BR112012021406B1

BR112012021406B1 - Processos para a síntese dos compostos de diariltioidantoína e diarilidantoína

Info

Publication number: BR112012021406B1
Application number: BR112012021406-3A
Authority: BR
Inventors: Rajendra Parasmal Jain; Remy Angelaud; Andrew Thompson; Carol LAMBERSON; Scott Greenfield
Original assignee: Medivation Prostate Therapeutics Llc
Priority date: 2010-02-24
Filing date: 2011-02-24
Publication date: 2021-08-10
Also published as: US9174943B2; CY1120207T1; MX2012009782A; PT3329775T; EP2538785A1; CN103108549B; CY1124334T1; DK3329775T3; SI2538785T1; PL3329775T3; EP2538785B1; BR112012021406A2; JP5718372B2; EP2538785A4; KR20130027468A; KR101514659B1; PT2538785T; RU2012140454A; HUE038637T2; ES2671343T3

Abstract

processo para a síntese dos compostos de diariltioidantoína e diarilidantoína. processos são fornecidos para a síntese de compostos diariltioidantoína e diarilidantoina, tais como os compostos de fórmula: em que x, y1, y2, r1 e r2 são como aqui definidos. os produtos medicinais que contêm os mesmos encontram uso particular no tratamento do câncer de próstata, incluindo câncer de próstata resistente à castração e/ou câncer de próstata sensível a hormônio.

Description

Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados

Este pedido de patente reivindica beneficio de prioridade do Pedido de Patente Provisório Norte-Americano No. 61/307.796, depositado no dia 24 de fevereiro de 2010. Todos os conteúdos desse pedido são incorporados por referência neste documento.

Declaração sobre Pesquisa ou Desenvolvimento Patrocinado pelo Governo Federal Não aplicável. Campo da Invenção

A invenção está no dominio da terapêutica do câncer, tais como processos para a sintese de terapêuticos do câncer de próstata.

Antecedentes da Invenção

De acordo com a Sociedade Americana de Câncer (American Cancer Society), o câncer de próstata é o câncer mais comumente diagnosticado entre os homens nos Estados Unidos, exceto o câncer de pele. A Sociedade Americana de Câncer estima que aproximadamente 186.000 novos casos de câncer de próstata foram diagnosticados, e aproximadamente 29.000 homens morreram de câncer de próstata nos Estados

Unidos apenas durante 2008. O câncer de próstata é, deste modo, a segunda principal causa de morte por câncer em homens nos Estados Unidos, depois do câncer de pulmão.

Câncer de próstata metastático é um câncer que se espalhou além dos tecidos da próstata e adjacentes em tecidos e órgãos distantes. A maioria dos homens que morre de câncer de próstata morre das consequências da doença metastática. De acordo com o Instituto Nacional do Câncer (National Cancer Institute), a sobrevivência média dos pacientes com câncer de próstata que metastatizaram para órgãos distantes é geralmente de um a três anos, e a maioria desses pacientes vai morrer de câncer de próstata. Câncer de próstata metastático é geralmente dividido em dois estados: o estado sensivel a hormônio e o estado resistente à castração (também conhecido como o estado hormônio-refratário).

A testosterona e outros hormônios sexuais masculinos, coletivamente conhecidos como andrógenos, podem estimular o crescimento das células do câncer de próstata. Os andrógenos exercem seus efeitos sobre as células do câncer de próstata por ligação ao e ativação do receptor de andrógeno, que é expresso em células do câncer de próstata. Quando elas primeiro metastatizam para sitios distantes, a maioria dos cânceres de próstata depende de andrógenos para o crescimento. Estes cânceres de próstata são conhecidos como cânceres sensiveis a hormônios. Deste modo, as principais terapias usadas atualmente para o tratamento do câncer de próstata metastático estão focadas na diminuição ou antagonismo dos efeitos dos andrógenos sobre as células do câncer de próstata. Uma abordagem utiliza os chamados "antiandrógenos, " que são moléculas que bloqueiam a interação de andrógenos com o receptor de andrógeno. Outra abordagem é a redução da quantidade de andrógenos produzidos no corpo, principalmente nos testículos. Isto pode ser conseguido cirurgicamente pela remoção dos dois testículos (orquiectomia) ou através do uso de fármacos conhecidos como hormônio liberador do hormônio luteinizante, ou LHRH, fármacos agonistas que reduzem a produção nativa de testosterona nos testículos (às vezes chamado de "castração química").

A maioria dos cânceres de próstata metastáticos é inicialmente sensível a hormônio e, portanto, responde às terapias hormonais. No entanto, de acordo com um estudo publicado nã edição de 7 de outubro de 2004 de The New England Journal of Medicine, praticamente todos os cânceres de próstata metastáticos sensíveis a hormônio sofrem alterações que o convertem no estado resistente à castração em uma média de 18 a 24 meses após o início da terapia hormonal [Debes, J. et al. "Mechanisms of Androgen- Refractory Prostate Cancer." New. England. J. Med. (2004), 351:1488-1490]. Um dos mecanismos importantes pelos quais as células do câncer de próstata mudam do estado sensivel a hormônio para o estado resistente à castração parece ser através da superexpressão do receptor de andrógeno. Em experimentos comparando a expressão gênica em células do câncer de próstata sensiveis a hormônio e resistentes à castração, um aumento na expressão do receptor de andrógeno foi a única mudança genética consistentemente associada com a doença resistente à castração [Chen, C. et al. "Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy." Nat. Med. (2004), 10 (1):33-39]. Uma vez neste estado, os cânceres de próstata geralmente continuam a crescer de uma forma dependente de andrógeno, apesar da redução da produção de testosterona até niveis muito baixos (ou seja, pós-castração). O câncer de próstata neste estado é conhecido como câncer de próstata resistente à castração ou CRPC. A mudança do estado sensivel a hormônio para o estado resistente à castração após o inicio da terapia hormonal é geralmente determinada com base nos niveis elevados do antigeno prostático especifico, ou PSA, ou com base na progressão da doença documentada, conforme evidenciado por exames de imagens ou sintomas clinicos. O câncer de próstata metastático que se tornou resistente à castração é extremamente agressivo; estes pacientes têm uma sobrevivência média de apenas 10 a 16 meses.

Um principal causa pela qual o CRPC é tão mortal é que ele é difícil de tratar. Devido ao fato de as terapias atualmente usadas para o tratamento do câncer de próstata metastático funcionarem pela redução da capacidade dos andrógenos de estimular o crescimento das células do câncer de próstata, elas geralmente são eficazes apenas em cânceres de próstata que permanecem sensíveis a hormônio por pela dependência dos andrógenos para o crescimento. CRPC já não responde às terapias hormonais que são eficazes no estado sensível a hormônio. Para complicar ainda mais a situação, devido às alterações biológicas no câncer de próstata que entrou no estado resistente à castração, os fármacos que inicialmente bloqueiam o receptor de andrógeno e inibem o crescimento do câncer de próstata sensível a hormônio podem ter precisamente o efeito oposto e começar a incentivar o crescimento do CRPC. Por exemplo, Casodex ® (bicalutamida), vendida por AstraZeneca PLC, bloqueia diretamente a interação de andrógenos com o receptor de andrógeno e é a maior venda das terapias antiandrógeno. No entanto, em um modelo in vitrode câncer de próstata resistente à castração, em que linhagens de células de câncer de próstata foram geneticamente modificadas para superexpessar o receptor de andrógeno (deste modo convertendo-os do estado sensivel a hormônio para o estado resistente à castração), Casodex® efetivamente falhou em inibir o receptor de andrógeno nessas células, e em alguns casos, tornou-se um estimulante do receptor de andrógeno. Estas averiguações, que são consistentes com a experiência clinica humana publicada com Casodex no CRPC, tornam Casodex ® uma terapia ineficaz para o estado de câncer de próstata metastático resistente à castração.

