JP2001502308A

JP2001502308A - 修飾された細胞増殖抑制剤

Info

Publication number: JP2001502308A
Application number: JP10517120A
Authority: JP
Inventors: レルヘン，ハンス―ゲオルク; フオン・デム・ブルフ，カルステン; バウムガルテン，イエルク; シユペルツエル，ミヒヤエル
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1996-10-04
Filing date: 1997-09-22
Publication date: 2001-02-20
Also published as: WO1998015571A1; AU4776697A; US20020173468A1; EP0929570A1; DE19640970A1

Abstract

(57)【要約】本発明は細胞増殖抑制剤とＮ−チオカルボニル−修飾されたアミノ酸およびペプチドとの共役体に関する。本発明はさらにそれらの製造方法および特に癌に関連する薬品としてのそれらの使用方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】修飾された細胞増殖抑制剤本発明は細胞増殖抑制剤(cytostatics)とＮ−チオカルボニル−修飾されたアミノ酸またはペプチドとの共役体（conjugate）、それらの製造方法、および特に癌性疾患に関連する薬品としてのそれらの使用に関する。癌の化学療法には、増殖する他の組織の細胞に対する化学療法剤の毒性により引き起こされる一般的には重い副作用が伴う。長年にわたり、科学者は使用する活性化合物の選択性を改良する問題に専念している。しばしば行われる方法は、例えばｐＨを変化させることにより（例えばTietze et al.，DE 4 229 903）、酵素により（例えばグルクロニダーゼ類、Jacquesy et al.，EP 511 917;Bossle t et al.，EP 595 133）、または抗体−酵素共役体により（Bagshawe et al.，W O 88/07378;Senter et al.，米国特許明細書第4 975 278号;Bosslet et al.，EP 595 133）目標組織中に幾らか選択的な程度で放出させるプロドラッグの合成である。これらの方法における問題は、とりわけ、他の組織および器官中での共役体の安定性の欠如並びに特に腫瘍組織中での活性化合物の細胞外放出後の偏在する活性化合物の分布である。以下に、重い副作用により影響を受ける種々の物質種から３種の細胞増殖抑制的に活性な親物質を例として表す。複素環式アミンであるバトラシリン（Ｉ）は種々の腸癌モデルにおいて良好な抗腫瘍活性を示す（米国特許明細書第４７５７０７２号）。良好なin-vitro活性および比較的好ましい溶解性質を刊する（１）のペプチド共役体（米国特許第４１８０３４３号）は動物実験ではバトラシリン自身より悪い耐性を有する。また、例えば、ＥＰ５０１２５０に記載されているフコース共役体は肝臓で非常に強く濃縮する。例えば我々の同様に出願継続中の出願ＰＣＴ／９６／０１２７９に記載されているもののような細胞増殖抑制剤の糖共役体はより好ましい性質を有するが、相対的に高い出費を伴ってのみ合成可能である。顕著な抗細菌活性の他に、キノロン−ａである（２）７−[３ａＲＳ,４ＲＳ, ７ａＳＲ）−４−アミノ−１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−イソ−インドール−２−イル]−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４− ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は種々の腫瘍細胞系統に対する非常に良好な活性も示す（ＥＰ５２０２４０、ＪＰ４２５３９７３）。しかしながら、かなりの毒性学的問題がそれに直面する（例えば遺伝子毒性、骨髄毒性、in vivoでの高い急性毒性など）。２０(Ｓ)−カンプトテシン（３）はWall et al．（J．Amer．Chem．Soc．88（ 1966）3888）により単離された五環式アルカロイドである。それは多くのin-vit roおよびin vivo試験で有効な高い抗腫瘍活性を有する。しかしながら、残念なことに非常に見込みのある可能性の実現は毒性および溶解問題のために臨床では失敗している。Ｅ−環ラクトンの開環およびナトリウム塩の生成により、閉環形態とｐＨ−依存性平衡にある水溶性化合物が得られた。現在まで、ここでも臨床研究は成功していない。約２０年後に、生物学的活性はトポイソメラーゼＩの酵素抑制に起因しうることが見いだされた。その時から、研究活動はより耐性があり且つin vivo活性であるカンプトテシン誘導体を見いだすために再び増えている。水溶性を改良するためには、例えば、Ａ環−およびＢ環−修飾されたカンプトテシン誘導体並びにイオン化可能な基を有する２０−Ｏ−アシル誘導体の塩が記載されている（Vishnuvajjala et al.，US 4 943579）。後者のプロドラッグ概念は後に修飾されたカンプトテシン誘導体に移されている（Wani et al .，WO 96/02546）。しかしながら、記載された２０−Ｏ−アシルプロドラッグは in vivoで非常に短い半減期を有しており且つ非常に急速に劈開して親物質を与えてしまう。我々は、今回、Ｎ−チオカルボニル−修飾されたアミノ酸を用いる例えばバトラシリン、抗腫瘍活性キノロン類（例えばキノロン−ａ）またはカンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体の如き細胞増殖抑制剤の修飾が驚異的な非常に興味ある下記の性質を有する新規化合物をもたらすことを見いだした： −このようにして得られる共役体は容易に合成可能であり且つ種々の腫瘍細胞系統およびその基礎となる担毒体である腫瘍異種移植片に対する同様に高いin-vit ro活性を示す。 −Ｎ−チオカルボニル−修飾されたアミノ酸の組成によって、本発明に従う共役体は基礎となる細胞増殖抑制剤と比べてかなり改良された溶解性質を示す。 −基礎となる担毒体と比べて、それらはより高い耐性および腫瘍選択性を有する。 −in vivoで、それらは良好ないし非常に良好な治療活性を示す。 −細胞外培地中および血液中で、それらはバトラシリン、キノロン類またはカンプトテシン誘導体の上記の純粋なアミノ酸プロドラッグよりかなり安定である。 −カンプトテシン誘導体の２０−Ｏ−アシル化の場合には、活性に関して重要なラクトン環は担体基と２０−ヒドロキシ基とのエステル様結合により安定化される。本発明は一般式（Ｉ）［式中、してｎ'はＭの可能な結合部位の最大数に相当し、式中、Ａｒは炭素数１０までのアリール基を表し、それはＸに加えて、場合により炭素数６までのアルキル、炭素数６までのアルコキシ、炭素数６までのアルコキシカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシル、炭素数６までのカルボキシアルキル、シアノ、ニトロ、イソシアナト、イソチオシアナト、ハロゲン、スルホニルおよび／またはスルホンアミドによりモノ−もしくはポリ置換されていてもよく、Ｘは直接的単結合または炭素数６までのアルキレンを表し、Ｍはα−アミノ基を介しておよび／または側鎖のアミノおよび／またはヒドロキシ基を介して互いに同一であるかまたは相異なるｎ個の基トラペプチドを表し、ここでペプチドの他の官能基は場合により保護基を何していてもよく、Ｃはアミノ官能基を介してまたは酸素原子を介してＭに結合されている細胞増殖抑制剤または細胞増殖抑制剤誘導体の基を表す］の化合物並びにそれらの立体異性体、立体異性体混合物および塩に関する。Ｃは挿入物質、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、ツブリン阻害剤、チロシンホスホキナーゼ阻害剤、蛋白質キナーゼＣ阻害剤或いは別のまたは未知の細胞増殖抑制もしくは細胞毒性の活性機構を有する活性化合物でありうる。Ｃは、例えば、ヌクレオシド、エネジイン抗生物質、キノロン−もしくはナフチリドンカルボン酸または例えばドラスタチンス種からの細胞毒性ペプチド抗生物質でありうる。Ｃはバトラシリン、キノロン−ａ、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、メトトレキセート、エトポシド、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体、ダウノマイシン、ドキソルビシン、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダイネミシン、カリキアマイシン、エスペラマイシン、クエルセチン、スラミン、エルブスタチン、シクロホスファミド、ミトマイシンＣ、メルファラン、シスプラチン、ブレオマイシン、スタウロスポリンまたは抗新生物活性を有する別の活性化合物でありうる。「アルキル基」という語は、ここでは、断らない限り、直鎖状、分枝鎖状、環式およびシクロアルキル基を含有するアルキル基を含むことを意図する。この定義はアルキル基を含有する全ての他の基、例えば、アルコキシなどにも対応して適用されることを意図する。好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ａｒがさらにヒドロキシル、カルボキシル、イソチオシアナトまたはハロゲンをＸに対するパラ−位置に有していてもよいフェニル基を表すものである。他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｘが単結合またはメチレンを表すものである。他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｍがα−アミノ基を介しておよび／または側鎖のアミノおよび／またはヒドロキシ基を介して互いに同一るモノ−、ジ−、トリ−またはテトラペプチドを表し、ここでペプチドの他の官能基は場合により保護基を有していてもよいものである。好ましくは、ペプチドＭはアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、オルニチン、セリン、チロシン、バリン、ジアミノプロピロン酸、α，γ−ジアミノ酪酸またはフェニルアラニンから誘導されるアミノ酸基からなり、多数のアミノ酸基がα−アミノ基を介してそして場合により側鎖アミノ官能基を介して並びに両方の官能基を介しての両者でペプチド形態中で結合することが可能である。Ｍが別の官能基を有する場合には、これらは好ましくは脱保護される。式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｃがバトラシリン、メトトレキセート、キノロン−ａ、エトポシド、メルファラン、タキソールまたはカンプトテシン基、Ａ環もしくはＢ環で修飾されたカンプトテシン誘導体、ダウノマイシンまたはドキソルビシン基を表し、ここでＣがアミノまたはヒドロキシル官能基を介してＭに結合されているものである。Ｃの非常に特に好ましい例は、バトラシリン、キノロン−ａおよびドキソルビシン、カンプトテシン、７−エチルカンプトテシン、１０,１１−(メチレンジオキシ)−カンプトテシン、７−ヒドロキシメチルカンプトテシンおよび７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの基である。本発明に従う化合物は、立体異性体形態で、例えば鏡像異性体またはジアステレオマーとして、またはそれらの混合物として、例えばラセミ体として存在しうる。本発明は純粋な立体異性体およびそれらの混合物の両者に関する。必要なら、立体異性体混合物は既知の方法で、例えばクロマトグラフィーによりまたは結晶化法により立体異性体的に均質な成分に分離することができる。アミノ酸基は各々Ｄ形態またはＬ形態で存在しうる。アミノ酸の命名法はＩＵＰＡＣにより作成された規則に従う。立体化学性の表示がない場合には、Ｌ形態のアミノ酸が使用された。回転の防止の結果として、本発明に従う化合物は回転異性体形態で（rotation al isomer forms）またはそれらの混合物として生じうる。本発明は純粋な回転異性体およびそれらの混合物の両者に関する。回転異性体は場合により、必要なら、既知の方法により、例えばクロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によりまたは結晶化法により、均質な成分に分離することができる。これは共役体の最終段階でだけでなく場合により中間段階でも可能である。回転体的に純粋な最終物質は回転体的に純粋な中間体から、適宜適当な合成工程により製造することができる。本発明に従う化合物はそれらの塩の形態でも存在しうる。一般的には、有機もしくは無機の塩基または酸との塩並びに内部塩がここで挙げられる。