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WO2007049820A1 - 複素環アミド化合物及びその用途 - Google Patents

複素環アミド化合物及びその用途 Download PDF

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WO2007049820A1
WO2007049820A1 PCT/JP2006/322043 JP2006322043W WO2007049820A1 WO 2007049820 A1 WO2007049820 A1 WO 2007049820A1 JP 2006322043 W JP2006322043 W JP 2006322043W WO 2007049820 A1 WO2007049820 A1 WO 2007049820A1
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WO
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atom
methyl
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Application number
PCT/JP2006/322043
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Inventor
Hiroshi Nara
Akira Kaieda
Kenjiro Sato
Jun Terauchi
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Publication date
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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • MMP-13 is expected to be deeply involved in bone and joint diseases because it has a stronger collagen degradation effect than other collagenases.
  • (x i x) a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic-thio group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms in addition to carbon atoms,
  • R 8 b has a Ce- 4 aryloxy group which may have a substituent selected from (a) a C ⁇ e alkoxy-carbonyl group and (b) a carboxyl group.
  • An optionally substituted alkyl group which is a group represented by the following formula (1):
  • R 3 c is (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom, (iii) a cyano group (iv) an amino group, (V) a C 6 alkyl group or (V i) C! 6 alkoxy group;
  • R 4 c is (i) hydrogen atom, (i halogen atom, (iii) Toriazoriruoki Sea C doctor 6 which may have an alkoxy group C 7, 6 Ararukiruamino group or (Iv) which may have a carboxyl group C 6 - 14 7 Good C optionally having aryl group, - shows a 6 alkoxy group.
  • a triazolyl group which may have a substituent, a tetrazolyl group which may have a substituent, or a group represented by the formula C (O) NHOH is preferable.
  • n 8 7 are integers of 0—6, n 86 is an integer of 1—7, and 1 ⁇ 85. The sum of 8 6 and n 8 7 is an integer between 1 and 7),
  • n 1 1 5 and n 1 1 7 are integers of 0_6 , n 1 1 6 represents an integer from 1—7, and the sum of n 1 1 5 and nll 6 and nll 7 is an integer from 1 to 7)
  • the above-mentioned preferable spacers in which substituents are bonded to each other to form a ring, and the spacers shown below are even more preferable.
  • V i i optionally substituted alkoxycarbonyl group
  • x X v .i a 5- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, or
  • halogen atom represented by 3 b , R 4 b , R 6 b , R 3 C , and R include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an 'iodine atom.
  • V i C 6 alkyl monocarbonylamino groups (eg, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, etc.),
  • C 3 _ 8 cycloalkyl Sno Reho alkylsulfonyl group e.g., cyclopropylsulfonyl, consequent opening butylsulfonyl, consequent opening pentylsulfonyl, etc.
  • R ⁇ R 2 , .R 3 , RR 5 , R 6 , R 7 and R 8 ⁇ contains 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom
  • Examples of the “5- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group” include pyrrolidinyl, tetrahydrofurinole, tetrahydrochenyl, piperidyl, tetrahydrobiranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like.
  • the amount of base used varies depending on the type of compound and solvent used and the reaction conditions of the solvent, but is usually 0.1 to 10 moles per mole of the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof. The amount is preferably 0.2 to 5 mol.
  • the reaction is usually carried out in a temperature range of 150 to 200 ° C, preferably 120 to 150 ° C, and the reaction time depends on the type of compound and the reaction temperature. Depending on the conditions, it is 1 to 96 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the compound represented by the formula (VII) or the salt thereof is 0.1 to 10 mol, preferably 0.2 to 0.1 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (VI) or a salt thereof. 5 moles are used.
  • the reaction is carried out by adding a condensing agent (such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC) or dicyclohexyl carbodiimide (DCC)). It can proceed advantageously.
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC) or dicyclohexyl carbodiimide (DCC)
  • WSC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • DCC dicyclohexyl carbodiimide
  • the reaction can be advantageously advanced by adding a base.
  • bases include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide, alkali hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate).

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Abstract

本発明は、以下の式〔式中、各記号は明細書中で定義されるとおり〕で表される新規アミド誘導体を提供し、当該誘導体は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用を有し、医薬として有用である。　

Description

明細書
複素環アミ ド化合物及びその用途
技術分野
本発明は優れたマトリックスメタ口プロテアーゼ阻害活性を有し、 変形性関節 症、 関節リゥマチなどの予防 ·治療薬等として有用な複素環アミ ド化合物に関す る。
背景技術
マトリックスメタ口プロテアーゼ （MMP) は、 生理的には組織改^に重要な 働きをするェンドぺプチダーゼで、 そのプロテアーゼ活性は厳密に制御されてい る。 しかし、 病的状態ではその制御が崩れ、 細胞外マトリックスの過剰な分解を 引き起こすことによって、 変形性関節症や関節リウマチなどの関節疾患、 骨粗鬆 症などの骨疾患、 歯周病、 腫瘍の浸潤や転移、 角膜の潰瘍 成など、 多くの疾患 の病因に関わっている （E x p e r t Op i n i o n o n Th e r a p e u t i c P a t e n t s, 第 12卷， p. 665— 705 (2002年） ） 。
MMPは、 現在少なくとも 26種類が知られており、 1次構造と基質特異性の 違いからコラゲナーゼ群'（MMP— 1、 8、 1 3、 18) 、 ゼラチナーゼ群 （M MP— 2、 9) 、 スト口メリシン群 （MMP— 3、 10、' 1 1) 、 膜型 MM P群 (MM P - 14, 15、 16、 17 ) 、 及びその他の群 （MM P'— 7、 1 2) の 5群に分けられている。 これらの中でコラゲナーゼ群に属する MMP_ 1 3は、 発現場所がほぼ軟骨 ·骨組織に限局され、 関節疾患などではその産生量が増加し ていることが報告されている。
さらに MMP— 1 3は、 他のコラゲナーゼに比べてコラーゲン分解作用が強い ことから、 骨 ·関節疾患に深く関わっていると予想されている。
MMP阻害薬はこれまで数多く報告されており （例えば、 Ch em i c a l R e v i e w s , 第 99卷， p. 2735— 2776 (1 999年） 、 Cu r r e n t Me d i c i n a l Ch em i s t r y， 第 8卷， p. 425— 47 4 (2001年） 参照） 、 また、 MMP— 1 3に対して阻害活性を示す化合物に 関しても多数報告されている。 これらはその内容から （ i ) ヒ ドロキサム酸誘導 体 (例えば、 J o u r n a l o f Me d i c i n a l C h e m i s t r y , 第 4 6卷， p. 2 36 1 - 2 3 7 5 ( 200 3年） 、 J o u r n a l o f M e d i c i n a l C h e m i s t r y , 第 4 6巻， p . 2 3 7 6 - 2 3 9 6 (200 3年） 、 WO 2004Z00ひ 8 1 1、 WO O 3/0 9 1 24 7、 WO
0 3/0 5 5 8 5 1参照） 、 （ i i ) カルボン酸誘導体 （例えば、 B i o o r g a n i c & Me d i c i n a l C h e m i s t r y, 第 1 0： ， p. 3 5
2 9 - 3 5 3 4 (200 2年） 、 WO 0 3/0 3 56 1 0参照） 及び （ i i i ) チオール誘導体 （B i o o r g a n i c & Me d i c i n a l し h e m i s t r y L e t; t e r s， 第 9巻， p. 1 7 5 7— 1 7 6 0 ( 1 9 9 9年） 、'
WO 0 3/0 9 1 24 2参照） 及び （ i V ) その他 （B i o o r g a n i c & Me d i c i n a l C h e m i s t r y L e t t e, r s， 第 1 1 , p.
9 6 9 - 9 7 2 (200 1年） 、 WO 9 8/ 1 7 64 3, WO 2004/0 1 4
90 9参照） に大別される。
一方、 複素環アミ ド骨格を有する化合物としては、 日本化学会誌、 1 9 90年、 p . 7 2 - 8 3には、 式
Figure imgf000003_0001
で表される化合物が記載されている。
また WO 0 3/09 1 2 24には
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1は、 水素原子又はアルキルを表し ；環 Qは、 シクロへキシレン基又 はフエ二レン基を表し ； A1及び A2は、 同一又は異なって、 単結合又はアルキ レン基を表し ； Eは、 一 NHCO—又は一 CON (R2) - (式中、 R2は水素 原子又はアルキルを表す） を表し ； A3は、 A31— A32マ A33を表し、 A31及 び A33は、 同一又は異なって、，単結合、 又は、 置換可能な位置に同一若しくは 異なった 1若しくは 2個の飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、 一つ の炭素原子が二つの分枝鎖を有する場合には、 かかる炭素原子とともに二価のシ クロアルキルを形成してもよく、 A32は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 又は、 一 N (R32) 一 （式中、 R32は水素原子又はアルキルを表す。 ） を表し； R3は、 置換されていてもよい炭素数 1〜8の非環式脂肪族炭化水素基、 1〜 3環性であ つて置換されていてもょレ、炭素数 3〜 10の環式脂肪族炭化水素基、 1若しくは 2環性であって置換されていてもよい炭素数 6〜 1 2の芳香族炭化水素基、 又は、 1〜3環性であって置換されていてもよい複素環基を表し ； Eが一 CON (R 2) —の場合は、 この一 N (R2) —と _A3— R3で環状アミノ基を形成しても よく ； R4及び R5は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 アルコキシ、 又は、 ハロゲンを表す。 ]
で表される化合物が記載されている。
発明の開示
従来の MM P阻害剤などと比べて、 作用効果、 持続性、 安全性、 経口吸収性、 選択性などに優れ、 関節疾患 （変形性関節症、 関節リウマチなど） 、 骨粗鬆症、 歯周病、 角膜潰瘍、 その他の MM P関連疾患の予防 ·治療薬として有用な新規化 合物の開発が望まれている。
本発明者らは、 鋭意検討した結果、
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Aは亜鉛結合基；
Xは C Z ( Zは水素原子又はハロゲン原子を示す） 又は N ；
Yは置換基を有していてもよい原子数 2〜 1 0のスぺーサ一；
式 ，
Figure imgf000005_0002
で表される基は式
Figure imgf000005_0003
(式中、 R 1 R 2、 R 3及び R はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニトロ基、 2043
5
( v i ) カルボキシル基、
(v i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( x i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(x i v) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i チ才ーノレ ¾、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i x) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ一又はジーアルキル力ルバモイルーチォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリールスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ—又はジーアルキルァミノーチォカルボニルォキシ基、 (x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
(x X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基、 式
Figure imgf000007_0001
(式中、 R 5及び R 6はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニ トロ萆、
( V i ) カルボキシル基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( x i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
(x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、 、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チ才ーノレ基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i x) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ一又はジ—アルキル力ルバモイルーチォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、 ( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジーアルキルァミノーチォカルボニルォキシ基、
( x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( X X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基又は式
Figure imgf000008_0001
(式中、 R7及び R8はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ S、
( i v ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニ トロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( v i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i x ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X ί ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、 ( x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チ才ーノレ基、
( x V i ί ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i x) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1·ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ—又はジーアルキル力ルバモイルーチォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モソ—又はジ—アルキルァミノ一チォカルボニルォキシ基、 (x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
(x x v i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基である （ただし、 { [3 - ( { [ (4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキ ナゾリン一 2—ィル） カルボニル] ァミノ） メチル） フエニル] ォキシ } 齚酸、 5 - { [ 3 - ( { [ (4ーォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） 力 ルボニル] ァミノ） メチル） フエニル] ォキシ } ペンタン酸、 5— ( { 3 -
[ ( { [6 - (メチルォキシ） _ 4一ォキシ一ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル] カルボ二ル} ァミノ） メチル] フエニル } ォキシ） ペンタン酸、 4— { [ 3 - ( { [ (4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } メチル） フエニル] ォキシ } ブタン酸、 N— [ (2— { [ (5—メチルイ ソキサゾ一ルー 3 _ィル） メチル] ォキシ } ピリジン一 4—ィル） メチル] — 4 —ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン _ 2—カルボキサミ ド及び N— [ (2— { [ (3， 5—ジメチルイソキサゾール一 4 _ィル） メチル] ォキシ } ピリジン —4—ィル） メチル ] — 4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボ キサミ ドを除く。 ) 。 ] で表される化合物又はその塩 〔以下、 化合物 （ I ) とも 略記〕 の創製に初めて成功し、 さらにこの化合物 （ I ) が予想外にも MM P阻害 剤としての優れた性質を有しており、 医薬として十分満足できるものであること を見出し、 これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
〔 1〕 式
Figure imgf000010_0001
〔式中、 Aは亜鉛結合基；
Xは CZ (Zは水素原子又はハロゲン原子を示す） 又は N ；
Yは置換基を有していてもよい原子数 2〜 1 0のスぺ一サ
Figure imgf000010_0002
で表される基は式
Figure imgf000010_0003
(式中、 R1 R2、 R 3及び R 4はそれぞれ ( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i v ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニトロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i x) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( x ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
(x i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( X i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チォ一ル基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( x i χ ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ一又はジ一アルキル力ルバモイルーチォ基、
( χ X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリールスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ—又はジーアルキルァミノーチォカルボニルォキシ基、
( x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( X X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基、 式
Figure imgf000012_0001
(式中、 R 5及び R 6はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) 二トロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( v i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i x ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( x ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( x i v ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チォ一ル基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、 ( x i x ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ一又はジ一アルキル力ルバモイル一チォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジ一アルキルァミノーチォカルボニルォキシ基、
( x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( X X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基又は式
Figure imgf000013_0001
(式中、 R 7及び R 8はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) 二トロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( V i 门 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、 ( i x) 置換基を有していてもよいアルキル基、
(x) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( X i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チ才ーノレ基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) ,置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i χ ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複率環ーチォ基、
( X X ) モノ一又はジ—アルキル力ルバモイル—チォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリールスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ—又はジ一アルキルァミノ一チォカルボニルォキシ基、
(x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
(x x v i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基である （ただし、 { [3— ( { [ (4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキ ナゾリン一 2—ィル） カルボニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ } 酢酸、 5— { [3— ( { [ (4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） 力 ルボニル] アミ ノ } メチル） フエニル] ォキシ } ペンタン酸、 5 _ ( { 3 - [ ( { [6 - (メチルォキシ） 一 4一才キシ一ジヒ ドロキナゾリン一 2 _ィル] カルボ二ル} ァ ノ） メチル] フエニル } ォキシ） ペンタン酸、 4一 ( [3— ( { [ (4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } メチル） フエニル] ォキシ } ブタン酸、 N— [ (2— { [ (5—メチルイ ソキサゾ一ルー 3 _ィル） メチル] ォキン） ピリジン一 4一ィル） メチル] —4 —ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサミ ド及び N— [ (2— { [ (3， 5—ジメチルイソキサゾ一ル一 4一ィル） メチル] ォキシ } ピリジン
—4—ィル） メチル] —4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボ キサミ ドを除く。 ） 。 〕 で表される化合物又はその塩、
〔2〕 Aが置換基を有していてもよいピロリル基、 置換基を有していてもよいィ ミダゾリル基、 置換基を有していてもよいピラゾリル基、 置換基を有していても よレヽトリアゾリル基、 置換基を有していてもよぃテ トラゾリル基又は式一 C (O) NHOHで表される基である 〔1〕 記載の化合物又はその塩、
〔3〕 Yが置換基を有していて よい原子数 2〜 7のスぺーサ一である 〔 1〕 記 載の化合物又はその塩、
〔4〕 式
Figure imgf000015_0001
で表される基が、 式
Figure imgf000015_0002
(式中、 R3a及び R はそれぞれ
( ί ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、 ( i v ) 置換基を有していてもよいァミノ基、
( V ) 置換基を有していてもよいアルキル基又は
( V i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示す。 ） で表される基、 式
Figure imgf000016_0001
(式中、 Rs a及び R6 aはそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( i i i ) シァノ基、
( i v) ハロゲン原子、
( V ) 置換基を有していてもよいァリール基又は
( V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で表され る基又は式
Figure imgf000016_0002
(式中、 R8 aは、
( i ) 置換基を有していてもよいアルキル基又は
( i i ) 置換基を有していてもよいァリール基を示す。 ） で表される基である 〔 1〕 記載の化合物又はその塩、
[5] 以下からなる群から選択される化合物又はその塩：
4一ォキソ一 5—フエニル一N— { 3 - [2— ( 1 H- 1 , 2, 4— ト リァゾ一 ル一 3—ィルォキシ） エ トキシ Ί ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 — d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド、
5 - (2—フルオロフヱニル） 一 4一ォキソ一N— { 3 - [2— ( 1 H- 1 , 2 4— トリァゾ一ル一 3—ィルォキシ） エ トキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド、
5 - (2—クロ口フエニル） 一 4—ォキソ一 N— { 3 - [2— ( 1 H— 1， 2,
4— トリァゾールー 3—ィルォキシ） エ トキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2 , 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド、
5 - (3—フルオロフェニル） 一 4—ォキソ一 N— { 3 - [2— ( 1 H- 1 , 2
4— トリァゾ一ル _ 3—ィルォキシ） エ トキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド、
5 - (3—メチルフエニル） 一 4—ォキソ一 N— { 3 - [2— ( 1 H— 1， 2，
4— トリァゾ一ル一 3—ィルォキシ） エ トキシ] ペンジノ W — 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド、
5 - (3—フルオロフェニル） 一 4—ォキソ一 N— [ (3— { [3— ( 1 H- 1 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—ィルォキシ） プロピル] ォキシ } フエ二ル） メチ ル] — 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2 , 3 - d ] ピリ ミジン _ 2—カルボキサミ ド 及び
5— (2—フルオロフェニル） 一 4—ォキソ一 N— [ ( 3— { [3 - ( 1 H- 1 2， 4— トリァゾ一ルー 3 _ィルォキシ） プロピル] ォキシ } フエニル） メチ ル] — 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン _ 2—カルボキサミ ド 〔6〕 式
Aー丫
Figure imgf000017_0001
〔式中、 Aは亜鉛結合基；
Xは C Z (Zは水素原子又はハロゲン原子を示す） 又は N Yは置換基を有していてもよい原子数 2〜 1 0のスぺ一
Figure imgf000018_0001
で表される基は式
Figure imgf000018_0002
(式中、 R'、 R2、 R 3及び R 4はそれぞれ
( ί ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i v ) ヒ ドロキン基、
( V ) ニ トロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、 ( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
(x i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、 ( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 ( X V ί ) チォ一ル基、
( X V i ί ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( χ ί χ ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ—又はジ一アルキル力ルバモイルーチォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
(x X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
(x x i v) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジ一アルキルァミノ一チォカルボニルォキシ基、 (x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸率原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( x X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないじ 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基、 式
Figure imgf000019_0001
(式中、 R 5及び R。はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ノヽロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニトロ基、
( V i ) カルボキシル基、 ( v i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
(x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i v.) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チオール基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( x i x ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ—又はジ—アルキル力ルバモイル—チォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジ—アルキルァミノ一チォカルボニルォキシ基、
( X X V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( X X V i ί ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基又は式
Figure imgf000021_0001
(式中、 R7及び R8はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i j シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニ トロ基、
( V i ) カルボキシル基、 ，
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( x i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チオール基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(x V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i χ ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環—チォ基、
( X X ) モノー又はジ—アルキル力ルバモイルーチォ基、 x x i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i ί ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ—又はジ—アルキルァミノ一チォカルボニルォキシ基
( X X V ί ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( X X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を.1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基である. （ただし、 { [3— ( { [ (4 _ォキソ_ 3， 4ージヒ ドロキ ナゾリン— 2—ィル） カルボニル] ァミノ） メチル） フエニル] ォキシ } 酢酸、 5 - { [3— ( { [ (4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナ,ゾリ ン一 2—ィル） 力 ルポニル] ァミ ノ） メチル） フエニル] ォキシ } ペンタン酸、 5— ( { 3 - [ ( { [6— (メチルォキシ） _ 4—ォキシ一ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル] カルボ二ル} ァミノ） メチル] フエ二ル} ォキシ） ペンタン酸、 4— { [ 3— ( { [ (4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロキナゾリン _ 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } メチル） フエニル] ォキシ } ブタン酸、 N— [ ( 2— { [ (5—メチルイ ソキサゾール一 3—ィル） メチル] ォキシ } ピリジン一 4 イル） メチル] 一 4 一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン _ 2—カルボキサミ ド及び N— [ ( 2— { [ (3， 5—ジメチルイソキサゾール一 4—ィル） メチル] ォキシ } ピリジン — 4—ィル） メチル] — 4—ォキソー 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 2—カルボ キサミ ドを除く。 ） 。 〕 で表される化合物又はその塩のプロ ドラッグ、 〔 7〕 式
Figure imgf000022_0001
〔式中、 Aは亜鉛結合基；
Xは CZ (Zは水素原子又はハロゲン原子を示す） 又は N ； Yは置換基を有していてもよい原子数 2〜 1 0のスぺーサ一 ； 式
Figure imgf000023_0001
で表される基は式
Figure imgf000023_0002
(式中、 R R2、 R3及び はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ノ、ロゲン原子'、
( i ί ί ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニトロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、 ( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( x ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
(χ i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、 ( x i v ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チォ一ル基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( x i x ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ—又はジ一アルキル力ルバモイルーチォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、 , ( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基,、
( X X V ) モノ—又はジーアルキルァミノ—チォカルボニルォキシ基、
( x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( x x v i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基、 式
Figure imgf000024_0001
(式中、 R 5及び R 6はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、 (v) 二トロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i x) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i .) 置換基を有していてもよいァリール基、
( X i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、 .
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チ才ーノレ基、 (
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i ί ί ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i x) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環—チォ基、
( X X ) モノ一又はジ一アルキル力ルバモイル一チォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリールスルホニル基、
( x X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ—又はジ一アルキルァミノ—チォカルボニルォキシ基、 (x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( x x v i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基又は式
Figure imgf000026_0001
(式中、 R 7及び R8はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニトロ基、
( V i ) カルボキシル基、 （
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( x ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( x i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( X i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( x i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V ί ) チ才ーノレ基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i χ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環—チォ基、
(χ χ) モノー又はジーアルキル力ルバモイル一チォ基、 ( x x i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノー又はジ一アルキルァミノ一チォカルボニルォキシ基、
( x X V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( X X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を.1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基である. （ただし、 { [3 - ( { [ (4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキ ナゾリン— 2—ィル） カルボニル] ァミノ） メチル） フエニル] ォキシ } 酢酸、 5 - { [3— ( { [ (4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） 力 ルボニル] アミ ノ } メチル） フヱニル] ォキシ } ペンタン酸、 5— ( { 3 - [ ( { [6 - (メチルォキシ） 一4—ォキシ一ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル] カルボ二ル} ァミノ） メチル] フヱニル} ォキシ） ペンタン酸、 4一 { [3— ( { [ (4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } メチル） フエニル] ォキシ } ブタン酸、 N— [ (2— { [ (5—メチルイ ソキサゾールー 3 _ィル） メチル] ォキシ } ピリジン一 4—ィル） メチル] —4 —ォキソー 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2 _カルボキサミ ド及び N— [ (2— { [ (3, 5 _ジメチルイソキサゾ一ルー 4一ィル） メチル] ォキシ } ピリジン —4—ィル） メチル] 一 4 _ォキソ一 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 2—カルボ キサミ ドを除く。 ） 。 〕 で表される化合物若しくはその塩又はそれらのプロ ドラ ッグを含有してなる医薬、
〔8〕 マ トリ ックスメタ口プロテアーゼ阻害剤である 〔7〕 記載の医薬、 〔9〕 マ トリ ックスメタ口プロテア一ゼがマ トリ ックスメタ口プロテア一ゼー 1 3 (MMP- 1 3) である 〔8〕 記載の医薬、
〔 1 0〕 変形性関節症又は関節リウマチの予防 ·治療剤である 〔7〕 記載の医薬、 〔 1 1〕 哺乳動物に対して式
Figure imgf000028_0001
〔式中、 Aは亜鉛結合基；
Xは CZ (Zは水素原子又はハロゲン原子を示す） 又は N ； Yは置換基を有していてもよい原子数 2〜 1 0のスぺ一サー； 式
Figure imgf000028_0002
で表される基は式
Figure imgf000028_0003
(式中、 R1 R2、 R3及び R4はそれぞれ
( ί ) 水素原子、
( i ί ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニトロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基 ( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、 ( i x ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
(x) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
(x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( x i v) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チオール基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(x V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( X i X ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環—チォ基、
( X X ) モノ—又はジ一アルキル力ルバモイル一チォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( x X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジ一アルキルァミノ一チォカルボニルォキシ基、
( x X V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( X X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基、 式
Figure imgf000029_0001
(式中、 R5及び R6はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニトロ基、
( V i ) 力ノレボキシノレ基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換萆を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( x i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チ才ーノレ基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( X i X ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ—又はジ—アルキル力ルバモイルーチォ基、
( x X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
(x X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ—又はジ—アルキルァミノ—チォカルボニルォキシ基、 ( X X V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( x X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基又は式
Figure imgf000031_0001
(式中、 R 7及び R 8はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
i V ) ヒ ドロキシ基、
V ) 二 . トロ基、
V ί ) 力ノレボキシノレ基、
V 1 i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
V i i ί ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
1 X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
X i 1 ) 置換基を有していてもよいァリール基、
X i 1 i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
X V i ) チオール基、 ( x v i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( x i x ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ一又はジ—アルキル力ルバモイルーチォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X に i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジ一アルキルァミノ一チォカルボニルォキシ基、
( x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族,複素環基又は
( X X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基である （ただし、 { [3 - ( { [ (4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキ ナゾリン一 2—ィル） カルボニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ } 酢酸、 5 - { [3 - ( { [ (4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） 力 ルボニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ } ペンタン酸、 5— ( { 3 - [ ( { [6 - (メチルォキシ） 一 4 _ォキシ一ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル] カルボニル } ァミノ） メチル] フヱニル} ォキシ） ペンタン酸、 4 _ { [ 3 - ( { [ (4ーォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリンー 2_ィル） カルボニル] ァ ミノ） メチル） フエニル] ォキシ } ブタン酸、 N— [ (2— { [ (5—メチルイ ソキサゾ一ル一 3—ィル） メチル] ォキシ } ピリジン一4—ィル） メチル] 一 4 —ォキソ一 3， 4ージヒ ドロキナゾリン _ 2—カルボキサミ ド及び N— [ ( 2 - { [ (3, 5 _ジメチルイソキサゾ一ルー 4一ィル） メチル] ォキシ } ピリジン —4—ィル） メチル] —4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2 _カルボ キサミ ドを除く。 ） 。 〕 で表される化合物若しくはその塩又はそれらのプロ ドラ ッグの有効量を投与することを含むマトリ ンクスメタ口プロテア一ゼ阻害方法、 ( 1 2) マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を製造するための式
Figure imgf000033_0001
〔式中、 Aは亜鉛結合基；
Xは CZ (Zは水素原子又はハロゲン原子を示す） 又は N
Yは置換基を有していてもよい原子数 2〜 1 0のスぺ一サ- 式
Figure imgf000033_0002
で表される基は式
Figure imgf000033_0003
(式中、 R1 R2、 R3及び R4はそれぞれ
i ) 水素原子、
i i ) ハロゲン原子、
i i i ) シァノ基、
i V ) ヒ ドロキシ基、
V ) ニトロ基、
V i ) カルボキシル基、
V i ί ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基 ( v i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( x i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チ才ーノレ基、
( X V i i ) ¾換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( x i χ ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄,原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環—チォ基、
( X X ) モノ—又はジ一アルキル力ルバモイル一チォ基、
( χ X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X ί V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ—又はジ一アルキルァミノーチォカルボニルォキシ基、
( x x v ί ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( χ X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基、 式
Figure imgf000035_0001
(式中、 R 5及び R 6はそれぞれ
水素原子、
ハロゲン原子、
i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) 二トロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボ ル基、
(v i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i x) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( X i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、 、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チォーノレ基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i χ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ一又はジ—アルキル力ルバモイル—チォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、 ( x x i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( x X i v ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ—又はジ一アルキルァミノ—チォカルボニルォキシ基、 ( x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( x X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基又は式
Figure imgf000036_0001
(式中、 R 7及び R 8はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニトロ 、
( V i ) カルボキシル基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i x) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、 (x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チオール基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( x i x ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ—又はジ—アルキル力ルバモイルーチォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルス,ルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ—又はジ一アルキルァミノ一チォカルボニルォキシ基、
(x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
(x x v i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基である （ただし、 { [3 - ( { [ (4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキ ナゾリン一 2—ィル） カルボニル] ァミノ） メチル） フエニル] ォキシ } 酢酸、 5 - { [3— ( { [ (4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） 力 ルポニル] アミノ } メチル） フヱニル] ォキシ } ペンタン酸、 5 _ ( { 3 -
[ ( { [6 - (メチルォキシ） _ 4 _ォキシ一ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル] カルボ二ル} ァミノ） メチル] フエ二ル} ォキシ） ペンタン酸、 4— ( [ 3 - ( { [ (4 _ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } メチル） フエニル] ォキシ } ブタン酸、 N— [ (2— { [ (5—メチルイ ソキサゾール _ 3 _ィル） メチル] ォキシ } ピリジン一 4—ィル） メチル] —4 —ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン _ 2—カルボキサミ ド及び N— [ ( 2— { [ ( 3 , 5 _ジメチルイソキサゾール _ 4一ィル） メチル] ォキシ } ピリジン — 4—ィル） メチル] 一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボ キサミ ドを除く。 ） 。 〕 で表される化合物若しくはその塩又はそれらのプロ ドラ ッグの使用等に関する。
さらに、
〔1 3〕 Aがトリァゾリル基又は式一C (O) NHOHで表される基；
Xが C H又は N ；
Yが、 ― （C H2) 30—、 - S (C H 2) 2〇一、 — S (C H 2) 3〇一、 一 S (C H2) 40—、 一 O (C H2) 20—、 — O (C H2) 30—、 — C H2OC H2 ―、 ― (CH2) 2— C (O) — NH—、 — C (O) — NH— C H2—、 — NH— C (O) 一 ( C H 2 ) 3— 0 _、 - C H 2 - C (O) 一 N H _ C H 2 _、 — C (O) 一 NH—、
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000039_0001
で表される基が式
Figure imgf000039_0002
(式中、 R3 bは ( i ) 水素原子、 （ i i ) ハロゲン原子、 （ i i i ) シァノ基、
( i V ) アミノ基、 （V ) C,_6アルキル基又は （V i ) C! -6アルコキシ基；
R4 bは （ i ) 水素原子、 （ i i ) ハロゲン原子、 （ i i i ) (a ) C 6アルコ キシーカルボニル基及び （b ) カルボキシル基から選ばれる置換基を有していて もよい C7 16ァラルキルォキシ基を有していてもよい アルキル基、 （ i V ) 卜リアゾリルォキシ一 アルコキシ基を有していてもよい C 7 , 6ァラ ルキルアミノ基又は （V ) (a ) C , 6アルコキシ—カルボニル基及び （b ) 力 ルポキシル基から選ばれる置換基を有していてもよい〇6—14ァリール基を有し ていてもよい C^ eアルコキシ基を示す。 ） で表される基、 式
Figure imgf000039_0003
(式中、 R5 bは （ i ) 水素原子又は （ i i ) C,_6アルキル基；
R6 bは
( i ) 水素原子、
( i i ) シァノ基、
( i i i ) ハロゲン原子、 ( i v ) シァノ基、 ハロゲン原子、 じ 6アルキル基、 。 ,— 6アルコキシ基、 カルボキシル基、 C〗— 6アルコキシカルボニル基及び Cs , 4ァリ一ル基から選 ばれる置換基を有していてもよい C 6 14ァリール基、
(v.) (a ) C卜6アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を有していて もよい C 7_, 4ァラルキルォキシ基及び （b) シァノ基から選ばれる置換基を有 していてもよい C 6アルキル基又は
(V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含有する 5員の芳香族複素環基を示す。 ） 又は式
Figure imgf000040_0001
(式中、 R8 bは、 （a ) C^eアルコキシ—カルボニル基及び （b) カルボキシ ル基から選ばれる置換基を有していてもよい Ce- 4ァリ一ルォキシ基を有して いてもよい アルキル基を示す。 ） で表される基である 〔1〕 記載の化合物 又はその塩、
〔 1 4〕 A力；トリァゾリル基；
Xが CH又は N ；
Y力';、 一 （CH2) 30—、 - S (CH2) 20—、 一 S (CH2) 30—又は一 O (CH2) 20_、 一 O (CH2) 30—、
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0003
Figure imgf000041_0004
(式中、 R3 cは （ i ) 水素原子、 （ i i ) ハロゲン原子、 （ i i i ) シァノ基 ( i v ) アミノ基、 （V ) Cい 6アルキル基又は （V i ) C! 6アルコキシ基； R4 cは （ i ) 水素原子、 （ i ハロゲン原子、 （ i i i ) トリァゾリルォキ シー Cい 6アルコキシ基を有していてもよい C 7 , 6ァラルキルアミノ基又は ( i v ) カルボキシル基を有していてもよい C6— 147リール基を有していても よい C ,—6アルコキシ基を示す。 ） で表される基、 式
Figure imgf000042_0001
(式中、 R5 eは （ i ) 水素原子又は （ i i ) C ^ 6アルキル基；
R 6 cは
( i ) 水素原子、
( i i ) シァノ基、 ハロゲン原子、 C , _6アルキル基、 C ^eアルコキシ基、 カルボキシル基、 C ,_6アルコキシカルボニル基及び C 6_ ァリ一ル基から選 ばれる置換基を有していてもよい C 6 — , 4ァリ一ル基、 ，
( i i i ) (a ) C ,— 6アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を有して いてもよい C 7_ ァラルキルォキシ基及び （b) シァノ基から選ばれる置換基 を有していてもよい Cぃ6アルキル基又は
( i V ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含有する 5員の芳香族複素環基を示す。 ） で表される基又は 式
Figure imgf000042_0002
(式中、 R8 cは、 （a ) Cい 6アルコキシ一カルボニル基及び （b) カルボキシ ル基から選ばれる置換基を有していてもよい C6_1 4ァリールォキシ基を有して いてもよい C ,—6アルキル基を示す。 ） で表される基である 〔 1〕 記載の化合物 又はその塩にも関する。
さらに化合物 （ I ) 又はその塩は互変異性体を生じるが、 いずれの互変異性体 も本発明の範囲に含まれ、 化合物 （ I ) 又はその塩は溶媒和物、 水和物、 無溶媒 和物、 無水和物のいずれであっても良い。
発明の詳細な説明
以下に本発明について詳細に説明する。
( 1 ) A
Aは、 亜鉛結合基を示す。 該 「亜鉛結合基」 とは、 MM P中の活性部位の亜鉛 ( I I ) イオンと結合し得る官能基を示す。 該 「亜鉛結合基」 としては、 例えば、 下記に表される基及びそれらの互変異性体などが挙げられる。
〇 HO グN HSI
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
「置換基」 としては、 例えば、
( i ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、
( i i ) シァノ基、
( i i i ) ヒ ドロキシ基、
( i V ) ニ トロ基、
( V ) ホルミル基、
( V i ) アミノ基、
( V i i ) モノ一又はジ一 Cい 6アルキルアミノ基 （例、 メチルアミノ、 ェチル ァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミノ 等) 、 '
( V i i i ) C】 _6アルキル一カルボニルァミノ基 （例、 メチルカルボニルアミ ノ、 ェチルカルボニルァミノ、 プロピルカルボニルァミノ等） 、
( i X ) Cぃ6アルコキシ一カルボニルァミノ基 （例、 メ トキシカルボニルアミ ノ、 エトキシカルボニルァミノ、 プロポキシカルボニルァミノ等） 、
( X ) Cい 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチ ノレ、 イソブチノレ、 s e c'ーブチノレ、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 へキシノレ等）
( X i ) C3— 8シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロ ペンチノレ、 シクロへキシル等） 、
( X i i ) C 6_ 1 4ァリール基 （例、 フエニル、 1 _ナフチル、 2—ナフチル 等） 、
( X i i i ) Cい 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 ェトキシ、 プロボキシ、 ィソ プロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t _ブトキシ 等） 、
( X i V ) カルボキシル基、
( X V ) C ,— 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシ カルボニル、 プロポキシカルボニル等） 、
( X V i ) C 7_ t 6ァラルキルォキシ—カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカル ボニル等） 、
(x v i i ) C 6_ , 4ァリールォキシ—カルボニル基 （例、 フエニルォキシカル ボニル等） 、
(x v i i i ) C 3_8シクロアルキル一カルボニル基 （例、 シクロプロピルカル ボニル、 シクロブチノレカルボニル、 シクロペンチルカノレボニル、 シクロへキシル カルボニル等） 、
(x i x) C7— 16ァラルキル—カルボニル基 （例、 ベンジルカルボニル等） 、
( X X ) 力ルバモイル基、
( X X i ) チォカルバモイル基、
( X X i i ) モノ.—又はジ— C 6アルキル—力ルバモイル基 （例、 メチルカル バモイル、 ェチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 ジメチルカルバモイル ジェチルカルバモイル、 ジプロピル力ルバモイル等） 、
( X X i i i ) モノー又はジ— C7_16ァラルキル一力ルバモイル基 （例、 ベン ジルカルバモイル、 ジベンジルカルバモイル等） 、
( X X i V ) チォ一ノレ基、
( X X V ) Cい 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ 等） 、
( X X V i ) C7— 1 6ァラルキルチオ基 （例、 ベンジルチオ等） 、
( X X V i i ) C , _6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル、 ェチルス ノレホニル、 プロピルスルホニル等） 、
( X X V i i ί ) C 3— 8シクロアルキルスルホニル基 （例、 シクロプロピルスル ホニノレ、 シクロブチノレスルホニル、 シクロペンチノレスノレホニノレ等） 、
(x X i x ) C 6_ , 4ァリールスルホ -ル基 （例、 フエニルスルホニル、 1—ナ フチノレスノレホニル、 2 _ナフチルスルホニル等） 、
( X X X ) C7_, 5ァラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホニル等） 、
(x x x i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基 （例えば、 ピロ リジニル、 テ トラヒ ドロフリル、 テ トラヒ ドロチェニル、 ピペリジル、 テ トラヒ ドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル等） 、
( X X X i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基 （例えば、 フリ ノレ、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソ チアゾリル、 イ ミダゾリル、 ピラゾリル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 4一ォキサジァゾリル、 1 , 3， 4—ォキサジァゾリル、 フラザ-ル、 1 , 2, 3—チアジアゾリル、 1， 2, 4—チアジアゾリル、 1， 3, 4—チアジア ゾリル、 1 , 2 , .3—トリァゾリル、 1 , 2， 4—小リアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル、 ピラジュル、 トリアジニル等） 、
( X X X i i i ) ゥレイ ド基、
( X X X i V ) 6アルキルウレィ ド基 （例、 メチルゥレイ ド、 ェチルゥレイ ド、 プロピルゥレイ ド等）
( X X X V ) C6_, ァリ—ルゥレイ ド基 （冽、 フエニルゥレイ ド、 1一ナフチ ノレウレイ ド、 2—ナフチルウレイ ド等） 及び
( X X X V i ) C ,^アルコキシ一 C ,—6アルキル基 （例、 メ トキシメチル、 ェ トキシメチル、 プロボキシメチル、 メ トキシェチル、 エトキシェチル、 プロポキ シェチル、 メ トキシプロピル、 エトキシプロピル、 プロポキシプロピル等） 、
( X X X V i i ) モノ一、 ジ一若しくはトリ一ハロゲン化 C卜6アルキル基 （例、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル等）
等が举げられ、 置換可能な位置に置換可能な数だけ有していてもよい。
Aとしては、 置換基を有していてもよいピロリル基、 置換基を有していてもよ いイミダゾリル基、 置換基を有していてもよいピラゾリル基、 置換基を有してい てもよいトリァゾリル基、 置換基を有していてもよいテトラゾリル基、 無置換の テトラゾリル基、 アミノ基を有していてもよいチアジアゾリル基、 C,— 6アルコ キシ一 C 6アルキル基を有していてもよいトリォキソへキサヒ ドロピリ ミジニ ル基、 カルボキシル基、 式— N (OH) C (O) Hで表される基、 式一 N (O H) C (O) 。^13で表される基、 式一 N (OH) C (O) NH2で表される基 式— C (O) NHOHで表される基、 以下の構造で表される基：
Figure imgf000050_0001
が好ましい。 なかでも、 置換基を有していてもよいトリァゾリル基、 置換基を有 していてもよいテトラゾリル基又は式一C (O) NHOHで表される基が好まし い。 とりわけ、 無置換のイ ミダゾリル基、 無置換のピラゾリル基、 C ,— 6アルキ ル基、 C6— 14ァリ一ル基又はモノ—、 ジ—若しくはトリ—ハロゲン化 C , —6ァ ルキル基を有していてもよいトリァゾリル基、 無置換のテトラゾリル基、 ァミノ 基を有していてもよいチアジアゾリル基、 C ,_6アルコキ,シー Cぃ6アルキル基 を有していてもよいトリォキソへキサヒ ドロピリ ミジニル基、 カルボキシル基、 式一 N (OH) C (O) Hで表される基、 式— N (OH) C (O) CH3で表さ れる基、 式一 N (OH) C (O) NH2で表される基、 式一 C (O) NHOHで 表される基、 以下の構造で表される基：
Figure imgf000050_0002
が好ましく、 特に無置換のトリァゾリル基が好ましい。
(2) X
Xは C Z (Zは水素原子又はハロゲン原子を示す） 又は Nを示す。 Zで表され るハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が举げ られる。
Xとしては、 C F、 CH又は Nが好ましく、 なかでも C H又は Nがより好まし い。 (3) Y
Yは置換基を有していてもよい原子数 2〜 1 0のスぺーサーを示す。 該 「原子 数 2〜 1 0のスぺ一サ一」 とは、
― (CH2) n l— （n 1は 2— 1 0の整数を示す） 、
一 (CH2) n 2-NH- (CH2) n 3~ (n 2及び n 3は 0 _ 9の整数を示し、 n 2と n 3の和は 1一 9の整数である） 、
一 （CH2) n,-0- (CH2) n 5— （n 4及び n 5は 0_ 9の整数を示し、 n 4と n 5の和は 1— 9の整数である） 、
一 (CH2) n6— S (O) ml - (CH2) n 7— （n 6及び n 7は 0— 9の整数を 示し、 n 6と n 7の和は 1 _ 9の整数である、 m 1は 0又は 2である） 、 一 （CH2) n 8— NHC (O) 一 (CH2) n 9- (n 8及び n 9は 0— 8の整数 を示し、 n 8と n 9の和は 0— 8の整数である） 、
一 （CH2) n l。一 C (O) NH- (C H2) n l l— （n 1 0及び n 1 1は 0— 8 の整数を示し、 n 1 0と n 1 1の和は 0— 8の整数である） 、
― (CH2) n l 2_NHS (O) 2— (C H2) n l 3— (n l 2及び n l 3は 0— 8の整数を示し、 n 1 2と n 1 3の和は 0— 8の整数である） 、
― (CH2) n l 4— S (O) 2NH— (CH2) n l 5— （n l 4及びn l 5は0— 8の整数を示し、 n 1 4と n 1 5の和は 0— 8の整数である） 、
一 （CH2) n l 6-NH- (CH2) n l 7— NH— (CH2) n l 8— (n l 6及び n 1 8は 0— 7の整数を、 n 1 7は 1一 8の整数を示し、 n l 6と n l 7と n l 8の和は 1— 8の整数である） 、
― (CH2) n l g-NH- (C H2) n 2。— O— (C H2) n 21― (n l 9及び n 2 1は 0— 7の整数を、 n 20は 1— 8の整数を示し、 n l 9と n 20と n 2 1 の和は 1一 8の整数である） 、
― (CH2) n 22-NH- (CH2) n 23 - S (O) m2— (CH2) n 24 - (n 2 2及び n 24は 0— 7の整数を、 n 23は 1 _ 8の整数を示し、 n 22と n 23 と n 24の和は 1— 8の整数である、 m 2は 0又は 2である） 、 一 (CH2) n 25— O— (CH2) n 26-NH- (CH2) n 27— (n 25及びn 27は 0— 7の整数を、 n 26は 1一 8の整数を示し、 n 25と n 26と n 27 の和は 1一 8の整数である） 、
- (CH2) n 28-0- (CH2) n 29-0- (C H2) n 3。— ( n 28¾t'n 3 0は 0— 7の整数を、 n 29は 1 _ 8の整数を示し、 n 28と n 29と n 30の 和は 1— 8の整数である） 、
- (CH2) n 31—〇— (CH2) n 32— S (O) m3- (CH2) n 33_ (n 3 1 及び n 33は 0— 7の整数を、 n 32は 1 _ 8の整数を示し、 1^ 3 1と 11 32と n 33の和は 1— 8の整数である、 m 3は 0又は 2である） 、
― (CH2) n 34— S (O) m4- (CH2) n 35-NH- (CH2) n 36 - (n 3 4及び n 36は 0— 7の整数を、 n 35は 1一 8の整数を示し、 1^ 34と 035 と n 36の和は 1— 8の整数である、 m 4は 0又は 2である） 、
― (CH2) n 37— S (O) m5- (CH2) n 38-0- (CH2) n 39 - (n 3 7 及び n 39は 0— 7の整数を、 n 38は 1—8の整数を示し、 n 37と n 38と n 39の和は 1 _ 8の整数である、 m 5は 0又は 2である） 、
- (CH2) n40- S (O) m6— (CH2) n 1-S (O) m7_ (CH2) n42— ( n 40及び n 42は 0— 7の整数を、 n 4 1は 1— 8の整数を示し、 n 40と n 4 1と n 42の和は 1 _ 8の整数である、 m 6及び m 7は 0又は 2である） 、 - (CH2) n 3-NH- (CH2) n,4-NHC (O) ― (C H2) n 45— ( n 43及び n 45は 0 _ 6の整数を、 n 44は 1一 7の整数を示し、 ^ 43と 4 4と n 45の和は 1— 7の整数である） 、
- (CH2) n il 6-NH- (CH2) n 47-C (O) NH- (CH2) n48 - (n 4 6及び n 4 8は 0— 6の整数を、 n 47は 1— 7の整数を示し、 0 4 6と 04 7と n 48の和は 1— 7の整数である） 、
― (CH2) n49— NH— (CH2) n5。— NHS (O) 2— (CH2) n 51— ( n 4 9及び n 5 1は 0— 6の整数を、 n 50は 1— 7の整数を示し、 门 4 9と 0 5 0と n 5 1の和は 1一 7の整数である） 、 一 (CH2) n 52-NH- (CH2) n 53- S (O) 2NH— (CH2) n 5,- (n 5 2及び n 54は 0— 6の整数を、 n 5 3は 1 一 7の整数を示し、 1^ 5 2と 0 5 3と n 5 4の和は 1一 7の整数である） 、
- (CH2) n 55-0- (CH2)' n 56— NHC (O) 一 （CH2) n 57— ( n 5 5及び n 5 7は 0— 6の整数を、 n 5 6は 1 _ 7の整数を示し、 》^ 5 5と 0 56 と n 5 7の和は 1 — 7の整数である） 、
一 (CH2) n 58— O— (CH2) n 59— C (O) NH- (CH2) n 60— ( n 5 8及び n 6 0は 0— 6の整数を、 n 5 9は 1 — 7の整数を示し、 n 5 8と n 5 9 と n 60の和は 1一 7の整数である） 、
- (CH2) π 6 1— ·〇— （C H2) n 62-NH S (O) 2— (CH2) n 63— (n 6 1及び n 6 3は 0— 6の整数を、 n 6 2は 1 — 7の整数を示し、 0 6 1と 1^ 6 2 と n 6 3の和は 1一 7の整数である） 、
- (CH2) n 64— O— (C H2) n 65— S (O) 2NH- (CH2) n 66— (n 6 4及び n 6 6は 0— 6の整数を、 n 6 5は 1 _ 7の整数を示し、 64と ^ 6 5 と n 6 6の和は 1 _ 7の整数である） 、
- (CH2) n 67— S (O) m8— （'CH2) n 68— NHC (O) 一 (CH2) n 69 - (n 6 7及び n 6 9は 0— 6の整数を、 n 6 8は 1— 7の整数を示し、 n 6 7 と n 68と n 6 9の和は 1一 7の整数である、 m 8は 0又は, 2である） 、 - (C H2) n 70- S (O) m9 - （C H2) n 7 1 -C (O) NH- (CH2) n 72 - ( n 7 0及び n 7 2は 0— 6の整数を、 n 7 1は 1 _ 7の整数を示し、 n 7 0 と n 7 1と n 7 2の和は 1一 7の整数である、 m 9は 0又は 2である） 、 一 (CH2) n 73— S (O) m l 0— (CH2) n 7,-NH S (O) 2— (CH2) n 7 5— (n 7 3及び n 7 5は 0— 6の整数を、 n 7 4は 1 _ 7の整数を示し、 n 7 3と n 7 4と n 7 5の和は 1 — 7の整数である、 m 1 0は 0又は 2である） 、 一 (CH2) n 76- S (O) m l l― (CH2) n 77— S (O) 2NH- (CH2) n 7 8— （n 7 6及び n 7 8は 0— 6の整数を、 n 7 7は 1 — 7の整数を示し、 n 7 6と n 7 7と n 7 8の和は 1― 7の整数である、 m 1 1は 0又は 2である） 、 - (CH2) n 79 - NHC (O) 一 （CH2) n 80-NH- (CH2) n 81― ( n
79及び n 8 1は 0— 6の整数を、 n 80は 1一 7の整数を示し、 11 7 9と 8 0と n 8 1の和は 1— 7の整数である） 、
- (C H2) n 82— C (O) NH— (CH2) n 83-NH- (CH2) n 8, - ( n 82及び n 84は 0— 6の整数を、 n 8 3は 1一 7の整数を示し、 11 82と 11 8 3と n 84の和は 1 _ 7の整数である） 、
一 (CH2) n 85— NHS (O) 2— (CH2) n 86— NH— (CH2) n 87— (n
85及び n 8 7は 0— 6の整数を、 n 86は 1— 7の整数を示し、 1^ 85と。 8 6と n 8 7の和は 1— 7の整数である） 、
一 (CH2) n 88 - S (O) 2NH- (CH2) n89— NH— (CH2) n 9。― (n 88及び n 90は 0— 6の整数を、 n 89は 1― 7の整数を示し、 088と 08 9と n 90の和は 1― 7の整数である） 、 ，
- (CH2) n 91— NHC (O) 一 （CH2) n 92— O— (CH2) n 93_ ( n 9 1及び n 93は 0— 6の整数を、 n 92は 1― 7の整数を示し、 n 9 1 と n 92 と n 93の和は 1一 7の整数である） 、
一 (C H2) n 94— C (O) NH— (CH2) n 95 - O - (C H2) n 96— ( n 9 4及び n 96は 0— 6の整数を、 n 95は 1― 7の整数を示し、 n 94と n 95 と n 96の和は 1一 7の整数である） 、
- (CH2) n 97— NHS (O) 2— (C H2) n98_0— (CH2) n 99_ ( n 9 7及び n 99は 0— 6の整数を、 n 98は 1 _ 7の整数を示し、 n 9 7と n 98 と n 99の和は 1一 7の整数である） 、
- (CH2) n l 00— S (O) 2NH— (CH2) n l 01-O- (CH2) n l 02- (n 1 00及び n 102は 0— 6の整数を、 n 10 1は 1一 7の整数を示し、 n 1 00と n 1 0 1 と n 1 02の和は 1― 7の整数である） 、
― (CH2) n l 03-NHC (O) 一 (CH2) n l 04— S (O) ml 2 - (CH2) n ,。5— (n 1 03及び n 1 05は 0— 6の整数を、 n 104は 1― 7の整数を示 し、 n l 03と n l 04と n l 05の和は 1一 7の整数である、 m 1 2は 0又は 2である） 、
一 (CH2) n l 06-C (O) NH- (CH2) n , 0 7 - S (O) ml 3— (CH2) n 108_ (n 1 06及び n 1 08は 0— 6の整数を、 n 1 07は 1— 7の整数を示 し、 n l 06と n l 07と n l 08の和は 1一 7の整数である、 m 1 3は 0又は 2である） 、
- (CH2) n l 09— NHS (O) 2— (CH2) n l l 0_S (O) ml 4_ (CH2) n , , , - (n 1 09及び n 1 1 1は 0— 6の整数を、 n 1 1 0は 1— 7の整数を 示し、 n l 09と n l l Oと n l l lの和は 1― 7の整数である、 m 1 4は 0又 は 2である） 、 .