Os compostos que se ligam ao receptor de andrógeno, o mesmo alvo ligado por Casodex® e outros medicamentos comercializados para o câncer de próstata metastático, foram desenvolvidos para uso no estado resistente à castração do câncer de próstata metastático. Estes compostos se ligam ao receptor de andrógeno em uma maneira que os torna eficaz no tratamento de cânceres que se tornaram refratários aos fármacos atualmente usados. Por exemplo, certos compostos divulgados nas Publicações dos Pedidos de Patentes Norte-Americanos Nos. 2007/0004753, 2007/0254933 (republicado como 2008/0139634), e 2009/0111864 são antagonistas do receptor de andrógeno de molécula pequena novos que inibem a função do receptor de andrógeno bloqueando a translocação nuclear do receptor de andrógeno e a ligação do DNA.

A rota sintética para os compostos da invenção, conforme descrito nas Publicações dos Pedidos de Patentes Norte-Americanos anteriormente mencionadas, compreende o acoplamento de um isocianato com uma isobutironitrila. As principais desvantagens do processo conforme descrito anteriormente incluem um rendimento de apenas 25% do produto desejado conseguido na etapa final, resultando em um rendimento total de 15% das matérias-primas comercialmente disponíveis. Além disso, cada composto intermediário requer o uso de cromatografia em coluna trabalhosa para purificação, resultando em tempo de produção global prolongado, que é industrialmente desvantajoso. Em comparação, a presente invenção aqui descrita compreende um rendimento total de 50%, e qualquer purificação necessária é conseguida por meio de simples precipitação ou cristalização. Além disso, a presente invenção evita o uso do reagente extremamente tóxico acetona cianoidrina. Como resultado, o processo de acordo com a presente invenção é um processo mais seguro, pelo fato de que a quantidade de solvente é reduzida, minimizando o impacto residual e ambiental, o tempo de ciclo é reduzido e o resultado e o rendimento global do processo são maiores.

Sumário da Invenção

A presente invenção compreende um processo altamente eficiente para fazer um composto de fórmula (I, 2-1):

1, 2-1 em que: X é S ou O; Y1 e Y2 são independentemente metila ou, juntamente com o carbono a que estão ligados, formam um grupo cicloalquila de 4 a 5 átomos de carbono; R1 é L1-C (=0) -NR4R5, OU L1-CN; onde L1 é uma ligação simples ou alquileno Ci-C8; e R4 e R5 são independentemente selecionados de H e alquila Ci-C8; e R2 é hidrogênio ou flúor; o dito processo compreendendo reagir o composto de fórmula A:

em que LG é Br, I ou outro bom grupo de saída, com um composto de fórmula B:

para produzir um composto de formula C:

reagir o composto de fórmula C com um composto de fórmula R6-LG sob condições de alquilação ou com um composto de fórmula R6-OH, sob condições de esterificação 10 para formar o composto de fórmula D:

em que R6 é alquila Ci-C8; e reagir o composto de fórmula D com o composto de 15 fórmula (F, 2—F):

onde X é o S ou O, para produzir o composto diariltioidantoina ou diarilidantoina de fórmula (I, 2-1):

Em uma modalidade, em relação aos compostos de fórmula A, LG é Br ou I. Em uma modalidade particular, LG é Br.

Outro aspecto da presente invenção fornece um método eficiente para fazer um composto ácido de fórmula (I, 2-Ia):

em que: Y1 e Y2 são independentemente metila ou, com o carbono a que estão ligados, formam um grupo cicloalquila de 4 a 5 átomos de carbono; R7 é L1-C(=0)-OH; onde L1 é uma ligação simples ou alquileno Ci-C8; e R2 é hidrogênio ou flúor; o dito processo compreendendo a hidrólise de um composto de Fórmula I, 2-1:

I, 2-1 em que R1 é L1-C (=0)-NR4R5; onde L1 é uma ligação simples ou alquileno Ci-C8; e R4 e R5 são independentemente selecionados de H e alquila Ci-C10.

Em uma modalidade particular, em relação ao composto de Fórmula I, 2-Ia, L1 é uma ligação simples; e R7 é - C(=0)-0H.

Em uma modalidade particular, em relação ao composto de Fórmula I, 2-Ia, Y1 e Y2 são ambos metila, R7 é -C(=O)-OH e R2 é F.

Em uma modalidade, a hidrólise acima é realizada na presença de HC1 concentrado.

Em uma modalidade, a hidrólise acima é realizada a 80- 140 °C ou em cerca de 80-140 °C.

Em uma modalidade particular, a hidrólise acima é realizada a 120 °C ou em cerca de 120 °C.

Em uma modalidade, a hidrólise acima é realizada durante 10-60 h ou durante cerca de 10 h a cerca de 60 h.

Em uma modalidade particular, a hidrólise acima é realizada durante 48 h ou durante cerca de 48 h.

Em uma modalidade particular, em relação ao composto de Fórmula I, 2-Ia, X é S.

Em uma modalidade particular, em relação ao composto de Fórmula I, 2-Ia, X é O.

Em uma modalidade particular, em relação ao composto de Fórmula I, 2-Ia, Y1 e Y2 são ambos metila, R7 é -C(=O)-OH eR2éF, eXéS.

Em uma modalidade particular, em relação ao composto de Fórmula I, 2-Ia, Y1 e Y2 são ambos metila, R7 é -C(=O)-OH e R2 é F, e X é O.

Em uma modalidade particular, a presente invenção compreende um processo altamente eficiente para fazer um composto de fórmula (I):

em que: Y1 e Y2 são independentemente metila ou, juntamente com o carbono a que estão ligados, formam um grupo cicloalquila de 4 a 5 átomos de carbono; R1 é L1-C (=0)-NR4R5, OU LX-CN; onde L1 é uma ligação simples ou alquileno Ci-C8; e R4 e R5 são independentemente selecionados de H e alquila Ci-Cg; e R2 é hidrogênio ou flúor; o dito processo compreendendo as seguintes etapas: reagir um composto de fórmula A:

em que LG e Br, I ou outro bom grupo de saida, com um composto de formula B:

para formar um composto de formula C:

reagir o composto de fórmula C com um composto de fórmula R6-OH sob condições de esterificação, ou alternativamente reagir o composto de fórmula C com um composto de fórmula Rδ-LG, onde R6 é alquila Ci-C8 e LG é Br, I ou outro bom grupo de saida, para formar um composto de fórmula D:

reagir o composto de formula D com o composto de formula F, 4-isotiocianato-2-(trifluormetil)benzonitrila,

para formar o composto de fórmula (I):

IEm uma modalidade, em relação aos compostos de fórmula A, LG é Br ou I. Em uma modalidade particular, LG é Br.

em que: Y1 e Y2 são independentemente metila ou, juntamente com o carbono a que estão ligados, formam um grupo cicloalquila de 4 a 5 átomos de carbono; R1 é L1-C (=0) -NR4R5, OU LX-CN; onde L1 é uma ligação 15 simples ou alquileno Ci-C8; e R4 e R5 são independentemente selecionados de H e alquila C10-C1l; e R2 é hidrogênio ou flúor; o dito processo compreendendo reagir o composto de fórmula A:

com o composto de formula B:

para produzir um composto de formula C:

reagir o composto de formula C com um composto de fórmula E:

para formar o composto de fórmula (G):

e reagir o composto de fórmula G com tiofosgênio: para produzir o composto diariltioidantoina de fórmula

(I):.

Em uma modalidade particular, em relação ao composto de Fórmulas I, 2-Ia, L1 é uma ligação simples.

Em uma modalidade particular, em relação ao composto de Fórmulas I, ou I, 2-1, L1 é -CH2-, -CH2-CH2- ou CH2-CH2- CH2-,

Em uma modalidade particular, em relação ao composto de Fórmulas I, 2-1, L1 é uma ligação simples; e R1 é - C(=0)-NHCH3.

Em uma modalidade particular, em relação ao composto de Fórmulas I, ou 2-1, L1 é uma ligação simples; e R1 é - C(=0)-NH2.

Em uma modalidade particular, em relação ao composto de Fórmulas I, ou I, 2-1, R2 é F.