加えることができる酸には、好ましくは、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸および臭化水素酸、特に塩酸、並びに燐酸、硝酸、硫酸、一−および二官能性カルボン酸およびヒドロキシカルボン酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、グルコン酸、琥珀酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸および乳酸、並びにスルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸または樟脳スルホン酸が包含される。生理的に許容可能な塩は遊離カルボキシル基を有する本発明に従うこれらの化合物の金属またはアンモニウム塩でもありうる。特に好ましいものは、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、並びにアンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミンもしくはフェネチルアミンから誘導されるアンモニウム塩である。本発明はさらに、一般式（II）Ｍ'−Ｃ（II）［式中、Ｃは上記の意味を有しそしてＭ'は基Ｍを表し、それは所望する結合部位に水素原子を有し、そしてそれの他の可能な結合部位は保護基により保護されている］の化合物を適当な溶媒中で塩基の存在下で一般式（III）Ａｒ−Ｘ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（III）の化合物と反応させて一般式（Ｉａ）［式中、Ａｒ、ＸおよびＣは上記の意味を有し、そしてＭ"は基Ｍを表し、それの他の可能な結合部位は保護基により保護されている］の化合物を与え、導入の場合には、対応する保護基を場合により式（Ｉａ）の化合物から選択的に除去し、後者を上記の方法で最初に導入されたものとは異なる一般式（III）の別の化合物と反応させ、そして適宜、この反応工程を入し、そして残存する保護基を場合により除去することを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。本発明に従う共役体（conjugates）は、例えば、ヒドロキシまたはアミノ基を有する細胞増殖抑制性誘導体（例えばバトラシリン、キノロン類またはカンプトテシン類）と一部が保護されたアミノ酸、ペプチドまたはＮ−チオカルボニル− 修飾されたペプチドの一部でありうる活性化されたカルボキシル成分との結合により製造できる。一般式（II）の化合物は、場合により保護されていてもよいアミノ酸単位を、ペプチド化学において一般的な方法によりＣのアミノまたはヒドロキシ官能基に結合させ、そして適宜ペプチド連鎖を別のアミノ酸単位の段階的な導入により構成することにより得られる。或いは、場合により保護基を有していてもよいペプチド単位を一般的な方法に従いＣに結合させることもできる。反応は種々の圧力および温度条件下で、例えば０.５〜２バールおよび−３０〜＋１００℃において、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、クロロホルム、低級アルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水または上記の溶媒の混合物の如き適当な溶媒中で実施することができる。原則として、ＤＭＦまたはＴＨＦ／ジクロロメタン中での常圧および０〜６０℃の温度における、特にほぼ室温における反応が好ましい。カルボキシル基の活性化に関して、適当な結合試薬は例えばJakubke/Jeschkei t:Aminosauren，Peptide，Proteine[Amino Acids，Peptides，Proteins];Verlag Chemie 1982またはTetrahedr．Lett．34，6705（1993）に記載されているもののようなペプチド化学において既知のものである。例えば、酸塩化物、無水Ｎ− カルボン酸または混合無水物が好ましい。カルボキシル基の活性化にとって別の好ましいことは、カルボジイミド類、例えばＮ,Ｎ'−ジエチル、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−(２−モルホリノエチル)−カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート、またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートもしくは２− ｔｅｒｔ −ブチル−５−メチル−イソキサゾリウム過塩素酸塩、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、または無水プロパンホスホン酸、またはイソブチルクロロホルム、またはベンゾトリアゾリルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはヒドロキシスクシンイミドエステル類との付加物の生成である。使用できる塩基は、例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどである。細胞増殖抑制剤部分中の可能な別の反応性官能基のためにまたはアミノ酸の三元官能（temary function）基のために使用できる保護基は、ペプチド化学において既知の保護基、例えばウレタン、アルキル、アシル、エステルまたはアミドタイプのものである。本発明の概念におけるアミノ保護基はペプチド化学において使用される一般的なアミノ保護基である。これらには好ましくは下記のものが包含される：ベンジルオキシカルボニル、（Ｃｂｚ）３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３,５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４− メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２ −ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４,５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、（Ｂｏｃ）アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、３,４,５− トリメトキシベンジルオキシカルボニル、フタロイル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メンチルオキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９ −メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２,２,２−トリフルオロアセチル、２,２,２−トリクロロアセチル、ベンゾイル、ベンジル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイルまたはベンジルオキシメチレン、４−ニトロベンジル、２,４−ジニトロベンジル、４−ニトロフェニルまたは２−ニトロフェニルスルフェニル。特に好適な保護基はＦｍｏｃ、ＢｏｃおよびＣｂｚである。対応する反応段階における保護基は、例えば、酸もしくは塩基の作用にょり、水素化分解的に、または他の方法で還元的に除去することができる。生物学的試験１.細胞毒性決定のための成長抑制試験ヒトのクローン腫瘍細胞系統ＳＷ４８０およびＨＴ２９（ＡＴＣＣＮｏ．ＣＣＬ２２８およびＨＢＴ−３８）並びにマウスの黒色腫細胞系統Ｂ１６Ｆ１０をロウックス(Roux)皿の中で１０％のＦＣＳを添加したＲＰＭＩ１６４０培地中で成長させた。それらを次にトリプシン処理しそしてＲＰＭＩおよび１０％ＦＣＳの中に加えて、５０,０００個の細胞／ｍｌの細胞数を与えた。１００μｌの細胞懸濁液／ウェルを９６マイクロウェル板に加えそして３７℃においてＣＯ₂培養器の中で１日間培養した。さらに１００μｌのＲＰＭＩ培地および１μｌのＤＭＳＯを次に試験物質と共に加えた。３日後および６日後に成長を調べた。これを行うためには、４０μｌのＭＴＴ溶液（３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル) −２,５−ジフェニル−テトラゾリンブロミド）を各マイクロウェルに５ｍｇ／ｍｌのＨ₂Ｏの出発濃度で加えた。培養を３７℃において５時間にわたりＣＯ₂培養器の中で行った。培地を次に吸引しそして１００μｌのｉ−プロパノール／ウェルを加えた。１００μｌのＨ₂Ｏと共に３０分間振った後に、吸光を５４０ｎｍにおいてタイターテック・ムルチスカン(Titertek Multiskan)ＭＣＣ／３４０（フロー）を用いて測定した。細胞毒性活性を、表１にＳＷ４８０およびＨＴ２９およびＢ１６Ｆ１０細胞系統に関して各場合ともＩＣ₅₀値として示す。表１: ２.基礎的な活性化合物と比較した共役体の造血活性材料および方法：骨髄細胞をマウスの大腿骨からすすぎ落とした。１０⁵個の細胞をマッコイ(Mc Coy)５Ａ培地（０.３％寒天）中で組み換え体ネズミＧＭ−ＣＳＦ（ゲンザイム( Genzyme)；幹細胞コロニー生成）および物質（１０^-4〜１００μｇ／ｍｌ）と一緒に３７℃および７％ＣＯ₂において培養した。７日後に、コロニー（＜５０個の細胞）およびクラスター（１７−５０個の細胞）を計数した。結果：表２に表されているように、試験した共役体は基礎的な活性化合物と比べて劇的に減じられた骨髄幹細胞増殖の抑制を示す。表２: マウスの骨髄幹細胞のＣＳＦ−誘発性増殖の抑制３.ヌードマウスモデルにおける腫瘍成長のin vivo抑制材料：腫瘍成長の抑制試験のための全てのin vivo実験に関しては、無胸腺症ヌードマウス（ＮＭＲＩｎｕ／ｎｕ系統）を使用した。選択されたラージ細胞肺癌ＬＸＦＬ５２９をヌードマウスにおいて連続継代により発生させた。腫瘍のヒト起源はイソ酵素法および免疫組織化学法により確認された。実験設定：腫瘍を生後６〜８週間のｎｕ／ｎｕヌードマウスの両方の側腹部に皮下移植した。腫瘍が５−７ｍｍの直径に達したら直ちに、処置を倍加時間に基づき開始した。マウスを処置群および対照群（８−１０個の評価しうる腫瘍を有する群当たり５匹のマウス）に無作為に指定した。対照群の個別の腫瘍は全て次第に成長した。腫瘍の寸法を二次元的にスライドゲージにより測定した。細胞数と良好に相互関連する腫瘍の量を次に全ての評価用に使用した。その量は式「長さ×広さ×広さ／２」（[ａ×ｂ²]／２、ａおよびｂは直角に配置された２つの直径を表す）に従い計算された。相対的腫瘍量（ＲＴＶ）の値を各々の個別腫瘍に関して、Ｘ日目の腫瘍寸法を０日目の腫瘍寸法（無作為化の時点）により割算することにより、計算した。ＲＴＶの平均値を次にその後の評価用に使用した。腫瘍量における増加の抑制（試験群／対照群の腫瘍量、Ｔ／Ｃ、％）が最終的な測定値であった。処置：化合物の投与を腹腔内に（ｉ.ｐ.）無作為化後１、２および３日目に行った。結果：ラージ細胞ヒト肺腫瘍異種移植ＬＸＦＬ５２９と比べた本発明に従う共役体の治療効果は実施例４.４）からの化合物を用いて表される。最大耐性投与量（ＭＴＤ）およびＭＴＤの半量における治療が腫瘍緩解をもたらす。表３: 本発明に従う化合物はin-vitroおよびin vivoの両方で種々の腫瘍、特に肺および大腸のもの、に対して驚異的に強い細胞毒性活性を、非−悪性細胞に対する大きな選択性と共に有する。それらは従って癌性疾患、特に肺および大腸の癌の処置に適する。本発明は、無毒な不活性の製薬学的に適する賦形剤の他に、１種もしくはそれ以上の本発明に従う化合物を含有するかまたは１種もしくはそれ以上の本発明に従う活性化合物からなる製薬学的調合物、並びにこれらの調合物の製造方法も包括する。１種もしくは複数の活性化合物は場合により１種もしくはそれ以上の上記の賦形剤中のマイクロカプセル形態で存在することもできる。治療的に活性な化合物は上記の製薬学的調合物中に好ましくは合計混合物の約０.１〜９９.５重量％、好ましくは約０.５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。本発明に従う化合物の他に、上記の製薬学的調合物は別の製薬学的に活性な化合物を含有することもできる。一般的には、人間および動物用薬品の両方においては、所望する結果を得るためには、１種もしくは複数の本発明に従う活性化合物を２４時間当たり約０.５〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で、適宜数回の個別投与量形態で、投与することが有利であると証されている。個別投与量は１種もしくは複数の本発明に従う活性化合物を好ましくは約１〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重、特に３〜３０、ｍｇ／ｋｇ体重の量で含有する。合成実施例本発明の課題である全てのチオカルボニル−アミノ酸またはチオカルボニル− ペプチド共役体は下記の一般的工程に従い合成される。１ミリモルの基礎的なアミノ酸またはペプチド共役体の５０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中溶液を１個の遊離アミノ基当たり１.１ミリモルの適当なイソチオシアナートの各々で処理する。１.