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WO2006126673A1 - 組み合わせによる糖尿病治療薬 - Google Patents

組み合わせによる糖尿病治療薬 Download PDF

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Publication number
WO2006126673A1
WO2006126673A1 PCT/JP2006/310550 JP2006310550W WO2006126673A1 WO 2006126673 A1 WO2006126673 A1 WO 2006126673A1 JP 2006310550 W JP2006310550 W JP 2006310550W WO 2006126673 A1 WO2006126673 A1 WO 2006126673A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
glp
pharmaceutical composition
composition according
acceptable salt
receptor activator
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/310550
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ryutaro Nakashima
Junko Ogawa
Akira Okuno
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Company, Limited filed Critical Daiichi Sankyo Company, Limited
Priority to US11/915,734 priority Critical patent/US20090227493A1/en
Priority to JP2007517914A priority patent/JPWO2006126673A1/ja
Priority to EP06746879A priority patent/EP1889618A4/en
Publication of WO2006126673A1 publication Critical patent/WO2006126673A1/ja

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    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Definitions

  • the present invention relates to a GLP-1 receptor activator and 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) benzyl] which is an insulin resistance improving agent.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition (preferably a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes) comprising a combination of thiazolidine-2,4-dione or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Diabetes is one of the chronic metabolic diseases whose main feature is hyperglycemia, and the number of patients in 1999 is said to be about 6.9 million in Japan and about 150 million in the world. Furthermore, there is an increasing trend year by year, and the development of treatment methods is an important issue.
  • Glucagon-like peptide-1 is a peptide with sequence ability found in the C-terminal part of mammalian proglugons and various fragments (eg GLP). -l (7-37), GLP-K7-36) Amides, their derivatives, analogs, etc.) Physiological activities such as promoting insulin secretion and protecting ⁇ spleen cells by acting on ⁇ cells of splenic Langerhans (See, for example, Patent Documents 1 and 2). As GLP-1 related peptides, various derivatives and analogs such as exendin 4 and NN2211 are currently being developed, and nausea, vomiting, decreased appetite, etc. are known as their characteristic side effects.
  • Patent document 3 and non-patent document 5 have reported on the combined use of a thiazolidinedione compound, which is an insulin resistance improving agent, and a GLP-1 receptor active agent in the treatment of diabetes.
  • Patent Document 3 describes that a synergistic therapeutic effect for diabetes can be obtained by administering a combination of a thiazolidinedione compound and a GLP-1 receptor activator, but this is actually disclosed.
  • Biological data available include the combination of TZD300512, one of thiazolidinedione compounds, and IP 7 , a derivative of GLP-1 (7-37), to determine the body weight, dietary intake, and blood glucose of diabetic model rats. It is only disclosed that various effects such as concentration, blood insulin concentration, sugar hemoglobin value (HbAlc), heart weight, etc. showed an additive effect, and no synergistic effect was shown. Therefore, it is not recognized that the combined use of a thiazolidinedione compound and a GLP-1 receptor activator has a synergistic effect in treating diabetes.
  • HbAlc sugar hemoglobin value
  • Non-Patent Document 5 published after the publication of Patent Document 3, blood glucose level immediately after eating, 8 hours after eating, was obtained by combining GLP-1 with pioglitazone, which is one of thiazolidinedione compounds. It has been reported that parameters such as blood glucose level, blood insulin level, blood glucagon level and the like have an additive therapeutic effect on diabetes.
  • Patent Document 2 W09lZll457 pamphlet
  • Patent Document 3 WO00Z78333 pamphlet
  • Non-patent document 2 “Diabetes” (USA) 43 ⁇ , p.1085-89 (1994)
  • Non-patent document 3 “Metabolism” (USA) 53 ⁇ , 4, p.488-494 (2004)
  • Non-Patent Document 4 “Diabetes” (USA) 50 ⁇ , p.1021-29 (2001)
  • Non-Patent Document 5 “Diabetis' Care ( Diabetes Care) J, (USA) 27 ⁇ , ⁇ .1910-191 4 (2004)
  • the present inventors have conducted intensive research for the purpose of developing a method for treating diabetes that has an improvement effect on splenic
  • the present invention has been completed by finding that the object can be achieved by combining with a pharmacologically acceptable salt.
  • the present invention provides:
  • a GLP-1 receptor activator 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1 H-benzimidazol-2-benzylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione or a pharmacologically thereof
  • a pharmaceutical composition comprising a combination with an acceptable salt,
  • the GLP-1 receptor activator depends on the route of administration selected from intravenous, nasal and subcutaneous capsules.
  • composition according to (1) to (6) which is a diabetes preventive or therapeutic agent
  • a pharmaceutical composition according to (7) which is a sugar-hemoglobin lowering agent
  • GLP-1 receptor activator and 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazole-2- (Ilmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a method for treating or preventing diabetes,
  • GLP-1 receptor activator refers to an insulin secretion promoting action or spleen ⁇ -cell protecting action in the spleen by binding to the GLP-1 receptor expressed on the spleen
  • GLP-K7-37 is a peptide having an amino acid sequence ability shown in SEQ ID NO: 1 in the sequence listing.
  • GLP-K7-36) Amide is a peptide consisting of the amino acid sequence set forth in amino acid numbers 1 to 30 of SEQ ID NO: 1 in the sequence listing, and having the C-terminal Arg carboxyl group amidated.
  • GLP-1 (7-37) and GLP-1 (7-36) amide can be produced based on the descriptions in US Pat. No. 5,614,492 or W091 / 11457.
  • GLP-7-37 and GLP-7-36 Amides are rapidly biodegraded in the blood, so research on derivatives to stimulate such degradation is actively conducted.
  • various derivatives of GLP-7-37) and GLP-K7-36) amide are known.
  • Such derivatives can be produced, for example, based on descriptions in WO90 / 1 1296 pamphlet, W091 / 11457 pamphlet and the like.
  • These derivatives are also included in the GLP-1 related peptides of the present invention as long as they retain GLP-1 activity.
  • Analog used for a peptide in the present invention refers to a target peptide.
  • the upper limit of the number of amino acids to be substituted, deleted, inserted or added in the analog of the present invention is not particularly limited as long as it retains GLP-1 activity, but is preferably 10 and more preferably 5
  • the number is three, more preferably three, and even more preferably two.
