[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO2008089602A1 - Anthraquinones tétracycliques possédant un effet anticancéreux - Google Patents

Anthraquinones tétracycliques possédant un effet anticancéreux Download PDF

Info

Publication number
WO2008089602A1
WO2008089602A1 PCT/CN2007/000390 CN2007000390W WO2008089602A1 WO 2008089602 A1 WO2008089602 A1 WO 2008089602A1 CN 2007000390 W CN2007000390 W CN 2007000390W WO 2008089602 A1 WO2008089602 A1 WO 2008089602A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
hydrocarbyl
formula
hydrocarbon group
compound
Prior art date
Application number
PCT/CN2007/000390
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hesheng Zhang
Original Assignee
Tianjin Hemay Bio-Tech Co. Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Hemay Bio-Tech Co. Ltd filed Critical Tianjin Hemay Bio-Tech Co. Ltd
Priority to AU2007345099A priority Critical patent/AU2007345099B2/en
Priority to CA002676105A priority patent/CA2676105A1/en
Priority to EP07702277A priority patent/EP2123283A4/en
Priority to JP2009545793A priority patent/JP5393482B2/ja
Priority to BRPI0720902-9A priority patent/BRPI0720902A2/pt
Publication of WO2008089602A1 publication Critical patent/WO2008089602A1/zh
Priority to US12/504,751 priority patent/US20090325894A1/en
Priority to US13/572,717 priority patent/US20120308646A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to indole tetracyclic compounds having anticancer activity, processes for their preparation and their use as active ingredients of anticancer drugs.
  • Cancer is one of the most important diseases that endanger human health, and its mortality rate ranks second in the world compared with other diseases.
  • cancer treatment has comprehensive measures such as surgery, radiotherapy, chemotherapy and immunotherapy.
  • Gene therapy is still in the experimental research stage.
  • the status of drug therapy in comprehensive therapy is becoming more and more important. It has been transitioned from simple palliative care to radical cure and has become a necessary treatment for cancer. means.
  • Tetracyclic terpenoids such as Doxorubicin, Epirubicin and Daunorubicin are widely used anticancer drugs, and erythromycin is used to treat leukemia.
  • One of the effective drugs, doxorubicin is effective in the treatment of many solid tumors, including liver cancer, stomach cancer, breast cancer, lung cancer, ovarian cancer and various blood cancers.
  • potential myocardial toxicity limits their clinical use (Doroshow JHN ⁇ g/. J. M. 1991, 324:843). So far, hundreds of their derivatives have been isolated or artificially synthesized from nature, trying to find a new generation of anticancer drugs with low toxicity and active sputum, but the effect is not great.
  • DHA docosahexaenoic acid
  • the present invention aims to introduce a polypeptide which is selectively hydrolyzed by a proteolytic enzyme which is overexpressed by tumor cells and tissues or a derivative thereof to bind a tetracyclic steroid and a saturated and unsaturated fatty acid. Therefore, the new generation of anticancer drugs developed by the present invention has two characteristics: On the one hand, these compounds are enriched by tumor tissues due to the superior absorption ability of tumor tissues to fatty acids. On the other hand, these enriched molecules release anticancer drugs under the action of the aforementioned proteolytic enzymes.
  • the present invention has a water-soluble group on the branch, the amino sugar moiety, and the tetracyclic moiety, respectively or simultaneously. Some of these groups can further form physiologically acceptable salts, which greatly increase the water solubility of the compounds, making them suitable for use as injections.
  • the present invention relates to derivatives of aminoglycosyltetracyclic guanidine compounds represented by formula (I) or formula (II), or physiologically acceptable salts, hydrates thereof, preparations thereof, and their activity as pharmaceuticals Application and preparation of ingredients:
  • R 1 represents H or OR 7 ;
  • R 2 represents H or OR 9 ;
  • R 6 represents H or OR 1D ;
  • R 8 represents H or OR 11 ;
  • R 3 , R 7 , R 9 , R 1Q and R 1 1 respectively represent a group 1, a CM hydrocarbon group, a prolyl group, an N-substituted prolyl group, a phosphoric acid group, a sulfonic acid group or a group represented by the formula (IV).
  • R 3 , R 6 , R 8 or R 3 , R 1Q , R 11 do not represent H:
  • R 4 represents H, OH, 0 (d- 4 hydrocarbon group);
  • R 5 represents H or -40 hydrocarbyl, NH -40 hydrocarbyl or Od- 4 Q hydrocarbyl;
  • R 12 means H, 1-4 are the same or different? , Cl, Br, I, CN, N0 2 , CF 3 , (CH 2 ) OH, (CH 2 ).
  • _4NH 2 CM hydrocarbyl group, Ph, Ph (d_4 hydrocarbyl group). - 5, (CH 2 ).
  • A represents a d.uj alkylene group, an aromatic hydrocarbon subunit having 0-4 heteroatoms
  • W represents 0 or NH
  • Linker represents the subunit represented by formula (V): Where p is a natural number of 1-q;
  • X 1 , X 2 , X 3 , ⁇ , X P represent -0-, -S -, -N(R 13 )-> -OC(0)-, -C(0)0-, -S, respectively (0)-, -S0 2 - , -C(0)N(R 14 )-, -N(R 15 )C(0)- ;
  • Z', Z 2 , Z 3 , .... Z P represent -0-, -S -, -N(R 13 )-, -OC(0)-, -C(0)0-, -S, respectively (0)-, -S0 2 -, -C(0)N(R 14 )-, -N(R )C(0)-;
  • B 3 B p ⁇ 8 each represent an alkylene group containing 0-4 heteroatoms aromatic subunit.
  • q is a natural number from 1 to 100;
  • R 13 represents H, d- 4 hydrocarbon group, d- 4 acyl group
  • R 14 and R 15 each represent a 11, d-4 hydrocarbon group
  • Peptide denotes a peptide chain consisting of 2 to 4 identical or different amino acids.
  • the C M hydrocarbyl group, the C 6 hydrocarbyl group, the C 8 hydrocarbon subunit, the Cwo hydrocarbon subunit of the present invention may be a linear, branched or cyclic hydrocarbon group, may be a saturated or unsaturated hydrocarbon group, and may be cis or Trans, Z or E, R or S hydrocarbyl group, and may be F, OH, SH, COOH, CO ⁇ Cw hydrocarbyl), C(0)NH 2 , C(0)NH( _ S ), C NiCM alkyl) 2, ⁇ «:( 0) (14 hydrocarbon), NH 2, M ⁇ CM hydrocarbon group), N (C 1-4 hydrocarbyl) 2, NHC (0) N3 ⁇ 4 , NHC (NH) NH 2 , 0 (C l hydrocarbyl), S (C W hydrocarbyl) substituted.
  • a compound represented by the formula (I) or the formula (II) suitable for use as a pharmaceutically active ingredient is a compound in which A represents a C 2 ⁇ linear alkylene group; and is preferably a formula (I) or a formula which is suitable as a pharmaceutically active ingredient.
  • a compound represented by formula (II) is a compound of linear C 26 alkylene groups represented by a; compound of formula (I) or formula ([pi) shown in the most suitable for use as an active pharmaceutical ingredient is a represents a C 2 _ straight chain alkylene group of compound 3.
  • a compound represented by the formula (I) or the formula ( ⁇ ) suitable for use as a pharmaceutically active ingredient is a compound in which A represents a cyclic chain alkylene group of C W o ; and is preferably a formula (I) or a formula which is suitable as a pharmaceutical active ingredient.
  • a compound represented by formula (II) is a C 3. 6 alkylene chain hydrocarbon compound a of FIG.
  • a in the compound represented by the formula (I) or the formula (II) represents an aromatic ring, it may be a five-membered ring or a six-membered ring, may be a single ring, may be a plurality of aromatic rings together, may be an aromatic ring and
  • the non-aromatic rings may be together and may contain from 1 to 4 identical or different ⁇ , 0, N atoms, or may be an aromatic ring containing no hetero atoms.
  • a compound represented by the formula (I) or the formula (II) suitable for use as a pharmaceutically active ingredient is A representing a benzene ring, a pyridine, a thiophene, a furan, a pyrrole, a pyrimidine, a thiazole, an imidazole, an oxazole, a pyrazole, and a pyrene.
  • a compound of the formula (I) or the formula (II) which is suitable for use as a pharmaceutically active ingredient and a compound represented by A for a benzene ring, a pyridine, a thiophene, a furan or a pyrrole .
  • a compound represented by formula (I) or formula (II) suitable for use as a pharmaceutically active ingredient is R 12 representing H, 1 to 4 identical or different? ,
  • OR 3 , OR 7 , OR 9 , OR 1Q , OR 11 in the compound of formula (I) or formula (II) may respectively represent various amino acid esters, and may form various physiologically acceptable salts, including but Not limited to hydrochloride, sulfonate, sulfate, succinate, benzoic acid, or the compound of formula (I) or formula (II), OR 3 , OR 7 , OR 9 , OR 10 .
  • OR 11 Respectively represent various esters containing acid groups, including COOH, S0 3 H, CONHS0 2 CH 3 and other acids, and can form various physiologically acceptable salts, including but not limited to sodium salts. , potassium salt, ammonium salt.
  • the compound represented by the formula (I) or ( ⁇ ) disclosed in the present invention has a killing effect on various intestinal cancer cells, and also has a certain growth inhibitory activity against the human adenocarcinoma HeLa cell line, and some MTS measurement results are shown in the table.
  • the water solubility of some of the compounds of formula (I) or ( ⁇ ) was determined by direct method. The results showed that the water solubility of some tested compounds was greater than 1 mg/ml, which met the physical and chemical properties of water injection preparation. Listed in the examples.
  • the tolerant halo of some of the compounds was administered intraperitoneally in mice, wherein the tolerated dose of Example 105 was much higher than the tolerated dose of doxorubicin in mice. Therefore, the compound represented by the formula (I) or (II) disclosed in the present invention has the potential to be developed into an anticancer drug.
  • a compound of the formula (I) suitable for use as a pharmaceutically active ingredient is wherein R 3 , R 7 and R 9 represent 11, respectively.
  • Pr COOH, OCCH 2 NH 2 , OCCH(Me)NH 2 , OCCH(Et)N , OCCH(i-Pr)N , OCCH(n-Pr)NH 2 ,
  • OCCH(Me)NHMe OCCH (E release Me, OCCH(CHMe 2 )NHMe, OCCH(n-Pr)NHMe, OCCH(n- Bu) NHMe, OCCH(CH MeEt)NHMe, OCCH(CH 2 CHMe 2 )NHMe, OCC3 ⁇ 4NHEt,
  • Pr)NEt 2 OCCH(n-Pr)NEt 2 , OCCH(n-Bu)NEt 2 , OCCH(CH(CH 3 )Et)NEt 2 ,
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) suitable for use as a pharmaceutically active ingredient is R 3 , R 1Q and R 11 respectively represent 11,
  • Pr)COOH OCCH 2 CH 2 CH 2 COOH, OCCH(Me)CH 2 CH 2 COOH, OCCH(Et)CH 2 CH 2 COOH,
  • OCCH 2 HMe OCCH(Me)NHMe, OCCH(Et)NHMe, OCCH(CHMe 2 )NHMe> OCCH(n-Pr)NHMe, OCCH(n-Bu)NHMe, OCCH(CH MeEt)NHMe, OCCH(CH 2 CHMe 2 )NHMe,
  • OCCH(C3 ⁇ 4CH(CH 3 ) 2 )NEt 2 OCC3 ⁇ 4NH(n-Pr), OCCH(CH 3 )NH(n-Pr), OCCH(Et)NH(n-Pr), OCCH(i-Pr)NH( n-Pr), OCCH(n-Pr)NH(n-Pr), OCCH(n-Bu)NH(n-Pr), OCCH(CH(CH 3 )Et)NH(n- Pr), OCCH(CH 2 CH(CH 3 ) 2 )NH(n-Pr) OCCH 2 N(CH 3 )(n-Pr), OCCH(CH 3 )N(CH 3 )(n-Pr),
  • a compound of formula (I) or Formula (II) is represented by R 5 represents a C 8 - a saturated or unsaturated hydrocarbon group of compounds 30, more suitable for use as pharmaceutically active ingredients are those wherein R 5 means C 12 — 3.
  • DHA docosahexaenoic acid
  • eicosapentaenoic acid arachidonic acid
  • linolenic acid linoleic acid
  • oleic acid palmitic acid
  • the peptide in the compound of the formula (I) or the formula (II) may be composed of 2 to 4 identical or different natural or unnatural amino acids, or may be composed of (L) or (D) amino acids,
  • the compounds of the invention tend to use peptide chains consisting of neutral and lipophilic amino acids, especially peptide chains consisting of the following amino acids: Gly, L-Ala, L-Val, L-Leu, L-Ile, L-Glu , L- Ser, L-Thr, L-Cys, L-Met, L-Phe, L-Trp, L-Pro, L-Hyp.
  • peptide is the following peptide chain: Gly-L-Ala, L-Ala-L-Ala, L-Val- L-Ala, L-Leu-L-Ala, L-Ile-L-Ala, L-Asp-L-Ala, L-Glu-L-Ala, L-Arg-L-Ala, L-Lys-L- Ala, L-Ser-L-Ala, L-Thr-L-AIa, L-Cys-L-Ala, L-Met-L-Ala, L-Phe-L-Ala, L-His-L-Ala, L-Trp-L-Ala, L-Pro-L-Ala, L-Hyp-L-Ala, L-Ala-D-Ala, L-Val-D-Ala, L-Leu-D-Ala, L- Ile-D-Ala, L
  • L-Pro Gly-Gly-L-Pro, Gly-L-Pro-L-Pro, Gly-L-Hyp-L-Pro; More suitable as pharmaceutically active ingredients are those compounds in which the peptide is the following peptide chain: L-Ala-L-Val, L-Val-L-Val, L-Leu-L-Val, L-Ile-L-Val, L-
  • the Linker in the compound of the formula (I) of the present invention may be a lipophilic or hydrophilic, neutral, basic or acidic linker of any length; in the present invention, it is more suitable for use as a pharmaceutical active ingredient (
  • the compound represented by I) is a linker which is hydrophilic, neutral, and has a molecular weight of less than 5,000; the compound represented by the formula (I) which is most suitable for use as a pharmaceutically active ingredient is Linker which means hydrophilic, neutral, A linker having a molecular weight of less than 2,500.
  • the compound represented by the formula (I) suitable for use as a pharmaceutically active ingredient is a compound in which, when Linker represents the formula (V), q represents 1 to 50; it is more suitable for use as a pharmaceutically active ingredient in the formula (I).
  • the compound is a compound represented by the formula (V) when q represents 1 to 20; the compound represented by the formula (I) which is most suitable for use as a pharmaceutically active ingredient is a compound in which q represents a formula 1 to 10 when the linker represents the formula (V).
  • the compound represented by the formula (I) suitable for use as a pharmaceutically active ingredient is Linker represented by the formula (V), X 1 , X 2 , X 3 , ⁇ , X p respectively represent -0-, -S -, - NH -, -NMe -, -N(OCH) -, -N(OCMe) -, -OC(0)-, -C(0)0-, -S(0)-, -S0 2 - , -C (0) a compound of NH -, -C(0)NMe -, -NHC(O)- -N(Me)C(0)-; a compound of the formula (I) which is more suitable as a pharmaceutically active ingredient
  • Linker represents the formula (V)
  • X 1 , X 2 , and X 3 X p represent -0-, -N(OCH) -, -
  • N(OCMe) -, -OC(0)-, -C(0)0-, -S(0)-, -S0 2 -, -C(0)NH-, -C(0)NMe-, - a compound of the formula (I), which is most suitable for use as a pharmaceutically active ingredient, is a compound represented by the formula (I), and X 1 , X 2 , X 3 , ⁇ , X p represent -0-, -N(C(0)H) -, -N(C(0)Me) -, -C(0)NH -, -C(0), respectively A compound of NMe -, -NHC(O)-, -N(Me)C(0)-.
  • the compound represented by the formula (I) suitable for use as a pharmaceutically active ingredient is a linker representing the formula (V), Z 2 , Z ⁇ ⁇ , Z p respectively represent -0-, -S-, -NH-, - NMe -, -N(OCH) -, -N(OCMe) -, -OC(0)-, -C(0)0-, -S(0)-, -S0 2 -, - C(0)NH a compound of -, -C(0)NMe-, -NHC(O)-, -N(Me)C(0)-; a formula (I) suitable for use as a pharmaceutical active ingredient
  • Linker's expression (V) Z', Z 2 , Z 3 , ⁇ , Z p represent -0-, -N(OCH) -, -N(OCMe) -, -OC, respectively.
  • a compound represented by the formula (I) most suitable for use as a pharmaceutically active ingredient is ZZ 2 , Z 3 , ⁇ , Z p respectively when Linker represents the formula (V) - 0-, -N(C(0)H) -, -N(C(0)Me) -, -C(0)NH:, -C(0)NMe -, -NHC(O)-, -N (Me) C(0)- compound.
  • the compound represented by the formula (I) suitable for use as a pharmaceutically active ingredient is Linker represented by the formula (V), B', B 2 , B 3 , ⁇ , B p respectively represent -(CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 3 -, -(CH 2 ) 4 -, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexyl, cycloheptyl, piperidine, tetrahydrofuran, pyrroline ring, benzene ring, pyridine a compound of thiophene, furan, pyrrole, pyrimidine, thiazole, imidazole, oxazole, pyrazole, pyrene, benzothiophene, benzofuran, naphthalene; formula (I) suitable for use as a pharmaceutical active ingredient
  • the compound is Linker's formula (V), B", B 2 , B 3 B p respectively
  • the invention also includes formulations comprising at least one compound of formula (I) or formula ( ⁇ ),
  • R 1 represents H or OR 7 ;
  • R 2 represents H or OR 9 ;
  • R 6 represents H or OR 1Q ;
  • R 8 represents H or OR 11 ;
  • R 3 , R 7 , R 9 , R 1 Q and R 1 1 each represent a CM hydrocarbon group, a prolyl group, an N-substituted valyl group, a phosphoric acid group, a sulfonic acid group or a group represented by the formula (IV).
  • R 3 , R 6 , R 8 or R 3 , R 10 and R 11 do not represent H:
  • R 4 represents H, OH, 0 (d- 4 hydrocarbon group);
  • R 5 represents 11 or d-40 hydrocarbon group, NH 40 hydrocarbon group or Od-40 hydrocarbon group
  • R 12 means H, 1-4 are the same or different? , Cl, Br, I, CN, N0 2 , CF 3 , (CH 2 ) 0 OH ⁇ (CH 2 )o. 4 NH 2 , CM hydrocarbyl, Ph, Ph (d. 4 hydrocarbyl) o- 5 , (CH ⁇ wOd JS base, ( ⁇ hydrocarbyl), (CH tMNiCwhydrocarbyl) 2, (CH 2 ) COOH, (CHz) ⁇ phosphate group, (CH 2 ) Q .
  • A represents a C WQ alkylene group, an aromatic hydrocarbon subunit having 0-4 heteroatoms
  • W represents 0 or NH
  • Linker represents the subunit represented by formula (V):
  • X 1 , X 2 , X 3 , ⁇ , X ⁇ > denotes -0-, -S -, -N(R 13 )-, -OC(0)-, -C(0)0-, - S(0)-, -S0 2 - , -C(0)N(R 14 )-, -N(R 15 )C(0)-;
  • Z 2 , Z 3 Z p represent -0-, -S -, -N(R 13 )-, -OC(0)-, -C(0)0-, -S(0)-, - S0 2 -,
  • B 1 , BB ⁇ , B p are respectively indicated.
  • q is a natural number from 1 to 100;
  • R 13 represents H, C 4 hydrocarbon group, C 4 4 acyl group
  • R 14 and R 15 each represent a 11, 4 - 4 hydrocarbon group
  • Peptide represents a peptide chain consisting of 2 to 4 identical or different amino acids.
  • the pharmaceutical dosage form of the invention may further comprise a carrier material, a filler, a solvent, a diluent, a colorant, a buffer, and/or a binder.
  • a carrier material e.g., a pharmaceutically acceptable carrier, a pharmaceutically acceptable carrier, or a pharmaceutically acceptable carrier, a pharmaceutically acceptable carrier, or a pharmaceutically acceptable carrier, or a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Suitable dosage forms for the use of the compound of formula (I) or formula (II) for use as a medicament include, but are not limited to, solution preparation, powder injection preparation, lyophilized powder preparation, gel preparation, emulsion, suspension, micro Ball liposome injections, powder preparations, ointments, patches, suppositories.
  • the dosage form thereof can be water needle, powder needle, freeze-dried powder needle, emulsion, microsphere lipid. Formulations such as body injections.
  • the injection of the compound represented by the formula (I) or the formula ( ⁇ ) disclosed in the present invention as a medicament can be used by adding an isotonic injection containing levose, sodium chloride or glucose.
  • the compound represented by the formula (I) or the formula ( ⁇ ) disclosed in the present invention can be used for the treatment of all aminoglycoside tetracyclic guanidine compounds, and the applicable diseases include, but are not limited to, cancer. Or a disease that can be treated by an immunosuppressant.
  • the compound represented by the formula (I) or the formula (II) disclosed in the present invention can be used for treating cancers having therapeutic effects on all aminoglycosyltetracyclic guanidine compounds, including but not limited to intestinal cancer, liver cancer, and gastric cancer.
  • the compound represented by the formula (I) or the formula ( ⁇ ) disclosed in the present invention can be combined with a suitable other anticancer drug, an immunopotentiator, or a hormone.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula (I),
  • R 1 represents H or OR 7 ;
  • R 2 represents H or OR 9 ;
  • R 3 , R 7 and R 9 each represent a group 1, a CM hydrocarbon group, a prolyl group, an N-substituted valyl group, a sulphonic acid group, a sulfonic acid group or a group represented by the formula (IV):
  • R 4 represents H, OH, 0 (d-4 hydrocarbon group);
  • R 5 represents H or d-40 via, NH 40 hydrocarbon or O 40 hydrocarbon;
  • R 12 represents H, 1-4 identical or different F, Cl, Br, I, CN, N0 2 , CF 3 , (C ) (MOH, (C3 ⁇ 4) Q. 4 NH 2 , CM hydrocarbyl, Ph, Ph (d. 4 hydrocarbyl) Q 5 , (CHZ ⁇ MOCM hydrocarbyl, (CH 2 ) NH(C 14 hydrocarbyl), (CH 2 MN(C 1-4 hydrocarbyl) 2 , (CH 2 )CMCOOH, (CH 2 ) M a phosphoric acid group, (CH 2) (M phosphonic acid group, (CH 2) 0.
  • A represents a C WQ alkylene group, an aromatic hydrocarbon subunit having 0-4 heteroatoms; W represents O or NH;
  • Linker represents the subunit represented by formula (V):
  • X 1 , X 2 , X 3 , ⁇ , X p represent -0-, -S -, -N(R 13 )-, -QC(0)-, -C(0)0-, -S, respectively (0)-, -S0 2 - , -C(0)N(R 14 )-, -N(R 15 )C(0)-;
  • ZZ 2 , Z 3 Z p represent -0-, -S -, -N(R 13 )-, -OC(0)-, -C(0)0-, -S(0)-, -S0 2 -,
  • B 1 , B 2 , B 3 , ⁇ , B p respectively represent .8 alkylene group, aromatic hydrocarbon subunit having 0-4 hetero atoms;
  • q is a natural number from 1 to 100;
  • R 13 represents H, -4 hydrocarbyl, - 4 acyl
  • R 14 and R 15 each represent a 11, 4 - 4 hydrocarbon group
  • Peptide denotes a peptide chain consisting of 2 to 4 identical or different amino acids
  • R 5 C(0)-Linker wherein the group represented by Linker, R 5 is the same as defined in formula (I); the reaction is in water or in an organic solvent such as Methylene chloride, chloroform, acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, isopropanol, tetrahydrofuran or acetonitrile, or in a mixture of water and organic solvent .
  • An organic base or an inorganic base can be used as an acid binding agent, and a pyridine organic base such as 4-dimethylaminopyridine or 4-(1-pyrrolyl)pyridine can be used as a catalyst, and the amount of the catalyst is 1%-20. % between Moore.
  • a pyridine organic base such as 4-dimethylaminopyridine or 4-(1-pyrrolyl)pyridine
  • the amount of the catalyst is 1%-20. % between Moore.
  • R 5 C(0)-Linker is reacted with a peptide to obtain R 5 C(0)-Linker-peptide, wherein
  • the group represented by the peptide is the same as defined in the formula (I); the reaction is in water or in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol. It is carried out in dimethyl ether, isopropanol, tetrahydrofuran or acetonitrile or in a mixture of water and an organic solvent.
  • An organic base or an inorganic base can be used as an acid binding agent, and a pyridine organic base such as 4-dimethylaminopyridine or 4-(1-pyrrolyl)pyridine can be used as a catalyst, and the amount of the catalyst is 1%-20. % between Moore. D. converting the R 5 C(0)-Linker-peptide carboxylic acid group to the corresponding acid chloride or activated ester;
  • R 5 C(0)-Linker-peptide acid chloride or activated ester is reacted with a compound represented by formula (VI) to give a compound represented by formula (VII), wherein W and R 4 represent a group and formula (I)
  • R 16 and R 17 respectively represent OH; the reaction is in water or in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol It is carried out in ether, isopropanol, tetrahydrofuran or acetonitrile or in a mixture of water and an organic solvent.
  • An organic base or an inorganic base can be used as an acid binding agent, and a pyridine organic base such as 4-dimethylaminopyridine or 4-(1-pyrrolyl)pyridine can be used as a catalyst, and the amount of the Cuihua agent is 1%. - 20% molar.
  • R 16 represents H, OR 7 and R 17 represents OH, and R 9 OH is present in the corresponding condensing agent
  • R 16 represents H, OR in the corresponding formula (VII).
  • 7 and R 17 represent a compound of OR 9 wherein R 9 represents the same group as defined in formula (I);
  • the condensing agent is carbodiimide or carbonyl diimidazole, and the reaction can be carried out in an organic base, especially a pyridine organic
  • a base such as 4-dimethylaminopyridine or 4-(1-pyrrolyl)pyridine is used as a catalyst, and the amount of the catalyst is between 1% and 20% by mole.
  • a compound of the formula (VII) wherein R 16 represents H, OR 7 and R 17 represents H, OR 9 and R 3 OH is reacted in the presence of a condensing agent to give a compound of formula (I) wherein R 3
  • the group represented is the same as defined in the formula (I); the condensing agent is carbodiimide or carbonyldiimidazole, and the reaction can be carried out in an organic base, especially a pyridine organic base such as 4-dimethylaminopyridine or 4-( 1-pyrrolyl)pyridine is used as a catalyst, and the amount of the catalyst is between 1% and 20% by mole.
  • the present invention discloses a second method for preparing a compound of the formula (I), characterized in that the preparation method consists of the following steps:
  • a base especially 4-dimethylamin
  • an inorganic base as an acid binding agent.
  • an inorganic base e.g., triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 4-(1-pyrrolyl)pyridine, etc.
  • OR 7 and R 17 represent a compound of OR 9 ; the reaction is carried out in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, isopropanol, It is carried out in tetrahydrofuran or acetonitrile; a pyridine organic base, especially 4-dimethylaminopyridine or 4-(1-pyrrolyl)pyridine, may be added as a catalyst, and the amount of the catalyst is between 1% and 500% by mole.
  • Organic alkali can be used in the reaction
  • an inorganic base as an acid binding agent.
  • an inorganic base e.g., triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 4-(1-pyrrolyl)pyridine, etc.
  • a compound R 16 represents H C, of formula (VII), OR 7, and R represents H, OR a compound of formula (VHI) 9 a, (IX) to give a compound represented by compounds of formula (I).
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, N, N-bis-methylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, isopropanol, tetrahydrofuran or acetonitrile; Adding a pyridine organic base, especially 4-dimethylaminopyridine or 4-(1-pyrrolyl)pyridine as a catalyst, the amount of the catalyst is between 1% and 500% by mole, and an organic base (such as triethyl) can be used in the reaction.
  • An amine, pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 4-(1-pyrrolylpyridine) or the like or an inorganic base is
  • the first two steps of the above three-step reaction can be carried out in a one-pot two-step reaction; the latter two-step reaction of the above three-step reaction can be carried out in a one-pot two-step reaction; the above three-step reaction can be one
  • the pot is carried out in a three-step reaction.
  • the invention also discloses a method for preparing a compound of the formula ( ⁇ ):
  • R 6 represents H or OR 1Q ;
  • R 8 represents H or OR 11 ;
  • R 3 , R 1Q and R 11 each represent 11, a Q. 4 hydrocarbon group, a prolyl group, an N-substituted prolyl group, a phosphate group, a sulfonic acid group or a group represented by the formula (IV), but R 3 and R 6 , R 8 or R 3 , R 10 , R 11 do not represent H:
  • R 4 represents H, OH, 0 (C 4 hydrocarbon group);
  • R 5 represents 11 or d- 4Q hydrocarbon group, NHd-40 hydrocarbon group or Od- 4Q hydrocarbon group;
  • R 12 means H, 1-4 are the same or different? , Cl, Br, I, CN, N0 2 , CF 3 , (CH 2 ) 0 _4OH, (CH 2 ) M N , C w hydrocarbyl, Ph, Ph (C hydrocarbyl) Q 5 , (CH wOCw hydrocarbyl, ( ⁇ !! ⁇ ⁇ hydrocarbon group), (CH 2) Q.
  • A represents a Cwo alkylene group, an aryl hydrocarbon subunit having 0-4 hetero atoms; W represents O or NH;
  • Peptide denotes a peptide chain consisting of 2 to 4 identical or different amino acids
  • R 16 represents H
  • OR 1 D and R 17 represent a compound of H
  • OR 1 1 and a compound represented by the formula (Vin) or (IX) and the formula ( ⁇ ) is shown. compound of.
  • the above three-step reaction is carried out in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, isopropanol, tetrahydrofuran or acetonitrile;
  • an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, isopropanol, tetrahydrofuran or acetonitrile
  • a pyridine organic base especially 4-dimethylaminopyridine or 4-(1-pyrrolyl)pyridine, may be added as a catalyst, and the amount of the catalyst may be between 1% and 500% by mole, and an organic base may be used for the reaction.
  • triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 4-(1-pyrrolylpyridine) or an inorganic base is used as an acid binding agent.
  • the first two steps of the above three-step reaction can be carried out in a one-pot two-step reaction; the latter two-step reaction of the above three-step reaction can be carried out in a one-pot two-step reaction; the above three-step reaction can be one The pot is carried out in a three-step reaction.
  • the present invention also discloses a second method of preparing a compound of the formula (II), characterized in that the preparation method consists of the following steps:
  • the above three-step reaction is carried out in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, isopropanol, tetrahydrofuran or acetonitrile.
  • the condensing agent used may be carbodiimide or carbonyldiimidazole; the reaction may be added with an organic base, especially a pyridine organic base such as 4-dimethylaminopyridine or 4-(1-pyrrolyl)pyridine as a catalyst.
  • the amount of the catalyst is between 1% and 20% by mole.
  • Boc tert-butoxycarbonyl; DCC: dicyclohexylcarbodiimide; DCM: dichloromethane; DHA: docosahexaenoic acid; DIEA: diisopropylethylamine; DMAP: 4-dimethyl Aminopyridine; DMF: N, N-dimethylformamide; Dox : doxorubicin; Su: succinimide; THF: tetrahydrofuran; TFA: trifluoroacetic acid.
  • Example 39 4-(2-Oleamidoethylamino)-4-oxo-butyrate-L-alanine-L-proline, MS: 594M.
  • Example 40 Linoleoyl-L-alanine-L-proline, MS: 449 Torr.
  • Oleic acid-alanine can be obtained by substituting L-alanine for L-alanine-L-valine by the method of Example 31; replacing oleic acid with oleoyl-alanine by the method of Example 31 oleoyl-L-alanine-L-proline can be obtained by substituting L-valine for L-alanine-L-proline.
  • the protecting group - L-Ala-L-Val-Dox can also be synthesized by the above method, and then the protecting group is removed to obtain L-Ala-L-Val-
  • Example 50 Oleoyl-L-valine-L-valine-doxorubicin, MS: 1004 ⁇ .
  • Example 55 4-(2-(2-Linenyloxyethoxy)ethylamino)-4-oxo-butyryl-L-alanine-L-valine-Doxorubicin, MS: 1158M+ .
  • Example 58 4-(2-(4-(2-Boc-Aminoethylamino)-4-oxo-butyrylamino)ethylamino)-4-oxo-butyryl-L-alanine-L - Proline-Doxorubicin, MS: 1097 M+.
  • Example 70 Oleoyl-L-alanine-L-proline-doxorubicin bis-succinate I
  • 3.832 g (3.9262 rnmol) of compound 49 and 60 ml of DCM (molecular sieve drying) were added, dissolved by stirring, and 982 mg (9.8155 mmo'1) of succinic anhydride and 1.188 g (9.8155 mmol) of DMAP were added, and the mixture was stirred in an ice bath.
  • 100 ml of DCM was added, and the mixture was washed once with 5% citric acid, twice with water, once with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered and dried.
  • Column chromatography purification, chloroform: methanol: acetic acid 30: 1: 0.15 elution, spin dry product, MS: 1176M
  • Example 88 Oleic acid-L-alanine-L-valine-doxorubicin monosuccinate, MS: 1076 M-.
  • Example 89 Oleoyl-L-alanine-L-valine-doxorubicin trisuccinate, MS: 1376 M.
  • Example 90 4-(2-(2-Oleoaminoethoxy)ethylamino)-4-oxo-butyryl-L-alanine-L-proline-doxorubicin-three Acid ester, MS: 1462M ⁇ .
  • Example 92 4-(2-(2-Oleoaminoethoxy)ethylamino)-4-oxo-butyryl-L-alanine-L-valine-adriamycin single (2 -carboxy)pyridine-3-carboxylate, MS: 1460M-.
  • Example 96 oleoyl-L-alanine-L-valine-adriamycin mono(2-carboxy)pyridine-3-carboxylate and oleoyl-L-alanine-L-proline a mixture of doxorubicin mono(3-carboxy)pyridine-2-carboxylate, MS: 1125M-.
  • Example 99 oleoyl-L-alanine-L-valine-adriamycin mono(3-fluoro-2-carboxy)benzoate and oleoyl-L-alanine-L-guanidine
  • MS: 1141 (M-1)- A mixture of acid-doxorubicin mono(6-fluoro-2-carboxy)benzoate, MS: 1141 (M-1)-.
  • Example 100 4-(2-(2-Oleoaminoethoxy)ethylamino)-4-oxo-butyryl-L-alanine-L-valine-Doxorubicin Diethylamine Acetate
  • Example 101 4-(2-(2-Oleoaminoethoxy)ethylamino)-4-oxo-butyryl-L-alanine-L-valine-Doxorubicin (morpholine) -4-yl)acetate
  • Example 102 4-(2-(2-Oleoaminoethoxy)ethylamino)-4-oxo-butyryl-L-alanine-L-valine-Doxorubicin Boc-C Acid ester
  • Boc-alanine ester 75 mg was dissolved in IN HCl/EtOH solution; the mixture was stirred at room temperature for 2 h.
  • Example 104 4-(2-(2-Oleoaminoethoxy)ethylamino)-4-oxo-butyryl-L-alanine-L-valine-Doxorubicin Nicotinate
  • Oleoyl-L-alanine-L-valine-doxorubicin disuccinate (112 mg) was dissolved in 10 ml of methanol, cooled to 0 ° C, then sodium methoxide (10.8 mg) in 2 ml of methanol was added and stirred. The supernatant was obtained in 5 min, and dried under reduced pressure to give a dark red solid product (126 mg). The solubility in water was more than 1 mg/ml.
  • Example 110 DHA-L-Alanine-L-valine-Doxorubicin-Succinate Disodium Salt
  • Example 112 4-(2-(2-Oleoaminoethoxy)ethylamino)-4-oxo-butyryl-L-alanine-L-valine-Doxorubicin Disuccinic Acid Ester disodium salt
  • Example 119 oleoylalanine-L-valine-doxorubicin ditetrafluorophthalate disodium salt Prepared by the method of Preparation Example 105, by reacting oleoyl-L-alanine-L-valine-doxorubicin bistetrafluorophthalate with two equivalents of sodium methoxide, the solubility in water is greater than Lmg/ml.
  • Example 120 oleoyl-L-alanine-L-valine-doxorubicin monomaleate sodium salt
  • Oleoyl-L-alanine-L-valine-doxorubicin disuccinate (112mg) was dissolved in 10ml of methanol, cooled to 0 ° C, then added ammonia in methanol to pH 12, stirred for 5 min The clear liquid was dried under reduced pressure to give a dark red solid product (123 mg), and the solubility in water was more than 1 mg/ml. Cytotoxicity test (MTS Assay)
  • LoVo human colorectal adenocarcinoma cell line (ATCC catalog # CCL-229);
  • SW620 Human colorectal adenocarcinoma cell line
  • HeLa Human adenocarcinoma cell line (ATCC catalog # CCL-2)
  • SIT solution SIGMA
  • RPMI 1640 medium phosphate buffer, dimethyl sulfoxide (DMSO), MTS solution (Promega), 96-well cell culture plate;
  • Antitumor compound (synthesis of Tianjin Hemei Biotechnology Co., Ltd.);
  • the above cell culture (RPMI 1640, 10% bovine serum) was several days. Collect cells and resuspend the cells in RPMI
  • a 1640-SIT serum-free medium colonize 96-well plates at 20,000 cells/100 ⁇ l per well. At 5% carbon dioxide, 37 ° C Incubate overnight under conditions. On the next day, dimethyl sulfoxide (DMSO) dissolved the antitumor compound (3-10 mM) as a mother liquor. Doxorubicin was used as a positive control and dimethyl sulfoxide was used as a negative control. According to the experimental design, the mother liquid was diluted and added to a 96-well cell culture plate, and cultured at 5% carbon dioxide at 37 ° C for 48 hours.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • % inhibition 100- [absorbance reading (drug) / absorbance reading (blank)] ⁇ 100
  • concentration is measured twice and averaged, and the cell growth inhibitory concentration (EC 5 ) is calculated from the cell growth inhibition curve, part of the test See the table below for the results.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