７４ｍｌ（１０ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンの添加後に、混合物を室温でアミノ酸またはペプチド共役体が薄層クロマトグラム中でもはや検出できなくなるまでであるが最長で１６時間にわたり撹拌する。混合物を真空中で濃縮しそして残渣を高真空中で乾燥後にシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、例えば酢酸エチル／石油エーテルまたはジクロロメタン／メタノール系を使用して、精製する。ジクロロメタン／メタノール１：１（容量／容量）とジエチルエーテルからの多数回の再沈澱もしばしば純粋な生成物を与える。残存する保護基を次に第二段階で文献から既知である方法により除去する（例えば無水ジメチルホルムアミド中のピペリジンを室温で使用するフルオレニル−９−メトキシカルボニル基；例えば無水ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を室温で使用するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）。適当なイソチオシアナート類は専門化学業界で入手できるかまたは文献から既知である方法により合成される。前駆体の合成実施例：アミノ酸およびペプチド共役体実施例Ｉ.１Ｎ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル]−バトラシリン ,トリフルオロ酢酸塩Ｉ.１.ａ）Ｎ−[Ｎ^α−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル]−バトラシリン：Ｎ^α−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシン（５.３ｇ、１１.３ミリモル）および２−イソブトキシ −１−イソブトキシカルボニル−１,２−ジヒドロ−キノリン（４ｍｌ、１４ミリモル）を４０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。室温で２０分間撹拌した後に、バトラシリン（２.５ｇ、１０ミリモル）のジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中溶液を加えそして混合物を室温でさらに２４時間撹拌する。それを次に真空中で結晶化が始まるまで濃縮する。得られた懸濁液をエタノール（５００ｍｌ）で処理しそして１時間にわたり還流する。室温に冷却した後に、生成物を濾別しそしてアセトンおよび次にジエチルエーテルで洗浄する。黄色結晶（５.９ｇ、８４％）が得られる［ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_f＝０.５７；融点＝１５８℃（分解）］。Ｉ.１）Ｎ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル]−バトラシリン,トリフルオロ酢酸塩：上記化合物（５.６ｇ、８ミリモル）のジクロロメタン（７５ｍｌ）中懸濁液を無水トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）で処理しそして生じた溶液を室温で９０分間撹拌する。真空中で濃縮した後に、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）の添加により残渣を結晶化させる。沈澱を濾別しそしてジエチルエーテルで強く洗浄する。ジクロロメタン／メタノール１：１からジエチルエーテルを用いて多数回再沈澱させた後に、黄橙色結晶（５.１３ｇ、９０％）が得られる［ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_f＝０.０５；融点＝１６２℃（分解）］。実施例Ｉ.２Ｎ−[セリル−Ｄ−アラニル]−バトラシリン,トリフルオロ酢酸塩Ｉ.２.ａ）Ｎ−[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニル]−バトラシリン：実施例Ｉ.１.ａと同様にしてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン（３.９ｇ、１７.５ミリモル）をバトラシリン（４.１ｇ、１６.４ミリモル）と反応させる。真空中で５０ｍｌに濃縮した後に、残渣を酢酸エチルで３００ｍｌとしそして直ちに１０分間にわたり加熱沸騰させる。それを次に室温に放冷し、濾別しそして濾過した物質を酢酸エチル（２００ｍｌ）と共に再び沸騰させることにより抽出する。０℃に撹拌しながら冷却しそして濾過して黄色結晶を与える。結晶（６.４ｇ、８０％）を濾過により除去しそして一緒にした濾液を真空中で濃縮した後にフラッシュクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸エチル３：２ →１：１］により精製する。さらに１.３５ｇ（１７％）が得られる［ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_f＝０.４５；融点＝２５６℃、[α]²⁵＝＋７５.１°(ｃ＝１. ０／ＣＨ₂Ｃｌ₂+０.５％ＣＨ₃ＯＨ)］。Ｉ.２.ｂ）Ｎ−[Ｄ−アラニル]−バトラシリン：化合物Ｉ.２.ａ（１１.４ｇ、２５ミリモル）を臭化水素の氷酢酸（１００ｍｌ）中３３％強度溶液の中に溶解させる。室温における３０分後に、混合物を真空中で３０ｍｌに濃縮しそして次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０００ｍｌ）中に激しく撹拌しながら注ぐ。撹拌を１０分間続け、そして固体を濾別しそして水、少量のイソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。生成物が黄色結晶（７.８７ｇ、９８％）で得られる［ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_f＝０.０６；融点＝２６７℃（分解）］。Ｉ.２．ｃ）Ｎ−[Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−セリル−Ｄ −アラニル]−バトラシリン：Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−セリンおよびＮ−[Ｄ−アラニル]−バトラシリン（実施例Ｉ.２.ｂ）からの実施例Ｉ.１.ａと同様な製造；収率：７７％。Ｉ.２）Ｎ−[セリル−Ｄ−アラニル]−バトラシリン,トリフルオロ酢酸塩：化合物Ｉ.２.ｃからの実施例Ｉ.１と同様な製造；収率：９８％。実施例Ｉ.３Ｎ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル]−キノロン−ａ ,トリフルオロ酢酸塩Ｉ.３.ａ）Ｎ−[Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｄ−アラニル]−キノロン−ａ：Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｄ−アラニン（３.６ｇ、１９.２ミリモル）および２−イソブトキシ−１−イソブトキシカルボニル−１,２−ジヒドロ−キノリン（５.８ｇ、１９.２ミリモル）を２００ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させる。室温で８時間撹拌した後に、キノロン− ａ（４ｇ、９.６ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（３.３ｍｌ）を加えそして混合物を１０時間にわたり超音波で処理する。それを濃縮し、残渣をジクロロメタン中に加えそして混合物をエーテルで沈澱させる。濾過、エーテルを用いる洗浄および高真空中での乾燥後に、４.５８ｇ（８１％）の目標生成物が得られ、それをさらに精製せずに反応させる。Ｉ.３.ｂ）Ｎ−[Ｄ−アラニル]−キノロン−ａ,トリフルオロ酢酸：４.５６ｇ（７.７５ミリモル）の上記実施例からの化合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）の混合物中に０℃において溶解させそしてこの温度で１時間撹拌する。混合物を濃縮し、ジクロロメタンと共に再蒸留しそして残渣をメタノールからジエチルエーテルを用いて再沈澱させる。４.０７ｇ（８７％）の結晶性目標生成物が得られる［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.３４］。Ｉ.３.ｃ）Ｎ−[Ｎ^α−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル]−キノロン−ａ：Ｎ^α−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシン（１.５７ｇ、３.３６ミリモル）をジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中に溶解させそして０℃においてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（６００ｍｇ、５.０４ミリモル）およびＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８２０ｍｇ、４.０３ミリモル）で処理する。３時間後に、生じたウレアを濾別し、１.５ｇ（２.８６ミリモル）の実施例Ｉ.３.ｂ）からの化合物を濾液に加えそしてそれを室温で１６時間撹拌する。残ったウレアを濾別しそして濾液をフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール９７.５：２.５→９０：１０］により精製する。混合物を次にジクロロメタン／メタノール１：１からジエチルエーテルを用いて再沈澱させる。収量：１.５ｇ（５６％）［ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９：１）：Ｒ_f＝０.４７］。Ｉ.３）Ｎ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−Ｄ− アラニル]−キノロン−ａ,トリフルオロ酢酸塩実施例Ｉ.１と同様な化合物Ｉ.３.ｃからのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去および粗製生成物のメタノールからのジエチルエーテルを用いる再沈澱で黄色結晶を与える。収率：８０％［ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％強度）１５：４：０.５）：Ｒ_f＝０.３６］。実施例Ｉ.４２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−アラニル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩Ｉ.４.ａ）２０−Ｏ−(アラニル)−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩：カンプトテシン（５００ｍｇ、１.４４ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に溶解させそして次に４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）および無水Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アラニン−Ｎ−カルボキシ（７７５ｍｇ、３.６ミリモル）で処理する。３時間後に、さらに７７５ｍｇ（３. ６ミリモル）の無水Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アラニン−Ｎ−カルボキシを加えそして懸濁液を超音波で１６時間処理する。それを濃縮し、粗製物質をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に加えそして５ｍｌのトリフルオロ酢酸を０℃ で加える。３０分間撹拌した後に、混合物を再び濃縮しそして生成物をフラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル／水２０：１）により精製する。適する画分を集め、濃縮しそしてジオキサン／水の中に溶解させた後に凍結乾燥する。７１２ｍｇ（９３％）の目標化合物が得られる［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２０（Ｍ＋Ｈ）⁺］．Ｉ.４）２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル −アラニル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩：実施例Ｉ.４.ａからの共役体を標準的工程（実施例Ｉ.１.ａを参照のこと）に従いＮ^α−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシンと結合させそして次に実施例Ｉ.１と同様にしてα−アミノ官能基上で脱保護する。目標化合物が２４％の収率で得られる［ＴＬＣ（アセトニトリル／水２０：１）：Ｒ_f＝０.１５］。実施例Ｉ.５７−エチル−２０−Ｏ−(リシル−アラニル)−カンプトテシン,ジートリフルオロ酢酸塩Ｉ.