Em uma modalidade particular, em relação ao composto de Fórmulas I, ou I, 2-1, Y1 e Y2 são ambos metila, R^^é- C(=O)-NHCH3 e R2 é F.

Em uma modalidade particular, em relação ao composto de Fórmulas I, ou I, 2-1, Y1 e Y2 são ambos metila, R1 é - C(=0)-NH2 e R2 é F.

Em uma modalidade particular, em relação ao composto de Fórmulas I, ou I, 2-1, o composto é de acordo com a fórmula II:

0 esquema geral para uma modalidade da reação, ilustrada na rota procedendo A -> C -> D -> I abaixo, é 5 resumido a seguir no Esquema 1:

onde a) uma síntese opcional do a) composto F a partir de 4-amino-2-(trifluormetil)benzonitrila (composto E) e tiofosgênio, e b) a hidrólise opcional do substituinte R1 do composto I para um grupo de ácido carboxilico, para síntese quando um ácido carboxilico é desejado na posição R1, são ilustradas. Na hidrólise opcional do substituinte R1 do composto I para um grupo ácido carboxilico, R1 é limitado a -L1-(C=O)NH2 , -L1-(C=O) NHR4 e -Ll- (C=O) NR4R5, uma vez que a hidrólise de R1 quando R1 é -L1-CN poderia resultar na hidrólise do outro grupo nitrila presente no outro anel benzeno. Na hidrólise demonstrada no Esquema 1, L1 é uma não-entidade (isto é, uma ligação simples) , uma vez que a hidrólise é mostrada como resultando em um grupo -COOH, mas em outras modalidades, L1 pode também ser alquileno Ci-C8.

Em um procedimento alternativo, o composto de fórmula C é tratado com o composto E, sob condições de formação da ligação amida para produzir o composto de fórmula G, que é seguido pelo tratamento com um reagente como tiofosgênio para formar o composto de Fórmula I (isto é, a rota C -> G -» I no esquema acima).

Em uma modalidade, um composto de fórmula A é misturado com um composto de fórmula B na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador de cobre (I) e um ligante beta-diona como 2-acetilcicloexanona, em um solvente polar e com aquecimento até uma temperatura de cerca de 90-120 °C, de cerca de 100-110 °C ou de cerca de 105 °C. O catalisador de cobre (I) pode ser cloreto de cobre (I) ou iodeto de cobre (I) . O catalisador de cobre (I), tal como CuCl, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,05-0,35 equivalente em relação ao composto A, de cerca de 0,15-0,25 equivalente em relação ao composto A, ou de cerca de 0,2 equivalente em relação ao composto A. O ligante, tal como 2-acetilcicloexanona, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,05-0,35 equivalente em relação ao composto A, de cerca de 0,15-0,25 equivalente em relação ao composto A, ou de cerca de 0,2 equivalente em relação ao composto A. Em outra modalidade, o ligante, tal como 2-acetilcicloexanona, está presente em quantidade aproximadamente igual à quantidade do catalisador de cobre (I), tal como o cloreto de cobre (I), usado. O composto B pode ser adicionado em uma quantidade de cerca de 1-2 equivalentes em relação ao composto A, de cerca de 1,25- 1,75 equivalente em relação ao composto A, ou de cerca de 1,5 equivalente em relação ao composto A. Uma escolha dos ligantes de beta-diona será conhecida pelas pessoas versadas na técnica, como 2,4-pentanodiona, 2,4- hexanodiona, 1-fenil-l,3-butanodiona, 2-acetilcicloexanona e similares. O solvente polar pode ser selecionado do grupo consistindo em dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP) , dimetilacetamida (DMA), acetato de isopropila (IPAc), álcool isopropilico (IPA) e similares; em outra modalidade, o solvente polar é DMF, água ou uma mistura de DMF e água. Em outra modalidade, após reagir durante cerca de 6-24 h, cerca de 8-20 h ou cerca de 12-14 h, ou após a análise mostrar gue cerca de 90% ou mais de um composto A foi consumido, a mistura reacional é então resfriada até cerca de 15-25 °C, como até cerca de 25 °C ou até a temperatura ambiente. Em outra modalidade, água é adicionada à mistura reacional resfriada, seguido por lavagem com um solvente orgânico imiscivel em água, tal como acetato de isopropila; a mistura é a seguir separada nas camadas orgânica e aguosa. Em outra modalidade, a camada aguosa é acidificada para isolar o composto C por precipitação, filtração e secagem.

Em uma modalidade, o composto C reage com um agente alquilante de fórmula R6-LG, onde R6 é alquila Ci-C8 e LG é Br, I ou outro bom grupo de saida, para formar o composto de fórmula D. Os compostos de fórmula R6-LG incluem compostos tais como o iodeto de metila. A reação pode ser realizada na presença de uma base inorgânica, como K2CO3, KHCO3, Na2CO3 ou NaHCO3, em um solvente polar, como DMSO, DMF, NMP, DMA ou IPAc, e com uma quantidade catalítica de água. A quantidade catalítica de água pode ser de cerca de 5-25%, 10-20% ou 14% de equivalentes do composto C, ou de cerca de 0,05-0,25%, 0,10-0,20% ou 0,14% do volume do solvente polar. A mistura reacional pode ser aquecida até cerca de 35-50 °C, ou cerca de 40-46 °C, durante cerca de 5-60 min, ou até a análise mostrar mais de cerca de 90% ou cerca de 95% ou cerca de 99% de conversão do composto C no composto D. Após a reação, a mistura pode ser resfriada até cerca de 5-25 °C ou cerca de 15-25 °C. A mistura reacional contendo o composto D pode ser combinada com água para precipitar o produto D da solução. O produto D pode ser isolado por filtração e secagem. Em uma modalidade, a quantidade de base inorgânica utilizada, como K2CO3, é de aproximadamente 2 equivalentes ou menos de cerca de 2 equivalentes em relação ao composto C. Em outra modalidade, a quantidade de base inorgânica utilizada, como K2CO3, é de cerca de 1,5 equivalente ou menos de cerca de 1,5 equivalente em relação ao composto C. Em outra modalidade, a quantidade de base inorgânica utilizada, como K2CO3, é de cerca de 1,2 equivalente ou menos de cerca de 1,2 equivalente em relação ao composto C. Em outra modalidade, a quantidade de base inorgânica utilizada, como K2CO3, é de equivalente em relação ao composto C. Em outra modalidade, a quantidade de base inorgânica utilizada, como K2CO3, é de cerca de 1,0 equivalente ou menos de cerca de 1,0 equivalente em relação ao composto C. Em outra modalidade, a quantidade de base inorgânica utilizada, como K2CO3, é de cerca de 0,9 equivalente ou menos de cerca de 0,9 equivalente em relação ao composto C. Em outra modalidade, a quantidade de base inorgânica utilizada, como K2CO3, é de cerca de 0,8 equivalente ou menos de cerca de 0,8 equivalente em relação ao composto C. Em outra modalidade, a quantidade de base inorgânica utilizada, como K2CO3, é de cerca de 0,7 equivalente ou menos de cerca de 0,7 equivalente em relação ao composto C. Em outra modalidade, a quantidade de base inorgânica utilizada, como K2CO3, é de cerca de 0,6 equivalente ou menos de cerca de 0,6 equivalente em relação ao composto C.

Em outra modalidade, quando CH3I é usado para gerar D (onde R6 = CH3) , o excesso de CH3I é suprimido com ácido acético. CH3I pode ser usado em cerca de 1-1,5 equivalente em relação ao composto C, como em uma quantidade de cerca de 1,2 equivalente em relação ao composto C, e uma quantidade de AcOH pode ser adicionada em uma quantidade aproximada de, ou pouco maior do que a quantidade em excesso de iodeto de metila (por exemplo, quando 1,2 equivalente de iodeto de metila é usado, onde iodeto de metila é usado em excesso de 0,2 equivalente em relação ao composto C, então cerca de 0,21-0,25 equivalente, ou cerca de 0,23 equivalente de AcOH em relação ao composto C pode ser usado) para suprimir o CH3I que não reagiu. Agentes de metilação alternativos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica, como dimetilsulfato, também podem ser utilizados para esta etapa.

