CN1613862A - 具有抗癌活性的阿霉素衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)所示的化合物，其中R1表示H或OH，R2、R3分别表示H或 C1－4的烃基，R4表示H、C1－40的饱和或不饱和的烃基或XR5，其中X表示NH或O，R5表示C1－40的饱和或不饱和的烃基，W表示O或NH，R6表示H、OH或O(C1－4烃基)，R7表示H或OH。本发明还涉及制备式(I)所示化合物的方法和式(I)所示的化合物作为药物活性成分的应用。
Description
一、技术领域
本发明涉及具有抗癌活性的式(I)所示的化合物，它们的制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。
二、技术背景
阿霉素(Doxorubicin)和柔红阿霉素(Daunorubicin)等四环蒽醌类化合物是使用非常广泛的抗癌药，柔红阿霉素是用于治疗白血病最有效的药物之一，阿霉素在许多实体瘤的治疗中疗效显著，其中包括：肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和多种血癌。然而，潜在的心肌毒性使它们的临床使用受到一定限制(Doroshow J.H.N.Engl.J.Med.1991，324：843)。迄今，已从自然界分离出或人工合成出数百个它们的衍生物，试图找到毒性低，活性高的新一代抗癌药，但成效不大。随后，把这些药物连接于单克隆抗体，从而达到靶向给药、降低心肌毒性的目的。比如，徐望等把胃癌单克隆抗体MGb2制备出胃癌特异性IL，然后接入阿霉素，证明IL-阿霉素可特异性的识别胃癌细胞SGL-7901，并将其携带的药物释放至人胃癌细胞SGL-7901中，从而大大提高其胃癌细胞SGL-7901的杀伤能力(徐望等，第四军医大学学报，1992，13，63-69)。然而，单克隆抗体在人体内易引起免疫毒性，且其生产工艺复杂，成本较高。
三、发明内容
本发明旨在引入可被肿瘤细胞及组织过度表达的蛋白水解酶选择性水解的多肽或其衍生物来连接四环蒽醌类化合物和饱和及不饱和的脂肪酸。因而本发明所研制的新一代小分子抗癌药具有两方面的特点：一方面这些化合物由于肿瘤组织对脂肪酸的超强吸收能力而被肿瘤组织富集。另一方面，这些被富集的分子在前述的蛋白水解酶的作用下释放出抗癌药。从而达到抗癌药被选择性吸收(靶向给药)和被选择性释放的双重富集功能，并赋予所发明的小分子高效低毒的抗癌效果。
相应地，本发明涉及下式(I)表示的中性或生理盐形式的化合物：
其中R1表示H、OH，R2、R3分别表示H、C1-4烷基，R4表示H或C1-40的饱和或不饱和的烃基、XR5，其中X表示NH或O和R5表示C1-40的饱和或不饱和的烃基，R6表示H、OH、O(C1-4烷基)，R7表示H、羟基，W表示O、NH。
R2和R3表示C1-4烷基时包括直链或支链的烃基，并可被羟基、COOH、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、NHC(O)H、NHC(O)(C1-4烷基)、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、O(C1-4烷基)或S(C1-4烷基)取代。
R4、R5表示饱和或不饱和的烃基时包括直链或支链的烃基，并可被OH、COOH、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)H、NHC(O)(C1-4烷基)、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、O(C1-4烷基)或S(C1-4烷基)取代。
适于作为抗癌药物的式(I)中的阿霉素衍生物是R2、R3分别表示H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2或苯甲基，较适合作为抗癌药物是其中R2或R3分别表示CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2或苯甲基的那些化合物，最适合作为抗癌药物是其中R2或R3表示CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2的那些化合物。
适合用作药物活性成分的式(I)所示的阿霉素衍生物是R9表示H或羟基的那些化合物，其中R9表示羟基时可以在顺式或反式异构体位置。
适合用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R4表示C8-30饱和或不饱和的烃基的那些化合物，特别是其中R4表示C12-30的饱和或不饱和的烃基的那些化合物。
适合用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R4表示XR5所示化合物中那些X表示NH或O，和R5表示C8-30的饱和或不饱和的烃基，特别适于作为抗癌药物的是其中R5表示C12-30的饱和的或不饱和的烃基的那些化合物。
适合用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是二肽链的构型为(L，L)、(L，D)、(D，L)、(D，D)的那些化合物，最适合用作药物活性成分的是其中那些二肽链的构型为(L，L)的化合物。
