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WO2005105755A1 - ５－ジフルオロメトキシ－４－チオメチルピラゾール化合物の製造方法 - Google Patents

５－ジフルオロメトキシ－４－チオメチルピラゾール化合物の製造方法 Download PDF

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Publication number
WO2005105755A1
WO2005105755A1 PCT/JP2005/007847 JP2005007847W WO2005105755A1 WO 2005105755 A1 WO2005105755 A1 WO 2005105755A1 JP 2005007847 W JP2005007847 W JP 2005007847W WO 2005105755 A1 WO2005105755 A1 WO 2005105755A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
difluoromethoxy
general formula
branched
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/007847
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yukio Uchida
Original Assignee
Ihara Chemical Industry Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ihara Chemical Industry Co., Ltd. filed Critical Ihara Chemical Industry Co., Ltd.
Publication of WO2005105755A1 publication Critical patent/WO2005105755A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 5-difluoromethoxy-4 thiomethylpyrazolide conjugate.
  • the 5-difluoromethoxy-4-thiomethylpyrazole compound obtained by the present invention is useful as an intermediate for producing pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • Non-Patent Document 1 a method of reacting a 5-hydroxypyrazole compound with chlorodifluoromethane in an N, N dimethylformamide solvent in the presence of potassium hydrogen carbonate (Non-Patent Document 1), and a method in which a reaction is carried out in a mixed solvent of dioxane and water in the presence of sodium hydroxide (see Patent Document 1).
  • the 5-hydroxy-4-thiomethylpyrazole compound exists as a keto-enol tautomer, and the keto-type compound is a product obtained by adding Michael with a sulfur compound to an olefin having an electron withdrawing group.
  • Michael addition it is known that this type of Michael addition is reversible, and the sulfur compound is eliminated when the adduct is heated with a strong base (see Non-Patent Document 2).
  • a 5-difluoromethoxy-4-thiomethylvirazole compound is to be obtained from a 5-hydroxy-4-thiomethylpyrazole compound using chlorodifluoromethane under strong base conditions, for example, the reaction is carried out in an alcohol solvent. It is known that the raw material is decomposed in competition with the progress of the reaction (see Non-Patent Document 2).
  • Patent Document 1 International Publication No.W095Z19967
  • Non-patent document 1 J. Medicinal Chemis try), Vol. 43-No. 16, 2975-2981 (2000)
  • Non-Patent Document 2 Role of Sulfur Compounds in Organic Synthesis (Sankyo Shuppan Co., Ltd.), Chapter 5.5.2, pp. 171-174, (1981)
  • the present invention provides a novel method for efficiently producing a 5-difluoromethoxy-4-thiomethylpyrazole compound using chlorodifluoromethane with respect to a 5-hydroxy-4-thiomethylpyrazole compound.
  • the method of the present invention provides a novel industrial production method of 5 difluoromethoxy-4-thiomethylpyrazolide conjugate.
  • a 5-difluoromethoxy-4-thiomethylpyrazolide compound can be produced by a simple operation using a 5-hydroxy-4-thiomethylpyrazole compound and a halogenated difluoromethane as raw materials.
  • the decomposition time of raw materials and products is small, and the reaction time is greatly shortened, so that the method has high industrial utility value.
  • halogenated difluoromethane represented by the general formula (3) is reacted in the presence of di (C1-C3 alkyl) ketone or (C1-C3 alkyl) nitrile and sodium hydroxide.
  • a method for producing a 5 difluoromethoxy 4 thiomethylpyrazole compound represented by the formula: [2] The production method according to the above [1], wherein X in the general formula (2) is chlorine.
  • the present invention relates to a 5-hydroxy-4 thiomethylpyrazole compound represented by the general formula (1) and a halogenated difluoromethane represented by the general formula (2), wherein di (C1-C3 alkyl) ketone or (C1- A process for producing a 5-difluoromethoxy-4-thiomethylpyrazole compound represented by the general formula (3), characterized by reacting in the presence of (C3 alkyl) nitrile and sodium hydroxide.
  • R in the general formula (1) includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, n- A linear or branched C1-C6 alkyl group such as an xyl group; for example, a monocyclic or condensed-ring C6-C10 aromatic hydrocarbon group such as a fluor group or a naphthyl group (the aromatic hydrocarbon group is For example, halogen atoms such as bromo, chloro, fluoro, and odo; for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, n A straight-chain or branched C1-C6 alkyl group such as a hexyl group; a hydroxyl group
  • Aromatic heterocyclic group (the aromatic heterocyclic group is, for example, a halogen atom such as promo, chloro, fluoro, oxade; etc .; for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group)
  • Linear or branched C1-C6 alkyl groups such as sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group; hydroxyl group; for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, A linear or branched (C1-C6 alkoxy)-(C1-C6 alkyl) group such
  • a substituent such as a cyano group
  • a hydrofuryl group a vinyl group, a thiol group, a thianyl group, a pyrrolidinyl group, an indole group, or a piperidinyl group.
  • a heterocyclic group having 5 to 14, preferably 5 to 10 monocyclic or condensed rings having no aromaticity is, for example, a methyl group, ethyl, A linear or branched C1-C6 alkyl group such as a group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group; hydroxyl group; for example, methoxy group A straight-chain or branched C1-C6 alkoxy group such as a group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group; a straight-chain or branched C1-C6 hydride such as a hydroxymethyl group or a hydroxyethyl group; Roxyalkyl group; linear or branched (C1-C6 alkoxy) -mono (C1-C6
  • a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur nuclear atom such as a pyridylcarbyl group, a chlorocarbol group, or a furylcarbol group.
  • Having 1 to 4 at least one heteroatom and having at least one substituent such as a monocyclic or condensed ring heteroarylcarbonyl group having 5 to 14, preferably 5 to 10 atoms constituting the ring; Possess May be.
  • Attracting atomic group specifically, for example, a linear or branched C1-C6 haloalkyl group such as a difluoromethyl group and a trifluoromethyl group; a carboxyl group; for example, a methoxycarbol group, an ethoxycarbol group, and the like.
  • a straight-chain or branched (C1-C6 alkoxy) carboxy group for example, a halogen atom such as bromo, chloro, fluoro, and odo; a nitro group; a formyl group; for example, a methylcarbyl group and an ethylcarbyl group
  • a straight-chain or branched (C1-C6 alkyl) carboxy group an aminocarbon group; for example, a straight-chain or branched (C1-C6 alkyl) amino group such as a methylaminocarbon group; Linear or branched di (C1-C6 alkyl) amino carboyl groups such as nocarbol groups;
  • a group that attracts a partner force electron by an inducing effect as a substituent such as a chromophore group, an acetylethyl group, a nitrophenyl group, an acetylnaphthyl group, etc.
  • An atomic group that attracts a partner electron by an induced effect as a substituent for example, a linear or branched C1-C6 haloalkyl group exemplified as an atomic group that attracts a partner electron by an induced effect; Carboxyl group; straight-chain or branched (C1-C6 alkoxy) force rubonyl group; halogen atom; nitro group; formyl group; straight-chain or branched (C1-C6 alkyl) carboxy group; aminocarboyl group; Or one or more branched (C1-C6 alkyl) aminocarboyl groups; linear or branched di (C1-C6 alkyl) aminocarboyl groups; an atomic group such as a cyano group), a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom
  • the substituent represented by R in the general formula (1) is, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group.
  • Linear or branched C1-C6 alkyl groups such as pill, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl; phenyl, naphthyl
  • a monocyclic or condensed ring C6-C10 aromatic hydrocarbon group for example, a halogen atom such as bromo, chloro, fluoro, and odo; a methyl group and an ethyl group
  • a straight-chain or branched C1-C6 alkyl group such as n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group; hydroxy group; Linear or branched C1-C6 alkoxy group such as ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group; linear or
  • C1 ⁇ C6 A straight-chain or branched C1-C6 haloalkyl group such as a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a trifluoromethyl group; a carboxyl group; a straight-chain group such as a methoxycarbyl group and an ethoxycarbol group; Chain or branched (C1-C6 alkoxy) carboxy group; nitro group; for example, straight-chain or branched (C1-C6 alkoxy) group such as methoxycarbylmethyl group, 1-methoxycarboxyletyl group, 1 ethoxycarboleluryl group, etc.