- (CH2) n l l 2— S (O) 2NH- (CH2) n l l 3_S (O) ml 5_ (CH2) n , , 4 - ( n 1 1 2及び n 1 1 4は 0 _ 6の整数を、 n 1 1 3は 1— 7の整数を 示し、 n l l 2と n l l 3と n i l 4の和は 1― 7の整数である、 m l 5は 0又 は 2である） 、
― (CH2) n l l 5-S (O) 2NH - (CH2) n l 16— NR— (CH2) n l l 7 - (n 1 1 5及び n 1 1 7は 0 _ 6の整数を、 n 1 1 6は 1— 7の整数を示し、 n 1 1 5と n l l 6と n l l 7の和は' 1 - 7の整数である） 、
等が挙げられる。
該 「原子数 2〜 10のスぺ一サー」 は、 置換可能な位置に置換基を有していて もよく、 該置換基としては、 （ i ) ハロゲン原子、 （ i i ) シァノ基、 （ i i i ) ヒ ドロキシ基、 （ i v) アミノ基、 （V ) モノー又はジ一 Cぃ6アルキルァ ミノ基、 （ V i ) C7_16ァラルキルアミノ基、 （V i i ) C,_6アルキル一力 ルボニルァミノ基、 （v i i i ) C卜6アルキルスルホニルァミノ基、 （ i x) ハロゲン原子、 C卜6アルコキシ基及び炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香 族複素環基から選ばれる置換基などで置換されていてもよい Cい 6アルキル基、 ( X ) C 7_, 6ァラルキルォキシ基、 （X i ) C6_14ァリール基、 （X i i ) C ,_6アルコキシ基、 （X i i i ) チオール基、 （X j V ) 6アルキルチオ基、 ( x v ) 〇7_16ァラルキルチオ基、 （X V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素 原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員 の芳香族複素環ーチォ基、 （X V i i ) C ,—6アルキルスルホニル基、 （X V i i ί ) 力ルバモイル基、 （X i X ) モノ—又はジ— C 6アルキルアミノーチォ カルボニルォキシ基、 （ X X ) モノー又はジ—Cい 6アルキル力ルバモイルーチ ォ基、 （x x i ) ニトロ基、 （x x i i ) カルボキシル基、 （ X X i i i ) C！ —6アルコキシ一カルボニル基及び （X X i V ) Cぃ6アルキル一カルボ二ル基等 が挙げられる。
また、 該 「原子数 2 1 ◦のスぺ一サ一」 の部分構造に— CH2— CH2—が 含まれている場合,、 該ー CH2— CH2—は二重結合又は三重^合に変換されて いてもよい。
さらに、 該 「原子数 2 1 0のスぺ一サー」 の置換基同士が結合して環 （例、 C3— 7シクロアルキル環 （シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シ クロへキサン、 シクロヘプタン） 、 C6— 14ァリール環 （ベンゼン、 ナフタレン 等） 、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環 （ピロリジン、 テトラヒ ドロフラン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ピぺリジン、 テトラヒ ドロピラン、 モル ホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジン等） 、 炭素原子以外に、窒素原子、 酸素原子 及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳 香族複素環 （フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 1 , 2, 3—ォキサ ジァゾール、 1 , 2, 4—ォキサジァゾール、 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一ル、 フラザン、 1 , 2, 3—チアジアゾール、 1， 2, 4—チアジアゾ一ル、 1 , 3, 4ーチアジアゾ一ル、 1， 2， 3—トリァゾール、 1 , 2, 4—トリァゾ一ル、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリ ミジン、 ピラジン、 トリアジン等） 等） を形成していてもよい。 置換基同士が結合して環を形成している好ましいス ぺーサ一としては、 以下のものが挙げられる。
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0003
Yとしては、 置換基を有していてもよい原子数 2〜 7のスぺ一サ一が好ましく、 置換基を有していてもよい原子数 2〜 6のスぺ一サ一がより好ましい。
Υとしては、 置換基同士が結合して環を形成している上記好ましいスぺ一サ一 及び下記で表されるスぺ一サーがさらにより好ましい。
- (C Η2) 30—、 一 S (CH2) 20—、 - S (C H2) 30—、 — S (C H 2) 40—、 -O (CH2) 20—、 -O (CH2) 30—、 _CH2OCH2—、 ― (CH2) 2 - C (O) —NH―、 - C (O) 一 NH_CH2—、 — NH— C (〇） 一 （CH2) 3— O—、 - C H 2 - C (O) —NH— C H2—又は _C (O) 一 NH—
Yとしては、 下記で表されるスぺ一サ一が特に好ましい。
― (CH2) 30_、 一 S (CH2) 20—、 - S (CH2) 30—又は _0 (CH
2) 2〇一 (4) 式
Figure imgf000058_0001
で表される基
式
Figure imgf000058_0002
で表される基は、 .式
Figure imgf000058_0003
(式中、 R R2、 R3及び R4はそれぞれ
i ) 水素原子、
i i ) ハロゲン原子、 、 i i i ) シァノ基、
i V ) ヒ ドロキシ基、
V ) ニトロ基、
V i ) カルボキシル基、
V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基
V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
i x ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、 ( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( x i i ί ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チ才ーノレ 、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( x i x ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノー又はジーアルキル力ルバモイル—チォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジ一アルキルァミノーチォカルボニルォキシ基、
( X X V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( X X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基、 式
Figure imgf000059_0001
(式中、 R 5及び R 6はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、 ( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニ トロ基、
( V i ) カノレボキシル基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i x ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i ！ ) 置換棊を有していてもよいァリール基、
( x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チオール基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( x i χ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環、ーチォ基、
( X X ) モノ—又はジーアルキル力ルバモイルーチォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジ—アルキルァミノ—チォカルボニルォキシ基、
( x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( x x v i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基又は式
Figure imgf000061_0001
(式中、 R 7及び R 8はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、 ,
( V ) ニトロ基、
( V i ) カルボキシル基、 '
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( x i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
(x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チオール基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i x) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ一又はジ一アルキル力ルバモイルーチォ基
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、 i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( x X i v ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジ—アルキルアミノーチォカルボニルォキシ基、
( x X v .i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( x X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基を示す。 ，
式
Figure imgf000062_0001
で表される基としては、 式
Figure imgf000062_0002
(式中、 R 33及び R 4 aはそれぞれ
i ) 水素原子、
i i ) ハロゲン原子、 i V ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
V ) 置換基を有していてもよいアルキル基又は ( v i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示す。 ） で表される基、 式
Figure imgf000063_0001
(式中、 1¾53及び1¾63はそれぞれ
ί ) 水素原子、
i i ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
i i i ) シァノ基、
i v ) ハログン原子、
V ) 置換基を有していてもよいァリール基又は
V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で表され る基又は式
Figure imgf000063_0002
(式中、 R8 aは、
( i ) 置換基を有していてもよいアルキル基又は
( i i ) 置換基を有していてもよいァリールを示す c で表される基が好まし く、 なかでも、 式
Figure imgf000063_0003
(式中、 R3 bは ( i ) 水素原子、 （ i i ) ハロゲン原子 ( i v ) アミノ基、 （V ) C】一 6アルキル基又は （V i ) C,— 6アルコキシ基；
R4 bは ( i ) 水素原子、 （ i i ) ハロゲン原子、 （ i i i ) (a ) C,一 6アルコ キシーカルボニル基及び （b) カルボキシル基がら選ばれる置換基を有していて もよい C7_167ラルキルォキシ基を有していてもよい C ,_6アルキル基、 （ i V ) トリァゾリルォキシ一 C ,— 6アルコキシ基を有していてもよい C7— 16ァラ ルキルアミノ基又は （V ) (a ) C ,— 6アルコキシ—カルボニル基及び （b) 力 ルポキシル基から選ばれる置換基を有していてもよい C6— 14ァリ一ル基を有し ていてもよい C ,_6アルコキシ基を示す。 ） で表される基、 式
Figure imgf000064_0001
(式中、 R5 bは （ i ) 水素原子又は （ i i ) Ci_6アルキル基；
( i ) 水素原子、
( i i ) シァノ基、
( i i i ) ハロゲン原子、
( i v ) シァノ基、 ハロゲン原子、 C,_6アルキル基、 C eアルコキシ基、 カルボキシル基、 C ,_6アルコキシカルボニル基及び C6_14ァリール基から選 ばれる置換基を有していてもよい C6— 14ァリ一ル基、
( V ) (a ) C ,_6アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を有していて もよい C 7_, 4ァラルキルォキシ基及び （b) シァノ基から選ばれる置換基を有 していてもよい C^eアルキル基又は
( V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含有する 5員の芳香族複素環基を示す。 ） 又は式
Figure imgf000065_0001
(式中、 R8 bは、 （a ) C , 6アルコキシ一カルボニル基及び （b) カルボキシ ル基から選ばれる置換基を有していてもよい C^ 4ァリ一ルォキシ基を有して いてもよい C,_6アルキル基を示す。 ） で表される基が好ましい。 特に、 式
〇 R 4c
Figure imgf000065_0002
(式中、 R3 cは （ i ) 水素原子、 （ i i ) ハロゲン原子、 （ i i i ) シァノ基, ( i v ) アミノ基、 （V ) 6アルキル基又は （V i ) Cj— 6アルコキシ基； R は ( i ) 水素原子、 （ i i ) ハロゲン原子、 （ i i i ) トリァゾリルォキ シ— C 6アルコキシ基を有していてもよい C7— 1 6ァラルキルァミノ基又は ( i V ) カルボキシル基を有していてもよい' C6—147リール基を有していても よい C ,_6アルコキシ基を示す。 ) で表される基、 式
Figure imgf000065_0003
(式中、 R5 cは （ i ) 水素原子又は （ i i ) C^ 6アルキル基；
R6 cは
( i ) 水素原子、
( i i ) シァノ基、 ハロゲン原子、 C,_6アルキル基、 C,_6アルコキシ基、 カルボキシル基、 C , 6アルコキシカルボニル基及び C6_147リール基から選 ばれる置換基を有していてもよい C6 14ァリール基、 ( i i i ) (a ) C 6アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を有して いてもよい C7_1 4ァラルキルォキシ基及び （b) シァノ基から選ばれる置換基 を有していてもよい C,_6アルキル基又は
( i V ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含有する 5員の芳香族複素環基を示す。 ） で表される基又は 式
Figure imgf000066_0001
(式中、 R8 cは、 （a ) C ,_6アルコキシ—カルボニル基及び （b) カルボキシ ル基から選ばれる置換基を有していてもよい C6_, 4ァリ一ルォキシ基を有して いてもよい C 6アルキル基を示す。 ) で表される基が好ましい。
R 1 , R2、 R3、 R R5、 R6、 R 7、 R8、 R3 a、 R"、 R 5 a、 R6 a、 R
3 b、 R4 b、 R 6 b、 R3 C、 及び R で表される 「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、' ヨウ素原子が挙げられる。
R '、 R 2、 R \ R4、 R5、 R6、 R7、 R R 3 a及び R "で表される 「置 換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」 としては、 後述の R 1 R 2、 R3、 R R 5、 R6、 R R8、 R3 a、 R " \ R 5 a及び R 6 aで表される 「置 換基を有していてもよいアルキル基」 の置換基と同様の置換基を有していてもよ い C ,_6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ ニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 t e r t —ブトキシカルボニル等） が挙げられる。
R '、 R 2、 R3、 R R5、 R 6、 R 7、 R R 3 a及び R 4 aで表される 「置 換基を有していてもよいアミノ基」 としては、 例えば、
( i ) アミノ基、
( i i ) モノー又はジ一 C , —6アルキルアミノ基 （例、 メチルァミノ、 ェチルァ ミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミ ノ 等） 、
( i i i ) C 3— ンクロアルキルァミノ基 （例、 シク口プロピルァミノ、 シクロ ブチノレアミノ、 シクロペンチノレアミノ、 シクロへキシルァミノ、 シクロへプチル ァミノ等） 、
( i V ) C6-14ァリ一ルァミノ基 （例、 フエニルァミノ、 1 _ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等） 、
( V ) C7_.167ラルキル一ァミノ基 （例、 ベンジルァミノ等） 、
( V i ) Cい 6アルキル一カルボニルァミノ基 （例、 メチルカルボニルァミノ、 ェチルカルボニルァミノ、 プロピルカルボニルァミノ等） 、
( V i i ) C 3— 7シクロアルキル一カルボニルァミノ基 （例、 シクロプロピル力 ノレボニノレアミ ノ、 シクロプチノレカルボニノレア ミ ノ、 シクロペンチルカルボニルァ ミノ、 シクロへキシルカルボニルァミノ等） 、
( V i i i ) C 6 , 4ァリール一カルボニルァミノ基 （例、 フエニルカルボニル ァミノ等） 、
( i X ) C 7 , 6ァラルキル—カルボニルァミノ基 （例、 ベンジルカルボニルァ ミノ等） 、
( X ) C , 6アルキル—スルホニルァミノ基 （例、 メチルスルホニルァミノ、 ェ チルスルホニルァミノ等）
( X i ) C 3_7シクロアルキル一スルホニルァミノ基 （例、 シクロプロピルスル ホニルァミノ、 シクロブチノレスノレホニルァミノ、 シクロペンチルスルホニルアミ ノ、 シクロへキシルスルホニルァミノ等） 、
( X i i ) C6_ , 4ァリ一ルースルホニルァミノ基 （例、 フエニルスルホニルァ ミノ等） 、
( X i i i ) C7 1 6ァラルキノレースルホニルァミノ基 （例、 ベンジルスルホニ ルァミノ等） 、
( X i V ) アルコキシ一カルボニルァミノ基 （例、 メ トキシカルボニルァ ミノ、 エトキシカルボニルァミノ、 プロポキシカルボニルァミノ等） 、
( X V ) C3— 7シクロアルキルォキシ一カルボニルァミノ基 （例、 シクロプロピ ルォキシカルボニルァミノ、 シクロブチルォキシカルボニルァミノ、 シクロペン チルォキシカルボニルァミノ、 シクロへキシルォキシカルボニルァミノ等） 、
( X V i ) C 6— , 4ァリールォキシ一カルボニルァミノ基 （例、 フエニルォキシ カルボニルァミノ等） 、
( X V i i ) C7—】 6ァラルキルォキシ一カルボニルァミノ基 （例、 ベンジルォ キシカルボニルァミノ等） 、
( X V i i i ) ゥレイ ド基、
( X i X ) モノー又はジ一 C , _6アルキルーゥレイ ド基 （例、 メチルゥレイ ド、 ェチルゥレイ ド、 ジメチルゥレイ ド、 ジェチルゥレイ ド等）
( X X ) C3_7シクロアルキル一ウレイ ド基 （例、 シクロプロピルウレイ ド、 シ クロブチルゥレイ ド等） 、
(x X i ) C6— 14ァリール一ゥレイ ド基 （例、 フエニルゥレイ ド等） 、
( x X i i ) C7_167ラルキル一ウレイ ド基 （例、 ベンジルウレイ ド等） 等が挙げられる。 該 「C7_I 6ァラルキルアミノ基」 は置換基を有していてもよ く、 該置換基としては、 トリァゾリルォキシ一C,_6アルコキシ基等が挙げられ る。
R 1 x R 2、 R 3、 R R 5、 R 6、 R R 8、 R 3 a、 R R 5 \ R 6 a及び R 8 aで表される 「置換基を有していてもよいアルキル基」 としては、 例えば、
( 1 ) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、
( 2 ) シァノ基、
( 3 ) ヒ ドロキシ基、
(4) ニトロ基、
( 5 ) ホルミル基、
(6) アミノ基、
(7) モノー又はジ一 C！ アルキルアミノ基 （例、 メチルァミノ、 ェチルアミ ノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミノ等）
(8) モノ一又はジー C3 7シクロアルキル一アミノ基 （例、 シクロプロピルァ ミノ、 シクロブチルァミノ、 ジシクロプロ ピルァミ ノ、 ジシクロブチルァミノ 等） 、
(9) モノ一又はジー C6 1 4ァリールーァミノ基 （例、 フエニルァミノ、 ジフ ェニルァミノ等） 、
( 1 0) モノ一又はジ一 C 7_ , 6ァラルキル一ァミノ基 （例、 ベンジルァミノ、 ジベンジルァミノ等） 、
( 1 1) Cぃ6アルコキシ—カルボニルァミノ基 （例、 メ トキシカルボニルアミ ノ、 エトキシカルボニルァミノ、 プロポキシカルボニルァミノ等） 、
( 1 2) C卜 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブ チノレ、 ィ ソブチノレ、 s e cーフ"チノレ、 t e r t—ブチノレ、， ペンチノレ、 へキシノレ 等） 、
( 1 3) C2 6アルキニル基 （例、 ェチュル、 プロピニル等） 、
( 1 4) C2 6アルケニル基 （例、 ェテュル、 プロぺニル等） 、
(1 5) C3_8シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、 シクロへキシル等） 、
( 1 6) (a ) C , 6アルコキシカルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エ ト キシカルボニル、 プロポキシカルボニル等） 又は （b) カルボキシル基を有して いてもよい C6 1 4ァリール基 （例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル 等） 、
( 1 7) (a) C i— 6アルコキシカルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エ ト キシカルボニル、 プロポキシカルボニル等） 又は （b) カルボキシル基を有して いてもよい C7_16ァラルキル基 （例、 ベンジル等） 、
( 1 8) アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロ ポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c _ブトキシ、 t e r t ブトキシ等） ( 1 9) C 3 7シクロアルキルォキシ （例、 シクロプロピルォキシ、 シクロプチ ルォキシ等） 、
(20) (a) C , 6アルコキシカルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エ ト キシカルボニル、 プロポキシカルボニル等） 又は （b) カルボキシル基を有して いてもよい C6_14ァリールォキシ （例、 フエニルォキシ等） 、
(2 1) (a) C , 6アルコキシカルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エ ト キシカルボニル、 プロポキシカルボニル等） 又は （b) カルボキシル基を有して いてもよい C7_16ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ等） 、
(22) カルボキシル基、
(23) C！一 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エ トキシ カルボニル、 プロポキシカルボニル等） 、
(24) C 3 7シクロアルキルォキシ カルボニル基 （例、 シクロプロピルォキ シカルボニル、 シクロブチルォキシカルボニル等） 、 （
(2 5) C 7_ , 6ァラルキルォキシ—カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ ニル等） 、
(26) C6_14ァリールォキシ一カルボニル基 （例、 フエニルォキシカルボ二 ル等） 、 1
(2 7) C , 6アルキル カルボニル （例、 メチルカルボニル、 ェチルカルボ二 ノレ、 プロピノレカノレボニノレ等） 、 、
(28) C 3 8シクロアルキル一カルボニル基 （例、 シクロプロピルカルボ-ル、 シクロプチノレカノレボニル、 シクロペンチノレカノレボニノレ、 シクロへキシノレカノレボニ ル等） 、
(29) C6 14ァリール—カルボニル （例、 フエニルカルボニル等） 、
(30) C？ , 6ァラルキル—カルボニル基 （例、 ベンジルカルボニル等） 、 (3 1) 力ルバモイル基、
( 32) チォカルバモイル基、
(33) モノ一又はジ一 C , 6アルキル一力ルバモイル基 （例、 メチルカルバモ ィル、 ェチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジ ェチルカルバモイル、 ジプロピル力ルバモイル等） 、
(34) C _7シクロアルキル一力ルバモイル （例、 シクロプロピル力ルバモイ ノレ、 シクロプチルカルバモイル等） 、
(35) C6 _ i 4ァリ一ルー力ルバモイル （例、 フエ二ルカルバモイル等） 、 (36) モノー又はジー C7_16ァラルキル—力ルバモイル基 （例、 ベンジルカ ルバモイル、 ジベンジルカルバモイル等） 、
(3 7) チオール基、
(38) じ 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ 等） 、
(39) C 3— 7シクロアルキルチオ （例、 シクロプロピルチオ、 シクロブチルチ ォ等） 、
(40) C6— 14ァリールチオ （例、 フエ二ルチオ等） 、
(4 1) C7_16ァラルキルチオ基 （例、 ベンジルチオ等） 、
(42) C〗—6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニ ノレ、 プロピノレスルホニル等） 、
(43) C 3_8シクロアルキルスノレホニル基 （例、 シクロプロピルスルホニル、 シク口ブチルスルホニル、 シク口ペンチルスルホニル等） 、
(44) C 6— , 4ァリ一ルスルホニル基 （例、 フエニルスルホニル、 1一ナフチ ルスノレホニル、 2—ナフチノレスルホニル等） 、
(45) C?— , 5ァラルキルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホニル等） 、
(46) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基 （例えば、 ピロリジ ニル、 テ トラヒ ドロフリル、 テ トラヒ ドロチェニル、 ピペリジル、 テ トラヒ ドロ ビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル等） 、
(4 7 ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素澴基 （例えば、 フリル、 チ ェニル、 ピロ リル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イ ソチアゾ リル、 イ ミダゾリル、 ピラゾリル、 1 , 2 , 3ーォキサジァゾリル、 1 , 2， 4 —ォキサジァゾリル、 1 ， 3， 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1 , 2 , 3 ーチアジアゾリル、 1 , 2， 4—チアジアゾリル、 1 , 3 , 4—チアジアゾリノレ、 1 , 2 , 3 _ トリァゾリル、 1， 2， 4 _トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジ ノレ、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル、 ピラジニル、 トリアジニル等） 、
(4 8) ゥレイ ド基、
(4 9) Cぃ6アルキルウレイ ド基 （例、 メチルウレイ ド、 ェチルウレイ ド、 プ 口ピルウレィ ド等） 及び
( 5 0) C 3— 7シクロアルキル一ウレイ ド基 （例、 シクロプロピルウレイ ド、 シ クロブチルゥレイ， ド等） 、
( 5 1 ) C 6_ アリ一ルーゥレイ ド基 （例、 フエニルゥレイ ド、 1—ナフチル ウレイ ド、 2—ナフチルウレイ ド等） 、 ,
( 5 2) C 7— , 6ァラルキル一ウレイ ド基 （例、 ベンジルウレイ ド等）
等から選ばれる置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチル、 ペンチル、 へキシル等） が挙げられる。
R R 2、 R R R 5、 R 6、 R 7及び R 8で表される 「置換基を有してい てもよいアルケニル基 J としては、 上記の R '、 R 2、 R , R R 5、 R 6、 R 7、 R R 3 a、 R 4 R 5 a及び R 6 aで表される Γ置換基を有していてもよいァ ルキル基」 の置換基と同様の置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル基 （例、 ビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2—メチルァリル、 1 —プロぺニル、 2—メ チル - 1—プロぺニル、 1ーブテュル、 2—ブテュル、 3—ブテュル、 2—ェチ ルー 1ーブテニル 、 2—メチル _ 2—ブテニル、 3—メチル _ 2—ブテニル、 1 ーぺンテュル 、 2 —ペンテ二ノレ、 3—ペンテ二ノレ、 4—ペンテ二ノレ、 4—メチノレ
、 、
一 3 ニル 、 1 _へキセニノレ、 2—へキセニノレ、 3 _へキセニノレ、 4一へ キセニル、 5 —へキセニル等） が挙げられる。
R 】、 R 2、 R 3、 . R R 5、 R 6、 R 7及び R 8で表される 「置換基を有してい てもよいアルキニル基 J としては、 上記の R 1 R 2、 R 3、 R R 5、 R 6、 R 7、 R 8、 R 3\ R 4 R 5 a及び R 6 aで表される 「置換基を有していてもよいァ ルキル基」 の置換基と同様の置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基 （例、 ェチュル、 1 _プロピニル、 2—プロピエル、 1ーブチニル、 2—ブチニル、 3 ーブチニル、 1 一ペンチュル、 2—ペンチ二ノレ、 3 _ペンチュル、 4一ペンチ二 ノレ、 1 _へキシュノレ、 2—へキシニノレ、 3—へキシニノレ、 4一へキシニノレ、 5— へキシュル等） が挙げられる。
R \ R 2、 R 3、 R R 5、 R 6、 R 7、 R R 5 a及び R 6 aで表される 「置 換基を有していてもよいァリール基」 としては、 上記の R )、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R R 8、 R 3 a、 R4 R 5 a及び R 6 aで表される 「置換基を有し ていてもよいアルキル基」 の置換基と同様の置換基を有していてもよい C 6— , 4 ァリ一ル基 （例、 フエニル、 1 _ナフチル、 2—ナフチル等） が挙げられる。
R \ R 2、 R 3、 R R 5、 R 6、 R 7、 R 8、 R 3 a及び R "で表される 「置 換基を有していてもよいアルコキシ基」 としては、 上記の R R 2、 R 3、 R\ R 5、 R 6、 R 7、 R 8、 R 3 a、 R4 R 5 a及び R 6 aで表される 「置換基を有し ていてもよいアルキル基」 の置換基と同様の置換基を有していてもよい Cい 6ァ ルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c _ブトキシ、 t e r t —ブトキシ、 ペントキシ、 へキシル ォキシ等） 等が挙げられる。
R \ R 2、 R3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7及び R 8で表される 「置換基を有してい てもよぃァラルキルォキシ基 J としては、 上記の R '、 R 2、 R R R 5、 R 6、 R R R 3 R 4 R 5 a及び R 6 aで表される 「置換基を有していても よいアルキル基」 の置換基と同様の置換基を有していてもよい C 7_, 6ァラルキ ルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ等） 等が挙げられる。
R \ R 2、 R 3、 R R 5、 R 6、 R 7及び R 8で表される 「置換基を有してい てもよぃァリールォキシ基」 としては、 上記の R '、 R 2、 R 3、 R R 5、 R6、 R 7、 R8、 R 3 a、 R4 R 5 a及び R 6 aで表される 「置換基を有していてもよい アルキル基」 の置換基と同様の置換基を有していてもよい C 6 _ ァリ一ルォキ シ基 （例、 フエノキシ、 1 —ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ等） 等が挙げ られる。
R \ R 2、 R 3、 R R 5、 R \ R 7及び R 8で表される 「置換基を有してい てもよいアルキルチオ基」 としては、 上記の R '、 R 2、 R 3、 R \ R 5、 R 6、 R 7、 R8、 R 3 RA R 5 a及び R6 aで表される 「置換基を有していてもよい アルキル基」 の置換基と同様の置換基を有していてもよい C ,_6アルキルチオ (例、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ ィソブチルチオ、 s e c—ブチルチオ、 t e r t—ブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等） 等が挙げられる。
R \ R 2、 R 3、 R R R 6、 R 7及び R 8で表される 「置換基を有してい てもよぃァラルキルチオ基」 としては、 上記の R 1 R 2、 3、 R R 5、 R 6 R 7、 R 8、 R 3 a、 R4 a、 R5 a及び R6 aで表される 「置換基を有していてもよい アルキル基」 の置換基と同様の置換基を有していてもよい C 7-, 6ァラルキルチ ォ基 （例、 ベンジルチオ等） 等が挙げられる。
R \ R 2、 R 3、 R \ R 5、 R 6、 R 7及び R 8で表される 「炭素原子以外に窒 素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基」 としては、 例えば、 フリルチォ、 チェ二 ルチオ、 ピロリルチオ、 ォキサゾリルチオ、 イソォキサゾリルチオ、 チアゾリル チォ、 イソチアゾリルチオ、 イミダゾリルチオ、 ビラゾリルチオ、 1 , 2， 3— ォキサジァゾリルチオ、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリルチオ、 1 , 3， 4—ォキ サジァゾリルチオ、 フラザ二ルチオ、 1， 2， 3—チアジアゾリルチオ、 1， 2 , 4—チアジアゾリルチオ、 1 , 3 , 4—チアジアゾリルチオ、 1， 2 , 3—トリ ァゾリルチオ、 1 , 2 , 4— 卜リアゾリルチオ、 テトラゾリルチオ、 ピリジルチ ォ、 ピリダジニルチオ、 ピリ ミジニルチオ、 ピラジュルチオ、 トリアジ二ルチオ 等が挙げられる。
R '、 R 2、 R R R 5、 R 6、 R 7及び R 8で表される 「モノ一又はジーァ ルキルカルバモイル一チォ基 j としては、 上記の R '、 R2、 R 3、 R R 5、 R 6、 R 7、 R R 3 a、 R^, R 5 a及び R 6 aで表される 「置換基を有していても よいアルキル基」 の置換基と同様の置換基を有していてもよいモノ一又はジ一 C 卜6アルキル力ルバモイルーチォ基 （例、 メチルカルバモイルチオ、 ェチルカル バモイノレチォ、 プロピル力ルバモイルチオ、 ブチルカノレバモイルチオ、 ペンチノレ ェチルカルバモイルチオ等） 等が举げられる。
R '、 R 2、 R 3、 R R 5、 R 6、 R 7及び R 8で表される 「置換基を有してい てもよいアルキルスルホニル基」 としては、 上記の R R 2、 R 3、 R R 5、 R 6、 R 7、 R 8、 ，R 3 a、 R4 a、 R 5 a及び R 6 aで表される 「置換基を有していて もよいアルキル基」 の置換基と同様の置換基を有していてもよい C ,_6アルキル スルホニル基 （例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホ二ノレ 等） 等が挙げられる。
R R 2、 R 3、 R \ R 5、 R 6、 R 7及び R8で表される 「置換基を有してい てもよいァリ一ルスルホニル基 J としては、 上記の R '、 R 2、 R 3、 R4、 R 5、 R6、 R 7、 R R 3 a、 R 4 R 5 a及び R 6 aで表される 「置換基を有していて もよいアルキル基」 の置換基と同様の置換基を有していてもよい C6_ 1 4ァリ一 ルスルホニル基 （例、 フヱニノレスルホニル等） 等が挙げられ.る。
R '、 R 2、 R 3、 R R 5、 R6、 R 7及び R 8で表される 「置換基を有してい てもよぃァラルキルスルホニル基」 としては、 上記の R '、 R 2、 R 3、 R R 5、 R6、 R 7、 R8、 R 3 a、 R 4 a、 R 5 a及び R 6 aで表される 「置換基を有していて もよいアルキル基」 の置換基と同様の置換基を有していてもよい C 7_ , 6ァラル キルスルホニル基 （例、 ベンジルスルホニル等） 等が挙げられる。
R \ R 2、 R 3、 R R 5、 R 6、 R 7及び R8で表される 「置換基を有してい てもよい力ルバモイル基」 としては、 例えば、 力ルバモイル、 モノー又はジー C , _6アルキル一力ルバモイル基 （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 プロピノレカノレバモイル、 ジメチルカノレバモイノレ、 ジェチノレ力ルバモイノレ. ジプロ ピル力ルバモイル等） 、 モノー又はジー C 7— , 6ァラルキル一力ルバモイル基
(冽、 ベンジルカルバモイル、 ジベンジルカルバモイル等） 等が挙げられる。
R \ R 2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R 7及び R8で表される 「モノ一又はジーァ ルキルアミノーチォカルボニルォキシ基」 としては、 例えば、 メチルアミノチォ カルボニルォキシ、 ェチルアミノチォカルボニルォキシ、 プロピルアミノチォ力 ルボニルォキシ、 ブチルアミノチォカルボニルォキシ、 ジメチルアミノチォカル ボニルォキシ、 ジェチルァミノチォカルボニルォキシ等のモノ一又はジ— C , _6 アルキルアミノ一チォカルボニルォキシ基等が挙げられる。
R \ R 2、 .R3、 R R5、 R6、 R 7及び R8で表される 「炭素原子以外に窒 素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 ピロリジニル、 テトラヒ ドロフリノレ、 テトラヒ ドロチェニル、 ピペリジル、 テトラヒ ドロビラニル、 モル ホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル等が挙げられる。
R R 2、 R R R 5、 R R 7、 R8、 R5 a、 1¾63及び1¾6 |5で表され る 「炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基」 としては、 例えば、 フリ ノレ、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソ チアゾリル、 ィ ミダゾリル、 ピラゾリル、 1 , 2， 3—ォ サジァゾリル、 1 , 2， 4 _ォキサジァゾリル、 1 , 3, 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2 , 3—チアジアゾリル、 1 , 2, 4—チアジアゾリル、 1 , 3， 4ーチアジア ゾリル、 1 , 2 , 3—トリァゾリル、 1 , 2 , 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル、 ピラジュル、 トリアジニル等が挙げら れる。
化合物 （ I ) としては、
Aがトリァゾリル基；
Xが CH又は N ；
Yが、 一 （C H ） 30_、 - S (C H2) 20—、 一 S (C H2) 30—、 - S (C H2) -、 — O (CH2) 2〇—、 _CH2OCH2—、 一 (CH2) 2 - C (O) _NH -、 -C (〇） — NH - CH2 -、 -NH-C (O) - (CH2) 3 _0_、 —CH2— C (O) — NH— CH2—又は一 C (O) — NH— ； 式
Figure imgf000077_0001
で表される基が式
Figure imgf000077_0002
(式中、 R3 bは ( i ) 水素原子、 （ i i ) ハロゲン原子、 （ i i i ) シァノ基、 ( i v) アミノ基、 （V ) C,— 6アルキル基又は （V i ) Ct— 6アルコキシ基；
R4 bは （门 水素原子、 i ) ハロゲン原子又は （ i i i ) C!— 6アルキル基 を示す。 ） で表される基、 又は式 '
Figure imgf000077_0003
(式中、 R5 bは （ i ) 水素原子又は （ i i ) C,— 6アルキル基；
R6 bは
( i ) 水素原子、
( i i ) (a ) C i— 6アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を有してい てもよい C7 6ァラルキルォキシ基又は （b) シァノ基を有していてもよい C, _6アルキル基又は
( i i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5員の芳香族複素環基を示す。 ） で表される基で ある化合物が好ましく、 なかでも、
Aがトリアゾリル基；
Xが CH又は N ；
Yが、 一 （CH2) 30—、 一 S (CH2) 20—、 - S (C H2) 30—又は一O (C H2) 20 - ；
式
Figure imgf000078_0001
で表される基が式
Figure imgf000078_0002
(式中、 R3 bは ( i ) 水素原子、 ' （ i i ) ハロゲン原子、 （ i i i ) シァノ基、 ( i v ) アミノ基、 （V ) C,— 6アルキル基又は （V i ) Cい 6アルコキシ基； は （ i ) 水素原子、 （ i i ) ハロゲン原子又は （ i i i ) C^eアルキル基 を示す。 ） で表される基、 又は式
Figure imgf000078_0003
は （ i ) 水素原子又は （ i i ) 卜6アルキル基； 素原子、
( a ) Cぃ6アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を有してい てもよい C7_16ァラルキルォキシ基又は （b) シァノ基を有していてもよい C！ アルキル基又は
( i i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5員の芳香族複素環基を示す。 ） で表される基で ある化合物が好ましい。
化合物 （ I ) としては、 具体的には、
4—ォキソ一 5—フエ二ルー N— { 3 - [ 2 - ( 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一 ル一 3—ィルォキシ） エ トキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 — d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド、
5 - (2—フルオロフェニル） 一 4—ォキソ一N— { 3 - [2— ( 1 H— 1 , 2 4一 ト リァゾ一ルー 3—ィルォキシ） エ トキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド、
5 - (2—クロ口フエニル） 一 4_ォキソ一 N— { 3— [2— ( 1 H- 1 , 2， 4一 トリァゾ一ルー 3—ィルォキシ） エ トキシ] ベンジル } - 3 , 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド、
5 - (3—フルオロフェニル） 一4—ォキソ一 N— ( 3— [2— ( 1 H- 1 , 2
4 _ トリァゾ一ル一 3—ィルォキシ） エ トキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3 _ d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド、 ，
5 - (3—メチルフエニル） 一 4一ォキソ一N— { 3 - [2— ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾ一ル一 3—ィルォキシ） エ トキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3- d] ピリ ミジン _ 2—カルボキサミ ド、
5 - (3—フルオロフェニル） 一 4—ォキソ一 N— [ (3— { [3— ( 1 H- 1 , 2， 4一 ト リァゾール一 3—ィルォキシ） プロピル] ォキシ } フヱニル） メチ ル] — 3， 4—ジヒ ドロチエノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド 及び
5— (2—フルオロフェニル） 一 4—ォキソ一N— [ (3— { [3— ( 1 H- 1 , 2, 4— ト リァゾ一ル一 3 _ィルォキシ） プロピル] ォキシ } フエニル） メチ ノレ] —3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド 並びにそれらの塩が特に好ましい。
以下に、 本発明の化合物の製造法を説明する。
化合物 （ I ) 又はその塩及びその原料化合物は、 自体公知の手段を用いて、 例 えば、 以下のスキームで示される方法などによって製造できる。 以下 「室温」 は 通常 0ないし 30°Cを示し、 スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号 は、 特記しない限り前記と同意義を示す。 なお、 式中の化合物は、 塩を形成して いる場合も含み、 このような塩としては、 例えば、 化合物 （ I ) の塩と同様のも のなどが挙げられる。
また、 各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用い ることもできるが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。 以下にその反応式の略図を示すが、 式中の化合物が市販されている場合には市 販品をそのまま用いることもできる。
[スキーム 1 ]
Figure imgf000080_0001
(I)
(式中、 R aは C ,— 6アルキル基を示し、 その他の記号は前記と同意義であ る。 ）
化合物 （ I I ) 又はその塩と、 化合物 （ I I I ) 又はその塩を反応させること により、 化合物 （ I ) を得る。 ここで、 R aで表される Cぃ6アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィソブチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチル、 ペン チノレ、 へキシル等を示す。
本反応においては、 式 （ I 1 ) で表される化合物又はそれらの塩 1モルに対し て式 （ I I I ) で表される化合物又はその塩が 0 . 1ないし 1 0モル、 好ましく は 0 . 2ないし 5モル用いられる。
本反応では反応溶媒として、 例えば、 メタノール、 エタノールなどのアルコ一 ル類、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンな のハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが、 単独あるいはこれらの 2種 以上の混合溶媒として用いられる。
また本反応では、 塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。 このような塩基としては、 例えば、 無機塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ムなどのアルカリ金属水酸化物、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなどの アルカリ金属炭酸水素塩、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ウム、 炭酸セシウムなどの アルカリ金属炭酸塩、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムなどのアルカリ金属水 素化物、 ナトリウムアミ ドなどのアル力リ金属ァミ ド、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど） 、 有機塩基 （トリメチノレアミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどの脂肪族ァミン、 ピリジン などの芳香族塩基など） などを用いることができる。 用いられる塩基の量は、 用 いられる化合物及び溶媒の種類、 その他の反応条件により異なるが、 通常式 （ I I ) で表される化合物又はその塩 1モルに対し 0 . 1ないし 1 0モル、 好ましく は 0 . 2ないし 5モルである。 反応は通常一 5 0ないし 2 0 0 °C、 好ましくは一 2 0ないし 1 5 0 °Cの温度範囲で行われ、 反応時間は化合物の種類、 反応温度な どによって異なる力;、 1ないし 9 6時間、 好ましくは 1ないし 4 8時間程度であ る。
また本反応では、 マイクロ波の照射下に反応を有利に進めることが出来る。 マ ィク口波の照射は 50〜 1 200ワッ ト、 好ましくは 50〜 250ヮッ 卜の電力 で行われる。 照射は 850〜 2500 OMH zの範囲、 好ましくは 896 ± 1 0 MH z、 9 1 5 ± 25MH z、 2375 ± 50MH z、 2450 ± 50MH z、 5800± 75MH z又は 24 1 25 ± 1 25 MH zの範囲の周波数のマイク口 波で行う。 '
式 （ I I ) 及び式 （ I I I ) で表される化合物又はその塩は、 自体公知の方法 又はそれに準じた方法により容易に製造できる。
また、 Yがアミ ド結合を含むリ ンカ一である化合物 （ 1 ' ) 及び化合物 ( I ' ' ) の場合、 スキーム 2及びスキーム 3に従い、 製造することもできる。
[スキーム 2]
Figure imgf000082_0001
(式中、 Rbはヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 。卜 6アルコキシ基を、 Y1及び Y 2は、 Y'NHC (O) Y2でアミ ド構造を含む Yで表されるスぺ一サ一を示し、 その他の記号は前記と同意義である。 ）
化合物 （ I V) と化合物 （V) をアミ ド化し、 化合物 （ 1 ' ) を得る。 ここで、 Rbで表されるハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子を示し、 C 6アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプ 口ポキシ、 ブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ、 ペントキシ、 プ 口ポキシ等を示す。
本反応においては、 式 （ I V ) で表される化合物又はそれらの塩 1モルに対し て式 （V ) で表される化合物又はその塩が 0 . 1ないし 1 0モル、 好ましくは 0 . 2ないし 5モル用いられる。
本反応では反応溶媒として、 例えば、 メタノール、 エタノールなどのアルコー ル類、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類、 醉酸ェチルなどのエステル類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが、 単独あるいはこれらの 2種 以上の混合溶媒として用いられる。
本反応では、 縮合剤 （ 1—ェチル— 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カル ポジイミ ド塩酸塩 （W S C ) 、 ジシクロへ'キシルカルポジイミ ド （D C C ) な ど） を添加することにより反応を有利に進めることができる。
また本反応では、 塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。 このような塩基としては、 例えば、，無機塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ムなどのアルカリ金属水酸化物、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなどの アルカリ金属炭酸水素塩、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなどの アルカリ金属炭酸塩、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムなどのアルカリ金属水 素化物、 ナトリウムアミ ドなどのアルカリ金属アミ ド、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど） 、 有機塩基 （トリメチノレアミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどの脂肪族ァミン、 ピリジン などの芳香族塩基など） などを用いることができる。 用いられる塩基の量は、 用 いられる化合物及び溶媒の種類、 その ί也の反応条件により異なるが、 通常式 （ I V ) で表される化合物又はその塩 1モルに対し 0 . 1ないし 1 0モル、 好ましく は 0 . 2ないし 5モルである。 反応は通常一 5 0ないし 2 0 0 °C、 好ましくは一 2 0ないし 1 5 0 °Cの温度範囲で行われ、 反応時間は化合物の種類、 反応温度な どによって異なるが、 1ないし 96時間、 好ましくは 1ないし 48時間程度であ る。
[スキーム 3]
Figure imgf000084_0001
(式中、 Rcはヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 C^ 6アルコキシ基を、 Y3及び Y 4は、 Y3C (O) NHY4でアミ ド構造を含む Yで表されるスぺーサーを示し、 その他の記号は前記と同意義である。 ）
本反応においては、 式 （V I ) で表される化合物又はそれらの塩 1モルに対し て式 （V I I ) で表される化合物又はその塩が 0. 1ないし 1 0モル、 好ましく は 0. 2ないし 5モル用いられる。
本反応では反応溶媒として、 例えば、 メタノール、 エタノールなどのアルコ一 ル類、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類、 齚酸ェチルなどのエステル類、 クロ口ホルム、 ジク口口メタンなどのハロゲン化炭化水素類、 ァセトニ ト リルなどの二 ト リル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが、 単独あるいはこれらの 2種 以上の混合溶媒として用いられる。
本反応では、 縮合剤 （ 1—ェチル— 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カル ポジイミ ド塩酸塩 （WSC) 、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) な ど） を添加することにより反応を有利に進めることができる。 また本反応では、 塩基を添加することにより反応を有利に進めることができる。 このような塩基としては、 例えば、 無機塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ムなどのアルカリ金属水酸化物、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなどの アルカリ金属炭酸水素塩、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ウム、 炭酸セシウムなどの アルカリ金属炭酸塩、 水素化ナトリウム、 水素化カリ ウムなどのアルカリ金属水 素化物、 ナトリウムアミ ドなどのアルカリ金属アミ ド、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど） 、 有機塩基 （トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどの脂肪族ァミン、 ピリジン などの芳香族塩基など） などを用いることができる。 用いられる塩基の量は、 用 いられる化合物及び溶媒の種類、 その他の反応条件により異なるが、 通常式 （V I ) で表される化合物又はその塩 1モルに対し 0. 1ないし 1 0モル、 好ましく は 0. 2ないし 5モルである。 反応は通常一 5 0ないし 2 0 0°C、 好ましくは一 2 0ないし 1 5 0°Cの温度範囲で行われ、 反応時間は化合物の種類、 反応温度な どによって異なる力 1ないし 9 6時間、 好ましくは 1ないし 4 8時間程度であ る。
前記の各反応において、 原料化佘物が置換基としてアミノ基、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシル基などの反応性官能基を有する場合、 これらの基は、 ペプチド化学 などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。 この場合、 反 応後に、 必要に応じて、 保護基を除去することにより目的化合物を得ることがで きる。 これらの保護基の導入あるいは除去は、 自体公知の方法、 例えば、 W i 1 e y— I n t e r s c i e n c e社、 1 9 9 9年刊、 「 P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s , a r α E d . J
(T h e o d a r a W. G r e e n e , P e t e r G. M. Wu t s著） に 記載の方法などに準じて行うことができる。
上記の反応に、 さらに所望により公知の加水分解反応、 脱保護反応、 ァシル化 反応、 アルキル化反応、 酸化反応、 環化反応、 炭素鎖延長反応、 置換基交換反応 を各々単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合物 （ I ) を製造することができる。
化合物 （ I ) は、 公知の手段、 例えば、 転溶、 濃縮、 溶媒抽出、 分溜、 液性変 換、 晶出、 再結晶、 クロマトグラフィーなどによって単離、 精製することができ る。
化合物 （ I ) が遊離化合物として得られた場合には、 自体公知の方法あるいは それに準ずる方法によって、 目的とする塩に変換することができ、 逆に塩で得ら れた場合には、 自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、 遊離体又は目 的とする他の塩に変換することができる。
化合物 U ) の塩としては、 例えば、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との 塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられ る。 金属塩の好適な例としては、 例えば、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアル力 リ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリ ウム塩等のアルカリ土類金属 塩；アルミニウム塩等が举げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例え ば、 卜リメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコ リン、 2 , 6—ルチ ジン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 シクロ へキシノレアミン、 ジシクロへキシルァミン、 N , N ' —ジベンジルエチレンジァ ミン、 コリン等との塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸 との塩の好適な例としては、 例えば、 アルギニン、 リジン、 オル二チン等との塩 が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等との塩が挙げられる。 このうち薬学的に許容しうる塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基を有する場合には、 アルカリ金属塩 （例、 ナトリ ゥム塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシゥ ム塩、 バリウム塩等） 等の無機塩、 アンモニゥム塩 （例、 コリン等） 、 また化合 物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸との塩、 又は酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コノヽク酸- メタンスノレホン酸、 p — トルエンスルホン酸 等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の化合物 （ I ) はプロ ドラッグとして用いてもよく、 かかるプロ ドラッ グとしては、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物 ( I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして 化合物 （ I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解などを起こして化合物 ( I ) に変化する化合物をいう。
化合物 （ I ) のプロ ドラッグと しては、 化合物 （ I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化された化合物 （例、 化合物 （ I ) のァミノ基がエイコサノ ィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボニル化、 （5—メチルー 2—ォキソ — 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メ トキシカルボニル化、 テ トラヒ ドロフラ ニル化、 ピロ リジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—ブチル化 された化合物など） ；化合物 （ I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例、 化合物 （ I ) の水酸基がァセチル化、 パルミ トイル 化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物など） ；化合物 （ I ) のカルボ キシル基がエステル化、 アミ ド化された化合物 （例、 化合物 （ I ) のカルボキシ ル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 ェ トキ シカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチル一 2 _ォキソ一 1 , 3 _ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル化、 シクロへキ シルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合物など） が 挙げられる。
これらの化合物は、 自体公知の方法によって化合物 （ I ) から製造することが できる。
また、 化合物 （ I ) のプロ ドラッグは、 広川書店、 1 990年刊、 「医薬品の 開発」 、 第 7卷、 分子設計、 1 63頁から 1 98頁に記載されているような、 生 理的条件で化合物 （ I ) に変化するものであってもよい。 本発明の化合物 （ I ) 若しくはその塩又はそれらのプロ ドラッグは、 優れた M M P阻害作用、 特に MM P— 1 3阻害作用を有する。
また、 本発明の化合物 （ I ) は、 毒性が低く、 安全である。
従って、 優れた MM P阻害作用、 特に MM P— 1 3阻害作用を有する本発明の 化合物 （ I ) は、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラッ ト、 ハムスター、 モルモッ ト、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ブタ、 ヒッジ、 サル、 ヒ 卜など） に対する総 ての MM P関連疾患、 例えば、 関節疾患 （例えば、 変形関節症、 脊椎関節症、 関 節リウマチ （慢性関節リウマチ） など） 、 椎間板変性、 軟骨損傷、 腱炎、 関節炎 疹、 筋肉痛、 骨粗鬆症、 癌 （例えば、 原発性、 転移性又は再発性の、 乳癌、 前立 腺癌、 膝癌、 胃癌、 肺癌、 大腸癌 （結腸癌、 直腸癌、 肛門癌） 、 食道癌、 十二指 腸癌、 頭頭部癌 （舌癌、 咽頭癌、 喉頭癌） 、 脳腫瘍、 神経鞘腫、 非小細胞肺癌、 肺小細胞癌、 肝臓癌、 腎臓癌、 胆管癌、 子宮癌 （子宮体癌、 子宮頸癌） 、 卵巣癌、 膀胱癌、 皮膚癌、 血管腫、 悪性リンパ腫、 悪性黒色腫、 甲状腺癌、 骨腫瘍、 血管 腫、 血管線維腫、 網膜肉腫、 陰茎癌、 小児固形癌、 力ポジ肉腫、 A I D Sに起因 する力ポジ肉腫、 上顎洞腫瘍、 線維肉腫、 線維性組織球腫、 平滑筋肉腫、 横紋筋 肉腫、 脂肪肉腫、 子宮筋腫、 骨芽細胞腫、 骨肉腫、 軟骨肉腫、 癌性の中皮腫瘍、 白血病などの腫瘍など） 、 歯周病、 角膜潰瘍、 加齢黄斑変性症、 その他眼球疾患、 慢性潰瘍、 皮膚潰瘍、 異常創傷治癒、 病的骨吸収 （ページュッ ト病など） 、 骨減 少症 （ォステオべニァ） 、 腎炎、 血管新生、 血管再狭窄、 ァテローム性動脈硬化 (症） 、 動脈瘤 （腹部大動脈瘤など） 、 動脈硬化、 心筋梗塞、 脳梗塞、 喘息、 肺 気腫、 慢性閉塞性肺疾患 （C O P D ) 、 肝硬変、 肝炎、 糖尿病、 中枢神経系疾患、 多発性硬化症、 子宮内膜症、 自己免疫疾患 （クローン病、 シ 一ダレン病など） 、 ショ ック、 炎症性大腸炎 （ I B D ) 、 移植片対宿主拒絶反応、 癌の浸潤，転移な どの安全な予防 ·治療薬、 又は避妊薬として、 特に変形性関節症、 関節リウマチ の予防、 治療薬として有用である。
本発明の化合物 U ) を含む製剤は、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤などの 固形製剤、 シロップ剤、 乳剤、 注射剤などの液剤のいずれであってもよい。 本発明の予防 ·治療用製剤は、 製剤の形態に応じて、 例えば、 混和、 混練、 造 粒、 打錠、 コ一ティング、 滅菌処理、 乳化などの慣用の方法で製造できる。 なお、 製剤の製造に関して、 例えば、 日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。 ま た本発明の剤は、 有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形し てもよい。 該徐放剤の調製は、 特開平 9一 2 6 3 5 4 5号公報に記載の方法に準 ずることができる。
本発明の製剤において、 化合物 （ I ) の含有量は、 製剤の形態によって相違す るが、 通常、 製剤全体に対して 0 . 0 1〜 1 0 0重量％、 好ましくは 0 . 1〜5 0重量。 /0、 さらに好ましくは 0 . 5〜 2 0重量％程度である。
本発明の化合物 （ I ) を前記の医薬品として用いる場合、 そのまま、 或いは適 宜の薬理学的に許容され得る担体、 例えば、 賦形剤 （例えば、 デンプン、 乳糖、 白糖、 炭酸カルシウム、 リン酸カルシウムなど） 、 結合剤 （例えば、 デンプン、 アラビアゴム、 カノレボキシメチルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 結晶セルロース、 アルギン酸、 ゼラチン、 ポリ ビュルピロリ ドンなど） 、 滑沢剤 (例えば、 ステアリン酸、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム タルクなど） 、 崩壊剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 タル クなど） 、 希釈剤 （例えば、 注射用水、 生理食塩水など） 、 必要に応じて添加剤 (例えば、 安定剤、 保存剤、 着色剤、 香料、 溶解助剤、 乳化剤、 緩衝剤、 等張化 剤など） などと常法により混合し、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤な どの固形剤又は注射剤などの液剤の形態で経口的又は非経口的に投与することが できる。 また、 化合物 （ I ) は、 局所投与製剤に成形すると、 関節疾患の患部に 直接投与することもできる。 この場合は、 注射剤とするのが好ましい。 局所投与 用の非経口剤 （例、 筋肉内、 皮下、 臓器、 関節部位などへの注射剤、 埋め込み剤、 顆粒剤、 散剤等の固形製剤、 懸濁剤等の液剤、 軟膏剤等） などとして投与するこ ともできる。
例えば、 注射剤とするには、 化合物 （ I ) を分散剤 （例、 T w e e n 8 0、 H C O— 6 0等の界面活性剤、 カルボキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリ ゥム、 ヒアルロン酸等の多糖類、 ポリソルベート等） 、 保存剤 （例、 メチルパラ ベン、 プロピルパラベン等） 、 等張化剤 （例、 塩化ナトリウム、 マンニトール、 ソルビトール、 ブドウ糖等） 、 緩衝剤 （例、 炭酸カルシウム等） 、 p H調整剤 (例、 リン酸ナトリウム、 リン酸カリウム等） 等と共に水性懸濁剤とすることに より実用的な注射用製剤が得られる。 また、 ゴマ油、 コーン油などの植物油ある いはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、 あるいは中鎖脂肪酸トリグ リセリ ド （例、 ミグリオール 8 1 2等） と共に分散して油性懸濁剤として実際に 使用できる注射剤とする。
とりわけ、 関節疾患の患者に対して局所投与剤として関節腔内へ直接投与する ような場合には、 注射用ヒアルロン酸製剤 （例えば、 科研製薬製： アルッ注） を 分散媒として、 化合物 （ I ) を分散することにより調製することができる。 分散 媒中に用いられるヒアルロン酸は、 その非毒性塩を用いてもよく、 その例として は、 ナトリウム、 カリ ウムなどのアルカリ金属塩、 マグネシウム、 カルシウムな どのアル力リ土類金属塩が挙げられ、 とりわけナトリゥム塩が好ましく用いられ る。 ヒアルロン酸及びその非毒性塩としては、 分子量約 2 0万ないし 5 0 0万 (粘度法） 、 好ましくは約 5 0万ないし 3 0 0万、 さらに好ましくは約 7 0万な いし 2 5 0万のものが用いられる。
本分散剤におけるヒアル口ン酸又はヒアルロン酸ナトリ ゥムの最終濃度は、 1 % (W/ V ) 未満が粘度として適当であり、 各種操作、 投与の容易さなどの点 で好ましく、 とりわけ約 0 . 0 2ないし 1 %未満が好ましく、 さらに好ましくは 約 0 . 1ないし 1 % (W/ V ) である。
上記分散媒には、 自体公知の方法により、 p H調節剤、 局所麻酔剤、 抗生物質、 溶解補助剤、 等張化剤、 吸着防止剤、 グリコサミノグリカン、 多糖類などを含有 させてもよい。 その好ましい例としては、 マンニトール、 ソルビトール、 食塩、 グリシン、 酢酸アンモニゥム、 あるいは実質的に薬理活性を示さずに体液内に注 入しうる水溶性蛋白などが挙げられる。 該グリコサミノダリカンとしては、 ヒア ノレロン酸、 コンドロイチン、 コンドロイチン硫酸 A、 コン ドロイチン硫酸 C、 デ ルマタン硫酸、 へパリン、 へパラン硫酸、 ケラタン硫酸などが挙げられる。 該多 糖類としては、 アルギニン酸のような酸性多糖類が挙げられる。
上記水溶性蛋白としては、 水、 生理食塩水又は緩衝液に溶解するものであれば よく、 例えば、 ヒ ト血清アルブミン、 ヒ ト血清グロブリン、 コラーゲン、 ゼラチ ンなどが挙げられる。 上記 p H調節剤としては、 例えば、 グリシン、 酢酸アンモ 二ゥム、 クェン酸、 塩酸、 水酸化ナトリウムなどが挙げられる。 上記局所麻酔剤 としては、 例えば、 クロロブタノ一ル、 塩酸キシロカインなどが挙げられる。 上 記抗生物質としては、 例えば、 ゲンタマイシンなどが挙げられる。 上記溶解補助 剤としては、 例えば、 グリセリン、 ポリエチレングリコール 400などが挙げら れる。 上記等張化剤としては、 例えば、 マンニトール、 ソルビトール、 塩化ナト リウムなどが挙げられる。 上記吸着防止剤としては、 例えば、 ポリオキシェチレ ンソルビタンモノォレエ一トなどが挙げられる。
さらに分散媒中に水溶性蛋白を含有する場合の該水溶性蛋白の含有量としては、 一回投与の製剤あたり、 好ましくは 0. 05なぃし50 さらに 0. 5ない し 20m gが好ましく、 より好ましくは 0. 75ないし 1 Omgである。 該製剤 は、 リン酸又はその塩 （例えば、 リ,ン酸ナトリウム、 リン酸カリウム等） を含有 していてもよレ、。
注射剤にリン酸又はその塩が含まれる場合、 その注射剤中のリン酸ナトリウム あるいはリン酸カリウムの濃度は約 0. 1 mMないし 500 mMであり、 約 l m Mないし 1 0 OmMが好ましい。
無菌製剤にするには、 製造全工程を無菌にする方法、 ガンマ線で滅菌する方法、 防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、 特に限定されない。
本発明の予防 ·治療剤においては、 他の薬剤と共に用いることもできる。 例え ば、 化合物 （ I ) が関節疾患治療剤として用いられる場合、 （ i ) シクロォキシ ゲナ一ゼ抑制剤 （C o x _ I C o X - I I抑制剤） 、 （ i i ) 疾患修飾性抗リ ゥマチ薬及び免疫抑制薬、 （ i i i ) 生物製剤、 （ i V ) 鎮痛剤及び消炎剤、 ( V ) 骨疾患治療薬、 （V i ) p 38MA Pキナーゼ阻害薬及び 又は TN F— ひ産生阻害薬、 （V i i ) c - J UN N末端キナーゼ （J NK) 阻害薬と組み 合わせて用いることもできる。 また、 化合物 （ I ) が抗癌剤として用いられる場 合は、 （V i i i ) 他の抗癌剤と組み合わせて用いることができる。
( i ) シクロォキシゲナ一ゼ抑制剤 （C o x— I、 C o x— I I抑制剤） とし ては、 例えば、 セレコキシブ、 口フエコキシブ、 アスピリン等のサリチル酸誘導 体、 ジクロフエナック、 インドメタシン、 ロキソプロフェン等が挙げられる。
( i i ) 疾患修飾性抗リウマチ薬及び免疫抑制薬としては、 例えば、 メ ソ トレ キセイ ト、 レフルノミ ド、 プログラフ、 スルフアサラジン、 D—ぺニシラミン、 経口金剤、 T細胞分化調節薬等が挙げられる。
( i i i ) 生物製剤としては、 例えば、 モノクロナ一ル抗体 （例、 抗 TN F_ α抗体、 抗 I L一 1 2抗体、 抗 I L一 6抗体、 抗 I CAM— I抗体、 抗 CD 4抗 体等） 、 可溶性レセプター （例、 可溶性 TN F— ctレセプタ一等） 、 タンパク性 リガンド （ I L_ 1 レセプターアンタゴニス ト等） が举げられる。
( i V ) 鎮痛剤及び消炎剤としては、 例えば、 中枢性鎮痛剤 （例、 モルフイン、 コディン、 ペンタジシン等） 、 ステロイ ド斉 1| (例、 プレドニゾロン、 ヒ ドロコル チゾン、 メチルプレドニゾロン、 デキサメタゾン、 ベタメタゾン等） 、 消炎酵素 斉 II (例、 ブロメルシン、 リゾチーム、 プロクタ一ゼ等） が挙げられる。