  • the form of amino acid change may be any of substitution, deletion, insertion and addition, but is preferably substitution or deletion at the end, more preferably substitution.
  • GLP-K7-37 and GLP-K7-36 Amides are rapidly biodegraded in the blood, and as a result of extensive research on analogies to reduce such degradation.
  • Various analogs of GLP-K7-37) and GLP-K7-36) amide are known. Such analogs can be produced, for example, based on the description of WO90 / 11296, W091 / 11457 and the like. These analogs are also included in the GLP-1 related peptides of the present invention.
  • exendin peptides are also included in the GLP-1 related peptides.
  • Exendins peptides are a group of peptides having homology with GLP-1 peptides that also have lizard virulence extracted, and are not particularly limited as long as they have GLP-1 activity, but preferably exendin 3 (SEQ ID NO: 3) or Exendin 4 (SEQ ID NO: 2, Generic name: Exenatide (exen atide), and exendin 4 is more preferred.
  • Exendin 3 and Exendin 4 can be produced based on the description in JP-T-2002-534450, US Patent Publication No. 2003-87820 or European Patent Publication No. 1140145.
  • GLP-1 With regard to peptides, many studies have been conducted to improve their blood elimination properties, and it is known that a wide variety of derivatives, analogs, and related peptides retain GLP-1 activity ( For example, see WO90 / 11296, W091 / 11457, etc.).
  • GLP-1 related peptides include a wide range of peptides and are not particularly limited as long as they have GLP-1 activity, but preferably GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36 ) Amide, Arg 34 Lys 26 (N 6- ( ⁇ -L-glutamyl (N "-palmitoyl)) GLP-1 (7-37), Exendin 3, Exendin 4, derivatives or analogs thereof or pharmaceutically acceptable products thereof a salt, more preferably GLP- 1 (7- 37), GLP- 1 (7- 36) amide, Arg 34 Lys 26 ( ⁇ 6 - ( ⁇ - L- glutamyl (New alpha - Pal Mitoiru) >> GLP-1 (7-37), exendin 3 or exendin 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and more preferably GLP-1 (7-36) amide.
  • the GLP-1 receptor activator can be used in combination of two or more kinds which are usually one kind.
  • the “insulin resistance improving agent” is a general term for drugs that improve insulin resistance and enhance insulin sensitivity.
  • 5- [4- (6-Methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione (hereinafter also referred to as “Compound A”), an insulin resistance improving agent And salts thereof can be produced according to the methods described in JP-A-9-295970, EP 0745600, US Pat. No. 5,886,014 and WO 00/71540.
  • a "pharmaceutical composition comprising two compounds in combination” is intended to administer the other compound during the period of treating the disease by administering one compound.
  • a pharmaceutical composition is meant.
  • these two agents may be administered simultaneously, or may be administered separately at intervals.
  • an administration route suitable for each drug is selected as the administration route.
  • the administration method to administer the two drugs separately, the two drugs Is sometimes called “combination”.
  • administration of the GLP-1 receptor activator and Compound A or a pharmacologically acceptable salt thereof separately is referred to as “the combined use of the present invention”.
  • additive effect refers to an effect when a combination of two or more drugs is administered in a certain test (the value of the combination administration group and the value of the control group). Difference) means that each of the test results of the single agent does not exceed the sum of the effects (difference between the values of the single agent administration group and the control group).
  • synergistic effect means an effect when a combination of two or more drugs is administered in a certain test (difference between the value of the combination administration group and the value of the control group). ) Exceed the sum of the effects (difference between the value of the single agent administration group and the value of the control group) in each of the test results of the single agent. In this case, it can be said that there is a synergistic effect even if there is no statistically significant difference. Preferably, it is preferable that the synergistic effect is shown with a statistically significant difference. Two-way analysis of variance can be used to show a synergistic effect with statistically significant differences.
  • the GLP-1 receptor activator and Compound A can be administered in the form of a combination drug.
  • each single agent can also be administered simultaneously.
  • each single agent can be administered one after the other at appropriate intervals.
  • the dosing interval allowed to achieve the effect brought about by the administration of a powerful drug is not particularly limited, and can be confirmed clinically or by animal experiments. Desirable doses of each single agent should be determined in each single agent's nonclinical or clinical trial.
  • Each single agent is formulated and administered in a form suitable for each substance, and its administration route may be different.
  • administration routes, formulation forms, and forms in which each drug is administered at intervals of administration are also included in the combination of the present invention, and GLP- produced with the intention of being used in the combination.
  • a pharmaceutical composition containing 1 receptor activator and / or compound A is also included in the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in various forms.
  • the dosage form is determined according to various dosage forms, the age, sex and other conditions of the patient, the degree of disease, etc. For example, tablets, pills, powders, granules, syrups, solutions, suspensions, emulsions, condyles In the case of granules and capsules, it is administered orally.
  • the GLP-1 receptor activator and Compound A may be contained in the same preparation, or preparations containing each separately may be used in combination.
  • conventionally known carriers can be widely used as carriers, such as excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, Examples thereof include binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin and ethanol, and disintegrants such as laminaran strength.
  • a colorant if necessary, a colorant, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and other medicines may be contained.
  • the dose and dose ratio of each drug used in the present invention can vary greatly depending on various conditions such as the activity of individual substances, patient symptoms, age, weight, and the like.
  • the dose varies depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but is usually 1 day for adults, and the lower limit is O.OOlmg or 0.00002mg / kg (preferably O.Olmg or 0.0002mg / kg, more preferably O.lmg or 0.002mg), and the upper limit is 2000mg or 40mg / kg (preferably 200mg or 4mg / kg, more preferably 20mg or 0.4mg / kg) once or several times Can be administered in divided doses.
  • O.OOlmg or 0.00002mg / kg preferably O.Olmg or 0.0002mg / kg, more preferably O.lmg or 0.002mg
  • the upper limit is 2000mg or 40mg / kg (preferably 200mg or 4mg / kg, more preferably 20mg or 0.4mg / kg) once or several times Can be administered in divided doses.
  • the GLP-1 receptor activator when the physical properties of the GLP-1 receptor activator are excellent in blood persistence or when a preparation that improves blood sustainability is selected, the GLP-1 receptor activator May be administered once to several times a month, or once to several times a week, and the GLP-1 receptor activator may be administered at such intervals.
