JP2001512478A - 糖尿病のためのスルホニル尿素−グリタゾン相乗的組み合わせ物 - Google Patents
糖尿病のためのスルホニル尿素−グリタゾン相乗的組み合わせ物Info
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Abstract
(57)【要約】
スルホニル尿素抗糖尿病剤及びグリタゾン抗糖尿病剤の配合物は真性糖尿病を治療しそして血糖抑制を改良するために有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
糖尿病のためのスルホニル尿素−グリタゾン相乗的組み合わせ物
発明の分野
本発明は抗糖尿病性スルホニル尿素化合物とグリタゾン化合物との組み合わせ
物(combinations)、及びそのような組み合わせ物を使用する糖尿病の治療方法
に関する。
発明の背景
真性糖尿病は高血糖、インスリン抵抗性を特徴とする代謝疾患であり、そして
しばしば他の障害例えば肥満、高血圧、高脂血、並びに心血管疾患、網膜症、神
経障害、及び腎障害のような合併症を併発する。この病気は現実に進行性であり
、そしてしばしば当初は食事療法のみで抑制することができるが、一般にスルホ
ニル尿素のような薬剤及び外因性のインスリンの注射による治療を必要とする。
グリタゾンと称する新しい種類の化合物が最近その糖尿病の治療能力に関して多
大の関心を集めている。これらの化合物は体中のインスリン受容体の感受性を増
大させ、それにより外因性のインスリンの必要を減らすか又は無くする働きをす
る。
今回スルホニル尿素及びグリタゾンの併用療法が血糖抑制に劇的な改良をもた
らすことを発見した。従って、そのような組み合わせ物は糖尿病及び併発した合
併症の治療に特に有用である。
発明の概要
本発明は治療を必要とする患者にスルホニル尿素抗糖尿病剤及び抗糖尿病性グ
リタゾンの組み合わせ物を投与することによる糖尿病の治療方法を提供する。
スルホニル尿素は糖尿病の治療に広く使用されている化合物の一種である。そ
のような化合物は周知であり、例えば米国特許第3,454,635、
3,669,966、2,968,158、3,501,495、3,708,486、3,668,215、3,654,357及び3,09
7,242に記載されている。大部分のスルホニル尿素抗糖尿病剤はにより定義され、式中Aは水素、ハロゲン、又は有機基例えばアルキル、アルカ
ノイル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルであり、
そしてBはアルキル、シクロアルキル、及び複素環基例えばヘキサヒドロアゼピ
ンである。使用される好ましいスルホニル尿素はAがクロロ、アルキル例えばメ
チル、又はアリールカルボニル又はアリールカルボキサミドで置換されたアルキ
ル、例えば3−クロロ−5−メトキシベンゾイルエチル又は5−メチル−2−ピ
ラジニルカルボニルアミノエチルである。
本発明の組み合わせ物に使用される特に好ましいスルホニル尿素はグリブリド
、グリキドン、グリピジド、トルブタミド、トラザミド、グリソキセピド、クロ
ルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、フェンブタミド
、及びトルシクラミドである。
本発明により、前述のスルホニル尿素は糖尿病を治療しそして血糖抑制を改良
するためグリタゾンと組み合わせて使用される。グリタゾンはチアゾリジンジオ
ン又は関連する類似体であることを特徴とする一群の抗糖尿病剤である。それら
はCurrent Pharmaceutical Design,1996年、2巻、85−101ページに記載されて
いる。典型的なグリタゾンは式
を有し、式中nは1、2又は3であり、Y及びZは独立してO又はNHであり、そ
してEは場合により酸素又は窒素から選ばれるヘテロ原子を含む環状又は二環式
芳香族又は非芳香族環である。
好ましいグリタゾンは式を有し、式中
R1及びR2は独立して水素又はC1〜C5アルキルであり、
R3は水素、C1〜C6脂肪族アシル基、脂環式アシル基、芳香族アシル基、複素環
式アシル基、芳香脂肪族アシル基、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル基、又はア
ラルキルオキシカルボニル基であり、
R4及びR5は独立して水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5アルコキシであるか、又は
R4及びR5は一緒になってC1〜C4アルキレンジオキシであり、
Wは-CH2-,>CO,又はCHOR6であり、ここでR6はR3につき定義した原子又は基
のいずれか一つでありそしてR3と同じか又は異なることができ、
n、Y、及びZは上記で定義した通りであり、そしてそれらの医薬的に許容し
得る塩である。
特に好ましいグリタゾンは式
を有するトログリタゾンである。
本発明に使用できる他のグリタゾンは米国特許第5,457,109号及び5,478,852号
に記載されており、これらは参照により本明細書に組み入れる。好ましいその他
の特定のグリタゾンはシグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、式
を有するTA 174、及び式
を有するBRL 49653(ロシグリタゾン)を含む。
追加して挙げられる好ましいグリタゾンは
5−(4−[2−[1−(4−2'−ピリジルフェニル)エチリデンアミノオキ
シ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−(4−[5−メトキシ−3−メチルイミダゾ[5,4−b]ピリジン−2−イ
ル−メトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン、又はその塩酸塩、
5−(4−[6−メトキシ−1−メチルベンズイミダゾール−2−イル
−メトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−(4−[1−メチルベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル]
チアゾリジン−2,4−ジオン、及び
5−(4−[5−ヒドロキシ−1,4,6,7−テトラメチルベンズイミダゾール−
2−イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオンを含む。
図面の簡単な説明
図1は本発明の方法を確立するために使用した臨床研究の計画及び個々の研究
群に投与した代表的な薬剤を示す。
図2は各治療群に関する52週におけるmg/dLで示す絶食時血清グルコース(FS
G)の変化を示しており、そしてインスリン耐性試験(ITT)により評価した本発
明の併用療法により達成されたFSGの劇的な減少を示している。
図3は52週の各治療群におけるヘモグロビンA1C(HbA1C)の百分率変化を示して
おり、併用療法によるHbA1cの劇的な減少を示している。
図4は52週治療期間にわたる種々の時間間隔における各治療群のFSG及びHbA1C
の平均濃度を示しており、血糖抑制(FSG)における改良の大部分は併用療法の
第4週までに達成されることを証明している。
図5はベースライン及び治療の52週で8%以下のHbA1C濃度を示した各治療群
における患者の百分率分布を示しており、抑制の相乗的増大が併用療法により達
成されることを確認している。
発明の詳述
本発明により、スルホニル尿素は治療を必要とする患者の糖尿病を治療し、血
糖抑制を改良するためグリタゾンと組み合わせて使用する。この化合物は個々に
使用することができるか、又は単一処方物、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、溶液、並びに徐放性処方物中で組み合わせること
ができる。好ましい実施態様においては、スルホニル尿素及びグリタゾンは個々
に処方され、各々が臨床的に通常使用されるのと同じ方式で投与される。
各薬剤の投与量は病気の重さ、投与の頻度、使用する特定の薬剤及び組み合わ
せ物、そして担当医によって通常考慮されるその他の要因により変動しうる。ス