( V ) 骨疾患 （例えば、 骨折、 再骨折、 骨粗鬆症、 骨軟化症、 骨ペーチュット 病、 硬直性脊髄炎、 慢性関節リウマチ、 変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患に おける関節組織の破壊等） 治療薬としては、 例えば、 カルシウム製剤 （例、 炭酸 カルシウム等） 、 カルシトニン製剤、 ビタミン D製剤 （例、 アルファカルシドー ル等） 、 性ホルモン類 （例、 エストロゲン、 エス トランジオール等） 、 プロスタ グランジン A,、 ビスホスホン酸類、 イブリフラボン類、 フッ素化合物 （例、 フ ッ化ナトリ ウム等） 、 ビタミン K2、 骨形成タンパク （BMP) 、 線維芽細胞增 殖因子 （FG F) 、 血小板由来増殖因子 （PDG F) 、 トランスフォーミング成 長因子 （TG F— /3) 、 インスリン様成長因子— 1及び 2 ( I G F— 1、 - 2) 、 副甲状腺ホルモン （P TH) 等が挙げられる。 (v i ) p 38MA Pキナーゼ阻害薬及び 又は TN F—ひ産生阻害薬として は、 例えば、 WO 98/57966, WO 98/56 37 7, WO 98/256 1 9、 WO 98/07425、 WO 98/06 7 1 5、 U S 5 739 1 43, W 097/35855, WO 97/33883, W097/32583, WO 97 / 25048、 WO 9 7/25046、 WO 96/1 0 1 43、 WO 96/2 1 654、 WO 95/0 792 2、 WO 00/09525、 WO 99/ 1 77 76, WO 99/0 1 1 3 1 , WO 98/28292、 WO 97/2504 7、 WO 9 7/25045、 US 5658903, WO 96/2 1 452、 WO 99/1 8 942、 US 5756499, US 5864036, U S 6046208, US 5 7 1 6955、 U S 58 1 1 549 , U S 56 7052 7, US 5969 1 8 4、 WOO 0/3 1 07 2、 WO 00/3 1 06 3, WO 00/20402, W 000/1 8 738、 WOO 0/1 7 1 75、 WOO 0/ 1 2497、 WOO 0 / 1 2074, WO 00/0799 1 , WOO 0/07980、 WO 00/02 56 1、 U S 6096 7 1 1 , WO 99/64400、 WO 99/6 1 440、 WO 99/59959、 WO 99/58523, WO 99/58502、 WO 9 9/57 1 0 1、 WO 99/32 1 1 1、 WO 99/32 1 1 0、 WO 99/2 6657、 WO 99/20624, WO 99/ 1 8942, WO 99/ 1 5 1 6 4、 WO 99/00357、 WO 98/52940、 WO 98/52937、 W 098/52558、 WO 98/06 7 1 5, WO 97/2 2256 , WO 96 /2 1 452、 WO 00/43366, WO 00/42003, WOO 0/42 002、 WOO O/4 1 698、 WO 00/4 1 505、 WO 00/40243, WOO 0/34303、 WO 00/25 79 1 , WOO 0/ 1 7204、 WOO 0/1 056 3、 US 6080546, WO 99/6 1 426、 WO 99/32 463、 WO 99/32 1 2 1、 WO 99/ 1 7 776、 WO 98/28292. WO 98/2 7098、 WO 98/256 1 9、 WO 98/20868、 WO 9 7/35855、 WO 97/32583、 W〇 9 7/25048、 WO 97/2 5047、 WO 9 7/25046, WO 9 7/25045、 US 5658903, WO 96/40 1 43、 W〇 96/2 1 654、 WO 00/55 1 53, WOO 0/55 1 20、 WO 00/26209, US 6046 208, U S 5 7 564 99、 US 5864036, 特開 2000— 8665 7、 WO 99/59960、 WO 99/2 1 859、 WO 99/0383 7, WO 99/0 1449、 WO 9 9/0 1 1 36、 WO/、 WO 99/0 1 1 30、 US 5905089, WO 9 8/57966、 WO 98/5294 1、 WO 98/47899, WO 98/0 7425、 WO 97/33883、 WO 00/422 1 3, WO 99/58 1 2 8、 WO 00/04025、 WO 00/40235、 WO 00/3 1 1 06、 W 09 7/46 228、 WOO 0/59904, WOO 0/42003, WO 00 /42002、 WOO 0/4 1 698、 WO 00/1 056 3、 WOO 0/64 894、 WO 99/6 1 4 26、 WO 99/32463、 U S 6002008、 WO 98/43960、 WO 98/27098、 WO 97/35856、 WO 9 7/35855、 WO 96 22985、 特開昭 6 1— 1 45 1 6 7号公報など に記載の化合物等が挙げられる。
( V i i ) J NK阻害薬としては、 例えば、 WOO 0ノ 35906、 WOO 0
/35909、 WO00/3592 1、 WOO 0/64872, WO 00/75 1 1 8、 WOO 2/62792に記載の化合物等が挙げられる。
( V i i i ) 抗癌剤と しては、 例えば、 6— O— （N—クロロアセチルカルバ モイル） フマギロール、 ブレオマイシン、 メ ト トレキサ一ト、 ァクチノマイシン D、 マイ トマイシン C、 ダウノルビシン、 ア ドリアマイシン、 ネオカルチノスタ チン、 シトシンァラビノシド、 フルォロウラシル、 テ トラヒ ドロフリル一 5—フ ノレオロウラシノレ、 ピシバニ一ノレ、 レンチナン、 レバミゾーノレ、 べスタチン、 アジ メキソン、 グリチルリチン、 塩酸ドキソルビシン、 塩酸アクラルビシン、 塩酸ブ レオマイシン、 硫酸へプロマイシン、 硫酸ビンク リスチン、 硫酸ビンブラスチン、 塩酸ィリ ノテカン、 シク口フォスファ ミ ド、 メルファラン、 ズスルファン、 チォ テパ、 塩酸プロカルバジン、 シスプラチン、 ァザチォプリン、 メルカプトプリン、 テガフール、 カルモフール、 シタラビン、 メチルテス トステロン、 プロピオン酸 テス トステロン、 ェナント酸テス トステロン、 メ ピチォスタン、 ホスフェス トロ —ル、 酢酸クロルマジノン、 酢酸リュープロレリン、 酢酸ブセレリン等が挙げら れる。
併用に際しては、 化合物 （ I ) と併用薬物の投与時期は限定されず、 化合物 ( I ) 又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、 投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 併用薬物の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、' 投与対象、 投与ルート、 疾患、 組 み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 化合物 （ I ) と併用薬物とが 組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 （ 1 ) 化合 物 （ I ) 又はその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製 剤の投与、 （2) 化合物 （ I ) 又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成 物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3) 化合物 （ I ) 又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを別々 に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4) 化合物 （ I ) 又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを別々 に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 （5) 化合物
( I ) 又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを別々に製剤化して 得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 化合 物 （ I ) 又はその医薬組成物；併用薬物又はその医薬組成物の順序での投与、 あ るいは逆の順序での投与） などが举げられる。
本発明の併用剤における化合物 （ I ) と併用薬物との配合比は、 投与対象、 投 与ルート、 疾患等により適宜選択することができる。
例えば、 本発明の併用剤における化合物 （ I ) の含有量は、 製剤の形態によつ て相違するが、 通常製剤全体に対して約 0. 0 1なぃし 100重量％、 好ましく は約 0. 1ないし 50重量％、 さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度 である。 本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、 製剤の形態によって相違する力;、 通常製剤全体に対して約 0. 0 1ないし 1 00重量。 /0、 好ましくは約 0. 1ない し 50重量。 /0、 さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、 製剤の形態によって相違 するが、 通常製剤全体に対して約 1ないし 99. 99重量％、 好ましくは約 1 0 ないし 90重量％程度である。
また、 化合物 （ I ) 及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含 有量でよい。
投与量は化合物 （ I ) 又は薬学上許容可能なその塩の種類、 投与ルート、 症状、 患者の年令などによっても異なるが、 例えば、 変形性関節症の成人患者に経口的 に投与する場合、 1 S当たり体重 1 k gあたり化合物 （ I ) として約 0. 005 〜50m g、 好ましくは約 0. 05〜 1 0mg、 さらに好ましくは約 0. 2〜4 m gを 1〜 3回程度に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、 化合物 （ I ) の種類 と含量、 剤形、 薬物放出の持続時間、 投与対象動物 （例えば、 マウス、 ラッ ト、 ハムスター、 モルモッ ト、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ブタ、 ヒッジ、 サ ノレ、 ヒ トなどの哺乳動物） 、 投与目的により種々異なるが、 例えば、 非経口投与 により適用する場合には、 1週間に約 0. 1から約 1 0 Omgの化合物 （ I ) 力 S 投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、 副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可 能である。 併用薬物としての一日投与量は、 症状の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の 種類などによって異なり、 特に限定されないが、 薬物の量として通常、 例えば、 経口投与で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0. 00 1〜2000mg、 好ましくは 約 0. 0 1〜500mg、 さらに好ましくは、 約 0. 1〜 1 0 Om g程度であり、 これを通常 1 日 1〜4回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、 同時期に投与してもよいが、 併用薬物 を先に投与した後、 化合物 （ I ) を投与してもよいし、 化合物 （ I ) を先に投与 し、 その後で併用薬物を投与してもよい。 時間差をおいて投与する場合、 時間差 は投与する有効成分、 剤形、 投与方法により異なるが、 例えば、 併用薬物を先に 投与する場合、 併用薬物を投与した後 1分〜 3 S以内、 好ましくは 1 0分〜 1日 以内、 より好ましくは 1 5分〜 1時間以内に化合物 （ I ) を投与する方法が挙げ られる。 化合物 （ I ) を先に投与する場合、 化合物 （ I ) を投与した後、 1分〜 1 日以内、 好ましくは 1 0分〜 6時間以内、 より好ましくは 1 5分から 1時間以 内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。 特に以下に示す 実施例化合物は、 経口投与されたときの吸収性において優れているので、 経口用 製剤のために有利に使用できる。
実施例
以下に、 実施例及び参考例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、 本発明 は実施例により限定されるものではなく、 また本発明の範囲を逸脱しない範囲で 変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、 特に言及しない限り、 T し C (Th i n L a y e r Ch r oma t o g r a p h y、 養クロマ 卜グ ラフィ一） による観察下に行われた。 T LC観察においては、 T LCプレートと してメルク （Me r c k) 社製の 60 F25 を用いた。 また、 検出には UV検出 器あるいはリンモリブデン酸、 ニンヒ ドリン試薬による呈色反応を採用した。 力 ラムクロマトグラフィ一用のシリ力ゲルとしては、 メルク社製のシリ力ゲル 60 (70— 230メッシュ） を用いた。 分取 T LCプレートとしては、 メルク社製 の 60 F254を用いた。 室温とあるのは通常約 1 0°Cから 35 °Cの温度を意味す る。
NMR (核磁気共鳴） スぺク トルは、 バリアン G e m i n i - 200型又は 3 00型スぺク トロメーター （'H— NMR ： 200MH z又は 30 OMH z ) 、 あるいはブル力一 D P X 300 H-NMR ： 300 MH z ) を用いて測定し た。 内部基準としてテトラメチルシランを用い、 全 δ値を p pmで示した。 また、 本明細書の略号は以下の通りである。
DMF ： N, N—ジメチルホルムァミ ド、 TH F ： テ トラヒ ドロフラン、 E t O H ： エタノール、 DMA ： N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 I PE ： ジィソプロ ピルエーテル、 C D C 1 3 ：重クロ口ホルム、 DM S O— d 6 ：重ジメチルスル ホキシド、 H z :ヘルツ、 J ： カンプリ ング定数、 m ： マルチプレッ ト、 q : ク ヮノレテッ ト、 t ： トリプレッ ト、 d ： ダブレッ ト、 s ： シングレッ ト、 b r ： ブ ロード、 d d ： ダブルダブレツ ト、 d q ： ダブルクヮルテツ ト。
実施例 1
4一ォキソ一N— [ (3— { [2— (1 H— 1 , 2 4— トリァゾ一ルー 3—ィ ルチオ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] — 3 4ージヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000098_0001
J o u r n a l o f O r g a n i c C h em i s t r y ( 1 9 8) , 43 (23) ， 4485— 7等に記載の方法で得た 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ド 口一 2 _キナゾリンカルボン酸ェチル （200mg， 0. 9 1 7 mm o 1 ) 、 参 考例 3で得た 1 _ (3— { [ 2 - ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ一ル— 3—ィル チォ） ェチル] ォキシ } フエニル） メタンァミン （2 98mg， 1. 1 9mmo 1 ) 及びジィソプロピルェチルァミン （23 7mg， 1. 83 mm o 1 ) のエタ ノール懸濁液 （ 1 0mL) を 90°Cで 1 5時間撹拌した。 反応溶媒を減圧留去し、 残渣に齚酸ェチルと水を加えて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリゥムで乾燥後濃縮した。 残渣を分取 HP LC (G I L SON 2 1 5 L I Q UD HANDL ER, 3 22 PUMP, UV/V I S— 1 56, SH I S E I DO CAPCEし L PACK C— 1 8 UG 1 20 S - 5 ( 20 mm X 5 Omm) 、 移動相 ：蒸留水 （0. 1 %ト リ フルォロ酢酸含有） /ァセ トニ ト リル （0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） 、 グラジェント ：蒸留水/ァセトニトリ ル = 90Z l 0→0/ 1 00、 分取時間 ： 1 0分、 流速： 25mL/m i n、 検 出波長： 2 20 nm) で精製し、 得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、 標題化合物を白色粉末として得た （29. 2mg, 8%) 。
融点： 1 7 7— 1 79 °C
実施例 2
6—シァノ一 4—ォキソ一 N— [ ( 3 - { [ 2 - ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾ —ル一 3—ィルチオ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] — 3, 4—ジヒ ドロ キナゾリン一 2_カルボキサミ ド
Figure imgf000099_0001
H
参考例 3で得た 1 _ (3— { [2 - ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾール— 3― ィルチオ） ェチル] ォキシ } フエニル） メタンァミン （300mg, 0. 999 mm o 1 ) 、 参考例 5 1で得た 6—シァノ一 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナ ゾリン— 2—カルボン酸ェチル （ 200 m g , 0. 82 2 mm o 1 ) 、 及びジィ ソプロピルェチルァミ ン （0. 1 80mL, 1. 0 5mm o l ) のェタノ一ル (2mL) 懸濁液を 90°Cで 2日間攪拌した。 反応溶媒を減圧留去し、 残渣を分 取 HPLC (G I L S ON 2 1 5 L I QUD HANDL ER, 322 PUM P, UV/V I S— 1 56, S H I S E I DO CAPCE L L PACK C 一 1 8 UG 1 20 S - 5 (20 mm φ X 50 mm) , 移動相：蒸留水 （0. 1 % ト リ フルォロ酢酸含有） /ァセ トニ ト リノレ （0. 1 % ト リ フルォロ酢酸含 有） 、 グラジェン 卜 ：蒸留水 アセトニト リル = 90/ 1 0— 0ノ 1 00、 分取 時間 ： 1 0分、 流速： 25 m L/m i n、 検出波長： 220 n m) で精製し、 得 られた粗結晶をエタノールから再結晶して、 標題化合物を白色粉末として得た ( 97. 4 m g， 26 %) 。
融点： 1 95— 1 98 °C
実施例 3
6—フルオロー 4一ォキソ一N— [ (3— { [2— ( 1 H— 1， 2, 4—トリァ ゾール一 3—ィルチオ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] _ 3， 4 _ジヒ ド 口キナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000100_0001
参考例 3で得た 1— (3— { [2 - ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾ一ル— 3 - ィルチオ） ェチル] ォキシ } フエニル） メタンァミン （3 1 8mg, 1. 2 7m mo 1 ) 、 参考例 52で得た 6 _フルオロー 4—ォキソ _ 3， 4ージヒ ドロキナ ゾリン— 2 _カルボン酸ェチル （ L 00 m g , 0. 42 3 mm o 1 ) 、 及びジィ ソプロピルェチルァミン （0. 442mL， 2. 54 mm o 1 ) の THF (9m L) 一エタノール （3 m L) 懸濁液を 90 °Cで 2日間攪拌した。 反応溶媒を減圧 留去し、 残渣に 0. 1 N塩酸及び THF—酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をトルエンーェ タノールで結晶化し、 得られた粗結晶を THF_ I P Eから再結晶して、 標題化 合物を白色粉末として得た （45. 7 m g , 25%) 。
融点： 1 80— 1 82 °C
実施例 4
6— （メチルォキシ） 一 4一ォキソ一 N— [ (3 - { [2— ( 1 H— 1 , 2, 4 一トリァゾール— 3—ィルチオ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] — 3, 4 ージヒ ドロキナゾリン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000101_0001
実施例 3と同様の方法で、 6 _フルオロー 4 _ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナ ゾリン— 2—カルボン酸ェチルの代わりに参考例 5 3で得た 6— (メチルォキ シ） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を黄色粉末として得た （85. 6mg, 47%) 。
融点： 14 2— 1 43 °C
実施例 5
6 _クロ口一 4 _才キソ一 N— [ (3— { [ 2 - ( 1 H- 1 , 2, 4 _トリァゾ —ルー 3—ィルチオ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] — 3, 4—ジヒ ドロ キナゾリン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000101_0002
実施例 3と同様の方法で、 6 _フルオロー 4 _ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナ ゾリン一 2—カルボン酸ェチルの代わりに参考例 54で得た 6—クロ口— 4—ォ キソ一 3, 4—ジヒ ドロー 2 _キナゾリンカルボン酸ェチルを用い、 標題化合物 を白色粉末として得た （78. 1 m g , 22%) 。
融点： 1 68— 1 7 1 °C
実施例 6
6—メチルー 4一ォキソ一N— [ (3— { [2— ( 1 H- 1 , 2， 4_トリァゾ —ルー 3—ィルチオ） ェチル] ォキシ） フエニル） メチル] — 3, 4—ジヒ ドロ キナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000102_0001
実施例 3と同様の方法で、 6 _フルオロー 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナ ゾリンー 2—力ルボン酸ェチルの代わりに参考例 55で得た 6—メチル一 4—ォ キソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボン酸ェチルを用い、 標題化合物 を黄色粉末として得た （5 1. 6m g, 2 7%) 。
融点： 1 84— 1 85°C
実施例 7
6—ァミノ一 4—ォキソ一 N— [ ( 3 - { [2— （ 1 H— 1， 2 , 4一 トリァゾ —ル一 3—ィルチオ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] — 3, 4—ジヒ ドロ キナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000102_0002
実施例 3と同様の方法で、 6—フルオロー 4一ォキソ _ 3， 4ージヒ ドロキナ ゾリン一 2—カルボン酸ェチルの代わりに参考例 56で得た 6—アミノー 4ーォ キソ一 3， 4—ジヒ ドロ— 2—キナゾリンカルボン酸ェチルを用い、 標題化合物 を黄色粉末として得た （ 1 80mg, 48%) 。
融点： 1 64— 1 67 °C
実施例 8
5， 6—ジフルオロー 4一ォキソ一N— [ (3— { [2— ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾ一ルー 3—ィルチオ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] 一 3， 4一 ジヒ ドロキナゾリン _ 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000103_0001
実施例 3と同様の方法で、 6 _フルオロー 4一ォキソ _ 3， 4ージヒ ドロキナ ゾリン一 2—力ルボン酸ェチルの代わりに参考例 57で得た 5, 6—ジフルォロ - 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボン酸ェチルを用い、 標 題化合物を黄色粉末として得た （59. Omg, 33%) 。
融点： 1 65 _ 1 68 °C
実施例 9
5—メチル一 4—ォキソ一 N— [ ( 3— に [ 2— ( 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾ —ル一 3—ィルチオ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] — 3, 4—ジヒ ドロ キナゾリン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000103_0002
実施例 3と同様の方法で、 6—フルオロー 4—ォキソ _ 3， 4ージヒ ドロキナ ゾリン— 2—力ルボン酸ェチルの代わりに参考例 58で得た 5—メチル— 4—ォ キソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン— 2—カルボン酸ェチルを用い、 標題化合物 を黄色粉末として得た （75. Omg , 40%) 。
融点： 1 3 7— 1 39°C
実施例 10
5—フルォロ _ 4—ォキソ一N— [ ( 3 - { [ 2 - ( 1 H- 1 , 2, 4—トリア ゾ一ル一 3—ィルチオ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] — 3， 4一ジヒ ド 口キナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000104_0001
実施例 3と同様の方法で、 6—フルオロー 4 _ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナ ゾリン一 2—力ルボン酸ェチルの代わりに参考例 59で得た 5—フルオロー 4― ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—力ルボン酸ェチルを用い、 標題化合 物を黄色粉末として得た （ 1 1 Om g , 59%) 。
融点： 1 64— 1 67 °C
実施例 1 1
4—ォキソ一 N— [ (3— { [2— ( 1 H— 1， 2 , 4—トリァゾ一ル一 3—ィ ルチオ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000104_0002
実施例 3と同様の方法で、 6—フルオロー 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナ ゾリンー 2 _カルボン酸ェチルの代わりに参考例 60で得た 4一ォキソ一 3， 4 —ジヒ ドロチェノ [2， 3- d] ピリ ミジン _ 2—カルボン酸ェチルを用い、 標 題化合物を白色粉末として得た （1 02mg， 2 7%) 。
融点： 2 1 6 _ 2 1 9。C
実施例 1 2 5—メチル一 4—ォキソ一N— [ (3— { [2— ( 1 H - 1 , 2 4 - トリァゾ ール一 3—ィルチオ） ェチル] ォキシ } フヱニル） メチル] _ 3 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000105_0001
実施例 3と同様の方法で、 6—フルオロー 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナ ゾリン— 2 _カルボン酸ェチルの代わりに U S 40546 56に記載の方法で得 た 5—メチル一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン 一 2一力ルボン酸ェチルを用レ 標題化合物を白色粉末として得た （82. g , 44%) 。
融点： 1 78 _ 1 79 °C
実施例 1 3
6—メチルー 4—ォキソ一N- [ (3— { [2 - ( 1 H- 2 , 4 - トリァゾ
—ル一 3—ィルチオ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] — 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000105_0002
実施例 3と同様の方法で、 6 _フルオロー 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナ ゾリン— 2 _カルボン酸ェチルの代わりに B E 8598 1 8等に記載の方法で得 た 6—メチル一 4—ォキソ _ 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン _ 2—カルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （ 225 mg 6 1 %) 。
融点： 202— 205 °C
実施例 14
5， 6—ジメチル一 4一ォキソ一 N— [ (3— { [2— ( 1 H- 1 ,
リアゾ一ルー 3—ィルチオ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] ―
ヒ ドロチェノ [2, 3— d ] ピリミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000106_0001
実施例 3と同様の方法で、 6—フルオロー 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナ ゾリン一 2—力ルボン酸ェチルの代わりに U S 4054656等に記載の 法で 得られる 5, 6 _ジメチルー 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 2—カルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得 た （30. 3 m g , 8 %) 。
融点： 1 98 _ 200°C
実施例 1 5
6—シァノー 4一ォキソ一N— [ (3— { [3— （ 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ —ルー 3—ィルチオ） プロピル] ォキシ } フエニル） メチル] —3， 4—ジヒ ド 口キナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000106_0002
参考例 5 1で得た 6—シァノー 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2 一力ルボン酸ェチル （ 200 m g， 0. 822 mm o 1 ) と参考例 7で得た 1 _ { 3 - [ (3— { [1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾ 一ルー 3—ィル] チォ } プロピル） ォキシ] フエ二ル} メタンァミン （708m g， 1. 4 Ommo 1 ) の DMA ( 1 OmL) 溶液を 1 00°Cで 1 2時間攪拌し た。 反応混合物を減圧留去後、 残渣のジクロロメタン溶液を酸性樹脂 （MP— T s〇H : l O Omg) で処理し、 1. 05 gの茶色油状物を得た。 油状物をジク ロロメタン （ 1 0mL) に溶解し、 室温でトリフルォロ酢酸 （3mL) と トリエ チルシラン （0. 1 38mL, 0. 863 mm o 1 ) を加え、 そのまま 1時間攪 拌した。 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一を用いて精製し （30%〜 1 00%酢酸ェチル へキサン） 、 得た粉末を酢酸 ェチル中に懸濁して 90°Cで 1時間加熱攪拌し、 標題化合物を白色粉末として得 た （ 1 89 m g , 50%) 。
融点： 1 96— 1 97 °C
実施例 1 6
5—メチル一 4一ォキソ一N— [ (3 - { [3- (1 H- 1 , 2， 4一 ト リァゾ —ルー 3—ィルチオ） プロピル] ォキシ } フエニル） メチル] — 3, 4_ジヒ ド ロチエノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000107_0001
実施例 1 5と同様の方法で、 6 _シァノ一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナ ゾリン— 2—力ルボン酸ェチルの代わりに US 4054656に記載の方法で得 た 5—メチル一4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン 一 2—力ルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （ 1 7 1 mg,
45 %) 。
融点： 1 78— 1 79 °C 実施例 1 7
6—シァノー 4—ォキソ _N— [ (3— { [4一 ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾ —ル— 3—ィルチオ） ブチル] ォキシ } フエニル） メチル] 一 3， 4ージヒ ドロ キナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000108_0001
実施例 1 5と同様の方法で、 1— { 3— [ (3 - { [ 1— (トリフエ二ルメチ ノレ） - 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ一ル一 3—ィル] チォ } プロピル） ォキシ] フエ二ル} メタンァミンの代わりに参考例 1 1で得た 1 _ { 3— [ (4— { [ 1 - (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2， 4— トリアゾール— 3 _ィル] チ ォ} プチル） ォキシ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を淡黄色粉末 として得た （244m g, 64%) 。
融点： 1 73— 1 7 7 °C ,
実施例 1 8
5—メチルー 4一ォキソ一N— [ (3— { [4— (1 H— 1 , 2， 4— トリァゾ —ル一3—ィルチオ） ブチル] ォキシ } フエニル） メチル] 一 3， 4—ジヒ ドロ
Figure imgf000108_0002
実施例 1 5と同様の方法で、 6—シァノー 4 _ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナ ゾリン— 2—カルボン酸ェチルの代わりに U S 4054656に記載の方法で得 られる 5—メチル一 4—ォキソ _ 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミ ジン一 2—力ルボン酸ェチルを用い、 1— { 3— [ (3— { [ 1— (トリフエ二 ルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾ一ルー 3—ィル] チォ } プロピル） ォ キシ] フエ二ル} メタンァミンの代わりに参考例 1 1で得た 1— { 3— [ (4— { [ 1 - (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2 , 4 _ トリァゾールー 3—ィ ル] チォ } プチル） ォキシ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を淡黄 色粉末として得た （2 3 2m g, 48%) 。 '
融点： 1 6 1 _ 1 6 3 °C
実施例 1 9
4—ォキソ一 N— [ ( 2— { [2— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—ィ ルチオ） ェチル] ォキシ } ピリジン一 4一ィル） メチル] 一 3， 4—ジヒ ドロキ ナゾリン _ 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000109_0001
J o u r n a l o f O r g a n i c C h em i s t r y ( 1 9 8) ， 4 3 ( 2 3) ， 4 48 5 _ 7等に記載の方法で得た 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ド 口— 2—キナゾリンカルボン酸ェチル （20 Om g, 0. 9 1 7 mm o 1 ) 、 参 考例 1 8で得た 1一 （2— { [2- ( 1 H— 1 , 2, 4 _トリァゾールー 3—ィ ルチオ） ェチル] ォキシ } ピリジン一 4 _ィル） メタンァミン塩酸塩 （3 4 3m g , 1. 1 9 mm o 1 ) 及びジイソプロピルェチルァミン （4 6 2 m g , 3. 5 7 mm ο 1 ) の DMA ( 5 m L ) 懸濁液を 9 0°Cで 1 5時間攪拌した。 室温まで 冷却後、 生じた固体を濾取し、 エタノールで冼浄した。 得た粗粉末をエタノール から再結晶して、 標題化合物を白色粉末として得た （ 1 3 5 m g， 3 5%) 。 融点： 1 8 7 _ 1 8 9 °C 実施例 20
6—シァノ一 4一ォキソ一N_ [ (2— { [ 2 - ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾ ール _ 3—ィルチオ） ェチル] ォキシ } ピリジン— 4一ィル） メチル] 一 3， 4 ージヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000110_0001
実施例 1 9と同様の方法で、 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 5 1で得た 6 _シァノ一4—ォキソ— 3, 4 —ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末と して得た （2 1. 9m g， 6%) 。
融点： 225— 230 °C
実施例 2 1
5—メチル一 4—ォキソ一 N— [ (2— { [ 2 - ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾ —ル— 3—ィルチオ） ェチル] ォキシ } ピリジン一 4一ィル） メチル] — 3, 4 ージヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000110_0002
工程 1
実施例 1 9と同様の方法で、 4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロー 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに US 4054656に記載の方法で得た 5—メチル —4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボ ン酸ェチルを用い、 1— (2— { [2— ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾ一ル一 3 ーィルチオ） ェチル] ォキシ } ピリジン一 4一ィル） メタンァミン塩酸塩の代わ りに参考例 20で得た 1 _ { 2— [ (2— { [ 1— (トリフエニルメチル） ー 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾ一ルー 3—ィル] チォ } ェチル） ォキシ] ピリジン— 4ーィル } メタンアミンを用い、 5—メチルー 4一ォキソ一N— ( { 2 - [ (2 一 { [1— (卜リフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾ一ル一 3—ィ ノレ] チォ } ェチル） ォキシ] ピリジン一 4ーィル } メチル） 一 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2 _カルボキサミ ドを白色粉末として得た (85 m g , 20%) 。
工程 2
5—メチルー 4—ォキソ一N— ( ( 2— [ (2— {.[ 1— (トリフエ二ルメチ ノレ） - 1 H- 1 , 2, 4— ト リァゾ一ルー 3 _ィル] チォ } ェチル） ォキシ] ピ リジン一4—ィル } メチル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジ ン— 2—カルボキサミ ド （395. 0 m g , 0. 576 mm o 1 ) 、 トリェチル シラン （0. 097mL， 0. 605 mm o 1 ) 及び卜リフルォロ酢酸 （3. 0 mL) のジクロロメタン （ l OmL) 溶液を室温で 2時間攪拌した。 反応混合物 を减圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルー I P Eから結晶化して、 標題化合物を白色 粉末として得た （53. 6 m g , 2 1%) 。
融点： 1 63— 1 6 5°C
実施例 22
4ーォキン一 N— [ (2— { [3— ( 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾ一ルー 3—ィ ノレ） プロピル] ォキシ } ピリジン一 4一ィル） メチル] — 3, 4—ジヒ ドロキナ ゾリンー 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000112_0001
J o u r n a l o f O r g a n i c C h em i s t r y ( 1 9 78) , 43 (23) ， 4485 - 7等に記載の方法で得た 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ド 口 _ 2—キナゾリ ンカルボン酸ェチル （25. Omg, 0. 1 1 mm o 1 ) 、 参 考例 28で得た 1一 [2— ( { 3 - [1— (トリフエニルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ル _ 3—ィル] プロピル） ォキシ） ピリジン一 4—ィル] メ タンアミン （28. Omg, 0. 069 mm o 1 ) 及びジイソプロピルェチルァ ミン （ 1 59mg, 1. 20 mm o 1 ) のェタノ一ル （ 3 m L ) 懸濁液を 80°C で 1 5時間攪拌した。 室温まで冷却後、 生じた固体を濾取し、 エタノールで洗浄 した。 粗結晶に 4 N塩酸及び酢酸ェチルを加え、 室温で 2時間攪拌した。 混合物 に水を加え、 水層を飽和重曹水で弱酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で冼浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得た粗結晶をエタノー ルから再結晶して、 標題化合物を白色粉末として得た （28. Omg, 60%) 。 融点： 209— 2 1 2 °C
実施例 23
6—シァノ一4—ォキソ一N— [ ( 2 - { [3— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾ —ル— 3_ィル） プロピル] ォキシ } ピリジン一 4 _ィル） メチル] — 3, 4— ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサミ ド
0
Figure imgf000112_0002
実施例 22と同様の方法で、 4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 5 1で得た 6—シァノ一4—ォキソ一 3， 4 ージヒ ドロキナゾリン— 2—カルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末と して寻た （8 7. Omg， 32%) 。
融点： 2 1 4— 2 1 8°C
実施例 24
5—メチルー 4—ォキソ一N— [ (2— { [3— ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾ ール一 3 _ィル） プロピル] ォキシ } ピリジン一 4—ィル） メチル] — 3, 4— ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000113_0001
実施例 22と同様の方法で、 4 _ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロー 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに U S 4.054656に記載の方法で得た 5 _メチル 一 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリ ミジン一 2—カルボ ン酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （75. 3mg， 33%) 。 融点： 200— 203 °C
実施例 25
6 _シァノ一 4 _ォキソ _N_ [ ( 3 - { [2— ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾ ール一 3_ィルォキシ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] — 3, 4_ジヒ ド 口キナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000114_0001
実施例 2 2と同様の方法で、 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 5 1で得た' 6—シァノ— 4一ォキソ一 3 ' 4 ージヒ ドロキナゾリン _ 2—力ルボン酸ェチルを用い、 1— [2— ( { 3 - [ 1 一 （トリフエニルメチル） — 1 H— 1 , 2， 4一 トリァゾ一ルー 3—ィル] プロ ピル } ォキシ） ピリジン一 4一ィル] メタンァミンの代わりに参考例 3 2で得た 1 - { 3 - [ (2— { [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4一トリ ァゾール一 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を黄色粉末として得た （3 1. 7m g, 1 2%) 。
融点： 1 8 4— 1 8 9。C
実施例 2 6
5—メチル一 4—ォキソ一N— [ ( 3 - { [2— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ —ル一 3—ィルォキシ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] — 3 , 4—ジヒ ド ロチエノ [2 , 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000114_0002
実施例 2 2と同様の方法で、 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロー 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに U S 4 0 5 4 6 5 6に記載の方法で得た 5—メチル 一 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチエノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボ ン酸ェチルを用い、 1 _ [2— ( { 3 - [ 1— (トリフヱニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4— トリアゾール _ 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4ーィ ル] メタンァミンの代わりに参考例 32で得た 1— { 3— [ ( 2 - { [ 1 - (ト リフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4 _トリァゾ一ルー 3 _ィル] ォキシ } ェ チル） ォキシ] フヱニル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得 た （ 1 26mg, 79%) 。
融点： 225— 227 °C
実施例 27
4_ォキソ一 5— (2—チェニル） 一 N— [ (3— { [2— ( 1 H- 1 , 2， 4 一 ト リァゾ—ル一 3—イ ノ ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] — 3, 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000115_0001
実施例 22と同様の方法で、 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 3 9で得た 4—ォキソ— 5 _ ( 2—チェ二 ノレ） 一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボン酸ェチ ルを用い、 1— [2— ( { 3 - [1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾ一ル一 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4一ィル] メタン ァミンの代わりに参考例 32で得た 1— { 3— [ (2— { [ 1— (トリフエニル メチル） — 1 H— 1 , 2， 4— 卜リアゾ一ルー 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキ シ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （ 1 49 m g , 46 %) 。
融点： 1 62— 1 64°C
実施例 28 5—フラン一 2—ィルー 4—ォキソ一 N— [ (3— { [2— （ 1 H— 1 , 2' 4 一トリァゾ一ルー 3—ィルォキシ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] 一 3, 4ージヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000116_0001
H
実施例 22と同様の方法で、 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 40で得た 5—フラン一 2—ィルー4—ォキ ソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボン酸ェチル を用い、 1一 [2— ( { 3 - [ 1 - (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4 —トリァゾ—ルー 3 _ィル] プロピル ォキシ） ピリジン一 4—ィル] メタンァ ミンの代わりに参考例 32で得た 1— { 3— [ (2— { [ 1一 （トリフエニルメ チル） — 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ル— 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキ シ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （23. Omg, 7%) 。
融点： 1 42— 1 43 °C
実施例 29
5— （シァノメチル） 一 4—ォキソ一N— [ (3— { [2— ( 1 H- 1 , 2, 4 一トリァゾ一ルー 3 _ィルォキシ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000117_0001
実施例 22と同様の方法で、 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 6 1で得た 5—シァノメチル—4—ォキソー 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボン酸ェチルを用 レ、、 1— [2— ( { 3 - [ 1 - (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2 , 4—ト リアゾ一ルー 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン _ 4一ィル] メタンァミン の代わりに参考例 3 2で得た 1一 { 3— [ (2— { [ 1— (トリフエ二ルメチ ル） _ 1 H— 1 , 2， 4一 トリァゾ一ル— 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （85. 4m g， 38%) 。
融点 ： 26 2— 263 °C ,
実施例 30
4—ォキソ一N— [ (3 - { [ (1 H- 1 , 2， 4—トリァゾ一ル一 3—ィルメ チル） ォキシ] メチル } フエニル） メチル] — 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン _ 2 —カルボキサミ ド
〇
Figure imgf000117_0002
実施例 2 2と同様の方法で、 1— [2— （ { 3— [ 1— （トリフエニルメチ ル） 一 1 H— 1 , 2， 4一 トリァゾール— 3—ィル] プロピル） ォキシ） ピリジ ン一 4一ィル] メタンァミンの代わりに参考例 38で得た 1— { 3— [ ( { [1 一 （トリフエニルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ル一 3—ィル] メチ ノレ } ォキシ） メチル] フユ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末と して得た （66. Om g , 1 8%) 。
融点： 1 94— 1 97。C
実施例 3 1
6—シァノ一 4—ォキソ一 N— [ ( 3 - { [ '( 1 H- 1 , 2 , 4— トリァゾ一ル 一 3 _ィルメチル） ォキシ] メチル } フエニル） メチル] — 3, 4—ジヒ ドロキ ナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000118_0001
実施例 22と同様の方法で、 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 5 1で得た 6_シァノ _4ーォキソー 3, 4 —ジヒ ドロキナゾリン一 2 _カルボン酸ェチルを用い、 1— [2— ( { 3— [ 1 一 （トリ フエニルメチル） _ 1 H— 1 , 2, 4— トリアン'一ル一 3—ィル] プロ ピル） ォキシ） ピリジン一4—ィル] メタンァミンの代わりに参考例 38で得た 1 - { 3 - [ ( { [ 1 - (トリ フエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾ —ル _3_ィル] メチル } ォキシ） メチル] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標 題化合物を白色粉末として得た （20m g， 6%) 。
融点： 203— 205 °C
実施例 32
6—シァノ一 4 _ォキソ一N— [ (3— { [3— ( 1 H- 1 , 2 , 4— トリァゾ ール一 3—ィル） プロノ ノィル] ァミノ） フエニル） メチル] — 3, 4—ジヒ ド 口キナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000119_0001
工程 1
参考例 45で得た N— [ (3—ァミノフエニル） メチル] — 6—シァノ一4— ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサミ ド （ 1 20 m g， 0. 376 mmo 】） 、 参考例 25で得た 3— [ 1 _ (トリフエニルメチル） 一 1 H 一 1， 2 , 4 _トリァゾ一ル— 3—ィル] プロパン酸 ( 1 52 m g , 0. 396 mm o 1 ) 、 1 - [ 3 - (ジメチルァミノ） プロピル] 一 3—ェチル一カルポジ ィミ ド塩酸塩 （ 1 06 m g , 0. 554 mm o 1 ) 、 及び 1―ヒ ドロキシベンゾ トリァゾ一ル （74. 9 m g , 0. 554mmo l ) の DMF ( 5 m L) 溶液を 40°Cで 1 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 生じた 固体を濾取し、 水及び I PEで洗浄後乾燥して、 6—シァノー 4一ォキソ一N— { [3— ( { 3 - [1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2， 4— トリァゾ —ル一 3 _ィル] プロパノィル} ァミノ） フエニル] メチル } — 3 , 4 _ジヒ ド 口キナゾリン一 2—カルボキサミ ドを白色粉末として得た （ 232. Omg, 8 6%) 。
工程 2
6—シァノ _ 4 _ォキソ一 N— { [3— ( { 3 - [ 1— (ト リ フエ二ルメチ ノレ） - 1 H- 1 , 2， 4 _トリァゾ一ル一 3 _ィル] プロパノィル} ァミノ） フ ェニル] メチル } 一 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサミ ド （ 2 1 5 mg, 0. 3 1 4mmo 】 ） 、 トリェチルシラン （0. 053mL, 0. 330 mm o 1 ) 及びトリフルォロ酢酸 （2mL) のジクロ口メタン溶液 （ 3 m L) を 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣を I PEで結晶化し、 得 た粉末をエタノールから再結晶して、 標題化合物を白色粉末として得た （98. 6m g, 7 1 %) 。
融点： 298— 30 1 °C
実施例 33
5 _メチル一 4—ォキソ一 N— [ (3— { [3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ ール一 3—ィル） プロパノィル] アミノ } フエニル） メチル] 一 3， 4_ジヒ ド ロチエノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000120_0001
H
実施例 32と同様の方法で、 N_ [ (3—ァミノフエニル） メチル] 一 6—シ ァノ一4一ォキソ _ 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサミ ドの代わり に参考例 48で得た N— [ (3—ァミノフエ二ル） メチル] _ 5—メチル一4— ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ドを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （63. Omg， 43%) 。
融点： 248— 250 °C
実施例 34
6—シァノ一 4一ォキソ一N— [ (3 - { [ ( 1 H- 1 , 2, 4— 卜リアゾ一ル — 3—ィルァセチル） ァミノ] メチル } フエニル） メチル] — 3, 4—ジヒ ドロ キナゾリン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000120_0002
参考例 47で得た N_ { [3- (アミノメチル） フエニル] メチル } —6—シ ァノ _ 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサミ ド塩酸塩 ( 1 70 m g , 0. 460 mm o 1 ) 、 参考例 1 5で得た 1 H— 1 , 2， 4—ト リァゾ一ルー 3—ィル酢酸 （70. 0 m g , 0. 55 1 mmo l ) 、 ジイソプロ ピルェチルァミン （0. 079mL， 0. 460 mm o 1 ) 、 1一 [ 3 _ (ジメ チルァミノ） プロピル ] _ 3—ェチル—カルポジイミ ド塩酸塩 （ 1 06 m g , 0. 550mm o 1 ) 及び 1—ヒ ドロキシべンゾトリアゾ一ル （ 74. 0 m g , 0. 550mm o 1 ) の DMF ( 1 0m L) 溶液を 40°Cで 1 5時間攪拌した。 反応 混合物を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 生じた固体を濾取し、 水及び I P£で洗 浄後乾燥した。 得た粗結晶を酢酸ェチル— I PEで再結晶して、 標題化合物を白 色粉末として得た （49. 4m g, 24%) 。
融点： 20 7— 208 °C
実施例 35
5 _メチル一 4一ォキソ一N— [ ( 3 - { [ ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾ一ル — 3—ィルァセチル） ァミノ] メチル } フエニル） メチル] 一 3， 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000121_0001
実施例 34と同様の方法で、 N— { [3— (アミノメチル） フヱニル] メチ ル} _ 6—シァノ _ 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサ ミ ド塩酸塩の代わりに参考例 50で得た N— { [3 - (アミノメチル） フエ二 ル] メチル } — 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド塩酸塩を用い、 標題化合物を白色粉末とし て得た （ 1 5 1 m g , 53%) 。 融点： 25 1— 2 53°C
実施例 36
6—シァノ一 4—ォキソ一N— [ ( 3 - { [ ( 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾ一ル ー 3—ィルカルボニル） ァミノ] メチル } フエニル） メチル] 一 3, 4_ジヒ ド 口キナゾリ ン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000122_0001
工程 1
実施例 34と同様の方法で、 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾ一ルー 3—ィル酢酸 の代わりに参考例 35で得た 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4 - トリァゾールー 3—カルボン酸を用い、 6—シァノ _ 4—ォキソ一N— ( { 3 - [ ( { [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2, 4— トリァゾール一 3 - ィル] カルボエル） ァミノ） メチル] フエ二ル} メチル） 一 3, 4—ジヒ ドロキ ナゾリン一 2—カルボキサミ ドを白色粉末として得た （45 Omg, 6 7%) 。 1 H-NMR (300MH z , DM S O- d 6) δ : 4. 40 ( 2 H, d， J = 6. 2 H z ) , 4. 46 ( 2 H, d , J = 6. 4 H z ) , 7. 02 - 7. 1 2 ( 6 H, m) , 7. 1 8- 7. 32 (4 H, m) , 7. 36 - 7. 44 ( 9 H, m) , 7. 86 ( 1 H, d， J = 8. 5H z) , 8. 2 1 ( 1 H, d, J = 8. 5H z) , 8. 27 ( 1 H, s) , 8. 53 ( 1 H, s) ， 9. 1 1 ( 1 H, t , J = 6. 3 H z ) , 9. 64 ( 1 H, t , J = 6. 1 H z) , 1 2. 76 ( 1 H, 工程 2
6—シァノー 4 _ォキソ一N— ( { 3 — [ ( { [ 1 _ (トリフエニルメチル） - 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ一ル— 3—ィル] カルボ二ル} ァミノ） メチル] フエ二ル} メチル） 一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 2—カルボキサミ ド （42 0 m g , 0. 626 mm o 1 ) 、 トリェチルシラン （0. 1 05mL， 0. 65 7 mm o 1 ) 及びトリフルォロ酢酸 （ 3 m L) のジクロロメタン溶液 （ 1 0m L) を室温で 30分攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣を I PEで結晶化 し、 得た粉末をエタノール中に懸濁して 2時間加熱攪拌し、 標題化合物を白色粉 末として得た （ 1 1 3 m g , 42%) 。
融点： 2 1 8— 2 1 9 °C
実施例 37
5 _メチル一 4—ォキソ一 N— [ ( 3 - { [ ( 1 H- 1 , 2, 4_トリァゾ一ル — 3—ィルカルボニル） ァミノ] メチル } フエニル） メチル] — 3, 4—ジヒ ド ロチエノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000123_0001
工程 1
実施例 34と同様の方法で、 N— { [ 3 - (アミノメチル） フエニル] メチ ノレ） 一 6—シァノ一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリ、ン一 2—カルボキサ ミ ド塩酸塩の代わりに参考例 50で得た N _ { [ 3 - (アミノメチル） フエ二 ノレ] メチル } — 5—メチル _ 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド塩酸塩を用い、 1 H— 1 , 2, 4—トリア ゾ一ル— 3—ィル酢酸の代わりに参考例 35で得た 1— (トリフエニルメチル） - 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ一ル一 3—カルボン酸を用い、 5—メチル一4— ォキソ一 N— ( { 3 - [ ( { [ 1 - (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2, 4 一トリァゾ—ル一 3 _ィル] カルボ二ル} ァミノ） メチル] フエ二ル} メチル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ドを白 色粉末として得た （ 59 7 m g , 90%) 。 1 H- NMR ( 3 0 0 MH z , DMS O- d 6) δ ： 4. 3 0— 4. 5 0 ( 4 H, m) , 7. 0 3 - 7. 1 2 (6 H, m) , 7. 1 6— 7. 3 1 ( 5 H, m) ， 7. 3 5— 7. 4 5 ( 9 H, m) , 8. 2 8 ( 1 H, s ) ， 9. 1 1 ( 1 H, t , J = 6. 2 H z ) , 9. 6 0 ( 1 H, t , J = 6. 2 H z ) , 1 2. 2 6 ( 1 H, s ) .
工程 2
5—メチル一 4—ォキソ一 N— ( { 3 - [ ズ { [ 1 - (トリフエニルメチル） - 1 H - 1 , 2 , 4— トリァゾ一ル一 3—ィル] カルボ二ル} ァミノ） メチル] フエ二ル} メチル） 一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2— カルボキサミ ド （ 5 6 5. 0 m g , 0. 8 4 9 mm o l ) 、 ト リェチルシラン (0. 1 4 2 m L, 0. 8 9 1 mm o 1 ) 及びトリフルォロ酢酸 （ 3 m L) のジ クロロメタン溶液 （ 1 0 m L) を室温で 3 0分攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮 し、 残渣を I P Eで結晶化し、 得た粉末をエタノール中に懸濁して 2時間加熱攪 拌し、 標題化合物を白色粉末として得た （3 5 9 m g , 9 9 %) 。
融点： 2 9 0— 2 9 1 °C
実施例 3 8
6—シァノ一 4—ォキソ一 N— ( { 3 - [ ( 1 H- 1 , 2， 4一 トリァゾ一ルー 3—ィルカルボニル） ァミノ] フエ二ル} メチル） 一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000124_0001
実施例 3 2の工程 1 と同様の方法で、 3 _ [ 1 ( ト リ フエ二，
H- 1 , 2， 4 _ トリァゾ一ルー 3—ィル] プロ 酸の代わりに参考例 3 5で 得た 1 _ ( トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ルー 3—カル ボン酸を用い、 6—シァノ _ 4一ォキソ一N— { [3— ( { [ 1 - ( ト リフエ二 ルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4 _ ト リァゾール— 3—ィル] カルボ二ル} アミ ノ） フエニル] メチル } — 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサミ ドを 白色粉末として得た （627 m g, 95%) 。
工程 2
実施例 32の工程 2と同様の方法で、 6—シァノー 4一ォキソ _N— { [3— ( { 3 - [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾ一ル一 3 —ィル] プロパノィル} ァミノ） フヱニル] メチル } 一 3, 4—ジヒ ドロキナゾ リ ン一 2 _カルボキサミ ドの代わりに 6—シァノ一 4 _ォキシ一 N— { [3— ( { [ 1 _ (トリフエニルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ルー 3—ィ ノレ] カルボ二ル} ァミノ） フエニル] メチル } — 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一
2—カルボキサミ ドを用い、 標題化合物を白色粉末と して得た （355 mg, 9 5%) 。
融点： 32 1— 322。C
実施例 39
5—メチル一 4—ォキソ一 N— ( { 3 - [ ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾ一ル一
3—ィルカルボニル） ァミノ ] フエ二ル} メチル） 一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000125_0001
工程 1
実施例 3 2の工程 1と同様の方法で、 N— [ (3—ァミノフエニル） メチル] — 6—シァノー 4—ォキソ _ 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—力ルポキサミ ド の代わりに参考例 48で得た N— [ (3—ァミノフエニル） メチル] _ 5—メチ ノレ一 4—ォキン一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d」 ピリ ミジン一 2—カル ボキサミ ドを用い、 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2， 4— トリァゾ —ル— 3—カルボン酸の代わりに参考例 35で得た 1 _ (トリフエニルメチル） - 1 H- 1 , 2 , 4— トリァゾ一ル一 3—カルボン酸を用い、 5—メチル一4— ォキソ一 N— { [3— ( { [1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ルー 3 _ィル] カルボ二ル} ァミノ） フエニル] メチル } - 3 , 4— ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ドを白色粉末とし て得た （5 75 m g, 88%) 。
工程 2
実施例 32の工程 2と同様の方法で、 6—シァノ _4一ォキソ一 N— { [3— ( { 3 - [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ル一 3 —ィル] プロパノィル} ァミノ） フエニル] メチル } — 3, 4—ジヒ ドロキナゾ リン一 2 _カルボキサミ ドの代わりに 5 _メチル一 4—ォキソ一N— { [3— ( { [ 1 _ (トリフエニルメチル）. - 1 H- 1 , 2， 4_ トリァゾ一ル一 3—ィ ノレ] カルボ二ル} ァミノ） フエニル] メチル } — 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン _ 2—カルボキサミ ドを用レ、、 標題化合物を白色粉末として 得た （ 339 m g , 99%) 。
融点： 30 1 _ 302 °C
実施例 40
4_ォキソ一N— [ ( 3 - { [4—ォキソ一4— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾ ール一 3—ィルァミノ） ブチル] ォキシ } フエニル） メチル] — 3, 4—ジヒ ド 口キナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000127_0001
参考例 4 4で得た 4一 { [3 - ( { [ (4—ォキソ一 3 4—ジヒ ドロキナゾ リン一 2—ィル） カルボニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ） ブタン酸 ( 1 00 m g , 0. 2 6 2 mm o 1 ) , 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾ一ル一 3— ァミン （ 2 6. 4 m g , 0. 3 1 4 mm o 1 ) 、 1 - [ 3 - (ジメチルァミノ） プロピル ] — 3 _ェチル—カルボジイ ミ ド塩酸塩 （ 6 0. 3 m g , 0. 3 1 4m m o 1 ) 、 及び 1—ヒ ドロキシベンゾ トリァゾーノレ （4 2. 5 m g , 0. 3 1 4 mm o 1 ) の DMF ( 5 m L) 溶液を 4 0 °Cで 5時間攪拌した。 反応混合物に水 を加え、 生じた固体を濾取し、 水及び I P Eで洗浄後乾燥して、 標題化合物を白 色粉末として得た （8 5. Om g, 7 3%) 。
融点： 1 8 9— 1 90 °C
実施例 4 1
4 - [ ( { [4—ォキソ一 2— ( { [ ( 2 - { [3 - ( 1 H- 1 , 2, 4— トリ ァゾ一ル— 3—ィル） プロピル] 才キシ } ピリジン一 4一ィル） メチル] アミ ノ } カルボニル） 一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 5—ィ ル] メチル } ォキシ） メチル] 安息香酸ェチル
0
Figure imgf000127_0002
工程
実施例 22と同様の方法で、 4—ォキソ _ 3， 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 6 2で得た 5— { [ ( { 4 - [ (ェチルォキ シ） カルボニル] フエニル } メチル） ォキシ] メチル } 一 4 _ォキソ一 3， 4一 ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2—力ルボン酸ェチルを用い、 4— { [ ( {4 _ォキソ _ 2_ [ ( { [2 - ( { 3 - [1— (トリフエニルメチル） - 1 H- 1 , 2, 4 _トリァゾ一ルー 3 _ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4一ィル] メチル } ァミノ） カルボニル ] 一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 5—ィル } メチル） ォキシ] メチル } 安息香酸ェチルを白色粉 末として得た （ 70 1 m g , 86%) 。
1 H-NMR (300MH z , DMSO— d 6) 5 : 1. 3 2 (3 H， t , J = 7. 1 H z) , 2. 05 (2 H， t t , J = 6. 9， 6. 9 H z ) , 2. 76 ( 2 H, t , J = 7. 2 H z ) , 4. 22 ( 2 H, t , J = 6. 4H z) ， 4. 3 1 (2H, q , J = 7. 1 H z ) , 4. 4 1 ( 2 H, d， J = 6. 0 H z ) , 4. 75 ( 2 H, s ) , 4. 90 (2H， s ) ' 6. 69 ( 1 H, s ) , 6. 9 2 ( 1 H, d d， J = 5. 3， l ., 3 H z) ' 7. 00— 7. 07 (6 H， m) , 7. 32 - 7. 38 ( 9 H, m) , 7. 54 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 63 (1 H， s ) ， 7. 93 - 7. 98 ( 3 H, m) , 8. 07 ( 1 H, d, J = 5. 5H z) , 9. 69 ( 1 H, t , J = 6. 2H z) , 1 2. 43 ( 1 H， s ) .