Em outra modalidade, a etapa de combinar a mistura reacional contendo o composto D com água é realizada pela adição gradual de água à mistura reacional quente durante um periodo de cerca de 0,5 hora até cerca de 3,5 horas, de cerca de 0,6 hora até 3,4 horas, de cerca de 1 hora até 2 horas, ou em um periodo de tempo de cerca de 0,5, 0,6, 1, 2, 3, 3,4 ou 3,5 horas, até cerca de 1-5 volumes de água, ou até cerca de 1-3 volumes de água, ou até cerca de 2 volumes de água serem adicionados (em relação ao volume da mistura reacional original), a fim de precipitar o composto D de uma forma mais lenta e reduzir a quantidade de base e de cátion inorgânico, como K+ e CCh2- da base inorgânica, como K2CO3, que é utilizada na reação. Em uma modalidade, a água adicionada está em uma temperatura de 50 °C a cerca de 80 °C, de cerca de 50 °C a cerca de 70 °C, de cerca de 55 °C a cerca de 75 °C, de cerca de 55 °C a cerca de 65 °C, de cerca de 57 °C a cerca de 63 °C, de cerca de 48 °C a cerca de 53 °C ou de cerca de 68 °C a cerca de 71 °C, ou de cerca de 57 °C ou de cerca de 70 °C. Em outra modalidade, o composto precipitado D é ressuspenso ou refluidifiçado em água e, em seguida, a água é removida por filtração a fim de reduzir ainda mais a quantidade de cátions inorgânicos presentes. Em outra modalidade, o volume de água para a ressuspensão ou refluidificação é de cerca de 5-15 volumes, ou de cerca de 10 volumes. Em outra modalidade, a ressuspensão ou refluidificação é realizada durante cerca de 0,5 hora a cerca de 3 horas, de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 horas, em cerca de 1 hora, cerca de 1,5 hora ou cerca de 2 horas. Em outra modalidade, a temperatura da água de ressuspensão ou refluidificação é de cerca de 15 °C a cerca de 35 °C, de cerca de 20 °C a cerca de 30 °C, de cerca de 20 °C a cerca de 25 °C ou de cerca de 20 °C a cerca de 23hi Va °C.

Em uma modalidade, a quantidade residual de cátion inorgânico, como ions potássio, permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 1000 partes por milhão (ppm). Em outra modalidade, a quantidade residual de cátion inorgânico, como ions potássio, permanecendo no composto D, é menor ou igual a cerca de 500 partes por milhão (ppm). Em outra modalidade, a quantidade residual de cátion inorgânico, como ions potássio, permanecendo no composto D, é menor ou igual a cerca de 300 ppm.

Em uma modalidade, a quantidade residual de base, como ion bicarbonato, ion carbonato ou outa base, permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 1000 partes por milhão (ppm). Em outra modalidade, a quantidade residual de base permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 500 ppm. Em outra modalidade, a quantidade residual de base permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 300 ppm.

Em uma modalidade, o composto D pode ser seco por sopro ou sucção de ar seco, nitrogênio seco ou argônio, ou outro gás inerte seco, sobre o composto. Em outra modalidade, o composto D pode ser seco colocando o composto sob vácuo (tal como sob cerca de 1 mmHg de vácuo ou menos, 0,5 mmHg de vácuo ou menos ou 0,1 mmHg de vácuo ou menos) . Em uma modalidade, a quantidade residual de água permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 0,5%. Em uma modalidade, a quantidade residual de água permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 0,3%. Em uma modalidade, a quantidade residual de água permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 0,1%. Em uma modalidade, a quantidade residual de água permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 500 ppm. Em uma modalidade, a quantidade residual de água permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 300 ppm. Em uma modalidade, a quantidade residual de água permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 100 ppm.

Um método alternativo para a formação do composto D a partir do composto C utiliza condições de esterificação de Fischer padrão compreendendo a mistura do composto C em metanol e o aquecimento durante cerca de 1-16 h a cerca de 40-100 °C (ou sob refluxo) com uma quantidade catalítica de ácido, como de um a cinco gotas de ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou outro ácido mineral, ácido p-toluenossulfônico ou uma resina de troca iônica contendo ácido sulfônico; em uma modalidade, H2SO4 é usado. A água pode ser removida por destilação azeotrópica (tal como por uma armadilha tipo Dean-Stark) em algumas modalidades. Depois de terminar a esterificação (cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 99% de conclusão) , o isolamento do composto D pode ser realizado conforme descrito acima.

Em outra modalidade da invenção, a etapa de formação do composto I compreende a mistura do composto D com o composto F em um solvente polar, ou uma mistura de um primeiro solvente polar e um segundo solvente polar, e o aquecimento até cerca de 60-100 °C, cerca de 80-100 °C ou cerca de 80-85 °C, durante um período de tempo de cerca de 1-48 h ou cerca de 12-24 h. Em outra modalidade, depois da reação, o processo continua por resfriamento da mistura reacional até cerca 15-30 °C, até cerca de 25 °C ou até a temperatura ambiente, e combinação com água, seguido por extração do produto desejado com um solvente polar, ou uma mistura de um terceiro solvente polar e um quarto solvente polar. 0 composto F pode ser adicionado em uma quantidade de cerca de 1-3 equivalentes em relação ao composto D, ou aproximadamente cerca de 1,5-2,5 equivalentes em relação ao composto D, ou cerca de 1,5 equivalente ou cerca de 2 equivalentes em relação ao composto D, ou em uma quantidade de cerca de 1,5 equivalente, seguido por uma porção adicional de cerca de 0,5 equivalente conforme o progresso da reação. A camada de extrato orgânico combinado pode ser reduzida em volume e semeada com cristais do produto desejado I para iniciar a cristalização por meio do resfriamento até cerca de 0-10 °C ou cerca de 3-6 °C, seguido pelo isolamento do produto cristalino por filtração e, em seguida, secagem do produto por fluxo de ar sobre o produto ou sob vácuo. Em um aspecto dessa modalidade, o solvente polar, ou o primeiro, segundo, terceiro e quarto solventes polares, podem ser selecionados do grupo consistindo em DMSO, DMF, NMP, DMA, IPAc, MeCN, IPA e similares. Em uma modalidade, o solvente polar é DMF. Em uma modalidade, o solvente polar é IPAc. Em outra modalidade, o primeiro solvente polar é IPAc e o segundo solvente polar é DMSO. Em outra modalidade, o terceiro solvente polar é IPAc e o quarto solvente polar é IPA. Em outra modalidade, o primeiro solvente polar é IPAc, o segundo solvente polar é DMSO, o terceiro solvente polar é IPAc e o quarto solvente polar é IPA.

Em outra modalidade da invenção, um método alternativo para a formação do composto I envolve duas etapas, descritas na via da rota C G -» I no esquema acima. A primeira etapa utiliza condições de formação de ligação amida padrão, compreendendo, por exemplo, o tratamento do composto C com um reagente de acoplamento como dicicloexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (AOP), hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(pirrolidino)fosfônio (PyBOP), hexafluorfosfato de 7-azabenzotriazol-l-iloxitris(pirrolidino)fosfônio (PyAOP), hexafluorfosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HBTU), tetrafluorborato de O- (benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HATU), tetrafluorborato de O-(7- azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TATU) e similares, com o composto E, em um solvente polar, ou uma mistura de um primeiro solvente polar e um segundo solvente polar para produzir o composto G. Em um aspecto dessa modalidade, o solvente polar é, ou o primeiro e o segundo solventes polares são selecionados do grupo consistindo em DCM, DMSO, DMF, NMP, DMA, MeCN e similares. A segunda etapa compreende uma reação de fechamento do anel do composto G com um reagente de tiocarbonilação como tiofosgênio, e o aquecimento da solução pura até cerca de 60-120 °C. Em outra modalidade, a reação é realizada em um aparelho de tubo selado. Tiofosgênio ou um equivalente de tiofosgênio (por exemplo, 1,1-tiocarbonildiimidazol) pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1-10 equivalentes em relação ao composto G, ou de cerca de 5 equivalentes em relação ao composto G.