ルホニル尿素は通常約0.25mgないし約500mg、一般的には約3mgないし約250mgの
一日当たり投与量で投与される。グリブリドの一般的な投与量は、例えば一日当
たり約10ないし約20mgである。グリタゾンは通常一日当たり約5mgないし約2500
mg、より一般的には一日当たり約50mgないし約1500mgの用量で投与される。好ま
しいグリタゾンはトログリタゾンであり、そしてこれは一日当たり約100mgない
し約1000mgの用量で使用される。
本発明はスルホニル尿素及びグリタゾンの組成物、及び治療を必要とする患者
に有効量のスルホニル尿素及び有効量のグリタゾンを投与することからなる糖尿
病を治療し、血糖状態を調節する方法を提供する。スルホニル尿素及びグリタゾ
ンを一緒に配合する場合、組成物は約1ないし約1000重量部のスルホニル尿素、
及び約1000ないし約1重量部のグリタゾンを含む。例えば、グリブリド及びトロ
グリタゾンの代表的な組成物は約12mgのグリブリド及び約500mgのトログリタゾ
ンを含む。そのような組み合わせは成人患者に一日に約一回投与することにより
相乗的血糖抑制が達成される。
組成物は普通の賦形剤及び担体例えば澱粉、スクロース、タルク、ゼラチン、
メチルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含有することができる。組
成物は通常経口投与用として、例えば錠剤又はカプセル剤として製造されるが、
水性懸濁液又は溶液、坐剤、徐放性形態、例えば浸透
圧ポンプ、皮膚貼付剤などを使用する形態とすることもできる。
スルホニル尿素及びグリタゾンの組み合わせを使用する糖尿病の治療方法は長
期管理臨床評価により確立された。研究により非インスリン依存性真性糖尿病(N
IDDM)の治療のためのトログリタゾン単用及びスルホニル尿素グリブリドとの併
用における効力及び安全性が確認された。この研究はスルホニル尿素の最大用量
をもってしてももはや適切な血糖抑制がなされない点まで病状が進行したNIDDM
集団の画分を対象にした。これらの患者は最高に刺激された膵臓インスリン分泌
が増大する要求についていけない段階にある。β細胞の刺激されていない(スル
ホニル尿素の不在)インスリン分泌能力はこの患者集団では極めて低いので、イ
ンスリン抵抗性の逆転のみが部分的な利益となる。従って、インスリン感受性を
改良するためトログリタゾンを添加する一方でスルホニル尿素により刺激された
インスリン分泌の水準を維持することはいずれの薬剤の単独投薬によっても到達
し得ない血糖抑制の水準をもたらすことができる。
この研究の第一の目的はNIDDM患者におけるトログリタゾン単独又は微粉化し
たグリブリドとの併用の効力を1年の治療期間にわたって血糖及び脂質恒常性の
マーカーにおける変化を比較することにより評価することであった。長期安全性
もこの研究の目的であり、有害事態及び臨床研究室データにより評価した。
食後耐糖性(標準の2時間食事トレランス試験)のパターンについての治療の
効果を患者の一部集団につき測定した。さらに、心臓の容積及び機能(超音波心
臓動態診断法)を患者の一部集団につき監視した。
米国内の30の医療センター(表1)がそれぞれマッチングプロトコル及び症例
報告書式をもってこの研究に参加した。この研究は医薬品の臨床試験の実施に関
する基準(Good Clinical Practices Guidelines)に従って実
行した。施設検査委員会(Institutional Review Board)の承認及び患者の告知に
基づく同意は研究に先立って得た。 コーニングニコルス研究所(Corning Nichols Institute)は効力及び安全性結
果に関する血液及び尿試料のすべての試験を提供することを請負った。コーニン
グヘーゼルトン(Corning Hazelton)(ウィスコンシン、マジソン)はすべてのト
ログリタゾン血漿アッセイ結果の提供をした。
これは12カ月の、二重盲検法による、無作為化された、パラレルグループ、ア
クティブコントロールの複数医療センターによる研究計画であった(図1)。
最初の選別訪問の後、包含基準(inclusion criteria)を満たす患者は4週間の
ベースラインフェーズ(盲検化されていない)に入り、ここで患者は12mgの微粉
化グリブリド(6mg BID)の投与を受けた。ベースラインフェーズの終わりに、な
お>140mg/dL及び<300mg/dLの絶食時血清グルコース(FSG)を示した患者は7
つの盲検パラレル治療区の1つに無作為化された。治療はトログリタゾン単用療
法、トログリタゾン/グリブリド併用療法、又はグリブリド単用療法(アクティ
ブコントロール)からなっていた。
トログリタゾンは200mg錠剤の形態で与えた(表2)。マッチンググリブリド
錠も盲検を維持するために与えた。患者の選択
包含基準
絶食時C−ペプチド濃度が≧1.5ng/mL、FSG>140mg/dL、そして正常範囲よ
り高い(>5.9%)ヘモグロビンA1C(HbA1C)濃度を有する、18歳より高齢のNIDDM
(アメリカ糖尿病データ群(National Diabetes Data Group)の基準)の男性又は
女性を研究に選択した。患者は又スルホニル尿素不全としてスルホニル尿素の最
大用量の投与を受けていることも必要条件とした。
除外基準
患者はすでにインスリンを使用した場合(慢性的に)又はケト酸性症、徴候的
糖尿病性神経障害又は網膜症、又は腎臓障害の病歴がある場合研究
から除外した。患者は、出産の可能性がある場合、狭心症、鬱血性心不全(III
級又はIV級)、重い高血圧、研究から3カ月以内に大きな血管医療が行なわれた
場合、著しい肝臓酵素の上昇、貧血、研究から5年以内に活動的な癌にかかった
場合、又は選別の一カ月以内に他の研究目的の薬物投与を受けた場合も研究から
除外した。
禁止された投薬
同時使用する薬剤は低血糖の急性アドレナリン性症状(初期徴候)を遮断する
ベータ遮断薬を除いて特に禁止しなかった。従来からの経口抗糖尿病剤の投与は
選別が完了し、ベースラインフェーズが開始される時点で中止した。
すべての同時使用薬剤の投与量水準は医療的に適切であるなら、患者が研究に
登録されている間変えないでそのまま残した。特に関心をもったのはスルホニル
尿素の作用を打ち消すことが知られているチアジド利尿薬、ステロイド、経口避
妊薬、及びカルシウムチャンネル遮断薬であった。
インスリンの使用は連続3日間を超えない間の緊急事態の保護を目的とする場
合を除いて禁止した。
患者の契約取消しの指針
患者は研究の間いつでも自由意志で離脱することができ、又は重大な有害事態
又は健康の悪化、服薬遵守が不十分であること、妊娠、又は長引く徴候的高血糖
又はFSGで監視した場合血糖抑制の持続的な悪化又は改良の失敗を理由として研
究者により離脱させることができた。緊急事態により連続3日間より長くインス
リン使用を必要とした患者は研究から除外された。
評価
効力
第一の効力パラメーターは終点を含むグルコース血流遮断(glucose hemostasi
s):FSG及びHbA1Cに関連するものである。アクティブコントロール(グリブリド
)と比較した52週におけるこれらのパラメーターのベースラインからの変化を効
力の第一の指標とした。早期に研究を終結した患者については、それらの最後の
観察を52週前方で行った(LOCF)。これらのパラメーターの減少は血糖抑制の改
良を示すものであった。
第二の効力パラメーターは血糖遮断(glycemic hemostasis)のマーカー(イン
スリン及びC−ペプチド)及び脂質代謝のマーカー(全コレステロール、全トリ
グリセリド、HDL、VLDL、LDL(測定値)、遊離脂肪酸、Lp(a)、ApoA1、及びApoB)
を包含した。
下記の一組の治療比較を第一とした。
・ 各トログリタゾン/グリブリド併用群とグリブリド単用療法群との比較。
・ 各トログリタゾン単用療法群とグリブリド単用療法群との比較。
下記の一組の治療比較を第二とした。
・ 各トログリタゾン単用療法群と対応するトログリタゾン/グリブリド併用群
との比較。
・ トログリタゾン単用療法群の対様式比較。
・ トログリタゾン/グリブリド併用群の対様式比較。
予め正確に計量した食事(朝食)に応答する食後グルコース及びインスリンの