  • Carbonyl- (C1-C6 alkyl) group may have a substituent such as a cyano group.
  • a furyl group for example, a furyl group, a benzofuryl group, a pyridyl group, a chel group, a benzochel group, an oxazolyl group, a benzoxazolyl group, a thiazolyl group, a benzothiazolyl group, an isooxazolyl group, a thiadiazolyl group, a virazyl group, and a pyrimidyl group.
  • a straight-chain or branched (C1-C6 alkoxy) mono (C1-C6 alkyl) group such as methoxymethyl group, 1-methoxyethyl group, and 1-ethoxyethyl group; for example, fluoromethyl
  • Straight-chain or branched C1 to C6 haloalkyl group such as group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group
  • carboxyl group for example, straight-chain or branched (C1-C6) group such as methoxycarbyl group, ethoxycarbol group and the like.
  • a heterocyclic group preferably having 5 to 10 monocyclic or condensed-ring aromatic groups (the heterocyclic group having no aromatic group is, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group).
  • Linear or branched C1-C6 alkyl groups such as n-, n-, sec-, t-, n-pentyl, and n-hexyl groups; hydroxyl groups; for example, methoxy, ethoxy, n-
  • a linear or branched C1-C6 alkoxy group such as a propoxy group or an isopropoxy group; for example, a linear or branched C1-C6 hydroxyalkyl group such as a hydroxymethyl group or a hydroxyethyl group; for example, a methoxymethyl group
  • a straight-chain or branched (C1-C6 alkoxy) -mono (C1-C6 alkyl) group such as a methoxyethyl group or an ethoxyxyl group; for example, a straight-chain or branched group such as a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a trifluoromethyl group; C1
  • a heterocyclic group having or not having an aromatic property can be exemplified.
  • the compound represented by the general formula (1) is a sulfide; and when n is 2, the compound represented by the general formula (1) is a sulfone. .
  • the 5-hydroxy-4 thiomethylpyrazole compound represented by the general formula (1) is a known compound. Or can be easily synthesized, for example, by reacting 5-hydroxypyrazoles with formaldehyde and sulfur conjugates as described in Reference Examples 1 to 4 below. .
  • X in the general formula (2) represents a halogen atom such as fluoro, chloro, bromo, and odo. Therefore, specific examples of the halogenated difluoromethane represented by the general formula (2) that can be used in this reaction include trifluoromethane, chlorodifluoromethane, bromodifluoromethane, and difluoroiodomethane. Preferred are chlorodifluoromethane and bromodifluoromethane. Particularly preferred are chlorodifluoromethane.
  • the halogenated difluoromethane represented by the general formula (2) is a known compound.
  • the reaction proceeds at any molar ratio of the halogenated difluoromethane represented by the general formula (2) to the 5-hydroxy-4 thiomethylpyrazole compound represented by the general formula (1).
  • the halogenated difluoromethane power represented by the general formula (2) is usually 0.1 to 10.0 mol, preferably 1.0 mol, per 1 mol of the 5-hydroxy-4-thiomethylpyrazole compound represented by the general formula (1).
  • the range is, for example, about 5.0 to 5.0 mol, and more preferably 1.3 to 2.2 mol.
  • This reaction is performed using sodium hydroxide.
  • sodium hydroxide examples include a commercially available 96% sodium hydroxide, which is good as long as it is a solid sodium hydroxide, and a bead-like 99% hydroxyl available as an industrial product. In particular, 99% sodium hydroxide is preferred.
  • the amount of sodium hydroxide used may be any amount as long as the reaction proceeds sufficiently. Among them, 1.0 to 20 mol, preferably 1.5 to 10 mol, more preferably 2.0 to 3 mol per mol of the 5-hydroxy-4 thiomethylpyrazole compound represented by the general formula (1). 0 mol range.
  • the additive acts to trap water produced as a by-product of the reaction in the reaction system as an additive. Or by coexisting sodium carbonate in the reaction system, especially scale-up In some cases, the yield can be stably increased. Further, the addition of the additive also suppresses the hydrolysis of halogenated difluoromethane, and consequently leads to a reduction in the amount of used difluoromethane.
  • the amount of the additive to be used is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 20 mol, preferably 0.1 to 1 mol of the 5-hydroxy-14-thiomethylpyrazole compound represented by the general formula (1). A sufficient effect is exhibited in a range of from about 10 to 10 mol, more preferably from 0.2 to 0.5 mol.
  • the additive acts to capture water produced as a by-product in the reaction system as the reaction progresses, and that the additive progresses.
  • the additive functions to trap water produced as a by-product in the reaction system, other than the above examples may be used in some cases, and the present invention also includes these.
  • the reaction is carried out by, for example, di (C1-C3 alkyl) ketone such as acetone or methylethylketone; or (C1-C3 alkyl) nitrile such as acetonitrile or propio-tolyl. Perform in the presence. Normally, an excess amount is used also as a solvent for the reaction so that the reaction system can be sufficiently stirred, and specifically, is usually used per 1 mol of the starting material represented by the general formula (1).
  • Di (C1-C3 alkyl) ketone and (C1-C3 alkyl) nitrile are used alone or in a solvent that does not hinder the reaction, for example, aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and benzene. Hydrogen; halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; ether solvents such as getyl ether and diisopropyl ether; and aliphatic hydrocarbons such as pentane and n-hexane can also be used.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and benzene.
  • Hydrogen halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • ether solvents such as getyl ether and diisopropyl ether
  • aliphatic hydrocarbons such as pentane and n-hexane
  • the ratio (volume ratio) is 1 or more (that is, the volume is equal to or more than that of a solvent to be mixed with an aromatic hydrocarbon or the like), and di (C1 to C3 alkyl) ketone and (C1 to C3 alkyl) nitrile are Even when used in a mixture with a solvent that does not inhibit the reaction, the amount used is within the above range (di (C1 to C3 alkyl) ketone, (C1 to C3) per mole of the starting compound represented by the general formula (1).
  • (Alkyl) nitrile is usually from 0.05 to: L01, preferably from 0.3 to 51, more preferably from 0.5 to 21. Box).
  • the total amount of the solvent may be an amount that can sufficiently stir the reaction system, and is usually 0.05 to: L01, preferably 1 mol, per mol of the starting compound represented by the general formula (1). It may be in the range of 0.5 to 21.
  • the reaction must be carried out at a reaction temperature of ⁇ 10 ° C. to 35 ° C., and preferably 0 ° C. to 10 ° C. in combination with the reaction rate.
  • reaction time of this reaction is not particularly limited, the reaction rate varies depending on the introduction rate of the halogenated difluoromethane represented by the general formula (2). Usually, the reaction is completed in 1 hour to 30 hours.
  • each component to the reactor and the reaction method are not particularly limited.
  • a base is added to the organic layer, the starting material represented by the general formula (1) is added thereto, suspended, and then the reaction is carried out by introducing halogenated difluoromethane. And a method for obtaining a product represented by the general formula (3).
  • the 5-hydroxy-4-thiomethylpyrazole compound represented by the general formula (1) and the halogenated difluoromethane represented by the general formula (2) are reacted with dihydromethane in the presence of sodium hydroxide.
  • a 5-difluoromethoxy-4 thiomethylpyrazolide conjugate represented by the general formula (3) is produced.
  • the resulting 5-difluoromethoxy-4-thiomethylpyrazoyl conjugate represented by the general formula (3) is a compound useful as an intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • Example 2 The reaction was carried out in the same manner as in Example 2 except that 99% sodium hydroxide was replaced by 99% potassium hydroxide in Example 2 (the number of moles used was the same). As a result, in the analysis one hour after the start of the blowing, only 10% of the target product was generated, the raw material had disappeared, and the remainder was a decomposition product.