  • a pharmaceutical composition containing a GLP-1 receptor activator and / or compound A, which is included in the combination of the present invention and manufactured for use in the combination, is also included in the present invention.
  • the dose varies depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but usually for adults, the lower limit is O.OOlmg or 0.00002mg / kg (preferably O.Olmg or 0.0002mg) / kg, more preferably O.lmg or 0.002 mg / kg), and the upper limit is 2000 mg or 40 mg / kg (preferably 200 mg or 4 mg / kg, more preferably 20 mg or 0.4 mg / kg) once. Or it can be divided into several doses.
  • the combined dose of the present invention can reduce the single dose of each drug, and the side effects caused by each drug can be reduced.
  • 5- [4- (6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy) benzyl] is a GLP-1 receptor activator and an insulin resistance ameliorating agent.
  • a pharmaceutical composition comprising a combination of thiazolidine-2,4-dione or a pharmacologically acceptable salt thereof, it exhibits a synergistic hypoglycemic effect on hyperglycemia in diabetes, and has excellent spleen ⁇ 8 cells It can improve the dysfunction and effectively prevent and treat diabetes.
  • an excellent improvement effect on insulin resistance can be expected by administration of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition is also effective for diabetic complications caused by hyperglycemia.
  • the product A) can be produced according to the method described in JP-A-9-295970, EP 0745600, US Pat. No. 5,886,014 and International Publication No. 00/71540.
  • GLP-K7-36) amide can be produced according to the method described in US Pat. No. 5,614,492. [0044] ⁇ Test Example 1> Combined effect of GLP-l (7-36) amide and compound A
  • Rats consist of 4 groups: control group, Compound A administration group (Group A), GLP-1 (7-36) amide administration group (Group B) and Compound A and GLP-K7-36) amide combination group (Group C). They were divided into groups.
  • GLP-7-36) amide solution prepared to 100 / zg / ml using physiological saline was given twice daily at 9:30 and 16:30 at 100 g / kg. Were administered subcutaneously. In the same manner, physiological saline was subcutaneously administered to the control group and the A group.
  • Glucose hemoglobin value (HbAlc value) was measured on day 42 after the start of administration, and satiety blood glucose level was measured on day 47.
  • the animals were dissected 57 days after the start of administration, and the organ weight and the insulin content in the spleen (the knee insulin content) were measured.
  • the body weight increment was calculated from the start of administration and body weight on day 57.
  • Glucose hemoglobin is produced by the non-enzymatic combination of blood glucose and hemoglobin, and its proportion increases with the persistence of hyperglycemia, so long-term treatment of diabetic patients (blood glucose control) It is widely used as an indicator of (New 'England' Journal 'Ob' Medine J (N. Eng. J. Med.) J, 310 ⁇ , p.341-346 (1984).
  • GLP-1 receptor activators include GLP-1 (7-37), Arg 34 Lys 26 (N 6- ( ⁇ -L-Daltamyl (N ⁇ -palmitoyl)) GLP-l (7-37), Exendin 3) Exendin 4 etc. are used to conduct the same test as in Test Example 1, and the combination of these GLP-1 receptor activator and Compound A is effective for treating diabetes (reducing HbAlc level). Synergistic effects, effects of suppressing the increase in body weight due to compound A, remarkable increase in knee insulin content, etc.) Each GLP-1 receptor activator can be produced as described above. it can.
  • Plasma insulin level can be measured by RIA method using Insulin RIA kit (Linco)
  • a GLP-1 receptor activator and an insulin resistance ameliorating agent provided by the present invention are 5- [4- (6 -Methoxy-1-methyl-1H-benzimidazole-2-ylmethoxy) benzyl] thiazolidine-2,4-dione in combination with a pharmaceutical composition or a therapeutic method that effectively prevents diabetes and Z Or useful for treatment.
  • FIG. 1 1 A: graph of blood glucose level at satiation in Test Example 1, 1 B: graph of HbA lc value in Test Example 1, 1—C: graph of weight gain in Test Example 1, 1—D : A graph of knee insulin content in Test Example 1.
  • the indications in parentheses above the columns indicate the results of statistical analysis.
  • “a” indicates a significant difference (P ⁇ 0.05) compared to the control group
  • “b” indicates a significant difference (P ⁇ 0.05) compared to the A group.
  • Those with significant difference (P 0.05) compared to Group B are marked with “c”.
  • “A” is given to the result that the interaction between Compound A and GLP-K7-36) amide was significant by two-way dispersion analysis.