偏りを評価する2時間食事トレランス試験をベースライン、24週、及び治療の最
後の各段階において患者の一部集団につき実行した。グルコース濃度−時間曲線
の下の領域[AUC(0〜2時間)]におけるベースラインからの変化をグリブリド
のそれと比較した場合につき評価した。追加のパラメーターは全インスリン及び
C−ペプチドを包含した。食事トレラン
スパラメーターの解析は治療の最後の観察に基づいており、観察を24週前方で行
なうことはしなかった。
薬物動態
トログリタゾンのトラフ血漿濃度を12週に測定した。血液試料(7mL)をヘパ
リン添加ガラス管に集めた。遠心分離後、血漿試料をプラスチック管に移しそし
て分析するまで−20℃で貯蔵した。
血漿試料はコーニングヘーゼルトン(Corning Hazelton,Inc.,PO Box 7545
,Madison,WI,53707)において確認された電気化学的検出法を用いる液体クロ
マトグラフ法により分析した。トログリタゾンの最小定量限界は5ng/mLであっ
た。定量限界より低い濃度は0として報告した。分析者は試料分析の間治療無作
為化コードに対して終始目かくしされていた。
トログリタゾンのトラフ濃度の平均及びパーセント相対標準偏差(%RSD)値をS
AS 6.08を使用して各処理区につき算出した。
生活の質(QOL)評価
QOLは患者によって知覚された健康状態を評価するために計画された自己管理
された質問により、治療直前及び12、24及び52の各週に評価した。質問はSF-36
健康調査及び糖尿病関連徴候の区分からなっていた。
安全性
完全な身体検査及びECG(心電図記録)を選別の間及び研究の終わりに実行した
。臨床研究室パラメーター及び血圧を含む生命徴候を安全上の理由から研究の間
を通じて監視した。有害事態は臨床訪問の際記録しそして研究者により強度及び
研究薬物との関連についての評価がなされた。低血糖が記録された場合、微粉化
グリブリドの一日当たり用量を減らすことがあった。
トログリタゾン治療の心臓の容積及び機能への影響を患者の一部集団に
つき左心室容積指数(LVMI)、心指数(CI)、一回搏出係数(SVI)、及び末梢抵
抗(R)をベースラインにおいてそして6及び12カ月の治療に続いて測定するこ
とにより評価した。心臓機能の解析は研究終了時点のデータに基づいており、6
カ月の観察を前方に延ばすことはしなかった。
治療に無作為化されたすべての患者はすべての安全性評価に包含されていた。
臨床観察及び研究室測定
研究訪問の予定及び手順は表3に示す。患者は試料採取を必要とする訪問の前
の晩絶食を指示された。データの評価可能性
効力解析は2つの患者母集団、「治療対象」及び「完了者」について実行した
。治療対象は治療のために無作為化された、ベースライン測定及び無作為化後少
なくとも1回の追跡測定を受けたすべての患者を含んでいた。52週の前に研究か
ら離脱した患者は治療の終わりの測定をもって逸した52週目測定を置き換えるLO
CF法を使用して解析に包含された。治療対象患者の試料は効力評価の第一の試料
であった。完了者は52週を完了した治療対象試料の患者からなっていた。
安全性解析は治療のために無作為化されたすべての患者について実行した。
統計的方法
効力解析
ベースラインから52週までの変化の解析は共分散分析(ANCOVA)を使用して実
行した。第一のモデルは共変量として治療による効果並びに医療センター及びベ
ースラインを含んでいた。治療対ベースライン並びに治療対医療センターの相互
作用も補助モデルにより検査した。
・ グリブリド対各併用の第一の比較については、用量応答に関する線形勾配に
ついてステップダウン検定を第一のモデルに基づいて実行した。
・ 残りのグリブリド対各単用療法の第一の対様式比較については、共分散分析
からのMSEを使用してt−検定を実行した(ボンフェロニ−ホルム調節を使用)。
グリブリドとのすべての比較について、95%信頼間隔をダネット検定を使用して
算出する。
すべての検定は両側検定でありそしてα=0.05で実行した。第一の治療比較の
有意水準は多重性に関して調節した。調節は第一の治療比較の各一
組の中で実行した。有意水準は第二の治療比較については調節しなかった。
第一の効力パラメーター
HbA1C及びFSGにおけるベースライン、追跡(無作為化後)、及びベースライン
からの変化に関する要約統計値を治療群及び訪問毎に計算した。各患者について
、所定のパラメーターに関するベースライン測定値を0週における測定値と定め
た。
ベースライン共変量例えば年齢、性別、人種、肥満指数、及び糖尿病の期間の
継続影響を調査した。
第二の効力パラメーター
絶食時脂質パラメーター、C−ペプチド、インスリン、及び血圧
第二の効力パラメーターにおけるベースライン、追跡(無作為化後)、及びベ
ースラインからの変化に関する要約統計値を治療群及び訪問毎に計算した。各患
者について、C−ペプチド、血圧、全コレステロール、全トリグリセリド、LDL
、HDL、VLDL、及び遊離脂肪酸に関するベースライン測定値を0週における測定
値と定めた。変動性を少なくするため、ベースラインApoA、ApoB、及びLp(a)濃
度は−1週及び1週におけるそれぞれの測定値の平均として定めた。同様に、治
療の最後のApoA、ApoB、及びLp(a)測定値は48週及び52週におけるそれぞれの測
定値の平均として定めた。これらの特定の脂質パラメーターについて20週から24
週の平均については行なわなかった。
ヘモグロビンA1C及びグルコース応答者
ヘモグロビンA1Cにおいてベースラインからの少なくとも1%の絶対的減少が
達成された患者を応答者と定めた。応答者の頻度分布(数及び百分率)を治療群
及び訪問毎に計算した。グリブリド対併用療法に関する第一
の治療比較の一組について、各治療群対グリブリド群における応答者のステップ
ダウン比較を研究センターを階層とする線形傾向に関するコクラン−マンテル−
ヘンセル(CMH)検定の逐次適用により実行した。グリブリド対トログリタゾン単
用療法の第一の比較は3つの比較区にボンフェロニ−ホルム調節を使用する一般
的関連に関するCMH検定を使用して実行した。一般的関連に関するCMH検定は第二
の治療比較を補助検定として実行するためにも使用した。
同様の解析はベースラインから絶食時グルコースに少なくとも30mg/dLの減少
を示すものを患者として定めたグルコース応答者に実行した。
食事トレランス
30分毎2時間の間のグルコース、インスリン、及びC−ペプチド濃度に関する
集約統計をベースライン、及び6及び12カ月に行った。次の応答変数、すなわち
、0〜2時間のベースラインからの変化の曲線の下の面積(AUC)、2時間の上
記パラメーターにおけるベースラインからの変化、及びベースライン及び12カ月
におけるインスリンに関するtmaxを解析した。
各応答変数におけるベースラインからの変化を処理区の間で共分散分析を使用
して比較した。この解析はベースライン及び12カ月検査データを有するすべての
患者を包含した。第一のモデルは治療による効果並びに医療センター及びベース
ラインを共分散として含んでいた。第一のモデルに基づく治療差異に関する95%
信頼間隔を治療区の各対様式比較につき算出した。
安全性解析
医療歴、身体検査、生命徴候、生化学的パラメーター、心電図、及び有害事態
を集約した。
集約統計を心臓の容積及び機能パラメーター(LVMI及びCI)につき行っ
た。各パラメーターにつき、各処理群及びグリブリド群の間におけるベースライ
ンからの平均変化における差に関する95%信頼間隔を求めた。12カ月における解
析を完成者患者を使用して実行した。
トログリタゾン単用療法は今日まで研究した患者に低血糖を起こさなかったが
、併用療法又はグリブリド単用療法は潜在的に低血糖を起こすかもしれない。FS
G<50mg/dL(確認された研究室測定値)と定義される低血糖は有害事態として記
録された。
患者の人口統計、治療、及び傾向
全患者試料の特徴
治療のために無作為化したすべての患者の特徴を表4に要約して示す。すなわ
ち、全体で、患者の40%は女性そして26%は65歳以上の年齢であった(平均年齢
58歳)。患者は性別及び人種に関して治療群全体に均等に分布していた。平均年
齢、糖尿病の継続期間、及び肥満指数(BMI)も治療全域で均等であった。32mg/k