工程 2
実施例 32の工程 2と同様の方法で、 6 _シァノ— 4 _ォキソ _N_ { [3— ( { 3— [ 1— （トリフエニルメチル） _ 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾールー 3 —ィル] プロパノィル} ァミノ） フエニル] メチル } - 3 , 4—ジヒ ドロキナゾ リン一 2—カルボキサミ ドの代わりに 4 _ ( [ ( {4—ォキソ一 2 - [ ( { [2 一 ( { 3 - [ 1 - (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾ一ルー 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン _ 4一ィル] メチル } ァミノ） カルボ二 ノレ] — 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 5—ィル } メチル） ォキシ] メチル } 安息香酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （2 0. 0 m g , 93%) 。
融点： 235— 238 °C
実施例 42
4— [ ( { [4一ォキソ一 2— ( { [ (2 - { [3- ( 1 H- 1 , 2， 4一 トリ ァゾ一ル— 3—ィル） プロピル] ォキシ } ビリジン一 4—ィル） メチル] アミ ノ } カルボニル） 一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 5—ィ ル] メチル } ォキシ） メチル] 安息香酸
Figure imgf000129_0001
実施例 4 1で得た 4一 [ ( { [4—ォキソ一 2_ ( { [ (2 - { [3— ( 1 H
— 1 , 2, 4— トリァゾ一ル _ 3 _ィル） プロピル] ォキシ } ピリジン一 4—ィ ノレ） メチル] アミノ } カルボニル） _ 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3- d] ピ リ ミジン— 5—ィル] メチル } ォキシ） メチル] 安息香酸ェチル （309mg， 0. 5 1 2 mm o 1 ) 、 4 N水酸化ナトリゥム水溶液 （0. 64mL, 2. 6 m mo 1 ) 、 THF (6mL) 、 メタノール （6mL) 、 水 （6mL) の混合物を 100°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を减圧濃縮し、 得た残渣に 1 N塩酸及び メタノールを加えて結晶化し、 酢酸ェチルから再結晶して、 標題化合物を白色粉 末として得た （ 22 1 m g， 75%) 。
融点： 206— 209 °C
実施例 43 N- [ ( 3 - ( [4一 （ヒ ドロキシァミノ） 一 4ーォキソブチル] ォキシ } フエ ニル） メチル] 一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2 _カルボキサミ K
Figure imgf000130_0001
参考例 4 4で得た 4一 { [ 3— ( { [ (4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナゾ リン一 2 —ィル） カルボニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ } ブタン酸 ( 9 0. O m g , 0. 2 3 6 mm o 】） の T H F ( 2 m L ) 溶液に DM F (0. 0 2 m L) と塩化ォキサリル （5 9. 9 m g , 0. 4 7 2 mm o 1 ) を 0°Cで加 え、 混合物を室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に 5 0%ヒ ドロキシルァミン水 溶液 （0. 5 m L) 、 t e r t—ブタノール （0. 5 mし） 及び TH F (0. 5 m L) の混合溶液を 0°Cで加え、 混合物を 1 5分攪拌した。 混合物を減圧濃縮し、 分取 H P L C (G I L S ON 2 1 5 L I QUD HAND L E R, 3 2 2 PU M P, U V/V I S - 1 5 6 , S H I S E I DO CA P C E L L P AC K C— 1 8 UG 1 2 0 S - 5 ( 2 0 mm φ X 5 0 mm) , 移動相：蒸留水 （0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） /ァセ トニト リル （0. 1 %トリフルォロ酢酸含 有） 、 グラジェン ト ：蒸留水/ァセ トニ ト リル = 9 0/ 1 0→0/ 1 0 0、 分取 時間： 1 0分、 流速： 2 5 m L/m i n、 検出波長： 2 2 0 n m) で精製して黄 色粉末を得た。 得た粉末を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 標題化合物を 淡黄色粉末として得た （8. O m g , 9 %) 。
融点： 1 6 4— 1 6 8。C
実施例 4 4
5 , 6—ジフルォロ一 4—ォキソ一 N— [ ( 3— { [ 2— ( 1 H— 1 , 2， 4— トリァゾ一ル— 3—ィルォキシ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] 一 3， 4 ージヒ ドロキナゾリン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000131_0001
工程 1
参考例 3 2で得た 1 _ { 3— [ (2— { [ 1— (トリフエニルメチル） ― 1 H - 1 , 2， 4一 トリァゾ一ルー 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メタンァミン （300m g , 1. 1 8 mm o 1 ) 及び参考例 5 7で得た 5 , 6— ジフルオロー 4ーォキソ一 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 2—力ルボン酸ェチル ( 5 6 2 m g , 1. 1 8 mm o 1 ) のェタノール （ 1 0 m L) 懸濁液を 80°Cで 1 2時間攪拌した。 熱時に不溶物をろ去し、 ろ液を室温まで放冷した。 析出した 固体をグラスフィルタ一上でろ取し、 得られた固体をジェチルェ一テルで洗浄し て、 5， 6—ジフルオロー 4一ォキソ一N— ( { 3 - [ (2— { [ 1 - (トリフ ェニルメチル） _ i H— l , 2， 4— トリァゾ一ル一 3 _ィル] ォキシ } ェチ ノレ） ォキシ] フエ二ル} メチル） 一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキ サミ ドを淡黄色粉末として得た （ 3 3 0 m g , 4 1 %) 。
工程 2
工程 1で得た 5 , 6—ジフルオロー 4 _ォキソ一N— ( {、3— [ (2— { [ 1 — (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4 _ トリァゾ一ルー 3—ィル] ォキ シ} ェチル） ォキシ] フエ二ル} メチル） 一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2— カルボキサミ ド （70m g , 0. 1 0 2 mm o 1 ) のジクロロメタン （ 1 m L) 溶液に、 室温でトリフルォロ酢酸 （0. 30m L) と トリエチルシラン （0. 0 2 OmL, 0. 1 2 3 mmo 1 ) を加え、 そのまま 1時間攪拌した。 反応混合物 を減圧濃縮し、 残渣をジェチルエーテルから結晶化して標題化合物を淡黄色粉末 として导た （3 8 m g , 8 4%) 。
融点： 20 5— 2 0 7 °C
実施例 4 5 6 _フルォロ一 4—ォキソ一N— [ (3— { [ 2 - ( 1 H— 1 , 2， 4— トリア ゾ一ル一 3—ィルォキシ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] — 5— { [ (3 ― { [2— ( 1 H- 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—ィルォキシ） ェチル] ォキ シ} フエニル） メチル] ァミノ） 一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキ サミ ド
Figure imgf000132_0001
参考例 3 2で得た 1— { 3— [ (2— { [ 1 - (トリフエ-ルメチル） ― 1 H — 1， 2, 4 _ トリァゾ一ル— 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メタンァミン （300m g , 1. 1 8 mm o 1 ) 及び参考例 5 7で得た 5 , 6 - ジフルオロー 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—力ルボン酸ェチル ( 5 6 2 m g , 1. 1 8 mm o 1 ) のエタノール （ 1 0 m L) 懸濁液を 8 0°Cで 1 2時間攪拌した。 析出した固体を熱時にろ取し、 得られた固体をジクロ口メタ ン （2mL) に溶解した。 この溶液に室温でトリフルォロ酢酸 （0. 5 2mL) と トリエチルシラン （0. 04 2mL, 0. 2 6 3mm o 1 ) を加え、 そのまま 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮した後、 残渣を分取 HP LC (G I L S ON 2 1 5 L I QUD HAND L E R, 3 2 2 PUMP, UV/V I S— 1 5 6， S H I S E I DO CA PC E L L PAC C— 1 8 UG 1 20 S - 5 (2 Ο ΓΏΓΏ X 5 Omm) 、 移動相 ：蒸留水 （0. 1 %トリフルォロ酢酸 含有） /ァセトニトリル （0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） 、 グラジェン卜 ：蒸 留水 Zァセトニトリル = 9 0/ 1 0→0 1 00、 分取時間 ： 1 0分、 流速： 2 5 m L/m i n、 検出波長 ： 2 20 n m) を用いて精製した。 エタノール一ジェ チルェ一テルから結晶化して標題化合物を黄色粉末として得た （3 6 m g , 2ェ 程で 5%) 。 融点： 1 95— 1 97 °C
実施例 46
4 - (2 - { [6—フルォロ一 4 _ォキソ _ 2— ( { [ ( 3 - { [ 2 - ( 1 H— 1 , 2 , 4一 トリァゾ一ル _ 3—ィルォキシ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチ ル] アミノ } カルボニル） 一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 5—ィル] ォキシ } ェチル） 安息香酸
Figure imgf000133_0001
実施例 44の工程 1で得た 5， 6—ジフルオロー 4—ォキソ一 N— ( { 3 - [ (2— { [1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2， 4—トリァゾール一 3_ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メチル） 一 3， 4—ジヒ ドロキ ナゾリン一 2 _カルボキサミ ド （1 50mg, 0. 2 1 9 mm o 1 ) と 4 _ (2 一ヒ ドロキシェチル） 安息香酸 （40mg, 0. 24 1 mm o 1 ) の DM A (4 m L ) 溶液を 60 %水素化ナトリウム （o i l d i s p e r s i o n, 0. 0 3 1 m g , 0. 767 mmo 1 ) の DMA (2mL) 懸濁液に室温で滴下し、 室 温で 20分間攪拌した後、 80°Cで 3時間加熱攪拌した。 反応混合物を室温まで 放冷した後、 水 （50mL) を加え、 酢酸ェチルで洗浄した （50mL X 2) 。 水層を 0. 1 N塩酸で中和し、 酢酸ェチル用いて目的物を抽出した （80mL) 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残 渣のジクロロメタン （2mL) 溶液に、 室温でトリフルォロ酢酸 （0. 4 7m L) と トリエチルシラン （0. 03 7mL, 0. 235 mm o 1 ) を加え、 その まま 1時間攪袢した。 反応混合物を減圧濃縮した後、 残渣を分取 H P LC (G I L S ON 2 1 5 L I QUD HANDL ER, 322 PUMP, U V/V I S - 1 56, S H I S E I DO CAPCE L L PACK C一 1 8 UG 1 2 0 S - 5 (20 mm X 50 mm) 、 移動相 ：蒸留水 （0. 1 %トリフルォロ 酢酸含有） /ァセ トニト リル （0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） 、 グラジェン 卜 ：蒸留水/ァセトニトリル = 90 1 0→0/ 1 00、 分取時間： 1 0分、 流 速： 25 m L/m i n、 検出波長： 220 n m) を用いて精製した。 エタノール ージェチルエーテルから結晶化して標題化合物を黄色粉末として得た （36mg, 2工程で 28 %) 。
融点： 1 2 2 _ 1 24 °C
実施例 47
4一 ( { 2 - [7—ォキソ一 5— ( { [ (3— { [2 - ( 1 H- 1 , 2 , 4—ト リアゾ一ル一 3 _ィルォキシ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] アミノ } 力 ルポニル） 一 6, 7—ジヒ ドロ一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d ] ピリ ミジン一 1 —ィル] ェチル } ォキシ） 安息香酸メチル'
Figure imgf000134_0001
工程 1
実施例 44の工程 1 と同様の方法で、 参考例 32で得た 1 _ { 3— [ ( 2 - { [ 1 - (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2， 4— トリァゾ一ル一 3—ィ ル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メタンァミン及び参考例 63で得た 1 一 [2— ( { 4 - [ (メチルォキシ） カルボニル] フエ二ル} ォキシ） ェチル] — 7 _ォキソ _6， 7—ジヒ ドロ一 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリ ミジン一 5 _カルボン酸ェチルを用いて、 4一 { [2— (7—ォキソ _ 5_ ( [ ( { 3 - [ (2— { [ 1 - (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3_ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メチル） ァミノ] カルボ二ル} —6, 7—ジヒ ドロ一 1 H—ピラゾ口 [4, 3— d] ピリ ミジン一 1—ィル） ェ チル] ォキシ } 安息香酸メチルを白色粉末として得た （3 1 6mg， 75%) 。 工程 2
実施例 44の工程 2と同様の方法で、 工程 1で得た 4 _ { [2- (7_ォキソ — 5— { [ ( { 3 - [ ( 2 - { [ 1 - (トリフヱニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾール一 3 _ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メチル） ァ ミノ] カルボニル ί — 6， 7—ジヒ ドロ一 1 Η—ピラゾ口 [4, 3— d] ピリ ミ ジン— 1—ィル） ェチル] ォキシ } 安息香酸メチルを用いて、 標題化合物を白色 粉末として得た （ 1 94 m g , 98%) 。
融点： 1 80 _ 1 82 °C
実施例 48
4— ( { 2 - [7—ォキソ一 5— ( { [ (3— { [2 - ( 1 H- 1 , 2, 4—ト リアゾ一ル一 3—ィルォキシ） ェチル] ォキシ } フヱニル） メチル] アミノ } 力 ルボニル） 一 6, 7—ジヒ ドロ _ 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d ] ピリ ミジン一 1 一ィル] ェチル } ォキシ） 安息香酸
Figure imgf000135_0001
実施例 47で得た 4 _ ( { 2 - [7—ォキソ一 5_ ( { [ (3— { [2 - ( 1 H— 1， 2， 4 _ トリァゾール— 3—ィルォキシ） ェチル] ォキシ } フエニル） メチル] アミノ } カルボニル） 一6, 7—ジヒ ドロ _ 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d ] ピリ ミジン一 1—ィル] ェチル } ォキシ） 安息香酸メチル （ 1 64 m g , 0. 28 5 mm o 1 ) 、 4 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （0. 2 50mL) 、 THF (2mL) 、 メタノール （2mL) 、 水 （2mL) の混合物を 90。Cで 2時間撹 拌した。 溶媒を减圧下留去し、 残渣を水 （20mL) で希釈した後、 1 N塩酸 ( 1. 5mL) を加えて液性を酸性とした。 析出した固体をろ取し、 水 （4 mし
X 2) 及びメタノール （4mL) で洗浄した。 得られた固体をメタノールから再 結晶して、 標題化合物を白色粉末として得た （ 1 20mg, 75%) 。
融点： 1 76— 1 78 °C
実施例 49
4 - ( { [4—ォキソ一 2— ( { 3 - [ 2 - ( 1 H— 1， 2, 4— トリァゾ一ル — 3—ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } 力ルバモイル） - 3 , 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 5 _ィル] メ トキシ} メチル） 安息香酸ェチル
Figure imgf000136_0001
実施例 22と同様の方法で、 4 _ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 6 2で得た 5— { [ ( { 4 - [ (ェチルォキ シ） カルボニル] フエニル） メチル） ォキシ] メチル } —4—ォキソ一 3, 4— ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—力ルボン酸ェチルを用い、 1一 [2 - ( { 3 - [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾ一 ルー 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4—ィル] メタンァミンの代わり に参考例 32で得た 1— { 3— [ (2— { [ 1 - (トリフヱニルメチル） — 1 H — 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （ 6 2 7. Om g, 9 4%) 。
融点： 230 _ 23 1 °C
実施例 50
4 - ( { [4—ォキソ一 2— ( { 3— [ 2 - ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾ一ル 一 3—イノレオキシ） エ トキシ] ベンジル } 力ルバモイル） 一 3， 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 5 _ィル] メ トキシ} メチル） 安息香酸
Figure imgf000137_0001
実施例 4 2と同様の方法で、 4— [ ( { [4—ォキソ一 2— ( { [ ( 2— { [3 - ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾール— 3 _ィル） プロピル] ォキシ } ピ リジン一 4 _ィル） メチル] アミノ } カルボニル） 一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 5—ィル] メチル } ォキシ） メチル] 安息香酸ェチ ノレの代わりに実施例 49で得た 4 _ ( { [4—ォキソ一 2— ( { 3 - [2— ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾ一ル _ 3 _ィルォキシ） エ トキシ] ベンジル } 力ルバ モイル） 一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3- d] ピリ ミジン一5—ィル] メ ト キシ } メチル） 安息香酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （4 1 9. 2 m g , 80%) 。
融点： 1 49 _ 1 52°C
実施例 5 1
4—ォキソ一 5—フエニル一N— { 3 - [2— （ 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾ一 ルー 3—ィルォキシ） エ トキシ] ベンジル } 一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 — d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000138_0001
実施例 22と同様の方法で、 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 64で得た 4—ォキソ— 5—フエニル— 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン _ 2—力ルボン酸ェチルを用レ、、 1— [2— ( { 3— [1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2, 4—トリァ ゾ一ル一 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4—ィル] メタンァミンの代 わりに参考例 32で得た 1 _ { 3— [ ( 2 - { [ 1 - (トリフエニルメチル） 一 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾ一ル一 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二 ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （208. 4m g, 72%) 。
融点： 1 83 _ 1 85 °C
実施例 52
4—ォキソ一 5— (3—チェニル） 一 N— { 3 - [2— (1 H— 1 , 2, 4—ト リアゾール _ 3 _ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } 一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000138_0002
実施例 22と同様の方法で、 4一ォキソ _ 3， 4ージヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 6 5で得た 4 _ォキソ— 5— ( 3—チェ二 ル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボン酸ェチ ルを用い、 1一 [2— ( { 3 - [ 1 - (トリフエニルメチル） 一 1 H_ 1， 2 , 4— トリァゾールー 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4—ィル] メタン ァミンの代わりに参考例 32で得た 1— { 3— [ (2 - { [ 1 - (トリフエニル メチル） — 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾール一 3 _ィル] ォキシ } ェチル） ォキ シ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （48. Om g, 34%) 。
融点： 1 86 _ 1 89°C
実施例 53
4—ォキソ一 5—ピリジン一 4 _ィル一 N— { 3 - [ 2 - ( 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ルー 3—ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } 一 3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000139_0001
実施例 22と同様の方法で、 4_ォキソ_ 3， 4—ジヒ ドロー 2 _キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 66で得た 4 _ォキソ _ 5—ピリジン— 4_ ィル一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン _ 2—カルボン酸ェチ ルを用い、 1 _ [2— ( { 3 - [ 1 - (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2， 4— トリァゾール一 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4一ィル] メタン ァミンの代わりに参考例 32で得た 1 _ { 3_ [ (2— { [ 1— (トリフエニル メチル） — 1 H— 1 , 2, 4 _ トリァゾ一ルー 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキ シ] フエニル } メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （ 1 42. 0 m g， 59%) 。
融点： 233— 236 °C
実施例 54
4—ォキソ一 5—ピリジン一 3—ィル一 N— { 3— [ 2 _ ( 1 H— 1， 2， 4一 トリァゾール一 3—ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000140_0001
実施例 22と同様の方法で、 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 6 7で得た 4一ォキソ一 5—ピリジン一 3 - ィル一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン _ 2—カルボン酸ェチ ルを用い、 1— [2— ( { 3 - [1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2,
4 _トリァゾール一 3 _ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4—ィル] メタン ァミンの代わりに参考例 32で得た 1 _ { 3 _ [ (2— { [ 1— (トリフエニル メチル） 一 1 H— 1， 2， 4—トリァゾ一ル一 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキ シ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （4 1. 1 m g， 1 7%) 。
融点： 1 9 1— 1 95 °C
実施例 55
5—イソプロピル _ 4—ォキソ一N— { 3 - [2— ( 1 H- 1 , 2， 4— トリア ゾール一 3—ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } 一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2 3- d] ピリ ミジン _ 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000141_0001
実施例 22と同様の方法で、 4_ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロー 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 68で得た 5—ィソプロピル— 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2—力ルボン酸ェチルを用 レヽ、 1— [2— ( { 3 - [1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2， 4—ト リアゾールー 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4一ィル] メタンァミン の代わりに参考例 3 2で得た 1— { 3 _ [ ( 2 - { [ 1 - (トリフエ二ルメチ ノレ） 一 1 H— 1， 2， 4 _ト リァゾール _ 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （ 1 6 1. 3 m g , 65%) 。 ,
融点： 220— 22 1 °C
実施例 56
5 - (2—フルオロフェニル） 一 4—ォキソ一N— { 3 - [ 2 - ( 1 H— 1 , 2 4— トリアゾール _ 3—ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000141_0002
実施例 22と同様の方法で、 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 69で得た 5— （2—フルオロフェニル） ― 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボン 酸ェチルを用い、 1— [2— ( { 3 - [1— (トリフエニルメチル） — 1 H_ 1 , 2， 4 _ トリァゾ一ル— 3 _ィル] プロピル } 才キシ) ピリジン一4—ィル] メ タンァミンの代わりに参考例 32で得た 1一 { 3_ [ (2— { [1— (トリフエ ニルメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4 _トリァゾ ル— 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フヱニル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （5 9. Om g , 46%) 。
融点： 1 78 _ 1 79 °C
実施例 5 7
5 - (2—クロ口フエニル） 一 4—ォキソ一N— { 3 - [2— (1 H— 1， 2， 4— トリァゾ一ル一 3—ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } — 3， 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000142_0001
実施例 22と同様の方法で、 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 70で得た 5— （2—クロロフヱニル） —4 —ォキソ _ 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボン酸 ェチルを用い、 1 _ [2— ( { 3 - [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1, 2， 4— トリァゾ一ルー 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4—ィル] メ タンァミンの代わりに参考例 32で得た 1— { 3— [ (2 - { [1— (トリフエ ニルメチル） — 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾ一ル— 3 _ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （6 8. 2 m g , 44%) 。
融点： 1 69— 1 7 1 °C
実施例 58
5— （2—メ トキシフエ二ル） 一 4—ォキソ一N— { 3 - [ 2 - ( 1 H— 1 , 2， 4— トリァゾ一ルー 3—ィルォキシ） エトキシ] ベンジル — 3， 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000143_0001
実施例 22と同様の方法で、 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 7 1で得た 5 _ (2—メ トキシフエ二ル） ― 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボン 酸ェチルを用い、 1— [2— ( { 3 - [ 1— (トリフエニルメチル） — 1 H— 1 2， 4—トリァゾ一ル一 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4—ィル] メ タンァミンの代わりに参考例 32で得た 1— { 3— [ (2— { [1— (トリフエ ニルメチル） — 1 H— 1 , 2， 4一 トリァゾ一ル— 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （1 1 4. 4 m g , 49%) 。
融点： 2 1 1— 2 1 3 °C
実施例 59
5 - ( 3—フルオロフェニル） 一 4—ォキソ一 N— { 3 - [2— ( 1 H- 1 , 2 4— トリァゾ一ル一 3—ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } — 3， 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン _ 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000144_0001
実施例 22と同様の方法で、 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 7 2で得た 5— (3—フルオロフェニル） ― 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリ ミジン一 2—カルボン 酸ェチルを用い、 1— [2— ( ( 3 - [ 1 - (トリフエニルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾ一ル一 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一4—ィル] メ タンァミンの代わりに参考例 32で得た 1— { 3— [ ( 2 - { [ 1 - (トリ フヱ ニルメチル） — 1 H— 1， 2， 4一トリァゾ一ル _ 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フ： 二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （1 3 1. Om g， 55%) 。
融点： 1 58— 1 6 1 °C
実施例 60
5 - (3—クロ口フエニル） 一 4—ォキソ一 N— { 3 - [ 2 - ( 1 H— 1 , 2， 4 _トリァゾ一ルー 3—ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000145_0001
実施例 22と同様の方法で、 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 7 3で得た 5 _ (3—クロロフヱニル） —4 一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボン酸 ェチルを用い、 1— [2— ( { 3 - [ 1一 （トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾール一 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4—ィル] メ タンァミンの代わりに参考例 32で得た 1 _ { 3— [ (2— { [ 1 - (トリフエ ニルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾ一ル— 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （1 00. Omg， 45%) 。
融点： 1 53— 1 54 °C
実施例 6 1
5 - (3—メ トキシフエニル） 一4—ォキソ一 N— { 3 - [ 2 - ( 1 H- 1 , 2 4— トリァゾ一ル一 3—ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000146_0001
一 N 0 実施例 22と同様の方法で、 4_ォキソ _ 3， 4—ジヒ ドロ一 2_キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 74で得た 5— (3—メ トキシフエニル） 一 4_ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3- d] ピリ ミジン一 2—力ルボン 酸ェチルを用い、 1一 [2— ( { 3 - [ 1 - (トリフエニルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾール— 3 _ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一4—ィル] メ タンァミンの代わりに参考例 32で得た 1 _ { 3— [ (2— { [1— (トリフエ ニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾ一ル一 3 _ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フヱニル} メタンアミンを用い、 搮題化合物を白色粉末として得た （1 1 7. 5 m g , 50%) 。 ，
融点： 1 63— 1 65°C
実施例 62
5 - (3—シァノフエニル） 一 4—ォキソ一 N— { 3 - [2— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ一ル一 3—ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } — 3， 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000147_0001
HN一 N O 実施例 22と同様の方法で、 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロ _ 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 75で得た 5— (3—シァノフヱニル） 一4 一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボン酸 ェチルを用い、 1— [2— ( { 3 - [ 1— , (トリフエニルメチル） _ 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾール _ 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4—ィル] メ タンァミンの代わりに参考例 32で得た 1— ( 3— [ (2 - { [1— (トリフエ ニルメチル） _ 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾール _ 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （1 24. 4 m g , 6 1 %) 0
融点： 1 80— 1 82。C
実施例 63
5 - (3—メチルフエニル） 一 4—ォキソ一 N— { 3 - [2— (1 H— 1 , 2, 4 _トリァゾ一ルー 3 _ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } - 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000148_0001
実施例 22と同様の方法で、 4一ォキソ— 3, 4—ジヒ ドロー 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 76で得た 5 _ (3—メチルフエニル） —4 —ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボン酸 ェチルを用い、 1 _ [2 _ ( { 3— [ 1— ,(トリフエニルメチル） _ 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾ一ル _ 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一4—ィル] メ タンァミンの代わりに参考例 32で得た 1— { 3— [ (2— { [ 1— (トリフエ ニルメチル） 一 1 H— 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フユニル } メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （1 50. Om g , 74%) 。
融点： 1 23— 1 25 °C
実施例 64
5 - (4—フルオロフェニル） 一 4—ォキソ一 N— { 3 - [2— ( 1 H- 1 , 2 4— トリアゾール一 3 _ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } 一 3， 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000149_0001
実施例 2 2と同様の方法で、 4—ォキソ— 3， 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 7 7で得た 5 _ (4—フルオロフヱニル） 一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2，. 3— d] ピリ ミジン一 2—カルボン 酸ェチルを用い、 1— [2— ( { 3 - [ 1 - (トリフエニルメチル） — 1 H— 1， 2， 4 _トリァゾ一ルー 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4—ィル] メ タンァミンの代わりに参考例 32で得た 1— { 3_ [ (2— { [ 1 - (トリフエ ニルメチル） _ 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾール一 3—ィノレ] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （1 87. 2 m g , 69%) 。
融点 ： 1 88— 1 90°C
実施例 65
5 - (4—クロ口フエニル） 一 4—ォキソ一 N— { 3 - [2— （1 H— 1 , 2, 4— トリァゾール一 3 _ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000150_0001
実施例 22と同様の方法で、 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 78で得た 5— (4—クロロフヱニル） —4 —ォキソー 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリ ミジン一 2—カルボン酸 工チルを用い、 1一 [2— ( { 3 - [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾ一ル一 3—ィル] プロピル） ォキシ） ピリジン一 4—ィル] メ タンァミンの代わりに参考例 32で得た 1— { 3_ [ (2 - { [ 1 - (トリフエ ニルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4 _ トリァゾ一ル— 3 _ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フ 二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （1 80. 0 m g， 80%) 。
融点 ： 1 60— 1 64 °C
実施例 66
5 - (4—ブロモフエニル） 一 4_ォキソ一 N— { 3 - [ 2 - ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾ一ル一 3 _ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } 一 3， 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000151_0001
実施例 22と同様の方法で、 4_ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 79で得た 5— （4—ブロモフヱニル） —4 一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2 _カルボン酸 ェチルを用い、 1— [2— ( { 3 - [ 1 - (トリフエニルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ル一 3—ィル] プロピル） ォキシ） ピリジン一 4 _ィル] メ タンァミンの代わりに参考例 32で得た 1一 { 3_ [ (2 - { [ 1 - (トリフエ ニルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾール— 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （1 47. 7 m g , 7 1 %) 。
融点： 1 89— 1 92 °C
実施例 6 7
5 - (4—メ トキシフエ二ル） 一 4_ォキソ一 N— { 3 - [2— ( 1 H- 1 , 2, 4 _トリァゾール一 3—ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3 -d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000152_0001
実施例 2.2と同様の方法で、 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 80で得た 5 _ (4—メ トキシフヱニル） 一 4一ォキソ _ 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2 _カルボン 酸ェチルを用い、 1一 [2— ( { 3 - [ 1— (トリフエニルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピ,リジン一 4—ィル] メ タンァミンの代わりに参考例 32で得た 1— { 3 _ [ (2— { [ 1 - (トリフヱ ニルメチル） — 1 H— 1， 2， 4 _トリァゾ一ルー 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （1 23. 6 m g , 50%) 。
融点： 93 _ 98 °C
実施例 68 、
5— （4—メチルフエニル） 一 4—ォキソ一 N— { 3 - [2— (1 H— 1 , 2， 4—トリァゾ一ルー 3—ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } — 3， 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3 - d] ピリ ミジン _ 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000153_0001
実施例 22と同様の方法で、 4 _ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 8 1で得た 5— (4—メチルフエニル） _4 —ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボン酸 ェチルを用い、 1— [2— ( { 3 - [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2, 4— トリアゾール一 3 _ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4 _ィル] メ タンァミンの代わりに参考例 32で得た 1 _ { 3— [ (2 - { [ 1 - (トリフエ ニルメチル） — 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾ一ル— 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （1 62. Om g， 68%) 。
融点： 1 22— 1 25 °C
実施例 69
3 - [4一ォキソ一2— ( { 3 - [2— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 3 一ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } 力ルバモイル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3- d] ピリ ミジン _ 5—ィル] 安息香酸ェチル
Figure imgf000154_0001
実施例 22と同様の方法で、 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ一2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 8 2で得た 5— [3— (エトキシカルボ二 ル） フエ二ル] — 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチエノ [2, 3— d] ピリ ミジ ンー 2—カルボン酸ェチルを用い、 1— [2— ( { 3 - [1— (トリフエニルメ チル） — 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾール _ 3—ィル] プロピル） ォキシ） ピリ ジン一 4一ィル] メタンァミンの代わりに参考例 32で得た 1 _ { 3_ [ ( 2 - { [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2, 4— トリァゾ一ル一 3—ィ ノレ] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエニル } メタンアミンを用い、 標題化合物を白 色粉末として得た （ 1 32. 7 m g , 58%) 。
融点： 1 5 1 _ 1 53 °C
実施例 7 Q
3 - [4—ォキソ一2— ( { 3 - [ 2 - ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾール一 3 —ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } 力ルバモイル） _ 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3- d] ピリ ミジン一 5 _ィル] 安息香酸
Figure imgf000155_0001
実施例 4 2と同様の方法で、 4 _ [ ( { [4—ォキソ一 2— ( { [ ( 2— { [ 3 - ( 1 H- 1 , 2 , 4一 トリァゾール— 3—ィル） プロピル] ォキシ } ピ リジン一 4一ィル） メチル] アミノ } カルボニル） _ 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 5 _ィル] メチル } ォキシ） メチル] 安息香酸ェチ ルの代わりに実施例 69で得た 3 _ [4—ォキソ _ 2— ( { 3 - [ 2 - ( 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾールー 3—ィルォキシ） エ トキシ] ベンジル） 力ルバモイ ル） 一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン _ 5—ィル] 安息香酸 ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （80. Omg, 73%) 。 融点： 230— 232 °C
実施例 7 1
4—ォキソ一 N— [ (3— { [3— ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾール一 3—ィ ルォキシ） プロピル] ォキシ } フエニル） メチル] — 3, 4—ジヒ ドロキナゾリ ンー 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000155_0002
参考例 86で得た 4—ォキソ一 N— ( { 3 - [ (3— { [1— (トリフエニル メチル） 一 1 H— 1 , 2, 4— トリアソール一 3—ィノレ] ォキシ } プロピル） ォ キシ 1 フエエル） メチル） 一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 2 _カルボキサミ ド (0. 285 g , 0. 430mmo l ) のァセトニトリノレ （6mL) 懸濁液に室 温でトリフルォロ酢酸 （ 1. 2 7 m L) と トリェチルシラン （0. 082 m L, 0. 5 16 mm o 1 ) を加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮 した後、 ジェチルエーテル— E t OHから結晶化して、 標題化合物を白色粉末と して得た （0. 1 73 g , 96%) 。
融点： 1 90— 1 92 °C
実施例 72
5 - (3—クロ口フエニル） 一 4—ォキソ一 N— [ (3— { [3— ( 1 H— 1, 2， 4— トリァゾ一ル— 3—ィルォキシ） プロピル] ォキシ } フエニル） メチ ル] — 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリミジン _ 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000156_0001
実施例 7 1と同様の方法で、 参考例 87で得た 5— （ 3—クロロフヱニル） 一 4一ォキソ一N— ( { 3 - [ (3— { [1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 2, 4—トリァゾ一ルー 3—ィル] ォキシ } プロピル） ォキシ] フエ二ル} メチ ノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド を用い、 標題化合物を白色粉末として得た （0. 200 g, 97%) 。
融点： 1 6 7 _ 1 69 °C
実施例 73
5 - (3—フルオロフヱニル） 一4—ォキソ一N— [ (3— { [3— ( 1 H- 1 2, 4— トリァゾ一ルー 3—ィルォキシ） プロピル] ォキシ } フエニル） メチ ノレ ] ー 3， 4—ジヒ ド ロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000157_0001
実施例 7 1と同様の方法で、 参考例 88で得た 5_ (3—フルオロフヱニル） 一 4_ォキソ一 N— ( { 3 - [ (3 - { [ 1 - (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2 , 4—トリァゾ一ルー 3—ィル] ォキシ } プロピル） ォキシ] フエ二ル} メチル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボキサ ミ ドを用い、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （0. 1 55 g, 95%) 。 融点： 1 30 _ 1 32 °C
実施例 74
5 - (2—クロ口フエニル） 一4—ォキソ一 N— [ (3— { [ 3 - ( 1 H- 1 , 2， 4 _ トリァゾ一ル— 3 _ィルォキシ） プロピル] ォキシ } フエニル） メチ ル] — 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000157_0002
実施例 7 1と同様の方法で、 参考例 89で得た 5— （2—クロロフヱニル） ― 4—ォキソ一 N— ( { 3 - [ (3— { [ 1 - (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 2, 4— トリァゾールー 3—ィル] ォキシ } プロピル） ォキシ] フエ二ル} メチ ル） _3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 2—カルボキサミ ド を用い、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （0. 1 65 g, 96%) 。
融点： 1 65— 1 67 °C
施 j列 1_5_ 5 - (2—フルオロフェニル） 一 4—ォキソ一 N— [ (3— { [3— ( 1 H- 1 2 , 4— トリァゾ一ル一 3—ィルォキシ） プロピル] ォキシ } フエニル） メチ ル] — 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000158_0001
実施例 7 1 と同様の方法で、 参考例 90で得た 5— （2—フルオロフ： ニル） 一 4—ォキソ一N— ( { 3 - [ (3— { [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2 , 4—トリァゾール一 3—ィル] ォキシ } プロピル） ォキシ] フエ二ル} メチル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2 _カルボキサ ミ ドを用い、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （0. 1 45 g, 97%) 。 融点： 1 59— 1 6 1 °C
実施例 76
5 - (4—フルオロフェニル） 一 4一ォキソ一 N— [ (3— { [3— ( 1 H- 1 2, 4— トリァゾ一ル一 3—ィルォキシ） プロピル] ォキシ } フエニル） メチ ル] — 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000158_0002
実施例 7 1と同様の方法で、 参考例 9 1で得た 5_ (4—フルオロフヱニル） — 4—ォキソ一 N— ( { 3 - [ (3 - { [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2, 4— トリァゾ一ル _ 3 _ィル] ォキン） プロピル） ォキシ] フエ二ル} メチル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2 _カルボキサ ミ ドを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （0. 1 72 g, 9 7%) 。
融点： 1 86— 1 88 °C
実施例 7 7
N— { [ 3 ' 一 ( { [ (4—ォキソ _ 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン _ 2—ィル） カルボニル] アミノ } メチル） ビフエ二ルー 4一ィル] スルホ二ル} バリン
0
Figure imgf000159_0001
参考例 95で得たメチル N— { [3 ' — （ { [ (4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン _ 2—ィル） カルボニル] アミノ } メチル） ビフエ二ル一 4—ィ ル] スルホ二ル} ノくリナ一 ト （0., 250 g , 0. 4 56 mmo l ) の THF (3mL) 一メタノール （3mL) —水 （3mL) 懸濁液に室温で 4 N水酸化ナ トリゥム水溶液 （0. 399mL, 1. 6 Omm o 1 ) を加え、 80。Cで 1 5時 間加熱撹拌した。 反応混合物を室温まで放冷して減圧濃縮した後、 残渣を水で希 釈し、 続いて 1 N塩酸を加えて酸性とした。 酢酸ェチルと水を加えて分配し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄して、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を减圧留去した 後、 メタノールから結晶化して標題化合物を白色粉末として得た （0. 202 g, 83 %) 。
融点： 14 1一 1 43 °C
実施例 78
N- ( ( 4 ' - [ ( { 1 - [ (ヒ ドロキシァミノ） カルボニル] 一 2—メチルプ 口ピル } ァミノ） スルホニル] ビフエニル一 3—ィル } メチル） 一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリ ンー 2—カルボキサミ ド
0
Figure imgf000160_0001
実施例 77で得た Ν— { [ 3 ' - ( { [ (4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナ ゾリ ン一 2—ィル） カルボニル] アミノ } メチル） ビフエニル一4—ィル] スル ホニルしバリン （0. 080 g， 0. 1 5 Omm o 1 ) 、 O— (トリメチルシリ ノレ） ヒ ドロキシルアミン （0. 055mL, 0. 449 mm o 1 ) 、 1 - [3— (ジメチルァミノ） プロピル] — 3 _ェチル—カルポジイ ミ ド塩酸塩 （0. 08 6 g， 0. 449mm o 1 ) 及び 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール （0. 06 1 g , 0. 449 mm o 1 ) の DMF ( 5 m L ) 懸濁液を室温で 1 2時間撹拌し た。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈した後、 0. 05N塩酸、 炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去した後、 メタノ一ルージェチルエーテルから結晶化して標題化合物を白 色粉末として得た （0. 058 g， 7 1 %) 。
融点： 1 53— 1 55 °C
実施例 79
N- { [ 3 ' - ( { [ ( 5—メチル一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2 3- d] ピリ ミジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ } メチル） ビフエ二ルー 4 —ィノレ Ί スノレホニル} ノくリ ン
Figure imgf000161_0001
実施例 7 7と同様の方法で、 参考例 9 6で得たメチル N— { [ 3 ' - ( { [ (5_メチル_ 4_ォキソ_ 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ } メチル） ビフヱニル— 4—ィル] スル ホニル > バリナ一トを用い、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （0. 1 33 g， 52 %) 。
融点： 1 54— 1 56 °C
実施例 80
N— ( { 4 ' - [ ( { 1 - [ (ヒ ドロキシァミノ） カルボニル] ― 2—メチルプ 口ピル } ァミノ） スルホニル] ビフエニル一 3—ィル } メチル） - 5—メテノレ一
4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン - 2—カルボキ サミ ド
Figure imgf000161_0002
実施例 78と同様の方法で、 実施例 79で得た N— { [3' — ( { [ (5—メ チルー 4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2—ィ ル） カルボニル 1 アミノ } メチル） ビフエニル一 4—ィル] スルホ二ル} ノくリン を用い、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （0. 046 g, 6 1%) 。
融点： 1 6 2— 1 64 °C
実施例 8 1
1 - [ (3— { [3 - ( { [ (4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2_ ィル） カルボニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ } プロピル） スルホ二 ノレ] ピぺリジン一 2—力ルボン酸
Figure imgf000162_0001
実施例 7 7と同様の方法で、 参考例 1 00で得た 1 _ [ ( 3— { [ 3— ( { [ (4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } メチル） フエニル] ォキシ } プロピル） スルホニル] ピぺリジン一 2—力 ルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （0. 33 2 g, 9 融点： 204— 206。C 、
実施例 82
N_ [ (3— { [3— ( { 2— [ (ヒ ドロキシァミノ） カルボニル] ピぺリジン — 1—ィル } スルホニル） プロピル] ォキシ } フエニル） メチル] —4—ォキソ _ 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000162_0002
実施例 7 8 と同様の方法で、 実施例 8 1 で得た 1 一 [ ( 3— { [ 3— ( { [ (4 _ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ） メチル） フエニル] ォキシ } プロピル） スルホニル] ピぺリジン一 2—力 ルボン酸を用い、 標題化合物を白色粉末として得た （0. 1 20 g, 78%) 。 融点： 1 06 _ 1 08 °C
実施例 83
1 - [ (3 - { [3- ( { [ ( 5—メチル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2 _ィル） カルボニル] アミノ } メチル） フエ二 ル] ォキシ }. プロピル） スルホニル] ピぺリジン— 2—力ルボン酸
Figure imgf000163_0001
実施例 7 7 と同様の方法で、 参考例 1 0 1で得た 1 — [ ( 3— { [ 3— ( { [ (5—メチル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ } プロ ピ ノレ） スルホニル] ピぺリジン一 2 _カルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を黄色 粉末として得た （ 0. 1 70 g , 66 %) 。
融点： 209 _ 2 1 1 °C
実施例 84
N- { [ 4 ' - ( { 2 - [ホルミノレ （ヒ ドロキシ） ァミノ] _ 3—メチルブチ ノレ } スルホ二ノレ） ビフエニノレー 3—ィノレ] メチノレ） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000164_0001
ギ酸 （0. 2 1 7mL) に室温で無水酢酸 （0. 054mL, 0. 5 76 mm o 1 ) を加え、 そのまま室温で 2時間撹拌した。 この溶液を参考例 107で得た N- [ ( 4 ' ― { [ 2 - (ヒ ドロキシァミノ） 一 3—メチルブチル] スルホ二 ル} ビフエ二ルー 3—ィル） メチル] _4 _ォキソ _ 3， 4— ヒ ドロキナゾリ ン一 2—カルボキサミ ド （ 0. 28 5 g , 0. 4 3 Omm o 1 ) とギ酸 （ 2 m L) の THF (2 OmL) 懸濁液に加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を 減圧濃縮した後、 残渣を分取 HP LC (G I L SON 2 1 5 L I QUD HA ND LER, 322 PUMP, U V/V I S - 1 56 , SH I SE I DO C A PC E L L PACK C— 1 8 UG 1 20 S - 5 ( 20 mm φ X 50 m m) , 移動相 ：蒸留水 （0. 1 % ト リ フルォロ酢酸含有） /ァセ トニ トリル (0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） ， グラジェント ：蒸留水/ァセトニトリル = 90/1 0→0/100, 分取時間： 1 0分， 流速： 25 m L /m i n, 検出波 長： 220 nm) を用いて精製した。 E t O H—酢酸ェチルージェチルェ一テル から結晶化して標題化合物を淡黄色粉末として得た （0. 077 g， 3 7%) 。 融点： 1 53— 1 55 °C
実施例 85
N- { [4 ' - ( { 2 - [ァセチル （ヒ ドロキシ） ァミノ] _ 3—メチルブチ ノレ } スルホニル） ビフエニル _ 3_ィル] メチル } —4—ォキソ _ 3， 4—ジヒ ド口キナゾリン一 2—カルボキサミ ド 0
Figure imgf000165_0001
参考例 1 0 7で得た N— [ ( 4 ' - { [ 2— （ヒ ドロキシァミノ） 一 3—メチ ルブチル] スルホ二ル} ビフエニル一 3—ィノレ） メチル] 一 4—ォキソ一 3， 4 —ジヒ ドロキナゾリン _ 2—カルボキサミ ド （0. 1 0 0 g， 0. 1 9 2 mm 0 1 ) と酌酸 （2 m L) の T H F ( 2 0 m L ), 懸濁液に室温で無水醉酸 （0. 0 1 8 m L， 0. 1 9 2 mm 0 1 ) を加え、 そのまま室温で 2時間撹袢した。 反応混 合物を减圧濃縮した後、 E t OH—酢酸ェチルージェチルエーテル—へキサンか ら結晶化して標題化合物を白色粉末として得た （0. 0 8 5 g , 7 9 %) 。 融点： 1 6 7 _ 1 6 9 °C
実施例 8 6
N— { [4 ' - ( { 2 - [ (ァミノカルボニル） （ヒ ドロキシ） ァミノ] — 3— メチルブチル } スルホニル） ビフヱ二ルー 3—ィル] メチル } — 4—ォキソ _ 3 4—ジヒ ドロキナゾリンー 2—カルボキサミ ド
0
Figure imgf000165_0002
ルブチノレ] スノレホニノレ } ビフエ二ノレ一 3—ィノレ） メチル] —4一ォキソ一 3, 4 ージヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサミ ド （0. 050 g, 0. 096 mm o 1 ) と N, N—ジイソプロピルェチルアミン （0. 0 l 7mL, 0. 096 mm o 1 ) の THF ( 1 0 m L) 懸濁液を 0°Cでトリホスゲン （0. 0094 g， 0. 032mmo 】） の THF (2mL) 懸濁液に滴下した。 混合物を室温で 2時間 撹拌した後、 28%アンモニア水 （0. 06 5mL, 0. 960mmo l ) を加 え、 そのまま室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮した後、 E t OH— 水から結晶化して標題化合物を白色粉末として得た （0. 045 g, 83%) 。 融点： 1 93— 1 95。C
実施例 87
4—ォキソ一 N— { [4 ' - ( { [ (5—ォキソ一 4, 5—ジヒ ドロ一 1 H— 1 , 2， 4— トリァゾ一ルー 3—ィル） メチル] スルホ二ル} メチル） ビフエニル一 3—ィル] メチル } — 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000166_0001
参考例 1 1 1で得た 5 _ [ ( { [3 ' - (アミノメチル） ビフヱ二ルー 4—ィ ル] メチル } スルホニル） メチル] — 2, 4—ジヒ ドロー 3H— 1 , 2， 4ー ト リァゾールー 3—オン （0. 060 g， 0. 1 6 7mmo l ) 、 J o u r n a l o f O r g a n i c C h em i s t r y ( 1 978) , 43 (23) , 4 485— 7等に記載の方法で得た 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ— 2—キナゾリ ンカルボン酸ェチル （0. 024 g, 0. 1 1 2 mm o 1 ) 及びトリェチルアミ ン （0. 389mL， 1. 1 2mmo l ) のE 1: OH (3mL) —DMA (3m L) 溶液を 90°Cで 24時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈した後、 0. 1 N塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去した後、 E t OH—ジェチルエーテルから結晶化して標題化合物を淡黄色粉 末として得た （ 0. 032 g , 55%) 。
融点： 245— 247 °C
実施例 88
5—メチルー 4'一ォキソ一N— { [4 ' - ( { [ (5—ォキソ一4， 5—ジヒ ド ロー 1 H— 1， 2, 4— トリアゾール一 3 _ィル） メチル] スルホ二ル} メチ ノレ） ビフエ ル一 3—ィル] メチル } — 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000167_0001
実施例 8 7と同様の方法で、 参考例 1 1 1で得た 5— [ ( { [3 ' — (ァミノ メチル） ビフエニル一 4—ィル] メチル } スルホニル） メチル] 一 2, 4—ジヒ ドロ一 3H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ル一 3—オンと U S 4054656等に記 載の方法で得た 5—メチル一 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2 _カルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を淡黄色粉末として 得た （0. 043 g, 34%) 。
融点： 2 73— 2 75 °C
実施例 89
5 - (3—クロ口フエニル） 一 4—ォキソ一 N— { [4 ' - ( { [ (5—ォキソ —4, 5—ジヒ ドロー 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾール一 3—ィル） メチル] ス ルホニル} メチル） ビフエ二ルー 3—ィル] メチル } - 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000168_0001
実施例 87と同様の方法で、 参考例 1 1 1で得た 5— [ ( { [3' — (ァミノ メチル） ビフエ二ルー 4一ィル] メチル } スルホニル） メチル] 一 2, 4—ジヒ ドロ _3 H— 1 , 2, 4— ト リァゾ一ル一 3—オンと参考例 73で得た 5— ( 3 —クロ口フエニル） 一 4—ォキノ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （0. 06 7 g , 45%) 。
融点： 276— 278 °C
実施例 90
N— [ (3— { 4 - [ (2， 5—ジォキソイ ミダゾリ ジン一 4—ィル） ァセチ ル] ピぺラジン一 1—ィル } フエニル） メチル] —4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ド 口キナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000168_0002
参考例 1 1 6で得た 4—ォキソ一 N— [ (3—ピペラジン— 1—ィルフエ二 ル） メチル] — 3， 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 2—カルボキサミ ド 二塩酸塩 (0. 1 09 g , 0. 250 mm o 1 ) 、 （2, 5—ジォキソィミダゾリジン一 4—ィル） 酢酸 （0. 04 7 g， 0. 300 mm o 1 ) 、 1— [3— （ジメチル ァミノ） プロピル] 一 3 _ェチル—カルポジイ ミ ド塩酸塩 （0. 096 g, 0.
500mm o 1 ) 及び 1—ヒ ドロキシべンゾ トリアゾ一ル （ 0. 068 g , 0.
500mm o 1 ) の DMF (5mL) 懸濁液を室温で 1時間撹拌した。 トリェチ ノレアミン （0. 1 39mL， 1. 00 m m o 1 ) を加え、 さらに室温で 1 2時間 撹拌した。 反応混合物を减圧濃縮した後、 残渣を分取 HP LC (G I L SON 2 1 5 L I QUD HANDL ER, 322 PUMP, U V/V I S - 1 56 , SH I S E I DO CAPCE L L PAC C一 1 8 UG 1 20 S— 5 (20mm</) X 50mm) , 移動相：蒸留水 （0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） Zァセトニトリル. （0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） ， グラジェント ：蒸留水 ァセトニトリル = 90 10→0Z1 00, 分取時間： 10分， 流速： 25mL /m i n, 検出波長： 220 nm) を用いて精製した。 メタノ一ルージェチルェ —テルから結晶化して標題化合物を淡黄色粉末として得た （0. 078 g, 6 2%) 。 '
融点： 280— 282。C
実施例 9 1
4—ォキソ一 N— [ ( 3— { 4— [ (5—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロ一 1 H— 1 2, 4 _ ト リァゾール一 3—ィル） ァセチル] ピぺラジン一 1—ィル } フエ二 ノレ） メチル] — 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン _ 2 _カルボキサミ ド
〇
Figure imgf000169_0001
実施例 90と同様の方法で、 参考例 1 1 6で得た 4一ォキソ一 N— [ (3—ピ ペラジン一 1—ィルフエニル） メチル] _ 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—力 ルボキサミ ド 二塩酸塩と A u s t r a 1 i a n J o u r n a l o f C h em i s t r y, 1 9 79， 32， 1 6 1— 1 6 5等に記載の方法で得た （5— ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ一 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ルー 3—ィル） 酢酸 を用い、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （0. 0 7 7 g, 63%) 。
融点： 3 1 1— 3 1 3 °C
実施例 92
4一ォキソ一 N— [ (3— { 4 - [ (5—ォキソ一 2， 5—ジヒ ドロー 1 H—ピ ラゾーノレ一.3—ィル） ァセチル] ピぺラジン一 1一イノレ} フエニル） メチル] 一 3， 4ージヒ ドロキナゾリンー 2 _カルボキサミ ド .
〇
Figure imgf000170_0001
実施例 90と同様の方法で、 参考例 1 1 6で得た 4一ォキソ一 N— [ (3—ピ ペラジン一 1—ィルフエニル） メチル] — 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン _ 2—力 ルポキサミ ド 二塩酸塩と参考例 1 1 8で得た （5—ォキソ一 2, 5—ジヒ ドロ — 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 酢酸を用い、 標題化合物を淡黄色粉末として得 た （0. 040 g， 33%) 。
融点： 1 83— 1 85 °C
実施例 93
N- ( { 3 - [4 - ( 1 H—イ ミダゾ一ル— 4ーィルァセチル） ピぺラジン一 1 一ィル] フエ二ル} メチル） 一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 2— カルボキサミ ド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000171_0001
\^ O CF3COOH 実施例 90と同様の方法で、 参考例 1 1 6で得た 4 _ォキソ一N— [ (3—ピ ペラジン _ 1ーィルフエニル） メチル] — 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 2—力 ルボキサミ ド 二塩酸塩と 1 H—イミダゾ一ルー 4—ィル酢酸 塩酸塩を用い、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （0. 093 g， 79%) 。
融点： 202— 204°C
実施例 94
4_ォキソ一N— ( { 3— [4— ( 1 H—テ トラゾールー 5—ィルァセチル） ピ ペラジン一 1—ィル] フエ二ル} メチル） 一 3， 4ージヒ ドロキナゾリン _ 2— カルボキサミ ド
0
Figure imgf000171_0002
実施例 90と同様の方法で、 参考例 1 1 6で得た 4一ォキソ—N— [ (3—ピ ペラジン一 1—ィルフエニル） メチル] 一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—力 ルポキサミ ド 二塩酸塩と 1 H—テトラゾールー 5—ィル酢酸を用い、 標題化合 物を淡黄色粉末として得た （0. 038 g, 32%) 。
融点： 1 6 3— 1 65 °C 実施例 9 5
4 - [3 - ( { [ (4 _ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） カル ボニル] アミノ} メチル） フエニル] ピぺラジン一 1—カルボチォ酸 S— ( 5 - ァミノ一 1 , 3， 4—チアジアゾール _ 2 _ィル）
Figure imgf000172_0001
参考例 1 1 6で得た 4一ォキソ一 N— [ (3—ピペラジン一 1 —ィルフエ二 ノレ） メチル] — 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサミ ド 二塩酸塩 (0. 1 00 g , 0. 2 2 9 mm o 1 ) と N, N—ジイソプロピルェチルァミン (0. 1 20 m L, 0. 6 8 8 mm o 1 ) のニトロメタン （ 1 0m L) 懸濁液を トリホスゲン （0. 0 2 4 g， 0. 0 80 mm o 1 ) のニ トロメタン （2 m L) 溶液に 0°Cで滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 この混合物に 5—アミノー 1 , 3， 4—チアジアゾール一 2—チオール （0. 06 l g, 0. 4 5 8 mm o 1 ) と N， N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 040m L, 0. 2 2 9 mm o 1 ) の二 トロメタン （5mL) 懸濁液を室温で加え、 室温で 4時間、 50 °Cで 2時間撹拌 した。 反応混合物を减圧濃縮した後、 残渣に水を加え、 析出した固体をろ取した。 得られた固体を水、 ジメチルスルホキシド一メタノール混合溶液 （ 1 : 1 (v/ V ) ) 及びメタノールで洗浄し、 標題化合物を白色粉末として得た （0. 06 6 g , 5 5%) 。
融点： 2 1 2 _ 2 1 4°C
実施例 9 6
N- { [4 ' ― ( { 5 - [2— （ェチルォキシ） ェチル] — 2 , 4 , 6— トリオ キソへキサヒ ドロピリ ミジン一 5—ィル } ォキシ） ビフエニル一 3—ィル] メチ ル} _4—ォキソ _ 3， 4ージヒ ドロキナゾリン— 2一カルボキサミ ド
Figure imgf000173_0001
参考例 1 1 9で得た N— [ (4 ' —ヒ ドロキシビフエ二ルー 3 _ィル） メチ ノレ] —4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2 _カルボキサミ ド （0. 1 00 g , 0. 269 mm o 1 ) 、 WO 02/ 34 726等に記載の方法で得た 5 —ブロモ一 5— [ 2 - (ェチルォキシ） ェチル] ピリ ミジン一 2, 4, 6 ( 1 H, 3 H, 5H) —トリオン （0. 075 g, 0. 269 mm o 1 ) 及び炭酸力リゥ ム （0. 1 86 g , 1. 34mmo 1 ) の DMF (5mL) 懸濁液を室温で 5時 間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈した後、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 齚酸ェチル— I PEから結 晶化して標題化合物を白色粉末として得た （0. 078 g， 5 1 %) 。
融点： 1 63 _ 1 65°C ·
実施例 97
5—メチル一 4一ォキソ一 N— [ 3 - ( 3 - { [ 5 - (トリフルォロメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4一トリァゾール— 3—ィル] チォ } プロポキシ） ベンジル] 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000173_0002
0
US 4054656に記載の方法で得た 5—メチル一 4—ォキソー 3， 4ージ ヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミジン一 2 _カルボン酸ェチル （ 1 50 m g , 0. 63 Omm o 1 ) と参考例 1 2 1で得た 1 _ [3— （3— { [5— （トリフ ルォロメチル） — 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾール— 3 _ィル] チォ } プロポキ シ） フェニル] メタンァミン 塩酸塩 （243. 80 m g , 0. 66 1 mm o 1 ) と ト リェチルァミン （0. 26 3mL, 1. 8 8 9mmo l ) の E t OH (1 OmL) -DMA (2mL) 混合溶液を 90 °Cで 3日間攪拌した。 溶媒を滅 圧留去し残渣に酢酸ェチル—THFと 1規定塩酸を加えた。 有機層を 1規定塩酸 と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリ ウムで乾燥後濃縮した。 残渣を分取 H P LC (G I L SON 2 1 5 L I QUD HAND LER, 32 2 PUMP, U V/ V I S— 1 56， S H I S E I DO CAPCE L L PACK C- 1 8 U G 1 20 S - 5 (20 mm X 5 Omm) , 移動相：蒸留水 （0. 1 %トリフ ルォロ酢酸含有） /ァセ トニ トリル （0. 1 %トリフルォ,口酢酸含有） ， グラジ ェント ：蒸留水 ァセトニ トリル = 95/5→0/1 00， 分取時間 ： 1 0分， 流速： 25 m L/m i n, 検出波長： 220 n m) を用いて精製した。 E t OH から結晶化して標題化合物を白色粉末として得た （83. 8mg, 25%) 。 融点： 1 70— 1 72°C
実施例 98
4 - [3 - ( { [ (5—メチル一4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—ィル） カルボニル] ァミノ） メチル） フエノキシ] ブタ ン酸
Figure imgf000174_0001
O O
実施例 4 2と同様の方法で、 4一 [ ( { [4 _ォキソ一 2 _ ( { [ ( 2— { [3— ( 1 H- 1 , 2， 4一 トリァゾ一ルー 3 _ィル） プロピル] ォキシ } ピ リ ジン一 4一ィル） メチル 1 アミノ } カルボニル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリ ミジン— 5—ィル] メチル > ォキシ） メチル] 安息香酸ェチ ルの代わりに参考例 1 22で得た 4一 [3— ( { [ ( 5 _メチル _ 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } メチル） フエノキシ] ブタン酸ヱチルを用い、 標題化合物を白色粉末とし て得た （465. 7 m g , 9 1 %) 。
融点： 1 7 9— 1 8 1 °C
実施例 99 '
5—メチル一 N— (3— { 3 - [ (5—メチル一 11 — 1 , 2, 4—トリァゾー ル一 3—ィル) チォ] プロポキシ } ベンジル） _4_ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000175_0001
0
実施例 9 7と同様の方法で、 1一 [3— (3 - { [5— （トリフルォロメチ ノレ） 一 1 H— 1， 2， 4— トリァゾ一ル一 3—ィル] チォ } プロボキシ） フエ二 ノレ] メタンァミン 塩酸塩の代わりに参考例 1 24で得た 1 _ ( 3— { 3 - [ (5—メチル_ 11"1ー 1 , 2， 4 _ トリァゾ一ル _ 3—ィル） チォ] プロポキ シ} フユニル） メタンァミン 塩酸塩を用い、 標題化合物を白色粉末として得た
(3 1. 2 m g , 1 1%) 。
融点： 1 70— 1 7 1 °C
実施例 1 00
N- { 3 - [ 3 - ( 1 H—イ ミダゾ一ルー 1 _ィル） プロポキシ] ベンジル } - 5—メチルー 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000176_0001
実施例 9 7と同様の方法で、 1 _ [3 _ (3— { [5— （トリフルォロメチ ル） — 1 H— 1 , 2, 4 _ トリァゾ一ルー 3—ィル] チォ } プロボキシ） フエ二 ル] メタンァミン 塩酸塩の代わりに参考例 1 26で得た 1 _ { 3 _ [ 3 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 1 _ィル） プロボキシ] フエ二ル} メタンァミン 塩酸塩を 用い、 標題化合物を白色粉末として得た （ 1 86. 6mg, 68%) 。
融点： 222— 225 °C
実施例 1 0 1
5—メチル一 4—ォキソ一 N— {3— [3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ一ル _ 1—ィル） プロポキシ] ベンジル } — 3， 4—ジヒ ドロチェノ [ 2， 3— d ] ピリ ミジン _ 2—カルボキサミ ド '
Figure imgf000176_0002
実施例 9 7と同様の方法で、 1— [3 _ ( 3 - { [5— （トリフルォロメチ ノレ） 一 1 H— 1， 2， 4一トリァゾ一ルー 3 _ィル] チォ } プロポキシ） フエ二 ル] メタンァミン 塩酸塩の代わりに参考例 1 28で得た 1— { 3— [3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ一ル一 1 _ィル） プロポキシ] フエ二ル} メタンアミ ン 塩酸塩を用い、 標題化合物を白色粉末と して得た （ 1 7 7. 7 m g， 5 9%) 。 融点： 1 80— 1 82 °C
実施例 1 02
5—ビフエ二ルー 4—ィル一 4 _ォキソ _N— { 3 - [2— ( 1 H- 1 , 2, 4 一トリァゾ一ル _ 3—ィルォキシ） エトキシ] ベンジル } — 3， 4ージヒ ドロチ エノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000177_0001
実施例 22と同様の方法で、 4 _ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに参考例 1 36で得た 5 -ビフエニル— 4—ィル—ォ キソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボン酸ェチ ルを用い、 1— [2— ( { 3 - [1— (トリフエ二ルメチノレ） - 1 H- 1 , 2,
4 _トリァゾ一ル _ 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4一ィル] メタン ァミンの代わりに参考例 32で得た 1 _ { 3_ [ (2— { [ 1一 （トリフエニル メチル） 一 1 H— 1 , 2， 4一 卜リアゾール _ 3 _ィル] ォキシ } ェチル） ォキ シ] フエ二ル} メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （ 1 55. 4 m g , 85%) 。
融点： 1 85 _ 1 87 °C
実施例 1 03
5—メチル一 4—ォキソ一N— { 3— [3— （ 1 H—ピラゾール一 1 _ィル） プ ロポキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジンー 2 カルボキサミ ド
Figure imgf000178_0001
実施例 9 7と同様の方法で、 1一 [3— (3— { [5— （ トリ フルォロメチ ル） _ 1 H— 1 , 2 , 4一 トリァゾ一ル— 3—ィル] チォ } プロポキシ） フエ二 ル] メタンァミン 塩酸塩の代わりに参考例 1 30で得た 1 _ { 3 _ [3 - ( 1 H—ピラゾール一 1—ィル） プロボキシ] フエ二ル} メタンァミン 塩酸塩を用 い、 標題化合物を白色粉末として得た （1 63. Omg, 6 1 %) 。
融点： 1 6 2— 1 63 °C
実施例 1 04
5—メチル一 4—ォキソ一 N— (3— { 3 - [ ( 5—フエニル一 1 H— 1 , 2， 4— トリァゾール— 3—ィル） チォ] プロポキシ } ベンジル） — 3， 4—ジヒ ド ロチエノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000178_0002
0 実施例 9 7と同様の方法で、 1— [3— (3 - { [5— (ト リ フルォロメチ ノレ） 一 1 H— 1 , 2， 4— トリァゾ一ルー 3—ィル] チォ } プロボキシ） フエ二 ノレ] メタンァミン 塩酸塩の代わりに参考例 1 3 2で得た 1— ( 3 _ { 3 - [ ( 5 _フエニル— 1 H— 1， 2， 4一 トリァゾ一ルー 3—ィル） チォ] プロボ キシ } フエニル） メタンァミン 塩酸塩を用い、 標題化合物を白色粉末として得 た （42. Om g , 1 3%) 。
融点： 1 1 9 _ 1 2 1 °C
実施例 1 05
5—メチル一4—ォキソ一N— ( { 3 ' 一 [ ( 1 H- 1 , 2， 4ートリアゾール 一 3 _ィルォキシ） メチル] ビフエニル一 3—ィル } メチル） 一 3, 4—ジヒ ド ロチエノ [2， 3-d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000179_0001
実施例 22と同様の方法で、 4 _ォキソ _ 3， 4—ジヒ ドロ _ 2 _キナゾリン カルボン酸ェチルの代わりに US 4054656に記載の方法で得られる 5—メ チル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2—力 ルボン酸ェチルを用い、 1 _ [2— ( { 3 - [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4 _トリァゾ一ル一 3 _ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一4— ィル] メタンアミンの代わりに参考例 1 35で得た 1 _ (3 ' - { [ ( 1一 トリ チル _ 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾールー 3 _ィル） ォキシ] メチル } ビフエ二 ルー 3—ィル） メタンアミンを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （4. 7 m g , 2%) 。
融点： 1 52— 1 54 °C
参考例 1
3— 「 （2—クロロェチル） ォキシ] ベンゾニトリノレ
Figure imgf000180_0001
3—ヒ ドロキシベンゾニトリノレ （ 5. 00 g , 42. Ommo l ) 、 1—ブロ モ _ 2 _クロロェタン （9. 00 g , 6 2. 8 mm o 1 ) 及び水酸化力リ ウム (2. 5 g , 44. 6 mm o 1 ) のェタノール懸濁液 （ 100 m L) を 90°Cで 24時間攪拌した。 反応混合物を减圧留去し、 残渣にジェチルエーテルと水を加 えて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製して （2% 〜 50%酢酸ェチル /へキサン） 、 標題化合物を無色油状物として得た （ 1. 3 9 g , 1 8 %) 。
1 H-NMR (300MH z , CDC 1 3) δ ： 3. 8 3 ( 2 H, t , J = 5.
7 H z ) , 4. 25 ( 2 H, t , J = 5. 7 H z ) , 7. 14- 7. 1 9 ( 2 H, m) , 7. 29 ( 1 H， d t J = 7. 6, 1. 3 H z ) , 7. 37 - 7. 43
( 1 H, m) .