  • SEQ ID NO: 2 Amino acid sequence of exendin 4
  • SEQ ID NO: 3 amino acid sequence of exendin 3

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Abstract

　本発明は、GLP-1受容体活性化剤と、インスリン抵抗性改善剤である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とを組み合わせてなる医薬組成物（好適には糖尿病の治療薬及び/又は予防薬である。）を提供する。

Description

明 細 書
組み合わせによる糖尿病治療薬
技術分野
[0001] 本発明は、 GLP- 1受容体活性化剤と、インスリン抵抗性改善剤である 5- [4- (6-メトキ シ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジ オン又はその薬理上許容される塩とを組み合わせてなる医薬組成物 (好適には糖尿 病の治療薬及び/又は予防薬である。 )に関する。
[0002] 更に、本発明は上記医薬組成物を製造するための上記化合物の使用、又は上記 医薬を温血動物 (好適には人間である。 )に投与する上記疾病の予防もしくは治療方 法に関する。
背景技術
[0003] 糖尿病は高血糖を主徴とする慢性代謝疾患の一つであり、その患者数は 1999年の 段階で、日本国内に約 690万人、世界においては約 1.5億人とも言われ、さらに年々 増加の傾向を示しており、その治療法の開発は重要な課題となっている。
[0004] 糖尿病による慢性的な高血糖の持続は、血糖値の制御に重要な役割を果たして ヽ るインスリンを合成 ·分泌する脾 細胞の減少等の機能不全をもたらし、高血糖の遷 延化 '重篤化を招く (例えば、非特許文献 1及び 2を参照)。そこで近年、糖尿病の重 篤化を防ぐという観点から、脾 ι8細胞を保護しつつ長期的な血糖値のコントロールが できるような糖尿病治療用の薬剤の開発が、特に強く望まれている。
[0005] グルカゴン様ペプチド— 1 (Glucagon like peptide- 1： GLP- 1)は、哺乳類のプログル 力ゴンの C末端部分に見出された配列力 なるペプチドであり、その様々な断片 (例 えば GLP-l(7-37)、 GLP-K7-36)アミド、それらの誘導体,アナログ等）力 脾臓ランゲ ルハンス島の β細胞に作用することによりインスリン分泌促進作用、 β脾臓細胞保護 作用等の生理活性を発揮することが知られている (例えば特許文献 1、 2参照)。 GLP -1関連ペプチドとしては、ェキセンジン 4、 NN2211を初め様々な誘導体、アナログが 現在開発されており、これらの特徴的な副作用として悪心、嘔吐、食欲低下等が知ら れている。 [0006] また、インスリン抵抗性改善剤は、インスリンの作用不全を改善することにより、血糖 値を低下させると共に、糖尿病状態で観察される脾臓のインスリン含量減少などの脾 β細胞機能不全を改善することが知られている (例えば、非特許文献 3及び 4を参照) 。インスリン抵抗性改善剤としては、現在チアゾリジンジオン系化合物である口ジグリ タゾン及びピオグリタゾンが市販されており、特徴的な副作用として体液の貯留に起 因する心肥大、胸水貯留、浮腫等が知られている。
[0007] インスリン抵抗性改善剤であるチアゾリジンジオン系化合物と GLP-1受容体活性ィ匕 剤との糖尿病治療における併用に関しては、特許文献 3及び非特許文献 5にお ヽて 報告されている。
[0008] 特許文献 3は、チアゾリジンジオン系化合物と GLP-1受容体活性化剤を組み合わ せて投与することにより、相乗的な糖尿病治療効果が得られる旨記載されているが、 実際に開示されている生物データとしては、チアゾリジンジオン系化合物の一つであ る TZD300512と GLP- 1(7- 37)の誘導体である IP7の併用により、糖尿病モデルラット の体重、食餌摂取量、血中グルコース濃度、血中インスリン濃度、糖ィ匕ヘモグロビン 値 (HbAlc)、心臓重量等の各種パラメータにおいて、相加程度の効果を示したこと が開示されているに過ぎず、相乗効果は示されていないことから、当該文献の開示 内容力 実際にチアゾリジンジオン系化合物と GLP-1受容体活性化剤との併用が糖 尿病治療にぉ ヽて相乗効果を示すことは認識されな ヽ。
[0009] また、特許文献 3の公開後に発表された非特許文献 5においては、チアゾリジンジ オン系化合物の一つであるピオグリタゾンと GLP-1の併用により、食直後血糖値、食 事 8時間後血糖値、血中インスリンレベル、血中グルカゴンレベル等のパラメータに ぉ 、て相加的な糖尿病治療効果を示したことが報告されて 、る。
[0010] このような状況から、糖尿病研究分野にお 、ては、チアゾリジンジオン系化合物と G LP-1受容体活性化剤とは 2型糖尿病治療において相加効果を示すことが技術水準 であり、糖尿病治療にぉ 、て相乗効果を示すチアゾリジンジオン系化合物と GLP-1 受容体活性化剤の組み合わせにつ 、ては未だ知られて 、な!/、。
特許文献 l :WO90Zll296号パンフレット
特許文献 2:W09lZll457号パンフレット 特許文献 3 : WO00Z78333号パンフレット
非特許文献 1：「エンドクリン'レビューズ（Endocrine Reviews)」（米国）， 13卷， p.415- 31 (1992年）
非特許文献 2 :「ダイアビーテイス（Diabetes)」， （米国） 43卷， p.1085-89 (1994年） 非特許文献 3 :「メタボリズム（Metabolism)」，（米国） 53卷， 4号， p.488- 494 (2004年） 非特許文献 4:「ダイアビーテイス（Diabetes)」， （米国） 50卷， p.1021-29 (2001年） 非特許文献 5 :「ダイアビーティス'ケア（Diabetes Care) J , (米国） 27卷、 ρ.1910- 191 4 (2004年）
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明者らは、脾 |8細胞機能不全に対する改善作用を有し、且つ、長期的な血糖 値の制御を可能する糖尿病の治療方法の開発を目的として鋭意研究を行った結果 、GLP-1受容体活性化剤とインスリン抵抗性改善剤である 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその 薬理上許容される塩とを組み合わせることでその目的が達成されることを見出し、本 発明を完成した。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明は、
(1) GLP-l受容体活性化剤と、 5- [4- (6-メトキシ- 1 -メチル- 1 H-ベンゾイミダゾール- 2 -ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とを組 み合わせてなる医薬組成物、
(2) GLP-1受容体活性化剤力 GLP-1類縁ペプチドである（1)に記載の医薬組成物
(3) GLP- 1類縁ペプチド力 GLP-K7-37)、 GLP- 1(7- 36)アミド、 Arg34Lys26 (N6- ( γ - L-グルタミル（Ν "-パルミトイル)》 GLP- 1(7- 37)、ェキセンジン 3、ェキセンジン 4、それ らの誘導体又はアナログあるいはその医薬上許容される塩である（2)に記載の医薬 組成物、
(4) GLP- 1類縁ペプチド力 GLP-K7-37)、 GLP- 1(7- 36)アミド、 Arg34Lys26 (N6- ( y - L-グルタミル（N "-パルミトイル》) GLP- 1(7- 37)、ェキセンジン 3又はェキセンジン 4あ るいはその医薬上許容される塩である（2)に記載の医薬組成物、