５.ａ）７−エチル−２０−Ｏ−[Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)− アラニル]−カンプトテシン：１.８８ｇ（５.０ミリモル）の２０(Ｓ)−７−エチル−カンプトテシン（S．S awada et al.，Chem．Pharm．Bull．39（1991）1446-1454）の１００ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中溶液を撹拌しながら２.１５ｇ（１０.０ミリモル）の無水Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アラニン−Ｎ−カルボン酸および１５０ｍｇ（１.２ミリモル）の４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリジンで処理する。室温における３時間後に、さらに２.１５ｇ（１０.０ミリモル）の無水Ｎ−( ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アラニン−Ｎ−カルボン酸および１５０ｍｇ（１.２ミリモル）の４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリジンを加えそして混合物を室温で一夜処理する。それを真空中で濃縮しそして残渣をフラッシュクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸エチル２：１→１：１→酢酸エチル］により精製する。２.０２ｇ（７３.８％）の無色結晶が得られる［ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_f＝０.５６；融点＝２０６−２１２℃；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４８（Ｍ＋Ｈ⁺）］。Ｉ.５.ｂ）３０−Ｏ−アラニル−７−エチル−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩：化合物Ｉ.５.ａ（１.８１ｇ、３.３ミリモル）の７０ｍｌのジクロロメタンおよび７ｍｌの無水トリフルオロ酢酸の混合物中溶液を室温で９０分間撹拌する。真空中で少量となるまで濃縮した後に、生成物をジエチルエーテルを用いて沈澱させそしてジエチルエーテルで充分洗浄する。１.３４ｇ（７２.３％）の薄黄色結晶が得られる［ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_f＝０.０５；融点＝２４２℃（分解）］。Ｉ.５.ｃ）７−エチル−２０−Ｏ−[Ｎ^α,Ｎ^ε−ジ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−リシル−アラニル]−カンプトテシン：１.５７ｇ（４.５５ミリモル）のＮ,Ｎ−ジ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル )−リシンおよび９２３ｍｇ（６.８３ミリモル）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物を３５ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させる。１. ０９ｇ（５.７ミリモル）のＮ−エチル−Ｎ'−(ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩および９９０μｌ（５.７ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンの添加後に、混合物を室温で３０分間撹拌する。化合物Ｉ.５.ｂ（１.３ｇ、２.３２ミリモル）の３５ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液および４０８ μｌ（２.３２ミリモル）のエチル−ジイソプロピルアミンを次に加えそして混合物を室温でさらに１６時間撹拌する。真空中での濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸エチル２：１→１：１→酢酸エチル］による精製後に、薄黄色結晶が得られる。収量：１.３８ｇ（７５.３％）［ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_f＝０.５３；融点＝１２５℃(分解）］。Ｉ.５）７−エチル−２０−Ｏ−(リシル−アラニル)−カンプトテシン,ジ−トリフルオロ酢酸塩：上記化合物（１.１８ｇ、１.５ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中懸濁液を無水トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理しそして生じた溶液を室温で１時間撹拌する。真空中での少量となるまでの濃縮後に、生成物をジエチルエーテルの添加により沈澱させる。沈澱を濾別しそして酢酸エチルから再結晶化させる。８６２ｍｇ（７１.５％）の黄色結晶が得られる。［ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_f ＝０.０５；融点＝１３７℃（分解）］。実施例Ｉ.６：７−｛Ｎ^ε−[フルオレニル−９−メトキシカルボニル]−Ｌ−リシル−Ｌ−バリルオキシメチル｝−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩Ｉ.６.ａ）７−ヒドロキシメチル−カンプトテシン：この化合物はMiyasaki et al．(Chem．Pharm．Bull．39（1991）2574)の工程に従い製造される。Ｉ.６.ｂ）７−Ｌ−バリルオキシメチル｝−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩：１ｇ（２.６４ミリモル）の７−ヒドロキシメチル−カンプトテシンを１００ｍｌのＤＭＦ中に溶解させそして次に１００ｍｇの４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび１当量の無水Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン− Ｎ−カルボキシで処理しそして懸濁液を室温で１６時間撹拌する。それを濃縮しそして残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル１：１およびその後に１.５：１上で精製する。精製した物質を３０ｍｌのジクロロメタン中に加えそして０℃で５ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理する。３０分間撹拌した後に、混合物を濃縮しそしてアミノ−脱保護された生成物をジクロロメタン／エーテルから沈澱させる。目標化合物が５５％の合計収率で得られる。［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.３７］Ｉ.６７−｛Ｎ^ε−[フルオレニル−９−メトキシカルボニル]−Ｌ−リシル− Ｌ−バリルオキシメチル｝−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩５６０ｍｌの実施例Ｉ.６４．ｂからの共役体を５６０ｍｇ（１.５当量）のＮ^α ,Ｎ^ε−ビス−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−リシン、２３９ｍｇのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび２７１ｍｇのＮ−エチル−Ｎ'−(３− ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩の５０ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液に加えそして混合物を室温で２時間撹拌する。それを濃縮し、ジクロロメタン中に加えそして水で３回抽出する。有機相を乾燥した後に、それを濃縮しそしてフラッシュにより精製する。得られた生成物を２０ｍｌのジクロロメタン中に加え、０℃において３ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理しそして室温で１時間撹拌する。濃縮およびジクロロメタン／エーテルからの沈澱後に、目標化合物が６２％の収率で得られる。［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.６２］Ｉ.７１０,１１−メチレンジオキシ−２０−Ｏ−｛Ｎ^ε−[フルオレニル−９ −メトキシカルボニル]−リシル−ロイシル｝−カンプトテシン, トリフルオロ酢酸塩Ｉ.７.ａ）１０,１１−メチレンジオキシ−カンプトテシン：このカンプトテシン誘導体はWall et al．（J．Med．Chem．29（1986），2358 ）に従い、例えばラセミ体の分割により得られるＳ立体異性を有する鏡像異性体的に純粋な三環式化合物から製造される。Ｉ.７.ｂ）１０,１１−(メチレンジオキシ)−２０−Ｏ−ロイシル−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩１５０ｍｇ（０.３８２ミリモル）の１０,１１−メチレンジオキシ−カンプトテシンを２０ｍｌのＤＭＦ中に溶解させそして次に２０ｍｇの４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび１０当量の無水Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− Ｌ−ロイシン−Ｌ−カルボキシで処理しそして懸濁液を４０℃で１６時間撹拌する。それを濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル２：１上で精製する。精製した物質を１５ｍｌのジクロロメタン中に加えそして０℃で２ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理する。３０分間撹拌した後に、それを濃縮しそしてアミノ−脱保護された生成物をジクロロメタン／メタノールからエーテルを用いて沈澱させる。目標化合物が３５％の合計収率で得られる。Ｉ.７.ｃ）１０,１１−メチレンジオキシ−２０−Ｏ−｛Ｎ^ε−[フルオレニル −９−メトキシカルボニル]−リシル−ロイシル｝−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩実施例Ｉ.７.ｂからの共役体を標準的工程（実施例Ｉ.１.ａを参照のこと）に従いＮ^α−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシンに結合させそして次にα−アミノ官能基上でトリフルオロ酢酸の作用により脱保護する。収率：２段階に対して６９％。［ＴＬＣ（アセトニトリル／水１０：１）：Ｒ_f＝０.４］。実施例Ｉ.８２０−Ｏ−(リシル−アスパルチル)−カンプトテシン,ジ−臭化水素酸塩Ｉ.８.ａ）２０−Ｏ−[Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アスパルチル −(γ−ベンジルエステル)]−カンプトテシン：５.２３ｇ（１５.０ミリモル）の２０(Ｓ)−カンプトテシンの４００ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中懸濁液を撹拌しながら１０.４５ｇ（３０.０ミリモル）の無水Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アスパラギン酸(γ−ベンジルエステル)−Ｎ−カルボン酸および３６７ｍｇ（３.０ミリモル）の４−(Ｎ,Ｎ− ジメチルアミノ)−ピリジンで処理する。６０℃で８時間撹拌した後に、さらに５.２３ｇ（１５.０ミリモル）の無水Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アスパラギン酸(γ−ベンジルエステル)−Ｎ−カルボン酸および１８３.５ｍｇ(１ .５ミリモル）の４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリジンを加えそして混合物を室温で３日間撹拌する。それを次に真空中で濃縮しそして残渣をフラッシュクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸エチル１：２］により精製する。２. ３ｇ（２３.４％）の橙黄色結晶が得られる［ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_f＝０. ５９；融点＝１３０℃（分解）］。Ｉ.８.ｂ）２０−Ｏ−アスパルチル−(γ−ベンジルエステル)]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩：化合物Ｉ.８.ａ（２.２２ｇ、３.４ミリモル）の７０ｍｌのジクロロメタンおよび７ｍｌの無水トリフルオロ酢酸の混合物中溶液を室温で９０分間撹拌する。