具有抗癌活性的葸醌四环类化合物
技术领域
本发明涉及具有抗癌活性的蒽醌四环类化合物， 它们的制备方法以及它们作为抗癌药物活 性成分的应用。 技术背景
癌症是危害人类健康的最重要的疾病之一， 其死亡率与其他疾病比较居全世界第二位。 目 前癌症治疗有手术、 放疗、 化疗和免疫治疗等综合措施， 基因治疗仍处于实验研究阶段， 药物 治疗在综合治疗中的地位日趋重要， 已从单纯的姑息治疗向根治过渡， 成为治疗癌症的必需手 段。 全球抗癌药的筛选已超过 50万种， 但各国批准上市的仅有 70多种， 且存在选择性不够高 和毒副作用较强的缺点， 因此寻找高效低毒的抗癌药仍为今后研究的方向。
阿霉素 （Doxorubicin) 、 表阿霉素 (Epirubicin)和柔红阿霉素 （Daunorubicin) 等四环蒽醌类 化合物是使用非常广泛的抗癌药， 柔红阿霉素是用于治疗白血病最有效的药物之一， 阿霉素在 许多实体瘤的治疗中疗效显著， 其中包括.》 肝癌、 胃癌、 乳腺癌、 肺癌、 卵巢癌和多种血癌。 然而， 潜在的心肌毒性使它们的临床使用受到一定限制 （Doroshow J.H. N. ^g/. J. M . 1991, 324:843 ) 。 迄今， 已从自然界分离出或人工合成出数百个它们的衍生物， 试图找到毒性低、 活 性髙的新一代抗癌药， 但成效不大。 随后把这些药物连接于单克隆抗体， 从而达到靶向给药、 降低心肌毒性的目的。 比如， 徐望等把胃癌单克隆抗体 MGb2制备出胃癌特异性 IL, 然后接入 阿霉素， 证明 IL一阿霉素可特异性的识别胃癌细胞 SGL— 7901， 并将其携带的药物释放至人胃 癌细胞 SGL— 7901中， 从而大大提高其对胃癌细胞 SHL— 7901的杀伤能力 （徐望等， 第四军 医大学学报， 1992， 13， 63-69) 。 然而， 单克隆抗体在人体内易引起免疫毒性， 且其生产工 艺复杂， 成本较髙。 - 许多天然脂肪酸如油酸、 亚油酸、 亚麻酸、 二十碳五烯酸 （EPA ) 、 二十二碳六烯酸 (DHA) 等是人体组织生长发育的必需脂肪酸， 而人体所需的这些脂肪酸大部分都通过饮食摄 入。 研究证明， 由于肿瘤细胞具有指数级的增殖速率， 因此能够选择性的累积 DHA等脂肪 酸。 已有大量研究将 DHA接入抗癌药中， 肿瘤细胞在选择性吸收 DHA的同时吸收大量的药 物， 而人体正常细胞与肿瘤细胞相比较增殖很慢， 因此不会累积大量的药物 (Jim Rosack
Psychiatric News 36(9)，2001)。 利用两种细胞的吸收差异提髙了药物在肿瘤细胞的浓度， 同时降 低了药物对人体正常细胞的毒副作用， 从而可以大大提高药物的治疗指数。 利用这一原理， 我 们在阿霉素、 表阿霉素和柔红阿霉素的氨基糖部位上的氨基上接入长链脂肪酸标记的多肽 （张 和胜等， 中国专利申请号： 200310106919.0) ， 成功地降低了这类抗癌药对正常细胞的毒性， 并保持了它们对癌细胞的杀灭活性。 然而， 进一步的研究发现这类化合物的水溶性较差， 在注 射用制剂的研发上碰到了很大的困难。 发明内容
本发明旨在引入可被肿瘤细胞及组织过度表达的蛋白水解酶选择性水解的多肽或其衍生物来 连接四环蒽醌类化合物和饱和及不饱和脂肪酸。 因而本发明所研制的新一代抗癌药具有两方面 的特点： 一方面这些化合物由于肿瘤组织对脂肪酸的超强吸收能力而被肿瘤组织富集。 另一方 面， 这些被富集的分子在前述的蛋白水解酶的作用下释放出抗癌药。 从而达到抗癌药被选择性 吸收（靶向给药） 和被选择性释放的双重富集功能， 并赋予所发明的小分子高效低毒的抗癌效 果。 同时， 本发明在支链上、 氨基糖部位、 四环部位分别或同时接入水溶性基团。 其中一些这 样的基团可进一步形成生理上可接受的盐， 而大大提高了化合物的水溶性， 使这些化合物可制 备成注射剂使用。
相应的， 本发明涉及式 (I)或式 (II)所示的氨基糖苷代四环蒽醌类化合物的衍生物或其生理上 可接受的盐、 水合物， 其制剂、 以及它们作为药物活性成分的应用和制备方法：
Figure imgf000003_0001
R1表示 H或 OR7;
R2表示 H或 OR9;
R6表示 H或 OR1D;
R8表示 H或 OR11; R3、 R7、 R9、 R1Q、 R1 1分别表示^1、 CM烃基、 脯氨酰基、 N-取代脯氨酰基、 磷酸 基、 磺酸基或式 (IV)所示的基团， 但 R3、 R6、 R8或 R3、 R1Q、 R11不同时代表 H:
Figure imgf000004_0001
R4表示 H、 OH、 0(d— 4烃基)；
R5表示 H或 — 40烃基、 NH -40烃基或 Od— 4Q烃基；
R12表示 H、 1-4个相同或不同的？、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 （CH2) OH、 (CH2)。_4NH2、 CM烃基、 Ph、 Ph(d_4烃基 )。- 5、 （CH2)。_40CM烃基、 （CH CMNI^CM烃基)、 (CH^M!^CM烃基 )2、 （CH2 4COOH、 ^1¾)。_4磷酸基、 （CH2)(M膦酸基、 （CH2)M磺酸基、 (CH2)Q_40C(0)Cm烃基、 （CH2)(MNHC(0)H、 （CH2)Q_4NHC(0)Cm烃基、 （CHyo^NHQO)- (CM烃基) -NHCM烃基、 （CH2 4N(CM烃基) C(0)CM烃基、 （CH^MQC OC 烃基、
(CH2)04C(O)NHOH、 （CH^MCCC^NHSOSCM烃基、 （CH2) C(0)NHS02Ph、
(CH2)04C(O)NHSO2Ph(CM烃基 )0 5、 （C¾ 4四唑、 （CH2)MC(0)NHC(0)CF3、
(C¾)(MC(0)NHCm烃基、 ^^^。^((^^。 烃基 、 （CH C C^C"烃基、
Figure imgf000004_0002
烃基 )2、 （CH2) 吡咯、 （CH2)Q^ft咯啉、 （CH2)(M吡咯烷、 （CH2) 吡唑、
(C¾)Q_4-吡唑啉、 （CH2)Q-4-吡拉唑、 （C¾ 4-咪唑、 （CH2 4-噻唑、 （CH2)M-噁唑、
(CH2)(M-呢啶、 （C¾)M-吗啉、 （C¾) -哌嗪；
A表示 d.uj亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基；
W表示 0或 NH;
Linker表示式 (V)所示的亚基：
Figure imgf000004_0003
其中 p为 1-q的自然数；
X1、 X2、 X3、 ···、 XP分别表示 -0-、 -S -、 -N(R13)-> -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02- 、 -C(0)N(R14)-、 -N(R15)C(0)-;
Z'、 Z2、 Z3、 .... ZP分别表示 -0-、 -S -、 -N(R13)-、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02-、 -C(0)N(R14)-、 -N(R )C(0)-;
B B2、 B3 Bp分别表示^.8亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基；
q为 1〜100的自然数；
R13表示 H、 d— 4烃基、 d— 4酰基；
R14、 R15分别表示11、 d-4烃基；
Peptide表示由 2〜4个相同或不同的氨基酸组成的肽链。 本发明所述的 CM烃基、 C 6烃基、 C 8烃亚基、 Cwo烃亚基可以是直链、 支链或环状的烃 基， 可以是饱和或不饱和的烃基， 可以是顺式或反式、 Z型或 E型、 R型或 S型的烃基， 并可 被F、 OH、 SH、 COOH、 CO^Cw烃基)、 C(0)NH2、 C(0)NH( _ S基)、 C NiCM烃基 )2、 ^«：(0)(。14烃基)、 NH2、 M^CM烃基)、 N(C1-4烃基) 2、 NHC(0)N¾、 NHC(NH)NH2、 0(Cl 烃基)、 S(CW烃基)取代。
适于用作药物活性成分的式 (I)或式 (II)所示的化合物是 A表示 C2^的直链亚烃基的化合物； 较适于用作药物活性成分的式 (I)或式 (II)所示的化合物是 A表示 C2.6的直链亚烃基的化合物； 最 适于用作药物活性成分的式 (I)或式 (Π)所示的化合物是 A表示 C2_3的直链亚烃基的化合物。
适于用作药物活性成分的式 (I)或式 (Π)所示的化合物是 A表示 CWo的环链亚烃基的化合物； 较适于用作药物活性成分的式 (I)或式 (II)所示的化合物是 A表示 C3.6环链亚烃基的化合物。
式 (I)或式 (II)所示的化合物中的 A代表芳香环时可以是五元环或六元环、 可以是单环、 可以 是多个芳香环并在一起、 可以是芳香环与非芳香环并在一起、 可以含 1-4个相同或不同的≤、 0、 N原子、 也可以是不含杂原子的芳香环。
适于用作药物活性成分的式 (I)或式 (II)所示的化合物是 A代表苯环、 吡啶、 噻吩、 呋喃、 吡 咯、 嘧啶、 噻唑、 咪唑、 噁唑、 吡拉唑、 吲哚、 苯并噻吩、 苯并呋喃、 萘的化合物； 较适于用 作药物活性成分的式 (I)或式 (II)所示的化合物是 A代表苯环、 吡啶、 噻吩、 呋喃、 吡咯的化合 物。
适于用作药物活性成分的式 (I)或式 (II)所示的化合物是 R12表示 H、 1~4个相同或不同的？、
Cl、 Br、 CN、 N02、 CF3、 0H、 NH2、 CH3、 C CH3、 n-Pr、 i-Pr、 n-Bu、 i-Bu、 t-Bu、 笨甲 基、 OCH3、 OC¾C¾、 0(n-Pr)、 0(i-Pr)、 0(n-Bu)、 0(i-Bu)、 NHCH3、 NHCH2CH3、 NH(n-
Pr)、 NH(i-Pr)> NH(n-Bu)、 NH(i-Bu)、 N(CH3)2、 NEt2、 NMeEt、 N(n-Pr)2、 哌啶基、 吡咯啉 基、 哌嗪基、 C NHCH3、 CH2NH2、 CH2N(CH3)2、 CH2NEt2、 CH2-哌啶、 CH2-卩比咯啉、 CH2-哌 嗪、 NHC(0)CH3、 COOH、 S03H、 CH2C02H、 C(0)NH2、 C(0)NHOH、 CONHS02CH3、 CONHS02Et、 CONHS02Pr-n、 CONHS02Pr-i、 CONHS02Ph、 CONHS02C¾Ph、 CONHS02-Ph- CH3、 四唑基、 NHC(0)CH2NHCH3的化合物； 较适于用作抗癌药物的式 (I)或式 (Π)所示的化合 物是 R12表示 Η、 1~4个相同或不同的？、 Cl、 Br、 CN、 CF3、 OH、 NH2、 C 、 CH2CH3、 n- Pr、 i-Pr、 苯甲基、 OC¾、 OCH2CH3、 0(n-Pr)、 0(i-Pr)、 NHCH3、 NHCH2CH3、 H(n-Pr)、 H(i-Pr)、 N(CH3)2、 NEt2、 哌啶基、 吡咯啉基、 CH2NHCH3、 CH2NH2 CH2N(C¾)2、
CH2NEt2、 CH2-哌啶、 C¾-吡咯啉、 NHC(0)CH3、 COOH、 S03H、 CH2C02H、 C(0)NH2、 C(0)NHOH、 CONHS02CH3、 CONHS02Ph、 四唑基的化合物。
式 (I)或式 (II)所示化合物中的 OR3、 OR7、 OR9, OR1Q、 OR11可分别代表各种氨基酸酯， 并 可形成各种生理学上可接受的盐， 包括但不限于盐酸盐、 磺酸盐、 硫酸盐、 丁二酸盐、 苯甲酸 式 (I)或式 (II)所示化合物中的 OR3、 OR7、 OR9, OR10. OR11还可分别代表各种含有酸型基 团的酯， 包括 COOH、 S03H、 CONHS02CH3及其它酸的生物等效体， 并可形成各种生理学上 可接受的盐， 包括但不限于钠盐、 钾盐、 铵盐。
本发明公开的式 （I) 或 （Π)所示的化合物对多种肠癌细胞有杀灭作用， 且对人类腺癌 HeLa细胞株也有一定的生长抑制活性， 部分 MTS测定结果见表。 用直接法测定了部分式 （I) 或 （Π)所示化合物的水溶性， 结果表明部分被测化合物的水溶性大于 lmg/ml达到了水针注射 液配制上的理化性能要求， 水溶性结果列于实施例中。 测定了部分化合物在小鼠腹腔给药时的 耐受剂暈， 其中实施例 105的耐受剂量大大高于阿霉素的小鼠耐受剂量。 因此， 本发明公开的 式 （I) 或 （II)所示的化合物具备开发成抗癌药的潜力。
适于用作药物活性成分的式 （I) 中的化合物是其中 R3、 R7、 R9分别表示11、
OCCH2CH2COOH、 OCCH(Me)C¾COOH、 OCCH(Et)C¾COOH、 OCCH(n-Pr)CH2COOH、
OCC¾CH(Me)COOH、 OCC¾CH(Et)COOH、 OCCH2CH(n-Pr)c00H、 OCCH2CH2CH2COOH、
OCCH(Me)CH2CH2COOH、 OCCH(Et)CH2C COOH、 OCCH(n-Pr)CH2CH2COOH,
0=CCH=CHCOOH、 OCCH2CH(Me)C¾COOH、 OCC¾CH(n-Pr)CH2COOH、 OCCH2CH(n-
Pr)CH2COOH、 OCCH2C CH(Me)COOH、 OCCH2C¾CH(Et)COOH、 OCCH2CH2CH(n-
Pr)COOH、 OCCH2NH2、 OCCH(Me)NH2、 OCCH(Et)N 、 OCCH(i-Pr)N 、 OCCH(n-Pr)NH2、
OCCH(n-Bu)N¾、 OCCH(CHMeEt)N¾、 OCCH(CH2CHMe2)NH2、 OCC¾NHMe、
OCCH(Me)NHMe、 OCCH(E釋 Me、 OCCH(CHMe2)NHMe、 OCCH(n-Pr)NHMe、 OCCH(n- Bu)NHMe、 OCCH(CH MeEt)NHMe、 OCCH(CH2CHMe2)NHMe、 OCC¾NHEt、
OCCH(Me)NHEt、 OCCH(Et)NHEt、 OCCH(i-Pr)NHEt、 OCCH(n-Pr)NHEt、 OCCH(n-Bu)NHEt、 OCCH(CH(CH3)CH2CH3)NHEt、 OCCH(CH2CH(CH3)2)NHEt、 OCCH2N(CH3)Et、
OCCH(Me)N(CH3)Et、 OCCH(Et)N(C¾)Et、 OCCH(CH(CH3)2)N(CH3)Et、 OCCH(n- Pr)N(CH3)Et、 OCCH(n-Bu)N(CH3)Et、 OCCH(CHMeEt)N(Me)Et、
OCCH(CH2CH(CH3)2)N(CH3)Et、 OCC¾NEt2、 OCCH(CH3)NEt2、 OCCH(Et)NEt2、 OCCH(i-
Pr)NEt2、 OCCH(n-Pr)NEt2、 OCCH(n-Bu)NEt2、 OCCH(CH(CH3)Et)NEt2、
OCCH(CH2CH(CH3)2)NEt2、 OCCH2NH(n-Pr)、 OCCH(CH3)NH(n-Pr) OCCH(Et)NH(n-Pr)、
OCCH(i-Pr)NH(n-Pr)、 OCCH(n-Pr)NH(n-Pr)、 OCCH(n-Bu)NH(n-Pr)、 OCCH(CH(CH3)Et)NH(n-
Pr)、 OCCH(CH2CH(CH3)2)NH(n-Pr)、 OCCH2N(CH3)(n-Pr)、 OCCH(CH3)N(CH3)(n-Pr)、
OCCH(Et)N(CH3)(n-Pr)、 OCCH(CHMe2)N(CH3)(n-Pr)、 OCCH(n-Pr)N(CH3)(n-Pr) OCCH(n-
Bu)N(CH3)(n-Pr)、 OCCH(CH(CH3)CH2CH3)N(CH3)(n-Pr)> OCCH(C¾CHMe2)N(CH3)(n-Pr)、
OCCH2N(Et)(n-Pr)、 OCCH(Et)N(Et)(n-Pr)、 OCCH(Et)N(Et)(n-Pr)、 OCCH(CH(CH3)2)N(Et)
OCCH(n-Pr)N(Et)(n-Pr)、 OCCH(n-Bu)N(Et)(n-Pr)、 OCCH(CHMeEt)N(Et)(n-Pr)、
OCCH(CH2CH(CH3)2)N(Et)CH2CH2CH3、 OCCH2N(n-Pr)2、 OCCH(Me)N(n-Pr)2、 OCCH(Et)N(n-
Pr)2、 OCCH(i-Pr)N(n-Pr)2、 OCCH(n-Pr)N(n-Pr)2、 OCCH(n-Bu)N(n-Pr)2 OCCH(CHMeEt)N(n-
Bu)2、 OCCH(CH2CHMe2)N(n-Bu)2> OCCH(Me)吡咯啉、 OCCH(Et)吡咯啉、 OCCH(i-Pr)吡咯 啉、 OCCH(n-Pr)吡咯啉、 OCCH(n-Bu)-吡咯啉、 OCCH(CH(Me)Et)吡咯啉、 OCCH(C¾CHMe2) 吡咯啉、 OCCH2-吗啉、 OCCH(CH3)-吗啉、 OCCH(Et)-吗啉、 OCCH(i-Pr)-吗啉、 OCCH(n-Pr)-吗 啉、 OCCH(n-Bu)-吗啉、 OCCH(CH(CH3)CH2CH3)-吗啉、 OCCH(CH2CH(CH3)2)-吗啉、 OCCH-
CHCOOH的化合物、 2-羧基苯甲酰基、 2-羧基吡啶 -3-酰基、 3-羧基吡啶 -2-酰基、 4-羧基吡啶 -3- 酰基、 3-羧基吡啶 -4-酰基、 3-羧基噻吩 -2-酰基、 2-羧基噻吩 -3-酰基、 4-羧基噻吩 -3-酰基、 3-羧 基呋喃 -2-酰基、 2-羧基呋喃 -3-酰基、 4-羧基呋喃 -3-酰基的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式 (Π)所示的化合物是 R3、 R1Q、 R11分别表示11、
OCCH2CH2COOH> 0=CCH=CHCOOH、 OCCH(Me)C¾COOH、 OCCH(Et)CH2COOH、
OCCH(n-Pr)C COOH、 OCCH2CH(Me)COOH、 OCC¾CH(Et)COOH、 OCCH2CH(n-
Pr)COOH、 OCCH2CH2CH2COOH、 OCCH(Me)CH2CH2COOH、 OCCH(Et)CH2CH2COOH、
OCCH(n-Pr)CH2CH2COOHs OCC CH(Me)C¾COOH、 OCCH2CH(n-Pr)CH2COOH、
OCCH2CH(n-Pr)CH2COOH、 qCCH2CH2CH(Me)COOH、 OCCH2CH2CH(Et)COOH> OCCH2C¾CH(n-Pr)COOH、 OCC NH2、 OCCH(Me)NH2、 OCCH(Et)N¾、 OCCH(i-Pr)NH2、 OCCH(n-Pr)NH2、 OCCH(n-Bu)N¾、 OCCH(CHMeEt)NH2、 OCCH(CH2CHMe2)NH2、
OCCH2 HMe, OCCH(Me)NHMe、 OCCH(Et)NHMe、 OCCH(CHMe2)NHMe> OCCH(n- Pr)NHMe、 OCCH(n-Bu)NHMe、 OCCH(CH MeEt)NHMe、 OCCH(CH2CHMe2)NHMe、
OCCH2NHEt> OCCH(Me)NHEt、 OCCH(Et)NHEt、 OCCH(i-Pr)NHEt、 OCCH(n-Pr)NHEt、 OCCH(n-Bu)NHEt> OCCH(CH(CH3)CH2CH3) HEt OCCH(CH2CH(CH3)2)NHEt、
OCC¾N(CH3)Et、 OCCH(Me)N(CH3)Et、 OCCH(Et)N(CH3)Et、 OCCH(CH(CH3)2)N(CH3)Et、 OCCH(n-Pr)N(CH3)Et、 OCCH(n-Bu)N(C¾)Et、 OCCH(CH(CH3)CH2CH3)N(CH3)Et
OCCH(CH2CH(CH3)2)N(CH3)Et、 OCC¾NEt2、 OCCH(CH3)NEt2、 OCCH(Et)NEt2、 OCCH(i- Pr)NEt2、 OCCH(n-Pr)NEt2、 OCCH(n-Bu)NEt2、 OCCH(CH(CH3)Et)NEt2、
OCCH(C¾CH(CH3)2)NEt2、 OCC¾NH(n-Pr)、 OCCH(CH3)NH(n-Pr)、 OCCH(Et)NH(n-Pr)、 OCCH(i-Pr)NH(n-Pr)、 OCCH(n-Pr)NH(n-Pr)、 OCCH(n-Bu)NH(n-Pr)、 OCCH(CH(CH3)Et)NH(n- Pr)、 OCCH(CH2CH(CH3)2)NH(n-Pr) OCCH2N(CH3)(n-Pr)、 OCCH(CH3)N(CH3)(n-Pr)、
OCCH(Et)N(CH3)(n-Pr)、 OCCH(CHMe2)N(C )(n-Pr)、 OCCH(n-Pr)N(CH3)(n-Pr)、 OCCH(n- Bu)N(C¾)(n-Pr)、 OCCH(CH(CH3)C¾CH3)N(CH3)(n-Pr)、 OCCH(C¾CHMe2)N(CH3)(n-Pr)、 OCCH2N(Et)(n-Pr)、 OCCH(Et)N(Et)(n-Pr)、 OCCH(Et)N(Et)(n-Pr)、 OCCH(CH(C¾)2)N(Et)、 OCCH(n-Pr)N(Et)(n-Pr)> OCCH(n-Bu)N(Et)(n-Pr)、 OCCH(CHMeEt)N(Et)(n-Pr)
OCCH(CH2CH(CH3)2)N(Et)CH2CH2CH3、 OCC¾N(n-Pr)2、 OCCH(Me)N(n-Pr)2、 OCCH(Et)N(n- Pr)2、 OCCH(i-Pr)N(n-Pr)2、 OCCH(n-Pr)N(n-Pr)2、 OCCH(n-Bu)N(n-Pr)2、 OCCH(CHMeEt)N(n- Bu)2、 OCCH(CH2CHMe2)N(n-Bu)2、 OCCH(Me)吡咯啉、 OCCH(Et)吡咯啉、 OCCH(i-Pr)吡咯 啉、 OCCH(n-Pr)吡咯啉、 OCCH(n-Bu)-吡咯啉、 OCCH(CH(Me)Et)吡咯啉、 OCCH(CH2CHMe2) 吡咯啉、 OCCH2-吗啉、 OCCH(CH3)-吗啉、 OCCH(Et)-吗啉、 OCCH(i-Pr)-吗啉、 OCCH(n-Pr)-吗 啉、 OCCH(n-Bu)-吗啉、 OCCH(CH(CH3)C CH3)-吗琳、 OCCH( H2CH(CH3)2)-吗啉、 OCCH= CHCOOH的化合物、 2-羧基苯甲酰基、 2-羧基吡啶 -3-酰基、 3-羧基吡啶 -2-酰基、 4-羧基吡啶 -3- 酰基、 3-羧基吡啶 -4-酰基、 3-羧基噻吩 -2-酰基、 2-羧基噻吩 -3-酰基、 4-羧基噻吩 -3-酰基、 3-羧 基呋喃 -2-酰基、 2-羧基呋喃 -3-酰基、 4-羧基呋喃 -3-酰基， 但 R3、 R1Q、 R11不同时代表 H的那些 化合物
适于用作药物活性成分的式 (I)或式 (II)所示的化合物是 R5表示 C8— 30的饱和或不饱和烃基的 化合物， 较适于用作药物活性成分的是其中 R5表示 C12— 3。的饱和或不饱和烃基的化合物， 最适 于用作药物活性成分的是其中 R5表示二十二碳六烯酸 (DHA)、 二十碳五烯酸、 花生四烯酸、 亚 麻酸、 亚油酸、 油酸、 软脂酸、 硬脂酸、 棕榈酸、 月桂酸的烃基的化合物。 式 (I)或式 (II)所示化合物中的 peptide可为由 2-4个相同或不同的天然或非天然氨基酸组成， 也可以是由 (L)型或 (D)型氨基酸组成， 本发明中的化合物倾向于用由中性和亲脂性的氨基酸组 成的肽链， 尤其是由下列氨基酸组成的肽链： Gly、 L-Ala, L-Val, L-Leu, L-Ile, L-Glu, L- Ser， L-Thr, L-Cys, L-Met, L-Phe, L-Trp， L-Pro, L-Hyp。
适于用作药物活性成分的式 (I)或式 (II)所示的化合物是其中 peptide为下列肽链的那些化合 物： Gly-L-Ala， L-Ala-L-Ala, L-Val-L-Ala, L-Leu-L-Ala, L-Ile-L-Ala, L-Asp-L-Ala, L-Glu- L-Ala, L-Arg-L-Ala, L-Lys-L-Ala, L-Ser-L-Ala, L-Thr-L-AIa, L-Cys-L-Ala, L-Met-L-Ala, L- Phe-L-Ala, L-His-L-Ala, L-Trp-L-Ala, L-Pro-L-Ala, L-Hyp-L-Ala, L-Ala-D-Ala, L-Val-D- Ala， L-Leu-D-Ala, L-Ile-D-Ala, L-Asp-D-Ala, L-Glu-D-Ala, L-Arg-D-Ala, L-Lys-D-Ala, L- Ser-D-Ala, L-Thr-D-Ala, L-Cys-D-Ala, L-Met-D-Ala, L-Phe-D-Ala, L-His-D-Ala, L-Trp-D- Ala, L-Pro-D-Ala, L-Hyp-D-Ala, Gly-L-Val, L-Ala-L-Val, L-Val-L-Val, L-Leu-L-Val, L-Ile- L-Val, L-Asp-L-Val, L-Glu-L-Val, L-Arg-L-Val, L-Lys-L-Val, L-Ser-L-Val, L-Thr-L-Val, L- Cys-L-Val, L-Met-L-Val, L-Phe-L-Val, L-His-L-Val, L-Trp-L-Val， L-Pro-L-Val, L-Ala-L- Pro, L-Val-L-Pro, L-Leu-L-Pro, L-Ile-L-Pro, L-Phe-L-Pro, Gly-L-Pro, L-Pro-L- Pro, L-Hyp- L-Pro,