(5) GLP-1類縁ペプチド力 GLP- 7-36)アミドまたはその医薬上許容される塩であ る（2)に記載の医薬組成物、
(6) GLP-1受容体活性化剤が、静脈、経鼻及び皮下カゝら選択される投与経路により
、 5-[4- (6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾ リジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩が経口による投与経路により、それ ぞれ投与されることを特徴とする、（1)乃至 (4)のいずれか 1つに記載の医薬組成物
(7)糖尿病予防薬又は治療薬である、（1)乃至 (6)に記載の医薬組成物、
(8)糖ィ匕ヘモグロビン値降下剤である、 (7)に記載の医薬組成物、
(9)血糖低下剤である、（7)に記載の医薬組成物、
(10)脾臓 j8細胞機能改善剤である、（7)に記載の医薬組成物、
(11)インスリン抵抗性改善剤である、 (7)に記載の医薬組成物、
(12) (1)乃至（11)のいずれか 1つに記載の医薬組成物を製造するための、 GLP-1 受容体活性化剤、及び、 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィル メトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩、の使用、
(13) (1)乃至（11)のいずれか 1つに記載の医薬組成物を製造するための、 GLP-1 受容体活性化剤、あるいは、 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール- 2- ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩、の使 用、
(14)糖尿病患者又は糖尿病に罹患する恐れのある患者に対して、 GLP-1受容体活 性化剤と、 5-[4- (6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジ ル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とを組み合わせて投与す ることを特徴とする糖尿病の治療又は予防方法、
に関する。
本発明において、「GLP-1受容体活性化剤」とは、脾臓 |8細胞上に発現する GLP-1 受容体に結合して脾臓におけるインスリン分泌促進作用又は脾臓 β細胞保護作用 を発揮する物質を意味し、このような活性 (以下「GLP_1活性」と 、う）を有するもので あれば特に限定されない。
[0014] GLP-1受容体活性化剤の 1つの例として、 GLP-1類縁ペプチドが挙げられる。本発 明にお 、て「GLP-1類縁ペプチド」とは、配列表の配列番号 1に記載のアミノ酸配列 と相同性を示すペプチド、その断片、その誘導体、又は、それらの薬理学上許容され る塩であり、且つ、 GLP-1活性を有するペプチドを意味する。 GLP-1類縁ペプチドの 具体例としては、例えば GLP- 1(7- 37)、 GLP- 1(7- 36)アミド、それらの誘導体、それら のアナログ、ェキセンジン類ペプチド等を挙げることができる。また、前述したぺプチ ドの薬理学上許容される塩も本発明の GLP-1類縁ペプチドに含まれる。 GLP-K7-37 )は、配列表の配列番号 1に示されるアミノ酸配列力もなるペプチドである。 GLP-K7- 36)アミドは配列表の配列番号 1のアミノ酸番号 1乃至 30に記載のアミノ酸配列からな り、且つ、その C末端の Argのカルボキシル基がアミド化されたペプチドである。 GLP- 1(7-37)及び GLP-l(7-36)アミドは、共に米国特許第 5614,492号又は W091/11457号 パンフレットの記載に基づき製造することができる。
[0015] 本発明においてペプチドに対して使用される「誘導体」とは、ペプチドの構成成分 であるアミノ酸が修飾された物質を意味する。この際の修飾とは、化学的な修飾であ つても微生物変換等による修飾であってもよい。修飾される部位としては特に限定さ れず、アミノ酸側鎖が修飾されたものであっても、アミノ酸の α炭素が修飾されたもの であっても、それに結合されるァミノ基又はカルボキシル基が修飾されて 、てもよ!/ヽ 力 好適にはアミノ酸側鎖、ペプチドの Ν末端のアミノ基又はペプチドの C末端の力 ルボキシル基が修飾されたものである。 GLP- 7-37)及び GLP- 7-36)アミドは、血 中にお 、て速やかに生分解されることから、このような分解を受けに《する為の誘導 体ィ匕の研究が盛んに行なわれた結果、 GLP- 7-37)の誘導体及び GLP-K7-36)アミ ドの誘導体としては様々なものが知られている。このような誘導体は、例えば WO90/1 1296号パンフレット、 W091/11457号パンフレット等の記載に基づき製造することがで きる。これら誘導体も、 GLP- 1活性を保持する限り本発明の GLP- 1類縁ペプチドに含 まれる。
[0016] 本発明においてペプチドに対して使用される「アナログ」とは、対象となるペプチド の天然型のアミノ酸配列においてアミノ酸力^つ又は複数個が置換、欠失、挿入又は 付加されたペプチドをいう。本発明のアナログにおいて置換、欠失、挿入又は付加さ れるアミノ酸の個数の上限は、 GLP- 1活性を保持する限りは、特に限定されないが、 好適には 10個であり、より好適には 5個であり、更に好適には 3個であり、更により好 適には 2個である。アミノ酸の変更の態様は、置換、欠失、挿入及び付加のいずれで も良いが、好適には置換又は末端における欠失であり、より好適には置換である。 GL P- 7-37)及び GLP- 7-36)アミドは、血中において速やかに生分解されることから、 このような分解を受けにくくする為のアナログィ匕の研究が盛んに行なわれた結果、 GL P-K7-37)のアナログ及び GLP-K7-36)アミドのアナログとしては様々なものが知られ ている。このようなアナログは、例えば WO90/11296号、 W091/11457号等の記載に 基づき製造することができる。これらアナログも本発明の GLP-1類縁ペプチドに含ま れる。
[0017] GLP-K7-37)又は GLP-K7-36)アミドのアナログの誘導体も、 GLP-1活性を有する 限り本発明の GLP-1類縁ペプチドに含まれる。このようなペプチドは、 WO90/11296 号、 W091/11457号等に開示されており、その記載にしたがって製造することができ る。このようなペプチドとしては、 GLP-1活性を有する限り特に限定されないが、好適 には置換アミノ酸数が 3個以下であり、更に好適には 2個以下である。このようなぺプ チドの例としては、例えば Arg34Lys26 (N6- ( γ -L-グルタミル（Να-パルミトイル》) GLP- 1(7- «37) (Jesper等の論文 (Jesper et al., Journal of Labelled compounds and Radioph armaceuticals, (2003), vol. 46, p.499- 510)の図 1に記載の構造を有する化合物、一 般名：リラダルチド (liraglutide) )を挙げることができる。 Arg34Lys26 (N6— ( y— L—グルタ ミル（Να-パルミトイル)》 GLP-K7-37)は、前記 Jesperらの論文又は WO98/08871号の 記載に従って製造することができる。また、この物質を含有する製剤は、例えば WO0 3/2136号の記載に従って製造することができる。