真空中での少量となるまでの濃縮後に、生成物をジエチルエーテルを用いて沈澱させそしてジエチルエーテルで充分洗浄する。１.０８ｇ（７２.３％）のベージュ色結晶が得られる［ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_f＝０.１４；融点＝２１６℃（分解）］。Ｉ.８.ｃ）２０−Ｏ−[Ｎ^α,Ｎ^ε−ジ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−リシル−アスパルチル−(γ−ベンジルエステル)]−カンプトテシン：４３３ｍｇ（１.２５ミリモル）のＮ,Ｎ−ジ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−リシンおよび３３８ｍｇ（２.５０ミリモル）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物を１５ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させる。３６０ｍｇ（１.８８ミリモル）のＮ−エチル−Ｎ'−(ジメチルアミノプロピル)− カルボジイミド塩酸塩および５００μｌ（３.０ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンの添加後に、混合物を室温で１５分間撹拌する。化合物Ｉ.８.ｂ（５００.７ｍｇ、０.７５ミリモル）の１５ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液および２００μｌ（１.１３ミリモル）のエチル−ジイソプロピルアミンを次に加えそして混合物を室温でさらに１６時間撹拌する。真空中での濃縮後に、残渣をジクロロメタン中に加えそして溶液を水で１回洗浄する。それをＭｇＳＯ₄上で乾燥しそして真空中での濃縮後に残った残渣をフラッシュクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸エチル１：２］により精製してベージュ色結晶を与える。収量：４７３.８ｍｇ（７０.５％）［ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_f＝０.４２；融点＝９９℃（分解）］。Ｉ.８）２０−Ｏ−(リシル−アスパルチル)−カンプトテシン,ジ−臭化水素酸塩：上記化合物（４６２ｍｇ、０.５２ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液を臭化水素の氷酢酸（５ｍｌ）中３３％強度溶液で処理しそして２、３分後に生じた懸濁液を室温で１時間処理する。沈澱した生成物を傾斜しそして残渣をジエチルエーテルで充分洗浄する。精製のために、暖かいエタノール中への溶解後にジエチルエーテルの添加により生成物を再沈澱させる。３９１ｍｇ（１００％）の黄色結晶が得られる［ＴＬＣ（アセトニトリル／水５：１）：Ｒ_f＝０. ０５；融点＝２２５℃（分解）］。実施例Ｉ.９２０−Ｏ−(リシル−セリル)−カンプトテシン,ジ−臭化水素酸塩Ｉ.９．ａ）２０−Ｏ−[Ｏ−ベンジル−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル) −セリル]−カンプトテシン：５.２３ｇ（１５.０ミリモル）の２０(Ｓ)−カンプトテシンの４００ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中懸濁液を撹拌しながら９.６４ｇ（３０.０ミリモル）の無水Ｏ−ベンジル−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−セリン−Ｎ−カルボン酸および３６７ｍｇ（３.０ミリモル）の４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリジンで処理する。６０℃で８時間撹拌した後に、さらに４.８２ｇ（１５.０ミリモル）のＯ−ベンジル−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−セリン−Ｎ− カルボン酸および１８３.５ｍｇ（１.５ミリモル）の４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリジンを加えそして混合物を室温で３日間撹拌する。混合物を次に濾過し、濾液を真空中で濃縮しそして残渣をフラッシュクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸エチル２：１→１：１→１：２］により精製する。６.６６ｇ（７０.９％）の黄色フォームが得られる［ＴＬＣ（アセトニトリル／酢酸エチル１：１）：Ｒ_f＝０.６６；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２６（Ｍ＋Ｈ⁺）］。Ｉ.９.ｂ）２０−Ｏ−[Ｏ−ベンジル−セリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩：化合物Ｉ.９.ａ（２.５ｇ、４.０ミリモル）の２０ｍｌのジクロロメタンおよび４ｍｌの無水トリフルオロ酢酸の混合物中溶液を室温で１時間撹拌する。真空中での少量となるまでの濃縮後に、生成物をジエチルエーテルを用いて沈澱させそしてジエチルエーテルで充分洗浄する。２.５１ｇ（９８.１％）の黄色結晶が得られる［ＴＬＣ（アセトニトリル／酢酸エチル１：１）：Ｒ_f＝０.１７；融点＝１９８℃（分解）］。Ｉ.９.ｃ）２０−Ｏ−[Ｎ^α,Ｎ^ε−ジ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−リシル−(Ｏ−ベンジル)−セリル]−カンプトテシン：１.７３ｍｇ（５.０ミリモル）のＮ,Ｎ−ジ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル )−リシンおよび１.３５ｇ（１０ミリモル）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物を５０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させる。１.４４ｇ（７.５ミリモル）のＮ−エチル−Ｎ'−(ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩および２.０ｍｌ（１２ミリモル）のエチルジイソプロピルアミンの添加後に、混合物を室温で１５分間撹拌する。化合物Ｉ.９.ｂ（１.９２ｇ、３.０ミリモル）の５０ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液および７９０μｌ（４.５ミリモル）のエチル−ジイソプロピルアミンを次に加えそして混合物を室温でさらに１６時間撹拌する。真空中での濃縮後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸エチル３：１→１：１→１：３］により精製して黄色結晶を与える。収量：２.３２ｇ（８９.１％）［ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_f＝０.４５；融点＝１３０℃（分解）］。Ｉ.９）２０−Ｏ−(リシル−セリル)−カンプトテシン,ジ−臭化水素酸塩：上記化合物（２.１３ｇ、２.４６ミリモル）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）中溶液を臭化水素の酢酸（２５ｍｌ）中３３％強度溶液で処理しそして２、３分後に生じた懸濁液を室温で１時間処理する。沈澱した生成物を傾斜しそして残渣をジエチルエーテルで充分洗浄する。精製のために、ジクロロメタン／メタノール１：１中への溶解後にジエチルエーテルの添加により生成物を再沈澱させる。１.７８ｇ（１００％）の黄色結晶が得られる［ＴＬＣ（アセトニトリル／水５：１）：Ｒ_f＝０. ０５］。実施例Ｉ.１０７−エチル−２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−Ｌ−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩Ｉ.１０.ａ）２０−Ｏ−[Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−バリル]−７ −エチル−カンプトテシン：Ｉ.５.ａに記載された方法を用いて、この化合物は１.８８ｇ（５.０５ミリモル）の２０(Ｓ)−エチル−カンプトテシン（S．Sawada et al.，Chem．Pharm．B ull．39（1991）1446-1454）および２.４３ｇ（１０.０ミリモル）の無水Ｎ−( ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−バリン−Ｎ−カルボン酸から製造される。１. ４６ｇ（５１％）のベージュ色結晶が得られる［ＴＬＣ（アセトニトリル）：Ｒ_f ＝０.８６；融点＝２２４−２２７℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７６（Ｍ＋Ｈ⁺）］。Ｉ.１０.ｂ）７−エチル−２０−Ｏ−バリル−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩：Ｉ.５.ｂに記載されている通りにして、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル) 基を化合物Ｉ.１０.ａ（１.４４ｇ、２.５ミリモル）から除去する。６２６ｍｇ（４３％）の黄色結晶が得られる［ＴＬＣ（アセトニトリル）：Ｒ_f＝０.４５；融点＝１６０℃（分解）］。Ｉ.１０.ｃ）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−７−エチル−カンプトテシン：Ｉ.５.ｃと同様にして、７９７ｍｇ（１.７ミリモル）のＮ^α−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシンを化合物Ｉ.１０.ｂ（５９０ｍｇ、１.０ミリモル）と反応させる。真空中での濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸エチル１：２］による精製後に、ベージュ色結晶が得られる。収量：２８７ｍｇ（３１％）［ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_f＝０.５０；融点＝１７２℃（分解）］。Ｉ.１０）７−エチル−２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−Ｌ−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩：上記化合物（２７７.８ｍｇ、０.３ミリモル）を上記の通りにしてジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて脱保護する。２０９ｍｇ（７４％）の黄色結晶が得られる［ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_f＝０.０６；融点＝１９９℃（分解）］。実施例Ｉ.１１７−エチル−２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩Ｉ.１１.ａ）２０−Ｏ−[Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−バリル]−７ −エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン：Ｉ.５ａに記載された方法を使用して、この化合物は３９２.４ｍｇ（１.０ミリモル）の２０(Ｓ)−７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン（S．Sawad a et al.，Chem．Pharm．Bull．39（1991）1446-1454）および合計２.４３ｇ（１０.０ミリモル）の無水Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−バリン−Ｎ− カルボン酸から６日間にわたり製造される。フラッシュクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸エチル５：１→２：１→１：１］後に、３５３ｍｇ（４５％）の薄黄色結晶が得られる［ＴＬＣ（アセトニトリル／酢酸エチル１：１）：Ｒ_f ＝０.６３；融点＝９５−９７℃］。Ｉ.１１.ｂ）７−エチル−１０−ヒドロキシ−２０−Ｏ−バリル−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩：Ｉ.５.ｂに記載されている通りにして、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル) 基を化合物Ｉ.１１.ａ（３４０ｍｇ、０.４３ミリモル）から除去する。２５５ｍｇ（９８％）の黄色結晶が得られる［ＴＬＣ（アセトニトリル／酢酸エチル１：１）：Ｒ_f＝０.０４；融点＝１８９℃（分解）］。Ｉ.１１.ｃ）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−７−エチル−１０− ヒドロキシ−カンプトテシン：Ｉ.