g2の平均BMIは一般に患者が肥満していることを示す。全体として、糖尿病の平
均継続期間は8年より長く、平均FSGは224mg/dLそして平均HbA1Cは9.6%であり
、これらの患者が一般にベースラインにおいて血糖抑制にとぼしいことを示して
いる。
患者の約3分の1は母又は父も糖尿病であった。又家族に巨大血管合併症、例
えば心臓発作、卒中、及び鬱血性心不全が高い頻度で認められた。 暴露の程度
研究投薬
表5は研究投薬に暴露された患者を集約して示す。患者の28〜46%が52週のト
ログリタゾン単用療法を完了した。患者の71〜85%が52週の併用療法を完了した
。92%より多く(又は92%)の患者が研究の間終始服薬を遵守していた(調査員
の服薬遵守評価に基づく)。同時投薬及び従来からの抗糖尿病投薬
患者の大部分(95%〜99%)は1つ又は1つより多くの同時投薬を受けていた
。治療全体で最も普通の同時使用の薬剤は心血管剤、筋骨格剤(鎮痛剤)、及び
抗感染症剤であった。これらの種類の薬剤は研究結果に影響を与えないと予想さ
れた。
すべての患者は研究に先立ってプロトコルで求められたように抗糖尿病剤の投
与を受けていた。大部分はスルホニル尿素剤のグリブリド(68%〜77%)又はグ
リピジド(22%〜29%)を投与されていた。
患者の傾向
318人(58%)の患者が研究者の決定により研究を完了した(表6)。完了率
は併用療法で治療した患者が最も高く(71%〜85%)そしてトログリタゾン単用
療法で治療した患者が最も低かった(28%〜44%)。グリブリド単用療法で治療
した患者は58%の完了率であった。
離脱の最も普通の理由は効力の不足であり、高くは200mgトログリタゾンで治
療した患者の55%から低くは600mgトログリタゾン/12mgグリブリド併用療法で
治療した患者の4%の範囲であった。グリブリド単用療法で治療した患者の25%
は効力の不足のため離脱した。有害事態による離脱率はすべての治療群で同等で
あった。効力解析に包含された患者
第一の効力解析に包含された患者数を表7に集約して示す。結果
効能
一次効能パラメーター:FSG及びHbA1C
ITT母集団解析
52週のFSG及びHbA1Cにおけるベースラインからの平均変化を表8に示す。
200mg/12mgないし600mg/12mgトログリタゾン/グリブリド併用療法で治療した
患者はそれぞれ−31.0、−38.0及び−56.4mg/dLのFSGにおけるベースラインか
らの調節した平均変化を示した。これらはそれぞれ−53.7、−60.8、及び−79.1
mg/dLのグリブリドとの平均差を表す(すべてp<0.0001)。400mg及び600mgの
トログリタゾン単用療法で治療した患者はグリブリドと比較してFSGの減少を示
した。しかしながら、これらの減少は有意ではなかった。
同様のパターンはHbA1Cで観察された。200mg/12mgないし600mg/12mg併用療
法で治療した患者はそれぞれ−0.70%、−0.91%、及び−1.75%の
ベースラインからの平均変化を示した。これらはそれぞれ−1.60%、−1.81%、
及び−2.65%のHbA1Cにおけるグリブリドとの平均差を表す(すべてp<0.0001)
。
トログリタゾン単用療法で治療した患者はHbA1Cにベースラインからの増加を
示した。この増加はトログリタゾンの200mg用量の場合グリブリドと有意な差が
あった(グリブリドの0.90%に対して1.92%)。これは効能の不足のため研究か
ら離脱した200mgのトログリタゾンで治療した患者からのデータを前方に延ばし
たことに帰せられるであろう。この治療群の患者の55%は効能の不足から離脱し
た。
600mg/12mg用量の併用療法におけるFSGのベースラインからの減少はグリブリ
ドと比較した場合の200mg/12mg用量の併用療法における減少より有意に大きか
った(p=0.009)。治療効果は一次効能パラメーターに関してはすべての医療
センターで一致していた。
52週のFSG及びHbA1Cにおけるベースラインからの平均変化を図3に示す。 図4はITT母集団のための時間を通じてのFSG及びHbA1Cの平均濃度を示す。血
糖抑制(FSG)における改善の大部分は治療の第4週に観察された。
完了者解析
完了者母集団の解析結果は併用療法で治療した患者のITT母集団の結果と類似
していた(表9)。併用療法のすべての用量で治療した患者(完了者)はグリブリ
ドと比較してFSG及びHbA1Cに有意な減少を示した(p<0.0001)。しかしながら、
HbA1Cは400及び600mgトログリタゾン単用療法で治療した患者についてはグリブ
リド単用療法と比較して有意に減少した(p≦0.05)。この発見は1年の研究を完
了した患者の44%にのみ適用することが可能である。二次効能パラメーター:ITT母集団
総インスリン及びC−ペプチド
一般に、トログリタゾン単用及び併用療法で治療した患者は52週においてグリ
ブリドと比較して総インスリンに有意な減少(p≦0.05)を示した(表10)。
C−ペプチドにおける有意な減少(p≦0.05)はトログリタゾン単用療法(ト
ログリタゾン200及び600mg)でのみ観察された。観察されたこの減少のどの程度
がスルホニル尿素療法に関連するインスリン刺激効果の離脱によるのか又は真の
薬剤効果(インスリン感受性の増加)によるのかは明らかでない。しかしながら
、併用療法における総インスリンの減少は真の薬剤効果を表していると思われ(
なぜならスルホニル尿素のインスリン刺激効果は除かれていないからである)そ
してインスリン感受性における改良を示すものである。
研究を完了した患者(完了者)について見ると、400及び600mgのトログリタゾ
ンで治療した患者は総インスリンが減少しており、これはグリブリドと有意な差
があった(p<0.05)。C−ペプチドについては単用又は併用療法のいずれの用
量についてもグリブリドとの有意な差は認められなかった。HbA1C及びグルコース応答者
表11は52週にFSGに≧30mg/dLの減少又はHbA1Cに≧1%の減少を示した患者(
完了者)数を示す。併用療法のすべての用量で治療した患者はグリブリドに比較
してHbA1C及びFSGに関する有意に高い(p≦0.001)応答者率を示した。600mg/12
mg併用療法で治療した患者の66%及び64%はそれぞれFSG及びHbA1Cに関する応答
者基準を満たした。
血糖抑制におけるこれらの改善はさらに≦8%のHbA1Cを示した患者数によっ
て例証される(図5)。200mg/12mgないし600mg/12mgの併用療法で治療した患
者のそれぞれ33%、33%、及び60%が研究の終わりに≦8%のHbA1Cを示したが
これに対してグリブリド治療患者では10%であった。さらに、200mg/12mgない
し600mg/12mgの併用療法で治療した患者のそれぞれ22%、21%、及び41%が52
週において≦7%のHbA1Cを示したのに対してグリブリド単用療法で治療した患
者では1%であった。
脂質パラメーター
絶食時血清脂質プロフィールをベースライン及び52週にわたり定期的に測定し
た。ApoA1、ApoB、及びLp(a)をベースライン、6カ月、及び12カ
月のみ特別の研究室パネル調査の一部として測定した。脂質パラメーターに関す
る集約統計値を表12に示す。
平均トリグリセリド濃度は12カ月に平均増加を示したグリブリドを除いてすべ
ての療法で減少した。平均減少は併用療法では臨床的に有意であり、その範囲は
−33ないし−51mg/dL(グリブリドとの差、−47ないし−65mg/dL)であったが
、対照的にグリブリド単用療法は14mg/dLのトリグリセリドの平均増加を示した
。
HDLの平均濃度は単用及び併用療法の両方で治療した患者で増加した(0.9〜4.
5mg/dL)が、例外は400mg/12mg併用療法であり、僅かな減少を示した。HDLに
おけるベースラインからの調節した平均変化は600mgトログリタゾン単用療法で
治療した患者においてはグリブリドより有意に(p<0.05)大きかった(グリブ
リドとの差、4.9mg/dL)。
全コレステロールの平均濃度はすべての治療群で12カ月に増加した。調節した
平均増加はトログリタゾンのすべての用量についてグリブリドと有意な(p<0.