Gly-L-Ala-L-Val, Gly-L-Val-L-Val, Gly-L-Leu-L-Val, Gly-L-Ile-L-Val, Gly-L-Asp-L-Val, Gly-
L-Glu-L-Val, Gly-L-Arg-L-Val, Gly-L-Lys-L-Val, Gly-L-Ser-L-Val, Gly-L-Thr-L-Val, Gly-L-
Cys-L-Val, Gly-L-Met-L-Val, Gly-L-Phe-L-Val, Gly-L-His-L-Val, Gly-L-Trp-L-Val， Gly-L-
Pro-L-Val, Gly-L-Ala-L-Pro, Gly-L-Val-L-Pro, Gly-L-Leu-L-Pro, Gly-L-Ile-L-Pro, Gly-L-Phe-
L-Pro, Gly-Gly-L-Pro, Gly-L-Pro-L- Pro, Gly-L-Hyp-L-Pro; 较适合用作药物活性成分是其中 peptide为下列肽链的那些化合物： L-Ala-L-Val， L-Val-L-Val, L-Leu-L-Val, L-Ile-L-Val, L-
Asp-L-Val, L-Glu-L-Val, L-Lys-L-Val, L-Ser-L-Val, L-Thr-L-Val, Gly-L-Val, L-Met-L-Val,
L-Phe-L-Val, L-His-L-Val, L-Trp-L-Val， L-Pro-L-Val, L-Hyp-L-Val, L-Ala-L-Ala, L-Val-L-
Ala, L-Leu-L-Ala, L-Ile-L-Ala, L-Asp-L-Ala, L-Glu-L-Ala, L-Arg-L-Ala, L-Lys-L-Ala, L-
Ser-L-Ala, L-Thr-L-Ala, L-Cys-L-Ala, L-Met-L-Ala, L-Phe-L-Ala, L-His-L-Ala, L-Trp-L-
Ala, L-Pro-L-Ala, L-Hyp-L-Ala, L-Pro-L-Ala, L-Pro-L-Val, L-Pro-L-Leu, L-Pro-L-Ile, L-Pro- L-Asp, L-Pro-L-Glu, L-Pro-L-Arg, L-Pro-L-Lys, L-Pro-L-Ser, L-Pro-L-Thr, L-Pro-L-Cys, L- Pro-L-Met, L-Pro-L-Phe, L-Pro-L-His, L-Pro-L-Τφ, L-Ala-L-Pro, L-Val-L-Pro, L-Leu-L- Pro, L-Ile-L-Pro, L-Phe-L-Pro, Gly-L-Pro, L-Pro-L-Pro, Gly-L-Ala-L-Val, Gly-L-Val-L-Val, Gly-L-Leu-L-Val, Gly-L-Ile-L-Val; 最适合用作药物活性成分是其中 peptide为下列肽链的那些 化合物： L-Ala-L-Val, L-Val-L-Val, L-Leu-L-Val, L-Ile-L-Val, L-Phe-L-Val, Gly-L-Val, L- Pro-L-Val, L-Ala-L-Pro, L-Val-L-Pro, L-Leu-L-Pro, L-Ile-L-Pro, L-Phe-L-Pro, Gly-L-Pro, L- Pro-L-Pro, Gly-L-Ala-L-Val, Gly-L-Val-L-Val, Gly-L-Leu-L-Val , Gly-L-Ile-L-Val。
本发明式 (I)所示化合物中的 Linker可以是任意长度的亲脂性或亲水性的， 中性、 碱性或酸 性的连接体； 本发明中较适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 Linker表示亲水性、 中 性、 分子量小于 5000的连接体； 最适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 Linker表示 亲水性、 中性、 分子量小于 2500的连接体。
因此， 适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 Linker表示式 （V) 时 q表示 1〜50的 化合物； 较适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 Linker表示式 （V) 时 q表示 1〜20 的化合物； 最适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 Linker表示式 （V) 时 q表示 1~10 的化合物。
适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 Linker表示式 （V) 时 X1、 X2、 X3、 ···、 Xp 分别表示 -0-、 -S -、 -NH -、 -NMe -、 -N(OCH) -、 -N(OCMe) -、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02- 、 -C(0)NH -、 -C(0)NMe -、 -NHC(O)- -N(Me)C(0)-的化合物； 较适于用作药物活性成分的 式 (I)所示的化合物是 Linker表示式 （V) 时 X1、 X2、 X3 Xp分别表示 -0-、 -N(OCH) -、 -
N(OCMe) -、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02-、 -C(0)NH-、 -C(0)NMe-、 -NHC(O)-、 - N(Me)C(0)-的化合物； 最适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 Linker表示式 （V) 时 X1、 X2、 X3、 ···、 Xp分别表示 -0-、 -N(C(0)H) -、 -N(C(0)Me) -、 -C(0)NH -、 -C(0)NMe -、 - NHC(O)-、 -N(Me)C(0)-的化合物。
Figure imgf000010_0001
(V)
适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 Linker表示式 （V) 时 Z2、 Z\ ···、 Zp分 别表示 -0-、 -S -、 -NH -、 -NMe -、 -N(OCH) -、 -N(OCMe) -、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02-、 - C(0)NH-、 -C(0)NMe-、 -NHC(O)-、 -N(Me)C(0)-的化合物； 较适于用作药物活性成分的式 (I) 所示的化合物是 Linker表示式 （V) 时 Z'、 Z2、 Z3、 ···、 Zp分别表示 -0-、 -N(OCH) -、 - N(OCMe) -、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02-、 -C(0)NH-、 -C(0)NMe-、 -NHC(O)-、 - N(Me)C(0)-的化合物； 最适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 Linker表示式 （V) 时 Z Z2、 Z3、 ···、 Zp分别表示 -0-、 -N(C(0)H) -、 -N(C(0)Me) -、 -C(0)NH：、 -C(0)NMe -、 - NHC(O)-、 -N(Me)C(0)-的化合物。
适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 Linker表示式 （V) 时 B'、 B2、 B3、 ···、 Bp 分别表示 -(CH2)2-、 -(CH2)3-、 -(CH2)4-、 环丙环、 环丁环、 环戊环、 环己环、 环庚环、 哌啶环、 四氢呋喃环、 吡咯啉环、 苯环、 吡啶、 噻吩、 呋喃、 吡咯、 嘧啶、 噻唑、 咪唑、 噁唑、 吡拉 唑、 吲哚、 苯并噻吩、 苯并呋喃、 萘的化合物； 较适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物 是 Linker表示式 （V) 时 B"、 B2、 B3 Bp分别表示 -(CH2)2-、 -(CH2)3-、 -(CH2)4-、 环丙环、 环丁环、 环戊环、 环己环的化合物； 最适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 Linker表 示式 （V) 时 B B2、 B3、 ···、 Bp分别表示 -(CH2)2-、 -(CH2)3-的化合物。
适于开发成药物活性成分的还包括式 (I)或式 (II)所示化合物的前药或活性代谢产物。
本发明还包括含有至少一种式 (I)或式 (Π)所示化合物的制剂，
Figure imgf000011_0001
(I) (Π)
其中： R1表示 H或 OR7;
R2表示 H或 OR9;
R6表示 H或 OR1Q;
R8表示 H或 OR11;
R3、 R7、 R9、 R1 Q、 R1 1分别表示^ CM烃基、 脯氨酰基、 N-取代脯氨酰基、 磷酸 基、 磺酸基或式 (IV)所示的基团， 但 R3、 R6、 R8或 R3、 R10、 R11不同时代表 H:
Figure imgf000012_0001
(IV)
R4表示 H、 OH、 0(d— 4烃基)；
R5表示 11或 d— 40烃基、 NH -40烃基或 Od-40烃基；
R12表示 H、 1-4个相同或不同的？、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 (CH2)0 OH^ (CH2)o.4NH2、 CM烃基、 Ph、 Ph(d.4烃基) o— 5、 （CH^wOd JS基、 （Ο^ΜΝΗ^Μ烃基)、 (CH tMNiCw烃基 )2、 （CH2) COOH、 （CHz)^磷酸基、 （CH2)Q.4膦酸基、 （CH2) 磺酸基、 (CH MO C CM烃基、 （CH2)(MNHC(0)H、 （CH2)Q-4NHC(0)Cm烃基、 （CH2)Q_4NHC(0)- (Cw烃基) -NHCM烃基、 （CH2)MN(CW烃基) C(0)d.4烃基、 （CH2)(MC(0)OCM烃基、 (CH2)。.4C(0)NHOH、 （CH2)。4C(0) HS02C1-4烃基、 （。Η2)。_^(0)ΝΗ802Ρ1ι、
(CH2)0.4C(O)NHSO2Ph(CM烃基 )ο— 5、 （CH2) 四唑、 （CH2)MC(0) HC(0)CF3、
(CH2)Q-4C(0)NHCm烃基、 （C ^cw C NiCM烃基) 2、 （CH^o^Ci ^Cw烃基、
(C¾)O.4S(0)CM烃基、 （CH^MSChCM烃基、 （CH SC^M^d Jg基)、 (CH2)0-4SO2-N(C,-4 烃基 )2、 （0¾)04吡咯、 （CH2)Q4吡咯啉、 （CH2)(M吡咯烷、 ^¾)04吡唑、
(CH2)Q-4-吡唑啉、 （CH2)M4t拉唑、 （CHz)^-咪唑、 （CH2)Q-4-噻唑、 （CH2)(M-噁唑、
(CH2)c.4-哌啶、 （CH2)(M-吗啉、 （C¾) -哌嗪；
A表示 CWQ亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基；
W表示 0或 NH;
Linker表示式 (V)所示的亚基：
Figure imgf000012_0002
(V)
其中 p为 1-q的自然数；
X1、 X2、 X3、 ···、 X^>别表示 -0-、 -S -、 -N(R13)-、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02- 、 -C(0)N(R14)-、 -N(R15)C(0)-; „
t、 Z2、 Z3 Zp分别表示 -0-、 -S -、 -N(R13)-、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02-、
-C(0)N(R14)-、 -N(R15)C(0)-; '
B1, B B ···、 Bp分别表示。1-8亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基； q为 1〜100的自然数；
R13表示 H、 C卜 4烃基、 C卜 4酰基；
R14、 R15分别表示11、 d— 4烃基；
Peptide表示由 2〜4个相同或不同的氨基酸组成的肽链。
其特征是所述的制剂配方由至少一种式 (I)或式 (Π)所示的化合物与合适的制剂辅料， 经合适的制 备方法制得可经肠胃途径及肠胃外途径给药方式使用的 适制剂。
除了含有至少一种式 (I)或式 (Ιί)所示的化合物外， 本发明的药物适用剂型中还可含有载体物 质、 填充剂、 溶剂、 稀释剂、 着色剂、 缓冲剂和 /或黏合剂。 这些辅剂物质及其用量的选择取决 于药物是通过胃肠道、 静脉内注射、 腹膜内、 真皮内、 肌内注射、 鼻内、 吸入或局部给药方式 给药。
本发明披露式 (I)或式 (II)所示的化合物用作药物时适用剂型包括但不限于溶液制剂、 粉针制 剂、 冻干粉针制剂、 凝胶制剂、 乳剂、 混悬剂、 微球脂质体注射剂、 粉末制剂、 膏剂、 贴剂、 栓剂。
本发明披露式 (I)或式 (II)所示的化合物用作药物时更合适用静脉注射的方式给药， 其剂型可 用水针、 粉针、 冻干粉针、 乳剂、 微球脂质体注射剂等剂型。
本发明披露的式 (I)或式 (Π)所示的化合物用作药物时的注射液中可加入左旋糖、 氯化钠、 葡 萄糖等配成等渗体注射液使用。
本发明披露的式 (I)或式 (Π)所示的化合物用作药物时可用于治疗所有氨基糖苷代四环蒽醌类 化合物有疗效的适用症， 所述的适用症包括但不限于癌症或免疫抑制剂能治疗的疾病。
本发明披露的式 (I)或式 (II)所示的化合物用作药物时可用于治疗所有氨基糖苷代四环蒽醌类 化合物有疗效的的癌症， 包括但不限于肠癌、 肝癌、 胃癌、 乳腺癌、 肺癌、 食管癌、 咽喉癌、 口腔癌、 鼻癌、 头颈癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 前列腺癌、 脑胶质瘤、 淋巴癌、 皮肤癌、 黑色素 瘤、 甲状腺癌、 肾癌、 胰腺癌、 膀胱癌、 骨癌、 多发性骨髓癌和血癌。
本发明披露的式 (I)或式 (Π)所示的化合物用作药物时可与合适的别种类抗癌药、 免疫增强 剂、 激素配成复方合用。
本发明还涉及制备式 (I)所示化合物的方法，
Figure imgf000014_0001
( I )
其中： R1表示 H或 OR7;
R2表示 H或 OR9;
R3、 R7、 R9分别表示^1、 CM烃基、 脯氨酰基、 N-取代脯氨酰基、 磯酸基、 磺酸基或 式 (IV)所示的基团：
Figure imgf000014_0002
(IV)
R4表示 H、 OH、 0(d— 4烃基)；
R5表示 H或 d— 40经基、 NH — 40烃基或 O — 40烃基；
R12表示 H、 1-4个相同或不同的F、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 （C )(MOH、 (C¾)Q.4NH2、 CM烃基、 Ph、 Ph(d.4烃基) Q 5、 （CHZ^MOCM烃基、 （CH2) NH(C14烃基)、 (CH2 MN(C1-4烃基 )2、 （CH2)CMCOOH、 （CH2)M磷酸基、 （CH2)(M膦酸基、 （CH2)0.4磺酸基、 (CH2)MOC(0)CM烃基、 （CH2)MNHC(0)H、 （CH2)cuNHC(0)CM烃基、 （CH2)MNHC(0)- (C1-4烃基) -NHCM烃基、 （CH2)Q_4N(Cm烃基) C(0)C1-4烃基、 （CH2V4C(0)OC w烃基、 (CH2)Q4C(0)NH0H、 （CH2)Q4C(0)NHS02Cm烃基、 （CH2)Q_4C(0)NHS02Ph、
(CHy C C NHSC Pl C"烃基) o— 5、 (CH2)0-4四唑、 （CH2)(MC(0)NHC(0)CF3、
(CH2) C(0)NHCM烃基、 （CH2)MC(0)N(CM烃基 )2、 （CH2)o-4C(0)CM烃基、
(0¾)0^(0)€1-4烃基、 （CH fMSC Cw烃基、 （。¾)()-4302 11 1_4烃基)、 (CH2)o-4S02-N(C 烃基 )2、 （0¾)04吡咯、 （CH2)(M吡咯啉、 ^¾)04吡咯烷、 （CH2)Q4吡唑、
(CH2)M-吡唑啉、 （CH^CM-吡拉唑、 （CH2)(M-咪唑、 （CH2)o.4-噻唑、 （C¾)M -噁唑、
(CH2)o.4-哌啶、 （CH2)M-吗啉、 （CH2)M-哌嗪；
A表示 CWQ亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基； W表示 O或 NH;
Linker表示式 (V)所示的亚基：
* ^BP— ZP/ q
(V)
其中 p为 1-q的自然数；
X1、 X2、 X3、 ···、 Xp分别表示 -0-、 -S -、 -N(R13)-、 -QC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02- 、 -C(0)N(R14)-、 -N(R15)C(0)-;
Z Z2、 Z3 Zp分别表示 -0-、 -S -、 -N(R13)-、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02-、
-C(0)N(R14)-、 -N(R15)C(0)-;
B1, B2、 B3、 ···、 Bp分别表示 .8亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基；
q为 1〜100的自然数;
R13表示 H、 -4烃基、 — 4酰基；
R14、 R15分别表示11、 d— 4烃基；
Peptide表示由 2〜4个相同或不同的氨基酸组成的肽链；
其特征是所述的制备方法由下列步骤组成：
A、 R5COOH的酰氯或活化酯与 Linker反应得到 R5C(0)-Linker， 其中 Linker、 R5表示的基 团与式 (I)中的定义相同； 反应在水中或在有机溶剂如二氯甲烷、 氯仿、 丙酮、 N， N—二 甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙二醇二甲醚、 异丙醇、 四氢呋喃或乙腈中， 或在水和有机溶 剂的混合液中进行。 可用有机碱或无机碱作为缚酸剂， 可用 （也可不用） 吡啶类有机碱 如 4—二甲基氨基吡啶或 4- ( 1-吡咯基） 吡啶作催化剂， 催化剂的用量在 1 %— 20%摩尔 之间。
B、 将 R5C(0)-Linker羧酸基转化为相应的酰氯或活化酯；
C、 R5C(0)-Linker的酰氯或活化酯与 peptide反应， 得到 R5C(0)-Linker-peptide， 其中
peptide表示的基团与式 (I)中的定义相同； 反应在水中或在有机溶剂如二氯甲垸、 氯仿、 丙酮、 N， N—二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙二醇二甲醚、 异丙醇、 四氢呋喃或乙腈中， 或在水和有机溶剂的混合液中进行。 可用有机碱或无机碱作为缚酸剂， 可用 （也可不 用） 吡啶类有机碱如 4一二甲基氨基吡啶或 4- ( 1-吡咯基） 吡啶作催化剂， 催化剂的用 量在 1 %— 20%摩尔之间。 D、 将 R5C(0)-Linker-peptide羧酸基转化为相应的酰氯或活化酯； .
E、 R5C(0)-Linker-peptide酰氯或活化酯与式 (VI)所示的化合物反应得到式 (VII)所示的化合 物， 其中 W、 R4表示的基团与式 (I)中的定义相同， R16、 R17分别代表 OH; 反应在水 中或在有机溶剂如二氯甲烷、 氯仿、 丙酮、 N， N—二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙二醇二 甲醚、 异丙醇、 四氢呋喃或乙腈中， 或在水和有机溶剂的混合液中进行。 可用有机碱或 无机碱作为缚酸剂， 可用 （也可不用） 吡啶类有机碱如 4一二甲基氨基吡啶或 4- ( 1-吡 咯基）吡啶作催化剂， 崔化剂的用量在 1 %—20%摩尔之间。
Figure imgf000016_0001
(VI) (VII)
F、 式 (VII)所示的化合物， 其中 R16、 R17分别代表11、 OH, 与 R7OH在缩合剂的存在下反应 得到相应的式 (VII)中 R16表示 OR7的化合物， 其中 R7表示的基团与式 (I)中的定义相同； 缩合剂为碳化二亚胺或羰基二咪唑， 反应可在有机碱， 尤其是吡啶类有机碱如 4-二甲基 氨基吡啶或 4- ( 1-吡咯基） 吡啶作催化剂， 催化剂的用量在 1 %— 20%摩尔之间。
G、 式 (VII)所示化合物中 R16表示 H、 OR7和 R17代表 OH的化合物与 R9OH在缩合剂的存 '在下 应得到相应的式 (VII)中 R16表示 H、 OR7和 R17表示 OR9的化合物， 其中 R9表示 的基团与式 (I)中的定义相同； 缩合剂为碳化二亚胺或羰基二咪唑， 反应可在有机碱， 尤 其是吡啶类有机碱如 4-二甲基氨基吡啶或 4- ( 1-吡咯基） 吡啶作催化剂， 催化剂的用量 在 1 %— 20%摩尔之间。
H、 式 (VII)所示化合物中 R16表示 H、 OR7和 R17表示 H、 OR9的化合物与 R3OH在缩合剂 存在下反应得到式 (I)所示的化合物， 其中 R3表示的基团与式 (I)中的定义相同； 缩合剂为 碳化二亚胺或羰基二咪唑， 反应可在有机碱， 尤其是吡啶类有机碱如 4-二甲基氨基吡啶 或 4- ( 1-吡咯基） 吡啶作催化剂， 催化剂的用量在 1 %— 20%摩尔之间。 本发明披露制备式 （I)所示化合物的第二种方法， 其特征是所述的制备方法由下列步骤 组成：
A、 式 (VII)所示的化合物， 其中 R16、 R17分别代表 OH, 与式 (Vin)、 （IX)所示的化合物 反应得到相应的式 (VII)中 R16表示 H、 OR7的化合物， 其中 R12表示的基团与式 (I)中的定 义相同， D、 Y分别表示 CH、 0、 S、 NR18、. CH=CH, R18表示 H、 d_4烃基； 反应在有 机溶剂如二氯甲垸、 氯仿、 丙酮、 N， N-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙二醇二甲醚、 异 丙醇、 四氢呋喃或乙腈中进行； 反应时可加吡啶类有机碱， 尤其是 4-二甲基氨基吡啶或 4-(1-吡咯基)吡啶作催 ^剂， 催化剂的用量在 1 %—500%摩尔之间， 反应时可用有机碱
(如三乙胺、 吡啶、 二异丙基乙基胺、 4-二甲基氨基吡啶或 4-(1-吡咯基)吡啶等） 或无机 碱作为缚酸剂。
B、 式 (VII)所示化合物中 R16表示 H、 OR7和 R17代表 OH的化合物与式 (VIII)、 （IX)所示的 化合物反应得到相应的式 (VII)中 R16表示 H、 OR7和 R17表示 OR9的化合物； 反应在有 机溶剂如二氯甲烷、 氯仿、 丙酮、 , N-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙二醇二甲醚、 异 丙醇、 四氢呋喃或乙腈中进行； 反应时可加吡啶类有机碱， 尤其是 4-二甲基氨基吡啶或 4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂， 催化剂的用量在 1 %— 500%摩尔之间， 反应时可用有机碱
(如三乙胺、 吡啶、 二异丙基乙基胺、 4-二甲基氨基吡啶或 4-(1-吡咯基)吡啶等） 或无机 碱作为缚酸剂。