  • Example 2 The reaction was carried out in the same manner as in Example 2, except that sodium hydroxide was replaced with potassium hydrogen carbonate in Example 2 (the number of moles used was the same). As a result, in the analysis 24 hours after the start of the blowing, only 1% or less of the target product was produced, and the remainder was raw material.
  • the aqueous layer was re-extracted with 20 ml of ethyl acetate, and the combined organic layer was washed successively with 10 ml of water and 10 ml of saturated saline.
  • the obtained organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off, thereby obtaining the title compound (1.2 g, yield 88%) as a pale yellow liquid.
  • the aqueous layer was re-extracted with 2 Oml of ethyl acetate, and the combined organic layers were sequentially washed with 10 ml of water and 10 ml of saturated saline.
  • the obtained organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off, thereby obtaining 2.1 g (yield: 99%) of the title compound as pale yellow crystals.
  • the obtained crystals were recrystallized from n-hexane-2 propanol and obtained as white crystals.
  • Example 8 Method for synthesizing 4 -— [(3 cyano 5 difluoromethoxy 1-ferbilazolo 4-yl) -methylsulfonyl] toluene
  • Example 9 3 — [(5 difluoromethoxy) using sodium carbonate as an additive
  • the suspension was cooled on ice, and while maintaining the temperature in the range of 5 to 15 ° C, 130 g (1.5 mol) of chlorodifluoromethane was introduced over 4 hours, and the reaction was carried out at the same temperature for 6 hours. After completion of the reaction, 1, OOO ml of water was added, and the organic layer was separated. After re-extracting the aqueous layer with 300 ml of acetonitrile, the organic layers were combined. Internal standard analysis method using gas chromatography in the organic layer As a result of calculating the reaction yield by the above, the yield was 91%.
  • a novel industrial method for producing 5-difluoromethoxy-4thiomethylpyrazolide conjugate is provided.
  • a 5-hydroxy-4-thiomethylpyrazole compound and a halogenated difluoromethane are used as raw materials to prepare a 5-difluoromethoxy-4-thiomethylpyrazolide conjugate by a simple operation.

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Abstract

　５－ジフルオロメトキシキシ－４－チオメチルピラゾール化合物を簡便に、且つ収率良く製造する方法の提供。 　一般式（１） （式中、Ｒ１は、アルキル基等を、Ｒ２は電子吸引性基を、Ｒ３はアルキル基等を、ｎは０又は２を示す。）で表される５－ヒドロキシ－４－チオメチルピラゾール化合物と、一般式（２） （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハロゲン化ジフルオロメタンを、ジアルキルケトン又はアルキルニトリル、及び水酸化ナトリウムの存在下で反応させる事を特徴とする、一般式（３） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記と同じ意味を示す。）で表される５－ジフルオロメトキシ－４－チオメチルピラゾール化合物の製造方法。 　目的物を簡便な操作で製造できる。更に、本発明方法では原料や生成物の分解が少なく、反応時間も大幅に短縮されることから、工業的な利用価値が高い。

Description

明 細 書
5 -ジフルォロメトキシ _ 4 _チオメチルピラゾールイ匕合物の製造方法 技術分野
[0001] 本発明は 5 ジフルォロメトキシー4 チオメチルピラゾールイ匕合物の製造方法に 関するものである。
背景技術
[0002] 本発明によって得られる 5 ジフルォロメトキシー 4ーチオメチルピラゾール化合物 は医薬及び農薬の製造中間体として有用である。
[0003] 5 ジフルォロメトキシピラゾール化合物を得る方法として、例えば、 5 ヒドロキシピ ラゾール化合物とクロロジフルォロメタンを N, N ジメチルホルムアミド溶媒中、炭酸 水素カリウムの存在下で反応させる方法 (非特許文献 1参照）、ジォキサンと水の混 合溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下で反応させる方法 (特許文献 1参照）が知られ ている。
[0004] しかしながら、 5—ヒドロキシ一 4—チオメチルピラゾール化合物に対して、クロロジフ ルォロメタンを用いて 5—ジフルォロメトキシ 4 チオメチルピラゾール化合物を得 る方法に関しては、知られていない。
[0005] 一方、 5 ヒドロキシー 4ーチオメチルピラゾール化合物は、ケトーエノール互変異 性体として存在し、ケト型化合物は、電子吸引基を持つォレフィンへの、硫黄化合物 のマイケル付カ卩生成物であると理解できる力 一般に、この種のマイケル付加は可逆 的であり、付加物を強塩基とともに加熱すると硫黄化合物が脱離することが知られて いる（非特許文献 2参照)。また、強塩基条件下、クロロジフルォロメタンを用いて、 5 ーヒドロキシ 4 チオメチルピラゾール化合物から 5—ジフルォロメトキシ 4 チォ メチルビラゾール化合物を得ようとする場合、例えば、アルコール溶媒中で反応する と、反応の進行と競争して、原料の分解が起こることが知られている (非特許文献 2参 照)。
[0006] 特許文献 1 :国際公開公報 W095Z19967
非特許文献 1 :ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー (J. Medicinal Chemis try)、第 43卷— 16号、 2975— 2981頁（2000年）
非特許文献 2 :有機合成における硫黄化合物の役割 (三共出版株式会社)、 5. 5. 2 章、 171— 174頁、（1981年）
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明は、 5 ヒドロキシー4ーチオメチルピラゾール化合物に対してクロロジフル ォロメタンを用いて 5—ジフルォロメトキシ 4—チオメチルピラゾール化合物を効率 よく製造する新規な方法を提供する。
課題を解決するための手段
[0008] 上記のような状況に鑑み、本発明者は、 5 ジフルォロメトキシー 4ーチオメチルピ ラゾール化合物を製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、意外にも、 5—ヒド 口キシー 4ーチオメチルピラゾール化合物とハロゲン化ジフルォロメタンを、塩基とし て水酸ィ匕ナトリウムを用い、炭素数 1乃至 3 (以下、炭素数については、例えば炭素数 1乃至 3の場合には、これを「C1〜C3」のように略記する。）のジ（C1〜C3アルキル） ケトン又は（C1〜C3アルキル)二トリルの存在下に反応させることによって、上記課題 を解決できることを見出した。この知見に基づき本発明を完成するに至った。
発明の効果