05)差があった(グリブリドとの差:200、400、及び600mgでそれぞれ25、26、
及び28mg/dL)。平均LDLもすべての治療群で増加した。調節した平均増加は200
mg及び600mgトログリタゾンで治療した患者についてグリブリドと有意な(p<0
.05)差があった(グリブリドとの差:それぞれ23及び19mg/dL)。VLDLには臨
床的又は統計的に有意な変化はなかった。
遊離脂肪酸、ApoA、又はApoBには統計的に有意な変化は認められなかった。Lp
(a)はすべての治療群で増加した。調節した平均における増加は400及び600mg単
用及び併用療法で治療した患者についてグリブリドと有意な(p<0.05)差があ
った。これらの増加は臨床的に有意であるとは考えられなかった。
全体を通じて、脂質プロフィールにおける変化はトログリタゾンが単用量法又
は併用療法のいずれの場合もNIDDM患者におけるアテローム発生の危険性に対し
て不利な影響を与えることはなく、むしろ臨床的な利点を有する可能性があるこ
とを示している。 血圧
一般に、この研究に包含された患者は高血圧ではなかった。研究母集団の平均
血圧(BP)は約129/78mmHgであった。600mg/12mg併用療法で治療した患者はグ
リブリド単用療法と比較して平均拡張期血圧における有意な(p<0.05)減少を
示した(グリブリドと比較して−2.6mmHgの減少)。
食事トレランス試験
食事トレランス試験は患者の一部集団につきベースライン及び6カ月及び12カ
月に実行した。食後グルコース、インスリン、及びC−ペプチド濃度を標準食(
サスタカルHC)を摂取後30、60、90、及び120分に測定した(表13)。
12カ月において、平均グルコースAUC(0〜2時間)はトログリタゾンのすべて
の用量水準/グリブリド併用療法及び600mgトログリタゾン単用療法で治療した
患者についてはグリブリドと比較して有意に(p≦0.05)減少した。すべての用
量の単用療法及び併用療法はインスリン及びC−ペプチドAUC(0〜2時間)にお
ける減少を示した。しかしながら、これらの減少はいずれも統計的有意には達し
なかった。体重
グリブリドと比較した場合すべての用量の併用療法で治療した患者に平均体重
における統計的に有意な(p≦0.0001)増加(6〜13ポンド)が起こった(表14
)。グリブリド単用療法で治療した患者は1ポンドの平均体重の減少を示した。
トログリタゾン単用療法で治療した患者はベースラインから1〜7ポンドの平均
減少を示した。併用療法の患者に見られるこの体重の増加はおそらく改良された
血糖抑制、減少した糖尿、又はスルホニル尿素療法の体重増加に対する既知の効
果の増強によるものであろう。糖尿病徴候評価
疲労、頻尿、及びのどの渇きを含む糖尿病の10項目の一般的徴候につきベース
ライン及び研究の間毎月その重篤さを評価した(0=存在しない、1=軽い、2
=中程度の、3=重い)。平均のベースライン評点は一般にすべての10の徴候に
ついて1より低くそして平均評点は研究の終わりにおいて1より低いままであっ
た。
薬動力学的解析:トログリタゾンの血漿トラフ濃度
個々のトラフ血漿トログリタゾン濃度を付表Eに示す。12週におけるトログリ
タゾンの平均トラフ血漿濃度を表15に要約して示す。
トラフ血漿トログリタゾン濃度における変動性は大きな%RSD値に反映されて
いるように高かった。トログリタゾン平均トラフ濃度は一般にトログリタゾン用
量の増加と共に増加した。ロットCM 1581194及びCM 0120295からのトログリタゾ
ン錠剤を使用してこの研究で得られたトラフ濃度はロットCM 1581194からのトロ
グリタゾン錠剤を使用する用量比例研究において対応する用量群で認められた値
と同じであった。各トログリタゾン用量群において、トログリタゾン単用療法の
トラフ血漿トログリタゾン濃度はトログリタゾン/グリブリド併用療法における
それと同等であると思われた。これはグリブリドとトログリタゾンとの間には薬
動力学的相互作用がないことを示す研究の結果と一致する。
安全性
有害事態
治療時の発生事態であった有害事態(ベースラインでは存在しない)を修正し
たCOSTART辞典を使用して次章に集約して示す。しかしながら、もしベースライ
ンで存在する有害事態が治療の間に強度又は頻度が増加する場合は、この事態を
集約において含めた。有害事態が報告された各患者はその事態が数回報告された
場合でもその事態について1回のみを数えた。随伴する有害事態は研究者によっ
て研究療法との間に関連する可能性あるか、蓋然的に関連するものであるか、又
は明確に関連するものであると考えられたものである。
概観
トログリタゾン単用量法及び併用療法は研究の間に良好な寛容性のあるもので
あった。全体として、トログリタゾン単用療法で治療した患者の70%に有害事態
が発生したが、これに対してグリブリド(対照)療法で治療した患者では90%で
あった。併用療法で治療した患者は有害事態の発生がグリブリド療法と同程度の
91%であった。トログリタゾン単用療法の高い脱落割合がどの程度有害事態の発
生に影響したかについては分かっていない。
一般に、有害事態の発生は年齢又は月経閉止状態により影響されなかった。全
体として、併用療法で治療された患者(26%)はグリブリドで治療した患者(10
%)に比較して随伴する有害事態がより高頻度で発生した。
重大な有害事態の発生はすべての治療で同様であり、有害事態のため離脱した
患者のパーセントは治療全体で8%であった。
臨床研究室測定
ベースラインから正常範囲外への変化
ベースライン臨床研究室パラメーターは研究の終わりの値(最後の訪問)
と何らかの異常傾向の有無を確認するために比較した。研究室数値に増加又は減
少のある患者のパーセントを参照範囲外への変化の危険がある患者の数に基づい
て計算した。すなわち、ベースラインで低いか又は高い値を示した患者はそれぞ
れ、減少又は増加の危険があるものと考えなかった。
臨床的に有害な傾向はいずれの研究室パラメーターにおいても認められなかっ
た。しかしながら、すべての併用療法群において尿糖における劇的な改善(すな
わち、減少)が明らかであった。
臨床的に重要な変化
研究の間のいずれかの時点における1つ又は1つより多くの研究室測定値に臨
床的に重要な変化が起こるかも知れない患者を確認するため臨床研究室測定値の
評価に関する基準が使用された。次にどの患者に実際に得られた研究室パラメー
ターにおける臨床的に重要な変化が起こったのかを決定するため研究室結果をこ
れらの特定の患者について再調査した。すべての治療を通じていずれの研究室パ
ラメーターにおいても最小の変化しか起こらなかった。
臨床的に重要な変化に関する基準を満たす患者については後に論じる。トログ
リタゾン単用療法より多数のトログリタゾン併用療法で治療した患者が臨床的に
意味のある変化基準を満たす研究室変化を示した。一人の患者が研究薬剤に帰せ
られると研究者によって考えられ、そしてこの因果関係は確信をもって除外する
ことができない有意に上昇したALT及びASTを示した。すなわち、医療センター16
の患者4は57日のトログリタゾン600mg併用療法の後で著しく上昇したALT(1155
U/L)及びAST(458U/L)を示しそしてインフルエンザワクチンの投与を受けた
。療法を取り消した後49日にALT及びASTはベースライン水準に戻った。
特定の研究室パラメーター
血液学:いずれの血液学的パラメーターにおいても最小の変化しか起こらなかっ
た。起こり得る臨床的重要性に関する基準を満たす変化は正常範囲内での増加又
は減少又はその後に消滅する一時的な変化であった。血液学的パラメーターにお
ける臨床的に重要な変化を経験した患者をここで説明する。34人の患者が臨床的
に意味のある変化に関する基準を満たすヘモグロビン又はヘマトクリット又は両
方における変化を示した。7人の患者は中程度の一時的な減少を示し、これはト
ログリタゾン(3人、内2人は400mg、1人は600mg)又はトログリタゾン併用(4
人、内3人は400mg/12mg、1人は600mg/12mg)に留まる間にベースライン水準
に戻った。8人の患者は正常範囲内で僅かな減少を示したか又はベースラインで
低い正常限界の近くにありそして研究の間に正常限界より下に落下し、そしてヘ
モグロビン及びヘマトクリット水準は研究の間終始安定に保たれた。8人の患者
はベースラインでヘモグロビン及びヘマトクリットに関する正常参照限界より下
の水準を示しそして研究の間終始正常限界を下回っていたが、これを理由として
離脱した者はなかった。14人の患者はいくつかの理由による血液損失、例えば自
動車事故による急性出血、痔による直腸出血、献血、出血性潰瘍(2人)、CABG
外科手術(4人)に続く二次的なヘモグロビン及びヘマトクリットにおける減少
を示した。これらの患者の内2人は50の同時投与薬剤を消費し尽くしそして2人
の別の患者は一時的にヘモグロビン及びヘマトクリットの減少を伴う重い感染症
にかかった。患者の研究室データを徹底的に再調査した結果、直接トログリタゾ
ンに帰することができるいずれかの血液学的パラメーターにおける臨床的に重要
な減少を経験した患者はなかった。
肝臓酵素:13人の患者がALT、AST、又は両方において臨床的に意味のある上昇を
示した。これらの患者のうち3人は酵素上昇のため中止した。全員
を追跡しそして酵素はベースライン又は正常限界内のいずれかに戻った。別の4
人の患者は一時的な上昇を示したが、トログリタゾン又はトログリタゾン併用に
留まる間に消滅した。トログリタゾン600mg併用の2人の患者、トログリタゾン3
00mg併用の3人、及びトログリタゾン200mg単用療法の1人の患者は研究の終わ
りに中程度の(<3×上部正常限界)上昇を示した。これらの患者の内3人は同
時にかかった病気のため多くの追加の薬剤を同時に使用していたが、それらを酵
素上昇の原因である又は影響を与えていることを理由に禁止することはできなか
った。
議論
グリタゾン(例えばトログリタゾン)は細胞レベルでインスリン作用を高める
が、それらはインスリンの放出を刺激することはなく、又はその作用をまねるこ
とはない。グリタゾン治療の療法上の利点は適当量のインスリンの利用性に基づ
く。スルホニル尿素治療にグリタゾンを付加する同時使用はインスリンの放出の
刺激と一方でインスリン抵抗性の軽減との均衡をもたらす。この研究で得られた
結果は残された療法選択の余地が極めて少ない患者の血糖抑制における有意でそ
して相乗的な改良の証拠を与えるものである。
血糖パラメーター
600T/12G区のFSGにおけるベースラインからの平均変化は−56mg/dLであり、
対照区と−79mg/dLの差を表していた。FSGにおける改良は同じ治療区においてH
bA1Cにおけるベースラインからの平均変化が−1.75%であり、活性の対照区と−
2.65%の差があることにより確認される。600T/12G区における患者の約60%は
≦8%のHbA1C濃度に達した。これらの変化の幅は外来インスリンを使用するこ
となく得られた血糖抑制の印象的な改良を表している。400T/12G及び200T/12G
区で認められた血糖改良につい
ては多くを表明しなかったが、これらのデータは血糖抑制の水準に基づく滴定に
関する理論的根拠を与えるものである。
一方、トログリタゾン単用療法治療区の結果は注意深く解釈しなければならな
い。トログリタゾンの徐々に作用する性質を考慮すると、スルホニル尿素からト
ログリタゾンへの直接の切替えは何らかの改良が認められる以前に血糖抑制にお
ける劣化を起こすであろう。その上、既に抑制が不十分である患者における直接
の切替えはグルコース毒性の程度を悪化させそして適切な血糖抑制が達成される
のをより困難にさえするであろう。この状態は単用療法区で観察された。これら
の患者はグリブリドの最大用量からトログリタゾン単用療法へ無作為化の時点で
切り替えられた。その結果、大部分の患者の血糖抑制は悪化し、そして過度の高
血糖を示した患者は安全のため研究から離脱した。LOCFを使用するITT解析の性
質からFSG及びHbA1Cにおける平均変化は早期に中止した患者の高い血糖値の反映
である。換言すると、早期の脱落率が高いほど、研究結果の最後はより悪く見え
るであろう。これは特にT200区の場合に当てはまりなぜなら効力の不足による脱
落率はほとんど60%に達するからである。従って、この場合のITT解析の結果は
すべての患者の真の応答の良い反映ではない。一方、完了者解析の結果はトログ
リタゾンを好む方への偏りを表す。完了者解析は研究投薬により応答しそうな一
部の母集団を効果的に選択するであろう。これらの治療区の真の応答はITT及び
完了者母集団の結果の間のいずれかによりありそうに思われる。それにもかかわ
らず、これらのデータの臨床的解釈は患者をスルホニル尿素使用、特に高い用量
の使用からトログリタゾン単用療法への切り替えが適当な治療手段ではないこと
を示している。
トログリタゾンは現行のスルホニル尿素を使用する治療法に当初は200mgで開
始しそして血糖抑制を適正にする必要に応じて600mgまで増量して
付加すべきである。患者が血糖抑制の目標に到達したら、スルホニル尿素の用量