C、 式 (VII)所示化合物中 R16表示 H、 OR7和 R 表示 H、 OR9的化合物与式 (VHI)、 （IX)所 示的化合物反应得到式 (I)所示的化合物。 反应在有机溶剂如二氯甲垸、 氯仿、 丙酮、 N， N-二'甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙二醇二甲醚、 异丙醇、 四氢呋喃或乙腈中进行； 反 应时可加吡啶类有机碱， 尤其是 4-二甲基氨基吡啶或 4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂， 催化 剂的用量在 1 %— 500%摩尔之间， 反应时可用有机碱 （如三乙胺、 吡啶、 二异丙基乙基 胺、 4-二甲基氨基吡啶或 4-(1-吡咯基)吡啶等） 或无机碱作为缚酸剂。
Figure imgf000017_0001
上述的三步反应的前两步反应可以以一锅两步反应的方式进行； 上述的三步反应的后两步 反应可以以一锅两步反应的方式进行； 上述的三步反应可以以一锅三步反应的方式进行。 本发明还披露了制备式 (Π)所示的化合物的方法：
Figure imgf000018_0001
(II) 其中： R6表示 H或 OR1Q;
R8表示 H或 OR11;
R3、 R1Q、 R11分别表示11、 Q.4烃基、 脯氨酰基、 N-取代脯氨酰基、 磷酸基、 磺酸基或式 (IV)所示的基团， 但 R3、 R6、 R8或 R3、 R10、 R11不同时代表 H:
Figure imgf000018_0002
(IV)
R4表示 H、 OH、 0(C卜 4烃基)；
R5表示 11或 d— 4Q烃基、 NHd-40烃基或 Od— 4Q烃基；
R12表示 H、 1-4个相同或不同的？、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 （CH2)0_4OH、 (CH2)MN 、 Cw烃基、 Ph、 Ph(C 烃基 )Q 5、 （CH wOCw烃基、 （^！^^！！^^烃基)、 (CH2)Q.4N(Cm烃基 )2、 （CH2)MCOOH、 （CH2)M磷酸基、 （0«¾0_4膦酸基、 （CH2)Q4磺酸基、 (C¾)Q-4OC(0)Cm烃基、 （CH2)MNHC(0)H、 （CH2)。-4NHC(0)CM烃基、 （CH2)Q_4NHC(0)- (CM烃基) -NHC14烃基、
Figure imgf000018_0003
（CH^^ C OCM烃基、 (CH2)。-4C(0)NHOH、 （CH2)MC(0)NHS02CM烃基、 （CH2)Q_4C(0)NHS02Ph、
(CH2)MC(0)NriS02Ph(CM烃基) o- 5、 （CH2)M四唑、 （C¾)MC(0)NHC(0)CF3、
(CH2 MC(0)NHCm烃基、 （€Η2)。_^(0)Ν( 4烃基 )2、 （CH2)Q.4C(0)C1-4烃基、
Figure imgf000019_0001
烃基、 （CH^CMSOSCM烃基、 （CH^twSC NIKd^S基)、 (CH2)0-4SO2-N(Ci.4 烃基 )2、 （CH2)(M吡咯、 （CH iM吡咯啉、 （C )G-4吡咯烷、 （CH2) 吡唑、
(CH2)M-吡唑啉、 （CH2)M-吡拉唑、 （CH2)M-咪唑、 （CH2)G.4-噻唑、 （CH2)Q_4-噁唑、
(CH2)Q.4-哌啶、 （CH2)M-吗啉、 （CH2)M-哌嗪；
A表示 Cwo亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳鸯烃亚基； W表示 O或 NH;
Peptide表示由 2〜4个相同或不同的氨基酸组成的肽链；
其特征是所述的制备方法由下列步骤组成-
A、 式 (X)所示的化合物， ^中 R4、 R5表示的基团与式 (II)中的定义相同， R16、 R17分别 代表 H、 OH, 与式 (Vin)、 （IX)所示的化合物反应得到相应的式 (X)中 R16表示 OR1Q的化 合物， 其中 R1Q表示的基团与式 (II)中的定义相同；
Figure imgf000019_0002
(X)
B、 式 (X)所示化合物中 R16表示 H、 OR1Q的化合物与式 (VIII)、 （IX)所示的化合物反应得到 相应的式 (X)中 R10表示 ORIQ和 R17表示 OR11的化合物， 其中 R11表示的基团与式 (Π)中 的定义相同；
C、 式 (X)所示化合物中 R16表示 H、 OR1 D和 R17表示 H、 OR1 1的化合物与式 (Vin)、 （IX)所 示的化合物反应得到式 (Π)所示的化合物。
上述的三步反应均在有机溶剂如二氯甲烷、 氯仿、 丙酮、 Ν， Ν-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙二醇二甲醚、 异丙醇、 四氢呋喃或乙腈中进行； 反应时可加吡啶类有机碱， 尤其是 4-二甲基 氨基吡啶或 4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂， 催化剂的用量在 1 %— 500%摩尔之间， 反应时可用有 机碱（如三乙胺、 吡啶、 二异丙基乙基胺、 4-二甲基氨基吡啶或 4-(1-吡咯基)吡啶等） 或无机碱 作为缚酸剂。 上述的三步反应的前两步反应可以以一锅两步反应的方式进行； 上述的三步反应的后两步反 应可以以一锅两步反应的方式进行； 上述的三步反应可以以一锅三步反应的方式进行。
本发明还披露了制备式 (II)所^化合物的第二种方法， 其特征是所述的制备方法由下列步骤 组成：
A、 式 (X)所示的化合物与 R1QOH在缩合剂的存在下反应得到相应的式 (X)中 R16表示 OR1Q的 化合物， 其中 R1Q表示的基团与式 (Π)中的定义相同；
B、 式 (X)所示化合物中 R16表示 H、 OR1Q的化合物与 RnOH在缩合剂的存在下反应得到相 应的式 (X)中 R16表示 H、 OR1Q和 R17表示 OR11的化合物， 其中 OR11表示的基团与式 (Π) 中的定义相同；
C、 式 (X)所示化合物中 R16表示 H、 OR1Q和 R17表示 H、 OR11的化合物与 R3OH在缩合剂的 存在下反应得到式 (II)所示的化合物。
上述的三步反应均在有机溶剂如二氯甲垸、 氯仿、 丙酮、 N， N-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙二醇二甲醚、 异丙醇、 四氢呋喃或乙腈中进行； 所使用的缩合剂可为碳化二亚胺或羰基二咪 唑； 反应可加有机碱， 尤其是吡啶类有机碱如 4-二甲基氨基吡啶或 4- ( 1-吡咯基） 吡啶作催化 剂， 催化剂的用量在 1 %— 20%摩尔之间。 实施方式
缩写语
Boc: 叔丁氧羰基； DCC: 二环己基碳化二亚胺； DCM: 二氯甲垸； DHA: 二十二碳六烯 酸； DIEA: 二异丙基乙基胺； DMAP: 4-二甲胺基吡啶； DMF: N, N-二甲基甲酰胺； Dox: 阿霉素； Su: 琥珀酰亚胺基； THF: 四氢呋喃； TFA: 三氟乙酸。
实施例 1
Boo二甘醇胺
在装有机械搅拌的 1000ml三口瓶中加入 52.5g (500mmol) 二甘醇胺和 200ml氯仿溶解， 冰浴降温至 20°C。 109g (500mmol) (Boc)20溶于 200ml氯仿， 搅拌下滴加入反应瓶中， 滴毕 室温搅拌过夜。 反应结束， 反应液中加入 400m】水， 静置分液， 所得有机相水洗两次， 饱和食 盐水洗两次， 无水硫酸镁干燥， 过滤旋干， 真空干燥， 得 99.607g化合物 1。
实施例 2
Boc-二甘醇胺对甲苯磺酸酯 在装有机械搅拌得 500ml三口瓶中加入 99.607g化合物 1、 102.0g对甲苯磺酰氯， 冰浴降温 至 15°C， 将 160ml20%NaOH水溶液， 滴毕， 室温搅拌过夜。 反应结束， 反应液用乙酸乙酯萃 取 3次， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤旋干得 150.258g化 合物 2。
实施例 3
叔丁氧羰基 -胺基乙氧基乙基邻苯二甲酰亚胺
在 250ml单口瓶中加入 87.689g (244.2mmol) 化合物 2和 67.766g (366.3mmol)邻苯二甲酰 亚胺钾盐、 150ml无水 DMF, 室温搅拌 lhr后， 于 55°C下搅泮过夜。 反应结束， 反应液中加入 2000ml水， 用乙酸乙酯萃取 3次， 合并有机相， 水洗两次， 5%NaOH洗一次， 饱和食盐水洗两 次， 无水硫酸镁干燥过滤， 旋去溶剂得产品 62.192g。 1H NMR: δ 7.831 (m, 2Η)， δ 7.702 (m, 2Η), δ 4.915 (s, 1Η), δ 4.099 (t, 2Η), δ 3.866 (t， 2Η), δ 3.669 (t, 2Η), δ 3.500 (t, 2Η)， δ 3.238(t, 2Η)， δ 1.389 (s, 9H)
实施例 4
1 -叔丁氧羰基 - 2_ (2-氨基乙氧基） 乙胺
在 250ml单口瓶中加入 14. 912g (44. 65mmol)化合物 3和 52ml甲胺水溶液， 室温搅拌过夜。 反应结束， 反应液中加入 150ml水， 用 100ml X 3氯仿萃取， 合并有机相， 水洗两次， 饱和食盐 水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤旋去溶剂， 得粗品。 所得粗品溶于氯仿， 用 5%柠檬酸水溶 液萃取， 弃去有机相， 将柠檬酸层调至 PH= 14， 用氯仿萃取 3次， 合并有机相， 饱和食盐水洗 一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤旋干得产品 7. 362g。
实施例 5
4-(2-(2- (叔丁氧羰基胺基)乙氧基)乙基氨基) -4-氧代丁酸
在 250ml单口瓶中加入 20.155g(98.7mmol)化合物 4和 50mlTHF (分子筛干燥）溶解， 冰浴 降温； 12.844g(128.4mmol)丁二酸酐溶于 50mlTHF (分子筛干燥） ， 缓慢滴加入反应瓶中； 滴 毕， 缓慢滴入 42ml三乙胺， 保持冰浴搅拌。 反应结束， 旋去溶剂， 所得浓缩物加入氯仿溶解， 用 5%柠檬酸洗两次， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤旋干， 得产品。
实施例 6
2-叔丁氧羰基氨基乙胺
在 250ml单口瓶中加入 27g (30ml,450mmol) 乙二胺和 120mlDCM， 13.2g(60mmol)(Boc)2O 溶于 20mlDCM, 搅拌下滴加入反应瓶中， 搅拌 lhr。 反应结束， 加入 76ml水， 静置分液， 有 机相中加入 40ml水， 用 HC1调 PH= 1.5左右， 分液， 弃去有机相， 水相用 28%NaOH调 PH= 12左右， 用 DCM (2X 70ml) 萃取， 无水硫酸镁千燥， 旋去溶剂得产品 4.486g。
实施例 7
4-(2-叔丁氧羰基 -乙基氨基) -4-氧代丁酸
250ml的单口瓶中加入 4.486g(28mmol)化合物 6溶于 10mlTHF、 5ml三乙胺； 3.1g(31mmol) 丁二酸酐溶于 40mlTHF (分子筛干燥） ， 滴加到反应瓶中， 室温搅拌过夜。 反应结束， 旋去溶 剂， 加入 30ml水和 40mlDCM， 调节水相 PH= 11左右， 静置分液， 再用 20mlDCM萃取水 层， 弃去有机相。 水相中加入 30ml氯仿， 调 PH=2左右， 静置， 析出大量白色固体， 抽滤， 滤饼用少量水洗， 用乙醚洗， 干燥， 得产品。 1H NMR: δ 12.044 (s, 1H), δ 7.836(s, 1Η), δ 6.755 (s, 1H)， δ 3.004 (s, 2H), δ 2.915 (s, 2Η), δ 2.382(s, 2H), δ 2.258 (s, 2H)， δ 1.336 (s, 9H), 实施例 8
2- (2-油酰胺基乙氧基） 乙醇
在 500ml单口瓶中加入 28.2g(100mmol)油酸、 16.2g(120mmol)HOBt和 120mlDCM (分子筛 干燥） ， 冰浴降温； 24.72g(120mmol)DCC溶于 80mlDCM (分子筛干燥） ， 冰浴搅拌下滴加到 反应瓶中， 搅拌过夜。 反应结束， 将 12ml ( 120mmol) 二甘醇胺溶于 lOmlDCM (分子筛干 燥） ， 冰浴搅拌下滴入反应瓶中， 继续搅拌。 反应结束， 抽滤， 滤液用 2N HC1洗 3次， 饱和 NaHC03洗 3次， 水洗三次， 饱和食盐水洗 2次， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋干， 得产品
38.436g。
实施例 9
2- (2-油酰胺基乙氧基） 乙醇-对甲苯磺酸酯
1.868g(46.7mmol) NaOH溶于 7.5ml水， 配成 20%的水溶液； 10.433g(28.3mmol)化合物 8和 5.946g(3LlmmoI)对甲苯磺酰氯溶于 lOOmi THF, 冰浴降温至 15°C， 搅拌下滴加入 NaOH溶液， 搅拌过夜。 反应结束， 加入 300ml水， 乙酸乙酯萃取 （3X 80ml ) , 合并乙酸乙酯层， 水洗两 次， 饱和 NaHC03洗一次， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤旋干， 得产品 12. 994g。
实施例 10
2- (2-油酰胺基乙氧基） 乙基-邻苯二甲酰亚胺
在 100ml单口瓶中， 加入 12.994g(24.85mmol)化合物 9、 6.895g(37.27mmol)邻苯二甲酰亚胺 钾盐和 40ml DMF (分子筛干燥） ， 室温搅拌。 反应结束， 反应液中加入 300ml水， 氯仿萃取 (80ml X3 ) ， 合并氯仿层， 水洗 2次， 饱和食盐水洗 1次， 无水硫酸镁干燥， 过滤旋干得产 品。
实施例 11
2- (2-油酰胺基乙氧基） 乙基胺
反应瓶中加入 17.579g(35.30mmol)化合物 10， 加.20mlTHF溶解， 加入 50ml25%的甲胺水溶 液， 室温搅拌过夜。 反应结束， 反应液中加入 300ml水， 氯仿萃取 （80mlX 3) ， 合并氯仿 层， 水洗一次， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤旋干。
也可用下列方法合成： 用油酸活化酯与化合物 4反应， 所得化合物加 TFA脱去保护基， 得 到化合物 11。
实施例 12
4-(2-(2-油酰胺基乙氧基)乙基胺 )-4-氧代丁酸
将上面所得化合物 11溶于 15mlDCM (分子筛干燥） ， 加入 4.236g丁二酸酐和 427mg DMAP、 5.9ml三乙胺， 冰浴下搅拌。 反应结束， 反应液中加入 150mlDCM, 加入少量水， 用浓 盐酸调 pH=2〜3， 静置分液。 所得有机相水洗一次， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过 滤旋干。 柱层析提纯， 氯仿： 甲醇： 乙酸 =9: 1： 0.1洗脱， 旋干得产品。
实施例 13
4-(2- (2-油酰胺基乙氧基） 乙醇) -4-氧代丁酸
用实施例 12的方法， 用 2- (2-油酰胺基乙氧基） 乙醇代替 2-(2-油酰胺基乙氧基)乙基胺制 得。
实施例 14
1-三苯基甲基-三缩四乙二醇
19.4g(100mmol)三缩四乙二醇和 2.147g(17.6mmol)DMAP溶于 230ml吡啶 （分子筛干燥） ， 室温下加入 27.572g(99mmol)三苯基甲基氯， 于 35°C搅拌过夜。 反应结束， 旋干溶剂， 柱层析 提纯， 石油醚： 乙酸乙酯 = 1: 1洗脱， 旋干得产品。
实施例 15
2- (2-(2，(2-(2-(2-三苯甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基-油酰胺
9.8g(22.48mmol)化合物 14溶于 200mlTHF (无水）和 50mlDMF (无水） ， 通氮气， 冰浴降 温， 分批加入 540mg(22.48mmol)NaH， 保持冰浴搅拌 30min， 反应结束， 加入 12g(23mmol)化 合物 9, 搅拌 lhr， 冰浴降温。 应结束， 将反应液倒入乙酸乙酯和水的混合液， 静置分液， 有 机相用饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤旋干， 柱层析提纯， 氯仿： 甲醇 =95: 5洗 脱， 旋干得产品。
实施例 16
2-(2-(2-(2-(2-(2-羟基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基-油酰胺
5. 6g (7. 1醒 ol)化合物 15溶于 100ml含有 5%TFA的 DCM溶液， 冰浴降温， 搅拌 30min。 反 应结束， 将反应液倒入饱和 NaHC03水溶液中， 静置分液， 有机相用饱和食盐水洗一次， 无水硫 酸镁干燥， 过滤旋干。 柱层析提纯， 氯仿： 甲醇 =9: 1洗脱， 旋干得产品。
实施例 17
2-(2- (2- (2- (2-(2- (2-油酰胺基-乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙氧基)-乙酸
2. lg (3. 85瞧 ol)化合物 16溶于 50mlTHF (无水)和 lOmlDMF (无水) , 通入氮气， 冰浴降 温， 分批加入 9½g (3. 9匪 ol) NaH， 搅拌反应。 反应结束， 加入 556mg (4mmol)溴乙酸， 室温搅 拌。 反应结束， 将反应液倒入水中， 用浓盐酸调 PH=2〜3， 用氯仿萃取， 合并氯仿层， 无水硫 酸镁干燥， 过滤旋干。 柱层析提纯， 氯仿： 甲醇 =9: 1洗脱， 旋干得产品。
实施例 18
Boc-L-Ala-OSu
反应瓶中加入 9.45g(50mmol)Boc-L-丙氨酸， 加入 75ml DCM (分子筛干燥） ， 搅拌溶解。 加入 6.038g(52.5mmol)N-羟基琥珀酰亚胺， 搅拌溶解，， 冰浴降温至 0°C。 11. 33g (55画 ol) DCC溶 于 50mlDCM (分子筛干燥） ， 搅拌下滴入反应瓶中， 冰浴搅拌过夜。 反应结束， 抽滤， 滤液旋 干， 所得固体用异丙醇重结晶。 抽滤， 滤饼依次用少量异丙醇和乙醚洗涤， 真空干燥， 得产品 12. 533g。
实施例 19
Boc-L-Ala-L-Val
反应瓶中加入 6.047g(71.993mmol)NaHCO3和 100ml水， 搅拌溶解， 冰浴降温。 分批加入 8.423g(71.993mmol) L-缬氨酸， 搅拌溶解。 将 20.59g(71.993mmol)化合物 18溶于 160ml THF, 冰浴下加入反应瓶中， 低温搅拌过夜。 反应结束， 加入 200ml水， 用 6N HC1溶液小心调 PH= 2〜3, 用氯仿萃取 3次， 合并氯仿层， 水洗一次， 饱和食盐水洗两次， 无水硫酸鎂干燥， 过滤 旋干。 所得固体用乙酸乙酯重结晶， 得 13g产品。
同样方法合成实施例 20—实施例 23
实施例 20 Boc-L-Val-L-Val 实施例 21 Boc-L-Phe-L-Val
实施例 22 Boc-L-Pro-L-Val
实施例 23 Boc-Gly-L-Ala-L-Val
实施例 24 TFA · L-Ala-L-Val
反应瓶中加入 6.986g化合物 18， 将 15mlTFA (零蒸）和 45mlDCM (分子筛干燥） 配成混 合溶液， 冰浴下加入反应瓶中， 保持低温反应 8hr。 反应结束， 旋去溶剂， 真空抽干得产品。
同样方法合成实施例 25 实施例 30
实施例 25 TFA · L-Val-L-Val
实施例 26 TFA · L-Phe-L-Val
实施例 27 TFA · L-Pro-L-Val
实施例 28 TFA · Gly-L-Ala-L-Val
实施例 29 4-(2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酸 · TFA
实施例 30 4-(2-氨基乙基氨基 )-4-氧代 -丁酸 · TFA
实施例 31 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸
反应瓶中加入 19.74g(70mmol)油酸和 80mlDCM (分子筛干燥） ， 加入 9.66g(84mmol)N— 羟基琥珀酰亚胺搅拌溶解， 冰浴降温。 17.304g(84mmol)DCC溶于 50mlDCM (分子筛干燥） ， 冰浴搅拌下滴入反应瓶中。 滴毕， 冰浴搅拌过夜。 反应结束， 抽滤， 得滤液。 将 25.368g化合 物 24溶于 lOOmlDCM, 冰浴降温， 滴入 25ml三乙胺 （调 PH=9〜10) ， 冰浴搅拌下将上面所 得滤液滴入反应瓶中， 冰浴搅拌过夜。 反应结束， 反应液中加水， 用浓盐酸调 PH=2〜3, 静置 分液， 所得有机相用 2N HC1洗两次， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤旋干， 柱层 ' 析提纯， 氯仿： 甲醇： 醋酸 =95: 5： 0.05洗脱， 旋干得产品， MS: 451M -。
同样方法合成实施例 32 实施例 47
实施例 32 油酰 -L-缬氨酸 -L-缬氨酸， MS: 480M
实施例 33 油酰 -L-苯丙氨酸 -L-缬氨酸， MS: 528M―。
实施例 34 油酰 -L-脯氨酸 -L-缬氨酸， MS: 494M
实施例 35 油酰-甘氨酸 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸， MS: 509M―。
实施例 36 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代-丁酸， MS: 467M一。
实施例 37 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸，
MS: 637M―。 实施例 38 4-(2-油酰氨基乙基氨基) -4-氧代-丁酸， MS: 424M―。
实施例 39 4-(2-油酰氨基乙基氨基) -4-氧代-丁酸酯 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸， MS: 594M一。 实施例 40 亚油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸， MS: 449ΜΓ。
实施例 41 亚麻酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸， MS: 447M一。
实施例 42 DHA-L-丙氨酸 -L-缬氨酸， MS: 497M―。
实施例 43 硬脂酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸， MS: 454M一。
实施例 44 棕榈酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸， MS: 426M一。
实施例 45 月桂酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸， MS: 370M
实施例 46 2- (2- (2- (2- (2- (2- (2-油酰胺基-乙氧基)乙氧基）乙氧基）乙氧基)乙氧基)乙氧 基）乙酰- L-丙氨酸 -L-缬氨酸， MS: 773M一。
实施例 47
4-(2- (2-油酰胺基乙氧基） 乙醇) -4-氧代丁酸酯 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸， MS: 638M一。
实施例 48 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸（方法二）
用实施例 31的方法由 L-丙氨酸代替 L-丙氨酸 -L-缬氨酸可制得油酰-丙氨酸； 用实施例 31 的方法由油酰 -丙氨酸代替油酸， 由 L-缬氨酸代替 L-丙氨酸 -L-缬氨酸可制得油酰 -L-丙氨酸 -L- 缬氨酸。
同样实施例 32— 47也可用实施例 48的方法制得。
实施例 49 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素
反应瓶中加入 4.234g(9.37mmol)化合物 31和 30mlDCM (分子筛干燥） ， 加入