５.ｃと同様にして、５６２.３ｍｇ（１.２ミリモル）のＮ^α−(ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル)−Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシンを化合物Ｉ.１１.ｂ（２４２.２ｍg、０.４ミリモル）と反応させる。真空中での濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸エチル５：１→３：１→１：１］による精製後に、黄色結晶が得られる。収量：２５１ｍｇ（６７％）［ＴＬＣ（アセトニトリル／酢酸エチル１：１）：Ｒ_f＝０.６８；融点＝１６３℃（分解）］。Ｉ.１１）７−エチル−２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩：上記化合物（２４４.９ｍｇ、０.２６ミリモル）を上記の通りにしてジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて脱保護する。１１５ｍｇ（４６％）の黄色結晶が得られる［ＴＬＣ（アセトニトリル／酢酸エチル１：１）：Ｒ_f＝０.０５；融点＝１９６℃（分解）］。実施例１.１−１：１.３バトラシリンとアミノ酸の共役体；一般式：１.１）Ｎ−[Ｎ−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−Ｄ− アラニル]−バトラシリン出発物質：Ｎ−(Ｄ−アラニル)−バトラシリン収率：７６％［ＴＬＣ（アセトニトリル／酢酸エチル１００：１）：Ｒ_f ＝０.５３；融点＝１８５℃］１.２）Ｎ−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル]−バトラシリン出発物質：Ｎ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル]− バトラシリン,トリフルオロ酢酸塩収率：２段階に対して６８％［ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール５：１）：Ｒ_f＝０.３１；融点＝１６２℃（分解）］１.３）Ｎ−[Ｎ^ε−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル]−バトラシリン出発物質：Ｎ−[Ｎ^α−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−リシル]−バトラシリン収率：２段階に対して７１％［ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール５：１）：Ｒ_f＝０.３０；融点＝１６２℃（分解）］実施例１.４−１：１.８バトラシリンと２種のアミノ酸の共役体；一般式：１.４）Ｎ−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−Ｄ−アラニル]−バトラシリン出発物質：Ｎ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル− Ｄ−アラニル]−バトラシリン,トリフルオロ酢酸塩収率：２段階に対して７０％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.３６］１.５）Ｎ−[Ｎ−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−セリル−Ｄ−アラニル]−バトラシリン出発物質：Ｎ−(セリル−Ｄ−アラニル)−バトラシリン,トリフルオロ酢酸塩収率：４５％［ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア１７％強度１５：２：０.２）：Ｒ_f＝０.３２］１.６）Ｎ−[Ｎ−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−グルタミル−Ｄ−アラニル]−バトラシリン出発物質：Ｎ−(グルタミル−Ｄ−アラニル)−バトラシリン収率：７０％［ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア１７％強度１５：８：０.８）：Ｒ_f＝０.６８］１.７）Ｎ−[Ｎ^a,Ｎ^ε−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−セリル]−バトラシリン出発物質：Ｎ−(リシル−セリル)−バトラシリン,ジ−トリフルオロ酢酸塩収率：４６％［ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア１７％強度１５：３：０.２）：Ｒ_f＝０.２４；融点：１５５−１５７℃（分解）］１.８）Ｎ−｛Ｎ^α−[Ｎ^α,Ｎ^ε−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ− チオカルボニル)−リシル]−α,β−ジアミノプロピオニル｝−バトラシリン出発物質：Ｎ−[Ｎ^α−リシル−Ｎ^β−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−α,β−ジアミノプロピオニル]−バトラシリン,ジ−トリフルオロ酢酸塩収率：２段階に対して３９％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.５４］実施例２.１−２.１０キノロン−ａとアミノ酸の共役体；一般式：２.１）Ｎ−[Ｎ−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−アラニル]−キノロン−ａ,トリフルオロ酢酸塩出発物質：Ｎ−(アラニル)−キノロン−ａ収率：４８％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水１０：１）：Ｒ_f＝０.５５］２.２）Ｎ−[Ｎ−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−Ｄ− アラニル]−キノロン−ａ出発物質：Ｎ−(Ｄ−アラニル)−キノロン−ａ,トリフルオロ酢酸塩収率：６１％［ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸９０：１０：１）：Ｒ_f＝０.３８］２.３）Ｎ−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−α ,γ−ジアミノブチリル]−キノロン−ａ,塩酸塩出発物質：Ｎ−[Ｎ^γ−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−α,γ−ジアミノブチリル]−キノロン−ａ,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して６０％［ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア１７％強度１０：１０：３）：Ｒ_f＝０.５１；融点＝２２１℃ （分解）］塩酸塩：この化合物を水中に懸濁させそして０.１Ｎ塩酸を用いてｐＨを２ −３に調節する。濾過後に、濾液を凍結乾燥する。２.４）Ｎ−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル]−キノロン−ａ,塩酸塩出発物質：Ｎ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル]− キノロン−ａ,トリフルオロ酢酸塩収率：２段階に対して７４％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.３３］２.５）Ｎ−[Ｎ^α,Ｎ^ε−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−Ｄ−リシル]−キノロン−ａ出発物質：Ｎ−[Ｄ−リシル]−キノロン−ａ,ジ−トリフルオロ酢酸塩収率：５９％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.３３；融点：１８６℃］２.６）Ｎ−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−オルニチル]−キノロン−ａ,塩酸塩出発物質：Ｎ−[Ｎ^δ−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−オルニチル]−キノロン−ａ,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して４７％［ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア１７％強度１０：１０：３）：Ｒ_f＝０.３６；融点＝２１１℃ （分解）］塩酸塩：この化合物を水中に懸濁させそして０.１Ｎ塩酸を用いてｐＨを２ −３に調節する。濾過後に、濾液を凍結乾燥する。２.７）Ｎ−[Ｎ^α−(フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル]−キノロン −ａ出発物質：Ｎ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル]− キノロン−ａ,トリフルオロ酢酸塩収率：２段階に対して５８％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.４８］２.８）Ｎ−[Ｎ^α−(４−イソチオシアナト−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル]−キノロン−ａ出発物質：Ｎ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル]− キノロン−ａ,トリフルオロ酢酸塩収率：２段階に対して７３％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.３８］２.９）Ｎ−[Ｎ^α−(４−カルボキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル]−キノロン−ａ出発物質：Ｎ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル]− キノロン−ａ,トリフルオロ酢酸塩収率：２段階に対して６２％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸１０：３：１.５）：Ｒ_f＝０.６］２.１０）Ｎ−[Ｎ^α−(フェニル−メチル−アミノ−チオカルボニル)−リシル ]−キノロン−ａ出発物質：Ｎ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル]− キノロン−ａ,トリフルオロ酢酸塩収率：２段階に対して５９％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.４４］実施例２.１１キノロン−ａと２種のアミノ酸の共役体；一般式：２.１１）Ｎ−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)− リシル−Ｄ−アラニル]−キノロン−ａ出発物質：Ｎ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル− Ｄ−アラニル]−キノロン−ａ,トリフルオロ酢酸塩収率：２段階に対して５３％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.３３］実施例３ドキソルビシンの共役体；一般式：３）Ｎ−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−アラニル]ドキソルビシン出発物質：Ｎ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル− アラニル]−ドキソルビシン,トリフルオロ酢酸塩収率：２段階に対して４６％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.２；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝８９４（Ｍ＋Ｈ）⁺］実施例４.１−４.１１２０(Ｓ)−カンプトテシンの共役体；一般式：４.１）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−アラニル]−カンプトテシン出発物質：２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−アラニル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩収率：２段階に対して８０％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.３２］４.