Em outra modalidade da invenção, o composto I pode ser submetido às condições hidroliticas quando R1 é um grupo amida primário ou secundário, para produzir o derivado do ácido carboxilico correspondente.

Em uma modalidade do método acima, o substituinte R1 do composto da fórmula A é -C (=0) -NH-R4. Em outra modalidade, R1é -C(=0)-NH-CH3. Em outra modalidade, o substituinte R2 do composto de fórmula A é flúor. Em outra modalidade, R1é -C(=0)-NH-R4 e R2é flúor. Em outra modalidade, R1é -C(=0)-NH-CH3 e R2é flúor, e o composto de fórmula A é 4-bromo-2-flúor-N-metilbenzamida.

Em uma modalidade do método acima, o composto de fórmula B é o ácido 2-aminoisobutirico (isto é, Y1 e Y2 são cada um CH3) . Em outra modalidade do método acima, o composto de fórmula B é o ácido 1- aminociclobutanocarboxilico. Em outra modalidade do método acima, o composto de fórmula B é o ácido 1- aminociclopentanocarboxilico.

Em outra modalidade, Y1 e Y2 são cada um CH3, R1 é - C(=0)NHCH3 e/ou R2 é F.

Em outra modalidade, Y1 e Y2 são cada um CH3, R1 é - C(=O)NH2 e/ou R2 é F.

Variações do composto de fórmula (I) também são fornecidas. Os compostos de fórmula (I) ou uma variação dos mesmos, como aqui detalhado, ou um sal f armaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um dos anteriores, pode encontrar uso particular no tratamento de câncer de próstata, incluindo CRPC e/ou câncer de próstata sensivel a hormônio.

Em uma modalidade alternativa da sintese dos compostos I, 2-Ia, onde R7 é -C(=O)OH, o produto final pode ser sintetizado como a seguir (ilustrado usando o isotiocianato):

onde o composto C reage com o composto F isotiocianato-2-(trifluormetil)benzonitrila) para formar o produto M. Em uma modalidade, Y1 e Y2 são cada um CH3, e/ou R2 é F. A reação pode ocorrer sob condições básicas, com uma base trialquilamino como a trietilamina presente em cerca de 2-5 equivalentes, ou cerca de 3-4 equivalentes, ou cerca de 3,4 equivalentes em relação ao composto C. O Composto F, 4-iostiocianato-2-(trifluormetil)benzonitrila, pode estar presente em quantidades de cerca de 1,1 a 4 equivalentes, ou de 1,1 a 2 equivalentes, ou de cerca de 1,5 equivalente em relação ao composto C; alternativamente, cerca de 1,5 equivalente do composto F pode ser adicionado, seguido por outra porção de cerca de 0,5 equivalente, conforme a reação progride. O solvente pode ser etanol ou outro álcool. A mistura reacional pode ser agitada durante cerca de 4 a 16 dias, cerca de 8 a 12 dias ou cerca de 10 dias, em temperatura ambiente ou em temperatura elevada. Posteriormente, a mistura reacional pode ser concentrada, misturada com ácido aquoso como HC1 1 M e o produto extraido com um solvente orgânico, tal como acetato de etila, para obter o produto M.

Em uma modalidade adicional, o composto C é sintetizado pela reação de um composto de fórmula J com um 2,2,2-tricloroetanol 1,1-dissubstituido:

onde o 2,2,2-tricloroetanol ser usado em cerca de 1,5 a 4 equivalentes em relação a J, ou cerca de 2 a 3 equivalentes em relação a J, cerca de 2,5 equivalentes em relação a J ou cerca de 2,6 equivalentes em relação a J. A reação é realizada em um solvente orgânico, 5 de preferência em um solvente anidro, tal como acetona anidra. A reação pode ser resfriada até 0 °C antes da adição de uma base forte, como NaOH, KOH ou outro hidróxido. A base é adicionada em cerca de 2 a 5 equivalentes, ou cerca de 3 a 4 equivalentes, ou cerca de 3,8 equivalentes ou cerca de 3,9 equivalentes em relação ao J. Após a adição da base, a reação pode ser deixada aquecer até a temperatura ambiente, e é deixada em repouso durante cerca de 4 a 24 h, ou cerca de 8 a 16 h ou cerca de 12 h. 0 produto pode ser purificado por métodos padrão, como 15 cromatografia em coluna ou HPLC.

Em outra modalidade, a invenção engloba métodos de fazer compostos de hidantoina de acordo com o Esquema 2:

onde R1 = -L1- (C=O) -NH2, -L1-(C=0) NHR4, -L1- (C=O) NR4R5 ou LX-CN para o composto 2-1. As reações são análogas às reações do Esquema 1, com a substituição de tiofosgênio com fosgênio e substituição do tioisocianato F com o isocianato 2-F, resultando no produto hidantoina 2-1 em vez da tioidantoina I. Deve ser observado que o fosgênio pode ser substituído por equivalentes de fosgênio como 1,1- carbonildiimidazol (consulte, por exemplo, os reagentes descritos em Phosgenations-A Handbook, by Livius Cotarca and Heiner Eckert, Weinheim, Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., 2003, particularmente os equivalentes de fosgênio listados no Capitulo 3). De forma análoga ao Esquema 1, uma sintese opcional do a) composto 2-F a partir de 4-amino-2- (trifluormetil)benzonitrila (composto E) e fosgênio, e b) hidrólise opcional do substituinte R1 do composto 2-1 para um grupo de ácido carboxilico, para sintese quando um ácido carboxilico é desejado na posição Rx, são ilustradas. Na hidrólise opcional do substituinte R1 do composto 2-1 em um grupo de ácido carboxilico, R1 é limitado a -L1-(C=O) NH2, - LX-(C=O)NHR4 e -L1-(C=O) NR4R5, uma vez que a hidrólise de R1 quando R10 é -LX1-CN poderia resultar na hidrólise do outro grupo nitrila presente no anel benzeno. Na hidrólise demonstrada no Esquema 2, Lx é uma não-entidade (isto é, uma ligação simples), uma vez que a hidrólise é mostrada como resultando em um grupo -COOH, mas em outras modalidades, L1 pode também ser alquileno Ci~C8.

Na modalidade da hidantoina, a presente invenção compreende um processo altamente eficiente para fazer um composto de fórmula (2-1):

em que Y1 e Y2 são independentemente metila ou, juntamente com o carbono a que estão ligados, formam um grupo cicloalquila de 4 a 5 átomos de carbono; R1 é L1-C (=0)-NR4R5, ou iZ-CN; onde L1 é uma ligação simples ou alquileno Cj-Cs; e R4 e R5 são independentemente selecionados de H e alquila Ci-C8; e R2 é hidrogênio ou flúor; o dito processo compreendendo as seguintes etapas: reagir um composto de fórmula A:

em que LG é Br, I ou outro bom grupo de saída, com um composto de fórmula B:

para formar um composto de fórmula C:

reagir o composto de fórmula C com um composto de fórmula R6-OH sob condições de esterificação, ou alternativamente reagir o composto de fórmula C com um composto de fórmula R6-LG, onde R6 é alquila Ci-Cg e LG é Br, I ou outro bom grupo de saída, para formar um composto de fórmula D:

reagir o composto de fórmula D com o composto de fórmula 2-F, 4-isotiocianato-2-(trifluormetil)benzonitrila

para formar o composto de formula (2-1):

0 esquema geral para essa modalidade da reagao e ilustrado na via procedendo A -» C -> D -> 2-1 no Esquema 2.