1.293g(11.24mmol)N—羟基琥珀酰亚胺， 搅拌溶解， 冰浴降温。 2.316g(11.24mmol)DCC溶于 15mlDCM (分子筛干燥） ， 冰浴搅拌下滴入反应瓶中， 过夜。 反应结束， 抽滤， 滤液旋干， 得 固体。 1.311g(2.2659mmol) Dox * HCl溶于 150mlDMF (分子筛干燥） ， 冰浴冷却， 搅拌下加入 0. 7ml DIEA。 将上面所得固体溶于 20mlDMF (分子筛干燥）， 冰浴搅拌下滴入反应瓶中， 反应 2hr。 反应结束， 旋去溶剂， 所得固体溶于 800mlDCM, 水洗 （200ml X、3) ， 饱和食盐水洗两 次， 无水硫酸镁干燥， 过滤旋干， 得粗品。 柱层析提纯， 氯仿： 甲醇 =94: 6洗脱， 旋干得产 品， MS: 976M+。
也可用上述方法合成 保护基 - L- Ala- L- Val- Dox， 然后脱去保护基， 得到 L- Ala- L- Val-
Dox, 该化合物与油酸活化酯反应得到化合物 49。
同样， 可以利用上述两种方法合成实施例 50— 69 实施例 50 油酰 -L-缬氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素， MS: 1004^。
实施例 51 油酰 -L-苯丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素， MS: 1052M+。
实施例 52 油酰 -L-脯氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素， MS: 1018^。
实施例 53 油酰-甘氨酸 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素， MS: 10331^。
■ 实施例 54 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4:氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素， MS: 1162M
实施例 55 4-(2-(2-亚麻酰氯基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素， MS: 1158M+。
实施例 56 4-(2-Boc-氨基乙基氨基 )-4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素， MS:
9551
实施例 57 4-(2-油酰氨基乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素， MS:
1118Μ
实施例 58 4-(2-(4-(2-Boc-氨基乙氨基) -4-氧代 -丁酰氨基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸- L-缬氨酸-阿霉素， MS: 1097M+。
实施例 59 4-(2-(4-(2-油酰氨基乙氨基) -4-氧代 -丁酰氨基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸- L-纈氨酸-阿霉素， MS: 1262M+。
实施例 60 亚油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素， MS: 974M
实施例 61 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸 -表柔比星， MS: 976M+。
实施例 62 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸 -柔红霉素， MS: 960M
实施例 63 亚麻酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素， MS: 9711^。
实施例 64 DHA-L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素， MS: 1021ΜΌ
实施例 65 硬脂酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素， MS: 978Μ"*"。
实施例 66 棕榈酰 -L-丙氨酸 -L-纈氨酸-阿霉素， MS: 950Μ
实施例 67 月桂酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸 -阿霉素， MS: 8941
实施例 68 2- (2- (2- (2- (2- (2- (2-油酰胺基-乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙氧 基）乙酰- L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素， MS: 1297M+。
实施例 69 4-(2- (2-油酰胺基乙氧基） 乙氧基 )-4-氧代丁酸 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素，
MS: 1161M十。
实施例 70 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酉 I 反应瓶中加入3.832g (3.9262rnmol)化合物49和60ml DCM (分子筛干燥） ， 搅拌溶解， 加 入982mg (9.8155mmo'l)丁二酸酐和 1.188g (9.8155mmol) DMAP， 冰浴搅泮。 反应结束， 加入 100ml DCM, 用 5 %柠檬酸洗一次， 水洗两次， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤旋 干。 柱层析提纯， 氯仿： 甲醇： 醋酸 =30: 1： 0.15洗脱， 旋干得产品， MS: 1176M
同样方法合成实施例 71— 87
实施例 71 油酰 -L-缬氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯， MS: 1204M"。
实施例 72 油酰 -L-苯丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯， MS: 1252Μ
实施例 73 油酰 -L-脯氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯， MS: 1218M
实施例 74 油酰-甘氨酸 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯， MS: 1233 "。
实施例 75 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-表柔比星双丁二酸酯， MS: 1176M÷。
实施例 76 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-柔红霉素单丁二酸酯， MS: 1060M+。
实施例 77 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁 二酸酯， MS: 1362M"0
实施例 78 4-(2-(2-亚麻酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双 丁二酸酯， MS: 1358M一。
实施例 79 4-(2-油酰氨基乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯，
MS: 13181^。
实施例 80 亚油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯， MS: 1174Μ"。
实施例 81 亚麻酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯， MS: 1171?^。
实施例 82 DHA-L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯， MS: 1221M_。
实施例 83 硬脂酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯， MS: 1178M
实施例 84 棕榈酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯， MS: 1 150M―。
实施例 85 月桂酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯， MS: 1094M
实施例 86 2- (2- (2- (2- (2- (2- (2-油酰胺基-乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙氧基)乙氧基)乙氧 基) -乙酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯
实施例 87 4-(2- (2-油酰胺基乙氧基） 乙醇) -4-氧代丁酸 丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二 酸酯
用同样方法可制得实施例 88〜实施例 99
实施例 88 油酰 -L-丙氨酸 -L-纈氨酸-阿霉素单丁二酸酯， MS: 1076M―。 实施例 89 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素三 -丁二酸酯， MS: 1376M一。
实施例 90 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素三- 丁二酸酯， MS: 1462M―。
实施例 91、 4-(2-(2-亚麻酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素单 丁二酸酯， MS: 1258M
实施例 92、 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素单 (2- 羧基)吡啶 -3-甲酸酯， MS: 1460M一。
实施例 93、 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸 -阿霉素双四 氟邻苯二甲酸酯， MS: 1625 (M+Na— 2H+) 。
实施例 94、 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-纈氨酸 -阿霉素单马 来酸酯， MS: 1261(M-l
实施例 95、 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素单 (3- 氟)邻苯二甲酸酯， MS: 1494(M-l
实施例 96、 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素单 (2-羧基)吡啶 -3-甲酸酯和油酰 -L-丙氨酸 -L-缬 氨酸-阿霉素单 (3-羧基)吡啶 -2-甲酸酯的混合物， MS: 1125M―。
实施例 97、 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双四氟邻苯二甲酸酯， MS: 1415 (M-1)'。
实施例 98、 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素单马来酸酯， MS: 1073(M-1)—。
实施例 99、 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素单 (3-氟 -2-羧基)苯甲酸酯和油酰 -L-丙氨酸 -L-缬 氨酸-阿霉素单 (6-氟 -2-羧基)苯甲酸酯的混合物， MS: 1141(M-1)—。
实施例 100、 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-纈氨酸-阿霉素二 乙胺基乙酸酯
lOOmg (0.086mmol)化合物 52、 30mg (0.172mmol) (2-二乙基胺基)乙酸盐酸盐、 36mg DCC 和 18mg DMAP溶于 15mlDCM (分子筛干燥） ， 冰浴搅拌过夜。 反应结束， 反应液水洗一次， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤旋干， 薄层层析提纯， MS: 1275M+。
实施例 101、 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素（吗 啉 -4-基)乙酸酯
用实施例 100的方法， 用 (吗啉 -4-基)乙酸盐酸盐代替二乙胺基乙酸盐酸盐制得， MS: 1289M+。 实施例 102、 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素 Boc-丙氨酸酯
用实施例 100的方法， 用 Boc-丙氨酸代替二乙胺基乙酸盐酸盐制得， MS: 1289M+。
实施例 103、 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素丙 氨酸酯盐酸盐
4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素 Boc-丙氨酸酯 (75mg)溶于 IN HCl/EtOH溶液； 室温撐拌 2h， 减压旋蒸去溶剂后得粗品（68mg)，
MS: 1275 M
实施例 104、 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-纈氨酸-阿霉素烟 酸酯
100mg (0.086mmol)化合物 52、 30mg (0.172mmol) 烟酰氯盐酸盐、 36mg三乙胺和 (18mg) DMAP溶于 15ml DCM (分子筛干燥） ， 冰浴搅拌过夜。 反应液水洗一次， 饱和食盐水洗一 次， 无水硫酸镁干燥， 过滤旋干， 薄层层析提纯， MS: 1267M
实施例 105 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯二钠盐
油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯 (112mg)溶于 10ml甲醇， 冷却至 0°C后加入甲 醇钠 (10.8mg)的 2ml甲醇溶液， 搅拌 5min得清液， 减压旋干得深红色固体产品 (126mg)， 水中 溶解度大于 lmg/ml。
实施例 106 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素单丁二酸酯钠盐
用'制备实施例 105的方法， 由油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素单丁二酸酯与等当量的甲醇 钠反应制得， 水中溶解度大于 lmg/ml。
实施例 107 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素三-丁二酸酯三钠盐
用制备实施例 105的方法， 由油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素三 -丁二酸酯与三个当量的甲 醇钠反应制得， 水中溶解度大于 lmg/ml。
实施例 108 亚油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯二钠盐
用制备实施例 105的方法， 由亚油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯与两个当量的 甲醇钠反应制得， 水中溶解度大于 lmg/ml。
实施例 109 亚麻酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯二钠盐
用制备实施例 105的方法， 由亚麻酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯与两个当量的 甲醇钠反应制得， 水中溶解度大于 lmg/ml。 实施例 110 DHA-L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素 ^丁二酸酯二钠盐
用制备实施例 105的方法， 由 DHL-L-丙氨酸 缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯与两个当量的甲 醇钠反应制得， 水中溶解度大于 lmg/ml。
实施例 111 硬脂酰 丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯二钠盐
用制备实施例 105的方法， 由硬脂酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯与两个当量的 甲醇钠反应制得， 水中溶解度大于 lmg/ml。
实施例 112 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双 丁二酸酯二钠盐
用制备实施例 105 的方法， 由 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L- 缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯与两个当量的甲醇钠反应制得， 水中溶解度大于 lmg ml。
实施例 113 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-表阿霉素双丁二酸酯二钠盐
用制备实施例 105的方法， 由油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-表阿霉素双丁二酸酯与两个当量的 甲醇钠反应制得， 水中溶解度大于 lmg/ml。
实施例 114 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-表阿霉素单丁二酸酯钠盐
用制备实施例 105的方法， 由油酰 丙氨酸 -L-缬氨酸-表阿霉素单丁二酸酯与等当量的甲 醇钠反应制得， 水中溶解度大于 lmg/ml。
实施例 115 亚油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-表阿霉素双丁二 酯二钠盐
用制备实施例 105的方法， 由亚油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸 -表阿霉素双丁二酸酯与两个当量 的甲醇钠反应制得， 水中溶解度大于 lmg ml。
实施例 116 亚麻酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-表阿霉素双丁二酸酯二钠盐
用制备实施例 105的方法， 由亚麻酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-表阿霉素双丁二酸酯与两个当量 的甲醇钠反应制得， 水中溶解度大于 lmg/ml。
实施例 117 DHA-L-丙氨酸 -L-缬氨酸-表阿霉素双丁二酸酯二钠盐
用制备实施例 105的方法， 由 DHA-L-丙氨酸 -L-缬氨酸-表阿霉素双丁二酸酯与两个当量的 甲醇钠反应制得， 水中溶解度大于 lmg/ml。
实施例 118 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-柔红霉素单丁二酸酯钠盐
用制备实施例 105的方法， 由油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-柔红霉素单丁二酸酯与等当量的甲 醇钠反应制得， 水中溶解度大于 lmg/ml。
实施例 119、 油酰 丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双四氟邻苯二甲酸酯二钠盐 用制备实施例 105的方法， 由油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双四氟邻苯二甲酸酯与两个 当量的甲醇钠反应制得， 水中溶解度大于 lmg/ml。
实施例 120、 油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素单马来酸酯钠盐
用制备实施例 105的方法， 由油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素单马来酸酯与等当量的甲醇 钠反应制得， 水中溶解度大于 lmg/ml。
实施例 121 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素三 丁二酸酯三钠盐
用制备实施例 105 的方法， 由 4-(2-(2-油酰氨基乙氧基)乙基氨基) -4-氧代 -丁酰 -L-丙氨酸 -L- 缬氨酸-阿霉素三丁二酸酯与三个当量的甲醇钠反应制得， 水中溶解度大于 lmg/ml。
实施例 122 亚油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯二钾盐
用制备实施例 105的方法， 由亚油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯与两个当量的 叔丁醇甲反应制得， 水中溶解度大于 lmg/ml。
实施例 123 亚油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯二铵盐
油酰 -L-丙氨酸 -L-缬氨酸-阿霉素双丁二酸酯 (112mg)溶于 10ml甲醇， 冷却至 0°C后加入氨 的甲醇溶液至 pH为 12， 搅拌 5min得清液， 减压旋干得深红色固体产品 (123mg) , 水中溶解度 大于 lmg/ml。 细胞毒测试（MTS Assay)
一、 细胞株和试剂
LoVo: 人类结肠直肠腺癌细胞株 （ATCC catalog # CCL-229) ；
SW620: 人类结肠直肠腺癌细胞株
HeLa: 人类腺癌细胞株 （ATCC catalog # CCL-2)
SIT溶液 （SIGMA) ， RPMI 1640培养液， 磷酸缓冲液， 二甲亚砜 （DMSO) , MTS溶液 (Promega) ， 96孔细胞培养盘； .
抗肿瘤化合物 （天津和美生物技术有限公司合成） ；
阳性对照药-阿霉素 （浙江海正药业股份有限公司） 。
二、 细胞生长抑制活性测定
上述细胞培养 （RPMI 1640,百分之十牛血清） 数天。 收集细胞， 重新将细胞悬浮在 RPMI
1640-SIT无血清培养液中， 殖入 96孔板， 每孔 20,000个细胞 /100微升。 在 5%二氧化碳、 37°C 条件下培养过夜。 第二天， 二甲亚砜 （DMSO) 溶解抗肿瘤化合物 （3-10mM) 作为母液。 用阿 霉素作阳性对照， 用二甲亚砜作阴性对照。 按实验设计， 将母液稀释加入 96孔细胞培养盘， 在 5%二氧化碳、 37°C条件下培养 48小时。 加入 20微升 MTS溶液至 96孔细胞培养盘的每一个 孔， 继续在 5%二氧化碳、 37°C条件下培养 2 4小时。 于 490nm波长读取吸光度， 并转换为细 ,胞成活率。 抑制百分数的计算公式：
%抑制 = 100- [吸光度读数 (药物 ) /吸光度读数 (空白 ) ] χ100 每个浓度同时测两次并取平均值， 细胞生长半数抑制浓度 （EC5。)由细胞生长抑制曲线算得， 部分测试结果见下表。
细胞生长半数抑制浓度 （EC5。）（ M) 化合物 LoVo细胞 HeLa细胞 S 620细胞 二甲亚砜 NA NA NA 瞬《 2. 6 0. 3 0. 65 实施例 54 25 ND ND 实施例 57 >100 ND ND 实施例 58 75 ND ND 实施例 59 >100 ND ND 实施例 68 30 ND ND 实施例 69 25 NA 12 实施例 70 20 NA ND 实施例 74 8 ND ND 实施例 75 0. 8 ND ND 实施例 76 10 ND ND 实施例 77 12 75 ND 实施例 79 50 ND ND 实施例 80 20 NA ND 实施例 81 18 ND ND 实施例 82 25 ND ND 实施例 86 2. 5 ND ND 实施例 97 10 ND ND 实施例 98 30 ND ND 实施例 108 15 ND ND 实施例 109 12 ND ND 实施例 112 2. 0 3. 0 1. 5 实施例 121 10 5 ND 注： M: 在 ΙΟΟ μ Μ无活性； ND: 未测。