最适合用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是其中R1表示H或OH，R2表示2-丙基，R3表示甲基，R4表示C12-30的饱和或不饱和的烃基，W表示O或NH，R6表示H、OH或OCH3和R7表示H或OH的那些化合物。
制备权利要求1中式(I)表示的化合物的方法，其特征是酰氯(R4C(O)Cl)或R4CO2H的活化酯和多肽，如二肽(H2NCHR3C(O)NHCHR2CO2H)，反应制得酰化二肽(R4C(O)HNCHR3C(O)NHCHR2CO2H)，反应在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中或水中，或在水和有机溶剂得混合体中进行。可用有机碱或无机碱为缚酸剂，可用(也可不用)吡啶类有机碱如4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量在1％-20％摩尔之间。
在上述反应条件下，酰化二肽也可由酰氯(R4C(O)Cl)或R4CO2H的活化酯与氨基酸(H2NCHR3CO2H)反应制得酰化氨基酸(R4C(O)HNCHR3CO2H)，然后该酰化氨基酸转化为相应的酰氯(H2NCHR3COCl)或活化酯后再与氨基酸(H2NCHR2CO2H)反应制得酰化二肽(R4C(O)HNCHR3C(O)NHCHR2CO2H)。
该酰化二肽在缩合剂(比如碳化二亚胺或羰基二咪唑等)的存在下，与N-羟基琥珀酰亚胺缩合得到相应的活化酯，该活化酯与四环蒽醌类抗癌药物，即式(II)所示的化合物，比如阿霉素、柔红阿霉素、表阿霉素(Epirubicin)、Esorubicin、Idarubicin、5-Iminodaunomycin，反应得到所需的式(I)表示的化合物。反应在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中进行。可用(也可不用)有机碱，尤其是吡啶类有机碱如4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量在1％-20％摩尔之间。
式(I)表示的化合物可适用于所有四环蒽醌类化合物有效的适用症，包括但不限于肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、脑胶质瘤、淋巴癌、皮肤癌、色素瘤、甲状腺癌、多发性骨髓癌和血癌。
式(I)表示的化合物可与合适的别种抗癌药、免疫增强剂、激素合用。
除了含有至少一种式(I)表示的化合物外，本发明的药物适用剂型中还可含有载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、和/或黏合剂。这些辅剂物质及其用量的选择取决于药物是通过胃肠道、静脉内、腹膜内、真皮内、肌内、鼻内或局部给药等方式给药。
用国际通行的细胞毒筛选方法MTS Assay测定的结果证明本发明中式(I)所示的化合物对靶标癌症具有较高选择性，其中一些化合物对人类结肠直肠腺癌细胞株(LoVo Cell)的活性与阿霉素相当或略强，但与阿霉素不同，式(I)所示的化合物对人类纤维母细胞(HFL Cell)和人类腺癌细胞(HeLa Cell)的毒性较低。本发明的实施将给癌症病人提供一种高效低毒的抗癌新药，因而具有较高的社会效益和经济效益。
四、具体实施方案
缩写语
DCC：二环己基碳化二亚胺；DCM：二氯甲烷；TFA：三氟乙酸；CDCl3：氘代氯仿；HCl：氯化氢，Boc：叔丁氧羰基。
制备一：油酰氯的制备
500mL三口烧瓶中加入0.47mol(150mL)油酸，加热恒温50℃，剧烈搅拌下逐滴加入三氯化磷0.69mol(60mL)，加完后升温至80-90℃，继续反应3-5h，有大量的黄色粘稠物生成。然后将反应混和物倾倒到250mL单口烧瓶中减压除去过量的三氯化磷，最后将残留液常压过滤即得油酰氯。用制备一的方法可制得三十烷酰氯、亚油酰氯、硬脂酰氯、棕榈酰氯和月桂酰氯。
制备二：制备二肽L-丙氨酸-颉氨酸
将Boc-L-丙氨酸9.45g(50mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺5.75g(50mmol)用无水的乙二醇二甲醚150ml溶解后，冷却至0℃。加入DCC10.3g(50mmol)，0℃下搅拌反应1h，然后在室温下反应过夜。过滤除去环己脲，减蒸除溶剂乙二醇二甲醚得粗产品。粗产品用异丙醇110ml重结晶两次，得到针状晶体Boc-L-丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(Boc-L-丙氨酸活性酯)10.21g。产率：71％，m.p.143-144℃。
将颉氨酸2.1g、水50ml、碳酸氢钠1.5g充分搅拌溶解后，室温下加入Boc-L-丙氨酸活性酯5g(1中所得)的乙二醇二甲醚溶液，搅拌反应约5h后，减蒸除去乙二醇二甲醚，将水溶液用2N盐酸水溶液中和至pH值为2，此水溶液用氯仿萃取三次，每次50mL，合并氯仿层再用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，最后用无水硫酸钠干燥。减蒸除去氯仿，得粗产品3.72g，将此粗产品用乙酸乙酯重结晶，得Boc-L-丙氨酸-颉氨酸2.23g。产率：60％。