は血糖抑制の水準に基づいて減らすか又は無くすことさえできる。従って、これ
らの患者(スルホニル尿素不全)においては、単用療法としてのトログリタゾン
は血糖抑制パラメーターに基づいて保証される場合にのみ達成される。薬剤の一
つの投与量を減らす二者択一に当面した場合、病気の病理生理状態を考慮しなけ
ればならない。II型糖尿病の基本的欠陥、すなわちインスリン抵抗性を治療する
には、膵臓インスリン分泌が使い尽くされることに対してスルホニル尿素刺激を
先行させなければならない。従って、血糖抑制が改善されればスルホニル尿素は
用量を減らすか又は望ましくは中止さえ考慮すべきである。トログリタゾン単用
は食事及び運動で十分に抑制されずそして経口剤によっても制御されない無垢な
未経験の患者に有効でありうる。無垢な患者のインスリン分泌能力における不足
は一般に相対的であり、そしてインスリン感受性の改良により十分に正常血糖値
を回復することができる。
インスリン、C−ペプチド、及び食事負荷試験
併用治療区で認められたインスリン減少はインスリン感受性の回復を反映して
おり、なぜなら低いインスリン水準はFSG及びHbA1Cにおける増加ではなくむしろ
有意な減少と関連するからである。インスリン及び血清グルコースの絶食時濃度
における変化の方向は併用区に関する食事負荷試験の間のインスリン及び血清グ
ルコースのAUCにおける同様の変化により反映される。改良されたインスリン感
受性はインスリンの膵臓分泌に対する要求の減少、病気の自然の経過を与える望
ましい結果を生じる。
単用療法区におけるインスリンの減少の幅は種々の併用区で観察されたそれよ
り大きい。単用療法及び併用治療区の間では同じような減少が高められたインス
リン活性に基づいて予想されたのであるが、このインスリン
濃度の付加的な減少はスルホニル尿素刺激インスリン分泌の除去に帰せられるで
あろう。最後に、対照区(微粉化グリブリド)で観察された減少は膵臓分泌機能
の漸進的な低下又は通常スルホニル尿素治療の時間超過と共に観察される二次的
な不全に帰せられるであろう。この変化はインスリン感受性の改良には帰せられ
ない。なぜならFSG濃度は増加しており、減少していないからである。インスリ
ン濃度に認められた変化はすべての治療区におけるC−ペプチド濃度の方向及び
幅に見られる同様の変化により確認された。
脂質パラメーター
糖尿病集団におけるインスリン抵抗性の古典的な表明は上昇したトリグリセリ
ド及び低水準のHDLである。従って、インスリン抵抗性の逆転はこの研究で観察
されたようにこれらの脂質パラメーターにおける好ましい変化を引き出すであろ
うことが当然期待される。ある治療区では(すべてではないが)統計的有意に達
したが、変化の一般的傾向はインスリン抵抗性の逆転、すなわちトリグリセリド
の減少及びHDLの増加と一致した。インスリン濃度の減少及び結果としてのリポ
タンパク質リパーゼ(LPL)活性の増加はトリグリセリド及びHDL変化に応答するこ
とが可能である。総コレステロール及びLDLに関しては最小の臨床的有意性の控
えめな増加が単用療法区で認められた。同じような、しかしそれほど明白でない
変化が併用区で認められた。LDL水準は直接測定したのであり、間接的にフレイ
ドワルド式を使用してトリグリセリド及びコレステロール濃度から計算したので
はないことに留意することが重要である。LDL及びコレステロールはいずれも比
較的一定のパラメーターでありそして患者の絶食状態により影響されない。しか
しながら、トリグリセリドは極めて変動しやすく、そして患者の絶食状態により
影響される。この変動しやすい性質はT600/G12群
で観察された50mg/dLを超える臨床的に望ましい平均減少が統計的有意に達して
いない事実を説明することができる。これに対して、コレステロール及びLDLの
両方の変化の幅はその臨床的有意性は小さかったが(併用治療集団で僅かに4%
〜7%)しかし統計的には有意であった。
この研究で観察された脂質変化は従来の研究結果と一致する。トリグリセリド
、HDL,及びFFAにおける好ましい変化は総コレステロール、LDL、Lp(a)におけ
る最小の増加、及びApo(A1)及びApo(B)における無変化と対照的である。集約す
ると、これらの変化はアテローム発生の危険性に対しておそらく有利な影響を与
えると解釈できるであろう。上昇したトリグリセリド水準を有する患者はおそら
くトログリタゾン治療から利益を得そしてそれらの異脂血症の制御に相乗作用を
与える可能性があるであろうことに留意すべきであり、なぜなら上昇したトリグ
リセリド水準は心血管疾患の独立した危険要因と認識されているからである。
血圧
研究の終わりにおける収縮期血圧には統計的又は臨床的に有意な変化は何も認
められなかった。しかしながら、600mg/12mg併用療法で治療した患者について
は平均拡張期血圧が有意に(p<0.05)減少した。拡張期血圧における減少は他
のトログリタゾン研究における類似の観察と一致する。拡張期血圧の変化の方向
及び幅はこの母集団における臨床的に望ましい終点を与える。高血圧患者はこの
研究から除かれていたという事実を前提にすると、最小の変化のみが予想される
であろう。この研究は血圧における小さな変化を検出することに力を入れなかっ
たから、観察された変化の方向はなおこの母集団における望ましい変化を表して
いる。拡張期血圧における減少はこの研究において心搏量測定を受けた患者群の
一部で見られた算出された末梢抵抗の減少によって確証される。この血圧におけ
る変化は
間接的にインスリン抵抗性の逆転及び高インスリン血の軽減によるか、又はその
代わりになるべきものとして末梢血管系に対するトログリタゾンの直接作用によ
る結果であろう。
体重
統計的に有意な体重増加が併用区で認められたが、対照的にトログリタゾン単
用療法区では1〜7ポンドの控えめな体重減少が見られた。変化の幅は比較的小
さかったが(約6%)、この母集団における最小の体重増加は注意深く監視しな
ければならない。体重増加が併用療法区でのみ観察されそして単用療法区で観察
されなかった事実は体重増加に関して応答性であるトログリタゾン療法以外の要
因を示唆する。いくつかの要因がこの研究において体重増加に寄与したであろう
。体重増加が主として治療区において改良された血糖抑制と関連して観察された
事実は糖尿の消失が体重増加に寄与するであろうことを示唆する。この体重増加
は恐らくスルホニル尿素療法の体重増加に対する既知の影響の強化によるもので
あろう。その上、この研究における患者は研究の継続のため体重維持食事療法を
指導されていた。理想的な体重を目標とする適当な糖尿病食事療法指導はこの研
究では実行されなかった。最後に、この母集団において高血糖を改良しそして目
標の血糖抑制を達成することは厳格なカロリー及び糖摂取を維持することへの意
欲をくじくことになる。臨床現場においては、食事療法及び運動はややもすると
起こる体重増加を回避するため強く強調されなければならない。
安全性
トログリタゾンは単用及び併用療法のいずれにおいても研究の間よく耐容され
た。トログリタゾン/グリブリド併用療法の全体の有害事態プロフィールはグリ
ブリド単用療法の有害事態プロフィールと類似していた。ト
ログリタゾン単用療法で治療した患者はグリブリド単用療法で治療した患者と比
較して大部分の有害事態は低い発生率で起こった。これはトログリタゾンに関す
るより良好な有害事態プロフィールに帰せられるであろうしそして部分的にはト
ログリタゾン単用療法で治療した患者の高い脱落率によるのであろう。受け入れ
難い水準の臨床的研究室パラメーターの発生がまれであったことからも寛容性は
明らかでありしかもこれらの発生の大部分は研究治療を続ける間に消滅した。
要約
要約すると、最大用量のスルホニル尿素の投与を受けているII型糖尿病患者は
残された経口治療の選択の幅が極めて小さい。インスリン抵抗性を別として、こ
の段階にある病気の証明は主としてグルコース刺激に対する膵臓応答の消失であ
る。インスリン抵抗性の改良はインスリン放出を刺激する能力のある現行の薬剤
療法(例えばスルホニル尿素)に付加すると多大の利点がある。グリタゾン及び
スルホニル尿素の併用療法は安全でありそしてよく受け入れられそして血糖抑制
に有意なそして相乗的な改良をもたらすことができる。最大用量のスルホニル尿
素を受ける患者はグリタゾン単用療法に切り替えるべきでないことに留意すべき
である。単用療法はスルホニル尿素用量の下向きの滴定が示された場合のみ実行
するべきである。最後に、この研究の結果の適用は最大用量のスルホニル尿素療
法まで不全になった患者に限定するのでなく、より低用量のスルホニル尿素の患
者にも拡張すべきである。
結論
トログリタゾン/グリブリド併用療法は良好な寛容性がありそしてスルホニル
尿素療法では適切に抑制されないNIDDM患者においてグリブリド単用療法と比較
した場合200mg/12mgないし600mg/mgの用量で52週間にわた
って有意に(p<0.0001)血糖抑制を改善する。
本発明の併用療法の追加の例はグリタゾン剤BRL 49653をグリブリド、クロル
プロパミド、トルブタミド、及びグリピジドから選ばれるスルホニル尿素と一緒
に使用するものである。別の組合せはグリソキセピド、アセトヘキサミド、グリ
ボルヌリド、及びトラザミドから選ばれるスルホニル尿素と組み合わせるグリタ
ゾン剤TA 174である。本発明により提供されるさらに別の組合せはグリボルヌリ
ド、グリブリド、又はグリソキセピドと組み合わせるエングリタゾンである。こ
れらの配合物は相乗的血糖抑制を生じそして相乗的である用量で利用される。本
発明の相乗的配合物は障害を受けた糖耐性(IGT)のような状態を治療し、それ
により明らかなNIDDMの発病を妨げ又は遅らせるために利用することもできる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/4965 A61K 31/4965
31/64 31/64
A61P 3/10 A61P 3/10
//(A61K 31/42 (A61K 31/42
31:427) 31:427)
(A61K 31/42 (A61K 31/42
31:4439) 31:4439)
(A61K 31/4965 (A61K 31/4965
31:427) 31:427)
(A61K 31/64 (A61K 31/64
31:427) 31:427)
(A61K 31/64 (A61K 31/64
31:4439) 31:4439)
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S
D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG
,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AU,BA
,BB,BG,BR,CA,CN,CZ,EE,GE,
HU,ID,IL,IS,JP,KR,LC,LK,L
R,LT,LV,MG,MK,MN,MX,NO,NZ
,PL,RO,SG,SI,SK,SL,TR,TT,
UA,US,UZ,VN,YU
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.スルホニル尿素抗糖尿病剤及びグリタゾン抗糖尿病剤の相乗的有効量からな る組成物。 2.スルホニル尿素がグリソキセピド、グリブリド、アセトヘキサミド、クロル プロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリク ラジド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、及びトルシクラミドか ら選ばれる請求項1に記載の組成物。 3.グリタゾンがトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタ ゾン、TA 174,及びBRL 49653から選ばれる請求項2に記載の組成物。 4.トログリタゾン及びグリブリドを使用する請求項3に記載の組成物。 5.グリタゾン抗糖尿病剤の有効量と組み合わせてスルホニル尿素抗糖尿病剤の 有効量を治療を必要とする患者に投与することによる糖尿病の治療方法。 6.スルホニル尿素抗糖尿病剤がグリソキセピド、グリブリド、アセトヘキサミ ド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジ ド、グリクラジド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、及びトルシ クラミドから選ばれる請求項5に記載の方法。 7.グリタゾン抗糖尿病剤がトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、 エングリタゾン、TA 174、及びBRL 49653から選ばれる請求項6に記載の方法。 8.グリブリド及びトログリタゾンの組合せを使用する請求項7に記載の方法。