[0009] 本発明方法により、 5 ジフルォロメトキシー4ーチオメチルピラゾールイ匕合物の新 規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、原料として、 5—ヒドロキシ 4ーチオメチルピラゾール化合物とハロゲン化ジフルォロメタンを用いて 5—ジフル ォロメトキシ— 4—チォメチルピラゾールイ匕合物を簡便な操作で製造できる。更に、本 発明方法では原料や生成物の分解が少なぐ反応時間も大幅に短縮されることから 、工業的な利用価値が高い。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、下記〔1〕乃至〔4〕項に記載の発明により前記課題を解決したものである [0011] 〔1〕一般式 (1)
[0012]
Figure imgf000005_0001
[0013] (式中、 は、アルキル基、置換基を有しても良い芳香族炭化水素基又は置換基を 有しても良い複素環基を示し、 Rは電子吸引性基を示し、 Rはアルキル基、置換基
2 3
を有しても良い芳香族炭化水素基又は置換基を有しても良い複素環基を示し、 nは 0 又は 2を示す。 )
[0014] で表される 5 ヒドロキシー 4ーチオメチルピラゾール化合物と、一般式（2)
[0015] [化 2]
CH F2X (2)
[0016] (式中、 Xはハロゲン原子を示す。 )
で表されるハロゲン化ジフルォロメタンを、ジ（C1〜C3アルキル）ケトン又は（C1〜C 3アルキル)二トリル、及び水酸化ナトリウムの存在下で反応させる事を特徴とする、一 般式 (3)
[0017] [化 3]
Figure imgf000005_0002
(式中、 R、 R、 R及び nは前記と同じ意味を示す。 )
1 2 3
で表される 5 ジフルォロメトキシ 4 チオメチルピラゾール化合物の製造方法。 〔2〕一般式 (2)中の Xが、塩素である上記〔1〕に記載の製造方法。
〔3〕nが 0である、上記〔1〕又は〔2〕に記載の製造方法。
〔4〕 nが 2である上記〔1〕又は〔2〕に記載の製造方法。
〔5〕反応を、水を捕捉する働きのある添加剤の存在下で行う、上記〔1〕乃至〔4〕のい ずれか 1項に記載の製造方法。
〔6〕水を捕捉する働きのある添加剤が無水硫酸ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、及び炭 酸ナトリウム力もなる群より選ばれる少なくとも 1種である、上記〔5〕項に記載の製造方 法。
[0019] 以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、一般式（ 1 )で表される 5 ヒドロキシ 4 チオメチルピラゾール化合物 と、一般式（2)で表されるハロゲン化ジフルォロメタンとを、ジ（C1〜C3アルキル）ケト ン又は（C1〜C3アルキル)二トリル、及び水酸化ナトリウムの存在下で反応させること を特徴とする、一般式（ 3)で表される 5—ジフルォロメトキシ 4 チォメチルピラゾー ル化合物の製造方法である。
[0020] まず、本発明方法の原料として用いる、一般式（1)で表される原料ィ匕合物について 説明する。
[0021] 一般式（1)中の Rとしては、例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロ ピル基、 n ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシ ル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル基;例えばフ -ル基、ナフチル基等の 、単環又は縮合環の C6〜C10芳香族炭化水素基 (該芳香族炭化水素基は、例え ば、ブロモ、クロ口、フルォロ、ョ―ド等のハロゲン原子；例えば、メチル基、ェチル基 、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、 n ペンチル基、 n—へキシル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル基；ヒドロキシ ル基;例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直 鎖又は分岐 C1〜C6アルコキシ基;例えば、メトキシメチル基、 1ーメトキシェチル基、 1 エトキシェチル基等の、直鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ）一（C1〜C6アルキ ル）基；例えば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基等の、 直鎖又は分岐 C1〜C6ハロアルキル基;カルボキシル基；例えば、メトキシカルボ- ル基、エトキシカルボ-ル基等の、直鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ）カルボ-ル 基；ニトロ基；例えば、メトキシカルボ-ルメチル基、 1ーメトキシカルボ-ルェチル基、 1 エトキシカルボ-ルェチル基等の、直鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ）カルボ 二ルー（C1〜C6アルキル）基；シァノ基等の置換基を有していても良い。 )；例えばフ リル基、ベンゾフリル基、ピリジル基、チェ-ル基、ベンゾチェ-ル基、ォキザゾリル基 、ベンゾォキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソォキサゾリル基、チ アジアゾリル基、ビラジル基、ピリミジ -ル基、インドリル基、キノリニル基、ピラゾリル基 、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、トリァゾリル基、トリアジニル基等に代表される
、窒素原子、酸素原子、硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1つを異項原子として 1乃 至 4個有する、環を構成する原子数が 5乃至 14、好ましくは 5乃至 10の単環又は縮 合環の芳香族複素環基 (該芳香族複素環基は、例えば、プロモ、クロ口、フルォロ、ョ ード等のハロゲン原子；例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル 基、 n ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基 等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル基;ヒドロキシル基;例えば、メトキシ基、ェトキ シ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルコキシ 基;例えば、メトキシメチル基、 1ーメトキシェチル基、 1 エトキシェチル基等の、直 鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ）一（C1〜C6アルキル）基；例えば、フルォロメチル 基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6ハロアル キル基；カルボキシル基；例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基等の、 直鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ)カルボ-ル基；ニトロ基；例えば、メトキシカルボ -ルメチル基、 1ーメトキシカルボ-ルェチル基、 1 エトキシカルボ-ルェチル基等 の、直鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ）カルボ-ルー（C1〜C6アルキル）基；シァノ 基等の置換基を有していても良い。）や、例えばヒドロフリル基、ビラ-ル基、チオラ- ル基、チアニル基、ピロリジニル基、インドリ-ル基、ピペリジニル基、イミダゾリジニル 基、ピペラジニル基等に代表される、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる 少なくとも 1つを異項原子として 1乃至 4個有する、環を構成する原子数が 5乃至 14、 好ましくは 5乃至 10の単環又は縮合環の芳香族性を有しな 、複素環基 (該芳香族性 を有しない複素環基は、例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル 基、 n ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基 等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル基;ヒドロキシル基;例えば、メトキシ基、ェトキ シ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルコキシ 基;例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6ヒド ロキシアルキル基;例えば、メトキシメチル基、メトキシェチル基、エトキシェチル基等 の、直鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ）一（C1〜C6アルキル）基；例えば、フルォロ メチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6ハ 口アルキル基;カルボキシル基、又はそのナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のァ ルカリ金属塩やカルシウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩 に代表される、カルボキシル基の金属塩；例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカ ルポ-ル基等の、直鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ)カルボ-ル基；例えば、ブロ モ、クロ口、フルォロ、ョ―ド等のハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；例えば、メチルアミ ノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基等の、直鎖又は分岐のモノ 又はジ（C1〜C6アルキル）アミノ基；例えば、ァセチルァミノ基、プロピオ-ルァミノ基 、ブチリルァミノ基等の、直鎖又は分岐 (C1〜C6アルキル)カルボニルァミノ基;シァ ノ基；ホルミル基；例えば、メチルカルボ-ル基、ェチルカルボ-ル基等の、直鎖又は 分岐（C1〜C6アルキル)カルボ-ル基；例えばベンゾィル基、ナフトイル基等の、環 を構成する原子数が 6乃至 14、好ましくは 6乃至 10のァリールカルボ-ル基；例えば ピリジルカルボ-ル基、チェ-ルカルポ-ル基、フリルカルボ-ル基等の、窒素原子 、酸素原子、硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1つを異項原子として 1乃至 4個有する 、環を構成する原子数が 5乃至 14、好ましくは 5乃至 10の単環又は縮合環のへテロ ァリールカルボニル基等の置換基を 1以上有していても良い。）を包含する、芳香族 性を有するか又は有しな 、、複素環基等を例示することができる。