参考例 2
3 - { [ 2 - ( 1 H- 1 , 2 4一 トリァゾ一ルー 3—ィルチオ） ェチル] ォキ シ} ベンゾニト リノレ
Figure imgf000180_0002
参考例 1で得た 3 _ [ ( 2—クロロェチル） ォキシ] ベンゾニトリノレ （ 1 1. 3 g , 6 2. 3mmo l ) 、 1 H - 1 , 2, 4— トリァゾールー 3—チオール (6. 00 g， 59. 3 mm o 1 ) 及びトリェチルァミン （8. 40 m L , 62. 3mmo 1 ) のエタノール （50mL) 溶液を 80°Cで 1 5時間攪拌した。 反応 混合物を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 標題化合物を白色粉末として得た （ 1 4. 4 g , 98%) 。
1 H-NMR (300MH z , DMSO - d 6) δ ： 3. 48 ( 2 Η, t , J = 6. 7 H z) , 4. 3 2 ( 2 H, t， J = 6. 6 H z) , 7. 2 9— 7. 36 ( 1 H, m) ， 7. 38 - 7. 43 ( 1 H, m) ， 7. 44 - 7. 54 (2 H， m) , 8. 46 ( 1 H, s ) , 1 4. 09 ( 1 H, s ) .
参考例 3
1一 ( 3 - . { [2— （ l H— l , 2， 4 _ トリァゾ一ル— 3—ィルチオ） ェチ ル] ォキシ } フエニル） メタンァミン
Figure imgf000181_0001
参考例 2で得た 3— { [2 - ( 1 H- 1 , 2， 4ー トリアゾ一ル— 3—ィルチ ォ） ェチル] ォキシ } ベンゾニトリノレ （9. 00 g, 36. 5 mm o 1 ) とラネ —ニッケル （5. 00 g ) の 5 Nアンモニア メタノール溶液 （300mL) を 室温、 水素雰囲気下 1気圧で終夜攪拌した。 触媒を濾去後、 濾液を濃縮した。 得 た残渣にトルエンを加え、 結晶化して、 標題化合物を淡青色粉末として得た （6. 45 g , 7 1 %) 。
融点： 300°C以上
参考例 4
3 - [ (3—クロ口プロピル） ォキシ] ベンゾニトリル
Figure imgf000181_0002
1—ブロモ一 3 _クロロプロノ ン （ 1 3. 9 g , 88. 1 mm o 1 ) 及び 6 0 %水素化ナトリウム （o i l d i s o e r s i o n, 3. 02 g , 1 26m m o 】 ） のエタノール懸濁液 （50mL) を室温で 30分攪拌した。 反応混合物 に 3—ヒ ドロキシベンゾニトリノレ （ 1 0. O g， 83. 9 mm o 1 ) を 0°Cで加 え、 混合物を 60°Cで 1 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧留去し、 残渣に酢酸 ェチルと水を加えて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで 乾燥後濃縮した。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一を用い て精製して （5%〜 1 5%酢酸ェチル へキサン） 、 標題化合物を無色油状物と して得た （ 1 4. 2 g， 86%) 。
1 H-NMR (300MH z , C D C 1 3) 0 : 2. 26 (2 H, t t， J = 6. 0， 6. 0H z) ， 3. 75 (2H， t , J = 6. 2 H z ) , 4. 14 (2 H， t , J = 5. 8 H z ) , 7. 1 1 - 7. 1 8 ( 2 H, m) , 7. 23— 7. 28 ( 1 H, m) , 7. 34- 7. 4 1 ( 1 H, m) .
参考例 5
3— { [ 3 - ( 1 H— 1 , 2, 4_ トリァゾ一ル— 3—ィルチオ） プロピル] ォ キシ } ベンゾニトリル
Figure imgf000182_0001
参考例 2と同様の方法で、 3— [ (2—クロロェチル） ォキシ] ベンゾニトリ ルの代わりに参考例 4で得た 3— [ (3—クロ口プロピル） ォキシ] ベンゾニト リルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （7. 8 7 g , 100%) 。
1 H-NMR (300MH z， DMSO— d 6) δ ： 2. 1 1 (2 H， t t , J = 6. 8, 6. 6 H z ) , 3. 22 ( 2 H, t , J = 7. 1 H z ) , 4. 1 4
(2 H， t , J = 6. 2 H z ) , 7. 26 - 7. 5 3 (4 H， m) , 8. 4 2
( 1 H, s ) , 1 4. 03 ( 1 H, s ) .
参考 _6
3— [ (3— { [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾー ノレ一 3—ィル] チォ } プロピル） ォキシ] ベンゾニト リノレ
Figure imgf000183_0001
v 、CN
(式中、 T rはトリフエニルメチル。 本明細書中の他の式においても同様） 参考例 5で得た 3— { [3 - (1 H— 1， 2， 4—トリアゾールー 3—ィルチ ォ） プロピル] ォキシ } ベンゾニトリノレ （4. 00 g , 1 5. 4 mm o 1 ) 、 塩 化トリチル （6. 43 g , 23. 0 mm o 1 ) 及びトリェチルァミン （ 2. 33 g , 23. Omm o 1 ) の THF溶液 （50mL) を室温で 48時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を飽和食塩水で 冼浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた油状物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーを用いて精製して （ 5 %〜 40%酢酸ェチルズへキサン） 、 標題化合物を白色粉末として得た （3. 5 2 g, 46%) 。 'Η— NMR (30 OMH z , DM S O- d 6) δ : 2. 00 - 2. 09 (H， m) , 3. 1 6 (2 H, t， J = 7. 1 H z) , 4. 02 - 4. 09 ( 2 H, m) , 7. 0 1 - 7. 1 1 (6 H, m) ， 7, 1 9- 7. 49 ( 1 3 H, m) , 8. 1 3 ( 1 H, s ) 参考例 7
1 - { 3 - [ (3— { [1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4— トリ ァゾ一ル _ 3—ィル] 'チォ } プロピル） ォキシ] フエ二ル} メタンァミン
Figure imgf000183_0002
参考例 6で得た 3— [ (3— { [ 1一 （トリフエニルメチル） — 1 H— 1 , 2 4—トリァゾ一ルー 3—ィル] チォ } プロピル） ォキシ] ベンゾニトリル （2. 00 g , 3. 98 mm o 1 ) の TH F溶液 （ 1 5 m L ) を水素化リチウムアルミ ニゥム （1. 5 1 g, 39. 8 mm o 1 ) の T H F懸濁液 （45 m L) に室温で ゆっく りと加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応混合物に硫酸水素ナトリゥム十水 和物 （5. 1 3 g , 1 5. 9mmo 1 ) を 0°Cで加え、 混合物を室温で 30分攪 拌した。 不溶物を滹去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣にトルエンとエタノールを 加えて减圧濃縮し、 標題化合物を淡黄色油状物と して得た （ 1 . 9 l g , 9
5 %) 。
1 H-NMR ( 3 0 OMH z , DM S O- d 6) δ ： 1 . 9 4— 2. 0 8 ( 2 H, m) ， 3. 1 6 ( 2 H， t , ] = 7. 1 H z ) , 3. 6 2— 3. 6 7 ( 2 H, m) ， 3. 9 7 ( 2 H, t , J = 6. 1 H z ) , 6. 6 0 - 6. 7 4 ( 1 H， m) ， 6. 8 2 - 6. 9 2 ( 2 H, m) , 6. 9 8— 7. 1 1 (6 H, m) , 7. 1 2 - 7. 4 5 ( 1 2 H, m) , 8. 1 4 ( 1 H, s ) .
参考例 8
3 - [ (4—クロロブチル） ォキシ] ベンゾニ トリル
Figure imgf000184_0001
参考例 4と同様の方法で、 1—プロモー 3—クロロプロパンの代わりに 1ーブ ロモ一4 _クロロブタンを用いて、 標題化合物を無色油状物として得た （8. 3 3 g , 9 5%) 。 ' Η— NMR ( 3 0 O MH z , C D C 1 3) δ : 1 . 9 4 - 2.
0 2 (4 H, m) , 3. 6 0 - 3. 6 6 ( 2 H, m) ， 4. 0 2 ( 2 H, t， J = 5. 4 H z ) ， 7. 0 8 - 7. 1 5 ( 2 H, m) ， 7. 2 1 - 7. 2 7 ( 1 H, m) , 7. 3 3 - 7. 4 1 ( 1 H, m) .
参考例 9
3— { [4一 （ 1 H— 1 , 2 , 4一 トリァゾ一ル一 3—ィルチオ） ブチル] ォキ シ} ベンゾニトリノレ
Figure imgf000184_0002
参考例 2と同様の方法で、 3— [ ( 2—クロロェチル） ォキシ] ベンゾ ルの代わりに 3 _ [ (4—クロロブチル） ォキシ] ベンゾニトリルを用い、 標題 化合物を白色粉末として得た （7. 25 g, 1 00%) 。
1 H-NMR ( 300MH z , CDC 1 3) δ ： 1. 8 7 - 2. 0 2 ( 5 Η, m) , 3. 20- 3. 3 1 ( 2 H, m) ， 3. 96 - 4. 05 ( 2 H, m) , 7. 06- 7. 1 6 ( 2 H, m) , 7. 20— 7. 2 7 ( 1 H, m) , 7. 32— 7. 40 ( 1 H, m) , 8. 1 3 ( 1 H， s ) .
参考例 1 0
3 - [ (4— { [ 1 - (トリフエ-ルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4— 卜リアゾー ルー 3—ィル] チォ } ブチル） ォキシ] ベンゾニトリル
Figure imgf000185_0001
参考例 6と同様の方法で、 3— { [3— ( 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾ一ルー 3—ィルチオ） プロピル] ォキシ卜べンゾニトリルの代わりに参考例 9で得た 3 - ( [4— ( 1 H— 1 , 2， 4一 トリァゾ一ルー 3—ィルチオ） ブチル] ォキ シ} ベンゾニトリルを用い、 標題化合物を白色粉末として た （1 0. 7 g， 7
8%) 。
■ H-NMR ( 300MH z , CDC 1 3) δ ： 1. 8 1— 1. 8 9 ( 4 H, m) ， 3. 07 - 3. 1 6 ( 2 H, m) , 3. 83 - 3. 90 ( 2 H, m) , 7 0 1 - 7. 06 ( 2 H, m) , 7. 1 1 - 7. 1 7 (6 H, m) , 7. 1 9— 7 24 ( 1 H, m) , 7. 28 - 7. 36 ( 1 0 H, m) , 7. 87 ( 1 H, s ) 参考例 1 1
1 - { 3 - [ (4— { [ 1一 （トリフエニルメチル） 一 1 H_ 1， 2， 4 _トリ ァゾ一ル一 3—ィル] チォ } ブチル） ォキシ] フエ二ル} メタンァミン
Figure imgf000186_0001
参考例 7と同様の方法で、 3 _ [ (3 - { [ 1— (トリフエニルメチル） _ 1 H— 1， 2， 4— トリァゾ一ル一 3—ィル] チォ } プロピル） ォキシ] ベンゾニ トリルの代わりに参考例 1 0で得た 3— [ (4一 { [ 1— (トリフエ二ルメチ ル） _ 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ル _ 3—ィル] チォ } ブチル） ォキシ] ベ ンゾニ トリルを用い、 標題化合物を黄色油状物と して得た （ 8. 6 5 g , 8 6%) 。
1 H- NM R ( 300 MH z δ 1 7 9 1. 8 9 ( 4 Η, m) ， 2. 35 ( 2 H, s ) , 3. 09- 3. 1 6 ( 2 H, m) , 3. 8 1 (2 H, s) ， 3. 85 - 3. 93 (2 H, m) , 6. 7 1 ( 1 H， d d， J =8. 1， 2. 3H z) , 6. 8 1 ( 1 H, s) , 6. 87 ( 1 H， d, J = 7. OH z) , 7. 08 - 7. 3 7 ( 1 6 H, m) ， 7. 86 ( 1 H, s ) .
参考例 1 2
3 - [2— (ァミノカルボノチオイル） ヒ ドラジノ] — 3—ォキソプロパン酸ェ チル
Figure imgf000186_0002
ヒ ドラジンカルボチォアミ ド （ 1 5. 0 g , 1 65mmo 1 ) のピリジン懸濁 液 （ l O OmL) に 3—クロ口一 3—ォキソプロパン酸ェチル （24. 8 g , 1 65mmo 1 ) を 0 °Cで 30分かけて滴下し、 反応溶液を室温で 2日間攪拌した c 反応混合物を减圧濃縮し、 残渣にメタノールを加え、 生じた固体を濾去した。 濾 液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチル、 THF及び飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加えて抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗净し、 硫酸ナトリウ ムで乾燥後濃縮した。 残渣を酢酸ェチルとイソプロピルエーテルで結晶化し、 そ の結晶をイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥し、 標題化合物を得た （ 1 4. 2 g,
42 %) 。
1 H-NMR (300MH z， DMSO— d 6) δ ： 1. 1 0— 1. 2 7 ( 3 Η, m) ， 3. 28 ( 2 H, s ) , 4. 09 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z ) , 7. 3 6 ( 1 H, s ) ， 7. 98 ( 1 H， s ) , 9. 38 ( 1 H, s ) , 1 0. 0 2 ( 1 H, s ). .
参考例 1 3
( 5—メルカプト— 1 H_ 1 , 2， 4 _ トリァゾ一ル— 3—ィル） 酢酸ェチル
Figure imgf000187_0001
3 - [2— （ァミノカルボノチオイル） ヒ ドラジノ] — 3—ォキソプロパン酸 ェチル （ 1 4. 0 g , 68. 2 mm o 1 ) とナト リ ゥムェ トキシド （ 9. 52 g 140mm o 1 ) のエタノール懸濁液 （20 OmL) を 80°Cで 1 5時間攪拌し た。 混合物を減圧濃縮し、 残渣に 1 N塩酸を加えて酸性とし、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、 標題化 合物を橙色粉末として得た （ 1 2. 2 g， 96%) 。
1 H-NMR ( 300 MH z , DMSO- d 6) δ 1. 20 (3 H, t , J = 7. l H z) ， 3. 74 ( 2 H, s) ， 4. 1 2 ( 2 H, q , J = 7. 0H z) 参考例 14
1 H- 1 , 2, 4— トリァゾ一ルー 3—ィル酢酸ェチル
Figure imgf000187_0002
参考例 1 3で得た （5—メルカプト— 1 H 2 , 4— トリアゾ一ルー 3 ィル） 酢酸ェチル （ 2. 00 g , 1 0. 7 mm o 1 ) とラネ一ニッケル （ 5. 0 0 g) のエタノール懸濁液 （20mし） を 80°Cで 1 5時間攪拌した。 触媒を濾 去し、 濾液を減圧濃縮した。 その残渣の酢酸ェチル懸濁液に活性炭を加え、 混合 物を濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 標題化合物を淡緑色粉末として得た （900 m g , 54%) 。
1 H-NMR (300MH z， CDC 1 3) 6 : 1. 3 2 (3 H， t， J = 6. 8H z) , 3. 96 ( 2 H, s) , 4. 26 ( 2 H, q， J = 6. 5 H z ) , 8. 03 (1 H, s ) , 1 1. 53 ( 1 H, b r s) .
参考例 1 5 ·
1 H- 1 , 2, 4— ト リアゾ一ル— 3—ィル酢酸
Figure imgf000188_0001
参考例 1 4で得た 1 Η— 1 , 2, 4— 卜リアゾ一ル— 3—ィル酢酸ェチル （9 O Omg, 5. 8 Omm o 1 ) 、 4 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 7. 25 m L, 29. 0 m m o 1 ) 、 水 （ l OmL) 、 メタノ一ル （1 0mL) 、 T H F ( 1 0 mL) の混合物を 100°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を减圧濃縮し、 残渣に 1 N塩酸を加えて酸 とし、 混合物を減圧濃縮した。 残渣に.エタノールを加え、 不溶物を濾去し、 濾液を濃縮した。 残渣をトルエンで結晶化し、 標題化合物を白 色粉末として得た （369 mg, 50%) 。
1 H-NMR ( 300 MH z , DMSO_ d 6) δ ： 3. 4 9 (2 H， s ) ， 7. 92 ( 1 H, s ) .
参考例 1 6
2— ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾール一 3—ィルチオ） エタノール
Figure imgf000188_0002
1 H- 1 , 2, 4— トリァゾール— 3—チオール （ 1 4. 7 g , 14 5 mm o 1 ) 、 2—ョ一ドエタノール （25. 0 g， 1 45 mm o 1 ) 、 トリェチルァミ ン （ 14. 7 g , 1 45 mm o 1 ) のエタノール溶液 （40 OmL) を 80。Cで 1 5時間攪拌した。 反応混合物を减圧濃縮し、 残渣に水と 1 N塩酸を加えて酸性 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで 乾燥後濃縮した。 得た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精 製して （ 1 0%〜 1 00%酢酸ェチルズへキサン） 、 標題化合物を無色油状物と して得た （7. 30 g , 35%) 。
1 H-NMR (300MH z , DMS O- d 6) ： 3. 08— 3. 26 ( 2 H, m) , 3. 62 ( 2 H, t , J =6. 7 H z ) , 8. 38 ( 1 H, s ) .
参考例 1つ
2— { [2— ( 1 Η- 1 , 2， 4 _ トリァゾ一ルー 3—ィルチオ） ェチル] ォキ シ} ピリジン一 4 _カルボ二 トリル
Figure imgf000189_0001
参考例 1 6で得た 2— ( 1 Η- 1 , 2, 4— トリァゾ一ル— 3—ィルチオ） ェ タノール （7. 34 g , 50. 6mmo l ) の DMF溶液 （ 50 m L ) を 60 % 水素化ナ卜リウム (o i l d i s p e r s i o n, 4. 9 1 g , 1 23 mm ο 1 ) の DMF溶液 （50mL) に 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 1 5分、 室温で 30分攪拌した。 2—クロ口ピリジン一 4—カルボ二トリノレ （6. 80 g , 49. 1 mm o 1 ) の DMF溶液 （5 OmL) を 0°Cで加え、 混合物を 0°Cで 1 5分、 室温で 2時間攪拌した。 混合物に 1 N塩酸を加えて中性とし、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製して （1 0%〜80%酢酸ェ チル /へキサン） 、 標題化合物を白色粉末として得た （4. 0 1 g, 33%) 。 1 H- NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ 3. 48 ( 2 H, t , J =
6. 5H z) , 4. 56 ( 2 H, t , J = 6. 5 H z) ， 7. 38 ( 1 H, s )
7. 42 ( 1 H, d d， J = 5. 3， 1. 3 H z ) , 8. 38 (1 H, d d， J =5. 3, 0. 8 H z ) , 8. 46 ( 1 H, b r s) , 1 4. 08 ( 1 H, b r s ) .
参考例 1 8
1一 （2— { [ 2 - ( 1 H- 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—ィルチオ） ェチ ノレ] ォキシ } ピリジン一 4一ィル） メタンァミン塩酸塩
Figure imgf000190_0001
参考例 1 7で得た 2 _ { [ 2— （ 1 Η— 1 , 2， 4— 卜リアゾ一ル— 3—ィル チォ） ェチル] ォキシ } ピリジン一4—カルボ二トリノレ （3. 80 g , 1 5. 4 mm o 1 ) とラネ一ニッケル （1 9. 0 g ) の 7 Nアンモニアノメタノール懸濁 液 （ l O OmL) を室温、 水素雰囲気下 1気圧で 5時間攪拌した。 触媒を濾去し、 濾液を减圧濃縮した。 残渣に 2 N塩化水素/エタノール溶液 （20mL) を加え、 混合物を室温で 2時間攪拌し、 減圧濃縮した。 得た固体をエタノール中 90°Cで 2時間懸濁加熱攪拌し、 標題化合物を白色粉末と して得た （ 1. 2 7 g , 3 3%) 。
1 H- NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 3. 5 1 ( 2 H, t , J = 6. 3H z) , 4. 03 ( 2 H, q , J = 5. 7 H z ) , 4. 52 ( 2 H, t, J = 6. 4H z) , 7. 00 ( 1 H, s) ， 7. 1 5 ( 1 H, d d, J = 5. 3, 1. 1 H z ) , 8. 1 6 ( 1 H, d， J = 5. 3 H z) , 8. 6 1 ( 1 H, s) , 8. 75 ( 3 H, s) .
参考例 1 9
2— [ (2— { [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2 , 4— トリァゾ一 ル— 3_ィル] チォ } ェチル） ォキシ] ピリジン一 4—カルボ-トリル
Figure imgf000191_0001
参考例 1 7で得た 2_ { [2— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリアゾ一ル一 3—ィル チォ） ェチル] ォキシ } ピリジン一 4—カルボ二トリル （ 3. 40 g , 1 3. 7 mm o 1 ) 、 塩化トリチル （5. 7 3 g , 20. 6mmo l ) 、 トリェチルァミ ン （2. 87 m L, 20. 6 mm o 1 ) の THF溶液 （3 OmL) を室温で 1 5 時間攪拌した。 混合物を减圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルと水を加えて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得た油状物を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製して （20%〜40%酢酸ェ チルズへキサン） 、 標題化合物を白色粉末として得た （5. 37 g, 80%) 。 1 H-NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 3. 22 - 3. 3 1 ( 1 Η, m) , 3. 42 ( 1 H, t , J =6. 5 H z ) , 4. 18 ( 1 H， t , J =6. 4 H z ) , 4. 48 ( 1 H, t , J = 6. 4H z) ， 7. 06 ( 7 H, d d， J =6. 6， 2. 8 H z ) , 7. 25 - 7. 45 ( 1 1 H, m) , 8. 1 5 ( 1 H, 参考例 20
1 - { 2 - [ (2— { [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4—トリ ァゾールー 3—ィル] チォ } ェチル） ォキシ] ピリジン _ 4ーィル } メタンアミ ン
Figure imgf000192_0001
参考例 1 9で得た 2— [ (2— { [ 1一 （トリフヱニルメチル） 一 1 H— 1 , 2 , 4—トリァゾ一ル一 3—ィル] チォ } ェチル） ォキシ] ピリジン一4—カル ボニトリル （5. 00 g, 1 0. 2 mm o 1 ) の THF溶液 （4 OmL) を水素 ィヒリチゥムアルミニゥム （0. 7 7 5 g, 20. 4 mm o 1 ) の T H F懸濁液 (6 OmL) に 0°Cで加え、 混合物を室温で 7時間攪拌した。 混合物を 0°Cに冷 却し、 水と 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて不溶物を濾去した。 濾液を硫酸 ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —を用いて精製して （0〜 20%メタノール Z酢酸ェチル） 、 標題化合物を黄色 油状物として得た （2. 06 g， 4 1 %) 。
1 H-N R (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 3. 1 0 (2 H， t , J = 6. 6H z) , 3. 5 1 - 3. 64 ( 2 H, m) ， 4. 94 (2H， t , J = 5. 6H z) , 6. 95 - 7. 48 (20H， m) , 8. 1 2 ( 1 H， s ) .
参考例 2 1
3— (5—メルカプト一 1 H— 1， 2, 4— トリァゾ一ルー 3—ィル） プロパン 酸ェチル
Figure imgf000192_0002
工程 1
参考例 1 2と同様の方法で、 3—クロ口一 3—ォキソプロパン酸ェチルの代わ りに 4—クロ口一 4一ォキソブタン酸ェチルを用いて、 4— [2— （ァミノカル ボノチオイル） ヒ ドラジノ] 一 4一ォキソブタン酸ェチルを白色粉末として得た 工程 2
4— [2— （ァミノカルボノチオイル） ヒ ドラジノ] _4一ォキソブタン酸ェ チル （1 6. 8 g , 76. 7 mm o 1 ) とナトリ ウムエトキシド （ 10. 4 g,
1 53 mm o 1 ) のエタノール懸濁液 （20 OmL) を 80°Cで 1 5時間攪拌し た。 混合物を減圧濃縮し、 残渣に 1 N塩酸を加えて酸性とし、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 標題化合 物を白色粉末として得た （ 1 4. O g， 9 1 %) 。
1 H- NMR (300MH z , DM S O- d 6) δ ： 1. 0 1 - 1. 28 ( 3 H, m) ， 2. 64 - 2. 83 (4 H, m) , 4. 05 ( 2 H, q， J = 7. 2 H z) ， 1 3. 1 0 ( 1 H, b r s) , 1 3. 2 1 ( 1 H, ,b r s ) .
参考例 22
3 - ( 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾ一ル— 3 _ィル） プロパン酸
Figure imgf000193_0001
参考例 2 1で得た 3— (5—メルカプト一 1 Η_ 1 , 2， 4—トリァゾ一ル一 3—ィル） プロパン酸ェチル （650 m g， 3. 23 m m o 】） を亜硝酸ナトリ ゥム （8. 9 1 m g , 0. 1 29 mm o 1 ) 、 硝酸 （3mL) 、 水 （6mL) の 混合溶液に 45°C以下に保ちながらゆつく り加えた。 溶液を室温で 1 5時間攪拌 し、 飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。 混合物を減圧濃縮し、 残渣を THF で結晶化し、 THFで洗浄した。 エタノールを加えて不溶物を濾去し、 濾液を减 圧濃縮して、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （454mg, 99%) 。
1 H- NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ : 2. 24 ( 2 H, t , J = 7. 5H z) , 2. 80 ( 2 H, t , J = 7. 5H z) , 7. 82 ( 1 H, s ) 参考 ί 2 3
3 — （ 1 Η 2 , 4— トリァゾ—ル— 3 _ィル） プロパン酸ェチル
Figure imgf000194_0001
参考例 2 2で得た 3 — ( 1 H— 1 ， 2 , 4— トリアゾール _ 3—ィル） プロパ ン酸 （ 1 1 . 6 g , 3. 5 4 mm o 1 ) と 2 N塩化水素/エタノール （ 1 0 0 m L) のエタノール懸濁液 （ l O O m L) を 9 0°Cで 1 5時間攪拌した。 不溶物を 濾去し、 濾液を滅圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチルと水を加えて抽出した。 水層を 飽和炭酸ナトリゥム水溶液で中性とし、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナト リ ウムで乾燥後濃縮し、 標題化合物を黄色粉末と して得た （4 . 3 6 g , 3 3 %) 。
1 H- NM R ( 3 0 0 MH z , DM S O— d 6) δ ： 1 . 1 1 — 1 . 2 0 ( 3 Η， m) ， 2. 7 2 ( 2 H, d , J = 1 . 7 H z ) ， 2. 9 2 ( 2 H, s ) , 4. 0 0 — 4. 0 8 ( 2 H, m) , 7 . 7 9 ( 1 H， s ) , 1 3 . 5 9 ( 1 H, b r 参考例 2 4
3 — [ 1 — (トリフエニルメチル） 一 1 H
ル] プロパン酸ェチル
Figure imgf000194_0002
参考例 6と同様の方法で、 3 — { [ 3 — ( 1 H- 1 , 2 , 4 —トリァゾ一ノレ一 3—ィルチオ） プロピル] ォキシ } ベンゾニトリルの代わりに参考例 2 3で得た トリァゾール一 3—ィル） プロパン酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （7 7 3 m g, 3 2%)
1 H-NMR (300MH z , DMS O - d 6) δ ： 1. 1 0 (3 H, t , J =
7. 2H z) , 2. 6 7 ( 2 H, t , J = 7 . 1 H z) , 2. 90 ( 2 H, t ,
J = 7. 0H z) ， 3. 98 ( 2 H, q ， J = 6. 9 H z ) , 6. 99- 7. 0
8 ( 6 H, m) , 7. 34 - 7. 40 ( 9 H ， m) , . 95 ( 1 H, s) . 参考例 25
3— [ 1— （トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ル一 3—ィ ル] プロパン酸
Figure imgf000195_0001
参考例 1 5と同様の方法で、 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾ一ルー 3—ィル酢酸 ェチルの代わりに参考例 24で得た 3— [ 1— (トリフエニルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4 _ トリァゾ一ルー 3 _ィル] プロパン酸ェチルを用いて、 標題化合物 を白色粉末として得た （ 1 7 5 m g , 85%) 。
1 H-NMR (300MH z , DM S O- d 6) δ 2. 5 9 (2 H， t , J = 7. 3 H z ) ， 2. 86 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 7. 04 ( 6 H, d d, J = 6. 7, 2. 9 H z ) , 7. 33 - 7. 4 5 ( 9 H, m) , 7. 93 ( 1 H, s ) ， 1 2. 1 7 ( 1 H, b r s ) .
参考例 26
3 - [ 1 - (トリ フエニルメチル） _ 1 H— 1， 2, 4— トリァゾーノレ一 3—ィ ル] プロパン一 1—オール
Figure imgf000195_0002
参考例 24で得た 3— [ 1 - (トリフエニルメチル） — 1 H— 1， 2， 4ート リァゾール一 3—ィル] プロノ ン酸ェチノレ （700mg, 1. 70mmo l ) の THF溶液 （5mL) を水素化リチウムアルミニウム （84. Omg, 2. 2 1 mm o 1 ) の THF懸濁液 （5mし） に 0°Cで加え、 0°Cで 5時間、 室温で 1 5 時間攪拌した。 混合物に水と 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて不溶物を濾去 した。 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて 精製して （0〜80%酢酸ェチル Zへキサン） 、 標題化合物を白色粉末として得 た （ 289 m g， 46%) 。
'H— NMR (300MH z , DM S O- d 6) δ : 1. 70— 1. 8 3 (2 H, m) , 2. 6 5 ( 2 H , t , J = 7. 5H z) , 3. 36— 3. 45 ( 2 H, m) , 4. 44 ( 1 H, t , J = 5. 2 H z ) , 7. 00 - 7. 09 ( 6 H, m) , 7. 33— 7. 4 1 ( 9 H, m) ， 7. 95 ( 1 H, s ) .
参考例 27 t
2 - ( { 3 - [1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾ一ノレ 一 3—ィル] プロピル } ォキシ） ピリジン一 4—カルボ二 トリル
Figure imgf000196_0001
参考例 1 7と同様の方法で、 2— （ 1 H— 1 , 2， 4_ トリァゾ一ルー 3—ィ ルチオ） エタノールの代わりに参考例 26で得た 3— [1— (トリフエ二ルメチ ル） — 1 H— 1 , 2， 4一 トリァゾールー 3—ィル] プロパン一 1一オールを用 い、 標題化合物を白色粉末として得た （3 1 4mg, 88%) 。
'H— NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 2. 03— 2. 1 4 (2 H， m) ， 2. 79 ( 2 H, t， J = 7. 3 H z ) , 4. 30 ( 2 H, t , J = 6. 4 H z) , 7. 04 (6 H, d d, J = 6. 4, 3. 2 H z ) , 7. 3 1 - 7. 4 1 ( 1 1 H, m) ， 7. 9 9 ( 1 H, s ) ， 8. 3 8 ( 1 H, d， J = 5. 1
H z ) .
参考例 2 8
1— [2 - ( { 3 - [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2， 4ー トリア ゾ一ルー 3—ィル] プロピル） ォキシ） ピリジン一 4—ィル] メタンァミン
Figure imgf000197_0001
参考例 2 0と 様の方法で、 2— [ (2 - { [ 1 - (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4 _ ト リァゾ一ル— 3—ィル] チォ } ェチル） ォキシ] ピリジン 一 4一カルボ二トリルの代わりに、 参考例 2 7で得た 2— ( { 3 - [ 1— (トリ フエニルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4 _ トリァゾ一ルー 3—ィル] プロピル } ォ キシ） ピリジン一 4—カルボ二トリルを用い、 標題化合物を黄色油状物として得 た （6 7 m g , 2 7%) 。
1 H-NMR ( 3 0 0MH z , DMSO— d 6) δ : 2. 0 0 - 2. 1 2 ( 2 H, m) , 2. 7 7 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z) , 3. 6 7 ( 2 H, s ) , 4. 2 3 ( 2 H, t , J = 6. 5 H z ) , 6. 7 5 ( 1 H, s ) , 6. 9 1 ( 1 H, d d， J = 5. 2, 1. 0H z ) , 6. 9 9 - 7. 08 ( 6 H, m) ， 7. 2 9— 7. 40 ( 9 H, m) , 7. 9 7 ( 1 H, s ) , 8. 0 2 ( 1 H, d , J = 5. 3 H z ) .
参考例 2 9
[ ( 3 _シァノフエニル） ォキシ] 酢酸ェチル
Figure imgf000197_0002
ブロモ酢酸ェチル （ 1 4. 7 g , 88. l mmo l ) を炭酸力リウム （ 1 2. 8 g , 92. 3 mm o 1 ) と 3—ヒ ドロキシベンゾニ トリノレ （ 1 0. O g, 83. 9mmo 1 ) の THF懸濁液 （50mL) に室温で滴下した。 混合物を 50°Cで
24時間攪拌した。 混合物に酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 標題 化合物を淡黄色粉末として得た （1 7. 5 g, 99%) 。
1 H- NMR (300MH z , CDC 1 3) δ ： 1. 3 1 ( 3 H, t , J = 7. 2H z) , 4. 29 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ) , 4. 65 ( 2 H, s) , 7. 1 3— 7. 1 8 (2H， m) , 7. 28— 7. 32 ( 1 H, m) , 7. 36— 7. 44 ( 1 H, m) .
参考例 30
3— [ (2—ヒ ドロキシェチル） ォキシ] ベンゾニトリル
Figure imgf000198_0001
参考例 29で得た [ (3—シァノフエニル） ォキシ] 酢酸ェチル （8. 00 g , 39. 0 mm o 1 ) と水素化ホウ酸ナトリ ウム （ 1. 4 7 g , 3 9. 0 mm o 1 ) のエタノール懸濁液 （ 1 20mL) を 50°Cで 1 5時間攪拌した。 混合物を 減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルと水を加えて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 標題化合物を白色粉末として得た （5.
85 g , 92%) 。
1 H- NMR (300MH z， C D C 1 3) δ ： 1. 6 7 ( 1 H， b r s) , 3.
97 -4. 02 (2H， m) , 4. 08— 4. 1 3 ( 2 H, m) ， 7. 1 3— 7. 20 (2H, m) ， 7. 24— 7. 30 ( 1 H, m) ， 7. 35— 7. 43 ( 1 H， m) .
参考例 3 1
3— [ (2— { [1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4— トリァゾー ル— 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] ベンゾニトリル
Figure imgf000199_0001
参考例 30で得た 3— [ (2—ヒ ドロキシェチル） ォキシ] ベンゾニ トリル ( 1 9. 2 g , 1 1 8 mm o 】） の TH F溶液 （1 00 m L) を参考例 33で得 た 3—ニトロ一 1— (トリフエ-ルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾ一ル (40. 0 g , 1, 1 2 mm o 1 ) と 60 %水素化ナトリウム （o i l d i s p e r s i o n, 6. 06 g， 1 5 1. 52mmo l ) の THF懸濁液 （300m L) に滴下し、 混合物を室温で 1 2時間攪拌した。 混合物を 0°Cに冷却し、 水と 酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで 乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して (0〜30%酢酸ェチル /へキサン） 、 標題化合物を白色粉末として得た （25. 0 g , 46%)
1 H-NMR ( 300MH z , CDC 1 3) δ : 4. 2 3— 4. 2 9 ( 2 Η, m) ， 4. 56 - 4. 63 ( 2 H， m) , 7. 07- 7. 4 1 ( 1 9 H, m) ，
7. 67 ( 1 H, s) .
参考例 32
1 - { 3 - [ (2— { [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2
ァゾ一ルー 3—ィル] ォキシ } ェチル） ォキシ] フエ二ル} メタンァ
Figure imgf000199_0002
参考例 20と同様の方法で、 2— [ (2 - { [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H- 1 , 2, 4 _トリァゾールー 3—ィル] チォ } ェチル） ォキシ] ピリジン —4—カルボ二トリルの代わりに参考例 3 1で得た 3— [ (2— { [1— (トリ フエ二ルメチル） 一 1 H_ 1 , 2, 4— トリァゾ一ルー 3 _ィル] ォキシ } ェチ ル） ォキシ] ベンゾニト リルを用い、 標題化合物を無色油状物として得た （50 4 m g , 99%) 。
1 H- -N R ( 30 O H z , DM S O一 d a) 6 : 1. 58 - 2 . 0 0 ( 2 H, m) , 3. 66 ( 2 H , s ) , 4. 20 - 4 . 2 7 ( 2 H， m) 4. 45 (2
H， d d , J = 5. 5, 3 4 H z ) , 6. 7 5 ( 1 H， d d， J = 8 . 1 , 2.
1 H z) ' 6. 86- 6. 9 6 ( 2 H, m) , 7 . 06 - 7. 1 4 (6 H, m) ,
7. 1 9 ( 1 H， t， J = 7 . 8 H z ) ， 7 . 3 4 - 7. 44 ( 9 H, m) , 7.
86 ( 1 H, s ) . ,
参考例 33
3—ニトロ一 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4_トリァゾ一ル
Figure imgf000200_0001
に r
3—ニトロ一 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾ一ル （1. O O g, 8. 7 7 mm o 1 ) 、 塩化トリチル （4. 89 g , 1 7. 5 mm o 1 ) 及びジィソプロピルェチ ノレアミン （3. 05m L, 1 7. 5mmo l ) の THF溶液 （ 50 m L ) を室温 で 1 5時間攪拌した。 混合物を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルと水を加え、 抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 残渣を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製して （ 1 5〜30%酢酸ェチ ル へキサン） 、 標題化合物を白色粉末として得た （2. 90 g, 93%) 。 1 H- NMR ( 300MH z , CDC 1 3) δ : 7. 08— 7. 1 7 ( 6 H, m) , 7. 33 - 7. 4 7 ( 9 H, m) , 8. 04 ( 1 H, s ) . 参考例 34
1一 （トリ フエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4 _トリァゾールー 3—カルボン 酸メチル
Figure imgf000201_0001
参考例 3.3と同様の方法で、 3—二トロー 1 H— 1 , 2, 4—トリアン一ルの 代わりに 1 H— 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 3—カルボン酸メチルを用いて、 標 題化合物を白色粉末として得た （1 7. O g, 59%) 。
1 H- NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 3. 84 ( 3 H, s ) , 7. 07 ( 6 H, d d , J = 6. 8， 2. 8 H z ) , 7. 34 - 7. 46 ( 9 H, m) , 8. 39 ( 1 H, s ) .
参考例 3 5
1一 （トリフエニルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ル一 3—カルボン 酸
Figure imgf000201_0002
参考例 1 5と同様の方法で、 1 H— 1 , 2， 4 _トリァゾール— 3—ィル酢酸 ェチルの代わりに参考例 34で得た 1— (トリフエニルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4一トリァゾ一ル一 3 _カルボン酸メチルを用い、 標題化合物を白色粉末として 得た （ 2. 82 g , 98%) 。
1 H-NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 7. 0 7 ( 6 H, d d, J =6. 9， 2. 9 H z ) , 7. 30 - 7. 56 (9 H， m) ， 8. 3 1 ( 1 H, s ) , 1 3. 49 ( 1 H， s ) .
参考例 36 [ 1 - (トリ フエニルメチル） 一 1 H— 2, 4—ト リァゾール一 3—ィノレ] メタノ一ル
Figure imgf000202_0001
参考例 26と同様の方法で、 3— [1— (トリフエニルメチル） — 1 H— 1， 2, 4— トリァゾ一ル— 3—ィル] プロパン酸ェチルの代わりに参考例 34で得 た 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2， 4一トリァゾ一ノレ一 3—カルボ ン酸メチル.を用い、 標題化合物を白色粉末として得た （5. 35 g, 58%) 。 1 H-NMR (300MH z， DMSO- d 6) 6 : 4, 44 (2 H， d , J = 6. OH z) , 5. 29 - 5. 35 ( 1 H, m) , 7. 03— 7. 1 0 (6 H， m) , 7. 36 - 7. 4 2 ( 9 H, m) ， 8. 04 ( 1 H， s ) .
参考例 3 7 (
3 - [ ( { [ 1 - (トリ フヱニルメチル） _ 1 H— 1 , 2, 4_トリァゾ一ルー 3—ィル] メチル } ォキシ） メチル] 'ベンゾニ トリル N
Tr一 N
N V 、。Ν
参考例 36で得た [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H 1 , 2， 4— トリア ゾ一ル一 3—ィル] メタノール （ 3. 00 g， 8. 79 mm o 1 ) 、 3— (ブロ モメチル） ベンゾニトリノレ （ 1. 89 g, 9. 6 7mmo l ) 、 60 %水素化ナ トリウム (o i l d i s p e r s i o n, 0. 3 1 6 g , 1 3. 2 m m ο 1 ) の THF懸濁液 （ l O OmL) を 70 °Cで 1 5時間攪拌した。 反応混合物を室温 に冷却し、 水と酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一を 用いて精製して （ 10〜30%酢酸ェチルノへキサン） 、 標題化合物を無色油状 物として得た （ 3. 50 g , 8 7%) 。
1 H - N M R (300MH z , DMSO- d 6) 6 : 4. 54 ( 2 H, s ) , 4. 57 ( 2 H, s) , 7. 04 - 7. 1 1 (6 H, m) ， 7. 35— 7. 43 (9 H, m) , 7. 5 1 - 7. 64 ( 2 H, m) , 7. 68 ( 1 H, s ) , 7. 76 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z) , 8. 1 6 ( 1 H, s) .
参考例 38 .
1一 （ 3— [ ( { [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2 , 4— トリァゾ —ル一 3_ィル] メチル } ォキシ） メチル] フエ二ル} メタンァミン
Tr一
Figure imgf000203_0001
参考例 20と同様の方法で、 2— [ (2 - { [1— (トリフエニルメチル） 一 1 Η- 1 , 2， 4 _トリァゾ一ノ! 3_ィル] チォ} ェチル） ォキシ] ピリジン —4—カルボ二トリルの代わりに参考例 37で得た 3 _ [ ( { [1— (トリフエ ニルメチル） 一 1 H— 1， 2, 4—トリァゾールー 3 _ィル] メチル } ォキシ） メチル] ベンゾニトリルを用い、 標題化合物を淡黄色油状物として得た （ 1. 9
6 g , 6 7 %) 。
1 H- NMR (300MH z， DM S 0- d 6) δ ： 1. 96 (2 Η, b r s ) 3. 68 ( 2 H, s ) , 4. 46 ( 2 H, s ) , 4. 52 ( 2 H, s ) , 6. 9
7— 7. 1 7 ( 7 H, m) , 7. 1 6 - 7. 3 1 ( 3 H, m) ， 7. 33- 7. 47 ( 9 H, m) , 8. 1 4 ( 1 H， s ) .
参考例 39
4一ォキソ一 5_ (2—チェニル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピ リ ミジン— 2—カルボン酸ェチル
Figure imgf000204_0001
5' —アミノー 2, 3 ' —ビチォフェン一 4' —カルボン酸ェチル （3. 00 g， 1 1. .842 mm o 1 ) を 1 N塩化水素一酢酸溶液 （ 30 m L ) に懸濁させ、 シァノギ酸ェチル （1. 29 g， 1 3. 026 mm o 1 ) を加えて、 90°Cで 2 時間加熱攪拌した。 室温まで放冷した後、 反応混合物を减圧濃縮した。 残渣にジ ェチルエーテルを加えて懸濁させ、 不溶物を濾取し、 水洗して、 標題化合物を茶 色粉末として得た （3. 2 1 g ， 8 8%)
1 H-NMR ( 300 MH z， DM s o- d 6) δ ： 1. 36 (3 H, t , J =
7. 1 H z) , 4. 39 ( 2 Η ， q ， J = 7. 2 H z) , . 1 2 (1 H, d d
J = 5. 1， 3. 6Η ζ) ， 7 . 5 7 (1 H, d d , J = 5. 1 , 1. 3 H z)
7. 65 ( 1 Η, d d, ' J = 3 . 6 , 1. 3 H z) , • 8 7 ( 1 H, s) , 1
2. 89 ( 1 H, b r s ) .
参考例 40
5—フラン一 2—ィル一 4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3- d] ピ リ ミジン一 2—カルボン酸ェチル
Figure imgf000204_0002
参考例 39と同様の方法で、 5' —アミノー 2， 3 ' —ビチォフェン一 4' - カルボン酸ェチルの代わりに 2 _アミノー 4—フラン一 2—ィルチオフェン一 3 —カルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を茶色粉末として得た （2. 85 g,
47 %) 。
1 H-NMR ( 30 OMH z , DMSO— d 6) δ : 1. 36 (3H， t , J = 7. 1 H z ) , 4. 38 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ) , 6. 60 ( 1 H, d d J = 3. 4, 1. 9H z) , 7. 5 7 ( 1 H, d， J = 3. 2H z) , 7. 76 ( 1 H, d, J = 1. 1 H z ) , 7. 95 (1 H， s ) , 1 2. 93 ( 1 H, b r s ) .
参考例 4 1
4 - [ (3—シァノフエニル） ォキシ] ブタン酸ェチル
Figure imgf000205_0001
工程 1
4—ブロモブタン酸 （25. 0 g , 1 50 mm o 1 ) 、 DMF ( 5滴） 及び塩 化ォキサリノレ （1 7. 0 m L, 1 95. 0 mm o 】） のジクロロメタン溶液 （ 2 50mし） を室温で 5時間攪拌した。 反応混合物を减圧濃縮し、 残渣にジクロ口 メタン （200mL) とェタノ一ル （9. 0 m L, 1 7 Omm o 1 ) を加え、 室 温で 1 5時間攪拌した。 反応混合物を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、 有機層 を硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —を用いて精製して （0〜 5 %酢酸ェチルズへキサン） 、 4—ブロモブタン酸ェ チルを無色油状物として得た （24. 5 g , 84%) 。
工程 2
3—ヒ ドロキシベンゾニトリノレ （5. 00 g , 42. 0 mm o 1 ) と 60 %水 素化ナトリウム (o i l d i s p e r s i o n, 2. 0 1 g , 50. 3 mm ο 1 ) の DMF ( 200 m L) 懸濁液を室温で 30分攪拌後、 4一ブロモブタン酸 ェチル （9. 82 g， 50. 3mmo 1 ) を加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 室 温まで放冷後、 减圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加えて抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮した。 得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一を用いて精製し （0〜 1 0%酢酸ェチルズへキサン） 、 標題化合物を無色油 状物として得た （ 10. 2 g， 1 00%) 。
1 H-NMR (300MH z , CDC 1 3) δ ： 1. 2 7 (3 Η, t， J = 7. 2H z) , 2. 1 3 ( 2 H, t t , J = 6. 7, 6. 7 H z) , 2. 52 ( 2 H, t , J = 7. 2H z) , 4. 03 (2H， t , J = 6. l H z) ， 4. 1 6 (2 H， q , J = 7. 2 H z ) , 7. 08— 7. 1 6 ( 2 H, m) , 7. 2 1 - 7. 26 ( 1 H, m) , 7. 32— 7. 40 ( 1 H， m) .
参考例 42
4 - { [3— (アミノメチル） フ; ニル] ォキシ } ブタン酸ェチル 塩酸塩
Figure imgf000206_0001
参考例 4 1で得た 4_ [ (3—シァノフエニル） ォキシ] ブタン酸ェチル （8. 50 g , 36. 4mmo l ) 、 10 %パラジヴム炭素 （ 50 %含水） （ 1 2. 8 g) 、 ギ酸 （98mL) 、 メタノール （80mL) の混合物を室温、 水素雰囲気 下 1気圧で 5時間撹拌した。 沈殿物を滹去し、 濾液を減圧濃縮し、 得た残渣に 4 N塩化水素 / /酢酸ェチル溶液 （ 1 5. 0 m L, 60. 0 mm o 1 ) を加えて撹袢 後、 減圧濃縮した。 残渣をトルエンから結晶化し、 得た粗結晶をジェチルエーテ ルから再結晶し、 標題化合物を白色粉末として得た （7. 79 g, 78%) 。
1 H-NMR (300MH z , DMS O- d δ 1. 1 8 ( 3 H, J =
7. 2 H z) , 1. 9 8 ( 2 H, t t , J = 6. 8 , 6. 8 H z ) ， 2. 46 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 3. 9 5— 4. 03 (4 H， m) , 4. 0 7 ( 2 H, q , J = 7. l H z) ， 6. 92 ( 1 H, d d， J = 8. 2, 2. 2 H z) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z) , 7. 1 2 ( 1 H， s) ， 7. 3 1 ( 1 H, t , J = 7. 9 H z ) 8. 2 6 ( 3 H, s )
参考例 4 3
4 - { [ 3 - ( { [ (4一ォキソ — 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） 力 ルボニル] ァミノ） メチル） フエニル] ォキシ } ブタン酸ェチル
Figure imgf000207_0001
実施例 1と同様の方法で、 1一 （3 [ 2 - ( 1 H— 1， 2 , 4— トリァゾ ール一 3—ィルチオ） ェチル] ォキシ } フエニル） メタンァミンの代わりに参考 例 4 2で得た 4— { [ 3 - (アミノメチル） フヱニル] ォキシ } ブタン酸ェチル 塩酸塩を用い、 標題化合物を白色粉末として得た （8 0 7 m g， 8 6 %) 。
H-NMR ( 3 0 0 MH z , DM S O— d δ 1 5 ( 3 H, t , J =
7. 1 H z ) ， 1. 8 9 - 2. 0 1 ( 2 H, m) , 2. 4 4 ( 2 H, t , J = 7 3 H z ) , 3. 9 6 ( 2 H， t , J = 6. 3 H z ) , 4. 0 4 ( 2 H, q , J = 7. 0 H z ) , 4. 4 5 ( 2 H, 'd , J = 6. 2 H z ) , 6. 7 7— 6. 8 4 ( 1 H, m) ， 6. 8 8— 6. 9 4 ( 2 H， m) , 7. 1 9一 7. 2 7 ( 1 H, m) , 7. 5 7 - 7. 6 5 ( 1 H, m) ， 7. 7 5 - 7. 8 1 ( 1 H， m) , 7 8 4— 7. 9 4 ( 1 H， m) ， 8. 1 7 ( 1 H, d d , J = 7. 9， 1 . 1 H z ) , 9. 5 4 ( 1 H, t , J = 6. 3 H z ) , 1 2. 2 9 ( 1 H， b r s ) . 参考例 4 4
4— { [ 3— ( { [ (4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロキナゾリ ン一 2—ィル） 力 ルボニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ } ブタン酸
0
Figure imgf000207_0002
参考例 43で得た 4一 { [3— ( { [ (4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾ リン一 2—ィル） カルボニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ } ブタン酸ェ チル （5 25mg， 1. 28mmo l ) 、 4 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 6 m L) 、 THF ( 1 0 m L) 、 メタノール （ 1 0mL) 、 水 （ 10mL) の混合 物を 1 00°Cで 2時間撹拌した。 室温まで放冷後溶媒を减圧下留去し、 残渣に水 及び 1 N塩酸 （6. 4 1 mL) を加えて生じた沈殿を濾取し、 水洗し、 乾燥した c 得た粗結晶をエタノールから再結晶化し、 標題化合物を白色粉末として得た （3 39 m g , .69%) 。
1 H-NMR ,(30 OMH z , DMSO— d 6) δ 8 5 - 1. 9 9 ( 2 H m) , 2. 3 7 (2H， t , J = 7. 3 H z ) , 3. 96 ( 2 H, t , J =6. 4 H z ) , 4. 45 ( 2 H, d, J = 6. 4 H z ) , 6, 76 - 6. 86 ( 1 H, m) , 6. 88 - 6. 96 (2 H, m) , 7. 2 3 ( 1 H, t , J = 8. 1 H z ) ， 7. 56 - 7. 6 7 ( 1 H, m) ， 7. 75— 7. 82 ( 1 H， m) , 7. 83— 7. 93 ( l H， m) ， 8. 1 8 ( 1 H, d d， J = 7. 9, 1. 1 H z) , 9. 55 ( 1 H， t , J = 6. 3H z) , 1 2. 2 1 ( 2 H, s ) .