２）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−ロイシル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−ロイシル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して７１％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.４８］塩酸塩：この化合物をジオキサン／水の中に溶解させそして１当量の０.１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に転化させる。生じた溶液を次に凍結乾燥する。４.３）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−フェニルアラニル]−カンプトテシン出発物質：２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−フェニルアラニル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩収率：２段階に対して７５％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.３３］４.４）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して６８％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.３５；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２７（Ｍ＋Ｈ）⁺］塩酸塩：この化合物をジオキサン／水の中に溶解させそして１当量の０.１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に転化させる。生じた溶液を次に凍結乾燥する。４.５）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(４−カルボキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して７９％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１・０.２）：Ｒ_f＝０.４６］塩酸塩：この化合物をジオキサン／水の中に溶解させそして１当量の０.１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に転化させる。生じた溶液を次に凍結乾燥する。４.６）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(４−クロロ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して８６％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸１０：１：０.１）：Ｒ_f＝０.２４］塩酸塩：この化合物をジオキサン／水の中に溶解させそして１当量の０.１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に転化させる。生じた溶液を次に凍結乾燥する。４.７）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して６７％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.５］塩酸塩：この化合物をジオキサン／水の中に溶解させそして１当量の０.１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に転化させる。生じた溶液を次に凍結乾燥する。４.８）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(フェニル−メチル−アミノ−チオカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して５５％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.５］塩酸塩：この化合物をジオキサン／水の中に溶解させそして１当量の０.１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に転化させる。生じた溶液を次に凍結乾燥する。４.９）２０−Ｏ−[Ｎ^α,Ｎ^ε−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−アラニル]−カンプトテシン出発物質：２０−Ｏ−[リシル−アラニル]−カンプトテシン,ジ−トリフルオロ酢酸塩収率：６４％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水１０：１）：Ｒ_f＝０.７２］４.１０）２０−Ｏ−[Ｎ^α,Ｎ^ε−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ− チオカルボニル)−リシル−Ｄ−アラニル]−カンプトテシン出発物質：２０−Ｏ−[リシル−Ｄ−アラニル]−カンプトテシン,ジ−トリフルオロ酢酸塩収率：７７％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水２０：１）：Ｒ_f＝０.４０；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝８５０（Ｍ＋Ｈ）⁺］４.１１）２０−Ｏ−[Ｎ^α,Ｎ^ε−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ− チオカルボニル)−リシル−フェニルアラニル]−カンプトテシン出発物質：２０−Ｏ−[リシル−フェニルアラニル]−カンプトテシン,ジ−トリフルオロ酢酸塩収率：８４％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水２０：１）：Ｒ_f＝０.６］４.１２）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(３−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して５８％［ＴＬＣ（アセトニトリル／酢酸エチル１：１）：Ｒ_f＝０.０３；融点＝１９５℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２７（Ｍ＋Ｈ）⁺］塩酸塩：この化合物を水で処理しそして１Ｎ塩酸を用いて懸濁液をｐＨ２に酸性化する。生じた溶液をセライトを通して濾過しそして次に凍結乾燥する。４.１３）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(２−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して３６％［ＴＬＣ（アセトニトリル／酢酸エチル１：１）：Ｒ_f＝０.０３；融点＝１９２℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２７（Ｍ＋Ｈ）⁺］塩酸塩：この化合物を水で処理しそして１Ｎ塩酸を用いて懸濁液をｐＨ２に酸性化する。生じた溶液をセライトを通して濾過しそして次に凍結乾燥する。４.１４）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(４−メトキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して５４％［ＴＬＣ（アセトニトリル／酢酸エチル１：１）：Ｒ_f＝０.０６；融点＝１９５℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７４１（Ｍ＋Ｈ）⁺］塩酸塩：この化合物を水で処理しそして１Ｎ塩酸を用いて懸濁液をｐＨ２に酸性化する。生じた溶液をセライトを通して濾過しそして次に凍結乾燥する。４.１５）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(３−メトキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して６５％［ＴＬＣ（アセトニトリル／酢酸エチル１：１）：Ｒ_f＝０.０８；融点＝１９７℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７４１（Ｍ＋Ｈ）⁺］塩酸塩：この化合物を水で処理しそして１Ｎ塩酸を用いて懸濁液をｐＨ２に酸性化する。生じた溶液をセライトを通して濾過しそして次に凍結乾燥する。４.１６）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(４−ニトロ−フェニルアミノ−チオカルボニル) −リシル−バリル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して８６％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.５］塩酸塩：この化合物をジオキサン／水を使用して溶解させそして１当量の０ .１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に転化させる。生じた溶液を次に凍結乾燥する。４.１７）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(３−ニトロ−フェニルアミノ−チオカルボニル) −リシル−バリル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して４６％。Ｆｍｏｃ−保護された中間体をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン／メタノール５０：１）を用いて精製する。脱保護を次にピペリジンを用いて実施する［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.４５］塩酸塩：この化合物を水中に溶解させそして１当量の０.１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に転化させる。生じた溶液を次に凍結乾燥する［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７５６（Ｍ＋Ｈ）⁺］。４.１８）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(４−アミノ−フェニルアミノ−チオカルボニル) −リシル−バリル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩モノ−Ｆｍｏｃ−保護されたｐ−フェニレン−ジアミン：これはフェニレンジアミンから０.５当量のＦｍｏｃ−Ｃｌを用いてさらに塩基を添加せずに製造される。それを次に標準的な条件に従いマスタード油に転化させる。塩を含まない前駆体：２段階に対して４６％。Ｆｍｏｃ−保護された中間体をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン／メタノール５０：１）を用いて精製する。脱保護を次にピペリジンを用いて実施する。精製を次にフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／アンモニア１７％強度１５：１：０.１）を用いて再び実施する。［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.４５］塩酸塩：この化合物をジオキサン／水の中に溶解させそして１当量の０.１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に転化させる。生じた溶液を次に凍結乾燥する［ＦＡＢ− ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２６（Ｍ＋Ｈ）⁺］。４.１９）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−ヒスチジル−バリル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：２０−Ｏ−[ヒスチジル−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：８１％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水１０：１）Ｒ_f＝０. ４］塩酸塩：この化合物をジオキサン／水の中に溶解させそして１当量の０.１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に転化させる。生じた溶液を次に凍結乾燥する。４.２０）２０−Ｏ−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−ロイシル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して７１％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）Ｒ_f＝０.