一般式（1)中の Rで表される電子吸引性基とは、誘起効果により相手から電子を
2
引きつける原子団を意味し、具体的には、例えば、ジフルォロメチル基、トリフルォロ メチル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6ハロアルキル基;カルボキシル基;例えば、メト キシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基等の、直鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ） カルボ-ル基；例えば、ブロモ、クロ口、フルォロ、ョード等のハロゲン原子；ニトロ基； ホルミル基；例えば、メチルカルボ-ル基、ェチルカルボ-ル基等の、直鎖又は分岐 (C 1〜C6アルキル）カルボ-ル基；ァミノカルボ-ル基；例えばメチルァミノカルボ- ル基等の直鎖又は分岐 (C1〜C6アルキル)ァミノカルボニル基;例えばジメチルアミ ノカルボ-ル基等の、直鎖又は分岐ジ（C1〜C6アルキル）ァミノカルボ-ル基；シァ ノ基；例えばクロ口フエ-ル基、ァセチルフエ-ル基、ニトロフエ-ル基、ァセチルナフ チル基等に代表される、置換基として誘起効果により相手力 電子を引きつける原子 団（例えば、ここまでに誘起効果により相手力 電子を引きつける原子団として例示し た、直鎖又は分岐 C 1〜C6ハロアルキル基；カルボキシル基；直鎖又は分岐（C 1〜C 6アルコキシ)カルボ-ル基；ハロゲン原子；ニトロ基；ホルミル基；直鎖又は分岐（C1 〜C6アルキル）カルボ-ル基；ァミノカルボ-ル基；直鎖又は分岐（C1〜C6アルキ ル）ァミノカルボ-ル基；直鎖又は分岐ジ（C1〜C6アルキル）ァミノカルボ-ル基；シ ァノ基等の原子団）を 1以上有する、単環又は縮合環の C6〜C10芳香族炭化水素 基;シァノピリジル基、クロ口チェ-ル基、ニトロフリル基、ホルミルピリジル基等に代表 される、置換基として誘起効果により相手力 電子を引きつける原子団（例えば、ここ までに誘起効果により相手力 電子を引きつける原子団として例示した、直鎖又は分 岐 C 1〜C6ハロアルキル基；カルボキシル基；直鎖又は分岐（C 1〜C6アルコキシ）力 ルボニル基；ハロゲン原子；ニトロ基；ホルミル基；直鎖又は分岐（C 1〜C6アルキル） カルボ-ル基；ァミノカルボ-ル基；直鎖又は分岐（C1〜C6アルキル）ァミノカルボ- ル基；直鎖又は分岐ジ (C 1〜C6アルキル)ァミノカルボ-ル基；シァノ基等の原子団 )を 1以上有する、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つを異項 原子として 1乃至 4個有する、環を構成する原子数が 5乃至 14、好ましくは 5乃至 10 の単環又は縮合環の芳香族複素環基等を例示することができる。
また、一般式（1)中の Rで表される置換基は、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プ
3
口ピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 sec ブチル基、 t—ブチル基、 n—ペンチ ル基、 n—へキシル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル基;フエニル基、ナフチ ル基等の、単環又は縮合環の C6〜C10芳香族炭化水素基 (該芳香族炭化水素基 は、例えば、ブロモ、クロ口、フルォロ、ョード等のハロゲン原子；例えば、メチル基、ェ チル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル 基、 n ペンチル基、 n—へキシル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル基；ヒドロ キシル基;例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、 直鎖又は分岐 C1〜C6アルコキシ基;例えば、メトキシメチル基、 1ーメトキシェチル 基、 1 エトキシェチル基等の、直鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ）一（C1〜C6ァ ルキル）基；例えば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基等 の、直鎖又は分岐 C1〜C6ハロアルキル基；カルボキシル基；例えば、メトキシカルボ -ル基、エトキシカルボ-ル基等の、直鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ）カルボ- ル基；ニトロ基；例えば、メトキシカルボ-ルメチル基、 1ーメトキシカルボ-ルェチル 基、 1 エトキシカルボ-ルェチル基等の、直鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ)カル ボニル—（C1〜C6アルキル）基；シァノ基等の置換基を有していても良い。 )；例えば フリル基、ベンゾフリル基、ピリジル基、チェ-ル基、ベンゾチェ-ル基、ォキザゾリル 基、ベンゾォキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソォキサゾリル基、 チアジアゾリル基、ビラジル基、ピリミジ -ル基、インドリル基、キノリニル基、ピラゾリル 基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、トリァゾリル基、トリアジニル基等に代表され る、窒素原子、酸素原子、硫黄原子力も選ばれる少なくとも 1つを異項原子として 1乃 至 4個有する、環を構成する原子数が 5乃至 14、好ましくは 5乃至 10の単環又は縮 合環の芳香族複素環基 (該芳香族複素環基は、例えば、プロモ、クロ口、フルォロ、ョ ード等のハロゲン原子；例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル 基、 n ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基 等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル基;ヒドロキシル基;例えば、メトキシ基、ェトキ シ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルコキシ 基;例えば、メトキシメチル基、 1ーメトキシェチル基、 1 エトキシェチル基等の、直 鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ）一（C1〜C6アルキル）基；例えば、フルォロメチル 基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6ハロアル キル基；カルボキシル基；例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基等の、 直鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ)カルボ-ル基；ニトロ基；例えば、メトキシカルボ -ルメチル基、 1ーメトキシカルボ-ルェチル基、 1 エトキシカルボ-ルェチル基等 の、直鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ）カルボ-ルー（C1〜C6アルキル）基；シァノ 基等の置換基を有していても良い。）