[0018] 本発明にお!/、て、ェキセンジン類ペプチドも、 GLP-1類縁ペプチドに含まれる。ェ キセンジン類ペプチドとは、トカゲ毒力も抽出された GLP-1ペプチドと相同性を有す るペプチド群であり、 GLP-1活性を有する限り特に限定されないが、好適には、ェキ センジン 3 (配列番号 3)又はェキセンジン 4 (配列番号 2、一般名：ェキセナチド (exen atide)であり、更に好適にはェキセンジン 4である。ェキセンジン 3及びェキセンジン 4 は特表 2002-534450号、米国特許公開第 2003-87820号又は欧州特許公開第 11401 45号の記載に基づき製造することができる。
[0019] ペプチドの分野においては、一般にもととなるペプチドとアミノ酸残基が 1つでも異 なるペプチド力 もととなるペプチドと同一の活性を有するとは限らないとされている 力 GLP-1ペプチドに関しては、その血中消失性を改善するために多くの研究が成 されており、非常に多様な誘導体及びアナログ、類縁ペプチド等が GLP-1活性を保 持することが知られている（例えば WO90/11296号、 W091/11457号等参照）。本発 明において GLP-1類縁ペプチドとは、広範なペプチドを包含し、 GLP-1活性を有する 限り特に限定されないが、好適には GLP- 1(7- 37)、 GLP- 1(7- 36)アミド、 Arg34Lys26 ( N6- ( γ - L-グルタミル（N "-パルミトイル)》 GLP- 1(7- 37)、ェキセンジン 3、ェキセンジ ン 4、それらの誘導体又はアナログあるいはその医薬上許容される塩であり、より好適 には GLP- 1(7- 37)、 GLP- 1(7- 36)アミド、 Arg34Lys26 (Ν6- ( γ - L-グルタミル（Να-パル ミトイル)》 GLP-l(7-37)、ェキセンジン 3もしくはェキセンジン 4またはその医薬上許容 される塩であり、皿により好適には、 GLP- 1(7- 36)アミドである。
[0020] 本発明において GLP-1受容体活性化剤は通常 1種である力 2種以上を組み合わ せて用いることちできる。
[0021] 本発明にお ヽて、 「インスリン抵抗性改善剤」とは、インスリン抵抗性を改善しインス リン感受性を増強する薬剤の総称である。インスリン抵抗性改善剤である 5-[4-(6-メト キシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジ オン（以下、「化合物 A」ともいう。）及びその塩は、特開平 9-295970号、 EP第 0745600 号、米国特許第 5,886,014号及び国際公開第 00/71540号パンフレットに記載の方法 にしたがって、製造することができる。
[0022] 本発明に於いて 2つの化合物を「組み合わせてなる医薬組成物」とは、一方の化合 物を投与することによる疾患の治療を行なう期間中に他方の化合物を投与することを 意図した医薬組成物を意味する。ここで、これら 2剤は同時に投与されてもよいし、時 間を置いて別々に投与されてもよい。また、投与経路としてもそれぞれの薬剤に適し た投与経路が選択される。この場合、 2剤を別々に投与する投与方法を、 2つの薬剤 の「併用」と呼ぶこともある。また、 GLP-1受容体活性化剤と化合物 Aまたはその薬理 上許容される塩とを別々に投与することを、本発明の併用」という。
[0023] 本発明にお 、て「相加効果」とは、ある試験にぉ 、て、 2種以上の薬剤を組み合わ せて投与した場合の効果 (組み合わせ投与群の値と対照群の値の差)が、それぞれ 単剤の試験結果にぉ 、て相される効果 (単剤投与群の値と対照群の値の差)の和を 超えないことを言う。
[0024] 本発明にお 、て「相乗効果」とは、ある試験にぉ 、て、 2種以上の薬剤を組み合わ せて投与した場合の効果 (組み合わせ投与群の値と対照群の値の差)が、それぞれ 単剤の試験結果にぉ 、て相される効果 (単剤投与群の値と対照群の値の差)の和を 超えることをいう。この場合、統計学上の有意差は無くとも相乗効果ということができる 力 好ましくは統計学上の有意差を持って相乗効果であることが示されることが好まし い。統計学上の有意差をもって相乗効果であることを示すには、二元配置分散分析 を用いることができる。
[0025] GLP-1受容体活性化剤と、化合物 Aとは、配合剤の形態で投与することができる。
また、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、それぞれの単剤を適当 な間隔をおいて相前後して投与することもできる。力かる薬剤の投与によりもたらされ る効果が達成されるのに許容される投与間隔は、特に限定されず、臨床上又は動物 実験により確認することができる。それぞれ単剤の投与に適した間隔で投与されるこ とが望ましぐそれぞれ単剤の投与間隔は各単剤の非臨床試験又は臨床試験にお いて決定される。
[0026] それぞれの単剤は、それぞれの物質に適した形態で製剤化されて投与され、その 投与経路は異なっていてもよい。このようにそれぞれの薬剤に適した投与経路、製剤 形態、投与間隔でそれぞれの薬剤が投与される形態も本発明の併用に包含され、当 該併用に用いることを意図して製造される GLP-1受容体活性化剤及び/又は化合物 Aを含有する医薬組成物も本発明に含まれる。
[0027] 本発明の医薬組成物は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限 定はなぐ各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて 決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆 粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また、 GLP-1受容体活性化剤と 化合物 Aとを同一製剤中に含有してもよいし、それぞれ別個に含有する製剤を併用 してちよい。
[0028] これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶 解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既 知の補助剤を用いて製剤化することができる。
[0029] 錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えば乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、 カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ ップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メ チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビュルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギ ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ ォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ ノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等 の崩壊抑制剤、第 4級アンモ-ゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グ リセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の 吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等 が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼ ラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすること ができる。