参考例 45
N- [ (3—ァミノフエニル） メチル] — 6—シァノ一 .4—ォキソ一 3 , 4—ジ ヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000208_0001
参考例 5 1で得た 6—シァノ一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリンー 2 —カルボン酸ェチル （ 1. 00 g， 4. 1 1 mm o 1 ) と 3— (アミノメチル） ァニリン （0. 753 g, 6. 1 7 mm o 1 ) の THF ( 1 5 m L) 懸濁液を 8 0°Cで 1 5時間攪拌した。 反応混合物を室温に冷却し、 I P Eを加えて不溶物を 濾去した。 濾液を減圧濃縮し、 得た粗結晶を酢酸ェチルー I P Eから再結晶して、 標題化合物を白色粉末として得た （899mg， 69%) 。
1 H-NMR ( 300 MH z , DMSO— d 6) δ ： 4. 34 (2 H, d, J = 6. 2 H z ) , 5. 1 1 ( 2 H, s ) , 6. 40— 6. 56 (3H, m) ， 6. 95 (1 H, t， J = 7. 6 H z ) , 7. 88 ( 1 H, d , J = 8. 5H z) ,
8. 23 ( 1 H， d d , J = 8. 5, 1. 9 H z ) , 8. 55 ( 1 H, d, J = 1. 5 H z ) , 9. 50 ( 1 H, t , J = 6. 2 H z) ， 1 2. 48 ( 1 H, s) .
参考例 46
{ [ 3 - ( { [ (6_シァノ _4—ォキソー 3, 4—ジヒ ドロキナゾリンー 2— ィル） カルボニル] アミノ } メチル） フエニル] メチル } 力ルバミン酸 1 , 1 ージメチルェチル
Figure imgf000209_0001
参考例 45と同様の方法で、 3— (アミノメチル） ァニリンの代わりに { [3 - (アミノメチル） フエニル] メチル } 力ルバミン酸 1 , 1—ジメチルェチル を用い、 標題化合物を白色粉末として得た （2. 36 g, 88%) 。
1 H-NMR ( 30 OMH z , DMSO- d 6) 6 : 1. 34 (9H， s ) , 4. 1 0 ( 2 H, d, J = 6. 0 H z ) , 4. 4 7 ( 2 H, d, J = 5. 8 H z) , 7. 07 - 7. 42 ( 5 H, m) , 7. 88 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z ) , 8. 22 ( 1 H, d， J = 9. 4H z) , 8. 54 ( 1 H, s) ， 9. 65 (1 H， s ) ， 1 2. 65 ( 1 H, s ) .
参考例 47
N- { [3— (アミノメチル） フエニル] メチル } — 6—シァノ 4一才キソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 2 _カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000210_0001
参考例 46で得た { [3— ( { [ (6—シァノ _4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ド 口キナゾリン一 2—ィル） カルボニル] アミノ } メチル） フエニル] メチル } 力 ルバミン酸 1， 1—ジメチルェチル （2. 1 4 g , 4. 94mmo l ) の酢酸 ェチル （5mL) 懸濁液に 4 N塩化水素/酢酸ェチル （60mL) を加え、 室温 で 1 5時間攪拌した。 反応混合物を减圧濃縮し、 トルエンで結晶化した。 得た粗 結晶を酢酸ェチル中に懸濁して 3時間加熱攪拌し、 標題化合物を白色粉末として 得た （ 1. 86 g， 99 %) 。
1 H-NMR (300MH z , DMSO— d 6) 9 1—4. 09 ( 2 Η, m) , 4. 5 1 (2 Η， d , J = 6. 4 Η ζ ) 1 - 7. 46 ( 4 Η, m 7. 90 ( 1 Η, d , J =8. 7 Η ζ ) ( 1 Η, d d , J = 8.
5， 2. 1 H z ) ， 8. 36 ( 3 H, b r s ) 4 - 8. 58 ( 1 Η， m) , 9. 63 - 9. 7' 5 ( 1 H' m) ， 1 2 Η. b r s ) .
参考例 48
N- [ (3—ァミノフエ二ル） メチル] — 5—メチルー 4—ォキソ一 3 , 4—ジ
Figure imgf000210_0002
参考例 45と同様の方法で、 6—シァノ一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナ ゾリ ン— 2—カルボン酸ェチルの代わりに US 4054656に記載の方法で得 た 5—メチル一 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 -d] ピリ ミジン — 2—カルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を黄色粉末として得た （ 1. 92 g, 9 7 %) 。
1 H - N R ( 3 0 0 MH z , DM S O - d 6) δ ： 3. 3 3 ( 3 H, s ) , 4. 3 0 ( 2 H, d， J = 6. 2 H z ) , 5. 0 3 ( 2 H， s ) , 6. 4 0 - 6. 5 2 ( 3 H， m) ， 6. 9 4 ( 1 H, t， J = 7. 7 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, d， J = 1 . 3 H z ) , 9. 4 8 ( 1 H， t , J = 6. 3 H z ) , 1 2. 2 0 ( 1 H, s ) .
参考例 4 9
{ [ 3— ( { [ ( 5—メチル一 4—ォキソ _ 3 , 4 —ジヒ ドロチェノ [ 2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ } メチル） フエニル] メチル } カノレバミ ン酸 1 , 1—ジメチノレエチノレ
Figure imgf000211_0001
参考例 4 5と同様の方法で、 6 _シァノ一 4 —ォキソ _ 3， 4 —ジヒ ドロキナ ゾリン— 2—カルボン酸ェチルの代わりに U S 4 0 5 4 6 5 6に記載の方法で得 た 5—メチル _ 4 _ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミジン — 2 _カルボン酸ェチルを用い、 3 — （アミノメチル） ァニ.リンの代わりに
{ [ 3 - (アミノメチル） フエニル] メチル } 力ルバミン酸 1 , 1—ジメチル ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （2. 1 1 g , 8 2 %) 。
1 H - NMR ( 3 0 0 MH z , DM S O— d 6) δ : 1 . 3 5 ( 9 H, s ) ， 2. 4 7 - 2. 5 3 ( 3 H, m) , 4. 1 0 ( 2 H, d , J = 6. 2 H z ) , 4. 4 3 ( 2 H, d , J = 6. 4 H z ) , 7. 0 8 — 7. 4 1 ( 6 H, m) , 9. 6 2
( 1 H, t， J = 6. 3 H z ) ， 1 2. 2 5 ( 1 H, s ) .
参考例 5 0
N— { [ 3 - (アミノメチル） フヱニル] メチル } _ 5—メチル _ 4ーォキソ一 3 , 4 —ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド 塩酸 塩
Figure imgf000212_0001
参考例 4 7と同様の方法で、 { [3— ( { [ (6—シァノー 4—ォキソ一 3，
4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） カルボニル] ァミノ） メチル） フエニル] メチル } 力ルバミン酸 1， 1 —ジメチルェチルの代わりに参考例 4 9で得た
{ [3 - ( { [ (5—メチル一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2—ィル） カルボニル] ァミノ） メチル） フヱニル] メチル } 力ルバミン酸 1 , 1ージメチルェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得 た （ 1. 3 9 g , 3. 80mmo l ) 。
1 H-NMR ( 3 0 0MH z , DMS O— d 6) δ ： 2. 4 7— 2. 5 3 ( 3 H, m) ， 3. 9 9 ( 2 H, s ) , 4. 4 6 ( 2 H, d, J = 6. 4 H z ) , 7. 2
5— 7. 5 2 ( 5 H, m) , 9. 5 8 (3 H, b r s ) ， 9. 6 7 ( 1 H, t , J = 6. 4 H z ) . '
参考例 5 1
6—シァノ一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2一力ルボン酸ェチル
Figure imgf000212_0002
工程 1
5—ョードアントラニル酸 （2 5. O g , 9 5. O mm o 1 ) の TH F溶液 (400 m L) に炭酸ビス （トリクロロメチル） （9. 40 g , 3 1. 7 mm o 1 ) を加え、 6 0°Cで 1 5時間加熱攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮した後、 2 Nアンモニア水 （2 3 5 m L) を加えて、 6 0 °Cで 2時間加熱攪拌した。 酢酸ェ チルを用いて抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥 後減圧濃縮した。 残渣をジイソプロピルェ一テルに懸濁させ、 不溶物をろ取して 2—ァミノ一 5—ョ一ドベンズアミ ドを白色粉末として得た （ 1 5. 9 g , 6 4%) 。
工程 2
2—ァミノ _ 5 _ョードベンズァミ ド （ 1 5. 8 g , 60. 3mmo l ) 及び ト リェチルァミン （7. 32 g , 7 2. 4 mm o 1 ) の T H F溶液 （300m L) に氷冷下、 クロログリオキシル酸ェチル （9. 05 g , 66. 3 mm o 1 ) を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 析出した不溶物をろ 取し、 固体を水で洗浄して、 （ （2— （ァミノカルボニル） _ 4ーョ一ドフヱ二 ル） ァミ ノ） （ォキソ） 酢酸ェチルを白色粉末と して得た （ 2 0. 9 g , 9 6%) 。 ，
工程 3
( (2 - (ァミノカルボニル） 一 4—ョ一ドフヱニル） ァミノ） （ォキソ） 酢 酸ェチル （20. 9 g , 57. 7mmo 1 ) のエタノール懸濁液 （30 Omし） に氷冷下、 ナトリウムェチラート （20%エタノール溶液， 2 1. 6 g , 63. 5mmo 1 ) を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を氷冷下、 0. 3N 塩酸 （600mL) に注ぎ、 析出した不溶物をろ取した。 過ケーキを水及びェ タノ一ルで洗浄し、 6—ョ一ド一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2 —カルボン酸ェチルを淡挑色粉末として得た （ 1 7. 0 g , 86%) 。
1 H-N R (200MH z , DMSO— d 6) δ ： 1. 3 5 (3 H， t , J = 7. 0 H z ) , 4. 38 ( 2 H, q , J = 7. 0 H z ) , 7. 6 1 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 8. 1 8 ( 1 H, d d， J = 8. 5 , 2. 0H z) , 8. 4 4 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z ) .
工程 4
6—ョ一ド _ 4 _ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボン酸ェチ ノレ （ 2. 00 g , 5. 8 1 mm o 1 ) 、 シァン化亜鉛 （375mg, 3. 1 9m mo 1 ) 及びテ トラキス （トリ フエニルフォスフィン） パラジウム （336mg,
0. 29 mm o 1 ) の DMF懸濁液 （ 1 0mL) をアルゴン雰囲気下 80。Cで 5 時間攪拌した。 室温に冷却後、 反応混合物に酢酸ェチルを加えた。 析出した固体 を濾取し、 酢酸ェチル、 ジイソプロピルエーテル及び水で洗浄し、 减圧下五酸化 二リンで乾燥して、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （965mg, 68%) 。 1 H-NMR (200MH z , DM S O- d 6) δ ： 1. 3 5 ( 3 H, t , J = 6. 8 H z ) , 4. 39 (2 H， q , J =6. 8 H z ) ， 7. 96 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ) ， 8. 23 ( 1 H, d d， J = 8. 4， 1. 8 H z ) , 8. 5 5 ( 1 H, d， J. = 1. 8 H z ) .
参考例 52
6—フルォロ一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボン酸ェチ ル
Figure imgf000214_0001
工程 1
2—ァミノ一 5—フルォ口べンズァミ ド （2. 00 g , 1 3. Ommo l ) 及 びト リェチルァミン （ 1. 4 5 g, 1 4. 3mmo l ) の TH F溶液 （40m L) に氷冷下、 クロログリオキシル酸ェチル （ 1. 95 g， 1 4. 3 mm o 1 ) を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈した後、 水及 び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をェタノ一 ルで洗浄し、 （ （2— (ァミノカルボニル） 一4—フルオロフェニル） ァミノ） (ォキソ） 酢酸ェチルを白色粉末として得た （2. 88 g, 87%) 。
工程 2
( ( 2 - (ァミノカルボニル） _4_フルオロフェニル） ァミノ） （ォキソ） 酢酸ェチル （ 1. 50 g， 5. 90 mm o 1 ) のエタノ一ル懸濁液 （ 30 m L) に氷冷下、 ナトリウムェチラート （2 0%エタノール溶液， 2. 4 0 g , 7. 0 8mmo 1 ) を滴下し、 2時間攪拌した。 反応混合物に 1 N塩酸を加えて、 p H 3— 4に調整し、 析出した不溶物をろ取した。 ろ過ケーキを水及びエタノールで 洗浄し、 標題化合物を白色粉末として得た （1. 0 5 g , 7 5%) 。
1 H-NMR ( 2 0 O H z , DMS O- d 6) δ : 1. 3 6 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 4. 3 9 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z ) , 7. 7 7— 7. 9 7 ( 3 H, m) .
参考例 5 3.
6 - (メチルォキシ） _ 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボ ン酸ェチル
Figure imgf000215_0001
(式中、 Meはメチル。 本明細書中の他の式においても同様）
工程 1
5—メ トキシ— 2—ニトロ安息香酸 （ 1 8. 0 g , 9 1. 3mmo l ) 及び D MF (0. 1 m L) の TH F溶液 （ 1 5 0 m L) に氷冷下、，塩化ォキサリル （ 1 2. 7 g , 1 0 Omm o 1 ) を滴下し、 0 °Cで 1時問攪拌した後、 室温で 3時間 攪拌した。 この溶液を氷冷下、 アンモニア水 （7 %水溶液， 200mL) に滴下 した。 反応溶液を减圧濃縮して THFを留去し、 析出した不溶物をろ取した。 ろ 過ケーキを水で洗浄して、 5—メ トキシ一 2—ニトロべンズアミ ドを淡黄色粉末 として得た （ 1 0. 0 g， 5 6%) 。
工程 2
5—メ トキシ一 2—ニト口べンズァミ ド （9. 70 g , 4 9. 4 mm o 1 ) の メタノ一ル溶液 （2 5 O mL) に 1 0%パラジウム炭素 （2. 00 g) を加え、 水素雰囲気下 1気圧、 室温で 6時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮 して、 2—ァミノ _ 5—メ トキシベンズアミ ドを淡黄色粉末として得た （8. 2 0 g , 99 %)
工程 3
2—ァミノ一 5—メ トキシベンズアミ ド （ 1. 50 g, 9. O 3mmo l ) 及 びトリェチルァミン （ 1. O O g， 9. 9 3mm o l ) の TH F溶液 （40m L) に氷冷下、 クロログリオキシル酸ェチル （ 1. 36 g， 9. 93 mm o 1 ) を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 析出した不溶物をろ 取した。 ろ.過ケーキを水及びエタノールで洗浄して、 （ （2— （ァミノカルボ二 ノレ） _4—メ トキシフ-ニル） ァミノ） （ォキソ） 酢酸ェチルを淡黄色粉末とし て得た （ 2. 42 g， 1 00 %) 。
工程 4
( (2— （ァミノカルボニル） 一4—メ トキシフエニル） ァミノ） （ォキソ） 酢酸ェチル （ 1. 50 g， 5. 63 mm o 1 ) のエタノール懸濁液 （30mL) に氷冷下、 ナトリウムェチラート （20%エタノール溶液， 2. 30 g, 6. 7 6mmo 1 ) を滴下し、 2時問攪拌した。 反応混合物に 1 N塩酸を加えて、 pH 3— 4に調整し、 析出した不溶物をろ取した。 ろ過ケーキを水及びエタノールで 洗浄し、 標題化合物を白色粉末として得た （ 1. 04 g, 74%) 。
1 H-NMR (200MH z , DMSO— d 6) δ ： 1. 3 5 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z ) ， 3. 9 1 ( 3 H, s ) , 4. 38 (2H， q , J = 7. 2 H z ) 7. 49 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 3. 0H z) , 7. 5 7 ( 1 H, d, J = 3. 0H z) ， 7. 79 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) .
参考例 54
6—クロ口一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリンカルボン酸ェチル
Figure imgf000216_0001
2—アミノー 5—クロ口べンズァミ ド （ 2. 387 g) 及びシュゥ酸ジェチル を 1 75°Cで 6時間撹拌した。 放冷し、 得られた粗結晶を熱エタノールで洗浄し、 標題化合物 （2. 05 1 g, 58%) を得た。
融点： 249— 25 1 °C
参考例 55
6—メチル一 4—ォキソー 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 2—カルボン酸ェチル
Figure imgf000217_0001
工程 1
5—メチル— 2—ニトロ安息香酸 （ 1 7. 0 g , 93. ,8 mm o 1 ) 及び DM F (0. lmL) の THF溶液 （1 5 OmL) に氷冷下、 塩化ォキサリノレ （ 1 3. 1 g， 1 03mmo 1 ) を滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 この溶液を氷冷下、 アンモニア水 （8%水溶液， 2 10mL) に滴下した。 反応溶液を減圧濃縮して THFを留去し、 析出した不溶物をろ取した。 ろ過ケーキを水で洗浄して、 5— メチル _ 2 _ニ トロべンズアミ ドを淡黄色粉末と して得た （ 1 5. 3 g， 9 0%) 。 ，
工程 2
5—メチノレ一 2—二 ト 口べンズァミ ド （ 1 5. 0 g , 83. 3 mm o 1 ) のメ タノール溶液 （300mL) に 1 0%パラジウム炭素 （2. 50 g ) を加え、 水 素雰囲気下 1気圧、 室温で 1 2時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮 して、 2—ァミノ一 5—メチルベンズアミ ドを白色粉末として得た （ 1 2. 4 g , 99 %) 。
工程 3
2—アミノー 5—メチルベンズアミ ド （ 5. 80 g , 38. 6mmo l ) 及び トリェチルァミン （4. 6 9 g , 4 6. 3 mm o 1 ) の T H F溶液 （200m L) に氷冷下、 クロログリオキシル酸ェチル （ 5. 80 g , 42. 5 mm o 1 ) を滴下し、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈した後、 水及 び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後减圧濃縮した。 残渣をェタノ一 ルで洗浄し、 （ （2— (ァミノカルボニル） 一 4—メチルフエニル） ァミノ） (ォキソ） 酢酸ェチルを白色粉末として得た （9. 83 g , 1 00%) 。
工程 4
( (2— （ァミノカルボニル） _4一メチルフユニル） ァミノ） （ォキソ） 酢 酸ェチル （4. 90 g , 1 9. 6 mm o 1 ) のエタノール懸濁液 （ 1 0 OmL) に氷冷下、 ナトリウムェチラ一ト （20%エタノール溶液， 7. 33 g， 2 1. 5mmo 1 ) を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を氷冷下、 0. 25 N塩酸 （200mL) に注ぎ、 析出した不溶物をろ取した。 ろ過ケーキを水及び エタノールで洗浄し、 標題化合物を淡橙色粉末と して得た （ 2. 90 g , 6
1 H - N M R (200MH z， DMSO— d 6) δ ： 1. 36 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 2. 48 (3 H, s ) , 4. 39 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z ) , 7. 69 - 7. 79 ( 2Ή, m) 7. 98 ( 1 H, s ) .
参考例 56
6—ァミノ一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2—キナゾリ ンカルボン酸ェチル
Figure imgf000218_0001
工程 1
2—ァミノ一 5—ニ ト口べンゾニ トリル （ 25. 4 g) 及び硫酸 （ 7 Omし） の混合物を 1 30°Cで 40分間撹拌した。 反応混合物を氷水にゆつく りと加え、 析出した沈殿をろ取し、 水、 エタノール及びジェチルェ一テルで洗浄し、 2—ァ ミノー 5—ニ トロべンズアミ ド （ 24. 6 g) を得た。
工程 2
2—ァミノ _ 5—二 トロべンズアミ ド （ 1 8. 1 g) 及びト リェチルァミン ( 1 5 m L) の THF溶液 （ 1 0 OmL) に氷冷下、 クロログリオキシル酸ェチ ノレ （ 14. 4 g) の THF (20mL) 溶液を滴下し、 0 °Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和重曹水 及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた粗結晶をジイソプロピルェ —テルで洗浄し、 { [2— (ァミノカルボニル） _ 4 _ニ トロフエニル] アミ ノ} (ォキソ） 酢酸ェチル （8. 1 g) を得た。
1 H-NMR ( 3,0 OMH z , DMSO— d 6) 6 : 1. 37 (3 H， t , J = 7. 1 H z ) , 3. 33 ( 3 H, s) , 4. 4 1 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z) 8. 03 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 8. 59 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 7 H z ) , 8. 83 ( 1 H， d， J = 2. 2 H z ) .
工程 3
{ [2 - (ァミノカルボニル） 一4—ニ トロフエニル] アミノ } (ォキソ） 酢 酸ェチル （2. 292 g ) の THF ( 1 00 m L) —ェタノール （ 50 m L) 混 合溶液に 10%パラジウム炭素 （405mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 8時 間接触還元した。 触媒をろ別後、 ろ液を濃縮し、 得られた ¾結晶をジイソプロピ ルェ一テルで洗浄し、 { [4—ァミノ一 2— (ァミノカルボニル） フヱニル] ァ ミノ } (ォキソ） 酢酸ェチルを得た （ 1. 96 g， 96%) 。
工程 4
{ [4—ァミノ一 2— (ァミノカルボニル） フエニル] アミノ } (ォキソ） 酢 酸ェチル （ 1. 96 g) の THF ( 60 m L) —エタノール （30mL) 混合溶 液にナトリウムェチラート （20%エタノール溶液， 2. 82 g) を滴下し、 室 温で 1 2時間攪拌した。 反応混合物に 1 0%クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を乾燥後濃縮し、 得られた粗結晶をジイソプロピルエーテル で洗浄し、 標題化合物を得た （ 738 mg) 。 融点： 2 3 3— 2 3 5 °C
参考例 5 7
5， 6—ジフルオロー 4一ォキソ _ 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—力ルボン 酸ェチル
Figure imgf000220_0001
工程 1
文献 （T e t r a h e d r o n, 1 9 9.2， 4 8, 7 3 7 3) 記載の方法に従 つて合成した t e r t—ブチル （3 , 4—ジフルオロフェニル） 力ルバ一メ一ト (5. 00 g , 2 1. 8mmo l ) の THF溶液 （50mL) に _ 7 8。Cで n— ブチルリチウム （ 1. 6 Mへキサン溶液， 3 0mL， 4 8. Omm o 1 ) を滴下 し、 一 7 8°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物にクロ口炭酸ェチル （2. 6 0 g， 24. Omm o 1 ) の T H F溶液'（ 1 5 m L ) を加え、 — 7 8°Cで 1時問攪袢し た。 飽和塩化アンモユウム水溶液 （5 0m L) を加え、 齚酸ェチルと水を用いて 分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 减圧濃 縮して、 黄色油状物 （7. 1 4 g) を得た。 得られた油状物を酌酸ェチル （ 1 0 m L) に溶解し、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （4 0mL) を加えて、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物にジェチルェ一テル （20m L) を加え、 不溶物を ろ取した。 固体をエタノール及びエーテルで冼浄し、 5, 6—ジフルォロアント ラニル酸ェチル 塩酸塩を白色粉末として得た （2. 9 1 g , 2工程で 7 0%) 。 工程 2
5, 6—ジフルォロアントラニル酸ェチル 塩酸塩 （2. 50 g , 1 0. 5 m mo 1 ) を I N塩化水素—酢酸溶液 （5 0m L) に懸濁させ、 シァノギ酸ェチル ( 1. 1 4 g , 1 1. 6 mm o 1 ) を加えて、 8 0 °Cで 3時間加熱攪拌した。 室 温まで放冷した後、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣にエタノールを加えて懸濁 させ、 不溶物をろ取して、 標題化合物を白色粉末として得た （2. 1 8 g , 8
2%) 。
1 H-NMR (300MH z , DMSO_ d 6) δ ： 1. 35 ( 3 Η, t , J = 7. 2 H z) , 4. 38 (2H， q , J = 7. 2 H z ) , 7. 70 ( 1 H, d d d, J = 9. 0, 7. 5 , 2. 1 H z) ， 7. 92— 8. 02 ( 1 H， m) ， 1 2. 78 ( 1 H, b r s ) .
参考例 58.
5—メチルー 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—力ルボン酸ェチル
Figure imgf000221_0001
工程 1
6—メチルアントラニル酸 （ 1 0. 2 g , 6 7. 5 mm o 1 ) の T H F溶液 ( 1 00 m L) に炭酸ビス （トリクロロメチル） （6. 6 7 g , 22. 5 mm o 1 ) を加え、 50°Cで 1 5時間加熱攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮した後、 6 Nアンモニア水 （ l O OmL) を加えて、 60°Cで 3時間加熱攪拌した。 酢酸ェ チルを用いて抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥 後减圧濃縮した。 残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、 不溶物をろ取して 2—ァミノ一 6—メチルベンズアミ ドを淡黄色粉末として得た （1. 35 g， 1 3%) 。
工程 2
2—ァミノ一 6—メチルベンズアミ ド （ 1. 28 g， 8. 52mmo l ) 及び トリェチルァミン （1. 03 g, 1 0. 2mmo 1 ) の THF溶液 （3 OmL) に氷冷下、 クロログリオキシル酸ェチル （ 1. 28 g、 9. 38mmo l ) を滴 下し、 室温で 3時間撹拌した。 酢酸ェチルを用いて抽出した後、 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸ナトリ ウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をジイソプロピルェ 一テル一エタノールに懸濁させ、 不溶物をろ取して （ （2— （ァミノカルボ二 ノレ） 一 3—メチルフヱニル） ァミノ） （ォキソ） 酢酸ェチルを白色粉末として得 た （ 1. 8 5 g , 8 7 %) 。
工程 3
( (2— （ァミノカルボニル） 一 3—メチルフエニル） ァミノ） （ォキソ） 酢 酸ェチル （ 7 6 0m g， 3. 04 mm o 1 ) のエタノール懸濁液 （ 1 5 m L) に 水冷下、 ナトリウムェチラ一卜 （20%エタノール溶液， 1. 1 4 g, 3. 34 mm o 1 ) を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に 1 N塩酸 （5mL) を加え、 酢酸ェチルを用いて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナト リウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をジイソプロピルエーテル一エタノールに懸 濁させ、 不溶物をろ取して、 標題化合物を白色粉末として得た （4 50m g , 6 4%) 。
1 H-NMR ( 2 00 MH z , DMS O— d 6) 6 : 1. 3 6 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 2. 7 9 ( 3 H , s) ， 4. 3 7 (2 H， q , J = 7. 2 H z ) 7. 3 7 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) ， 7. 6 1 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z) ， 7. 7 0 ( 1 H, t , J = 7. 5 H z ) , 1 2. 3 5 ( 1 H, b r s ) . 参考例 5 9
5—フルオロー 4—ォキソ _ 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—力ルボン酸ェチ ノレ
Figure imgf000222_0001
工程 1
2—ァミノ _ 6—フルォ口ベンズァミ ド （3. 80 g , 2 4. 7mm o l ) 及 びトリエチルァミン （2. 9 9 g , 2 9. 6mmo l ) の THF溶液 （50m L) に氷冷下、 クロログリオキシル酸ェチル （3. 70 g , 2 7. 1 mm o 1 ) を滴下し、 室温で 3時間撹拌した。 酢酸ェチルと水を用いて分配した後、 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後减圧濃縮した。 残渣をェタノ一 ルに懸濁させ、 不溶物をろ取して （ （2 _ (ァミノカルボニル） 一 3 _フルォロ フエニル） ァミノ） （ォキソ） 酢酸ェチルを白色粉末として得た （4. 95 g, 79 %) 。
工程 2
( (2— （アミ.ノカルボニル） 一 3—フルオロフェニル） ァミノ） （ォキソ） 酢酸ェチル （2. 45 g, 9. 64mmo 1 ) のエタノール懸濁液 （5 OmL) に氷冷下、 ナトリウムェチラ一ト （20%エタノール溶液， 3. 6 1 g , 1 0. 6 mm o 1 ) を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に 1 N塩酸 （20m L) を加え、 不溶物をろ取した。 固体を水及びジェチルェ一テルで洗浄して、 標 題化合物を淡黄色粉末として得た （ 1. 29 g, 57 %)
^-NMR (200MH z , DMSO_ d 6) δ : 1. 3 5 ( 3 H, t , J -
7. 2 H z ) ， 4. 3 7 (2 H， q , J = 7. 2 H z ) , 7. 34 - 7. 4 1
( 1 H, m) ， 7. 6 2 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z ) ， 7. 8 1一 7. 8 9
( 1 H, m) , 1 2. 64 ( 1 H, b r s ) .
参考例 60
4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボン 酸ェチル
Figure imgf000223_0001
5—ジヒ ドロキシー 1， 4 _ジチアン シァノアセトアミ ド （ 1 7. 0 g , 202 mm o 1 ) 及びトリェチルァミン （2 Om L) のエタノール溶液 （ l O OmL) を 70 °Cで 4時間加熱撹拌した。 反応 混合物を室温まで冷却した後、 溶液量が約半分になるまで減圧濃縮した。 残渣に 水を加え、 析出した不溶物をろ取し、 固体を水で洗浄して 2 _アミノー 3—チォ フヱンカルボン酸アミ ドを茶色粉末として得た （ 1 5. 3 g, 69%) 。
1 H-NMR ( 20 OMH z , DMS〇_ d 6) δ ： 6. 2 2 ( 1 H, d , J =
6. 0 H z ) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 6. OH z) ， 7. 2 1 ( 2 H, b r s ) .
工程 2 . '
2—ァミノ一 3—チォフェンカルボン酸アミ ド （5. 00 g , 35. 2 mm o
1 ) 及びトリェチルァミン （ 5. 3 9 m L , 38. 7 mm o 1 ) の T H F溶液 (20 OmL) に氷冷下、 クロログリオキシル酸ェチル （4. 8 1 g， 35. 2 mm o 1 ) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 酢酸ェチルと水を用いて分配した 後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣 をエタノールに懸濁させ、 不溶物をろ取して （3— (ァミノカルボニル） _ 2— チォフェンァミノ） （ォキソ） 酢酸ェチルを淡黄色粉末として得た （8. 32 g,
97%) 。
1 H-NMR (200MH z , DMSO— d 6) δ : 1. 3 2 ( 3 H, t , J =
7. 0H z) , 4. 33 ( 2 H, q , J = 7. OH z) , 7. 1 5 ( 1 H， d， J = 6. 0H z) ， 7. 50 ( 1 H, d , J = 6. OH z) , 7. 67 ( 1 H, b s) ， 8. 03 ( 1 H, b r s) .
工程 3
(3— （ァミノカルボ-ル） _ 2—チォフェンァミノ） （ォキソ） 酢酸ェチル (2. 00 g， 8. 26 mm o 1 ) のキシレン懸濁液 （50mL) に p—トルェ ンスルホン酸一水和物 （3 1 4mg， 1. 65 mm o 1 ) を加え、 3時間加熱還 流した。 再び p— トルエンスルホン酸一水和物 （200m g， 1. 05 mm o 1 ) を加え、 8時間加熱還流した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈した後、 水及 び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して （67%酢酸ェチル /へキサン） 、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （53 l mg， 29%) 。
1 H - N M R (200MH z， DMSO— d 6) δ ： 1. 3 5 ( 3 H, t , J = 7. 2H z) , 4. 38 ( 2 H, q， J = 7. 2 H z ) , 7. 49 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z ) , 7. 8 1 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z ) .
参考例 6 1
5 - (シァノメチル） 一 4 _ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピ リ ミジン— 2—カルボン酸ェチル
Figure imgf000225_0001
工程 1
US 4054656に記載の方法で得られる 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4 —ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2 _カルボン酸ェチル （ 1. 00 g , 4. 20mmo l ) 、 N—ブロモスクシンイ ミ ド （784mg， 4. 4 1m mo l ) 、 2, 2 ' —ァゾ一ビス一イ ソブチロニ トリノレ （68. 9 m g , 0. 4 2 Ommo 1 ) 、 四塩化炭素 （30mL) の混合物を 3時間加熱環流した。 減圧 下溶媒を留去し、 得た残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水 （3回） 及び飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。 得た粗結晶を酢酸ェチル から再結晶化して、 5_ (ブロモメチル） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2， 3— d ] ピリ ミジン一 2—力ルボン酸ェチル （66 2 m g , 50%) を 淡黄色粉末として得た。
融点： 1 76 °C
工程 2 5— (ブロモメチル） 一4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3- d] ピリ ミジン— 2—カルボン酸ェチル （2000mg, 6. 3 1 mm o 1 ) の DM F ( 1 0 m L) 混合物にシアン化ナトリウム （649mg, 1 3. 2 mm o 1 ) を室温で加え、 1 2時間攪拌した。 反応混合物を 1 N塩酸で酸性とし、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルから結晶化し、 標題化合物を淡茶色粉末と して得た （30 Omg， 1 8%) 。
融点： 1 8.3°C
1 H-NMR (300MH z , DMSO - d 6) δ ： 1. 3 5 ( 3 Η, t , J = 7. 2 Η ζ ) , 4. 2 7 ( 2 Η, d , J = 1. 1 Η ζ ) , 4. 37 (2Η， q , J = 7. 0 Η ζ ) , 7. 75 ( 1 Η， s ) , 1 3. 00 ( 1 Η, s ) .
参考例 6 2
5 - { [ ( { 4 - [ (ェチルォキシ） カルボニル] フエ二ル} メチル） ォキシ] メチル } —4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチエノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン _ 2 —カルボン酸ェチル
Figure imgf000226_0001
工程 1
60 %水素化ナトリウム （o i l d i s p e r s i o n, 1. 39 g， 36. 4 mm o 1 ) と THF (43mL) との混合物に、 参考例 6 1の工程 1で得た 5 一 （ブロモメチル） —4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボン酸ェチル （5. 49 g , 1 7. 3 mm o 1 ) 及び J . Am. C h e m. S o c . (2004) ， 1 26 (23) , 7 1 86— 7 1 8 7等に記 載の方法で得た 4 _ (ヒ ドロキシメチル） 安息香酸ェチル （3. 2 7 g , 1 8. 2 mm o 1 ) の THF溶液 （72mL) を 0°Cで滴下した。 反応混合物を 1時間 撹拌後、 2 N塩酸 （ 2 1 0 m L) 、 酢酸ェチル （ 70 m L) 及びドライアイスの 混合物に滴下した。 滴下後、 混合物を酢酸ェチル （700mL) に加え、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣にジェチル エーテルを加え、 析出した固体を濾取した。 得た固体の THF溶液 （58mL) に塩化ォキサリル （1. 5 1 mL, 1 7. 3mmo l ) 、 DMF ( l滴） を加え、 室温で 20分間攪拌後、 反応混合物を減圧下濃縮した。 残渣に THF (30m L) 、 エタノー/レ （30mL) 、 ピリジン （3. 50 m L , 4 3. 3mm o l ) を加え、 室温で 30分間攪拌後反応混合物を減圧下濃縮した。 残渣にジェチルェ 一テル、 1 N塩酸を加え、 析出した固体を濾取し、 1 N塩酸で 3回、 水で 4回、 ジェチルエーテルで 3回洗浄し、 乾燥後淡黄色粉末 （5. 1 7 g) を得た。 得た 固体 （3. 52 g ) 及び 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 0. 6 m L, 42. 3 mm o 1 ) を水 （45mL) 、 メタノール （45 m L ) 及び THF (45 m L) に懸濁し、 90°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を 1 N塩 酸 （ 1 0. 6mL) で酸性とし、 THF ( 1 000m L) で抽出した。 有機層を 1 N塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧下濃縮した。 メタノール一 THF混合溶媒から結晶化し、 5— （ { [ (4—カルボキシフエ二 ノレ） メチル] ォキシ } メチル） 一 4 _ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン— 2 _カルボン酸を淡黄色粉末として得た （2. 88 g， 4 6%) 。 融点： 248°C
1 H- NMR (300MH z , DMSO— d 6) 5 ： 4. 74 (2 H, s ) ， 4. 89 (2 H, d, J = 0. 9H z) , 7. 5 1 ( 2 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 6 7 ( 1 H, s ) , 7. 94 ( 2 H, d, J = 8. l H z) ， 1 2. 6 1 ( 1 H, s ) , 1 2. 94 ( 1 H, s ) .
工程 2
5 - ( { [ ( 4 _カルボキシフエニル） メチル] ォキシ } メチル） 一4ーォキ ソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 2—力ルボン酸 （2. 88 g , 7. 99 mm o 1 ) と THF (3 OmL) との混合物に塩化ォキサリル (4. 6 OmL, 52. 7 mm o 1 ) 、 DMF ( 1滴） を加え、 室温で 1時間攪 拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣に THF ( 1 5m L) 、 エタノール （ 1 5m L) を加えた。 混合物にピリジン （5. 69 m L, 70. 3mmo ) を加え、 室温で 1 2時間攪拌後反応混合物を减圧下濃縮した。 残渣に酢酸ェチル、 1 N塩 酸を加え、 析出した固体を濾取し、 1 N塩酸で 2回、 水で 4回、 ジェチルェ一テ ルで 1回洗浄した。 得た粗結晶を THF—酢酸ェチルから再結晶し、 標題化合物 を白色粉末として得た （ 1. 8 7 g , 56%) 。
融点： 1 8 1 °C
1 H-NMR (300MH z , DM S O- d 6) δ ： 1. 2 9 - 1. 36 ( 3 H m) , 1. 3 5 ( 3 H, t , J = 6. 7 H z ) , 4. 2 5— 4. 44 (4 H， m) ， 4. 76 (2H, s ) ， 4. 90 ( 2 H, s ) , 7. 54 ( 2 H, d， J =8. 1 H z ) ， 7. 70 ( 1 H, s ) , 7. 89-8. 0 1 ( 2 H, m) , 1 2. 87 ( 1 H, s ) .
参考例 63 .
1 - [ 2 - ( { 4 - [ (メチルォキシ） カルボニル] フヱニル} ォキシ） ェチ ノレ] 一 7—ォキソー6， 7—ジヒ ドロ ー 1 H—ピラゾ口 [4 , 3— d] ピリ ミジ ン一 5—力ノレボン酸ェチノレ
Figure imgf000228_0001
工程 1 塩化チォニル （9. 2 m L) を 4一二 トロー 1 H_ピラゾ一ル _ 3 _カルボン 酸 （ 1 9. 7 7 g , 1 25. 9mmo l ) のメタノ一ル溶液 （ 200 m L) に 0°Cで滴下した。 反応混合物を室温で終夜撹袢した後、 溶媒を减圧留去した。 残 渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた粗結晶をジイソプロピルヱ 一テルで洗浄し、 4—ニ トロ一 1 H—ピラゾ一ル _ 5—カルボン酸メチル （ 1 7. 8 g , 82%) を得た。
1 H-NMR (300MH z , C D C 1 3) δ ： 4. 06 ( 3 Η, s ) , 8. 5 0 ( 1 H, s ) .
工程 2
4—ニトロ _ 1 H—ピラゾール _ 5 _カルボン酸メチル （ 5. 3 7 g、 3 1. 4mmo 1 ) 、 4 - [ (2—ブロモェチル） ォキシ] 安息香酸メチル （8. 1 5 g、 3 1. 5 mm o 1 ) 及び炭酸力リウム （4. 37 g、 3 1. 6 mm o 1 ) を アセ トン （ 1 50mL) に加えた。 反応混合物を 4時間加熱環流した。 放冷後、 水及び酢酸ェチル /THF混合溶液を加え、 有機層を分離した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 乾燥後、 '減圧濃縮した。 得られた固体をへキサンで洗浄し、 1— [2— ( { 4 - [ (メチルォキシ） カルボニル] フエ二ル} ォキシ） ェチル] ― 4—ニトロ _ 1 H—ピラゾ一ル一 5 _カルボン酸メチル及び 1— [2— ( { 4 - [ (メチルォキシ） カルボニル] フエ二ル} ォキシ） ェチル] — 4—ニ トロ一 1 H—ピラゾ一ル _ 3—カルボン酸メチルの混合物 （ 7. 42 g) を得た。
工程 3
1 - [ 2 - ( { 4 - [ (メチルォキシ） カルボニル] フエ二ル} ォキシ） ェチ ル] — 4—ニ トロ _ 1 H—ピラゾール— 5—力ルボン酸メチル及び 1— [2— ( { 4 - [ (メチルォキシ） カルボニル] フエ二ル} ォキシ） ェチル] 一 4_二 トロー 1 H—ピラゾ一ル _ 3—力ルボン酸メチルの混合物 （7. 42 g ) の TH F (20 OmL) 一メタノール （ 1 0 OmL) 混合溶液に 10%パラジウム炭素 ( 1. 1 7 g) を加え、 水素雰囲気下 1気圧、 室温で終夜接触還元した。 触媒を ろ別し、 ろ液を濃縮した。 析出した 4ーァミノ一 1一 [ 2— ( { 4 - [ (メチル ォキシ） カルボニル] フエ-ル} ォキシ） ェチル] 一 1 H—ピラゾールー 3—力 ルボン酸メチル （3. 6 2 g ) をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 4 _アミノー 1 _ [ 2— ( { 4 - [ (メチル ォキシ） カルボニル] フエ二ル} ォキシ） ェチル] 一 1 H—ピラゾールー 5 _力 ルボン酸メチル （2. 1 8 g ) を得た。
1 H- NMR ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3) δ ： 3. 8 8 ( 3 Η, s ) ， 3. 9 3 ( 3 H, s ) , 4. 3 3 - 4. 4 0 ( 2 H， m) ， 4. 4 4— 4. 5 1 ( 2 Η' m) , 6. 8 5 - 6. 9 1 ( 2 H， m) , 7. 1 5 ( 1 H, s ) ， 7. 9 5 - 8. 0 1 ( 2 H, m) .
工程 4
4—アミノー 1 — [ 2 _ ( { 4 - [ (メチルォキシ） カルボニル] フエ二ル} ォキシ） ェチル] — 1 H—ピラゾ一ルー 5—カルボン酸メチル （ 2. 1 8 g、 6.
8 3 mm o 1 ) 及びシァノギ酸ェチル （ 8 1 1 m g、 8. 1 8 mm o 1 ) を 1 N 塩化水素—酢酸 （4 0 m L) に加え、 9 0°Cで 4時間加熱撹拌した。 放冷後、 ジ ェチルエーテルを加え、 析出した粗結晶をろ取し、 ジェチルエーテルで洗净し、 標題化合物 （ 1. 7 9 g ) を得た。
融点： 1 9 4 _ 1 9 6 °C
1 H-NMR ( 3 0 0MH z , C D C 1 3) δ ： 1 . 4 8 ( 3 H， t , J = 7. 1 H z ) , 3. 8 7 ( 3 H, s ) ， 4. 4 9 - 4. 5 9 (4 H, m) , 5. 0 9 ( 2 H, t , J = 5. 5 H z ) , 6. 8 5 ( 2 H, d , J = 9. 0 H z ) , 7. 9 4 ( 2 H, d， J = 9. 0 H z ) , 8. 1 3 ( 1 H, s ) , 9. 9 9 ( 1 H， s ) .
参考例 6 4
4 _ォキソ _ 5—フエニル _ 3 , 4—ジヒ ドロチエノ [ 2， 3 - d ] ピリ ミジン - 2—カルボン酸ェチル
Figure imgf000231_0001
参考例 3 9と同様の方法で、 5 ' —ァミノ一 2 , 3 ' —ビチォフェン一 4 ' ― カルボン酸ェチルの代わりに 2—ァミノー 4—フエ二ルチオフェン一 3—カルボ ン酸メチルを用いて、 標題化合物を茶色粉末として得た （5. 7 3 g , 8 0 %) 。 1 H - NMR ( 3 0 0 MH z , DM S O— d 6) δ ： 1 . 3 6 ( 3 H， t , J = 7 . 2 H z ) , 4. 3 9 ( 2 H， q , J = 7 . 2 H z ) , 7 . 3 2 - 7 . 4 5 ( 3 H, m) , 7. 5 1 - 7. 5 7 ( 2 H, m) , 7. 7 4 ( 1 H, s ) , 1 2. 8 0 ( 1 H, b r ) .
参考例 6 5
4 —ォキソ一 5 _ ( 3 —チェニル） 一 3 , 4 —ジヒ ドロチエノ [ 2 , 3 - d ] ピ リ ミジン— 2—カルボン酸ェチル.
Figure imgf000231_0002
工程 1
参考例 6 9工程 1と同様にして 2 _フルォロアセトフェノンの代わりに 3—ァ セチルチオフェンを用い、 5 _アミノー 3， 3 ' —ビチォフェン一 4一力ルボン 酸ェチルを黄色粉末として得た （3. 3 0 g， 3 3%) 。
工程 2 参考例 39と同様の方法で、 5' —ァミノ一 2, 3 ' ービチオフヱン一 4' 一 カルボン酸ェチルの代わりに参考例 6 5工程 1で得た 5—ァミノ— 3， 3 ' —ビ チォフェン— 4一力ルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を緑色粉末として得た ( 2. 02 g , 56%) 。
1 H-NMR ( 300 MH z , DMSO— d 6) 5 ： 1, 35 ( 3 H, t， J = 7. 0 H z ) , 4. 38 ( 2 H, q , J = 6. 9 H z ) , 7. 4 6— 7. 50 ( 1 H， m) , 7. 56 ( 1 H， d d, J = 3. 0， 4. 9 H z ) , 7. 86 ( 1 H, s ) , 8. 0 1 ( 1 H, d， J = 1. 9H z) , 1 2. 86 ( 1 H, b r) .
参考例 66
4—ォキソ一 5—ピリジン一 4—ィル一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン— 2—カルボン酸ェチル
Figure imgf000232_0001
工程 1
4—ァセチルピリジン （5. 00 g , 4 1. 275 mm o 1 ) とシァノ酢酸ェ チル （4. 6 7 m g , 4 1. 275 mm o 1 ) とモルホリ ン （3. 60 g , 4 1 , 275 mm o 】） と硫黄 （ 1. 32 g , 4 1. 2 75mmo l ) のトノレェン （4 OmL) 溶液を 1 20°Cで 1 0時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣に 酢酸ェチルを加えた。 不溶物を濾取し、 濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し （へキサンノ酢酸ェチル = 1 0 1→4 1) 、 橙色粉末を得た。 得られた固体を合わせ酢酸ェチルから再結晶し 2—ァミノ一 4—ピリジン一 4 _ ィルチオフェン一 3—力ルボン酸ェチルを黄色粉末として得た （4. 00 g , 3 9%) 。
1 H-NMR ( 300 MH z , DMS O- d 6) δ ： 0. 93 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z) , 3. 98 ( 2 H, q , ] = 7. 0H z)., 6. 37 ( 1 H, s ) 7. 22 - 7. 28 ( 2 H， m) , 7. 46 ( 2 H, b r ) , 8. 45— 8. 5 2 (2H, m) .
工程 2
参考例 39と同様の方法で、 5' —ァミノ一 2, 3 ' —ビチォフェン一 4 ' ― カルボン酸ェチルの代わりに参考例 66工程 1で得た 2 _アミノー 4—ピリジン 一 4—ィルチオフェン— 3—力ルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を橙色粉末 として尋た （ 3. 08 g , 6 7 %) 。 '
1 H-NMR (300 H z , DM S O- d 6) 6 ： 1. 36 ( 3 H, t , J = 7. 0H z) , 4. 40 (2H， q , J = 7. 1 H z) , 7. 94 ( 2 H, d, J = 5. 3H z) , 8. 1 9 ( 1 H, s) ， 8. 80 (2 H， d, J = 5. 3 H z) , 1 3. 1 1 ( 1 H, b r) .
参考例 6 7
4—ォキソ一 5—ピリジン一 3—ィル一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2 _カルボン酸ェチル
Figure imgf000233_0001
工程 1
参考例 66工程 1と同様にして 4—ァセチルピリジンの代わりに 3—ァセチル ピリジンを用い、 2—ァミノ一 4—ピリジン一 3—ィルチオフェン一 3—カルボ ン酸ェチルを黄色粉末として得た （ 1. 95 g， 1 9%)
1 H - N M R (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 0. 90 ( 3 H, t , J = 7. 0H z) , 3. 96 (2 H, q , J = 7. 1 Η ζ ) 6. 3 1 ( 1 H, s ) 7. 33 ( 1 Η, d d， J = 4. 9, 8. 0Η ζ) ， 7 47 ( 2 H， b r ) ， 7. 66 ( 1 Η, d, J = 7. 6H z) , 8. 42— 8 49 ( 2 H, m) . 工程 2
参考例 39と同様の方法で、 5' —アミノー 2, 3 ' •ビチォフェン一 4 ' - カルボン酸ェチルの代わりに参考例 6 7工程 1で得た 2—アミノー 4—ピリジン - 3—ィルチオフェン一 3—カルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を黄色粉末 として得た （ 1. 09 g， 4 7%) 。
-NMR ( 300 M H z， D M S O - ,d 6 ) δ ： 1. 36 ( 3 H, t , J =
7. 2 H z ) , 4. 39 ( 2 H， q , J = 7. 2 H z) , , 7. 63 ( 1 H, d d，
J = 5. 1 , 7. 7 H z ) ' 7. 99 ( 1 H , s ) ， 8. 1 7 ( 1 H, d, J =
7. 9 H z ) , 8. 66 ( 1 H, d， J =4. 1 H z) , 8. 85 ( 1 H, s) ,
1 3. 00 ( 1 H, b r ) .
参考例 68 '
5—イソプロピル一 4 _ォキソ
ジン一 2—力ルボン酸ェチル
Figure imgf000234_0001
参考例 39と同様の方法で、 5 ' —アミノー 2， 3 ' —ビチォフェン一 4 ' - カルボン酸ェチルの代わりに 2—アミノー 4—イソプロピルチオフェン一 3—力 ルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （30 1. Omg, 24%) 。
1 H-NMR ( 30 OMH z , DMSO_ d 6) 5 : 1. 2 3 ( 3 H, s ) , 1 25 (3H， s ) , 1. 34 (3H， t , J = 7. OH z) , 3. 59- 3. 7 0 ( 1 H, m) , 4. 36 (2 H， q , J = 7. 2 H z ) , 7. 4 1 ( 1 H, s ) , 1 2. 7 2 ( 1 H, b r ) .
参考例 69
5 - (2—フルオロフェニル） 一 4_ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 — d] ピリ ミジン一 2—力ルボン酸ェチル
Figure imgf000235_0001
工程 1
2—フルォロアセ トフエノン （5. 00 g , 36. 1 95 mm o 1 ) とシァノ 酢酸ェチル （4. 09 m g , 36. 1 95 mm o 1 ) とモルホリン （ 3. 1 5 g 36. 1 95mmo l ) のトルェン （ 40 m L ) 溶液を 1 20。Cで 1 0時間攪拌 した。 反応混合物に硫黄 （ 1. 1 6 g, 36. 1 95 mmo l ) と E t〇H (4 Om L) を加え、 70°Cで 1 0時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し （へキサン/酢酸ェチル = 10/ 1→4/ 1 ) 、 2—ァミノ一 4一 （2—フルオロフェニル） チォフェン一 3—力 ルボン酸ェチルを黄色粉末として得た （2. 5 2 g, 26%) 。
工程 2
参考例 39と同様の方法で、 5' —アミノー 2, 3 ' 一ビチォフェン一 4 ' ― カルボン酸ェチルの代わりに参考例 69工程 1で得た 2—ァミノ一 4一 （2—フ ルオロフェニル） チオフヱン— 3—カルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を淡 黄色粉末として得た （ 1. 4 3 g l 6 0%) 。
1 H- NMR ( 3 0 0MH z , DMSO— d 6) δ ： 1. 3 5 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 4. 3 8 ( 2 H, q , J = 7. 0 H z) ， 7. 1 9— 7. 30 ( 2 H， m) , 7. 3 8 - 7. 50 ( 2 H, m) ， 7. 7 9 ( 1 H, s ) , 1 2. 8 3 ( 1 H, b r ) .
参考例 Ί 0
5— （2—クロ口フエニル） 一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2 , 3— d] ピリ ミジン一 2 _カルボン酸ェチル
Figure imgf000236_0001
工程 1 ,
参考例 6 6工程 1と同様にして 4—ァセチルピリジンの代わりに 2 _クロロア セトフエノンを用い、 2—ァミノ一 4一 （2—クロ口フエニル） チォフェンー3 一力ルボン酸ェチルを茶色粉末として得た （2. 5 g , 2 7%) 。
工程 2
参考例 3 9と同様の方法で、 5 ' —ァミノ一 2， 3 ' 一ビチォフェン一 4 ' - カルボン酸ェチルの代わりに参考例 7 0工程 1で得た 2—ァミノ _ 4 _ (2—ク ロロフエニル） チォフェン— 3—力ルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を淡黄 色粉末として得た （ 1 4 1. Om g , 5%) 。
1 H-NMR ( 3 0 0MH z , DMS O— d 6) δ ： 1. 3 5 ( 3 H， t , J = 7. 1 H z ) , 4. 3 7 ( 2 H, q , J = 7. 0 H z ) ， 7. 3 3— 7. 5 5 (4 H, m) , 7. 7 0 ( 1 H, s ) , 1 2. 8 2 ( 1 H, s ) .
参考例 Ί 1
5 - (2—メ.トキシフエ-ル） 一 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 _ d] ピリ ミジン— 2—力ルボン酸ェチル
Figure imgf000237_0001
工程 1
参考例 6 6工程 1と同様にして 4—ァセチルピリジンの代わりに 2—メ トキシ ァセ トフエノンを用い、 2—ァミノ一 4— (2—メ トキシフエニル） チォフェン 一 3 _カルボン酸ェチルを黄色油状物として得た （3. 2 8 g , 3 6%) 。 工程 2
参考例 3 9と同様の方法で、 5 ' —アミノー 2 , 3 ' —ビチォフェン一 4 ' 一 カルボン酸ェチルの代わりに参考例 7 1工程 1で得た 2—ァミノ— 4— (2—メ トキシフエニル） チォフェン一 3—カルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を茶 色粉末として得た （1 80. 3 m g , 5 %) 。
1 H- NMR ( 3 0 0MH z , DMS O— d 6) δ ： 1. 3 6 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 3. 9 7 (3 H， s ) , 4. 3 8 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z) 7. 0 8 ( 1 H, t , J = 7. 4 H z ) , 7. 2 2 ( 1 H, d , J = 8. O H z ) ， 7. 3 7 - 7. 4 5 ( 1 H, m) ， 7. 8 9— 7. 9 7 ( 2 H, m) ， 1 2. 8 7 ( 1 H, b r ) .
参考-例 7 2 5 - (3—フルオロフェ -ル） 一 4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン— 2—カルボン酸ェチル
Figure imgf000238_0001
〇 工程 1
参考例 66工程 1と同様にして 4—ァセチルピリジンの代わりに 3—フルォロ ァセトフエノンを用い、 2_アミノー 4— (3—フルオロフェニル） チォフェン — 3—力ルボン酸ェチルを茶色油状物として得た （ 1. 7 7 g， 1 8%) 。
工程 2
参考例 39と同様の方法で、 5' —アミノー 2, 3' —ビチォフェン一 4' - カルボン酸ェチルの代わりに参考例 7 2工程 1で得た 2—ァミノ— 4— (3—フ ルオロフェニル） チォフェン一 3—カルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を茶 色粉末として得た （1 80. 3 m g， 5 %) 。
1 H- NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 1. 36 (3H， t , J = 7. 2 H z) , 4. 3 8 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ) , 7. 1 6 - 7. 2 7 ( 1 H, m) ， 7. 36 - 7. 5 1 (3H， m) , 7. 84 ( 1 H, s ) , 1 2. 9 1 ( 1 H, b r ) .