や、例えばヒドロフリル基、ビラ-ル基、チオラ- ル基、チアニル基、ピロリジニル基、インドリ-ル基、ピペリジニル基、イミダゾリジニル 基、ピペラジニル基等に代表される、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる 少なくとも 1つを異項原子として 1乃至 4個有する、環を構成する原子数が 5乃至 14、 好ましくは 5乃至 10の単環又は縮合環の芳香族性を有しな 、複素環基 (該芳香族性 を有しない複素環基は、例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル 基、 n ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基 等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル基;ヒドロキシル基;例えば、メトキシ基、ェトキ シ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルコキシ 基;例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6ヒド ロキシアルキル基;例えば、メトキシメチル基、メトキシェチル基、エトキシェチル基等 の、直鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ）一（C1〜C6アルキル）基；例えば、フルォロ メチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6ハ 口アルキル基;カルボキシル基、又はそのナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のァ ルカリ金属塩やカルシウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩 に代表される、カルボキシル基の金属塩；例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカ ルポ-ル基等の、直鎖又は分岐（C1〜C6アルコキシ)カルボ-ル基；例えば、ブロ モ、クロ口、フルォロ、ョ―ド等のハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；例えば、メチルアミ ノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基等の、直鎖又は分岐のモノ 又はジ（C1〜C6アルキル）アミノ基；例えば、ァセチルァミノ基、プロピオ-ルァミノ基 、ブチリルァミノ基等の、直鎖又は分岐 (C1〜C6アルキル)カルボニルァミノ基;シァ ノ基；ホルミル基；例えば、メチルカルボ-ル基、ェチルカルボ-ル基等の、直鎖又は 分岐（C1〜C6アルキル)カルボ-ル基；例えばベンゾィル基、ナフトイル基等の、環 を構成する原子数が 6乃至 14、好ましくは 6乃至 10のァリールカルボ-ル基；例えば ピリジルカルボ-ル基、チェ-ルカルポ-ル基、フリルカルボ-ル基等の、窒素原子 、酸素原子、硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1つを異項原子として 1乃至 4個有する 、環を構成する原子数が 5乃至 14、好ましくは 5乃至 10の単環又は縮合環のへテロ ァリールカルボニル基等の置換基を 1以上有していても良い。）を包含する、芳香族 性を有するか又は有しな 、、複素環基等を例示することができる。
一般式（1)中の nが 0の場合は一般式（1)で表される化合物はスルフイド類であり、 nが 2の場合は一般式（1)で表される化合物はスルホン類である。
一般式（ 1 )で表される 5 ヒドロキシー 4 チオメチルピラゾール化合物は公知の化 合物であるか、あるいは、例えば後記参考例 1〜4に記す様に、 5 ヒドロキシピラゾ ール類とホルムアルデヒド及び硫黄ィ匕合物との反応により、容易に合成することが可 能である。
[0025] 続、て、一般式（2)で表されるハロゲンィ匕ジフルォロメタンにっ 、て説明する。
一般式（2)中の Xは、フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード等のハロゲン原子を示す。 従って、当反応に使用できる一般式（2)で表されるハロゲンィ匕ジフルォロメタンとし ては、具体的にはトリフルォロメタン、クロロジフルォロメタン、ブロモジフルォロメタン 、ジフルォロヨ一ドメタンを例示できる。好ましくはクロロジフルォロメタン、ブロモジフ ルォロメタンを挙げることができるのであり、特に好ましくはクロロジフルォロメタンを挙 げることができる。
[0026] これらの一般式（2)で表されるハロゲンィ匕ジフルォロメタンは公知化合物である。
当反応における、一般式（2)で表されるハロゲンィ匕ジフルォロメタンの使用モル比 は、一般式（ 1 )で表される 5 ヒドロキシ 4 チオメチルピラゾール化合物に対して 如何なるモル比でも反応が進行する。なかでも、一般式（1)で表される 5 ヒドロキシ 4ーチオメチルピラゾール化合物 1モルに対して、一般式（2)で表されるハロゲン 化ジフルォロメタン力 通常 0.1〜10.0モル、好ましくは 1. 0〜5. 0モル、更に好まし くは 1.3〜2.2モルの範囲を例示できる。
[0027] 当反応は水酸ィ匕ナトリウムを用いて行なう。当反応に用いうる水酸ィ匕ナトリウムとして は、固体状の水酸ィ匕ナトリウムであれば良ぐ市販の 96%水酸ィ匕ナトリウムや、工業 品として入手可能なビーズ状の 99%水酸ィ匕ナトリウムが好ましぐ特に 99%水酸ィ匕 ナトリウムが好ましい。
[0028] 水酸ィ匕ナトリウムの使用量は、反応が充分に進行する量であれば何れでもよい。な かでも、一般式（ 1 )で表される 5 ヒドロキシ 4 チオメチルピラゾール化合物 1モ ルに対して 1. 0〜20モル、好ましくは 1. 5〜10モル、より好ましくは 2. 0〜3. 0モル の範囲を例示できる。
当反応においては、添加剤として、反応の進行に伴い副生する水を反応系内で捕 捉するような働きをしているものと推測される、無水硫酸ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、 及び Z又は炭酸ナトリウムを反応系内に共存させることにより、特にスケールアップし た際に収率を安定して高いものとすることができる場合がある。さらに、該添加剤を添 加することにより、ハロゲンィ匕ジフルォロメタンの加水分解も抑制され、結果的に、ノヽ ロゲン化ジフルォロメタンの使用量を削減することにも繋がる。添加剤の使用量は、 特に限定されないが、一般式（1)で表される 5—ヒドロキシ一 4—チォメチルピラゾー ル化合物 1モルに対して 0. 01〜20モル、好ましくは 0. 1〜10モル、より好ましくは 0 . 2〜0. 5モルの範囲で十分な効果を発揮する。発明者の観察力 は、該添加剤は 、反応の進行に伴 、副生する水を反応系内で捕捉するような働きをして 、るものと推 測されるものであり、反応の進行に伴い副生する水を反応系内で捕捉するような働き をするものであれば上記例示以外のものでも使用できる場合があり、本発明はこれら をも包含する。
[0029] 当反応は、例えば、アセトン、メチルェチルケトン等の、ジ（C1〜C3アルキル）ケト ン；または、例えば、ァセトニトリル、プロピオ-トリル等の、（C1〜C3アルキル）二トリ ルの存在下で実施する。通常は、反応の溶媒を兼ねて、反応系の攪拌が充分にでき るように過剰量を用い、具体的には一般式（1)で表される原料ィ匕合物 1モルに対して 通常 0. 05〜： L01、好ましくは 0. 3〜51、より好ましくは 0. 5〜21の範囲であれば良い
[0030] ジ（C1〜C3アルキル）ケトン、（C1〜C3アルキル）二トリルは、単独で用いる力、あ るいは反応を阻害しない溶媒、例えば、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン等の芳香 族炭化水素；ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素；ジェチル エーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；ペンタン、 n—へキサン等 の脂肪族炭化水素等に混合して用いることもできる。但し、ジ (C1〜C3アルキル)ケ トン又は（C1〜C3アルキル)二トリルの混合比率を極端に下げることは、反応速度の 低下を伴うため好ましくなぐ芳香族炭化水素等の混合する溶媒に対する混合比率（ 容量比)が 1以上 (すなわち芳香族炭化水素等の混合する溶媒と等容量以上)である ことが好ましぐジ（C1〜C3アルキル）ケトン、（C1〜C3アルキル）二トリルを、反応を 阻害しない溶媒と混合して使用する場合でも、その使用量は上記範囲 (一般式 (1) で表される原料化合物 1モルに対してジ（C1〜C3アルキル）ケトン、 （C1〜C3アル キル）二トリルが通常 0. 05〜： L01、好ましくは 0. 3〜51、より好ましくは 0. 5〜21の範 囲）となるようにする。
[0031] 全溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であれば良いが、一般式（1) で表される原料化合物 1モルに対して通常 0. 05〜： L01、好ましくは 0. 5〜21の範囲 であれば良い。
当反応の反応温度は、—10°C〜35°Cで行う必要があり、反応速度との兼ね合い 力も 0°C〜10°Cが好ましい。
当反応の反応時間は特に制限されないが、反応速度は、一般式 (2)で表されるハ ロゲン化ジフルォロメタンの導入速度により変化する。通常は 1時間〜 30時間で反応 は完結する。
[0032] 反応器への各成分の添加順序及び反応方法は特に制限されない。好適な例とし ては有機層中に塩基を加え、これに一般式（1)で表される原料ィ匕合物を加えて懸濁 させ、次いで、ハロゲンィ匕ジフルォロメタンを導入することにより反応を行い、一般式（ 3)で表される生成物を得る方法が挙げられる。
[0033] 当反応によれば、一般式（1)で表される 5 ヒドロキシー 4ーチオメチルピラゾール 化合物と、一般式（2)で表されるハロゲンィ匕ジフルォロメタンとを、水酸化ナトリウム存 在下、ジ（C1〜C3アルキル）ケトン又は（C1〜C3アルキル）二トリルを用いることで、 一般式（3)で表される 5—ジフルォロメトキシー 4 チオメチルピラゾールイ匕合物が生 成する。得られる一般式（3)で表される 5 -ジフルォロメトキシ— 4—チオメチルピラゾ 一ルイ匕合物は、医薬、農薬の中間体として有用な化合物である。
実施例