100mL锥形瓶中加入2中所得的Boc-L-丙氨酸-颉氨酸3.6g，25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液，搅拌下室温反应过夜。减蒸除去二氯甲烷，得二肽L-丙氨酸-L-颉氨酸三氟乙酸盐约5.1g。
制备三：制备硬脂酰二肽(硬脂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸)(方法一)
150mL反应瓶中加入1.28g二肽三氟乙酸盐、水20mL，搅拌溶解后用约10mL2N氢氧化钠水溶液调节反应体系的pH值至9-10。加入与水等量的四氢呋喃30mL，冷却到0-5℃，加入硬脂酰氯3g，搅拌下0-5℃反应1h，室温下反应过夜。反应过程中补加2N氢氧化钠水溶液，始终保持反应体系的pH值为9-10。反应结束后，减蒸除去四氢呋喃，将剩余的水溶液用2N盐酸水溶液调节pH值到2，大量白色沉淀析出。将此白色的乳状液用氯仿萃取三次，每次80mL。合并氯仿层，用饱和的氯化钠水溶液洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥。然后过滤、减蒸除去氯仿，得到粗产品。粗产品过柱。柱色谱条件如下：洗脱液为氯仿∶乙酸＝95∶5，硅胶100ml.得到纯品275mg。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.00(d，1H，J＝8.8Hz)，6.35(d，1H，J＝8.0Hz)，4.629(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.530(dd，1H，J＝4.4，8.8Hz)，2.18-2.28(m，1H)，1.90-2.08(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)，1.363(d，3H，J＝6.4Hz)，1.200-1.340(m，28H)，0.915-0.952(m，6H)，0.820-0.910(m，3H)。
制备四：制备油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸
用制备三的方法由油酰氯代替硬脂酰氯可制得油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸。1HNMR(CDCl3，ppm)δ7.00(d，1H，J＝8.8Hz)，6.35(d，1H，J＝8.0Hz)，5.30-5.45(m，2H)，4.629(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.530(dd，1H，J＝4.4，8.8Hz)，2.18-2.28(m，3H)，1.90-2.08(m，4H)，1.55-1.65(m，2H)，1.363(d，3H，J＝6.4Hz)，1.200-1.340(m，20H)，0.915-0.952(m，6H)，0.820-0.910(m，3H)。
制备五：制备亚油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸
用制备三的方法由亚油酰氯代替硬脂酰氯可制得亚油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸。
1H NMR：(CDCl3，ppm)δ6.948(d，1H，J＝8.8Hz)，6.122(d，1H，J＝8.0Hz)，5.25-5.42(m，4H)，4.611(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.525(dd，1H，J＝4.6，8.8Hz)，2.740-2.820(m，2H)，2.18-2.28(m，3H)，1.90-2.08(m，4H)，1.55-1.65(m，2H)，1.367(d，3H，J＝6.4Hz)，1.200-1.350(m，14H)，0.915-0.952(m，6H)，0.820-0.910(m，3H)。
制备六：制备棕榈酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸
用制备三的方法由棕榈酰氯代替硬脂酰氯可制得棕榈酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.00(d，1H，J＝8.8Hz)，6.35(d，1H，J＝8.0Hz)，4.629(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.530(dd，1H，J＝4.4，8.8Hz)，2.18-2.28(m，1H)，1.90-2.08(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)，1.363(d，3H，J＝6.4Hz)，1.200-1.340(m，24H)，0.915-0.952(m，6H)，0.820-0.910(m，3H)。
制备七：制备月桂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸
用制备三的方法由月桂酰氯代替硬脂酰氯可制得月桂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.00(d，1H，J＝8.8Hz)，6.35(d，1H，J＝8.0Hz)，4.629(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.530(dd，1H，J＝4.4，8.8Hz)，2.18-2.28(m，1H)，1.90-2.08(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)，1.363(d，3H，J＝6.4Hz)，1.200-1.340(m，16H)，0.915-0.952(m，6H)，0.820-0.910(m，3H)。
制备八：制备三十烷酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸
A、制备三十烷酰氯
三十烷酸(1克)在10mL二氯亚砜中回流6小时后蒸干，真空干燥24小时后得蜡状固体1.21克。该品将直接用于下步反应。
B、制备三十烷酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸
用制备三的方法由三十烷酰氯代替硬脂酰氯可制得三十烷酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.02(d，1H，J＝8.8Hz)，6.37(d，1H，J＝8.0Hz)，4.63(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.55(dd，1H，J＝4.4，8.8Hz)，2.18-2.30(m，1H)，1.90-2.10(m，2H)，1.55-1.67(m，2H)，1.37(d，3H，J＝6.4Hz)，1.20-1.40(m，52H)，0.91-0.96(m，6H)，0.82-0.93(m，3H)。
制备九：制备油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸(方法二)
用制备三的方法由油酰氯代替硬脂酰氯和由L-丙氨酸代替L-丙氨酸-L-颉氨酸可制得油酰-L-丙氨酸。1H NMR(CDCl3，ppm)δ6.10(d，1H，J＝6.8Hz)，4.58(dt，1H，J＝6.9，14.0Hz)，2.24(t，2H，J＝7.5Hz)，1.95-2.08(m，4H)，1.55-1.70(m，2H)，1.46(d，2H，7.2Hz)，1.20-1.40(m，20H)，0.820-0.910(m，3H)。
将油酰-L-丙氨酸(1.1g)、N-羟基琥珀酰亚胺(0.33g)溶于乙二醇二甲醚(35mL)中，冷却溶液至0-5℃，一次性加入DCC(0.6g)，然后在室温下反应5h.减蒸除去乙二醇二甲醚，往残渣中加入乙酸乙酯(50mL)，过滤除去环己脲，乙酸乙酯溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤一次，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。过滤、减蒸除去乙酸乙酯，所得粗品用硅胶柱提纯(洗脱液为氯仿∶丙酮＝9∶1)，得油酰-L-丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(油酰-L-丙氨酸活化酯)1.16g。
用制备三的方法由油酰-L-丙氨酸活化酯代替硬脂酰氯可制得油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸。
实施例一、硬脂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸-阿霉素(化合物一)的制备
将硬脂酰二肽(50mg，110nmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(13mg，110nmol)溶于乙二醇二甲醚15ml中，冷却溶液至0-5℃，一次性加入DCC(23mg，120nmol)，然后在室温下反应5h。往反应体系中加入阿霉素盐酸盐(58mg，100nmol)，三乙胺0.2ml，DMF2ml。室温下反应过夜。减蒸除去乙二醇二甲醚，往残渣中加入50ml乙酸乙酯，过滤除去环己脲，乙酸乙酯溶液用1N的盐酸水溶液洗涤一次，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，合并水层，用乙酸乙酯30ml反萃一次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。过滤、减蒸除去乙酸乙酯。最后用TLC分离。展开剂为氯仿∶乙酸∶甲醇＝96∶2∶2，两次展开。将产品的色带取下来，用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1的混和溶剂30ml浸泡洗脱下产品。过滤、减蒸除去乙酸乙酯和甲醇得到纯品。1H NMR(CDCl3，ppm)δ13.95(s，1H)，13.24(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，6.63(d，1H，J＝8.0Hz)，6.32(d，1H，J＝6.0Hz)，5.49(s，1H)，5.24(s，1H)，4.76(s，2H)，4.629(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.09-4.18(m，3H)，4.05(s，3H)，3.66(s，1H)，3.27(d，1H，J＝18.8Hz)，3.01(d，1H，J＝18.8Hz)，2.33(d，1H，J＝14.4Hz)，2.10-2.23(m，5H)，1.75-1.92(m，2H)，1.50-1.65(m，2H)，1.20-1.40(m，34H)，0.80-0.95(m，9H)。