[0030] 丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の 賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン力 ンテン等の崩壊剤等が例示できる。
[0031] 更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有 せしめてもよい。
[0032] 上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適 宜選択される力 通常全組成物中 1〜70重量％、好ましくは 1〜30重量％含まれる量 とするのが適当である。
[0033] 本発明において使用されるそれぞれの薬剤の投与量と投与比率は、個々の物質 の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化しうる。
[0034] 上記医薬製剤中に含まれる GLP-1活性ィ匕物質の量は、特に限定されず広範隨こ 適宜選択される力 通常全組成物中 1〜70重量％、好ましくは 1〜30重量％含まれる 量とするのが適当である。
[0035] その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して 1日、下限として O.OOlmg又は 0.00002mg/kg (好ましくは O.Olmg又は 0.0002mg/kg、更 に好ましくは O.lmg又は 0.002mg)であり、上限として 2000mg又は 40mg/kg (好ましくは 200mg又は 4mg/kg、更に好ましくは 20mg又は 0.4mg/kg)を 1回又は数回に分割して 投与することができる。
[0036] また、 GLP-1受容体活性化剤の物性が血中持続性に優れている場合又は血中持 続性を向上させる製剤が選択された場合は、 GLP-1受容体活性化剤の投与は、 1ケ 月に 1乃至数回、又は、 1週間に 1乃至数回の間隔で行なわれることもあり、 GLP-1受 容体活性化剤がこのような間隔で投与される形態も本発明の併用に包含され、当該 併用に用いることを意図して製造される GLP-1受容体活性化剤及び/又は化合物 A を含有する医薬組成物も本発明に含まれる。
[0037] 上記医薬製剤中に含まれる化合物 Aの量は、特に限定されず広範囲に適宜選択 される力 通常全組成物中 1〜70重量％、好ましくは 1〜30重量％含まれる量とする のが適当である。
[0038] その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して 1日、下限として O.OOlmg又は 0.00002mg/kg (好ましくは O.Olmg又は 0.0002mg/kg、更 に好ましくは O.lmg又は 0.002mg/kg)であり、上限として 2000mg又は 40mg/kg (好まし くは 200mg又は 4mg/kg、更に好ましくは 20mg又は 0.4mg/kg)を 1回又は数回に分割 して投与することができる。
[0039] 本発明にお 、て、 GLP-1受容体活性化剤とィ匕合物 Aとは、それぞれ上記の投与量 及び投与間隔で同時に又は時間を異にして別々に投与される。別々に投与される 場合の投与経路としては、それぞれの化合物に適した投与経路であれば特に限定さ れないが、化合物 Aの投与経路の好適な例としては経口又は静脈内であり、 GLP-1 受容体活性化剤の投与経路の好適な例としては静脈、経鼻又は皮下である。
[0040] また、本発明の併用により、それぞれの薬剤の 1回の投与量を少なくすることができ ると考えられ、それぞれの薬剤に起因する副作用を軽減することができる。
発明の効果
[0041] 本発明によれば、 GLP-1受容体活性化剤とインスリン抵抗性改善剤である 5- [4- (6- メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4 -ジオン又はその薬理上許容される塩を組み合わせてなる医薬組成物を用いること により、糖尿病における高血糖に対して相乗的な血糖低下作用を示し、また、優れた 脾 ι8細胞機能不全に対する改善作用を発揮し、糖尿病を効果的に予防及び治療す ることができる。また、当該医薬組成物の投与により、インスリン抵抗性に対する優れ た改善効果が期待できる。また、該医薬組成物は高血糖に起因する糖尿病合併症 にも有効である。さらに、症状に応じて各薬剤の種類、投与法、投与量などを適宜選 択することにより、速やかな高血糖の改善と、長期投与しても安定した血糖低下作用 が期待され、副作用の発現も極めて少ない上記疾患の予防及び治療薬となりうる。ま た、これらの薬剤を組み合わせて使用することにより、それぞれの薬剤の 1回の投与 量を少なくすることができると考えられ、それぞれの薬剤に起因する副作用を軽減す ることがでさる。
発明を実施するための最良の形態
[0042] 次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定され るものではない。
実施例
[0043] インスリン抵抗性改善剤である、 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオンの塩酸塩 (ィ匕合物 A)は、特開平 9 -295970号、 EP第 0745600号、米国特許第 5,886,014号及び国際公開第 00/71540号 パンフレットに記載の方法にしたがって、製造することができる。
GLP-K7-36)アミドは、米国特許第 5614,492号に記載の方法にしたがって製造するこ とがでさる。 [0044] <試験例 1 >GLP-l(7-36)アミドと化合物 Aの併用効果
(1)使用動物
本試験には、市販の糖尿病肥満ラット (ZDFラット、雄、投与開始時 8週齢、チヤール ス 'リバ一 (株)より購入)を使用し、本試験に用いた ZDFラットは投与開始 1週間前より 9:30から 16:30の給餌時間に馴化させた。
(2)実験方法，結果
ラットは、対照群、化合物 A投与群 (A群）、 GLP- 1(7- 36)アミド投与群 (B群)並びに 化合物 Aと GLP-K7-36)アミド併用群 (C群）の 4群に群分けした。
[0045] 対照群及び B群は、粉末試料 (FR-2 (株式会社船橋農場製)を 9:30から 16:30の時 間帯に自由摂取させた。 A群及び C群には、化合物 Aを 0.000025%となるように混合 した FR-2を、毎日 9:30から 16:30の時間帯に自由摂取させた。期間中の摂餌量から、 化合物 Aの投与量は 16.1 μ g/kg/dayと換算された）
B群及び C群には、生理食塩水を用いて 100 /z g/mlとなるように調製した GLP- 7- 36)アミド溶液を、毎日 9:30及び 16:30の 2回 100 g/kgの用量で皮下投与した。対照 群及び A群に対しては、生理食塩水を同様に皮下投与した。
[0046] 投与開始後 42日目に糖ィ匕ヘモグロビン値 (HbAlc値)を測定し、 47日目に飽食時 血糖値を測定した。また、投与開始後 57日目に解剖し、臓器重量及び脾臓中のイン スリン含有量 (膝インスリン含量)を測定した。また、投与開始時と 57日目の体重より体 重増分を算出した。これらの結果を図 1に示した。
[0047] 糖ィ匕ヘモグロビンは、血中のグルコースとヘモグロビンが非酵素的に結びついて生 成し、高血糖の持続によりその割合が高くなることから、糖尿病患者の長期間の治療 (血糖コントロール)の指標として広く用いられている (「ニュー'イングランド 'ジャーナ ル 'ォブ 'メデイシン（N. Eng. J. Med.) J , 310卷, p.341-346 (1984》。