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ZA (1) | ZA981343B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006126673A1 (ja) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 組み合わせによる糖尿病治療薬 |
WO2008026668A1 (fr) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Composition médicale contenant un agent d'amélioration de la résistance à l'insuline |
WO2011059053A1 (ja) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | 東レ株式会社 | 糖尿病の治療または予防薬 |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW438587B (en) * | 1995-06-20 | 2001-06-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
US5859037A (en) * | 1997-02-19 | 1999-01-12 | Warner-Lambert Company | Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes |
PL195140B1 (pl) * | 1997-06-18 | 2007-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca 5-[4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]-benzylo] tiazolidyno-2,4-dion i jej zastosowanie |
US20020004515A1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-01-10 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
US20010049380A1 (en) * | 1997-06-18 | 2001-12-06 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
PL198018B1 (pl) * | 1997-06-18 | 2008-05-30 | Smithkline Beecham Plc | Kompozycja farmaceutyczna przeciwcukrzycowa zawierająca sulfonylomocznik i tiazolidynodion i jej zastosowanie |
GB9715306D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
US7105552B2 (en) | 1998-05-08 | 2006-09-12 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
EP1087963B1 (en) | 1998-06-19 | 2004-08-25 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
US7045519B2 (en) * | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
US20030153607A1 (en) * | 1998-11-12 | 2003-08-14 | Smithkline Beecham P.L.C. | Novel composition and use |
GB9824893D0 (en) * | 1998-11-12 | 1999-01-06 | Smithkline Beckman Corp | Novel method of treatment |
US20040081697A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
US20040102486A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel method of treatment |
NZ512219A (en) * | 1998-12-24 | 2004-12-24 | Metabasis Therapeutics Inc | A combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes |
US7001746B1 (en) * | 1999-01-29 | 2006-02-21 | Artecel Sciences, Inc. | Methods and compositions for the differentiation of human preadipocytes into adipocytes |
US6617122B1 (en) * | 1999-03-15 | 2003-09-09 | Xenon Genetics, Inc. | Process for identifying modulators of ABC1 activity |
US7407978B2 (en) * | 1999-04-06 | 2008-08-05 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
US20060154864A1 (en) * | 1999-11-01 | 2006-07-13 | Emory University | Transcript factor and an Akt substrate related to transcriptional action of insulin and applications of same |
US7563775B2 (en) * | 2000-11-01 | 2009-07-21 | Betty C. Villafuerte | Insulin-responsive DNA binding protein-1 and methods to regulate insulin-responsive genes |
FR2802814B1 (fr) * | 1999-12-23 | 2002-02-22 | Aventis Pharma Sa | Association de deoxyfructosazine et d'un antidiabetique de la famille des sulfonylurees |
EP1145717B1 (en) | 2000-04-13 | 2004-05-12 | Pfizer Products Inc. | Synergistic effect of glyburide and milrinone |
GB0014969D0 (en) * | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
KR200249057Y1 (ko) * | 2001-03-22 | 2001-10-19 | 김진환 | 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치 |
US6492339B1 (en) | 2001-05-23 | 2002-12-10 | Insmed, Incorporated | Compositions comprising D-chiro inositol and sulfonylureas and methods of treatment thereof |
SE0101982D0 (sv) * | 2001-06-01 | 2001-06-01 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
US7785627B2 (en) * | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US9060941B2 (en) * | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
CN100544717C (zh) | 2002-09-20 | 2009-09-30 | 华生制药公司 | 含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的药物剂型 |
US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US8084058B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-12-27 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US20040147564A1 (en) * | 2003-01-29 | 2004-07-29 | Rao Vinay U. | Combinations of glimepiride and the thiazolidinedione for treatment of diabetes |
ES2556244T3 (es) | 2003-10-31 | 2016-01-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparación sólida que comprende pioglitazona, glimepirida y un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán |
MXPA04009236A (es) * | 2004-09-23 | 2006-03-27 | Jorge Luis Rosado Loria | Composicion sinergistica para el tratamiento de diabetes y sus comorbilidades. |
WO2006074278A2 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Mitsunori Ono | Compositions for treating diabetes or obesity |
EP1937716A2 (en) * | 2005-09-08 | 2008-07-02 | Uutech Limited | Analogs of gastric inhibitory polypeptide as a treatment for age related decreased pancreatic beta cell function |
US20090170762A1 (en) * | 2005-09-08 | 2009-07-02 | Uutech Limited | Treatment of Diabetes Related Obesity |
WO2007059372A2 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-24 | St. Jude Children's Research Hospital | Use of chloroquine to treat metabolic syndrome |
MXPA05013220A (es) * | 2005-12-06 | 2007-06-05 | Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala | Composiciones farmaceuticas que comprenden sustancias antidiabeticas combinadas para su uso en diabetes mellitus tipo 2. |
ES2576258T3 (es) | 2005-12-22 | 2016-07-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparación sólida que contiene un sensibilizador de insulina |
AU2008232937B2 (en) | 2007-03-30 | 2012-09-27 | Ambrx, Inc. | Modified FGF-21 polypeptides and their uses |
JP5812318B2 (ja) | 2007-12-04 | 2015-11-11 | レメディー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 |