Em uma modalidade alternativa, a presente invenção compreende urn processo altamente eficiente para fazer um composto de formula (2-1):

em que Y1 e Y2 são independentemente metila ou, juntamente com o carbono a que estão ligados, formam um grupo cicloalquila de 4 a 5 átomos de carbono; R1 é L1-C (=0)-NR4R5, OU L1-CN; onde L1 é uma ligação simples ou alquileno Ci-C8; e R4 e R5 são independentemente selecionados de H e alquila Ci-C8; e R2 é hidrogênio ou flúor; o dito processo compreendendo reagir o composto de fórmula A:

com o composto de fórmula B:

para produzir um composto de fórmula C:

reagir o composto de fórmula C com um composto de fórmula E:

para formar o composto de fórmula G:

e reagir o composto de fórmula G com fosgênio: para produzir o composto diarilidantoina de fórmula (2-1):

Nessa modalidade alternativa, o composto de fórmula C é tratado com o composto E, sob condições de formação da ligação amida para produzir o composto de fórmula G, que é seguido pelo tratamento com um reagente como fosgênio para formar o composto de Fórmula 2-1 (isto é, a rota C -> G -» 2-1 no Esquema 2).

Em uma modalidade, um composto de fórmula A é misturado com um composto de fórmula B na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador de cobre (I) e um ligante beta-diona como 2-acetilcicloexanona, em um solvente polar e com aquecimento até uma temperatura de cerca de 90-120 °C, de cerca de 100-110 °C ou de cerca de 105 ° C. O catalisador de cobre (I) pode ser cloreto de cobre (I) ou iodeto de cobre (I) . 0 catalisador de cobre (I) , tal como CuCl, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,05-0,35 equivalente em relação ao composto A, de cerca de 0,15-0,25 equivalente em relação ao composto A, ou de cerca de 0,2 equivalente em relação ao composto A. 0 ligante, tal como 2-acetilcicloexanona, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,05-0,35 equivalente em relação ao composto A, de cerca de 0,15-0,25 equivalente em relação ao composto A, ou de cerca de 0,2 equivalente em relação ao composto A. Em outra modalidade, o ligante, tal como 2-acetilcicloexanona, está presente em quantidade aproximadamente igual à quantidade do catalisador de cobre (I), tal como o cloreto de cobre (I), usado. O composto B pode ser adicionado em uma quantidade de cerca de 1-2 equivalentes em relação ao composto A, de cerca de 1,25- 1,75 equivalente em relação ao composto A ou de cerca de 1,5 equivalente em relação ao composto A. Uma escolha dos ligantes de beta-diona será conhecida pelas pessoas versadas na técnica, como 2,4-pentanodiona, 2,4- hexanodiona, 1-fenil-l,3-butanodiona, 2-acetilcicloexanona e similares. O solvente polar pode ser selecionado do grupo consistindo em dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMA), acetato de isopropila (IPAc) , álcool isopropilico (IPA) e similares; em outra modalidade, o solvente polar é DMF, água ou uma mistura de DMF e água. Em outra modalidade, após reagir durante cerca de 6-24 h, cerca de 8-20 h ou cerca de 12-14 h, ou após a análise mostrar que cerca de 90% ou mais de um composto A foi consumido, a mistura reacional é então resfriada até cerca de 15-25 °C, como até cerca de 25 °C ou até a temperatura ambiente. Em outra modalidade, água é adicionada à mistura reacional resfriada, seguido por lavagem com um solvente orgânico imiscivel em água, tal como acetato de isopropila; a mistura é a seguir separada nas camadas orgânica e aquosa. Em outra modalidade, a camada aquosa é acidificada para isolar o composto C por precipitação, filtração e secagem.

Em uma modalidade, o composto C reage com um agente alquilante de fórmula Rδ-LG, onde R6é alquila Ci-C8 e LG é Br, I ou outro bom grupo de saida, para formar o composto de fórmula D. Os compostos de fórmula Rδ-LG incluem compostos tais como o iodeto de metila. A reação pode ser realizada na presença de uma base inorgânica, como K2CO3, KHCO3, Na2CO3 ou NaHCO3, em um solvente polar, como DMSO, DMF, NMP, DMA ou IPAc, e com uma quantidade catalítica de água. A quantidade catalítica de água pode ser de cerca de 5-25%, 10-20% ou 14% de equivalentes do composto C, ou de cerca de 0,05-0,25%, 0,10-0,20% ou 0,14% do volume do solvente polar. A mistura reacional pode ser aquecida até cerca de 35-50 °C, ou cerca de 40-46 °C, durante cerca de 5-60 min, ou até a análise mostrar mais de cerca de 90% ou cerca de 95% ou cerca de 99% de conversão do composto C no composto D. Após a reação, a mistura pode ser resfriada até cerca de 5-25 °C ou cerca de 15-25 °C. A mistura reacional contendo o composto D pode ser combinada com água para precipitar o produto D da solução. O produto D pode ser isolado por filtração e secagem. Em uma modalidade, a quantidade de base inorgânica utilizada, como K2CO3, é de aproximadamente 2 equivalentes ou menos de cerca de 2 equivalentes em relação ao composto C. Em outra modalidade, a quantidade de base inorgânica utilizada, como K2CO3, é de cerca de 1,5 equivalente ou menos de cerca de 1,5 equivalente em relação ao composto C. Em outra modalidade, a quantidade de base inorgânica utilizada, como K2CO3, é de cerca de 1,2 equivalente ou menos de cerca de 1,2 equivalente em relação ao composto C.

Em outra modalidade, quando CH3I é usado para gerar D (onde R6 = CH3) , o excesso de CH3I é suprimido com ácido acético. CH3I pode ser usado em cerca de 1-1,5 equivalente em relação ao composto C, como em uma quantidade de cerca de 1,2 equivalente em relação ao composto C, e uma quantidade de AcOH pode ser adicionada em uma quantidade aproximada de, ou pouco maior do que a quantidade em excesso de iodeto de metila (por exemplo, quando 1,2 equivalente de iodeto de metila é usado , onde iodeto de metila é usado em excesso de 0,2 equivalente em relação ao composto C, então cerca de 0,21-0,25 equivalente, ou cerca de 0,23 equivalente de AcOH em relação ao composto C pode ser usado) para suprimir o CH3I que não reagiu. Agentes de metilação alternativos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica, como dimetilsulfato, também podem ser utilizados para esta etapa.

Em outra modalidade, a etapa de combinar a mistura reacional contendo o composto D com água é realizada pela adição gradual de água à mistura reacional quente durante 1 a 2 h, até que cerca de 1 a 5 volumes de água, ou cerca de 1 a 3 volumes de água, ou cerca de 2 volumes de água tenham sido adicionados (em relação ao volume da mistura reacional original) a fim de precipitar o composto D de uma forma mais lenta e reduzir a quantidade de base e de cátions inorgânicos, como K+ e CO32" da base inorgânica, como K2CO3, que é utilizado na reação. Em outra modalidade, o composto precipitado D é ressuspenso ou refluidifiçado em água e, em seguida, a água é removida por filtração a fim de reduzir ainda mais a quantidade de cátions inorgânicos presentes.

Em uma modalidade, a quantidade residual de base, como ion bicarbonato, ion carbonato ou outra base, permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 1000 partes por milhão (ppm). Em outra modalidade, a quantidade residual de base permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 500 ppm. Em outra modalidade, a quantidade residual de base permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 300 ppm.

Em uma modalidade, o composto D pode ser seco por sopro ou sucção de ar seco, nitrogênio seco ou argônio, ou outro gás inerte seco, sobre o composto. Em outra modalidade, o composto D pode ser seco colocando o composto sob vácuo (tal como sob cerca de 1 mmHg de vácuo ou menos, 0,5 mmHg de vácuo ou menos ou 0,1 mmHg de vácuo ou menos). Em uma modalidade, a quantidade residual de água permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 0,5%. Em uma modalidade, a quantidade residual de água permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 0,3%. Em uma modalidade, a quantidade residual de água permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 0,1%. Em uma modalidade, a quantidade residual de água permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 500 ppm. Em uma modalidade, a quantidade residual de água permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 300 ppm. Em uma modalidade, a quantidade residual de água permanecendo no composto D é menor ou igual a cerca de 100 ppm.