[0034] 次に、参考例及び実施例を挙げて本発明の製造方法を具体的に説明するが、本 発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
[0035] (参考例 1) 3 - [ (5 ヒドロキシ一 1—メチル一 3 -トリフルォロメチルピラゾ口一 4—ィ ル）ーメチルチオ] 4, 5—ジヒドロー 5, 5—ジメチルイソォキサゾールの合成
5 ヒドロキシ一 1—メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 1. 7g (10mmol)と水 酸ィ匕ナトリウム 1. 6g (40mmol)を水 10mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しなが ら、 35%ホルムアルデヒド水溶液（35%ホルマリン溶液） 1. 7g (20mmol)を滴下し、 同温で 1時間攪拌した。これに、 [5, 5 ジメチル (4, 5 ジヒドロイソォキサゾ口一 3 ーィル)]チォカルボキサミジン塩酸塩 2. lg(lOmmol)の水 10ml溶液を室温で滴下 し、 2時間攪拌した。反応後、 35%塩酸 5. Og(50mmol)を滴下した。析出した結晶 を吸引ろ過後、水 5mlで 2回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥することにより、表題ィ匕 合物 2.5g (収率 80.1%)を淡黄色結晶として得た。得られた結晶は、 n—へキサン Z2—プロパノール混合溶媒力も再結晶でき、白色結晶として得た。
[0036] H—NMR値（300MHz, MeOH— d4)： σ =4.88 (br, 1H), 4.08 (s, 2H), 3 .64 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 1.39(s, 6H)ppm
LC-MS(EI) :m/z = 309(M+), 177 (base)
融点： 115— 116°C
[0037] (参考例 2) 5 ヒドロキシー 1ーメチルー 4ーメチルチオメチルー 3 トリフルォロメチ ルピラゾールの合成
5 ヒドロキシ一 1—メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 1.7g(10mmol)と水 酸化ナトリウム 0.6g(15mmol)を水 10mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しなが ら、 35%ホルムアルデヒド水溶液（35%ホルマリン溶液） 1.7g(20mmol)を滴下し、 同温で 1時間攪拌した。これに、 10%ナトリウムチォメトキシド水溶液 7. lgdOmmol )を室温で滴下し、 6時間攪拌した。反応後、 35%塩酸 5. Og(50mmol)を滴下した 。析出した結晶を吸引ろ過後、水 5mlで 2回洗浄した。温風乾燥機にて乾燥すること により、表題ィ匕合物 1.6g (収率 72.7%)を淡黄色結晶として得た。得られた結晶は 、水一メタノール力も再結晶でき、白色結晶として得た。
[0038] H—NMR値（300MHz, MeOH— d4)： σ =4.86 (br, 1H), 3.64 (s, 3H), 3 .56 (s, 2H), 2.02 (s, 3H)ppm
LC-MS(EI) :m/z = 226(M+), 179 (base)
融点： 123— 124°C
[0039] (参考例 3) 4 - [ (5—ヒドロキシ一 1—メチル一 3 -トリフルォロメチルピラゾ口一 4—ィ ル）ーメチルスルホニル]トルエンの合成
5 ヒドロキシ一 1—メチル 3 トリフルォロメチルピラゾール 8.3g(50mmol)と水 酸化ナトリウム 3. Og(75mmol)を水 50mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しなが ら、 35%ホルムアルデヒド水溶液（35%ホルマリン溶液） 8.5g(100mmol)を滴下し 、同温で 1時間攪拌した。これに、 p トルエンスルフィン酸ナトリウム 9. Og(50mmol )を室温で投入し、 2時間攪拌した。反応後、 35%塩酸 25. Og(250mmol)を滴下し た。さらに水 100mlを加え、析出した結晶を吸引ろ過後、水 20mlで 2回洗浄した。温 風乾燥機にて乾燥することにより、表題ィ匕合物 14. Og (収率 83.8%)を白色結晶と して得た。
[0040] 'H-NMRfg (300MHz, MeOH— d4)： σ =7.62(d;J = 8.4Hz, 2Η) , 7.39( d;J = 8.4Hz, 2Η), 4.85 (br, 1Η), 4.32(s, 2Η), 3.63 (s, 3Η), 2.44 (s, 3 H)ppm
LC-MS(EI) :m/z = 334(M+), 179 (base)
融点： 135°C
[0041] (参考例 4)4— [(3 シァノ 5 ヒドロキシ一 1—フエ-ルビラゾ口一 4—ィル）一メチ ルスルホニル]トルエンの合成
3 -シァノ 5 ヒドロキシ 1 フエ-ルビラゾール 1.8g (lOmmol)と水酸化ナト リウム 0.6g(15mmol)を水 10mlに溶解した。この溶液を室温で攪拌しながら、 35% ホルムアルデヒド水溶液（35%ホルマリン溶液） 1.7g(20mmol)を滴下し、同温で 1 時間攪拌した。これに、 p トルエンスルフィン酸ナトリウム 1.8g(10mmol)を室温で 投入し、 2時間攪拌した。反応後、 35%塩酸 5. Og(50mmol)を滴下した。さらに水 2 Omlを加え、析出した結晶を吸引ろ過後、水 20mlで 2回洗浄した。温風乾燥機にて 乾燥することにより、表題ィ匕合物 3. Og (収率 85.7%)を淡黄色結晶として得た。
[0042] H—NMR値（300MHz, MeOH— d4)： σ =7.4— 7.7(m;9H), 4.86 (s, 1H ), 4.40 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)ppm
LC-MS(EI) :m/z = 353(M+), 197 (base)
融点： 214°C
[0043] 実施例 1 : 3— [ (5 ジフルォロメトキシ 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾロ
4 ィル）ーメチルチオ] 4, 5—ジヒドロ一 5, 5—ジメチルイソォキサゾールの合 成
ァセトニトリル 100mlに、参考例 1により合成した 3— [(5 ヒドロキシ一 1—フエ-ル —3—トリフルォロメチルピラゾ口一 4—ィル）一メチルチオ]— 4, 5—ジヒドロ一 5, 5 —ジメチルイソォキサゾール 33. 2g (純度 93. 3%, 0. lmol)と 99%水酸化ナトリウ ム 12. Og (0. 3mol)を添カ卩し、室温で 1時間攪拌した。この懸濁液を氷冷し、 5〜15 °Cの範囲内を保ちながら、クロロジフルォロメタン 17. 3g (0. 2mol)を 4時間かけて導 入し、同温度範囲内で 5時間反応した。反応終了後、トルエン 100ml、水 50ml及び 35%塩酸 10mlを加え、有機層を分取した。水層をトルエン 50mlで再抽出した後、 合わせた有機層を水 50ml、飽和食塩水 20mlで順次洗浄した。得られた有機層を 硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を留去することにより、表題ィ匕合物 38. Og (純度 85 %,純分収率 90%)を赤褐色の液体として得た。これを、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（展開溶媒; n—へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)で精製し、表題ィ匕合物 22. 6g を白色結晶として得た。
[0044] 'H-NMRfg (300MHz, CDC1 )： σ =6. 72 (t;J = 72Hz, 1H) , 4. 17 (s, 2H
3
) , 3. 80 (s, 3H) , 2. 77 (s, 2H) , 1. 40 (s, 6H)
GC-MS (EI) :m/z = 359 (M+) , 179 (base)
融点： 47— 48°C
[0045] 以下の実施例 2〜5においては、実施例 1で得られたィ匕合物を標品として用いた内 部標準分析法 (内部標準; n—ォクチルベンゼン)で収率を算出した。
[0046] 実施例 2 : 3— [ (5—ジフルォロメトキシー1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾロ
4 ィル）ーメチルチオ] 4, 5—ジヒドロ一 5, 5—ジメチルイソォキサゾールの収 率確認
ァセトニトリル 20mlに、 n-ォクチルベンゼン 0. lg (内部標準物質）、参考例 1により 合成した 3— [ (5 ヒドロキシ 1 フエニル一 3 -トリフルォロメチルピラゾ口一 4 ィ ル）ーメチルチオ] 4, 5 ジヒドロ一 5, 5 ジメチルイソォキサゾール 1. 7g (純度 9 3. 3%, 0. Olmol)及び 99%水酸ィ匕ナトリウム 1. 2g (0. 3mol)を添加し、室温で 1 時間攪拌した。この懸濁液を氷冷し、 0〜10°Cの範囲内を保ちながら、過剰量のクロ ロジフルォロメタンをバルーンを用いて導入した。吹き込み開始から、 1時間後、反応 液をサンプリングして、ガスクロマトグラフィーを用いた内部標準分析法にて反応収率 を算出した結果、収率は 89%であった。
[0047] 実施例 3〜5及び比較例 1〜9 実施例 2と同様の操作にて、各種溶媒中（総量は 20ml)で反応を行った。結果を（ 表 1)に纏めた。比較例に示す反応においては、何れも相関移動触媒として、テトラ ブチルアンモ -ゥムブロマイド 0. 05gを添加した。なお、（表 1)中の溶媒の項におけ る「v:v」は容量比を示す。