Claims

扠 利要求书
、 式 (I)或式 (II)所示的氨基糖苷代四环蒽醌类化合物或其生理上可接受的盐、 水合物， 及其制 备方法、 制剂以及它们作为药物活性成分的应用-
Figure imgf000035_0001
(I) (Π)
其中： R1表示 H或 OR7;
R2表示 H或 OR9;
R6表示 H或 OR1Q;
R8表示 H或 OR11 ;
R3、 R7、 R9、 RlQ、 R11分别表示1^、 CM烃基、 脯氨酰基、 N-取代脯氨酰基、 磷酸 基、 磺酸基或式 (IV)所示的基团， 但 R3、 R6、 R8或 R3、 R1Q、 R11不同时代表 H:
Figure imgf000035_0002
(IV)
R4表示 H、 OH、 （ -4烃基)；
R5表示 H或C1— 40烃基、 NH -40烃基或 OC卜 4Q烃基；
R12表示 H、 14个相同或不同的？、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 (CH2)0^OH
(CH2)0-4NH2> CM烃基、 Ph、 Ph(CM烃基) o-5、 （CH2)MOCM烃基、 （。1¾0_4>¾^1_4烃基)、 (CH2)0-4N(CM烃基) 2、 (CH2)0-4COOH (CH2)0_4磷酸基、 （CH2)(M膦酸基、 （CH2)W磺酸基、 (CH2)MOC(0)CM烃基、 （CH2)MNHC(0)H、 (CH2)0-4NHC(O)C1-4¾¾> (CH2)(MNHC(0)- ( 烃基) -NHCw烃基、 （CH^^NCCw烃基) C(0)CM烃基、 （CH2)o.4C(0)OCw烃基、 (CH2)0-4C(O)NHOH、 （CH2)0_4C(O)NHSO2C1-4烃基、 （CH2)(MC(0)NHS02Ph、
(CH2)MC(0)NHS02Ph(CM烃基) o- 5、 (CH2)0_»四唑、 （CH2)CMC(0)NHC(0)CF3、
(CH2)MC(0)NHCw烃基、 （CH2)Q4C(0)N(C1-4烃基 )2、 （CH2)o-4C(0)C1-4烃基、 (CH2)0— 4S(0)CL-4烃基、 （CH^^SC^CM烃基、 （CH2)0-4SO2NH(C1-4烃基)、 (CH2)0-4SO2-N(C1-4 烃基 )2、 （CH2)(M吡咯、 （C )Q_4吡咯啉、 （CH2)Q4吡咯垸、 （CH2)(M吡唑、
(CH2V4-吡唑啉、 （CH2)Q-4-吡拉唑、 （CH2)Q4-咪唑、 （CH2)C -噻唑、 （CH2)M-噁唑、
(CH2)o.4-哌啶、 （CH2)(M-吗啉、 （CH CM-哌嗪；
A表示 Cwo亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基；
W表示 0或 NH;
Linker表示式 (V)所示的亚基：
* ^BP— ZP/ q
(V)
其中 p为 1-q的自然数；
X X2、 X3 XP分别表示 -0-、 -S -、 -N(R13)-、 -0C(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02-
、 -C(0)N(R14)-、 -N(R15)C(0)-;
Z Z2、 Z ···、 ZP分别表示 -0-、 -S -、 -N(R13)-、 -0C(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02-、 -C(0)N(R14)-、 -N(R15)C(0)-;
B1 , B2、 B3、 ···、 Bp分别表示 .8亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基；
q为 1〜100的自然数；
R13表示 H、 -4烃基、 -4酰基；
R14、 R15分别表示！"!、 d— 4烃基；
Peptide表示由 2〜4个相同或不同的氨基酸组成的肽链。 、 权利要求 1中式 (IV)所示的基团， 其特征是所述的 A表示 C2-6的直链或环链亚烃基。 、 权利要求 1中式 (IV)所示的基团， 其特征是所述的 A表示苯环、 吡啶、 噻吩、 呋喃、 吡咯、 嘧啶、 噻唑、 咪唑、 噁唑、 吡拉唑、 吲哚、 苯并噻吩、 苯并呋喃、 萘。 、 权利要求 1中式 (I)或式 (II)所示的化合物， 其特征为所述的 R5表示 C12— 30烃基、 C12— 30烃基 氨基。 、 权利要求 1中式 （IV) 所示的基团， 其特征为 R12表示 H、 1~4个相同或不同的！7、 CI、 Br、 CN、 N02、 C 、 OH、 NH2、 C¾、 CH2CH3、 n-Pr、 i-Pr、 n-Bu、 i-Bu、 t-Bu、 苯甲 基、 OCH3、 OCH2CH3、 O(n-Pr), 0(i-Pr)、 0(n-Bu)、 0(i-Bu)、 NHCH3、 NHCH2CH3、 NH(n- Pr)、 NH(i-Pr)、 NH(n-Bu)、 NH(i-Bu)、 N(CH3)2、 NEt2、 NMeEt、 N(n-Pr)2、 哌啶基、 吡咯啉 基、 哌嗪基、 CH2NHCH3、 CH2NH2、 CH2N(CH3)2、 CH2NEt2、 C -哌啶、 C¾-吡咯啉、 CH2-哌嗪、 NHC(0)CH3、 COOH、 S03H、 CH2C02H C(0)NH2、 C(0)NHOH、
CONHS02C¾、 四唑基、 NHC(0)C NHCH3。 、 权利要求 1中的药物活性成分的应用， 其特征为所述的药物活性成分的应用代表用于治疗所 有可用氨基糖苷代四环蒽醌类化合物治疗的适用症。 、 权利要求 1中的式（I )所示的化合物或其生理上可接受的盐或其水合物， 及其用作治疗所有 可用氨基糖苷代四环蒽醌类化合物治疗的适用症的应用：
其中： R1表示
Figure imgf000037_0001
R2表示 H或 OR9;
R3、 R7、 R9分别表示H、 CM烃基、 脯氨酰基、 N-取代脯氨酰基、 磷酸基、 磺酸基或 式 (IV)所示的基团：
Figure imgf000037_0002
(IV)
R4表示 H、 OH、 O d 烃基)；
R5表示 ^！或 Cu烃基、 NHd— 烃基或 Od— 4Q烃基; R12表示 H、 1-4个相同或不同的？、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、（C )04OH、 (CH2)(MNH2、 CM经棊、 Ph、 Ph(C1-4烃基 )0 5、 （CH^^OCM烃基、 （CH2)MNH(CW烃基)、
Figure imgf000038_0001
、 (CH2)0-4COOH (CH2)Q4磷酸基、 （CH2)Q.4膦酸基、 （CH2)Q_4磺酸基、 (CH2)Q.4OC(0)Cm烃基、 （CH2)(MNHC(0)H、（CH2)(MNHC(0)CM烃基、 （C )Q4NHC(0)- (Ci.4烃基) -NHC M烃基、 （CH2)(MN(C14烃基) C(0)C M烃基、 （CH2)(wC(0)OC w烃基、 (C¾)0-4C(O)NHOH、（0¾)0_4。(0)>¾502。1_4烃^、 （CH2)MC(0)NHS02Ph、
(CH2)(MC(0)NHS02Ph(CM烃基) o- 5、 (CH2)o-4四唑、 （C¾)(MC(0)NHC(0)CF3、
(CH2)Q_4C(0)NHC 烃基、 （εΗ2)ο^(0)Ν( 4烃基) 2、 （C )(MC(0)Cm烃基、
(CH2)(MS(0)Cm烃基、 （CH^^SOZCM烃基、 （CH^fMSOzNI^Cw烃基)、 （CH2)(MS02-N(CM 烃基 )2、 （CH2)(M吡咯、 （CH2)(M吡咯啉、 （CH2)M吡咯烷、 （C¾)(M吡唑、
(CH2)(M-吡唑啉、 （CH2)o-4-吡拉唑、 （CH2)M-咪唑、 （CH2)0_4-噻唑、 （CH2)(M-噁唑、
(CH2)Q-4-哌啶、 （CHz)^-吗啉、 （CH2)Q-4-哌嗪；
A表示 Cwo亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基；
W表示 0或 NH;
Linker表示式 (V)所示的亚基：
Figure imgf000038_0002
(V)
其中 p为 1-q的自然数；
X'、 X2、 X3、 ···、 XP分别表示 -0-、 -S -、 -N(R13)-、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02- 、 -C(0)N(R14)-、 -N(RLS)C(0)-;
Z Z2、 Z3、 ···、 ZP分别表示 -0-、 -S -、 -N(R13)-、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02-、 -C(0)N(R14)-、 -N(RL 5)C(0)-;
B1, B2、 B3 Bp分别表示 亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基； q为 1~ 100的自然数;
R13表示 H、 d— 4烃基、 d-4酰基；
R14、 R15分别表示 C卜 4烃基；
Peptide表示由 2〜4个相同或不同的氨基酸组成的肽链。 、 权利要求 1、 7中式 (I)所示的化合物， 其特征为所述的 R3、 R7、 R9分别表示11、 0=CC¾COOH、 0-CCH2CH2COOH、 0=CCH(CH3)CH2COOH、 O=CCH=CHC00H 0=CCH(CH2CH3)CH2COOH、 0=CCH2CH(CH3)COOH、 0=CCH2CH2CH2COOH>
0=CC華 HCbz)CH2CH2COOH、 0=CCH(NH2)CH2CH2COOH、
HOOCCH(NHCbz)CH2CH2CO、 HOOCCH(NH2)CH2CH2CO、 0=CCH2CH(CH3)CH2COOH、 0=CCH2CH2CH2CH2COOH、 2-羧基苯甲酰基、 2-羧基 -3-氟苯甲酰基、 2-羧基四氟苯甲酰 基、 2-羧基吡嗥 -3-酰基、 3-黎基吡啶 -2-酰基、 4-羧基吡啶 -3-酰基、 3-羧基吡啶 -4-酰基、 3-羧 基噻吩 -2-酰基、 2-羧基噻吩 -3-酰基、 4-羧基噻吩 -3-酰基、 3-羧基呋喃 -2-酰基、 2-羧基呋喃- 3-酰基、 4-羧基呋喃 -3-酰基、 甘氨酰基、 丙氨酰基、 苯丙氣酰基、 缬氨酰基、 亮氨酰基、 异 亮氨酰基、 谷氨酰胺酰基、 谷氨酰基、 苏氨酰基、 赖氨酰基、 脯氨酰基、 丝氨酰基、 0=CCH2N(CH3)Et、 0=CCH(CH3)N(CH3)C CH3、 0=CCH(CH2CH3)N(C )CH2CH3、 2- (吗 啉 -4-基)乙酰基、 2- (吗啉 -4-基)丙酰基、 2- (吡咯啉小基)乙酰基、 2- (哌啶小基)乙酰基、 烟酰 基、 异烟酰基、 2-(4-甲基哌嗪小基)乙酰基、 2-(4-乙基昵嗪小基)乙酰基、
0=CCH2CH2CONH2、 0=CCH(CH3)CH2CO蘭 2、 0=CCH(CH2C¾)CH2CONH2、
0=CC CH(CH3)CON¾、 0=CCH2CH2CH2CONH2 0=CCH2CH(CH3)CH2CONH2、 0=CCH2CH2CH2CH2CONH2、 0=CCH = CHCONH2。 、 权利要求 1、 7中式 （I) 所示的化合物， 其特征为所述的 Linker表示式 （V) 所示基团时 q 表示 1〜10的自然数。 0、 权利要求 1、 7中式 （I) 所示化合物， 其特征为 Linker表示式 （V)所示基团时 X1、 X2、 X3、 ···、 Xp分别表示 -0-、 -N[C(0)C¾]-、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -C(0)NH -、 -NHC(0)-。 1、 权利要求 1、 7中式 （I) 所示化合物， 其特征为 Linker表示式 （V)所示基团时 Z1, Z\ Z\ ···、 Zp分别表示 -0-、 -N[C(0)CH3]-、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -C(0)NH -、 -NHC(0)-。 2、 权利要求 1、 7中式 （I) 所示化合物， 其特征为 Linker表示式 （V)所示基团时 B'、 B B3、 ···、 Bp分别表示 C2.4亚烃基。 、 权利要求 1中的式 (II)所示的化合物或其生理上可接受的盐或其水合物， 及其用作治疗所有 可用氨基糖苷代四环蒽醌类化合物治疗的适用症的应用：
Figure imgf000040_0001
其中： R6表示 H或 OR1Q;
R8表示 H或 OR1 1 ;
R3、 R10 R11分别表示^1、 .4烃基、 脯氨酰基、 N-取代脯氨酰基、 磷酸基、 磺酸基 或式 (IV)所示的基团， 但 R3、 R R8或 R3、 R1Q、 R1 1不同时代表 H:
Figure imgf000040_0002
R4表示 H、 OH、 0(Ci— 4烃基)；
R5表示 ^！或 烃基、 NH -4Q烃基或 O -40烃基；
R12表示 H、 1-4个相同或不同的？、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 (CH2)0-4OH>
(CH2)0-4NH2 CM烃基、 Ph、 Ph(CM烃基 )o— 5、 （CH2)Q_40Cm烃基、 （CH^wNHi ^S基)、 (CH2)(MN(Cm烃基) 2、 (CH2)0-4COOH, (CH2)M磷酸基、 （CH2)(M膦酸基、 （CH2)0_4磺酸基、 (C )Q40C(0)C14烃基、 （CH2)MNHC(0)H、 （CH^Q^NHQC CW烃基、 （CH2)Q_4NHC(0)- (CM烃基) -NHd iS基、 （CH^tMN^M烃基) C(0)d.4烃基、 （CHZ^M C OCM烃基、
（CH2)MC(0)NHS02Ph、
Figure imgf000040_0003
（CH2)MC(0)NHC(0)CF3、
(CH2)MC(0)NHCM烃基、 （CH2)o_4C(0)N(CM烃基 )2、 （CH2)MC(0)CM烃基、
(C )Q.4S(0)Cm烃基、 （C¾)(MS02Cm烃基、 （CH2)Q.4S02NH(C1-4烃基)、 （CH2) S02-N(CM 烃基 )2、 （CH2)M吡咯、 （CH2)M吡咯啉、 （CH2)M吡咯垸、 （C¾)(M吡唑、 (CH2)Q-4-吡唑啉、 （CH2)。.4-吡拉唑、 （C )Q_4-咪唑、 （CH2)Q.4-噻唑、 （C )(M-噁唑、 (CH2)(M-哌啶、 （CH2)0_4-吗啉、 （CH2)o.4-哌嗪；
A表示 C1-1()亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基； W表示 0或 NH;
Peptide表示由 2〜4个相同或不同的氨基酸组成的肽链。 、 权利要求 1、 13中式 (II)所示的化合物， 其特征为所述的 R3、 R10, R11分别表示
0=CCH2COOH、 0=CCH2CH2COOH、 0=CCH(CH3)CH2COOH、 0=CCH(Et)CH2COOH、 0=CCH2CH(CH3)COOH、 0=CCH2CH2CH2COOH、 0=CCH2CH(CH3)CH2COOH
0=CCH= CHCOOH、 0=CCH(^H-C02C Ph)CH2CH2COOH、
0=CCH(NH2)C¾CH2COOH、 HOOCCH(NH-C02CH2Ph)CH2CH2CO、
HOOCCH(NH2)CH2CH2CO、 OCC¾CH2CH2CH2COOH、 2-羧基苯甲酰基、 2-羧基 -3-氟苯 甲酰基、 2-羧基四氟苯甲酰基、 2-羧基吡啶 -3-酰基、 3-羧基吡啶 -2-酰基、 4-羧基吡啶 -3-酰 基、 3-羧基吡啶 -4-酰基、 3-羧基噻吩 -2-酰基、 2-羧基噻吩 -3-酰基、 4-羧基噻吩 -3-酰基、 3- 羧基呋喃 -2-酰基、 2-羧基呋喃 -3-酰基、 4-羧基呋喃 -3-酰基、 甘氨酰基、 丙氨酰基、 苯丙氨 酰基、 颉氨酰基、 亮氨酰基、 异亮氨酰基、 谷氨酰胺酰基、 谷氨酰基、 苏氨酰基、 赖氨酰 基、 脯氨酰基、 丝氨酰基、 OCC¾N(CH3)CH2CH3、 0=CCH(CH3)N(CH3)CH2CH3、 0=CCH(Et)N(CH3)CH2CH3 2- (吗啉 4-基)乙酰基、 2- (吗啉 -4-基)丙酰基、 2- (吡咯啉小基） 乙酰基、 2- (哌啶 -1-基)乙酰基、 烟酰基、 异烟酰基、 2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙酰基、 2-(4-乙基 哌嗪 -1-基)乙酰基、 0=CCH2CH2CON¾、 0=CCH(CH3)CH2CONH2、
0=CCH(Et)CH2CONH2、 0=CCH2CH(CH3)CONH2、 0=CCH2CH2CH2CONH2、
0=CCH2CH(CH3)CH2CONH2 0=CCH2CH2CH2CH2CONH2 > 0=CCH=CHCONH2, 但 K R10、 R11不同时代表 H。 、 权利要求 1、 7、 13中的 peptide, 其特征为所述的 peptide表示由 2-4个相同或不同的天然 氨基酸组成的肽链。 、 权利要求 1、 7、 13中的 peptide, 其特征为所述的 peptide表示由 2-3个相同或不同的甘氨 酸、 L-丙氨酸、 L-苯丙氨酸、 L-缬氨酸、 L-亮氨酸、 L-异亮氨酸、 L-脯氨酸组成的肽链。 、 权利要求 1、 7、 13中的 R5, 其特征为所述的 R5表示二十二碳六烯酸 (DHA)、 二十碳五烯 酸、 花生四烯酸、 亚麻酸、 亚油酸、 油酸、 软脂酸、 硬脂酸、 棕榈酸、 月桂酸中的烃基。 8、 权利要求 1、 7、 13中的 R4, 其特征为所述的 R4表示 H、 OH、 OCH3。 9、 含有至少一种权利要求 1中式 (I)或式 (II)所示化合物的制剂，
4
1
Figure imgf000042_0001
(I) (Π)
其中： R1表示 H或 OR7;
R2表示 H或 OR9;
R6表示 H或 OR1Q;
R8表示 H或 OR11 ;
R3、 R7、 R9、 R1Q、 R1 1分别表示^ CM烃基、 脯氨酰基、 N-取代脯氨酰基、 磷酸 基、 磺酸基或式 (IV)所示的基团， 但 R3、 R6、 R8或 R3、 R1Q、 R1 1不同时代表 H:
Figure imgf000042_0002
(IV)
R4表示 H、 OH、 0(C卜 4烃基)；
R5表示 ^！或 C 40烃基、 NH — 4Q烃基或 O — 4Q经基；
R12表示 H、 1-4个相同或不同的？、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 （C¾)(MOH、
Figure imgf000042_0003
烃基、 （CH^MNHCCW烃基)、 (CH2)o-4N(CM烃基 )2、 （CH2)CMCOOH、 （CH2)M憐酸基、 （CH2)0-4膦酸基、 （ ¾)04礎酸基、 (CH2)0-4OC(O)CM烃基、 （CH2 MNHC(0)H、 （CH2)0.4NHC(O)CM烃基、 （CH2)(MNHC(0)- (C1-4烃基) -NHC M烃基、 （CH2)MN(C w烃基) C(0)C 1-4烃基、 （CH2)Q-4C(0)OC w烃基、
(CH2)0_4C(O)NHO.H、 （CH2)(MC(0)NHS02C1-4烃基、 （CH^ tM C NHSOzPl
(CH2)(MC(0)NHS02Ph(CM烃基 )o-5、 （CH2)<M四唑、 （CH2)MC(0)NHC(0)CF3、
Figure imgf000043_0001
（CH2)Q_4C(0)N(C 烃基 )2、 （CH2)Q.4C(0)CM烃基、
(CH CMS C CM烃基、 （CH2 MS02Cm烃基、 （CH^^SOsNHid jg基)、 (CH2)o-4S02-N(C1-4 烃基 )2、 （CH2)(M吡咯、 （CH2)04吡咯啉、 （CH2)M卩比咯烷、 （CH2)(M吡唑、
(CH2)Q.4-吡唑啉、 （CH2)M-吡拉唑、 （CH2)M-咪唑、 （CH2)Q.4-噻唑、 （CH2)(M-噁唑、
(CH2)M-哌啶、 （CH2)(M-吗啉、 （CH2)Q_4-哌嗪；
A表示 Cwo亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基；
W表示 0或 NH:
Linker表示式 (V)所示的亚基-
Figure imgf000043_0002
(V)
其中 p为 1-q的自然数；
X1、 X2、 X3、 ···、 Xp分别表示 -0-、 -S -、 -N(R13)-、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02 - 、 -C(0)N(R14)-、 -N(R15)C(0)-;