４５］塩酸塩：この化合物をジオキサン／水の中に溶解させそして１当量の０.１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に転化させる。生じた溶液を次に凍結乾燥する。４.２１）２０−Ｏ−｛[Ｎ^α−Ｎ^ε−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−バリル｝−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：２０−Ｏ−｛リシル−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル]−バリル｝−カンプトテシン,ビス−トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して７９％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）Ｒ_f＝０.４６］：［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１００６（Ｍ＋Ｈ）⁺］。塩酸塩：この化合物をジオキサン／水の中に溶解させそして１当量の０.１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に転化させる。生じた溶液を次に凍結乾燥する。４.２２）２０−Ｏ−[Ｎ^α,Ｎ^ε−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ− チオカルボニル)−リシル−アスパルチル]−カンプトテシン,ナトリウム塩出発物質：２０−Ｏ−(リシル−アスパルチル)−カンプトテシン,ジ−臭化水素酸塩塩を含まない前駆体：５０％−精製はジクロロメタン／メタノール１：１からジエチルエーテルを使用して多数回再沈澱させることにより実施する［ＴＬＣ（アセトニトリル／水５：１）Ｒ_f＝０.５８；融点＝１９２℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝８９４（Ｍ＋Ｈ）⁺］。ナトリウム塩：この化合物を水中に懸濁させそして１当量の０.１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理する。生じた溶液を次に凍結乾燥する。４.２３）２０−Ｏ−[Ｎ^α,Ｎ^ε−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ −チオカルボニル)−リシル−セリル]−カンプトテシン出発物質：２００−Ｏ−(リシル−セリル)−カンプトテシン,ジ−臭化水素酸塩収率：５０％−精製はフラッシュクロマトグラフィー［石油エーテル／酢酸エチル２：１→１：２→酢酸エチル］により行われる［ＴＬＣ（アセトニトリル／水５：１）Ｒ_f＝０.７０；融点＝１８３℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝８６６（Ｍ＋Ｈ）⁺］。実施例５２０(Ｓ)−７−エチル−カンプトテシンの共役体；一般式：５.１）７−エチル−２０−Ｏ−[Ｎ^α,Ｎ^ε−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−アラニル]−カンプトテシン出発物質：７−エチル−２０−Ｏ−(リシル−アラニル)−カンプトテシン,ジ −トリフルオロ酢酸塩収率：２７％［ＴＬＣ（アセトニトリル）：Ｒ_f＝０.６８；融点＝１２２ ℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝８７９（Ｍ＋Ｈ）⁺］５.２）７−エチル−２０−Ｏ−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ− チオカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：７−エチル−２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して６１％［ベージュ色結晶；ＴＬＣ（アセトニトリル／酢酸エチル１：１）：Ｒ_f＝０.０２；融点＝２２０℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７５５（Ｍ＋Ｈ）⁺］塩酸塩：この化合物を水で処理しそして１Ｎ塩酸を用いて懸濁液をｐＨ２に酸性化する。生じた溶液をセライトを通して濾過しそして次に凍結乾燥する。実施例６１０,１１−(メチレンジオキシ)−カンプトテシンの共役体；一般式：６）１０,１１−(メチレンジオキシ)−２０−Ｏ−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ− フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−ロイシル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：１０,１１−(メチレンジオキシ)−２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−ロイシル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して９０％［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.４３］塩酸塩：この化合物をジオキサン／水の中に溶解させそして１当量の０.１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に転化させる。生じた溶液を次に凍結乾燥する。実施例７７−ヒドロキシメチル−カンプトテシンの共役体；一般式：７）７−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−バリルオキシメチル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：７−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル− バリルオキシメチル]−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して６０％。Ｆｍｏｃ−保護された中間体をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン／メタノール２０：１を用いて精製する。脱保護を次にピペリジンを用いて実施する。［ＴＬＣ（アセトニトリル／水／氷酢酸５：１：０.２）：Ｒ_f＝０.５４］塩酸塩：この化合物をジオキサン／水の中に溶解させそして１当量の０.１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に転化させる。生じた溶液を次に凍結乾燥する。実施例８２０(Ｓ)−７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシンの共役体；一般式：８）７−エチル−１０−ヒドロキシ−２０−Ｏ−[Ｎ^α−(４−ヒドロキシ−フェニルアミノ−チオカルボニル)−リシル−バリル]−カンプトテシン,塩酸塩出発物質：７−エチル−２０−Ｏ−[Ｎ^ε−(フルオレニル−９−メトキシカルボニル)−リシル−バリル]−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン,トリフルオロ酢酸塩塩を含まない前駆体：２段階に対して６９％［ベージュ色結晶；ＴＬＣ（アセトニトリル／酢酸エチル１：１）：Ｒ_f＝０.０３：融点＝２２５℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７７１（Ｍ＋Ｈ）⁺］塩酸塩：この化合物を水で処理しそして懸濁液を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２に酸性化する。生じた溶液をセライトを通して濾過しそして次に凍結乾燥する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｋ 5/072 Ａ６１Ｋ 37/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者バウムガルテン，イエルクドイツ連邦共和国デー―42115ブツペルタール・ヘンゼルベーク13 (72)発明者シユペルツエル，ミヒヤエルドイツ連邦共和国デー―42275ブツペルタール・ノルマネンシユトラーセ31

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）［式中、してｎ'はＭの可能な結合部位の最大数に相当し、式中、Ａｒは炭素数１０までのアリール基を表し、それはＸに加えて、場合により炭素数６までのアルキル、炭素数６までのアルコキシ、炭素数６までのアルコキシカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシル、炭素数６までのカルボキシアルキル、シアノ、ニトロ、イソシアナト、イソチオシアナト、ハロゲン、スルホニルおよび／またはスルホンアミドによりモノ−もしくはポリ置換されていてもよく、Ｘは直接的単結合または炭素数６までのアルキレンを表し、Ｍはα−アミノ基を介しておよび／または側鎖のアミノおよび／またはヒドロキシ基を介して互いに同一であるかまたは相異なるｎ個の基テトラペプチドを表し、ここでペプチドの他の官能基は場合により保護基を有していてもよく、Ｃはアミノ官能基を介してまたは酸素原子を介してＭに結合されている細胞増殖抑制剤(cytostatic)または細胞増殖抑制性誘導体(cytostatic derivative)の基を表す］の化合物並びにそれらの立体異性体、立体異性体混合物および塩。２．Ａｒがさらにヒドロキシル、カルボキシル、イソチオシアナトまたはハロゲンをＸに対するパラー位置に有していてもよいフェニル基を表すことを特徴とする、請求の範囲第１項記載の化合物並びにそれらの立体異性体、立体異性体混合物および塩。３．Ｘが単結合またはメチレンを表すことを特徴とする、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物並びにそれらの立体異性体、立体異性体混合物および塩。４．Ｍがα−アミノ基を介しておよび／または側鎖のアミノおよび／またはヒドロキシ基を介して互いに同一であるかまたは相異なる１〜ｎたはテトラペプチドを表し、ここでペプチドの他の官能基が場合により保護基を有していてもよいことを特徴とする、請求の範囲第１項、第２項または第３項に記載の化合物並びにそれらの立体異性体、立体異性体混合物および塩。５．ペプチドＭがアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、オルニチン、セリン、チロシン、バリンまたはジアミノプロピロン酸から誘導されるアミノ酸基からなり、複数のアミノ酸基がα−アミノ基を介してそして場合により側鎖アミノ官能基を介して並びに両方の官能基を介して両者でペプチド形態に結合することが可能であることを特徴とする、請求の範囲第１項〜第４項の１つに記載の化合物並びにそれらの立体異性体、立体異性体混合物および塩。６．Ｃがバトラシリン、メトトレキセート、キノロン−ａ、エトポシド、メルファラン、タキソールまたはカンプトテシン基、Ａ環もしくはＢ環において修飾されたカンプトテシン誘導体、ダウノマイシンまたはドキソルビシン基を表し、ここでＣがアミノまたはヒドロキシル官能基を介してＭに結合されていることを特徴とする、請求の範囲第１項〜第５項の１つに記載の化合物並びにそれらの立体異性体、立体異性体混合物および塩。７．一般式（II）Ｍ'−Ｃ（II）［式中、Ｃは請求の範囲第１項に示された意味を有し、そしてＭ'は請求の範囲第１項で定義されている基Ｍを表し、それは所望する結合部位に水素原子を有しそしてそれの他の可能な結合部位は保護基により保護されている］の化合物を適当な溶媒中で塩基の存在下に一般式（III）Ａｒ−Ｘ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（III）の化合物と反応させて一般式（Ｉａ）［式中、Ａｒ、ＸおよびＣは上記の意味を有し、そしてＭ"は基Ｍを表し、それの他の可能な結合部位は保護基により保護されている］の化合物を与え、導入の場合には、対応する保護基を場合により式（Ｉａ）の化合物から選択的に除去し、後者を上記の方法で最初に導入されたものとは異なる一般式（III）の別の化合物と反応させ、そして適宜、この反応工程を入し、そして残存する保護基を場合により除去し、さらに立体異性体を適宜一般的な方法に従い分離し、そして適宜化合物をそれらの塩に転化させることを特徴とする、請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。８．薬品の製造のための請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。９．請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物を含んでなる薬品。