[0048] [表 1]
Figure imgf000018_0001
[0049] (比較例 10)
実施例 2の 99%水酸ィ匕ナトリウムを 99%水酸ィ匕カリウムに置き換えた以外は (使用 モル数は同じ）、実施例 2と同様の操作で反応を行った。結果、吹き込み開始から 1 時間後の分析において、目的物は 10%の生成のみで、原料も消失しており、残りは 分解物であった。
[0050] (比較例 11)
実施例 2の水酸ィ匕ナトリウムを炭酸水素カリウムに置き換えた以外は (使用モル数 は同じ)、実施例 2と同様の操作で反応を行った。結果、吹き込み開始から 24時間後 の分析において、目的物は 1%以下の生成のみで、残りは原料であった。
[0051] 実施例 6： 5—ジフルォロメトキシー 1ーメチルー 4ーメチルチオメチルー 3—トリフルォ ロメチルピラゾールの合成法
ァセトニトリル 10mlに、参考例 2により合成した 5 ヒドロキシ一 1—メチル 4—メチ ルチオメチル—3 トリフルォロメチルピラゾール 1.2g(5mmol)と 99%水酸化ナトリ ゥム 0.6g(15mmol)を添カ卩し、室温で 1時間攪拌した。この懸濁液を氷冷し、 0〜10 °Cの範囲内を保ちながら、過剰量のクロロジフルォロメタンをバルーンを用いて導入 した。吹き込み開始から 1時間後、バルーンを外し、反応液に水 20ml、酢酸ェチル 2 Omlを加え、有機層を分取した。さらに、水層を酢酸ェチル 20mlで再抽出し、合わ せた有機層を水 10ml、飽和食塩水 10mlで順次洗浄した。得られた有機層を硫酸 ナトリウムにより乾燥し、溶媒を留去することにより、表題化合物 1.2g (収率 88%)を 淡黄色液体として得た。
[0052] 'H-NMRfg (300MHz, CDC1 )： σ =6.82(t;J = 72.6Hz, 1H), 3.82(s, 3
3
H), 3.61 (s, 2H), 2.09 (s, 3H)
GC-MS(EI) :m/z = 276(M+), 179 (base)
[0053] 実施例 7:4— [(5 ジフルォロメトキシ 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾロ
4 ィル）ーメチルスルホ -ル]トルエンの合成法
ァセトニトリル 10mlに、参考例 3により合成した 4— [ (5 ヒドロキシ— 1 メチル—3 —トリフルォロメチルピラゾ口— 4—ィル）—メチルスルホ -ル]トルエン 1.7g(5mmol )と 99%水酸ィ匕ナトリウム 0.6g(15mmol)を添加し、室温で 1時間攪拌した。この懸 濁液を氷冷し、 0〜10°Cの範囲内を保ちながら、過剰量のクロロジフルォロメタンを バルーンを用いて導入した。吹き込み開始から 1時間後、バルーンを外し、反応液に 水 20ml、酢酸ェチル 20mlをカ卩え、有機層を分取した。さら〖こ、水層を酢酸ェチル 2 Omlで再抽出し、合わせた有機層を水 10ml、飽和食塩水 10mlで順次洗浄した。得 られた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を留去することにより、表題化合物 2 . lg (収率 99%)を淡黄色結晶として得た。得られた結晶は、 n—へキサン— 2 プロ パノール力ら再結晶でき、白色結晶として得た。
[0054] 'H-NMRfg (300MHz, CDC1 )： σ =7.70(d;J = 8.4Hz, 2H), 7.35(d;J =
3
8.4Hz, 2H), 6.99(t;J = 72.3Hz, 1H), 4. 12(s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.4 6(s, 3H) GC - MS (EI)： m/z = 384 (M+) , 229 (base)
[0055] 実施例 8 : 4— [ (3 シァノ 5 ジフルォロメトキシ 1 フエ-ルビラゾロ 4 ィル )ーメチルスルホニル]トルエンの合成法
ァセトニトリル 10mlに、参考例 4により合成した 4— [ (3 シァノ 5 ヒドロキシ— 1 —フエニルピラゾ口一 4—ィル）一メチルスルホ -ル]トルエン 1. 8g (5mmol)と 99% 水酸ィ匕ナトリウム 0. 6g (15mmol)を添加し、室温で 1時間攪拌した。この懸濁液を氷 冷し、 0〜10°Cの範囲内を保ちながら、過剰量のクロロジフルォロメタンをバルーンを 用いて導入した。吹き込み開始から 1時間後、バルーンを外し、反応液に水 20ml、 酢酸ェチル 20mlを加え、有機層を分取した。さらに、水層を酢酸ェチル 20mlで再 抽出し、合わせた有機層を水 10ml、飽和食塩水 10mlで順次洗浄した。得られた有 機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を留去することにより、表題化合物 1. 8g (収 率 88%)を赤色結晶として得た。得られた結晶は、 n—へキサン— 2 プロパノール 力 再結晶でき、白色結晶として得た。
[0056] 'H-NMRfg (300MHz, CDC1 )： σ = 7. 75 (d;J = 8. 4Hz, 2H) , 7. 6— 7. 4 (
3
m, 5H) , 7. 41 (d;J = 8. 4Hz, 2H) , 6. 87 (t;J = 71. 4Hz, 1H) , 4. 31 (s, 2H) , 2. 49 (s, 3H)
GC-MS (EI) :m/z=403 (M+) , 248 (base)
[0057] 実施例 9 :炭酸ナトリウムを添加剤として使用した場合の 3— [ (5 ジフルォロメトキシ
1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾロー 4 ィル）ーメチルチオ ]—4, 5 ジヒ ドロー 5, 5—ジメチルイソォキサゾールの合成
ァセトニトリル l,OOOmlに、参考例 1の方法により合成した 3— [ (5 ヒドロキシ— 1 —フエ-ルー 3—トリフルォロメチルピラゾ口一 4—ィル）一メチルチオ]— 4, 5—ジヒド 口 5, 5 ジメチルイソォキサゾール 320g (純度 96. 8%, lmol)と 99%水酸化ナト リウム 120g (3mol)と炭酸ナトリウム 53g (0. 5mol)を添加し、室温で 1時間攪拌した 。この懸濁液を氷冷し、 5〜15°Cの範囲内を保ちながら、クロロジフルォロメタン 130g (1. 5mol)を 4時間かけて導入し、同温度範囲内で 6時間反応した。反応終了後、水 1, OOOmlを加え、有機層を分取した。水層をァセトニトリル 300mlで再抽出した後、 有機層を合わせた。この有機層中をガスクロマトグラフィーを用い、内部標準分析法 にて反応収率を算出した結果、収率は 91 %であった。
産業上の利用可能性
5—ジフルォロメトキシ 4 チオメチルピラゾールイ匕合物の新規な工業的製造法 が提供される。本発明方法によれば、原料として、合成の容易な 5—ヒドロキシ— 4— チオメチルピラゾール化合物とハロゲン化ジフルォロメタンを用いて 5—ジフルォロメ トキシ— 4—チオメチルピラゾールイ匕合物を簡便な操作で製造できる。本発明方法で は原料の分解が少なぐ高収率で、医薬及び農薬の製造中間体として有用な 5—ジ フルォロメトキシー 4ーチオメチルピラゾール化合物を得ることができる。 なお、 2004年 4月 28曰に出願されて曰本特許出願 2004— 132764号の明細書 、特許請求の範囲及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示とし て、取り入れるものである。

Claims

請求の範囲
一般式 (1)
Figure imgf000022_0001
(式中、 は、アルキル基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基又は置換基を 有してもよい複素環基を示し、 Rは電子吸引性基を示し、 Rはアルキル基、置換基
2 3
を有してもよ！ヽ芳香族炭化水素基又は置換基を有してもよ!ヽ複素環基を示し、 nは 0 又は 2を示す。 )
で表される 5 ヒドロキシー 4 チオメチルピラゾール化合物と、一般式（ 2)
[化 2]
CH F2X (2)
(式中、 Xはハロゲン原子を示す。 )
で表されるハロゲン化ジフルォロメタンを、ジ（C1〜C3アルキル）ケトン又は（C1〜C 3アルキル)二トリル、及び水酸化ナトリウムの存在下で反応させることを特徴とする、 一般式 (3)
[化 3]
Figure imgf000022_0002
(式中、 R、 R、 R及び nは前記と同じ意味を示す。 )
1 2 3
で表される 5 ジフルォロメトキシ 4 チオメチルピラゾール化合物の製造方法。
[2] 一般式（2)中の Xが、塩素である請求項 1に記載の 5 ジフルォロメトキシー 4ーチ オメチルピラゾールイ匕合物の製造方法。
[3] nが 0である、請求項 1又は 2に記載の 5 ジフルォロメトキシー4ーチオメチルビラ ゾール化合物の製造方法。
[4] nが 2である請求項 1又は 2に記載の 5 ジフルォロメトキシ 4 チオメチルピラゾ ール化合物の製造方法。
[5] 反応を、水を捕捉する働きのある添加剤の存在下で行う、請求項〔1〕乃至〔4〕のい ずれ力 1項に記載の 5 ジフルォロメトキシ 4ーチオメチルピラゾールイ匕合物の製 造方法。
[6] 水を捕捉する働きのある添加剤が無水硫酸ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、及び炭酸 ナトリウム力 なる群より選ばれる少なくとも 1種である請求項〔5〕項に記載の 5 ジフ ルォロメトキシ 4 チオメチルピラゾールイ匕合物の製造方法。
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