Z Z2、 Z\ ···、 Zp分别表示 -0-、 -S -、 -N(R13)-、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02-、 -C(0)N(R14)-、 -N(R15)C(0)-;
B1, B2、 B3 Bp分别表示 .S亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基；
q为 1〜100的自然数；
R13表示 H、 4烃基、 -4酰基；
R14、 R15分别表示^1、 — 4烃基；
Peptide表示由 2~4个相同或不同的氨基酸组成的肽链，
其特征是所述的制剂由至少一种式 (I)或式 (II)所示的化合物与合适的制剂辅料， 经合适的 制备方法制得可经肠胃途径及肠胃外途径给药方式使用的合适制剂， 可用于治疗所有可用 氨基糖苷代四环蒽醌类化合物治疗的适用症。 、 权利要求 6、 7、 13、 19中的可用氨基糖苷代四环蔥醌类化合物治疗的适用症， 其特征为所 述的适用症为癌症或可用免疫抑制剂治疗的疾病。 、 权利要求 20中的癌症， 其特征为所述的癌症为肠癌、 肝癌、 胃癌、 乳腺癌、 肺癌、 食管 癌、 咽喉癌、 口腔癌、 鼻癌、 头颈癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 前列腺癌、 脑胶质瘤、 淋巴癌、 皮肤癌、 黑色素瘤、 甲状腺癌、 肾癌、 膀胱癌、 ¼癌、 多发性骨髓癌和血癌。 、 权利要求 19中的制剂， 其特征是所述的制剂为溶液制剂、 粉针制剂、 冻干粉针制剂、 凝胶 制剂、 乳剂、 混悬剂、 微球脂质体注射剂、 吸入制剂、 膏剂、 贴剂、 栓剂。 、 权利要求 19中的肠胃外途径给药方式， 其特征为所述的肠胃外途径给药方式为静脉注射、 动脉注射、 肌注、 腹注、 吸入、 植入、 滴鼻、 滴眼、 滴耳、 阴道给药、 肛门直肠给药、 粘 膜给药、 皮肤给药。 、 制备权利要求 1、 7中式 （I)所示化合物的方法，
Figure imgf000044_0001
( I )
其中： R1表示 H或 OR7;
R2表示 H或 OR9;
R3、 R7、 R9分别表示H、 CM烃基、 脯氨酰基、 N-取代脯氨酰基、 磷酸基、 磺酸基或 式 (IV)所示的基团-
Figure imgf000044_0002
(IV) R4表示 H、 OH、 0(C卜 4烃基)；
R5表示 11或 d-4Q烃基、 NHd— 40烃基或 Od-40烃基；
R12表示 H、 1-4个相同或木同的？、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 (CH2)0-4OH, (CH2)0-4NH2 CM烃基、 Ph、 Ph(CM烃基 )o— 5、 （CI^CMOCW烃基、 （CH^MNH ^ S基)、
Figure imgf000045_0001
、 （CH2)(MCOOH、 （CH2 M磷酸基、 （CH2)Q-4膦酸基、 （CH2)(M磺酸基、 (CH2)( OC(0)Cm烃基、 （CH2)Q_4NHC(0)H、 （ Η^^ΝΙΚ θ^Μ烃基、 （CH2)(MNHC(0)- (C 烃基) -NHC 烃基、 （CH2)MN(C14烃基) C(0)CM烃基、 （CH^^CCC OCw烃基、 (CH2)Q-4C(0)NHOH、 （CH2)MC(0)NHS02Cw烃基、 （CH2)(MC(0)NHS02Ph、
(CH2)0.4C(O)NHSO2Ph(CM烃基) o- 5、 （CH2)M四唑、 （CH2)MC(0)NHC(0)CF3、
(CH2)MC(0)NHC 烃基、 （CH2) C(0)N(CM烃基) 2、 （CH^tMCiC C 烃基、
Figure imgf000045_0002
经基) 2、 （CH2)04口比略、 （CH2 M fi比略啉、 （CH2)o4卩比略焼、 （CH2)o_4 li比 P 、
(CH2) -吡唑啉、 （CH2)M-吡拉唑、 （CH2)M-咪唑、 （CH2)o-4-噻唑、 （CFb^-噁唑、
(CH2)M-哌啶、 （CH2)(M-吗啉、 （CH2)M-哌嗪；
A表示 d.u)亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基； W表示 0或 NH;
Linker表示式 (V)所示的亚基：
Figure imgf000045_0003
其中 p为 1-q的自然数；
X1、 X2、 X3、 ···、 Xp分别表示 -0-、 -S -、 -N(R13)-、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02- 、 -C(0)N(R14)-、 -N(R15)C(0)-,
Z\ Z t、 ···、 Zp分别表示 -0-、 -S -、 -N(R,3)- -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02-、 -C(0)N(R14)-、 -N(R15)C(0)-;
B'、 B2、 B3、 ···、 Bp分别表示 .8亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基；
q为 1〜100的自然数；
R13表示 H、 -4烃基、 d— 4酰基；
Rl4、 R15分别表示^1、 d-4烃基；
Peptide表示由 2〜4个相同或不同的氨棊酸组成的肽链， 其特征是所述的制备方法由下列步骤组成：
A、 R5COOH的酰氯或活化酯与 Linker反应得到 R5C(0)-Linker， 其中 Linker、 R5表示的基 团与式 (I)中的定义相同；
B、 将 R5C(0)-Unker羧酸基转化为相应的酰氯或活化酯；
C、 R5C(0)-Linker的酰氯或活化酯与 peptide反应， 得到 R5C(0)-Linker-peptide， 其中 peptide表示的基团与式 (I)中的定义相同；
D、 将 R5C(0)-Linker-peptide羧酸基转化为相应的酰氯或活化酯；
E、 R5C(0)-Linker-peptide酰氯或活化酯与式 (VI)所示的化合物反应得到式 (VII)所示的化合 物， 其中 W、 R4表示的基团与式 (I)中的定义相同， R16、 R17分别代表 OH;
Figure imgf000046_0001
(VI) (VII)
F、 式 (VII)所示的化合物与 R7OH在缩合剂的存在下反应得到相应的式 (VII)中 R16表示 H、 OR7的化合物， 其中 R7表示的基团与式 (I)中的定义相同；
G、 式 (VII)所示化合物中 R16表示 H、 OR7的化合物与 R9OH在缩合剂的存在下反应得到相 应的式 (VH)中 R16表示 H、 OR7和 R17表示 OR9的化合物， 其中 R9表示的基团与式 (I)中 的定义相同；
H、 式 (VII)所示化合物中 R10表示 H、 OR7和 R17表示 H、 OR9的化合物与 R3OH在缩合剂的 存在下反应得到式 (I)所示的化合物， 其中 R3表示的基团与式 (I)中的定义相同。 、 制备权利要求 1、 7中式 （I)所示化合物的第二种方法，
Figure imgf000047_0001
其中： R1表示 H或 OR7;
R2表示 H或 OR9;
R\ R7、 R9分别表示H、 CM烃基、 脯氨酰基、 N-取代脯氨酰基、 磷酸基、 磧酸基或 式 (IV)所示的基团：
Figure imgf000047_0002
(IV)
R4表示 H、 OH、 0(CH烃基)；
R5表示《[或 — 4Q烃基、 NHC卜 40烃基或 O — 40烃基；
R12表示 H、 1-4个相同或不同的！7、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 （CH2)o_40H、 (CH2)(MNH2、 CM烃基、 Ph、 Ph(C1-4烃基) Q 5、 （CH2)(MOCm烃基、 （CH ^NHid-^S基)、 (CH2)(MN(C1-4烃基 )2、 （CH2)MCOOH、 （CH2)o>4碟酸基、 （CH2)(M膦酸基、 （CH2) 磺酸基、 (C V4OC(0)CM烃基、 （CH2)Q4NHC(0)H、 （CH^tMNHC C^Cw烃基、 （CH2)o4NHC(0)- (CM烃基) -NHCM烃基、 （CH2)。4N(C14烃基)。(0) 4烃基、 （CH2)MC(0)OCM烃基、 (CH2)0-4C(O)NHOH (CH2)。4C(0)NHS02CM烃基、 （CH2)MC(0)NHS02Ph、
(CH2)(MC(0)NHS02Ph(CM烃基 )o- 5、 （CH2)04四唑、 （CH2)(MC(0)NHC(0)CF3、
(CH2)0-4C(O)NHCI-4'jgS ^^^(^。((^^( ^烃基 、 （Ct^cMQC CM烃基、
(C¾)o-4S(0)Ci-4烃基、 （CH2)o_4S02C14烃基、 （C ^tMSC^NHid S基)、 (CH2)0-4SO2-N(C,-4 烃基 )2、 （CH2)M吡咯、 （CH2)Q^lt咯啉、 （0¾)0_4吡咯烷、 （CFy 吡唑、
(CH2)M-吡唑啉、 （CH2)Q.4-吡拉唑、 （CH2)M-咪唑、 （CH2)Q-4-噻唑、 （CH2)M-噁唑、
(CH2) -哌啶、 （CH2)o.4-吗啉、 （CH2)(H-哌嗉；
A表示 .1()亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基； W表示 0或 NH; Linker表示式 (V)所示的亚基:
Figure imgf000048_0001
其中 p为 1 -q的自然数；
X1、 X2、 X3、 ···、 Xp分别表示 -0-、 -S -、 -N(R13)-、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02 - 、 -C(0)N(R14)-、 -N(RI5)C(0)-;
Z\ Z2、 Z3、 ···、 Zp分别表示 -0-、 -S -、 -N(R13)-、 -OC(0)-、 -C(0)0-、 -S(0)-、 -S02-、 -C(0)N(R14)-、 -N(Rl5)C(0)-,
B B3、 ···、 Bp分别表示 亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基；
q为 1〜100的自然数；
R13表示 H、 d-4烃基、 C卜 4酰基；
R14、 R15分别表示！"!、 Ct-4烃基；
Peptide表示由 2〜4个相同或不同的氨基酸组成的肽链，
其特征是所述的制备方法由下列步骤组成：
A、 式 (VII)所示的化合物与式 (VIII)或式 (IX)所示的化合物反应得到相应的式 (VII)中 R16表示 H、 OR7的化合物， 其中 R12表示的基团与式 (I)中的定义相同， D、 Y分别表示 CH、 0、 S、 NR18、 CH=CH, R18表示 H、 C14烃基；
B、 式 (VII)所示化合物中 R10表示 H、 OR7的化合物与式 (VIII)或式 (IX)所示的化合物反应得 到相应的式 (VII)中 R16表示 H、 OR7和 R17表示 OR9的化合物；
C、 式 (VII)所示化合物中 R16表示 H、 OR7和 R17表示 H、 OR9的化合物与式 (VIII)或式 (IX) 所示的化合物反应得到式 (I)所示的化合物。
Figure imgf000048_0002
、 制备权利要求 1、 13中式 (II)所示化合物的方法：
Figure imgf000049_0001
(Π)
其中： R6表示 Η或 ORL() ;
R8表示 H或 OR1 1 ;
R3、 R1Q、 R11分别表示11、 Cw烃基、 脯氨酰基、 N-取代脯氨酰基、 磷酸基、 磺酸基 或式 (IV)所示的基团， 但 R3、 R6、 R8或 R3、 Rl0、 R11不同时代表 H:
Figure imgf000049_0002
(IV)
R4表示 H、 OH、 0(CH烃基)；
R5表示 H或 C卜 40烃基、 NHC卜 4Q烃基或 O -4Q径基；
R12表示 H、 1-4个相同或不同的？、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 (CH2)0-4OH
(CH2)0-4NH2, CM经基、 Ph、 Ph(CM烃基) o- 5、 （CH^ Od iS基、 （CH NHid iS基)、
(CH2)o_4N(CM烃基 )2、 （CH2)MCOOH、 （CH2)(M磷酸基、 （CH2)M膦酸基、 （CH2)0-4磺酸基、
(C )o-40C(0)CM烃基、 （CH2)Q_4NHC(0)H、 （CH2)Q.4NHC(0)CM烃基、 （CH2)MNHC(0)-
(CM烃基) -NHCM烃基、 （CH2)o-4N(Cw烃基) C(0) 4烃基、 （Ct^wC O Cw烃基、
(CH2)o.4C(0)NHOH、 （CH2)04C(O)NHSO2CM烃基、 （CH2)MC(0)NHS02Ph、
（CH2)(M四唑、 （CH2)MC(0)NHC(0)CF3、
Figure imgf000049_0003
(0)N(CM烃基 )2、 （CH2)(MC(0)Cm烃基、
(CH2)o.4S(0)CM烃基、 （CH^ SChCM烃基、 （CH2)o_4S02NH( _4烃基)、 (CH2)o-4S02-N(C,-4 烃基) 2、 （CH2)o4卩比略、 （CH2)o4 fi比略啉、 （CH2) 卩比略烧、 （CH2)o4B比唑、
(CH2)0.4-吡唑啉、 （CH2)M-吡拉唑、 （CH2)M-咪唑、 （CH2)M-噻唑、 （CH2)04-噁唑、
(CH2)Q.4-哌啶、 （CH2)(M-吗啉、 （CH2)G.4-哌嗉；
A表示 d. 亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基； W表示 O或 NH;
Peptide表示由 2〜4个相同或不同的氨基酸组成的肽链，
其特征是所述的制备方法由下列步骤组成：
A、 式 (X)所示的化合物， 其中 W、 R4表示的基团与式 (I)中的定义相同， R16、 R17分别代表 H、 OH, 与式 (VIII)或式 (IX)所示的化合物 应得到相应的式 (X)所示化合物中 R16表示 H、 OR1Q的化合物， 其中 D、 Y分别表示 CH、 0、 S、 NRI8、 CH=CH, R18表示 H、 C1-4 烃基； W、 R4、 R5、 R10, R12表示的基团与式 (II)中的定义相同；
Figure imgf000050_0001
(X)
B、 式 (X)所示化合物中 R16表示 H、 OR1Q的化合物与式 (VIII)、 （IX)所示的化合物反应得到 相应的式 (X)中 R16表示 H、 OR1Q ff R17表示 OR11的化合物， 其中 R11表示的基团与式 (II) 中的定义相同；
Figure imgf000050_0002
C、 式 (X)所示化合物中 R16表示 H、 OR1Q和 R17表示 H、 OR11的化合物与式 (Vin)、 （IX)所 示的化合物反应得到式 (II)所示的化合物。 、 制备权利要求 1、 13中式 (Π)所示化合物的第二种方法，
Figure imgf000051_0001
(Π)
其中： R6表示 H或 OR1Q;
R8表示 H或 OR11 ;
R3、 R10 R11分别表示11、 CM烃基、 脯氨酰基、 N-取代脯氨酰基、 磷酸基、 磺酸基 或式 (IV)所示的基团， 但 R3、 R6、 R8或 R3、 R10、 R11不同时代表 H:
Figure imgf000051_0002
(IV)
R4表示 H、 OH、 0(CH烃基)；
R5表示 H或 d— 4Q烃基、 NH —4Q烃基或 Od 烃基；
R12表示 H、 1-4个相同或不同的？、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 （CH2)MOH、 (CH2)Q-4NH2、 CM烃基、 Ph、 Ph(C1-4烃基)。— 5、 （CH2)Q_40Cm烃基、 （CH^^NH d ^基)、 (CH2)0-4N(C1-4烃基 )2、 （CH2)MCOOH、 （CH tM磷酸基、 （CH2)(M膦酸基、 （CH2)0_4磺酸基、
Figure imgf000051_0003
（ Ή2)(ΜΝΗ。(0)Η、 （CH2V4NHC(0)C14烃基、 （CH2)Q4NHC(0)- (C1-4烃基) -NHC w烃基、 （CH2)MN(C M烃基) C(0)C 1-4烃基、 （CH2V4C(0)OCM烃基、 (CH2)0-4C(O)NHOH> (CH2)MC(0)NHS02Ci.4烃基、 （C ^o^ C^NHSCbPlK
(CH2)0.4C(O)NHSO2Ph(CM烃基) o- 5、 （CH2)M四唑、 （CH2)0_4C(O)NHC(O)CF3、
(CH^^ C NHCw烃基、 （CH2)Q4C(0)N(CM烃基 )2、 （CH^^Q ^Cw烃基、
Figure imgf000051_0004
（CHZ^SO CM烃基、 （CH2)Q.4S02NH(C1-4烃基)、 (CH2)0-4SO2-N(Ci.4 烃基 )2、 （CH2) [J比略、 （CH2)(M卩比略啉、 （CH2)(M卩比略焼、 （CH2)o_4卩比哇、
(CH2) -吡唑啉、 （CH2)Q.4-吡拉唑、 （CH2)M-咪唑、 （CH2)(M-噻唑、 （CH2)M-噁唑、
(CH2)0-4-哌啶、 （CH2) -吗啉、 （CH2)0.4-哌嗉；
A表示 CwQ亚烃基、 含 0-4个杂原子的芳香烃亚基； W表示 O或 NH;
Peptide表示由 2〜4个相同或不同的氨基酸组成的肽链，
其特征是所述的制备方法由下列步骤组成：
A、 式 (X)所示的化合物与 RiQOH在縮合剂的存在下反应得到相应的式 (X)中 R16表示 H、 OR1Q的化合物， 其中 OR1D表示的基团与式 (II)中的定义相同；
Figure imgf000052_0001
(X)
B、 式 (X)所示化合物中 R16表示 H、 OR1Q和 R17表示 OH的化合物与 R"OH在缩合剂的存在 下反应得到相应的式 (X)中 R"表示 H、 01 1()和1 17表示 OR11的化合物， 其中 OR11表示 的基团与式 (Π)中的定义相同；
C、 式 (X)所示化合物中 R16表示 H、 ORw和 R17表示 H、 OR"的化合物与 R3OH在缩合剂的 存在下反应得到式 (II)所示的化合物， 其中 OR3表示的基团与式 (Π)中的定义相同。
PCT/CN2007/000390 2007-01-18 2007-02-05 Anthraquinones tétracycliques possédant un effet anticancéreux WO2008089602A1 (fr)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2007345099A AU2007345099B2 (en) 2007-01-18 2007-02-05 The tetracyclic anthraquinones possessing anti-cancer effect
CA002676105A CA2676105A1 (en) 2007-01-18 2007-02-05 The tetracyclic anthraquinones possessing anti-cancer effect
EP07702277A EP2123283A4 (en) 2007-01-18 2007-02-05 THE TETRACYCLIC ANTHRACHINONE WITH ANTI-CANCER EFFECT
JP2009545793A JP5393482B2 (ja) 2007-01-18 2007-02-05 抗癌活性を有するテトラサイクリン・アントラキノン系化合物
BRPI0720902-9A BRPI0720902A2 (pt) 2007-01-18 2007-02-05 as antraquinonas tetracìclicas que possuem efeito anti-cáncer
US12/504,751 US20090325894A1 (en) 2007-01-18 2009-07-17 Tetracyclic anthraquinones possessing anti-cancer properties
US13/572,717 US20120308646A1 (en) 2007-01-18 2012-08-13 Tetracyclic anthraquinones possessing anti-cancer properties