FR2928836B1 (fr) * | 2008-03-21 | 2011-08-26 | Servier Lab | Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif |
KR20200022525A (ko) * | 2008-12-04 | 2020-03-03 | 충시 위 | 고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용 |
US20110065756A1 (en) * | 2009-09-17 | 2011-03-17 | De Taeye Bart M | Methods and compositions for treatment of obesity-related diseases |
EP2575826B1 (en) | 2010-05-24 | 2019-07-17 | Ozstar Therapeutics Pty Ltd | Anti-diabetic compositions |
EP4282363A3 (en) | 2011-01-19 | 2024-01-10 | Fractyl Health, Inc. | Devices for the treatment of tissue |
JP2014533702A (ja) * | 2011-11-23 | 2014-12-15 | オージースター セラピューティクス プロプライアタリ リミテッド | 改良された相乗作用抗糖尿病組成物 |
CN103159651B (zh) * | 2011-12-14 | 2015-06-17 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 磺酰脲胍及其制备方法和用途 |
WO2015077571A1 (en) | 2013-11-22 | 2015-05-28 | Fractyl Laboratories, Inc. | Systems, devices and methods for the creation of a therapeutic restriction in the gastrointestinal tract |
IL296643B1 (en) | 2012-02-27 | 2024-11-01 | Fractyl Health Inc | Heat excision systems, devices and methods for tissue treatment |
WO2013159066A1 (en) | 2012-04-19 | 2013-10-24 | Fractyl Laboratories, Inc. | Tissue expansion devices, system and methods |
EP2879605A4 (en) | 2012-07-30 | 2016-04-06 | Fractyl Lab Inc | ELECTRICITY CONTROL SYSTEMS, DEVICES AND METHOD FOR TREATMENT OF TISSUE |
WO2014026055A1 (en) | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Fractyl Laboratories Inc. | Ablation systems, devices and methods for the treatment of tissue |
EP2903626A4 (en) | 2012-10-05 | 2016-10-19 | Fractyl Lab Inc | METHODS, SYSTEMS AND DEVICES FOR CARRYING OUT MULTIPLE TREATMENTS OF A PATIENT |
WO2014197632A2 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Fractyl Laboratories, Inc. | Methods, systems and devices for reducing the luminal surface area of the gastrointestinal tract |
WO2015038973A1 (en) | 2013-09-12 | 2015-03-19 | Fractyl Laboratories, Inc. | Systems, methods and devices for treatment of target tissue |
US10959774B2 (en) | 2014-03-24 | 2021-03-30 | Fractyl Laboratories, Inc. | Injectate delivery devices, systems and methods |
US11185367B2 (en) | 2014-07-16 | 2021-11-30 | Fractyl Health, Inc. | Methods and systems for treating diabetes and related diseases and disorders |
US9757535B2 (en) | 2014-07-16 | 2017-09-12 | Fractyl Laboratories, Inc. | Systems, devices and methods for performing medical procedures in the intestine |
EP3169260B1 (en) | 2014-07-16 | 2019-09-25 | Fractyl Laboratories, Inc. | System for treating diabetes and related diseases and disorders |
PE20170950A1 (es) | 2014-10-24 | 2017-07-13 | Bristol Myers Squibb Co | Polipeptidos del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (fgf-21) modificados y usos de los mismos |
CN108079000A (zh) * | 2018-02-01 | 2018-05-29 | 湖南博隽生物医药有限公司 | 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法 |
WO2021102423A1 (en) * | 2019-11-22 | 2021-05-27 | Brown University | Compositions and methods for treating, preventing or reversing age-associated inflammation and disorders |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5917052A (en) * | 1994-09-28 | 1999-06-29 | Shaman Pharmaceuticals, Inc. | Hypoglycemic agent from cryptolepis |
TW438587B (en) * | 1995-06-20 | 2001-06-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
NO318765B1 (no) * | 1995-07-03 | 2005-05-02 | Sankyo Co | Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner. |
US5859037A (en) * | 1997-02-19 | 1999-01-12 | Warner-Lambert Company | Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes |
-
1997
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-
1998
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- 1998-02-18 ZA ZA981343A patent/ZA981343B/xx unknown
- 1998-02-18 PA PA19988447401A patent/PA8447401A1/es unknown
- 1998-02-18 GT GT199800037A patent/GT199800037A/es unknown
- 1998-10-16 US US09/173,911 patent/US5972973A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-05-27 IS IS5058A patent/IS5058A/is unknown
- 1999-08-18 NO NO993982A patent/NO993982D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-08-19 BG BG103671A patent/BG103671A/xx unknown
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006126673A1 (ja) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 組み合わせによる糖尿病治療薬 |
WO2008026668A1 (fr) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Composition médicale contenant un agent d'amélioration de la résistance à l'insuline |
WO2011059053A1 (ja) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | 東レ株式会社 | 糖尿病の治療または予防薬 |
KR20120087987A (ko) * | 2009-11-13 | 2012-08-07 | 고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠 | 당뇨병의 치료 또는 예방약 |
CN102655866A (zh) * | 2009-11-13 | 2012-09-05 | 东丽株式会社 | 糖尿病的治疗或预防药 |
JP5697260B2 (ja) * | 2009-11-13 | 2015-04-08 | 東レ株式会社 | 糖尿病の治療または予防薬 |
US9492422B2 (en) | 2009-11-13 | 2016-11-15 | Toray Industries, Inc. | Therapeutic or prophylactic agent for diabetes |
KR101701943B1 (ko) | 2009-11-13 | 2017-02-02 | 도레이 카부시키가이샤 | 당뇨병의 치료 또는 예방약 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2272478A1 (en) | 1998-08-27 |
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IS5058A (is) | 1999-05-27 |
UY24893A1 (es) | 1998-07-10 |
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SV1998000010A (es) | 1999-02-02 |
NZ336002A (en) | 2002-03-28 |
AU5590898A (en) | 1998-09-09 |
TR199902033T2 (xx) | 2000-02-21 |
SK111899A3 (en) | 2000-09-12 |
NO993982L (no) | 1999-08-18 |
NO993982D0 (no) | 1999-08-18 |
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MXPA99007574A (en) | Sulfonylurea-glitazone synergistic combinations for diabetes | |
Kuznar | Clinical news updates from the 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association |
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