实施例二、油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸-阿霉素(化合物二)的制备
用实施例一的制备方法由油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸代替硬脂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸制得。1H NMR(CDCl3，ppm)δ13.94(s，1H)，13.22(s，1H)，8.02(d，1H，J＝7.6Hz)，7.77(dd，1H，J＝7.6，8.4Hz)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94(d，1H，J＝7.2Hz)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，6.33(brs，1H)，5.48(s，1H)，5.24-5.42(m，2H)，5.24(s，1H)，4.76(s，2H)，4.62(brs，1H)，4.40-4.50(m，1H)，4.10-4.18(m，3H)，4.05(s，3H)，3.66(s，1H)，3.26(d，1H，J＝18.8Hz)，3.00(d，1H，J＝18.8Hz)，2.75(d，1H，J＝6.4Hz)，2.74(d，1H，J＝6.4Hz)，2.33(d，1H，J＝14.48Hz)，2.10-2.23(m，6H)，1.75-1.92(m，2H)，1.52-1.62(m，2H)，1.44(d，3H，J＝7.2Hz)，1.20-1.40(m，23H)，0.80-0.95(m，9H)。
实施例三、亚油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸-阿霉素(化合物三)的制备
用实施例一的制备方法由亚油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸代替硬脂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸制得。1H NMR(CDCl3，ppm)δ13.95(s，1H)，13.23(s，1H)，8.02(d，1H，J＝7.6Hz)，7.77(dd，1H，J＝7.6，8.4Hz)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94(d，1H，J＝7.2Hz)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，6.33(brs，1H)，5.48(s，1H)，5.24-5.42(m，4H)，5.24(s，1H)，4.76(s，2H)，4.62(brs，1H)，4.40-4.50(m，1H)，4.10-4.18(m，3H)，4.05(s，3H)，3.66(s，1H)，3.26(d，1H，J＝18.8Hz)，3.00(d，1H，J＝18.8Hz)，2.75(d，1H，J＝6.4Hz)，2.74(d，1H，J＝6.4Hz)，2.33(d，1H，J＝14.48Hz)，2.10-2.23(m，6H)，1.75-1.92(m，2H)，1.52-1.62(m，2H)，1.20-1.40(m，22H)，0.80-0.95(m，9H)。
实施例四、油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸-柔红阿霉素(化合物四)的制备
用实施例一的制备方法由柔红阿霉素代替阿霉素和由油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸代替硬脂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸制得。1H NMR(CDCl3，ppm)δ13.94(s，1H)，13.22(s，1H)，8.02(d，1H，J＝7.6Hz)，7.77(dd，1H，J＝7.6，8.4Hz)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94(d，1H，J＝7.2Hz)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，6.33(brs，1H)，5.48(s，1H)，5.24-5.42(m，2H)，5.24(s，1H)，4.62(brs，1H)，4.40-4.50(m，1H)，4.10-4.18(m，3H)，4.05(s，3H)，3.66(s，1H)，3.26(d，1H，J＝18.8Hz)，3.00(d，1H，J＝18.8Hz)，2.75(d，1H，J＝6.4Hz)，2.74(d，1H，J＝6.4Hz)，2.33(d，1H，J＝14.48Hz)，2.10-2.23(m，9H)，1.75-1.92(m，2H)，1.52-1.62(m，2H)，1.44(d，3H，J＝7.2Hz)，1.20-1.40(m，23H)，0.80-0.95(m，9H)