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200710056476.7 2007-01-18
CNA2007100564767A CN101225094A (zh) 2007-01-18 2007-01-18 具有抗癌活性的蒽醌四环类化合物

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/504,751 Continuation US20090325894A1 (en) 2007-01-18 2009-07-17 Tetracyclic anthraquinones possessing anti-cancer properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008089602A1 true WO2008089602A1 (fr) 2008-07-31

Family

ID=39644086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2007/000390 WO2008089602A1 (fr) 2007-01-18 2007-02-05 Anthraquinones tétracycliques possédant un effet anticancéreux

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20090325894A1 (zh)
EP (1) EP2123283A4 (zh)
JP (1) JP5393482B2 (zh)
CN (1) CN101225094A (zh)
AU (1) AU2007345099B2 (zh)
BR (1) BRPI0720902A2 (zh)
CA (1) CA2676105A1 (zh)
WO (1) WO2008089602A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010013555A1 (ja) * 2008-08-01 2010-02-04 日産化学工業株式会社 新規脂質ジペプチド並びにゲル

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102093446B (zh) * 2010-12-31 2013-09-04 沈阳万嘉生物技术研究所有限公司 多柔比星脂质衍生物及其制备方法
CN102295562B (zh) * 2011-07-01 2013-09-04 中国科学院微生物研究所 抗肿瘤化合物及其制备方法与应用
EP2804873A4 (en) * 2012-01-18 2015-12-23 Raymond A Firestone COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND DISEASES AND DISORDERS ASSOCIATED WITH INFLAMMATION
CN104125962B (zh) 2012-03-06 2016-06-22 天津和美生物技术有限公司 四环蒽醌衍生物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998018493A2 (en) 1996-10-30 1998-05-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
WO2000059930A1 (en) 1999-04-05 2000-10-12 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
WO2001028593A2 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
WO2001030804A2 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Merck & Co., Inc. Salt form of a conjugate useful in the treatment of prostate cancer
CN1613862A (zh) 2003-11-05 2005-05-11 天津和美生物技术有限公司 具有抗癌活性的阿霉素衍生物
CN1781932A (zh) 2004-12-03 2006-06-07 成都南山药业有限公司 阿霉素的衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61254598A (ja) * 1985-05-02 1986-11-12 Green Cross Corp:The アントラサイクリン系化合物
ATE195324T1 (de) * 1993-02-26 2000-08-15 Drug Delivery System Inst Ltd Polysaccharidderivat und wirkstoffträger
US6415797B1 (en) * 2000-07-07 2002-07-09 First Circle Medical, Inc. Treatment of human herpesviruses using hyperthermia
CN1901901B (zh) * 2003-10-30 2012-07-04 纽约州州立大学研究基金会 紫杉醇-脂肪酸结合物及其药物组合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998018493A2 (en) 1996-10-30 1998-05-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
WO2000059930A1 (en) 1999-04-05 2000-10-12 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
WO2001028593A2 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
WO2001030804A2 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Merck & Co., Inc. Salt form of a conjugate useful in the treatment of prostate cancer
CN1613862A (zh) 2003-11-05 2005-05-11 天津和美生物技术有限公司 具有抗癌活性的阿霉素衍生物
CN1781932A (zh) 2004-12-03 2006-06-07 成都南山药业有限公司 阿霉素的衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DOROSHOW J. H. N., ENG. J. MED., vol. 324, 1991, pages 843
JIM ROSACK PSYCHIATRIC NEWS, vol. 36, no. 9, 2001
LI D. ET AL.: "Research and Application Progress on Tumor-Actived Prodrug", DRUG EVALUATION, vol. 3, no. 3, 2006, pages 206 - 213, XP008115712 *
SUZAWA T. ET AL.: "Enhanced tumor cell selectivity of adriamycin-monoclonal antibody conjugate via a poly(ethylene glycol)-based cleavable linker", JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, vol. 79, no. 1-3, 2002, pages 229 - 242, XP004340928 *
XU WANG, JOURNAL OF FOURTH MILITARY MEDICAL UNIVERSITY, vol. 13, 1992, pages 63 - 69

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010013555A1 (ja) * 2008-08-01 2010-02-04 日産化学工業株式会社 新規脂質ジペプチド並びにゲル
JP5500071B2 (ja) * 2008-08-01 2014-05-21 日産化学工業株式会社 新規脂質ジペプチド並びにゲル
US9265833B2 (en) 2008-08-01 2016-02-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Lipid dipeptide and gel
US9289496B2 (en) 2008-08-01 2016-03-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. Lipid dipeptide and gel

Also Published As

Publication number Publication date
US20090325894A1 (en) 2009-12-31
AU2007345099B2 (en) 2013-06-13
JP5393482B2 (ja) 2014-01-22
EP2123283A4 (en) 2011-09-21
JP2010516633A (ja) 2010-05-20
CN101225094A (zh) 2008-07-23
AU2007345099A1 (en) 2008-07-31
BRPI0720902A2 (pt) 2013-01-01
CA2676105A1 (en) 2008-07-31
EP2123283A1 (en) 2009-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102821602B (zh) 脂肪酸富马酸酯衍生物及其用途
CN102532235B (zh) 蟾毒配基衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途
JP6987641B2 (ja) シリコン系薬物複合体及びその使用方法
JPH10504319A (ja) ポリピロールカルボキサミドナフタレン誘導体への結合により改善した生物活性化合物のバイオアベイラビリティ
WO2012090104A1 (en) Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
US20020120099A1 (en) Novel cyclic tetrapeptide derivatives and pharmaceutical uses thereof
BRPI0721905B1 (pt) composto inibidor de proteassoma, sua composição farmacêutica e seu uso
US20070167353A1 (en) Prodrug composition
US10293021B2 (en) Conjugates and prodrugs for treating cancer and inflammatory diseases
WO2008089602A1 (fr) Anthraquinones tétracycliques possédant un effet anticancéreux
WO2016045505A1 (zh) 一种喜树碱类磷脂化合物、其药物组合物及应用
WO2021109351A1 (zh) 一种聚乙二醇偶联药物、其制备方法及应用
US20120308646A1 (en) Tetracyclic anthraquinones possessing anti-cancer properties
WO2009124468A1 (zh) 具有高活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物及其制备和应用
AU2020204250A1 (en) One-pot process for preparing intermediate of antibody-drug conjugate
JP2004528372A (ja) アロエ−エモジン誘導体と腫瘍性病理学の治療におけるその使用
WO2005023844A1 (ja) グリセロール誘導体で修飾された化合物
JP2001502308A (ja) 修飾された細胞増殖抑制剤
WO2023232148A1 (zh) 一种含有不饱和键的氨基酸阳离子脂质
US20100093609A1 (en) Prodrugs of triciribine and triciribine phosphate
WO2024152886A1 (zh) 去唾液酸糖蛋白受体配体与细胞毒素的偶联物及其应用
CN112920253B (zh) 蟾酥甾二烯衍生物及其制备方法和应用、药物组合物
CN102050856B (zh) 具有高活性的表阿霉素的衍生物及其制备和应用
WO2012116644A1 (zh) 一种靶向性抗肿瘤的化合物及其制备方法和用途
WO2022178428A1 (en) Targeted bifunctional degraders and methods using same

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07702277

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009545793

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2676105

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007702277

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007345099

Country of ref document: AU

Ref document number: 5276/DELNP/2009

Country of ref document: IN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2007345099

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20070205

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0720902

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20090717