Um método alternativo para a formação do composto D a partir do composto C utiliza condições de esterificação de

Fischer padrão compreendendo a mistura do composto C em metanol e o aquecimento durante cerca de 1-16 h a cerca de 40-100 °C (ou sob refluxo) com uma quantidade catalítica de ácido, como de um a cinco gotas de ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou outro ácido mineral, ácido p-toluenossulfônico ou uma resina de troca iônica contendo ácido sulfônico; em uma modalidade, H2SO4 é usado. A água pode ser removida por destilação azeotrópica (tal como por uma armadilha tipo Dean-Stark) em algumas modalidades. Depois de terminar a esterificação (cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 99% de conclusão), o isolamento do composto D pode ser realizado conforme descrito acima.

Em outra modalidade da invenção, a etapa de formação do composto 2-1 compreende a mistura do composto D com o composto 2-F em um solvente polar, ou uma mistura de um primeiro solvente polar e um segundo solvente polar, e o aquecimento até cerca de 60-100 °C, cerca de 80-100 °C ou cerca de 80-85 °C, durante um periodo de tempo de cerca de 1-48 h ou cerca de 12-24 h. Em outra modalidade, depois da reação, o processo continua por resfriamento da mistura reacional até cerca 15-30 °C, até cerca de 25 °C ou até a temperatura ambiente, e combinação com água, seguido por extração do produto desejado com um solvente polar, ou uma mistura de um terceiro solvente polar e um quarto solvente polar. O composto 2-F pode ser adicionado em uma quantidade de cerca de 1-3 equivalentes em relação ao composto D, ou aproximadamente cerca de 1,5-2,5 equivalentes em relação ao composto D, ou cerca de 1,5 equivalente ou cerca de 2 equivalentes em relação ao composto D, ou em uma quantidade de cerca de 1,5 equivalente, seguido por uma porção adicional de cerca de 0,5 equivalente conforme o progresso da reação. A camada de extrato orgânico combinado pode ser reduzida em volume e semeada com cristais do produto desejado 2-1 para iniciar a cristalização por meio do resfriamento até cerca de 0-10 °C ou cerca de 3-6 °C, seguido pelo isolamento do produto cristalino por filtração e, em seguida, secagem do produto por fluxo de ar sobre o produto ou sob vácuo. Em um aspecto dessa modalidade, o solvente polar, ou o primeiro, segundo, terceiro e quarto solventes polares, podem ser selecionados do grupo consistindo em DMSO, DMF, NMP, DMA, IPAc, MeCN, IPA e similares. Em uma modalidade, o solvente polar é DMF. Em outra modalidade, o primeiro solvente polar é IPAc e o segundo solvente polar é DMSO. Em outra modalidade, o terceiro solvente polar é IPAc e o quarto solvente polar é IPA. Em outra modalidade, o primeiro solvente polar é IPAc, o segundo solvente polar é DMSO, o terceiro solvente polar é IPAc e o quarto solvente polar é IPA.

Em outra modalidade da invenção, um método alternativo para a formação do composto 2-1 envolve duas etapas, descritas na via da rota C -> G -> I no esquema 2. A primeira etapa utiliza condições de formação de ligação amida padrão, compreendendo, por exemplo, o tratamento do composto C com um reagente de acoplamento como dicicloexilcarbodiimida (DCC ) , diisopropilcarbodiimida (DIC), l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino )fosfônio (AOP), hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(pirrolidino)fosfônio (PyBOP), hexafluorfosfato de 7-azabenzotriazol-l- iloxitris (pirrolidino)fosfônio (PyAOP), hexafluorfosfato de O- benzotriazol-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HBTU), tetrafluorborato de 0- (benzotriazol-l-il)-N, N, N',N'-tetrametilurônio (TBTU), hexafluorofosfato de 0—(7— azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HATU), tetrafluorborato de 0-(7- azabenzotriazol-l-il)-N,N, N',N'-tetrametilurônio (TATU) e similares, com o composto E, em um solvente polar, ou uma mistura de um primeiro solvente polar e um segundo solvente polar para produzir o composto G. . Em um aspecto dessa modalidade, o solvente polar é, ou o primeiro e o segundo solventes polares são selecionados do grupo consistindo em DCM, DMSO, DMF, NMP, DMA, MeCN e similares. A segunda etapa compreende uma reação de fechamento do anel do composto G com um reagente de carbonilação como fosgênio, e o aquecimento da solução pura até cerca de 60-120 °C. Em outra modalidade, a reação é realizada em um aparelho de tubo selado. Fosgênio ou um equivalente de fosgênio (por exemplo, carbonildiimidazol) pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1-10 equivalentes em relação ao composto G, ou de cerca de 5 equivalentes em relação ao composto G.

Em outra modalidade da invenção, o composto 2-1 pode ser submetido às condições hidroliticas quando R1 é um grupo amida primário ou secundário, para produzir o derivado do ácido carboxilico correspondente.

Em uma modalidade do método acima, o substituinte R1 do composto da fórmula A é -C (=0)-NH-R4. Em outra modalidade, R1 é -C(=0)-NH-CH3. Em outra modalidade, o substituinte R2 do composto de fórmula A é flúor. Em outra modalidade, R1 é -C(=0)-NH-R4 e R2 é flúor. Em outra modalidade, R1 é -C (=0)-NH-CH3 e R2 é flúor, e o composto de fórmula A é 4-bromo-2-flúor-N-metilbenzamida.

Em uma modalidade do método acima, o composto de fórmula B é o ácido 2-aminoisobutírico (isto é, Y1 e Y2 são cada um CH3) . Em outra modalidade do método acima, o composto de fórmula B é o ácido 1- aminociclobutanocarboxilico. Em outra modalidade do método acima, o composto de fórmula B é o ácido 1- aminociclopentanocarboxílico.

Em outra modalidade, Y1 e Y2 são cada um CH3, R1 é - C(=O)NHCH3 e/ou R2 é F.

Em outra modalidade, Y1 e Y2 são cada um CH3, R1 é - C(=O)NH2 e/ou R2 é F.

Em outra modalidade, Y1 e Y2 são cada um CH3, R1 é - C(=O)OH e/ou R2 é F.

Variações do composto de fórmula (2-1) também são fornecidas. Os compostos de fórmula (2-1) ou uma variação dos mesmos, como aqui detalhado, ou um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um dos anteriores, pode encontrar uso particular no tratamento de câncer de próstata, incluindo CRPC e/ou câncer de próstata sensível a hormônio.

Em uma modalidade alternativa, onde um grupo -C(=O) OH substituiu o grupo R1, o produto final pode ser sintetizado da seguinte forma:

onde o composto C reage com o composto 2-F (4- isotiocianato-2-(trifluormetil)benzonitrila) para formar o 5 produto 2-M. A reação pode ocorrer sob condições básicas, com uma base trialquilamino como a trietilamina presente em cerca de 2-5 equivalentes, ou cerca de 3-4 equivalentes, ou cerca de 3,4 equivalentes em relação ao composto C. O Composto 2-F, 4-isocianato-2-(trifluormetil)benzonitrila, 10 pode estar presente em quantidades de cerca de 1,1 a 4 equivalentes, ou de 1,1 a 2 equivalentes, ou de cerca de 1,5 equivalente em relação ao composto C; alternativamente, cerca de 1,5 equivalente do composto 2-F pode ser adicionado, seguido por outra porção de cerca de 0,5 equivalente, conforme a reação progride. O solvente pode ser etanol ou outro álcool. A mistura reacional pode ser agitada durante cerca de 4 a 16 dias, cerca de 8 a 12 dias ou cerca de 10 dias, em temperatura ambiente ou em temperatura elevada. Posteriormente, a mistura reacional pode ser concentrada, misturada com ácido aquoso como HC1 1 Meo produto extraido com um solvente orgânico, tal como acetato de etila, para obter o produto 2-M.