参考例 73
5 - (3—クロ口フエニル） 一 4_ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリ ミジン一 2—力ルボン酸ェチル
Figure imgf000239_0001
工程 l
参考例 66工程 1と同様 (こして 4ーァセチルピリジンの代わりに 3—クロロア セ トフエノンを用い、 2—ァミノ一 4_ (3—クロ口フエニル） チォフェン一 3 一力ルボン酸ェチルを茶色油状物として得た （4. 1 2 g , 5 1%) 。
工程 2
参考例 39と同様の方法で、 5' —ァミノ一 2, 3 ' —ビチォフェン一 4 ' - カルボン酸ェチルの代わりに参考例 73工程 1で得た 2—ァミノ一 4— (3—ク ロロフエニル） チォフェン _ 3 _カルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を淡黄 色粉末として得た （ 1. 74 g, 36%) 。
1 H-NMR (300MH z， DMSO— d 6) δ ： 1. 36 (3 H， t， J = 7. 2 H z ) , 4. 3 9 (2 H， q , J = 7. 2 H z ) , 7. 4 1 - 7. 4 7 (2H， m) , 7. 48 - 7. 54 ( 1 H, m) ， 7. 62 ( 1 H, d, J = 0. 8H z) ， 7. 85 ( 1 H, s) ， 1 2. 88 ( 1 H, s ) .
参考例 74
5 - (3—メ トキシフエニル） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 2—力ルボン酸ェチル
Figure imgf000240_0001
工程 1
参考例 6 6工程 1と同様にして 4ーァセチルピリジンの代わりに 3—メ トキシ ァセ トフエノンを用レ、、 2—ァミノ一 4 — ( 3—メ トキシフエニル） チォフェン — 3—カルボン酸ェチルを茶色油状物として得た （ 1 0. O g， 7 7%) 。
工程 2
参考例 3 9と同様の方法で、 5 ' —ァミノ _ 2， 3 ' 一ビチォフェン一 4 ' - カルボン酸ェチルの代わりに参考例 7 4工程 1で得た 2—アミノー 4 — ( 3—メ トキシフエ二ル） チォフェン一 3 _カルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を茶 色粉末として得た （4. 9 9 g， 3 2%) 。
1 H - NM R ( 3 0 0 MH z , DM S O— d 6) δ ： 1 . 3 6 ( 3 H， t , J = 7. 2 H z ) , 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 4. 3 8 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z ) , 6. 9 4 ( 1 H, d d， J = 2. 1 , 7. 8 H z) ， 7. 0 8 - 7. 1 6 ( 2 H, m) ， 7. 3 1 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z ) , 7. 7 6 ( 1 H， s ) , 2 8 2 ( 1 H, b r ) .
参考例 7 5
5 - ( 3 —シァノフエニル） 一 4—ォキソ一 3 , 4 ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 d ] ピリ ミジン _ 2—力ルボン酸ェチル
Figure imgf000241_0001
工程 l .
参考例 66工程 1と同様にして 4—ァセチルピリジンの代わりに 3—シァノア セ トフエノンを用い、 2—アミノー 4_ (3—シァノフエニル） チォフェンー 3 —カルボン酸ェチルを黄色粉末として得た，（9. 37 g , 59%) 。
工程 2
参考例 39と同様の方法で、 5' —アミノー 2， 3 ' —ビチォフェン一 4 ' 一 カルボン酸ェチルの代わりに参考例 7 5工程 1で得た 2_アミノー 4— (3—シ ァノフエニル） チオフヱンー 3 _カルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を茶色 粉末として得た （6. 33 g , 57%) 。
1 H-NMR ( 300 MH z , DM S O- d 6) δ : 1. 36 (3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 4. 39 (2 H， q , J = 7. 0 H z ) , 7. 63 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z ) ， 7. 82 - 7. 94 ( 3 H, m) ， 8. 02 ( 1 H, t , J = 1 , 5 H z ) , 1 2. 94 ( 1 H, b r ) .
参考例 76
5 - (3—メチルフエニル） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン _ 2—カルボン酸ェチル
Figure imgf000242_0001
工程 1
参考例 66工程 1と同様にして 4ーァセチルピリジンの代わりに 3—メチルァ セトフエノンを用レ、、 2—ァミノ一 4 _ (3—メチルフエニル） チォフェン一 3 —カルボン酸ェチルを黄色粉末として得た （ 1 8. 9 g , 64%) 。
工程 2
参考例 39と同様の方法で、 5' —ァミノ一 2， 3 ' —ビチォフェン一 4 ' ― カルボン酸ェチルの代わりに参考例 76工程 1で得た 2—ァミノ— 4一 （3—メ チルフエニル） チォフェン— 3—力ルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を茶色 粉末として得た （7. 90 g, 35%) 。
1 H-NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 1. 36 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z) , 2. 35 ( 3 H, s ) ， 4. 39 (2H, q、， J = 7. 0H z) 7. 1 5- 7. 2 1 ( 1 H, m) , 7. 23— 7. 39 ( 3 H, m) , 7. 72 ( 1 H， s ) ， 1 2. 79 ( 1 H, b r ) .
参考例 7 7
5— （4_フルオロフェニル） 一 4 _ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボン酸ェチル
Figure imgf000243_0001
参考例 39と同様の方法で、 5' —ァミノ一 2, 3 ' —ビチォフェン _ 4 ' - カルボン酸ェチノ 1の代わりに 2—ァミノ— 4— (4—フルオロフェニル） チオフ ェン— 3—カルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を茶色粉末として得た （ 1. 7 7 g, 78%) 。
1 H-NMR ( 300 MH z , DMSO_ d 6) δ ： 1. 36 (3 Η, t , J = 7. 2 H z) , 4. 3 9 (2 H, q , J = 7. 1 H z) , 7. 1 8— 7. 28 ( 2 H, m) , 7. 52 - 7. 63 ( 2 H, m) , 7. 7 2 - 7. 7 7 ( 1 H, m) , 1 2. 8 1 ( 1 H, b r ) .
参考例 78
5— （4—クロ口フエニル） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ド、ロチエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン _ 2—カルボン酸ェチル
Figure imgf000243_0002
参考例 39と同様の方法で、 5' —ァミノ一 2, 3 ' —ビチォフェン一 4 ' ― カルボン酸ェチルの代わりに 2—アミノー 4一 （4—クロ口フエニル） チォフエ ン— 3—カルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （2. 04 g , 86 %) 。
1 H-NMR (300MH z， DMSO— d 6) δ ： 1. 35 (3 Η, t , J = 7. 2 H z ) , 4. 38 ( 2 H, q， J = 7. 0 H z ) , 7. 4 2 - 7. 5 1 ( 2 H, m) ， 7. 53 - 7. 60 ( 2 H, m) , 7. 78 ( 1 H, s ) ， 1 2. 89 ( 1 H, b r ) .
参考例 79
5 - (4一ブロモフエニル） 一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 2—力ルボン酸ェチル
Br
Figure imgf000244_0001
参考例 39と同様の方法で、 5' —アミノー 2, 3 ' 一ビチォフェン一 4 ' - カルボン酸ェチルの代わりに 2—ァミノ _ 4— (4一ブロモフエニル） チォフエ ン _ 3—力ルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （ 1. 7 7 g , 76%) 。
1 H-NMR ( 30 OMH z , DMSO- d 6) 5 : 1. 3 5 ( 3 H, t , J = 7. 0 H z ) , 4. 3 7 ( 2 H, q , J = 7. l H z) ， 7. 4 5— 7. 5 5 (2H， m) ， 7. 5 7 - 7. 63 ( 2 H, m) , 7. 7 7 ( 1 H, s ) ， 1 2, 89 ( 1 H, b r ) . 参考例 80
5 - (4ーメ トキシフエニル） 一 4_ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボン酸ェチル
Figure imgf000245_0001
参考例 39と同様の方法で、 5' —アミノー 2, 3 ' 一ビチォフェン一 4 ' - カルボン酸ェチルの代わりに 2—ァミノ _ 4— (4—メ トキシフエ二ル） チオフ ェン—3 _カルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （1. 88 g， 79%) 。
1 H-NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 1. 3 5 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z) , 3. 80 ( 3 H, s ) , 4. 38 (2 H, q , J = 7. 0H z) ， 6. 96 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 49 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, s) , 1 2. 79 ( 1 H, b r ) .
参考例 8 1
5 - (4—メチルフエニル） 一 4—ォキソ _ 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン— 2—カルボン酸ェチル
Figure imgf000246_0001
工程 1
参考例 66工程 1と同様にして 4—ァセチルピリジンの代わりに 4—メチルァ セトフエノンを用い、 2—ァミノ一 4— (4—メチルフエニル） チォフェン一 3 —カルボン酸ェチルを橙色粉末として得た （3. 52 g , 30%) 。
工程 2
参考例 39と同様の方法で、 5' —アミノー 2, 3 ' —ビチォフェン一 4' - カルボン酸ェチルの代わりに参考例 8 1工程 1で得た 2—ァミノ _4_ (4—メ チルフヱニル） チォフェン一 3—カルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を黄色 粉末として得た （3. 40 g , 80%) 。
1 H-NMR (300MH z , DM S O- d 6) δ : 1. 35 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 2. 35 ( 3 H, s ) ， 4. 38 (2H， q, J = 7. 0H z) ， 7. 2 1 ( 2 H, d， J = 7. 9 H z ) , 7. 4 3 (2 H, d, J = 8. 1 H z ) , 7. 68 ( 1 H, s) ， 1 2. 82 ( 1 H, b r ) .
参考例 82
5— [3— (エトキシカルボニル） フエニル] —4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン _ 2—カルボン酸ェチル
Figure imgf000247_0001
工程 1
3—ァセチル安息香酸 （4. 00 g, 24. 366 mm o 1 ) と濃硫酸 （0. 078 m L, 1. .46 2 mm o 1 ) のェタノ一ル （ 1 00 m L ) 溶液を 80でで 33間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加えた。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮し 3—ァセチル安息香酸ェ チルを茶色粉末として得た （4. 59 g, 98%) 。
1 H-NMR ( 300 MH z , CDC 1 3) ) δ : 1. 4 3 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z ) ， 4. 42 (2 H， q , J = 7. 2 H z ) ， 7. 56 ( 1 H, d d， J = 7. 7， 7. 7 H z ) , 8. 1 3 - 8. 1 8 (1 H， m) ， 8. 22— 8. 2
7 ( 1 H, m) , 8. 60 ( 1 H, d d， J = 1. 6 , 1. 6 H z ) .
工程 2 、
参考例 66工程 1と同様にして 4—ァセチルピリジンの代わりに参考例 82ェ 程 1で得た 3—ァセチル安息香酸ェチルを用い、 2—ァミノ— 4— [3— (エト キシカルボニル） フエニル] チォフェン一 3—カルボン酸ェチルを橙色粉末とし て得た （3. 5 1 g， 53%) 。
工程 3
参考例 39と同様の方法で、 5' —アミノー 2， 3 ' —ビチオフェン一 4 ' - カルボン酸ェチルの代わりに参考例 8 2工程 2で得た 2—ァミノ— 4 _ [3— (エトキシカルボニル） フエニル] チォフェン一 3 _カルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を橙色粉末として得た （し 55 g， 38%) 。 1 H- NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 1. 28— 1. 40 ( 6 H, m) , 4. 28— 4. 4 5 ( 4 H, m 7. 5 7 ( 1 H, t , ] = 7. 8 H z ) , 7. 80— 7. 84 ( 1 Η, m) 7. 8 7 ( 1 H, s) ， 7. 94-8. 00 ( 1 H, m) , 8. 1 2 ( 1 H, · J = 1. 5 H z) ， 1 2. 87 ( 1 H, b r ) .
参考例 84
3_ [ (3— { [1— (ト リフエ二 一 1 H — 1 , 2 , 4 _トリァゾ一 ル一 3—ィル] ォキシ } プロピル） ォキシ I ベンゾニ トリル
Figure imgf000248_0001
CN
参考例 3 1 と同様の方法で、 B i o o r g a n i c & Me d i c i n a l C h em i s t r y L e t e r s [200 1 ) , 1 1 , 2279等に記載 の方法で得た 3— [ (3—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ] ベンゾニ トリルと参考 例 33で得た 3—二 トロ一 1一 （トリフエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4— ト リアゾ一ルを用い、 標題化合物を淡黄色固体と して得た （ 1 4. 0 g , 1 0 0%) 。
1 H-N R ( 30 OMH z , DMSO- d 6) δ ： 2. 08— 2. 1 9 (2 Η' m) , 4. 1 4 ( 2 H, t , J = 6. 2 H z ) , 4. 30 (2H， t , J = 6. 2 H z ) , 7. 04— 7. 1 2 (6 H, m) ， 7. 24 - 7. 30 ( 1 H, m) , 7. 34 - 7. 43 ( 1 1 H, m) , 7. 4 7 ( 1 H, t， J = 7. 9 H z ) , 7. 82 ( 1 H, s ) .
参考例 85
1— { 3 - [ (3— { [ 1— (トリ フエ-ルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4— トリ ァゾ一ルー 3 _ィル] ォキシ } プロピル） ォキシ] フエ二ル} メタンァミン
Figure imgf000249_0001
参考例 2 0と同様の方法で、 参考例 8 4で得た 3— [ ( 3— { [ 1 — (トリフ ェニルメチル） 一 1 H_ 1， 2， 4一 トリァゾールー 3 _ィル] ォキシ } プロピ ノレ） ォキシ] ベンゾニトリルを用い、 標題化合物を黄色油状物として得た （ 1. 7 4 g , 9 1 %) 。
1 H-NMR ( 3 0 0 MH z , DM S O— d 6) δ ： 2. 0 6— 2. 1 7 ( 2 Η, m) ， 3. 6 5 ( 2 H， s ) , 3. 9 9 - 4. 0 9 ( 2 H, m) ， 4. 2 9 ( 2 H， t , J = 6. .3 H z ) , 6. 7 0 - 6. 7 6 ( 1 H, m) , 6. 8 4 - 6. 8 9 ( 1 H, m) , 6. 9 0— 6. 9 3 ( 1 H, m) , 7. 0 5— 7. 1 1 (6 H, m) ， 7. 1 2 - 7. 3 2 ( 1 H， m) ， 7. 3 4 - . 4 1 ( 9 H， m) , 7. 8 2 ( 1 H， s ) ， 2 H h i d d e n .
参考例 8 6
4—ォキソ一 N— ( { 3 - [ ( 3— { [ 1 — (トリフエニルメチル） 一 1 H— 1， 2， 4—トリァゾ一ルー' 3—ィル] ォキシ } プロピル） ォキシ] フエ二ル} メチ ル） 一 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000249_0002
参考例 8 5で得た 1一 { 3— [ ( 3 - { [ 1 - (トリフヱニルメチル） 一 1 H — 1， 2 , 4— トリァゾ一ル _ 3—ィル] ォキシ } プロピル） ォキシ] フエ二 ル} メタンァミン （0. 3 0 0 g， 0. 6 1 1 mm o 1 ) 、 J o u r n a 1 o f O r g a n i c C h e m i s t r y ( 1 9 7 8 ) , 4 3 (2 3) , 4 4 8 5— 7等に記載の方法で得た 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロ _ 2—キナゾリンカ ルボン酸ェチル （0. 1 33 g, 0. 6 1 1 mm o 1 ) 及び N， N—ジィソプロ ピルェチルァミン （0. 2 1 3mL, 1. 22mmo l ) の E t OH (4. 5 m L) 懸濁液をマイクロ波照射下、 1 00°じで 1. 5時間撹拌した （D i s c o v e r (登録商標； CEM c o r p ) , 50W, r u n t i me : 5分， h o I d t i m e : 1. 5時間） 。 反応混合物を室温まで放冷した後、 析出した固 体をろ取し、 E t OHで洗浄して標題化合物を白色粉末として得た （0. 3 1 5 g， 78%) 。
1 H-NMR (300MH z , DM S 0- d 6) 6 : 2. 05— 2. 1 7 ( 2 H, m) , 4. 06 ( 2 H, t , J = 6. 1 H z) , 4. 29 ( 2 H, t， J = 6. 1 H z) , 4. 44 ( 2 H, d， J = 6. 4 H z) , 6. 78 - 6. 85 ( 1 H, m) , 6. 88 - 6. 96 (2 H, m) , 7. 02— 7. 1 1 (6 H, m) ， 7. 23 ( 1 H, t , J = 8. 0 H z ) , 7. 30 - 7. 42 (9 H， m) ， 7. 6 0 (1 H, t , J = 7. 6 H z) , 7. 74 - 7. 82 (2 H， m) , 7. 87 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z) , 8. 1 7 ( 1 H, d， J = 7. 2 H z) , 9. 5 1 (1 H, t , J = 6. 2H z) , 1 1. 86 (1 H， b r ) .
参考例 8 7
5 - (3_クロ口フエニル） 一 4—ォキソ _N_ ( { 3 - [ (3— { [ 1 - (ト リフエニルメチル） — 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ルー 3—ィル] ォキシ } プ 口ピル） ォキシ] フヱニル} メチル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000250_0001
参考例 86と同様の方法で、 参考例 8 5で得た 1一 { 3— [ (3 - { [ 1 - ( ト リ フエニルメチル） _ 1 H— 1 , 2, 4— ト リァゾ一ル一 3 _ィル] ォキ シ} プロピル） ォキシ] フエ二ル} メタンァミンと参考例 7 3で得た 5 _ ( 3 - クロ口フエニル） 一 4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミ ジン一 2—カルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （0. 3 20 g , 6 9%) 。
1 H— NMR (30 OMH z , DM S O- d 6) δ ： 2. 06 - 2. 1 7 ( 2 H' m) , 4. 0 3— 4. 1 0 ( 2 H, m) , 4. 2 9 ( 2 Η, t , J = 6 . 3 H ζ) ， 4. 4 2 ( 2 H, d , J = 6. 4 H z ) , 6 . 7 9 - 6. 84 ( 1 H, m) , 6. 8 9 - 6. 94 ( 2 H, m) ， 7. 04- ■ 7 , 1 1 (6 H， m ) ， 7.
23 ( 1 H, t , , J = 8. 0H z) ， 7. 34一 7. 40 (9 H， m) 7. 4
0— 7. 45 ( 2 H, m) , 7. 47 - 7. 54 ( 1 H, m) ， 7. 59— 7. 63 ( 1 H, m) , 7. 7 9 ( 1 H, s ) ， 7. 8 1 ( 1 H, s ) , 9. 6 7 (1 H, t , J = 6. 7 H z ) , 1 2. 45 ( 1 H, b r ) .
参考例 88
5 - (3—フルオロフェニル） _4 _ォキソ一 N— ( { 3 - [ (3— { [ 1 - (トリ フエ二ルメチル） 一 1 H— 1 , 2 , 4— ト リァゾ一ル一 3—ィル] ォキ シ} プロピル） ォキシ] フエ二ル} メチル） _ 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000251_0001
参考例 86と同様の方法で、 参考例 8 5で得た 1一 { 3— [ (3— { [ 1一 ( ト リ フエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ルー 3—ィル] ォキ シ} プロピル） ォキシ] フヱニル} メタンァミンと参考例 72で得た 5— (3 - フルオロフェニル） —4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 2 _カルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （0. 27 5 g , 62%) 。
1 H-N R (300MH z , DMSO— d 6) 6 ： 2. 07— 2. 1 8 ( 2 H, m) , 4. 0 2 -4. 1 0 ( 2 H, m) , 4. 29 ( 2 H, t , J = 6. 2 H z) , 4. 4 2 ( 2 H, d, J = 6. 2 H z) , 6. 78— 6. 84 ( 1 H, m) ， 6. 88— 6. 94 ( 2 H, m) , 7. 03— 7. 1 2 (6 H, m) ， 7. 1 6 - 7. 26 ( 2 H, m) , 7. 3 2 - 7. 4 9 ( 1 2 H， m) , 7. 7 7 ( 1 H， s) , 7. 8 1 ( 1 H, s) ， 9. 66 ( 1 H， t , J = 6. 7 H z) ， 1 2. 44 ( 1 H, b r ) .
参考例 89
5 - (2—クロ口フエニル） 一 4—ォキソ一N— ( { 3—， [ (3— { [ 1— (ト リフエ二ルメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4一 トリァゾール一 3—ィル] ォキシ } プ 口ピル） ォキシ] フエ二ル} メチル） _ 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2 _カルボキサミ ド
Figure imgf000252_0001
参考例 86と同様の方法で、 参考例 8 5で得た 1一 { 3 _ [ ( 3 - { [ 1 - ( ト リ フエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4— ト リ ァゾ一ル一 3—ィル] ォキ シ} プロピル） ォキシ] フエ二ル} メタンァミンと参考例 70で得た 5— （2— クロ口フエニル） _ 4 _ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミ ジン一 2—力ルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （0. 1 56 g， 66%) 。 1 H-NMR (300MH z , DM S O- d 6) δ ： 2. 05— 2. 1 8 ( 2 H, m) , 4. 06 ( 2 H, t , J = 6. 2 H z ) ， 4. 29 ( 2 H, t , J = 6.
3 H z ) , 4. 42 ( 2 H, d， J = 6. 2 H z ) , 6. 78— 6. 83 ( 1 H, m) , 6. 88 - 6. 94 (2 H， m) , 7. 03— 7. 1 2 (6 H, m) ， 7. 22 ( 1 H, t , J = 7. 9H z) , 7. 3 2— 7. 45 ( 1 2 H, m) , 7.
47 - 7. 54 ( 1 H, m) , 7. 63 ( 1 H, s) , 7. 8 1 ( 1 H, s) ， 9. 63 ( 1 H， t , J = 6. 2H z) , 1 2. 03 ( 1 H, b r ) .
参考例 90
5 - (2—フルオロフェニル） 一 4 _ォキソ一N— ( { 3 - [ (3— { [ 1 - (ト リ フエニルメチル） 一 1 H— 1， 2, 4— ト リ ァゾ一ルー 3—ィル] ォキ シ} プロピル） ォキシ] フエ二ル} メチル) - 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000253_0001
参考例 86と同様の方法で、 参考例 85で得た 1一 { 3— [ (3— { [ 1一 (ト リ フエニルメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4— ト リ ァゾ一ル— 3—ィル] ォキ シ} プロピル） ォキシ] フエ二ル} メタンァミンと参考例 69で得た 5 _ (2— フルオロフェニル） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン— 2—力ルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （0. 245 g , 5 7%) 。
1 H-NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 2. 07— 2. 1 7 ( 2 H m) ， 4. 03 - 4. 09 ( 2 H, m) ， 4. 29 ( 2 H, t , J = 6. 2 H z) ， 4. 4 2 ( 2 H, d, J = 6. 2 H z ) , 6. 78— 6. 84 ( 1 H, m) , 6. 8 8 - 6. 9 5 ( 2 H, m) , 7. 0 4— 7. 1 2 (6 H， m) ， 7. 1 9 - 7. 2 8 ( 3 H, m) ， 7. 3 3— 7. 4 8 ( 1 1 H, m) , 7. 7 1 ( 1 H, s ) , 7. 8 1 ( 1 H, s ) , 9. 6 5 ( 1 H, t， J = 5. 9 H z ) , 1 2. 3 9 ( 1 H, b r ) .
参考例 9 1
5 - (4—フルオロフェニル） 一 4 —ォキソ一N— ( { 3 - [ ( 3 - { [ 1 - (ト リ フエニルメチル） _ 1 H— 1 , 2 , 4— ト リァゾール— 3 _ィル] ォキ シ} プロピル） ォキシ] フエ-ル} メチル） 一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [ 2， 3 — d ] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000254_0001
参考例 8 6と同様の方法で、 参考例 8 5で得た 1 _ { 3 _ [ ( 3— { [ 1 - (ト リ フエ二ルメチル） 一 1 H— 1， 2 , 4 _ ト リァゾ一ル _ 3 —ィル] ォキ シ> プロピル） ォキシ] フエ二ル} メタンァミンと参考例 7 7で得た 5— (4— フルオロフェニル） — 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミジン一 2 _カルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （0.
2 7 4 g , 6 2%) 。
1 H- NMR ( 3 0 OMH z , DM S O— d 6) δ ： 2. 0 7— 2. 1 8 ( 2 H, m) , 4. 0 6 ( 2 H, t , J = 6. 3 H z ) ， 4. 2 9 ( 2 H， t , J = 6.
3 H z ) , 4. 4 2 ( 2 H, d , J = 6. 4 H z ) , 6. 8 1 ( 1 H, d d , J = 8. 9 , 1. 8 H z ) , 6. 8 8 - 6. 9 5 ( 2 H, m) ， 7. 0 4— 7. 1
1 (6 H, m) ， 7. 1 8 - 7. 2 7 ( 3 H, m) , 7. 3 3— 7. 4 2 ( 9 H, m) , 7. 54 - 7. 62 (2H, m) , 7. 68 ( 1 H, s) , 7. 8 1 ( 1 H s) , 9. 6 5 ( 1 H t J = 6. 5 H z) , 1 2. 39 ( 1 H, b r ) 参考例 92
メチノレ N_ [ (4—ブロモフエ二ノレ） スノレホニル リナー ト
Figure imgf000255_0001
メチルバリナ一ト塩酸塩 （ 1 0. O g, 59. 7 mm o 1 ) と炭酸ナトリウム ( 1 5. 8 g , l ,49mmo l ) のアセ トン （200mし） 一水 （ l O OmL) 懸濁液に 0 Cで塩化 4一ブロモベンゼンスルホニル （ 1 2. 7 g , 49. 7 mm o 1 ) を加え、 添加後室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物を减圧濃縮した後、 酢酸ェチルで希釈して、 0. 1 N塩酸、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を减圧留去した後、 へキサン一酢酸ェチルから結晶化して 標題化合物を白色粉末として得た （ 1 4. 7 g, 84%) 。
1 H-NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 0. 76 - 0. 85 ( 6 Η m) , 1. 84 - 1. 98 ( 1 Η, m) , 3. 3 7 (3Η, s ) , 3. 57 ( 1
Η, d, J = 7. 2 Η ζ ) 7. 6 3— 7. 7 1 ( 2 Η, m) 7. 76 - 7. 83 (2 Η m) , 8. 39 ( 1 Η, s ) .
参考例 93
メチル N— [ ( 3 ' ーシァノビフエニル一 4—ィル） スルホニル] バリナート
Figure imgf000255_0002
参考例 92で得たメチル N— [ (4一ブロモフエニル） スルホニル] リナ —ト （5. 00 g , 1 4. 3mmo l ) 、 （3_シァノフエニル） ポロン酸 （ 2 52 g , 1 7. l mmo l ) 、 テ トラキス （トリフエニルホスフィン） ラジゥ ム （0. 330 g 0, 286 mm o 1 ) 及び 2 N炭酸ナトリゥム水溶液 （8.
5 7 mL, 1 7. l mmo l ) の E t OH ( 1 5mL) — トルェン （ 50 m L ) 懸濁液を窒素雰囲気下、 8時間加熱還流した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し た後、 水と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を滅圧留去し た後、 へキサン一酢酸ェチルから結晶化して標題化合物を黄色粉末として得た
(5. 1 8 g 97%) 。
1 H-NMR (300MH z DMSO— d 6) δ 0. 8 1 ( 3 Η, d J = 6. 8 H z) , 0. 84 ( 3 H, d , J = 6. 8 H z ) , 1. 86— 1. 98
( 1 H, m) , 3. 34 (3H, s ) , 3. 55— 3. 64 ( 1 H, m) , 7. 72 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z ) , 7. 8 1— 7. 86 ( 2 H, m) , 7. 9 1 ( 1 H d J = 7. 6 H z) , 7. 94 - 8. 00 ( 2 H, m) , 8. 10
( 1 H, d J = 8. 0 H z ) , 8. 2 7 ( 1 H, s ) ， 8. 3 2— 8. 40
( 1 H, m, J = 3. 0 H z ) .
参考例 94
メチル N— { [ 3 ' - (アミノメチル） ビフエ二ルー 4—ィル] スルホ二ル} バリナート
Figure imgf000256_0001
参考例 93で得たメチル N— [ ( 3 ' —シァノビフエ二ルー 4一ィル） スル ホニル] ナ一 5. 00 g 1 3. 4 mm o 1 ) 、 ラネ一 ッケル （ 5. 00 g) 及び 28%アンモニア水 （50mL) の THF ( 50 m L) —メタノ一 ノレ （50mL) 懸濁液を水素雰囲気下 （ 1気圧） 、 室温で 1 5時間撹拌した。 触 媒をろ去した後、 ろ液を减圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチル—へキサン混合溶媒を 加えて析出した不溶物をろ去し、 ろ液を飽和食塩水で冼浄後、 硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣にジェチルエーテルを加えて析出した固体を ろ取し、 標題化合物を白色粉末として得た （3. 84 g, 76%) 。
1 H- NMR (300MH z , DMSO_ d 6) δ ： 0. 80 (3 Η， d, J =
6. 8 H z ) , 0. 84 ( 3 H, d , J = 6. 8 H z) , 1. 8 5— 1. 98 ( 1 H， m) ， 3. 34 (3H， s ) , 3. 58 ( 1 H, d， J = 7. 2 H z )
3. 80 (2 H, s ) , 7. 35— 7. 48 ( 2 H, m) ， 7. 56 ( 1 H, d J = 7. 2H z) , 7. 7 1 ( 1 H， s) ， 7. 78 - 7. 84 (2 H, m) ,
7. 84- 7. 9, 1 ( 2 H， m) , 3 H h i d d e η .
参考例 95
メチル N— { [3' — ( { [ (4—ォキソ — 3 , 4—ジ,ヒ ド口キナゾリ ン一 2 —ィル） カルボニル] アミノ } メチル） ビフ工ニノレー 4ーィノレ] スルホ二ノレ } バ リナート
Figure imgf000257_0001
参考例 94で得たメチル Ν— { [3 ' 一 （アミノメチル） ビフヱ二ルー 4— ィル] スルホ二ノレ } ノくリナ一ト （0. 300 g, 0. 797 mm o 1 ) と J o u r n a 1 o f O r g a n i c C h e m i s t r y 1 9 78 ) , 4 3 (23) , 4485 _ 7等に記載の方法で得た 4 _ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2一キナゾリ ンカルボン酸ェチル （0. 1 45 g, 0. 664 mm o 1 ) の E t OH (9mL) 懸濁液を 90°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物を减圧濃縮して酢 酸ェチルで希釈した後、 0. 1 N塩酸及び飽和食塩水で洗净し、 硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶 を减圧留去して標題化合物を無色油状物として得た （0. 37
5 g , 86%) 。
1 H-NMR (300MH z , DMSO— d 6) 5 ： 0. 76 - 0. 86 ( 6 H, m, J = 6. 8， 10. 8 H z ) , 1. 84 - 1. 9 7 ( 1 H, m) , 3. 33 ( 3 H, s ) , 3. 5 7 ( 1 H, d， ] = 7. 0H z) , 4. 58 (2 H， d， J = 6. 2 H z ) , 7. 38 - 7. 52 ( 2 H, m) , 7. 57 - 7. 6 7 (2 H, m, J = 7. 5, 7. 5 H z ) , 7. 7 1— 7. 94 ( 7 H, m) , 8. 1 3— 8. 2 1 ( 1 H, m) , 8. 32 ( 1 H， s) , 9. 65 (1 H, t , J =
6. 2 H z ) , 1 1. 95 ( 1 H, s ) .
参考例 96
メチル N— { [3' — （ { [ (5 _メチル _ 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ > メチル） ビフ ェニルー 4一ィル] スルホ二ル} バリナ一ト
Figure imgf000258_0001
参考例 95と同様の方法で、 参考例 94で得たメチル N— { [ 3 ' — （アミ ノメチル） ビフエ二ルー 4一ィル] スルホ-ル } バリナ一 ト （0. 300 g， 0. 79 7 mm o 1 ) と US 40546 56等に記載の方法で得た 5 _メチル一 4 _ ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボン酸ェ チルを用い、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （0. 255 g, 56%) 。 'H-NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 0. 7 5— 0. 8 7 ( 6 H, m， J = 6. 6 , 1 0. 5 H z ) , 1. 83— 1. 98 ( l H， m) ， 2. 44 — 2. 55 ( 3 H, m, J = 2. 1 H z ) , 3. 33 ( 3 H, s) , 3. 52— 3. 63 ( 1 H, m) , 4. 53 (2H, d, J = 6. 2 H z) , 7. 3 1 ( 1 H, s) , 7. 37 - 7. 52 ( 2 H, m) , 7. 6 3 ( 1 H, d, J = 7. 5 H z) , 7. 7 2 (1 H, s) , 7. 78— 7. 89 (4 H, m) , 8. 25 - 8. 3 7 ( 1 H, m) , 9. 70 ( 1 H, t， J = 6. 3 H z ) , 1 2. 2 1 ( 1 H, s) .
参考例 9 7
1 - [ (3—クロ口プロピル） スルホニル] ピぺリジン— 2 _カルボン酸ェチル
0
Figure imgf000259_0001
〇 〇
(式中、 E tはェチル。 本明細書中の他の式においても同様）
塩化 3—クロロプロ ノ、。ン一 1—スルホ二ノレ （4. 72 g , 26. 7 mm o 1 ) の THF ( 1 00 m L) 溶液に 0 °Cでピペリジン _ 2—カルボン酸ェチル （4. 1 9 g , 26. 7 mm o 1 ) と トリェチルァミン （3. 7 2 m L, 26. 7 mm o 1 ) を順次加え、 添加後室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮した 後、 酢酸ェチルで希釈して、 水、 0. 1 N塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して標題化合物を黄色油状物として得た (6. 44 g , 8 1%) 。
1 H-N R (300MH z， DMS 0- d 6) δ ： 1. 1 3— 1. 2 7 ( Ι Η' m) , 1. 2 2 ( 3 Η, t , J = 7. ΟΗ ζ) , 1. 3 3— 1. 50 ( 1 Η, m) , 1. 59 - 1. 72 ( 3 Η, m) ， 2. 05- 2. 1 7 ( 3 Η, m) ， 3. 06— 3. 2 7 ( 3 Η， m) , 3. 54— 3. 6 3 ( 1 Η， m) ， 3. 70— 3. 7 7 ( 2 Η, m) , 4. 1 2— 4. 22 ( 2 Η, m) , 4. 52— 4. 59 ( 1 Η, m) .
参考例 98 1一 ( { 3 - [ (3—シァノフエニル） ォキシ] プロピル } スルホニル） ピペリ ジン— 2—力ルボン酸ェチル
0
Figure imgf000260_0001
〇 0
参考例 97で得た 1一 [ (3—クロ口プロピル） スルホニル] ピぺリジン一 2 —カルボン酸ェチル （2. 00 g , 6. 7 2mm o l ) 、 3—ヒ ドロキシベンゾ 二トリノレ （0. 800 g, 6. 72mmo 、 炭酸カリウム （0. 928 g， 6. 7 2mm o l ) 及びョゥ化ナトリ ウム （0. 1 0 1 g , 0. 6 7 2 mm o 1 ) の DMF (2 OmL) 懸濁液を 1 00 °Cで 5 1時間撹拌した。 反応混合物を 酢酸ェチルで希釈した後、 水、 0. 5 N水酸化ナトリウム水溶液、 0. 1 N水酸 化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去した後、 メタノールから結晶化して標題化合物を淡黄色粉末として得 た （ 1. 34 g , 52 %) 。
1 H-NMR (300MH z， DM S 0- d 6) δ ： 1. 1 3— 1. 2 7 ( 1 Η, m) , 1. 2 1 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 1. 30— 1. 4 7 ( 1 H, m) ， 1. 59— 1. 73 ( 3 H, m) ， 2. 04— 2. 1 6 ( 3 H, m) , 3.
08 - 3. 20 ( 1 H, m) ， 3. 2 1— 3. 3 1 ( 2 H, m) , 3. 56— 3. 66 ( 1 H, m) , 4. 1 0— 4. 2 1 ( 4 H, m) ， 4. 53 - 4. 59 ( 1 H， m) , 7. 2 7 - 7. 33 ( 1 H, m) , 7. 38 - 7. 46 ( 2 H, m) ， 7. 50 ( 1 H, t , J = 8. 0H z) .
参考例 9 9
1一 [ (3— { [ 3 - (アミノメチル） フエニル] ォキシ } プロピル） スルホ二 ル] ピぺリジン一 2—力ルボン酸ェチル
Figure imgf000261_0001
〇 〇 参考例 94と同様の方法で、 参考例 98で得た 1一 （ { 3_ [ (3—シァノフ ェニル） ォキシ] プロピル） スルホニル） ピぺリジン— 2—カルボン酸ェチルを 用い、 標題化合物を淡緑色油状物として得た （ 1. 2 1 g, 100%) 。
1 H-NMR (300MH z , DMSO- d 6) δ ： 1. 1 3— 1. 28 (4 Η' m) , 1. 3 1— 1. 48 ( 1 Η, m) , 1. 59— 1. 75 (3 Η， m) ， 2.
03-2. 1 5 ( 3 Η, m) , 3. 07— 3. 38 ( 5 Η, m) , 3. 6 1 (1 Η， d , J = 1 3. 0 Η ζ ) , 3. 98 - 4. 09 ( 2 Η, m) ， 4. 1 1—4. 22 (2Η, m) , 4. 5 1 -4. 63 ( 1 Η， m) ， 6. 69 - 6. 79 ( 1 Η, m) , 6. 80- 6. 96 ( 2 Η, m) , 7. 22 ( 1 Η, b r ) ， 2 Η h i d d e n .
参考例 1 00
1一 [ (3— { [ 3 - ( { [ (4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2— ィル） カルボニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ } プロピル） スルホ二 ル] ピぺリジン _ 2 _カルボン酸ェチル
Figure imgf000261_0002
実施例 87と同様の方法で、 参考例 99で得た 1— [ (3_ { [3 - (ァミノ メチル） フエニル] ォキシ } プロピル） スルホニル] ピペリジン一 2—力ルボン 酸ェテノレと J o u r n a 7 8 ) ， 4 3 ( 2 3) , 4 4 8 5— 7等に記載の方法で得た 4 _ォキソ一 3 , 4 ージヒ ドロ一 2—キナゾリンカルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末と して得た （0 . 4 6 4 g， 5 9 %) 。
1 H-NMR ( 3 0 OMH z , DM S O- d 6) δ : 1 . 0 8 - 1 . 2 5 ( 1 H m) , 1 . 1 9 ( 3 H， t , J = 7. 2 H z ) , 1 . 2 7 - 1. 4 5 ( 1 H， m) , 1. 5 5一 1 . 7 1 ( 3 H, m) , 2. 0 0 - 2. 1 5 ( 3 H, m) ， 3
0 5 - 3. 1 8 ( 1 H, m) , 3. 1 9— 3. 2 9 ( 2 H， m) , 3. 5 4 - 3
6 3 ( 1 Η, m) , 4. 0 5 ( 2 H, t , J = 6. 2 H z ) , 4. 0 9 - 4. 1
8 ( 2 Η, m ) , 4 . 4 5 ( 2 H， d , J = 6 . 4 H z ) , 4. 5 1一 4. 6 0
( 1 Η, m) , 6.. 8 3 ( 1 H, d , J = = 8. 3 H z ) , 6. 9 o - 6. 9 7
( 2 Η, m) , 7. 2 5 ( 1 H, t , J = 8. O H z ) , 7. 6 1 ( 1 H, t ,
J = 7. 6 Η z ) , 7. 7 4 - 7. 8 2 ( 1 H , m) , 7. 8 4— 7. 9 3 ( 1
Η, m) , 8 . 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) ， 9. 5 4 ( 1 H, t , J =
6. 2 Η ζ ) , 1 2 . 2 5 ( 1 H, b r )
参考例 1 0 1
1 - [ ( 3 - { [ 3 - ( { [ ( 5—メチル - 4 —ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェ ノ [ 2， 3 - d ] ピリ ミジン一 2 _ィル） カルボニル] ァミノ） メチル） フエ二 ル] ォキシ } プロピル） スルホニル] ピぺリジン一 2—カルボン酸ェチル
Figure imgf000262_0001
実施例 8 7と同様の方法で、 参考例 9 9で得た 1一 [ ( 3 _ { [ 3 _ (ァミノ メチル） フエニル] 才キシ } プロピル） スノレホニル] ピぺリジン一 2—カルボン 酸ェチルと U S 4 0 5 4 6 5 6等に記載の方法で得た 5—メチルー 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミジン一 2—力ルボン酸ェチルを用 い、 標題化合物を黄色粉末として得た （0. 2 7 0 g, 9 9%) 。
' Η- -NMR ( 3 0 OMH z , DMS O一 d 6) 6 : 1. 1 4 ― 1. 2 5 ( 4 H, m) , 1. 30 — 1. 4 3 ( 1 H, m) ， 1 . 5 5 - 1. 7 3 ( 3 H, m) , 2.
0 2 - 2. 1 5 ( 3 H, m) , 2. 4 8一 2 . 5 2 ( 3 H， m ) ， 3. 06 - 3.
2 9 (3 H, m ) , 3. 54 - 3. 64 ( 1 H, m) , 3. 9 7 - 4. 2 1 (4
H, m) ， 4. 4 1 ( 2 H, d , J = 6 . 8 H z ) , 4. 5 2 ― 4. 6 0 ( 1 H, m) , 6. 7 9一 6. 8 6 ( 1 H, m) ， 6 . 8 7 - 6. 9 5 ( 2 H, m) , 7.
24 ( 1 H， t , J = 8. 0 H z ) , 7 . 3 2 ( 1 H, d， J 1. 1 H z ) ,
9. 6 2 ( 1 H ， t , J = 6. 3 H z ) , 1 2. 20 ( 1 H, b r ) .
参考例 1 0 2
4 ' 一 （メチノレス/レホニノレ） ビフエ二ノレ一 3—力ノレボニ トリノレ
Figure imgf000263_0001
実施例 8 1 と同様の方法で、 1—ブロモ— 4 _ (メチルスルホニル） ベンゼン と （3—シァノフエニル） ボロン酸を用い、 標題化合物を淡黄色粉末として得た ( 1 0. 4 g， 9 5%) 。
1 H-N R ( 3 0 OMH z , DMSO— d 6) δ ： 3. 2 8 ( 3 H, s ) , 7. 7 3 ( 1 H, t , J = 8. 0 H z ) , 7. 8 9 - 7. 9 5 ( 1 H, m) , 7. 9 9 - 8. 06 (4 H, m) , 8. 0 9— 8. 1 5 ( 1 H, m) , 8. 2 9 ( 1 H, t ) .
参考例 1 0 3
4 ' 一 [ ( 2—ヒ ドロキシ一 3—メチルブチル） スルホニル] ビフエニル一 3— カノレボニ トリノレ
Figure imgf000264_0001
参考例 1 0 2で得た 4 ' - (メチルスルホニル） ビフエニル _ 3 _カルボ二 卜 リノレ （ 2. 0 0 g , 7. 7 7 mm o 】） の TH F (4 0 m L) 溶液に一 7 8 で n—ブチルリチウム （ 1 . 6 Mへキサン溶液， 5. 34 m L , 8. 5 5 mm o 1 ) を滴下し、 そのまま一 78°Cで 1時間撹拌した。 この溶液に一 78 °Cでイソ ブチルアルデヒ ド （ 1 . 0 6 m L , 1 1. 7 mm o 1 ) を加え、 そのまま一 7 8°Cでさらに 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え た後、 齚酸ェチルで抽出し、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を硫 酸ナトリゥムで乾燥して溶媒を减圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラ フィーを用いて精製し （2 5 %〜5 0 %酢酸ェチルノへキサン） 、 標題化合物を 淡黄色油状物として得た （ 1. 66 g , 6 5 %) 。
1 H-NMR ( 3 0 OMH z， DM S O- d 6) δ : 0. 7 8 ( 3 H, d , J =
6. 8 H z ) ， o. 8 2 ( 3 H, d , J = 6. 8 H z ) 1 . 5 7 - 1 . 70
( 1 H, m) ， 3. 3 9 ( 2 H， d， J = 6. 1 H z ) .3. 7 4 - 3. 8 2
( 1 H, m) ' 4. 8 4 ( 1 H， d， J = 5. 7 H z ) , , 7 . 7 3 ( 1 H， t ,
J = 8. O H z ) , 7. 9 0 - 7. 9 5 ( 1 H, m) 7. 9 8 - 8. 0 5 (4
H, m) , 8 . 1 0 - 8. 1 5 ( 1 H, m) , 8. 2 9 ( 1 H, t , J = 1 . 5
H z ) .
参考例 1 0 4
1 — { [ 3 ' - (アミノメチル） ビフエニル一 4—ィル] スルホ二ル} 一 3—メ チルブタン— 2—オール 塩酸塩
Figure imgf000265_0001
参考例 1 03で得た 4 ' 一 [ (2—ヒ ドロキシ一 3—メチルブチル） スルホ二 ノレ] ビフエ二ルー 3—カルボ二 トリノレ （ 1. 60 g， 4. 86 mm o 1 ) 、 ラネ —二ッケル （ 1. 60 g ) 及び 28%アンモニア水 （ 1 6mL) の THF (32 mL) —メタノール （1 6mL) 懸濁液を水素雰囲気下 （ 1気圧） 、 室温で 1 2 時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルー ジェチルエーテル—メタノール混合溶媒に溶解させ、 4 N塩化水素—酢酸ェチル (1. 8 2mL) を加えた。 析出した固体をろ取し、 固体をジェチルエーテルで 洗浄して標題化合物を白色粉末として得た （ 1. 44 g, 80%) 。
1 H-NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 0. 7 7 (3 Η, d， J =
6. 8 H z ) , 0. 8 1 (3 H, d， J = 6. 8 H z ) , 1. 58 - 1. 7 1 ( 1 H, m) , 3. 35 - 3. 40 ( 2 H, m) , 3. 73 - 3. 82 ( 1 H, m) ， 4. 1 2 (2H, b r ) ， 4. 84 ( 1 H, d， J =.5. マ H z) ， 7.
53 - 7. 60 ( 2 H, m) ， 7. 76- 7. 8 1 ( 1 H, m) , 7. 92-8. 04 ( 5 H, m) , 8. 47 ( 3 H, b r ) .
参考例 1 05
N- ( { 4 ' - [ (2—ヒ ドロキシ一 3—メチルブチル） スルホニル] ビフエ二 ル一 3—ィル } メチル） 一 4—ォキソ _ 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カル ボキサミ ド
Figure imgf000266_0001
実施例 8 7と同様の方法で、 参考例 1 0 4で得た 1 _ { [ 3 ' 一 （アミノメチ ノレ） ビフエ二ルー 4一ィル] スルホ二ル} — 3 _メチルブタン一 2—オール 塩 酸塩と J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y { 1 9 7 8) , 4 3 ( 2 3 ) , 4 4 8 5— 7等に記載の方法で得た 4—ォキソ一 3， 4— ジヒ ドロー 2—キナゾリ ンカルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末とし て得た （0. 7 7 4 g， 7 8%) 。
1 H-NMR ( 3 0 0 MH z , DM S O— d 6) δ ： 0. 7 6 ( 3 Η, d， J =
6. 8 H z ) ， 0. 8 1 ( 3 H， d , J = 6. 8 H z ) , 1 . 5 6— 1 . 6 9 ( 1 H, m) , 3. 3 4 - 3. 3 8 ( 2 H, m) , 3. 7 2— 3. 8 1 ( 1 H， m) , 4. 5 8 ( 2 H, d， J = 6. 4 H z ) , 4. 8 1 ( 1 H, d , J = 5. 8 H z ) ， 7. 4 2 - 7. 5 3 ( 2 H， m) , 7. 5 7— 7. 6 8 ( 2 H, m)
7. 7 4 - 7. 8 1 ( 2 H, m) , 7. 8 5— 7. 9 2 ( 3 H, m) ， 7. 9 5 — 8. 0 1 ( 2 H, m) , 8. 1 7 ( 1 H， d d , J = 1. 3 , 7. 9 H z ) , 9. 6 5 ( 1 H, t , J = 6. 4 H z ) , 1 2. 0 3 ( 1 H, b r ) .
参考例 1 0 6
N— [ (4 ' ― { [ ( I E) — 3—メチルブター 1一ェン一 1一ィル] スルホ二 ノレ） ビフエ二ルー 3 _ィル） メチル] — 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリ ンー 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000267_0001
参考例 1 05で得た N— ( { 4 ' 一 [ (2—ヒ ドロキシー 3—メチルブチル） スルホニル] ビフエ二ノレ一 3—ィル } メチル） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ キナゾリン一 2—カルボキサミ ド （0. 300 g， 0. 593 mm o 1 ) と トリ ェチルァミン （0. 5 79 m L, 4. 1 5 mm o 1 ) の THF (6 m L) 懸濁液 に 0。Cで塩化メタンスルホニル （0. 083mL, 1. 07mmo l ) を滴下し 反応混合物を室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈した後、 0. 1 N塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去した後、 酢酸ェチルージェチルエーテルから結晶化して標題化合物を淡黄色 粉末として得た （0. 220 g， 76%) 。
1 H-NMR (300MH z , DMS〇一 d 6) 6 : 1. 02 ( 6 H, d, J =
6. 8 H z ) ， 2. 44— 2. 59 ( 1 H, m) , 4. 58 ( 2 H, d， J = 6 1 H z) , 6. 7 1 - 6. 80 ( 1 H, m) , 6. 86— 6. 96 ( 1 H， m)
7. 37 - 7. 54 ( 2 H, m) ， 7. 55— 7. 68 ( 2 H, m) , 7. 70 - 7. 8 3 ( 2 H, m) , 7. 82 - 7. 98 ( 5 H, m) , 8. 1 7 ( 1 H， d , J = 7. 6 H z ) , 9. 6 5 ( 1 H, t , J = 5. 9 H z ) , 1 2. 2 9 ( 1 H， b r ) .
参考例 1 07
N— [ ( 4 ' 一 { [ 2— (ヒ ドロキシァミ ノ） 一 3—メチルブチル] スルホ二 ノレ } ビフエ二ルー 3_ィル） メチル] 一 4_ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリ ンー 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000268_0001
参考例 1 06で得た N_ [ (4， - { [ ( 1 E) _ 3—メチルブタ _ 1ーェン 一 1 _ィル] スルホ二ル} ビフエ二ルー 3—ィル） メチル] 一 4—ォキソ一 3, 4ージヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサミ ド （0. 1 80 g, 0. 369 mm o l ) の THF (4mL) 溶液に室温で O— （トリメチルシリル） ヒ ドロキシル ァミン （0. 27 1 mL， 2. 22 mm o 1 ) を加え、 室温で 1 2時間撐拌した。 反応混合物を減圧濃縮した後、 酢酸ェチル一ジェチルェ一テルから結晶化して標 題化合物を白色粉末として得た （0. 1 25 g， 65%) 。
1 H-N R (300MH z， DMSO— d 6) δ ： 0. 76 ( 3 H, d , J = 6. 8 H z ) , 0. 80 (3 H, d， J = 6. 8 H z) , 1. 8 7— 2. 03 ( 1 H, m) ， 2. 86 - 2. 96 ( 1 H, m) , 3. 25— 3. 43 ( 2 H, m) ， 4. 58 ( 2 H, d, J =6. 2 H z ) , 5. 52 ( 1 H, b r ) , 7. 3 1 ( 1 H, s) , 7. 4 1 - 7. 55 (2 H， m) , 7. 57— 7. 70 (2 H, m) , 7. 74 - 7. 83 ( 2 H, m) , 7. 84— 8. 05 ( 5 H, m) , 8. 14- 8. 2 1 ( 1 H, m) , 9. 66 ( 1 H, t , J = 6. 4 H z ) , 1 2. 26 ( 1 H, b r ) .
参考例 1 08
5 - ( { [ (4一ブロモフエニル） メチル] チォ } メチル） 一 2, 4—ジヒ ドロ — 3H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ル一 3—オン
Figure imgf000269_0001
T e t r a h e d r o n L e t t e r , 2000, 4 1， 866 1等に記載 の方法で得た 5— (クロロメチル） 一 2, 4—ジヒ ドロ一 3H— 1 , 2, 4—ト リァゾールー 3—オン （2. 00 g , 1 5. 0 mm o 1 ) 、 （4—ブロモフエ二 ル） メタンチオール （3. 04 g , 1 5. Omm o 1 ) 及び炭酸力リウム （ 2. 48 g , 0. 369mmo l ) の THF (4 m L) 溶液に室温で O— （トリメチ ルシリル） ヒ ドロ,キシノレアミン （0. 2 7 1 mL， 1 8. 0 mm o 1 ) の DMF (40m L) 懸濁液を室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 析出し た固体をろ取した。 固体を水及びジェチルエーテルで冼浄,して、 標題化合物を白 色粉末として得た （3. 9 7 g， 88%) 。
1 H-NMR (300MH z , DMS O- d 6) 6 ： 3. 36 (2 H, s ) ， 3. 70 ( 2 H, s ) , 7. 28 (2H, d, J = 8. 3 H z ) ， 7. 52 ( 2 H, d, J = 8. 3H z) , 1 1. 29 ( 1 H, b r ) , 1 1. 39 ( 1 H， b r ) . 参考例 1 09
5 - ( { [ (4 _ブロモフエニル） メチル] スルホ二ル} メ.チル） — 2, 4—ジ ヒ ドロ一 3H— 1 , 2， 4— トリァゾ一ル一 3—オン
Figure imgf000269_0002
参考例 1 08で得た 5— ( { [ (4一ブロモフエニル） メチル] チォ } メチ ル） 一 2, 4—ジヒ ドロー 3 H_ 1， 2, 4— トリァゾ一ル一 3—オン （0. 5 00 g , 1. 6 7 mm o 1 ) の DMF ( 5 m L ) 溶液に m—ク口口過安息香酸 (0. 903 g , 3. 6 7 mm o 1 ) を室温で加え、 1 2時間撹袢した。 反応混 合物に水及び飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え、 析出した固体をろ取した。 固体を水及びジヱチルェ一テルで洗浄して、 標題化合物を白色粉末として得た (0. 508 g , 92%) 。
1 H-NMR (300MH z， DMSO— d 6) δ ： 4. 32 ( 2 H, s ) , 4. 60 (2H， s ) , 7. 38 (2H， d， J = 8. 3 H z) , 7. 63 (2 H， d， J = 8. 3 H z ) , 1 1. 62 ( 1 H, b r) , 1 1. 68 ( 1 H, b r ) . 参考例 1 10
4 ' - ( { [ (5_ォキソ _4， 5—ジヒ ドロ _ 1 H_ 1 , 2, 4— トリァゾ一 ル一 3—ィル） メチル] スルホ二ル} メチル） ビフエニル一 3 _カルボ二 ト リノレ
Figure imgf000270_0001
参考例 93と同様の方法で、 参考例 1 09で得た 5— ( { [ (4—ブロモフエ ニル） メチル] スルホ二ル} メチル） 一 2， 4—ジヒ ドロー 3H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ル _ 3—オンを用い、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （0. 30 8 g , 60%) 0
1 H-NMR (300MH z , DMSO- d 6) δ ： 4. 36 ( 2 H, s ) , 4
6 7 ( 2 H, s ) , 7 56 ( 2 H, d， J = 8. 3H z) , 7. 69 ( 1 H, t , J = 7. 8H z) 7. 7 9 - 7. 89 ( 3 H, m) , 8. 06 ( 1 H, d J = 8. 0 H z ) , 8 20 ( 1 H, s ) , 1 1. 6 5 ( 1 H, b r ) , 1 1.
70 ( 1 H, b r ) .