实施例五、棕榈酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸-阿霉素(化合物五)的制备
用实施例一的制备方法由棕榈酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸代替硬脂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸制得。1H NMR(CDCl3，ppm)δ13.95(s，1H)，13.24(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，6.63(d，1H，J＝8.0Hz)，6.31(d，1H，J＝6.0Hz)，5.49(s，1H)，5.24(s，1H)，4.76(s，2H)，4.43(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.09-4.18(m，3H)，4.05(s，3H)，3.66(s，1H)，3.26(d，1H，J＝18.8Hz)，3.01(d，1H，J＝18.8Hz)，2.33(d，1H，J＝12.8Hz)，2.05-2.23(m，5H)，1.75-1.92(m，2H)，1.50-1.65(m，2H)，1.20-1.40(m，30H)，0.80-0.95(m，9H)。
实施例六、月桂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸-阿霉素(化合物六)的制备
用实施例一的制备方法由月桂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸代替硬脂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸制得。1H NMR(CDCl3，ppm)δ13.96(s，1H)，13.26(s，1H)，8.04(d，1H，J＝7.2Hz)，7.78(dd，1H，J＝7.8，8.8Hz)，7.38(d，1H，J＝8.8Hz)，6.87(d，1H，J＝8.0Hz)，6.57(d，1H，J＝8.0Hz)，6.24(d，1H，J＝6.0Hz)，5.50(s，1H)，5.27(s，1H)，4.77(s，2H)，4.38-4.45(m，1H)，4.09-4.18(m，3H)，4.07(s，3H)，3.67(s，1H)，3.28(d，1H，J＝18.8Hz)，3.03(d，1H，J＝18.8Hz)，2.34(d，1H，J＝14.0Hz)，2.05-2.25(m，5H)，1.75-1.90(m，2H)，1.52-1.65(m，2H)，1.20-1.40(m，22H)，0.80-0.95(m，9H)。
实施例七、三十烷酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸-阿霉素(化合物七)的制备
用实施例一的制备方法由三十烷酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸代替硬脂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸制得。1H NMR(CDCl3，ppm)δ13.95(s，1H)，13.24(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，6.63(d，1H，J＝8.0Hz)，6.32(d，1H，J＝6.0Hz)，5.49(s，1H)，5.24(s，1H)，4.76(s，2H)，4.629(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.09-4.18(m，3H)，4.05(s，3H)，3.66(s，1H)，3.27(d，1H，J＝18.8Hz)，3.01(d，1H，J＝18.8Hz)，2.33(d，1H，J＝14.4Hz)，2.10-2.23(m，5H)，1.75-1.92(m，2H)，1.50-1.65(m，2H)，1.16-1.42(m，58H)，0.80-0.95(m，9H)。
细胞毒测试(MTS Assay)
一、细胞株和试剂
HFL：人类纤维母细胞株，LoVo：人类结肠直肠腺癌细胞株(ATCC catalog #CCL-229)，HeLa：人类腺癌细胞株(ATCC catalog # CCL-2)，SIT溶液(SIGMA)，RPMI 1640培养液，磷酸缓冲液，二甲亚砜(DMSO)，MTS溶液(Promega)，96孔细胞培养盘，抗肿瘤化合物。
二、检测
上述细胞培养(RPMI 1640，百分之十牛血清)数天。收集细胞，重新将细胞悬浮在RPMI 1640-SIT无血清培养液中，殖入96孔板，每孔20,000个细胞/100微升。在5％二氧化碳、37℃条件下培养过夜。第二天，二甲亚砜(DMSO)溶解抗肿瘤化合物(3-10mM)作为母液。用阿霉素作阳性对照，用二甲亚砜作阴性对照。按实验设计，将母液稀释加入96孔细胞培养盘，在5％二氧化碳、37℃条件下培养48小时。加入20微升MTS溶液至96孔细胞培养盘的每一个孔，继续在5％二氧化碳、37℃条件下培养2--4小时。于490nm波长读取吸光度，并转换为细胞成活率。
三、结果
| 化合物 | 细胞生长半数抑制浓度(EC50)(μM) | ||
| LoVo细胞 | HeLa细胞 | HFL细胞 | |
