmunitaria
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
WO2012158399A1 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Abbott Laboratories Condensed 2 - carbamoylpyridazinones as potassium channel modulators
JP6054869B2 (ja) 2011-07-29 2016-12-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9447099B2 (en) * 2011-10-04 2016-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for the preparation of 5-[2-[7 (trifluoromethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo [1,5-A]pyrimidin-3-yl[ethynyl]-2-pyridinamine
US8906951B1 (en) 2013-06-24 2014-12-09 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
US9198898B2 (en) 2013-06-24 2015-12-01 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
AR098311A1 (es) * 2013-11-05 2016-05-26 Bayer Cropscience Ag Compuestos para el control de artrópodos
EP3394059B1 (en) 2015-12-23 2020-11-25 Chiesi Farmaceutici S.p.A. 1-(3-tert-butyl-phenyl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
US11690847B2 (en) 2016-11-30 2023-07-04 Case Western Reserve University Combinations of 15-PGDH inhibitors with corticosteroids and/or TNF inhibitors and uses thereof
CN118480009A (zh) 2017-02-06 2024-08-13 卡斯西部储备大学 调节短链脱氢酶活性的组合物和方法
AU2019223182B2 (en) 2018-02-26 2021-08-19 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as HBV replication inhibitors
CN112055713A (zh) 2018-03-01 2020-12-08 安娜普尔纳生物股份有限公司 用于治疗与apj受体活性有关的疾病的化合物和组合物
WO2020007729A1 (en) * 2018-07-04 2020-01-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazole benzamide derivatives as gpr142 agonists
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
CN116348458A (zh) 2019-08-14 2023-06-27 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的咪唑基嘧啶基胺化合物
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
WO2022188792A1 (zh) * 2021-03-12 2022-09-15 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 具有蛋白激酶抑制活性的杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023090345A1 (ja) 2021-11-19 2023-05-25 日本曹達株式会社 ２－アルキルチオ－１－イミダゾイルエタノン化合物の製造方法
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4302051A1 (de) 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2732967B1 (fr) 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
ATE294174T1 (de) * 1996-06-10 2005-05-15 Merck & Co Inc Substituierte imidazole mit cytokinin- inhibirender wirkung
AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
JP2002510679A (ja) * 1998-04-08 2002-04-09 アボット・ラボラトリーズ ピラゾールサイトカイン産生阻害剤
US6506747B1 (en) 1998-06-05 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
USRE45607E1 (en) 1998-10-13 2015-07-14 Covidien Lp Multi-channel non-invasive tissue oximeter
ES2200566T3 (es) 1998-10-23 2004-03-01 Dow Agrosciences Llc 3-(piridilo sustituido)-1,2,4-triazoles insecticidas.
US6451820B1 (en) 2000-03-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenly)triazoles and their use as anti-inflammatory agents
US6498423B1 (en) 2001-06-27 2002-12-24 Welch Allyn, Inc. Lamp thermal control by directed air flow
US7297708B2 (en) 2001-09-06 2007-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic substituted cyclopropane as corticotropin releasing hormone ligands
AU2002332099B2 (en) 2001-10-09 2007-12-13 Amgen Inc. Imidazole derivates as antiinflammatory agents
AU2003209388A1 (en) 2002-01-29 2003-09-02 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
KR20060022649A (ko) 2003-05-01 2006-03-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 키나아제 억제제로서 유용한 아릴 치환 피라졸-아미드화합물

Also Published As

Publication number Publication date
UA85702C2 (ru) 2009-02-25
AR048315A1 (es) 2006-04-19
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AU2005223738B2 (en) 2011-08-11
CA2557856A1 (en) 2005-09-29
WO2005090333A8 (en) 2006-08-24
IL177937A0 (en) 2006-12-31
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BRPI0508561A (pt) 2007-08-14
EA011634B1 (ru) 2009-04-28
ATE432273T1 (de) 2009-06-15
DE602005014621D1 (de) 2009-07-09
RS50796B (sr) 2010-08-31
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EA200601571A1 (ru) 2007-02-27
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JP2007528395A (ja) 2007-10-11
CY1109333T1 (el) 2014-07-02
US7214802B2 (en) 2007-05-08
NZ550148A (en) 2010-07-30

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