参考例 1 1 1
5 - [ ( { [ 3 ' - (アミノメチル） ビフエ二ルー 4一ィル] メチル } スルホ二 ル） メチル 1 — 2, 4—ジヒ ドロ一 3H— 1， 2， 4— トリァゾ一ルー 3—オン
Figure imgf000271_0001
H
参考例 1 1 0で得た 4 ' - ( { [ (5—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾールー 3 _ィル） メチル] スルホ二ル} メチル） ビフエ二ノレ一
3—カルボ二 ト リル （0. 2 50 g, 0. 705 mm o 1 ) 、 ラネ一二ッケル (0. 250 g ) 及び 28%アンモニア水 （5mL) の THF ( 5 m L) 一メタ ノール （ 5m L) .懸濁液を水素雰囲気下 （ 1気圧） 、 室温で 4時間撹拌した。 不 溶物をろ去した後、 ろ液を减圧濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出 した固体をろ取して標題化合物を淡青色粉末と して得 （0. 2 5 0 g , 9 9%) 。
E S I -MS ： m/ z 359. 1 [M+H] +
参考例 1 1 2
4 - ( 3 _ブロモフエニル） ピぺラジン— 1—カルボン酸 1 , 1一ジメチルェチ ル
Figure imgf000271_0002
(式中、 B o c^ t e r t _ブトキシカルボニル。 本明細書中の他の式において も同様）
1 - ( 3—ブロモフエニル） ピペラジン （ 6. 97 g , 2 7. 4 mm o 1 ) と トリェチルァミン （3. 82 m L, 2 7. 4 mm o 1 ) の THF ( 60 m L) 溶 液に二炭酸ビス （ 1, 1—ジメチルェチル） （5. 9 7 g , 27. 4 mm o 1 ) を室温で加え、 3時間撹拌した。 反応混合物を减圧濃縮した後、 酢酸ェチルと水 を加えて希釈し、 1 N塩酸を加えて中性とした。 有機層を分離して飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を减圧留去した後、 へキサンから結晶 化して標題化合物を白色粉末として得た （5. 39 g, 64%) 。
1 H-NMR (300MH z , DM S O- d 6) 0 : 1. 42 ( 9 H, s ) , 3. 09 - 3. 1 7 (4 H, m) , 3. 39— 3. 47 (4 H, m) , 6. 9 1—6. 97 ( 2 H, m) , 7. 09 ( 1 H, t , J = 2. 1 H z) , 7. 1 2- 7. 1 9 ( 1 H, m) .
参考例 1 1 3
4— (3—シァノフエニル） ピぺラジン一 1—カルボン酸 1 , 1 _ジメチルェチ ル
Figure imgf000272_0001
参考例 1 1 2で得た 4 _ (3—ブロモフエニル） ピぺラジン一 1—カルボン酸 1 , 1—ジメチルェチル （3. 10 g , 9. 09mmo 1 ) ,、 シアン化亜鉛 （0. 58 7 g , 5. O Ommo l ) 及びテ トラキス （トリフエニルホスフィン） ノヽ。ラ ジゥム （0. 525 g， 0. 454 mm o 1 ) の DMF ( 30 m L) 懸濁液を窒 素雰囲気下、 80°Cで 1 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈した後、 水と飽和食塩水で洗净し、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 溶媒を减圧留去した後、 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一を用いて精製し （25%〜40%酢酸ェチ ル /へキサン） 、 へキサンから結晶化して標題化合物を白色粉末として得た （2. 10 g， 80%) 。
'H-NMR (300MH z , DMS O- d 6) δ : 1. 42 ( 9 H, s ) , 3. 1 6 - 3. 24 (4H， m) , 3. 40— 3. 48 (4 H, m) , 7. 1 6— 7. 2 1 ( 1 H, m) , 7. 2 5— 7. 3 1 ( 1 H, m) ， 7. 3 3 - 7. 3 6 ( 1 H, m) , 7. 3 6 _ 7. 4 3 ( 1 H, m) :
参考例 1 1 4
4— [ 3— (アミノメチル） フエニル] ピぺラジン一 1 —カルボン酸 1， 1ージ メチルェチル
Figure imgf000273_0001
参考例 9 4と同様の方法で、 参考例 1 1 3で得た 4 _ ( 3—シァノフエニル） ピぺラジン一 1 _カルボン酸 1 , 1 —ジメチルェチルを用,い、 標題化合物を淡青 色油状物として得た （2. 0 3 g , 1 0 0%) 。
1 H-NMR ( 3 0 0 MH z , D M S O - d 6 ) δ ： 1. 4 2 ( 9 H, s ) ， 3. 0 4 - 3. 1 3 (4 H, m) ， 3. 1 7— 3. 5 1 (6 H， m) ， 3. 5 0 - 3. 8 2 ( 2 H， m) , 6. 7 1 — 6. 8 0 ( 2 H, m) , 6. 9 2 ( 1 H， b r ) , 7. 1 6 ( 1 H， t , J = 7. 2 H z ) .
参考例 1 1 5
4— [ 3— ( { [ ( 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 2—ィル） 力ノレ ボニル] アミノ } メチル） フエニル] ピぺラジン一 1 _カルボン酸 1 , 1—ジメ チノレエチノレ
Figure imgf000273_0002
実施例 8 7と同様の方法で、 参考例 1 1 4で得た 4 _ [ 3— （アミノメチル) フエニル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 1 シメチルェチルと J
1 o f O r g a n i c C h em i s t r y (1 978) , 43 (23) , 4485 - 7等に記載の方法で得た 4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロー 2—キナゾ リンカルボン酸ェチルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （2. 44 g, 92 %) 。
1 H- NMR (300MH z , DM S O- d 6) δ : 1. 4 1 ( 9 H, s ) , 3. 03— 3. 1 4 (4 H, m) , 3. 39 - 3. 50 (4 H, m) , 4. 43 ( 2 H, d， J = 6. 4 H z ) , 6. 76 - 6. 88 (2 H, m) , 6. 97 ( 1 H' s ) , 7. 1.8 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z) , 7. 56 - 7. 66 ( 1 H, m) ， 7. 74— 7. 82 ( 1 H, m) ， 7. 84— 7. 94 ( 1 H， m) , 8. 1 7 ( 1 H， d d, J = 1. 1， 7. 9H z) , 9. 48 ( 1 H, t , J = 6. 4H z) , 1 2. 27 ( 1 H, b r) .
参考例 1 1 6
4_ォキソ一 N— [ ( 3—ピペラジン一 1ーィルフエニル） メチル] — 3, 4— ジヒ ドロキナゾリン— 2 _カルボキサミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000274_0001
参考例 1 1 5で得た 4— [3— ( { [ (4一ォキソ _ 3， 4ージヒ ドロキナゾ リン一2—ィル） カルボニル] ァミノ） メチル） フエニル] ピペラジン一 1一力 ルボン酸 1， 1—ジメチルェチル （2. 40 g , 6. 86mmo l ) の酢酸ェチ ル （ 1 0mL) -THF ( 5 OmL) —メタノール （40 mL) 懸濁液に 4 N塩 化水素—酢酸ェチル （ 1 0. 4mL) を加え、 室温で 4時間、 続いて 50 °Cで 2 時間撹拌した。 反応混合物にジェチルエーテル （約 l O OmL) を加え、 析出し た固体をろ取して標題化合物を白色粉末として得た （2. 1 8 g， 9 7%) 。 1 H- NMR ( 3 0 0MH z , DMS O - d 6) δ ： 3. 1 4 - 3. 2 6 ( 4 H m) , 3. 3 1 - 3. 4 2 ( 4 H, m) , 4. 4 5 ( 2 H, d , J = 6. 4 H z ) , 6. 8 3 - 6. 9 3 ( 2 H, m) , 7. 0 0 ( 1 H, b r ) ， 7. 2 2
( 1 H， t , J = 7. 8 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z ) , 7. 7 5 - 7. 8 3 ( 1 H， m) ， 7. 9 0 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z ) , 8. 1 8 ( 1 H， d， J = 8. 0 H z) ， 9. 2 5— 9. 4 0 ( 2 H, m) , 9. 5 2
( 1 H, t , J = 6. 4 H z ) , 2 H h i d d e n .
参考例 1 1 7
( 5一ォキソ一 2 , 5—ジヒ ドロー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 酢酸ェチル
Figure imgf000275_0001
3—ォキソペンタンニ酸ジェチル （ 2 6. 0 g , 1 2 9 mm o 1 ) の E t OH ( 2 5 O m L) 溶液に室温でヒ ドラジン （4. 3 8 g , 1 2 9 mmo l ) を加え、 8 0°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を减圧濃縮した後、 ジェチルエーテル一へ キサンから結晶化して標題化合物を白色粉末として得た （9. 7 9 g , 4 5%) 。 1 H- NMR ( 3 0 0MH z , DMS O- d 6) δ ： 1 . 1 9 ( 3 H, t , J = 7. 0 H z ) ， 3. 5 3 ( 2 H, s ) , 4. 0 8 ( 2 H, q , J = 6. 9 H z ) ， 5. 3 4 ( 1 H, s ) , 9. 5 3 ( 1 H， b r ) , 1 1. 3 9 ( 1 H, b r ) . 参考例 1 1 8
( 5—ォキソ一 2 , 5—ジヒ ドロー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） 酢酸
Figure imgf000275_0002
参考例 1 1 7で得た （5—ォキソ一 2， 5—ジヒ ドロ一 1 H—ピラゾールー 3 一ィル） 酢酸ェチル （5. 00 g , 29. 4mmo 】） の THF ( 2 Om L) 一 メタノール （20mL) —水 （20mL) 懸淘液に室温で 8 N水酸化ナトリウム 水溶液 （ 1 1. 0 m L, 88. Omm o 1 ) を加え、 80 °Cで 3時間加熱撹拌し た。 反応混合物を室温まで放冷して減圧濃縮した後、 残渣を水で希釈し、 続いて 6 N塩酸を加えて酸性とした。 析出した固体をろ取して水で洗浄し、 窒素気流下 で乾燥して標題化合物を白色粉末として得た （3. 43 g, 82%) 。
1 H-N R (300MH z , DMS〇一 d 6) δ : 3. 45 (2 Η， s ) ， 5 33 ( 1 Η, s) , 1 0. 52— 1 2. 1 3 ( 3 Η, m) .
参考例 1 1 9 .
N- [ (4 ' —ヒ ドロキシビフエニル一 3—ィル） メチル] —4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—カルボキサミ ド
Figure imgf000276_0001
& e d i c i n a l し h em i
03， 1 1， 3457等に記載の方法で得た 4 ' —ヒ ドロキシビフエニル _ 3— カルボ二トリノレ （1. 40 g, 7. 1 7mmo 1 ) 、 WOO 2 347 26等に 記載の方法で得た 5—ブロモ _ 5— [ 2 - (ェチルォキシ） ェチル] ピリ ミジン — 2, 4， 6 ( 1 H， 3 H, 5 H) — トリオン （2. 00 g , 7. 1 7 mm o 1 ) 及び炭酸力リウム （3. 47 g， 25. 1 mm o 1 ) の DMF (4 OmL) 懸濁液を室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を齚酸ェチルで希釈した後、 水及び 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 メタ ノ一ルージェチルエーテルから結晶化して 4 ' 一 ( { 5 - [ 2 - (ェチルォキ シ） ェチル ] ー 2, 4, 6— トリオキソへキサヒ ドロピリ ミジン一 5—ィル } ォ キシ） ビフエ二ル一 3—カルボ二トリルを白色粉末 （ 1. 95 g) として得た。 得られた白色粉末 （ 1. 50 g, 3. 8 1 mm o 1 ) , ラネ一ニッケル （ 1. 5 0 g ) 及び 28%アンモニア水 （ 1 5mL) の THF ( 3 Om L) ーメタノール ( 1 5mL) 懸濁液を水素雰囲気下 （ 1気圧） 、 室温で 1 2時間撹拌した。 触媒 をろ去した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を水で希釈し、 1 N塩酸で酸性として、 析出した不溶物をろ去した。 ろ液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて塩基性 とした後、 析出した固体をろ取し、 水及び E t OHで洗浄して、 ナトリ ウム 3 ' - (アミノ メチル） ビフヱニル一 4—オラートを淡緑色粉末 （0. 800 g) として得た。 .得られた淡緑色粉末 （0. 200 g, 0. 904 mm o 1 ) , J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y (1 9 8) , 4 3 (23) , 4485— 7等に記載の方法で得た 4—ォキノー 3, 4—ジヒ ドロ 一 2—キナゾリンカルボン酸ェチル （0. 1 32 g, 0. 603mmo l ) 及び ト リェチルァミン （0. 336mし， 2. 4 1 mmo l ) の E t OH ( 1 0m L) 懸濁液を 90°Cで 1 2時間撹拌した。 反応混合物を室温まで放冷した後、 2 N塩化水素一 E t OH (2m L) を加え、 析出した固体をろ取した。 固体を E t OHで洗浄して、 標題化合物を白色粉末として得た （0. 1 49 g, 6 7%) 。 】H— NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ : 4. 5、 3 (2H' d, J = 6. 1 H z ) , 6. 8 4 (2 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 2 3— 7. 30 ( 1 H, m) , 7. 3 7 ( 1 H， t , J = 7. 6 H z) , 7. 4 2— 7. 50 (3H， m) , 7. 55 - 7. 64 ( 2 H, m) ， 7. 73 - 7. 80 ( 1 H, m) , 7. 8 7 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z ) , 8. 1 6 ( 1 H， d， J =8. 0 H z ) , 9. 5 1 - 9. 64 ( 2 H, m) , 1 2. 0 1 ( 1 H, b r ) .
参考例 1 20
3 - ( 3 - { [ 5 - (トリフルォロメチル） _ 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾ一ル 一 3_ィル] チォ } プロボキシ） ベンゾニ トリル
Figure imgf000278_0001
参考例 2と同様の方法で 3— [ (2—クロロェチル） ォキシ] ベンゾニトリル の代わりに参考例 4で得た 3 _ [ (3—クロ口プロピル） ォキシ] ベンゾニトリ ルを用い、 1 H— 1 , 2, 4 _トリァゾ一ル _ 3—チオールの代わりに 5— （ト リフルォロメチル） — 1 H— 1 , 2, 4—トリアゾール _ 3—チォ一ルを用い、 標題化合物を黄色油状物として得た （ 1. 25 g , 64%) 。
1 H- NMR (300MH z， DMSO— d 6) δ ： 2. 07 - 2. 1 9 ( 2 Η, m) , 3. 3 1 - 3. 43 (2 H, m) , 4. 1 4 ( 2 H, t , J = 6. OH z ) , 7. 25 - 7. 30 ( 1 H, m) , 7. 3 7— 7. 42 ( 2 H, m) , 7. 48 (1 H， t , J = 8. 1 H z ) , 1 4. 94 ( 1 H, b r ) .
参考例 1 2 1
1 - [3— (3— { [5— (トリフルォロメチル） 一 1 H— 1 , 2 , 4—トリア ゾール一 3 _ィル] チォ } プロボキシ） フエニル] メタンァミン 塩酸塩
Figure imgf000278_0002
参考例 1 20で得た 3_ ( 3 - { [5— （トリフルォ口メチル） — 1 H— 1， 2， 4 _トリァゾ一ル— 3 _ィル] チォ } プロボキシ） ベンゾニトリル （ 1. 1 0 g , 3. 350 mm o 1 ) とラネー二ッケル （ 1. 0 g) の 7 Nアンモニア/ メタノール溶液 （50mL) を室温、 水素雰囲気下 1気圧で 5時間攪拌した。 触 媒を濾去後、 濾液に 2規定塩化水素 /メタノール溶液を加えた。 混合物を濃縮し、 得た残渣に E t OHZ トルエンを加え、 結晶化し標題化合物を赤色粉末として得 た （ 1. 3 9 g , q u a n t ) 。
1 H- NMR ( 3 0 0MH z , DM S O— d 6) δ ： 2. 0 8— 2. 1 9 ( 2 H, m) ， 3. 3 8 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 3. 8 9 - 4. 0 5 ( 2 H， m) , 4. 1 1 ( 2 H, t , J = 5. 9 H z ) , 6. 8 9 - 6. 9 7 ( 1 H, m) , 7. 0 0 - 7. 0 9 ( 1 H, m) , 7. 1 7 ( 1 H, s ) ， 7. 3 0 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z ) , 8. 5 7 ( 3 H, b r ) ， 1 5. 3 1 ( 1 H, b r ) .
参考例 1 2 2
4 - [ 3 - ( ( [ ( 5—メチルー 4—ォキソ _ 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミジン一 2—ィル） カルボニル] ァミノ） メチル） フエノキシ] ブタ ン酸ェチル
Figure imgf000279_0001
実施例 9 7と同様の方法で、 1 — [ 3 _ ( 3— { [ 5— （トリフルォロメチ ル） 一 1 H— 1 ， 2， 4—トリアゾール— 3 _ィル] チォ プロポキシ） フエ二 ル] メタンァミン 塩酸塩の代わりに参考例 4 2で得た 4— { [ 3— (アミノメ チル） フユニル] ォキシ } ブタン酸ェチル 塩酸塩を用い、 標題化合物を淡黄色 粉末として得た （5 8 0. O m g , 6 4%) 。
1 H-NMR ( 3 0 0 MH z , DM S O— d 6) δ : 1 . 1 5 ( 3 H， t， J =
7. 2 H z ) ， 1. 8 9 - 2. 0 1 ( 2 H， m) ， 2. 4 4 ( 2 H， t , J = 7.
3 H z ) ， 3. 9 6 ( 2 H, t , J = 6. 3 H z ) , 4. 0 5 ( 2 H, q , J =
7. 2 H z ) , 4. 4 0 ( 2 H, d， J = 6. 4 H z ) , 6. 7 6— 6. 8 3
( 1 H, m) , 6. 8 5 - 6. 9 4 ( 2 H， m) , 7. 2 2 ( 1 H, t , J = 8.
1 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, d , J = 1. 1 H z ) , 9. 6 0 ( 1 H， t , J = 6. 3 H z ) , 1 2. 0 6 ( 1 H， s ) , 3 H h i d d e n .
参考例 1 2 3
3— ( 3 - [ ( 5 _メチルー 1 1 _ 1 , 2 , 4 _ トリァゾ一ル一 3—ィル） チ ォ] プロポキシ } ベンゾニトリル
Figure imgf000280_0001
参考例 2と同様の方法で 3 _ [ ( 2 _クロロェチル） ォキシ] ベンゾニトリル の代わりに参考 4で得た 3— [ ( 3—クロ口プロピル） ォキシ] ベンゾニトリ ルを用い、 1 H— 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—チオールの代わりに 5—メチ ルー 1 H— 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルー 3—チオールを用い、 標題化合物を黄色 油状物として得た （6 4 3. 0 m g , 4 6 %) 。
1 H- NM R ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3) 0 : 2. 1 7 — 2. 2 9 ( 2 H, m) ， 2. 4 5 ( 3 H, s ) ， 3. 3 0 ( 2 H, t， J = 6. 8 H z ) , 4. 1 2 ( 2 H， t , J = 6. 1 H z ) , 7. 0 8— 7. 1 7 ( 2 H, m) , 7. 2 1 - 7. 2 9 ( 1 H, m) , 7. 3 6 ( 1 H, t , J = 8. 1 H z ) , 1 H h i d d e n ,
参考例 1 2 4
1 - ( 3— { 3 - [ ( 5—メチルー 1 H— 1 , 2 , 4—トリァゾ一ル一 3—ィ ノレ） チォ] プロポキシ } フエニル) メタンァミン 塩酸塩
NH2
Figure imgf000280_0002
HCI 参考例 1 2 1と同様の方法で 3— ( 3 - { [ 5 - (トリフルォロメチル） 一 1 H— l , 2 , 4 _ トリァゾ一ル— 3 —ィル] チォ } プロボキシ） ベンゾニトリル の代わりに参考例 1 2 3で得た 3 _ { 3 _ [ ( 5 —メチル— 1 H— 1 , 2， 4 - トリァゾールー 3 —ィル） チォ] プロポキシ } ベンゾニトリルを用い、 標題化合 物を青色粉末として得た （3 6 6. 4 m g， 6 8 %) 。
1 H- NMR ( 3 0 0 MH z , DM S O - d 6) δ ： 2. 0 4 — 2. 1 5 ( 2 H, m) ， 2. 3 0 ( 3 H, s ) , 3. 1 3 - 3. 2 1 ( 2 H, m) , 3. 9 9 ( 2 H, q , J = 6. 0 H z ) , 4. 0 8 ( 2 H, t , J = 6. 3 H z ) , 6. 9 2 — 6. 9 7 ( 1 H, m) , 7. 0 0 - 7. 0 5 ( 1 H, m, J = 7. 5 H z ) , 7. 0 8 - 7. 1 1 ( 1 H, m， J = 1 . 5 H z ) , 7. 2 8 - 7. 3 6 ( 1 H m) , 8. 2 4 ( 3 H, b r ) , 1 H h i d d e n .
参考例 1 2 5
3 - [ 3 - ( 1 H _イミダゾ一ル一 1 _ィル） プロポキシ] ベンゾニトリル
Figure imgf000281_0001
参考例 2と同様の方法で 3 — [ ( 2 —クロロェチル） ォキシ] ベンゾニトリル の代わりに参考例 4で得た 3 _ [ ( 3 —クロ口プロピル） ォキシ] ベンゾニトリ ルを用い、 1 H— 1 , 2 , 4 —トリァゾール— 3 —チオールの代わりに 1 H—ィ ミダゾ一ルを用い、 標題化合物を無色油状物として得た （ 1 . 6 5 g , 7 1 %) 。 1 H - NM R ( 3 0 0 M H z , C D C 1 3 ) δ : 2 . 2 1 — 2 . 3 1 ( 2 H , m) , 3. 9 2 ( 2 H, t , J = 5. 7 H z ) , 4. 2 0 ( 2 H, t , J = 6. 8 H z ) , 6. 9 0 - 6. 9 3 ( 1 H, m) ， 7. 0 7 — 7. 1 4 ( 3 H, m) ， 7. 2 5 - 7. 2 9 ( 1 H， m) ， 7. 3 9 ( 1 H， t , J = 7. 8 H z ) , 7.
4 7 ( 1 H, s ) .
参考例 1 2 6
1 - { 3 - [ 3 — ( 1 H—イミダゾ一ルー 1 一ィル） プロポキシ] フエ二ル} メ タンアミン 塩酸塩
Figure imgf000282_0001
参考例 1 2 1と同様の方法で 3 _ ( 3— { [5 - (トリフルォロメチル） 一 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾール— 3 _ィル] チォ } プロボキシ） ベンゾニト リル の代わりに参考例 1 25で得た 3— [3 - ( 1 H—イ ミダゾ一ルー 1 _ィル） プ ロボキシ] ベンゾニトリルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （ 1. 25 g , 66 %) 。
1 H-NMR ( 300 MH z , DM S O- d 6) δ ： 2 1 9 - 2. 30 ( 2 H, m) , 3. 89— 4. 05 (4 H, m) ， 4. 26 ( 2 H, t , J = 6. 7 H z ) ， 6. 92 ( 1 H, d J = 1 0. OH z) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 7.
2H z) , 7. 1 ( 1 H, b r ) ， 7. 2 7 - 7. 36 ( 2 H, m) , 7. 5 3 ( 1 H， s ) 8. 25 8. 6 1 (4 H, m) .
参考例 1 2 7
3- [3- ( 1 2， 4一トリァゾ一ルー 1 _ィル） プロポキシ] ベンゾ 二トリル
Figure imgf000282_0002
I
N 参考例 2と同様の方法で 3— [ (2—クロロェチル） ォキシ] ベンゾニ卜リル の代わりに参考例 4で得た 3— [ (3—クロ口プロピル） ォキシ] ベンゾニトリ ルを用い、 1 H— 1 , 2， 4一 トリァゾ一ル— 3—チオールの代わりに 1 H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルを用い、 標題化合物を無色油状物として得た （ 7 50. 0 m g , 32%) 。
1 H-NMR ( 300MH z , CDC 1 3) 5 : 2. 3 5 - 2. 4 5 ( 2 H, m) , 3. 96 ( 2 H, t， J = 5. ' H z) , 4. 42 ( 2 H, t , J = 6. 7 H z) , 7. 07- 7. 1 4 ( 2 H, m) ， 7. 24— 7. 29 ( 1 H, m) 7. 34 - 7. 4 2 ( 1 H, m) , 7 9 7 ( 1 H， s ) , 8. 06 ( 1 H, s) .
参考例 1 28
1— { 3 - .[ 3 - (1 H— 1 , 2 , 4 - トリァゾールー 1一ィル） プロポキシ] フエ二ル} メタンァミン 塩酸塩
Figure imgf000283_0001
参考例 1 2 1と同様の方法で 3 _ (3— { [5— （トリフルォロメチル） ― 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾールー 3—ィル] チォ } プロボキシ） ベンゾニトリル の代わりに参考例 1 27で得た 3— [3— ( 1 H- 1 , 2， 4一 ト リァゾ一ルー 1一ィル） プロボキシ] ベンゾニト リルを用い、 標題化合物を白色粉末として得 た （545. 0 m g , 73 %) 。
1 H- N R (300MH z , DMS O- d δ ： 2. 20- 2. 3 ( 2 H, m) , 3. 93 - 4. 03 ( 4 H, m) , 4. 38 (2 H， t , J = 6. 9 H z) , 6. 92 ( 1 H， d d , J = l . 9, 8. 3 H z ) , 7. 04 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H， s) , 7. 32 ( 1 H, t, J = 7. 8 H z) , 8. 07 ( 1 H, s) , 8. 36 ( 3 H, b r) ， 8. 66 ( 1 H, s ) , 参考例 1 29
3 - [3 - ( 1 H_ピラゾ一ル _ 1一ィル） プロボキシ] ベンゾニト リノレ
Figure imgf000284_0001
参考例 2と同様の方法で 3— [ ( 2—クロロェチル） ォキシ] ベンゾニトリル の代わりに参考例 4で得た 3— [ ( 3—クロ口プロピル） ォキシ] ベンゾニトリ ルを用い、 1 H— 1 , 2， 4一トリァゾール— 3—チオールの代わりに 1 H—ピ ラゾールを用い、 標題化合物を無色油状物として得た （2. 0 5 g , 8 8 %) 。 1 H- N R ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3) δ 2. 3 1 — 2. 4 2 ( 2 Η, m) , 3. 9 2 ( 2 H, t , J = 5. 9 H z ) , 4. 3 6 ( 2 H， t , J = 6. 6 H z ) , 6. 2 4 ( 1 H, t , J = 2. 1 H z ) , 7. 0 7— 7. 1 3 ( 2 H, m) ， 7. 2 0 - 7. 2 9 ( 1 H, m) ， 7. 3 2 - 7. 41 (2 H, m) , 7. 5 3 ( 1 H， d， J = 1. 5 H z ) .
参考例 1 3 0
1 - { 3 - [ 3— ( 1 H—ピラゾール一 1 —ィル） プロボキシ] フエ二ル} メタ ンァミン 塩酸塩
Figure imgf000284_0002
参考例 1 2 1 と同様の方法で 3 _ ( 3 - { [ 5— （トリフルォロメチル） 一 1 H— 1， 2， 4 _トリァゾ一ルー 3—ィル] チォ } プロボキシ） ベンゾニトリル の代わりに参考例 1 2 9で得た 3 _ [ 3 - ( 1 H—ピラゾ一ル— 1 一ィル） プロ ポキシ] ベンゾニトリルを用い、 標題化合物を白色粉末として得た （ 1. 8 8 g ,
8 0 %) 。
' H-NMR ( 3 0 0MH z , DMS O_ d 6) δ ： 2. 2 2 ( 2 H, t t , J = 6. 5， 6. 5 H z ) , 3. 9 0 - 4. 0 2 (4 H， m) ， 4. 2 8 ( 2 H, t ' J = 6. 9 H z) ， 6. 23 ( 1 H, t， J = 2. 1 H z ) ' 6. 92
H ， d d， J = 1 . 9, 8. 1 H z) ， 7 . 0 4 ( 1 H， d， J = 7. 7 H
7 . 1 1 ( 1 H, s) ， 7. 3 1 ( 1 H， t , J = 7 . 9 H z ) , 7. 44
H ， d, J = 1. 3 H z ) ， Ί 73 ( 1 H, d ， J = 1. 9 H z) , 8.
( 3 H， b r ) .
参考例 1 3 1
3— { 3 - [ (5—フエニル一 1 H— 1， 2, 4— ト リァゾ一ル一 3—ィル） チ ォ] プロポキシ } ベンゾニト リル
Figure imgf000285_0001
参考例 2と同様の方法で 3— [ ( 2 _クロロェチル） ォキシ] ベンゾニトリル の代わりに参考例 4で得た 3 _ [ (3—クロ口プロピル） ォキシ] ベンゾニトリ ルを用い、 1 H— 1 , 2； 4一トリァゾ一ルー 3—チオールの代わりに 5—フエ ニル— 1 H— 1， 2, 4一 トリァゾ一ル— 3—チオールを用い、 標題化合物を白 色粉末として得た （1. O l g, 59%) 。
1 H- NMR (300MH z， DMS〇一 d 6) δ 2. 1 2— 2. 2 2 (2 Η, m) ， 3. 30 ( 2 H, t , J = 7. 1 H z) ， 4. 1 7 ( 2 H, t, J = 6. 1 H z) ， 7. 26 - 7. 32 ( 1 H, m) , 7. 36 - 7. 54 ( 6 H, m) , 7. 88 - 7. 97 (2H, m) , 1 4. 32 ( 1 H， b r ) .
参考例 1 32
1 - ( 3 - { 3 - [ ( 5—フエ二ルー 1 H— 1， 2, 4—トリァゾ一ル一 3—ィ ノレ） チォ] プロポキシ } フエニル） メタンァミン 塩酸塩
Figure imgf000286_0001
HCI
参考例 1 2 1 と同様の方法で 3— (3 - { [5 - (トリフルォロメチル). 一 1 H— 1， 2, 4 _ トリァゾ一ル _ 3—ィル] チォ } プロボキシ） ベンゾニ トリル の代わりに参考例 1 3 1で得た 3 _ { 3— [ ( 5 _フエニル— 1 H_ 1， 2， 4 — トリアゾール— 3 _ィル） チォ] プロポキシ } ベンゾニ ト リルを用い、 標題化 合物を緑色粉末として得た （859. 7 mg, 7 7%) 。
1 H-NMR (300MH z , DM S O- d 6) δ : 2. 1 1 - 2. 2 3 ( 2 H m) ， 3. 3 1 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) ， 3. 96 (2H, d, J = 5.
1 H z) , 4. 1 3 ( 2 H, t , J = 6. 0 H z ) , 6. 95 ( 1 H， d d， J = 2. 0, 8. 2 H z ) ， 7. 05 ( l H, d， J = 7. 3 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H, s ) , 7. 30 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z) , 7. 44— 7. 5 7 ( 3 H, m) ， 7. 9 9 (2 H, d d, J = 1. 6， 7. 6 H z ) , 8. 50 ( 3 H, b r ) .
参考例 1 33
3 ' - (ヒ ドロキシメチル） ビフエニル一 3—カルボ二 ト リル
Figure imgf000286_0002
3—ブロモベンゾニ トリノレ （ 1. 20 g， 6. 58mmo l ) のトルェン （ 4 0mし） 溶液にテ トラキス トリフエニルホスフィンパラジウム （0. 38 g, 0. 33 mm o 1 ) と 2規定炭酸ナトリゥム水溶液 （2 1 mL) と [3— (ヒ ドロキ シメチル） フエニル] ボロン酸 （ 1. 00 g, 6. 58mmo l ) の E t OH ( 1 9mL) 溶液を加え窒素雰囲気下 1 0時間加熱還流した。 反応混合物を室温 まで冷却後水を加え、 混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリゥム で乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し （へキ サン 酢酸ェチル = 1/9→ 1 1) 、 標題化合物を黄色油状物として得た （ 1
28 g , 93%) 。
1 H-NMR (300MH z , C D C 1 3) δ ： 4. 7 9 ( 2 H, d , J = 5.
3 H z ) ， 7. 39 - 7. 6 7 (6 H， m) ， 7. 82 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) , 7. 87 ( 1 H, s) , 1 H h i d d e n.
参考例 1 34
3 ' - { [ ( 1— トリチル— 1 H_ 1 , 2， 4— トリァゾ一ルー 3—ィル） ォキ シ] メチル } ビフエ二ルー 3—カルボ二 ト リ ノレ
Figure imgf000287_0001
(式中、 P hはフエニル。 本明細書中の他の式においても同様）
参考例 3 1 と同様の方法で、 3— [ (2—ヒ ドロキシェチル） ォキシ] ベンゾ 二 ト リルの代わりに参考例 1 33で得た 3 ' - (ヒ ドロキシメチル） ビフエニル — 3 _カルボ二トリルを用い、 標題化合物を無色油状物として得た （1. 62 g，
69 %) 。
1 H-NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 5. 30 ( 2 H, s ) , 7. 03 - 7. 1 1 (6H, m) , 7. 32 - 7. 40 (9H， m) , 7. 42- 7. 53 ( 2 H, m) ， 7. 6 3 - 7. 70 ( 1 H, m) ， 7. 70— 7. 75 ( 1 H, m) ， 7. 78 ( 1 H, b r ) , 7. 8 1— 7. 87 ( 2 H, m) , 7. 9
7— 8. 02 ( 1 H, m) ， 8. 1 2 - 8. 14 ( 1 H， m) .
参考例 1 35 1 - ( 3 ' - { [ ( 1— ト リチル— 1 H— 1， 2， 4— ト リァゾ一ル— 3—ィ ル） ォキシ] メチル } ビフエ二ルー 3—ィル） メタンァミン
Figure imgf000288_0001
参考例 2.0と同様の方法で、 2_ [ (2 - { [ 1— (トリフエニルメチル） 一 1 H- 1 , 2， 4 _トリァゾ一ルー 3 _ィル] チォ } ェチル） ォキシ] ピリジン _4 _カルボ二トリルの代わりに参考例 1 34で得た 3 ' - { [ ( 1— トリチル - 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾールー 3—ィル） ォキシ] メチル } ビフエニル一 3 _カルボ二トリルを用い、 標題化合物を無色油状物として得た （ 1. 1 2mg,
1 H-NMR ( 30 OMH z , DMSO- d 6) δ : 2. 30 (2 H， s ) , 3. 73— 3. 79 ( 2 H, m) , 5. 30 ( 2 H, s ) , 6. 95— 7. 55 (2 OH, m) , 7. 62 (2 H， s) , 7. 70 ( 1 H, s ) , 7. 84 ( 1 H, 参考例 1 36 、
5—ビフエニル一 4—ィル一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピ リ ミジン一 2一力ルボン酸ェチル
Figure imgf000289_0001
参考例 39と同様の方法で、 5 ' —ァミノ一 2, 3 ' —ビチォフェン一 4' 一 カルボン酸ェチルの代わりに 2—ァミノ _ 4—ビフエニル一 4—ィルチオフェン _ 3—力ルボン酸ェチルを用いて、 標題化合物を淡黄色粉末として得た （ 1. 9 7 g , 85%) 。
1 H-NMR (300MH z , DMSO— d 6) δ ： 1. 36 (3H， t， J = 7. 1 H z) ， 4. 38 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z ) ， 7. 40 (1 H, d,
J = 7. 3 H z 7. 50 ( 2 H, 5 H z 7. 6 7. 7 8 ( 7 H, m) 2. 86 ( 1 H,
製剤例 1
( 1 ) 実施例 1の化合物 50 m g
(2) ラク ト一ス 34 m g
(3) トウモロコシ澱粉 1 0. 6 m g
(4) トウモロコシ澱粉 （のり伏） 5 m g
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4 m g
(6) カルボキシメチルセルロースカルシウム 20 m g
1 20 m g
常法に従い上記 （ 1 ) 〜 （6) を混合し、 打錠機により打錠し、 錠剤を得る ( 製剤例 2
( 1) 実施例 2の化合物 1 0 0 m g
(2) 乳糖 60 0 m g
(3) コーンスターチ 35 0 m g
(4) ゼラチン 3 0 m g
(5) ステアリ ン酸マグネシウム 2 0 m g
実施例 2の化合物 1 0. Omgと乳糖 60. 0 m g及びコーンスターチ 35. Om gの混合物を 1 0%ゼラチン水溶液 0. 03m l (ゼラチンとして 3. Om g) を用い、 1 mmメ ッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩 過する。 かく して得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し、 圧縮する。 得られる中心錠を、 蔗糖、 二酸化チタン、 タルク及びアラビアゴムの 水懸液による糖衣でコーティングする。 コーティングが施された錠剤をミッロウ で艷出してコ一ト錠を得る。
製剤例 3
( 1) 実施例 3の化合物 1 0. Omg
( 2 ) 乳糖 70. Omg
(3) コーンスターチ 50. Omg
(4) 可溶性デンプン 7、. Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 3. Omg
実施例 3の化合物 1 0. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Om gを可溶 性デンプンの水溶液 0. 07m】 （可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆粒化 した後、 乾燥し、 乳糖 70. Omg及びコ一ンスターチ 50. Omgと混合する。 混合物を圧縮して錠剤を得る。
試験例 1 MMP— 1 3阻害活性
[方法]
1 0 μ gの MMP— 1 3前駆体 （G e n z yme T e c h n e社） に l m lの アツセィ緩衝液 （50 mM T r i s— HC 1 ( p H 7. 5) , 1 0 mM C a C 1 2, 1 50 m N a C 1 , 0. 05% B r i j - 35 ) を加えた後、 最 終濃度 1 mMになるように （ 4 _アミノフヱニル） 第二水銀酸 （S i gma社） を添加し、 37°Cで 2時間保温することにより MM P— 1 3前駆体を活性化した。
96ゥエルブラックプレート （C o r n i n g社） において、 アツセィ緩衝液 で希釈した 6. 3 n g,m 1の MMP— 1 3溶液 49 μ 1にジメチルスルホキシ ド （DMSO) で希釈した被験化合物 1 / 1 を添加後、 アツセィ緩衝液中 620 n Mの C y 3- P LG LK (C y 5 Q) AR_NH2 (Ame r s h a m B i o s c i e n c e s社合成） を 50 μ 1添加する事により酵素反応を開始した。 3 7°Cで 40分保温した後、 500mM E D T A溶液を 6 μ 1添加して反応を 停止した。 測定は、 F a r c y t e (Am e r s h a m
B i o s c i e n c e s社） を用いて、 励起波長 535 n m、 測定波長 595 nmで測定した。 酵素阻害活性は阻害率 （％阻害） として次式で算出した。
%阻害 = 1 00- (X-C) / (T-C) X 1 00
T ：被験化合物の代わりに DM SOを添加したゥエルの値
C ：被験化合物の代わりに DMSOを添加しかつ基質液添加前に EDTA溶液 を添加したゥエルの値 '
X ：被験化合物を添加したゥエルの値
[結果]
以下に 1 における MMP— 1 3活性阻害率について記載する。
表 1
Figure imgf000292_0001
産業上の利用可能性
本発明の化合物 （ I ) 又はその塩あるいはそのプロ ドラングは、 優れた MMP 阻害作用、 特に MMP— 1 3阻害作用を有するため、 総ての MMP関連疾患、 例 えば、 関節疾患 （例えば、 変形性関節症、 関節リウマチなど） 、 骨粗鬆症、 癌、 歯周病、 角膜潰瘍、 慢性潰瘍、 病的骨吸収 （ページエツ ト病など） 、 腎炎、 血管 新生、 動脈瘤、 動脈硬化、 肺気腫、 慢性閉塞性肺疾患 （COPD) 、 肝硬変、 自 己免疫疾患 （クローン病、 シエーダレン病など） 、 癌の浸潤 '転移などの安全な 予防 ·治療薬、 又は避妊薬として有用である。 以上、 本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、 当業者であれば 示された特定の態様には、 本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で 様々な修正と変更をなすことは可能である。 従って、 そのような修正及び変更も、 すべて後述の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものであ る。
本出願は、 S本で出願された特願 2005— 3 1 526 7を基礎としており、 それらの内容は本出願にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000294_0001
〔式中、 Αは亜給結合基；
Xは CZ (Zは水素原子又はハロゲン原子を示す） 又は N ； Yは置換基を有 ていてもよい原子数 2〜 1 0のスぺ一サー ； 式
Figure imgf000294_0002
で表される基は式
Figure imgf000294_0003
(式中、 R R2、 R3及び R4はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニ トロ基、
( V i ) カノレボキシル基、 ( v i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( x) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チオール基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( X i X ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノー又はジ—アルキル力ルバモイルーチォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジーアルキルァミノ一チォカルボニルォキシ基、
( x x v ί ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( x x v i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基、 式
Figure imgf000296_0001
(式中、 R 5及び R 6はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニ トロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( V i ί ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(v i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
(x) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X ί ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( X i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( x i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チォ一ル基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i χ ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素澴—チォ基、
( X X ) モノー又はジーアルキル力ルバモイルーチォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、 ( x x i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、 ( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( x x i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジ一アルキルァミノ一チォカルボニルォキシ基、
( X X V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( X X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基又は式
Figure imgf000297_0001
(式中、 R 7及び R 8はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニトロ基、
( V i ) カルボキシノレ基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( x ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( x i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( x i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、 (x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チオール基、
(x V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i x) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ一又はジ—アルキル力ルバモイル一チォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルス レホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジーアルキルァミノ一チォカルボニルォキシ基、 (x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( X X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基である （ただし、
{ [3— ( { [ (4—ォキソ _ 3， 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 2 _ィル） カルボ ニル] ァミノ） メチル） フエニル] ォキシ } 酢酸、
5 - { [3— ( { [ (4 _ォキソ _ 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） 力 ルボニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ } ペンタン酸、
5— （ { 3 _ [ ( { [6— (メチルォキシ） 一 4一ォキシ一ジヒ ドロキナゾリン 一 2 _ィル] カルボ二ル} ァミノ） メチル] フエ二ル} ォキシ） ペンタン酸、
4 - { [ 3 - ( { [ (4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） 力 ルポニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ } ブタン酸、 N— [ (2— { [ (5—メチルイソキサゾール _ 3—ィル） メチル] ォキシ } ピ リジン一 4—ィル） メチル ] —4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2— カルボキサミ ド及び
N- [ ( 2 - { [ (3， 5—ジメチルイソキサゾ一ル一 4一ィル） メチル] ォキ シ} ピリジン一 4—ィル） メチル] —4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン — 2—カルボキサミ ドを除く。 ） 。 〕 で表される化合物又はその塩。
2. Aが置換基を有していてもよいピロリル基、 置换基を有していてもよいィ ミダゾリル基、. 置換基を有していてもよいピラゾリル基、 置換基を有していても よいトリァゾリル基、 置換基を有していてもよいテ トラゾリル基又は式一 C (O) NHOHで表される基である請求項 1記載の化合物。
3. Yが置換基を有していてもよい原子数 2〜 7のスぺ一サーである請求項 1 記載の化合物。
4. 式
Figure imgf000299_0001
で表される基が、 式
Figure imgf000299_0002
(式中、 R3a及び R 4 aはそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、 ( i i i ) シァノ基、
( i v ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( V ) 置換基を有していてもよいアルキル基又は
( V i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基を示す。 ） で表される基、 式
Figure imgf000300_0001
(式中、 R5 a及び R6 aはそれぞれ
) 水素原子、
i ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
i i ) シァノ基、
V ) ハロゲン原子、
V ) 置換基を有していてもよいァリール基又は
V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で表され る基又は式
Figure imgf000300_0002
(式中、 R8 aは、
( i ) 置換基を有していてもよいアルキル基又は
( i i ) 置換基を有していてもよいァリール基を示す。 で表される基である 請求項 1記載の化合物。
5. 以下からなる群から選ばれる化合物又はその塩 4—ォキソ一 5—フエニル一 N— { 3 - [ 2 - ( 1 H- 1 , 2, 4—ト リァゾ一 ルー 3—ィルォキシ） エ トキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド、
5 - (2—フルオロフェニル） 一 4—ォキソ一 N— { 3 - [2— （1 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ル一 3—ィルォキシ） エ トキシ] ベンジル } — 3， 4ージヒ ドロ チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド、
5 - (2—クロ口フエニル） 一 4—ォキソ一N— { 3 - [2— ( 1 H— 1 , 2, 4一 トリァゾ一ルー 3—ィルォキシ） エ トキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド、
5— (3—フルオロフェニル） 一4—ォキソ一 N— { 3— [2— （ 1 H— 1， 2，
4 _ トリァゾ一ルー 3—ィルォキシ） エトキシ] ベンジル） 一 3， 4ージヒ ドロ チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン _ 2—カルボキサミ ド、 ,
5 - (3—メチルフエニル） 一 4—ォキソ一 N— { 3 - [2— ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾ一ルー 3—ィルォキシ） エ トキシ] ベンジル } — 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3— d] ピリ ミジン一 2 -カルボキサミ ド、
5— (3—フルオロフェニル） 一4ーォキノー N— [ (3— { [3— （1 H— 1， 2, 4— トリァゾ一ルー 3 _ィルォキシ） プロピル] ォキシ } フエニル） メチ ル] — 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド 及び
5 - ( 2—フルオロフェニル） 一 4—ォキソ一 N— [ (3— { [3— ( 1 H— 1 , 2， 4— ト リァゾ一ルー 3—ィルォキシ） プロピル] ォキシ } フエニル） メチ ル ] ー 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 2—カルボキサミ ド。
6. 式 A—丫
Figure imgf000302_0001
〔式中、 Aは亜鉛結合基；
Xは CZ (Zは水素原子又はハロゲン原子を示す） 又は N ； Yは置換基を有していてもよい原子数 2〜 1 0のスぺーサ一 ； 式
Figure imgf000302_0002
で表される基は式
Figure imgf000302_0003
(式中、 R R2、 R3及び R4はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニトロ基、
i ) カルボキシル基、
i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、 i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、 (x) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( x i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
(x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( x i v) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V ί ) チオール基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i χ ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ—又はジ一アルキル力ルバモイル一チォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ—又はジ—アルキルァミノ一チォカルボニルォキシ基、
( X X V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( X X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基、 式
Figure imgf000303_0001
(式中、 R5及び R6はそれぞれ ( ί ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i v ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニ トロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボ-ル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i x ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( x ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
(x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チオール基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( x i χ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ一又はジ—アルキル力ルバモイルーチォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホ-ル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジ—アルキルァミノ一チォカルボニルォキシ基、
( x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( X X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8貫の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基又は式
Figure imgf000305_0001
(式中、 R 7及び R 8はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニ トロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( X i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チ才ーノレ 、
( X V i ί ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、 (x v i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i x) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ—又はジ一アルキル力ルバモイル—チォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよい ラルキルスルホニル基、
( x X i v) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジ—アルキルァミノ一チォカルボニルォキシ基、
( x X V ί ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( X X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び 素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基である （ただし、
{ [3— ( { [ (4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） 力ルボ ニル] アミノ > メチル） フユニル] ォキシ } 酢酸、
5— { [3— ( { [ (4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 2—ィル） 力 ルボニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ } ペンタン酸、
5— （ { 3 _ [ ( { [6— （メチルォキシ） 一 4—ォキシ一ジヒ ドロキナゾリン 一 2—ィル] カルボ二ル} ァミノ） メチル] フエ二ル} ォキシ） ペンタン酸、
4一 { [3 - ( { [ (4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 2 _ィル） 力 ルポニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ } ブタン酸、
N- [ (2 - { [ (5—メチルイソキサゾ一ル _ 3—ィル） メチル] ォキシ } ピ リジン一 4—ィル） メチル] — 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 2— カルボキサミ ド及び
N— [ ( 2 - { [ (3， 5—ジメチルイソキサゾ一ル一 4—ィル） メチル] ォキ シ} ピリジン一 4—ィル） メチル] _ 4 _ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン 一 2—カルボキサミ ドを除く。 ） 。 〕 で表される化合物又はその塩のプロ ドラッ グ。
7. 式
Figure imgf000307_0001
〔式中、 Aは亜鉛結合基；
Xは CZ (Zは水素原子又はハロゲン原子を示す） 又は N ；
Yは置換基を有していてもよい原子数 2〜 1 0のスぺーサ一 ；
式
Figure imgf000307_0002
(式中、 R R2、 R 3及び R 4はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニト口基、 ( v i ) カルボキシル基、
(v i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
(x i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
(x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V ί ) チオール基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i χ ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ—又はジ—アルキル力ルバモイル一チォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジ—アルキルァミノーチォカルボニルォキシ基、
( X X V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( X X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基、 式
Figure imgf000309_0001
(式中、 R5及び R6はそれぞれ
水素原子、
) ハロゲン原子、
i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニトロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
(x i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
(x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
I X V i ) チ才ーノレ基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( x i x ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
(χ χ) モノ—又はジーアルキル力ルバモイルーチォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、 (x x i i ) 置換基を有していてもよいァリールスルホニル基、 ( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジ一アルキルァミノーチォカルボニルォキシ基、
( X X V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( X X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基又は式
Figure imgf000310_0001
(式中、 R 7及び R 8はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニ トロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
(x i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、 ( x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チオール基、
(x V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i x) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素厣子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノー又はジ—アルキル力ルバモイルーチォ基、
(x X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
(x x i v) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジ一アルキルァミノ—チォカルボニルォキシ基、 (x x v ί ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
(x x v i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基である （ただし、
{ [3— ( { [ (4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロキナゾリ ン一 2—ィル） カルボ ニル] アミノ } メチル） フユニル] ォキシ } 酢酸、
5— { [3— ( { [ (4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） 力 ルポニル] ァミノ） メチル） フヱニル] ォキシ } ペンタン酸、
5— ( { 3— [ ( ( [6— (メチルォキシ） 一 4一ォキシ一ジヒ ドロキナゾリン — 2—ィル] カルボ二ル} ァミノ） メチル] フエ二ル} ォキシ） ペンタン酸、
4— ( [3— ( { [ (4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） 力 ルポニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ } ブタン酸、 N- [ ( 2 - ( [ (5—メチルイソキサゾ一ル一 3 _ィル） メチル] ォキシ } ピ リジン一 4—ィル） メチル] 一 4ーォキソ一 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 2— カルボキサミ ド及び
N- [ (2— { [ (3， 5—ジメチルイソキサゾ一ルー 4 _ィル） メチル] ォキ シ} ピリ ジン一4—ィル） メチル] — 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン — 2 _カルボキサミ ドを除く。 ） 。 〕 で表される化合物若しくはその塩又はそれ らのプロ ドラッグを含有してなる医薬。 '
8. マトリ ンクスメタ口プロテア一ゼ阻害剤である請求項 7記載の医薬。
9. マ トリ ックスメタ口プロテア一ゼがマ トリ ックスメタ口プロテア一ゼ一 1 3である請求項 8記載の医薬。
1 0. 変形性関節症又は関節リゥマチの予防 ·治療剤である請求項 7記載の医 薬。
1 1. 喃乳動物に対して式
Figure imgf000312_0001
〔式中、 Aは亜鉛結合基；
Xは C Z (Zは水素原子又はハロゲン原子を示す） 又は N ；
Yは置換基を有していてもよい原子数 2〜 1 0のスぺ一サ一；
式
Figure imgf000313_0001
で表される基は式
Figure imgf000313_0002
(式中、 R R 2、 R 3及び はそれぞれ
) 水素原子、
i ) ハロゲン原子、 ， i i ) シァノ基、
V ) ヒ ドロキシ基、
V ) ニトロ基、
V i ) 力ノレボキシノレ基、
V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基
V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、 、 i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
x ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
X i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、 X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
X V i ) チ才ーノレ基、
X V i i ) 匱換基を有していてもよいアルキルチオ基、 (x v i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i χ ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ—又はジ—アルキル力ルバモイルーチォ基、
(x X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリールスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノー又はジ一アルキルアミノーチォカルボニルォキシ基、
( x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( x X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基、 式
Figure imgf000314_0001
(式中、 R 5及び R 6はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i ί ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i v) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニ トロ基、
( V i ) 力ノレボキシノレ基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、 ( i x) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( x i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( X i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
(x i v) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チ才ーノレ fe、
( X V i i ). 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( x i x ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノー又はジ—アルキル力ルバモイルーチォ基、
( X X ί ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリールスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ—又はジ—アルキルァミノ—チォカルボニルォキシ基、
( x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( x X V i ί ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基又は式
Figure imgf000316_0001
(式中、 R 7及び R 8はそれぞれ
( i ) 水素原子、 '
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) 二トロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( v i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( v i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i x ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
(x) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( X i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、 、
( x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チ才ーノレ基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i j i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( x i χ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ一又はジーアルキル力ルバモイルーチォ基、 ( x x i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジーアルキルアミノーチォカルボニルォキシ基、
( x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( x x v i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基である （ただし、
{ [3— ( { [ (4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2_ィル） 力ルポ ニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ } 酢酸、
5 - ( [ 3 - ( { [ (4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） 力 ルボニル] ァミノ） メチル） フエニル] ォキシ } ペンタン酸、
5— ( { 3— [ ( { [6— (メチルォキシ） 一 4一ォキシージヒ ドロキナゾリン _ 2_ィル] カルボニル } ァミノ） メチル] フエ二ル} ォキシ） ペンタン酸、 4— { [3— ( { [ (4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—ィル） 力 ルボニル] ァミノ） メチル） フエニル] ォキシ } ブタン酸、 、
N- [ ( 2 - { [ (5 _メチルイソキサゾ一ル _ 3—ィル） メチル] ォキシ } ピ リジン _ 4 _ィル） メチル ] _ 4 _ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2— カルボキサミ ド及び
N- [ (2— { [ (3， 5—ジメチルイソキサゾール一 4—ィル） メチル] ォキ シ} ピリジン _ 4一ィル） メチル] _4_ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン — 2—カルボキサミ ドを除く。 ） 。 〕 で表される化合物若しくはその塩又はそれ らのプロ ドラッグの有効量を投与することを含むマトリ ックスメタ口プロテア一 ゼ阻害方法。
2. マトリ ックスメタ口プロテア一ゼ阻害剤を製造するための式
A—丫
Figure imgf000318_0001
〔式中、 Aは亜鉛結合基；
Xは CZ (Zは水素原子又はハロゲン原子を示す） 又は N
Yは置換基を有していてもよい原子数 2〜 1 0のスぺーサ' 式
Figure imgf000318_0002
で表される基は式
Figure imgf000318_0003
(式中、 R'、 R2、 R 3及び R4はそれぞれ
i ) 水素原子、
i i ) ハロゲン原子、
i i i ) シァノ基、
i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニトロ基、
V i ) カルボキシル基、
V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、 ( i x) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( x i ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
(x i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( X i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チ才ーノレ基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
(x V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( x i x ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素^ーチォ基、
( X X ) モノ一又はジ一アルキル力ルバモイル一チォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( x X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジ—アルキルァミノ一チォカルボニノレオキシ基、
( x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( x X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基、 式
Figure imgf000319_0001
(式中、 R5及び R6はそれぞれ
( ί ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) ニトロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
(v i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i X ) 置換基を有していてもよいアルキル基、
(x) 置換基を有していてもよいァルケ-ル基、
( X i ) 匱換基を有していてもよいアルキニル基、
( X i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
(x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( X i V ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チ才ーノレ基、
( X V i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、 .
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
(x i x) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ—又はジ—アルキル力ルバモイル—チォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリールスルホニル基、
( X X i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノ一又はジ一アルキルァミノーチォカルボニルォキシ基、 ( x X V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( X X V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基又は式
Figure imgf000321_0001
(式中、 R 7及び R 8はそれぞれ
( i ) 水素原子、
( i i ) ハロゲン原子、
( i i i ) シァノ基、
( i V ) ヒ ドロキシ基、
( V ) 二 トロ基、
( V i ) カルボキシル基、
( V i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、
( V i i i ) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( i x) 置換基を有していてもよいアルキル基、
( X ) 置換基を有していてもよいアルケニル基、
( χ ί ) 置換基を有していてもよいアルキニル基、
(x i i ) 置換基を有していてもよいァリール基、
( x i i i ) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、
( x i v ) 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、
( X V ) 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、
( X V i ) チォ一ノレ基、 ( x v i i ) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、
( X V i i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、
( X i X ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環ーチォ基、
( X X ) モノ—又はジーアルキル力ルバモイルーチォ基、
( X X i ) 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、
( X X i i ) 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
( X X に i i ) 置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、
( X X i V ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、
( X X V ) モノー又はジーアルキルァミノ—チォカルボニルォキシ基、
( x x v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基又は
( x x v i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基を示す。 ） で 表される基である （ただし、
{ [ 3 - ( { [ ( 4一ォキソ _ 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 2—ィル） カルボ ニル] アミノ } メチル） フヱニル] ォキシ } 酢酸、
5 - { [3 - ( { [ (4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナン':リ ン一 2—ィル） 力 ルボニル] アミノ } メチル） フエニル] ォキシ } ペンタン酸、
5— ( { 3— [ ( { [6— (メチルォキシ） 一 4—ォキシージヒ ドロキナゾリン _ 2—ィル] カルボ二ル} ァミノ） メチル] フエ二ル} ォキシ） ペンタン、 酸 4 - { [3— ( { [ (4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 2_ィル） 力 ルポニル] ァミノ） メチル） フエニル] ォキシ } ブタン酸
N- [ ( 2 - { [ (5—メチルイソキサゾール _ 3—ィル） メチル] ォキシ } ピ リジン一 4—ィル） メチル ] _ 4一ォキソ _ 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリ ン _ 2— カルボキサミ ド及び
N— [ (2— { [ (3, 5 _ジメチルイソキサゾ一ルー 4—ィル） メチル] ォキ シ} ピリジン一 4一ィル） メチル] — 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン 一 2 _カルボキサミ ドを除く。 ） 。 〕 で表される化合物若しくはその塩又はそれ らのプロ ドラッグの使用。
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