| 二甲亚砜 | NA | NA | NA |
| 阿霉素 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 化合物一 | ＞10 | ＞10 | NA |
| 化合物二 | 1.0 | ＞10 | NA |
| 化合物三 | 1.0 | ＞10 | NA |
| 化合物四 | 0.9 | ＞10 | NA |
| 化合物五 | 10 | ＞10 | NA |
| 化合物六 | ＞10 | NA | NA |
注：NA-在10μM无活性。
Claims (9)
1.本发明涉及中性或生理盐形式的式(I)所示的化合物：
其中R1表示H或OH，R2和R3分别表示H、C1-4的烃基和苯甲基，R4表示H、C1-40的饱和或不饱和的烃基或XR5，其中X表示NH或O，R5表示C1-40的饱和或不饱和的烃基，W表示O或NH，R6表示H、OH或O(C1-4烃基)，R7表示H或OH。本发明还涉及制备式(I)所示化合物的方法以及它们作为药物活性成分的应用。
2.权利要求1中式(I)所示的化合物，其特征在于R1表示H或OH，R2和R3分别表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、2-丁基和苯甲基，R4表示C4-30的饱和或不饱和的烃基或XR5，其中X表示NH或O和R5表示C4-30的饱和或不饱和的烃基，R6表示H、OH或OCH3，R7表示H或OH，W表示O或NH。
3.权利要求1和2中式(I)所示的化合物，其特征在于R1表示H或OH，R2和R3分别表示甲基、异丙基、2-甲基丙基、2-丁基和苯甲基，R4表示C8-30的饱和或不饱和的烃基或表示XR5，其中X表示NH或O和R5表示C8-30的饱和或不饱和的烃基，R6表示H、OH或OCH3，R7表示H或OH，W表示O或NH。
4.权利要求1、2和3中式(I)所示的化合物，其特征在于R1表示H或OH，R2为2-丙基，R3表示甲基，R4表示C12-30的饱和或不饱和的烃基，W表示O或NH，R6表示H、OH或OCH3，R7表示H或OH。
5.权利要求1、2、3和4中式(I)所示的化合物，其特征在于R1表示H或OH，R2为2-丙基，R3表示甲基，R4表示C12-30的饱和或不饱和的烃基，W表示O，R6表示OCH3，R7表示H。
6.制备权利要求1、2、3、4和5中式(I)所示化合物的方法，其特征是酰氯(R4C(O)Cl)或R4CO2H的活化酯和二肽(H2NCHR3C(O)NHCHR2CO2H)反应制得酰化二肽(R4C(O)HNCHR3C(O)NHCHR2CO2H)，该酰化二肽与N-羟基琥珀酰亚胺缩合得到相应的活化酯，该活化酯与式(II)所示的化合物反应得到所需的式(I)所示的化合物。
7.制备权利要求1、2、3、4和5中式(I)所示化合物的方法，其特征是酰氯(R4C(O)Cl)或R4CO2H的活化酯与氨基酸(H2NCHR3CO2H)反应制得酰化氨基酸(R4C(O)HNCHR3CO2H)，然后该酰化氨基酸转化为相应的酰氯(H2NCHR3COCl)或活化酯后再与氨基酸(H2NCHR2CO2H)反应制得酰化二肽(R4C(O)HNCHR3C(O)NHCHR2CO2H)，该酰化二肽与N-羟基琥珀酰亚胺缩合得到相应的活化酯，该活化酯与式(II)所示的化合物反应得到所需的式(I)所示的化合物。
8.权利要求1、2、3、4和5中式(I)所示的化合物作为药物活性成分的应用，其特征在于式(I)所示的化合物可用作抗癌药物。
9.权利要求1、2、3、4和5中式(I)所示的化合物作为药物活性成分的应用，其特征在于式(I)所示的化合物可经肠胃途经及经肠胃外途经给药。
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Assignee: Hainan Hai Ling Pharmaceutical Research Institute Co Ltd Assignor: Tianjin Hemei Biotechnology Co., Ltd. Contract fulfillment period: 2008.10.28 to 2018.10.28 contract change Contract record no.: 2008460000024 Denomination of invention: Adriacin derivative with anti-cancer activity Granted publication date: 20080305 License type: General permission Record date: 20081229 |
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Free format text: COMMON LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2008.10.28 TO 2018.10.28; CHANGE OF CONTRACT Name of requester: HAINAN HAILING DRUG RESEARCH INSTITUTE CO., LTD. Effective date: 20081229 |
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