[0048] また脾臓中のインスリンは、塩酸エタノール法により抽出し (「ダイアベトロジァ（Diabe telogia) J , 27卷， p.454- 459 (1984》、抽出液中のインスリン濃度を、 Linco Research社 製ラット 'インスリン RIAキットを使用して測定することにより、膝インスリン含量を算出し た。膝インスリン含量は、インスリン分泌細胞である脾 )8細胞の状態を示す指標として 広く用いられ、糖尿病の悪化と共に減少することが知られている。（「プロシーデイング ス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァカデミ一'ォブ ·ザ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ユナイテッド ·ス テーッ ·ォブ ·アメリカ（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.)」， 96卷, p.10857- 10862 (1999) 、「ダイアビーテイス（Diabetes)」， 48卷， p.2398- 2406 (1999)など)。
[0049] 採血はラットの尾静脈より行い、血糖値はダルコローダー GXT (エイアンドティー (株 )製)を用いて測定した。 HbAlc値は、 DC2000 (バイエルメディカル (株)製)を用いて 測定した。
[0050] 本試験の結果より化合物 Aと GLP-K7-36)アミドの併用投与により HbAlc値に相乗 的な低下が認められた (二元分散分析の結果より、図 1 B)。飽食時血糖値につい ては、それぞれ単独投与に比して併用投与で大きな低下が認められた（図 1—A)。 また、化合物 A投与による体重増加が、 GLP-K7-36)アミドとの併用により抑制された (図 1 C)。膝インスリン含量は、単独投与に比して併用投与でより大きな増加が認 められた（図 1— D)。
以上の結果より、化合物 Aと GLP-1ァゴ-ストの併用は、糖尿病治療法として有用で あると考えられる。
[0051] <試験例 2>各種 GLP-1受容体活性化剤と化合物 Aの併用効果
GLP- 1受容体活性化剤として、 GLP- 1(7- 37)、 Arg34Lys26 (N6- ( γ -L -ダルタミル (N α-パルミトイル)》 GLP-l(7-37)、ェキセンジン 3、ェキセンジン 4等を用いて、試験例 1 と同様の試験を行なうことにより、これらの GLP-1受容体活性化剤とィ匕合物 Aの併用 による優れた糖尿病治療効果 (HbAlc値低下に対する相乗効果、化合物 Aによる体 重増加を併用により抑制する効果、膝インスリン含量の顕著な増加など)を確認する ことができる。各 GLP-1受容体活性化剤は、前述の通り製造することができる。
[0052] また、試験例 1にお 、て空腹時血糖値及び空腹時血漿インスリン値を測定すること により、それぞれの投与によるインスリン抵抗性改善作用を測定することができる。血 漿インスリン値は、 Insulin RIA kit (Linco社製)を用いて RIA法で測定することができる
[0053]
産業上の利用可能性
[0054] 本発明が提供する GLP-1受容体活性化剤とインスリン抵抗性改善剤である 5- [4- (6 -メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2, 4-ジオンとを組み合わせて含有する医薬組成物又は組み合わせてなる治療方法は 、糖尿病を効果的に予防及び Z又は治療するのに有用である。
[0055]
図面の簡単な説明
[0056] [図 1] 1 A：試験例 1における飽食時血糖値のグラフ、 1 B：試験例 1における HbA lc値のグラフ、 1— C :試験例 1における体重増分のグラフ、 1— D :試験例 1における 膝インスリン含量のグラフ。これらのグラフ中、カラムの上に記された括弧内の表示は 統計解析の結果を示す。 Tukeyの多重比較検定において、対照群との比較で有意 差（P〈0.05)があるものには「a」、 A群との比較で有意差（P〈0.05)があるものには「b」、 B群との比較で有意差 (Pく 0.05)があるものには「c」を付した。また、二元配置分散分 析により、化合物 Aと GLP-K7-36)アミドの間の交互作用が有意であった結果につい ては、「A」を付した。
[0057]
配列表フリーテキスト
[0058] 配列番号 2：ェキセンジン 4のアミノ酸配列
配列番号 3：ェキセンジン 3のアミノ酸配列

Claims

請求の範囲
[I] GLP-1受容体活性化剤と、 5-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2- ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とを組 み合わせてなる医薬組成物。
[2] GLP-1受容体活性化剤が、 GLP-1類縁ペプチドである請求項 1に記載の医薬組成 物。
[3] GLP- 1類縁ペプチド力 GLP-K7-37)、 GLP- 1(7- 36)アミド、 Arg34Lys26 (N6- ( y - L
-グルタミル（Να-パルミトイル)》 GLP-l(7-37)、ェキセンジン 3、ェキセンジン 4、それら の誘導体又はアナログあるいはその医薬上許容される塩である請求項 2に記載の医 薬組成物。
[4] GLP- 1類縁ペプチド力 GLP-K7-37)、 GLP- 1(7- 36)アミド、 Arg34Lys26 (N6- ( y - L
-グルタミル（N "-パルミトイル)》 GLP- 1(7- 37)、ェキセンジン 3又はェキセンジン 4ある いはその医薬上許容される塩である請求項 2に記載の医薬組成物。
[5] GLP-1類縁ペプチド力 GLP-K7-36)アミドまたはその医薬上許容される塩である 請求項 2に記載の医薬組成物。
[6] GLP-1受容体活性化剤が、静脈、経鼻及び皮下カゝら選択される投与経路により、 5
-[4-(6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル]チアゾリ ジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩が経口による投与経路により、それぞ れ投与されることを特徴とする、請求項 1乃至 5のいずれか 1つに記載の医薬組成物
[7] 糖尿病予防薬又は治療薬である、請求項 1乃至 6に記載の医薬組成物。
[8] 糖ィ匕ヘモグロビン値降下剤である、請求項 7に記載の医薬組成物。
[9] 血糖低下剤である、請求項 7に記載の医薬組成物。
[10] 脾臓 β細胞機能改善剤である、請求項 7に記載の医薬組成物。
[II] インスリン抵抗性改善剤である、請求項 7に記載の医薬組成物。
[12] 請求項 1乃至 11のいずれか 1つに記載の医薬組成物を製造するための、 GLP-1受 容体活性化剤及び 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィルメトキ シ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の使用。
[13] 請求項 1乃至 11のいずれか 1つに記載の医薬組成物を製造するための、 GLP-1受 容体活性化剤又は 5- [4- (6-メトキシ- 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィルメトキ シ)ベンジル]チアゾリジン- 2,4-ジオンあるいはその薬理上許容される塩の使用、
[14] 糖尿病患者又は糖尿病に罹患する恐れのある患者に対して、 GLP-1受容体活性 化剤と 5-[4- (6-メトキシ -1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィルメトキシ)ベンジル] チアゾリジン- 2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とを組み合わせて投与するこ とを特徴とする糖尿病の治療又は予防方法。
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