Em uma modalidade adicional, o composto C é sintetizado pela reação de um composto de fórmula J com um 2,2,2- tricloroetanol 1,1-dissubstituído:

onde o 2,2,2-tricloroetanol 1, 1-dissubstituido pode ser usado em cerca de 1,5 a 4 equivalentes em relação a J, ou cerca de 2 a 3 equivalentes em relação a J, cerca de 2,5 equivalentes em relação a J ou cerca de 2,6 equivalentes em relação a J. A reação é realizada em um solvente orgânico, de preferência em um solvente anidro, tal como acetona anidra. A reação pode ser resfriada até 0 °C antes da adição de uma base forte, como NaOH, KOH ou outro hidróxido. A base é adicionada em cerca de 2 a 5 5 equivalentes, ou cerca de 3 a 4 equivalentes, ou cerca de 3,8 equivalentes ou cerca de 3,9 equivalentes em relação ao J. Após a adição da base, a reação pode ser deixada aquecer até-a temperatura ambiente, e é deixada em repouso durante cerca de 4 a 24 h, ou cerca de 8 a 16 h ou cerca de 12 h. 0 10 produto pode ser purificado por métodos padrão, como cromatografia em coluna ou HPLC.

Em outra modalidade, a invenção engloba um processo para a preparação de um composto de fórmula (I, 2-Ia):

em que X é S ou O; Y1 e Y2 são independentemente metila ou, juntamente com o carbono a que estão ligados, formam um grupo cicloalquila de 4 a 5 átomos de carbono; R7 é L1-COOH, onde L1 é uma ligação simples ou alquileno Ci-Cg; 20 e R4 e R5 são selecionados independentemente de H e alquila Ci~C20; e R21 é hidrogênio ou flúor; o dito processo compreendendo reagir o composto de fórmula Aa:

em que LG é um grupo de saída, Br ou I; com o composto de fórmula B:

para produzir um composto de fórmula Ca:

reagir o composto de fórmula Ca com um composto de fórmula R6-LG sob condições de alquilação ou com um composto de fórmula R6-OH, sob condições de esterificação para formar o composto de fórmula Da:

Ci-Cg; e reagir o composto de fórmula Da com o composto de fórmula (F, 2-F):

onde X é S ou O, para produzir o composto diariltioidantoina ou diarilidantoina de fórmula (I, 2-Ia):

Em uma modalidade, X é S. Em outra modalidade, X é O. Em qualquer uma dessas modalidades, L1 pode ser uma ligação simples; e R7 pode ser -C(=O)-OH. Em qualquer uma dessas modalidades, Y1 e Y2 podem ser ambos metila, R7 pode ser - C(=O)-OH e R2 pode ser F.

Em outra modalidade, as composições farmacêuticas de acordo com qualquer um dos compostos detalhados neste documento são englobadas por esta invenção. Deste modo, a invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem assumir uma forma adequada para administração oral, bucal, parenteral, subcutânea, intramuscular, intravenosa, nasal, tópica ou retal, ou uma forma adequada para administração por inalação.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições

Para uso neste documento, a menos que seja claramente indicado de outra forma, o uso dos termos "um", "uma" e similares se refere a um ou mais.

O termo "cerca de", como aqui utilizado, refere-se à faixa usual de variação para o respectivo valor prontamente conhecido para a pessoa versada neste domínio técnico. Referência a "cerca de" um valor ou parâmetro da presente invenção inclui (e descreve) modalidades que são direcionadas para aquele valor ou parâmetro por si só.

Como usado aqui, por "farmaceuticamente aceitável" ou "farmacologicamente aceitável" se entende um material que não é indesejável biologicamente ou de outra forma , por exemplo, que o material pode ser incorporado em uma composição farmacêutica administrada a um paciente sem causar quaisquer efeitos biológicos indesejáveis significativos ou interagindo de forma prejudicial com qualquer um dos outros componentes da composição em que ele está contido.

Veiculo ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis preferivelmente atenderam aos padrões exigidos de ensaios toxicológicos e de fabricação e/ou estão incluidos no Guia de Ingredientes Inativos preparado pelo FDA Norte- Americano . "Sais farmaceuticamente aceitáveis" são os sais que mantém pelo menos parte da atividade biológica do composto livre (não sal) e que podem ser administrados como fármacos ou medicamentos a um individuo. Tais sais, por exemplo, incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido propiônico, ácido succinico, ácido maleico, ácido tartárico e similares; (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto original é substituído por um ion metálico, por exemplo, um ion de metal alcalino como potássio ou sódio, um ion alcalino terroso como o cálcio, ou um ion alumínio; ou coordena com uma base orgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina e similares. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de aluminio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e similares. Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles listados em Berge et al, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. Janeiro de 1977; 66(1): 1-19. Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ no processo de fabricação, ou reagindo separadamente um composto purificado da invenção em sua forma de ácido ou base livre com uma base ou ácido orgânico ou inorgânico, respectivamente, e isolando o sal formado deste modo durante a purificação subsequente. Deve ser compreendido que uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as suas formas de adição de solvente ou formas de cristal, particularmente solvatos ou polimorfos. O solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e muitas vezes são formados durante o processo de cristalização. Hidratos são formados quando o solvente é a água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Polimorfos incluem os diferentes arranjos de empacotamento de cristal de mesma composição elementar de um composto. Polimorfos geralmente apresentam diferentes padrões de difração de raios-X, espectros de infravermelhos, pontos de fusão, densidade, dureza, forma do cristal, propriedades óticas e elétricas, estabilidade e solubilidade. Vários fatores tais como o solvente de recristalização, taxa de cristalização e temperatura de armazenamento podem fazer com que uma forma de cristal único predomine.

O termo "excipiente", como aqui utilizado, significa uma substância inerte ou inativa que pode ser utilizada na produção de um fármaco ou medicamento, como um comprimido que contém um composto de invenção como um ingrediente ativo. Várias substâncias podem ser englobadas pelo termo excipiente, incluindo, sem limitação, qualquer substância usada como um aglutinante, desintegrante, revestimento, adjuvante de compressão/encapsulamento, creme ou loção, lubrificante, soluções para administração parenteral, materiais para comprimidos mastigáveis, adoçantes ou flavorizantes, agente de suspensão/gelificação ou agente de granulação por via úmida. Os aglutinantes incluem, por exemplo, carbômeros, povidona, goma xantana, etc.; revestimentos incluem, por exemplo, ftalato acetato de celulose, etilcelulose, goma gelana, maltodextrina, revestimentos entéricos, etc.; adjuvantes de compressão/encapsulamento incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, dextrose, frutose dc (dc = "diretamente compressivel") , mel dc, lactose (anidra ou monoidratada; opcionalmente em combinação com aspartame, celulose ou celulose microcristalina), amido de, sacarose, etc.; desintegrantes incluem, por exemplo, croscamelose sódica, goma gelana, glicolato de amido sódico, etc.; cremes ou loções incluem, por exemplo, maltodextrina, carragenas, etc.; lubrificantes incluem, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, etc.; materiais para comprimidos mastigáveis incluem, por exemplo, dextrose, frutose dc, lactose (monoidratada, opcionalmente em combinação com o aspartame ou celulose), etc.; agentes de suspensão/gelificação incluem, por exemplo, carragena, glicolato de amido sódico, goma xantana, etc.; adoçantes incluem, por exemplo, aspartame, dextrose, frutose dc, sorbitol, sacarose dc, etc.; e agentes de granulação por via úmida incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, maltodextrina, celulose microcristalina, etc. "Alquila"refere-se a e inclui estruturas de hidrocarbonetos lineares, ramificadas ou cíclicas saturadas e suas combinações. Grupos alquila particulares são aqueles com 1 a 12 átomos de carbono (uma "alquila C1-C12") . Mais particularmente, grupos alquila são aqueles com 1 a 8 átomos de carbono (uma "alquila Ci-C8") . Quando um resíduo de alquila com um número específico de carbonos é nomeado, pretende-se que todos os isômeros geométricos possuindo aquele número de carbonos sejam englobados e descrito; deste modo, por exemplo, "butila" deve incluir n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila e ciclobutila; "propila" inclui n-propila, isopropila e ciclopropila. Este termo é exemplificado por grupos como metila, i-butila, n-heptila, octila, cicloexilmetila, ciclopropila e similares. Cicloalquila é um subconjunto de alquila e pode consistir em um anel, como cicloexila, ou múltiplos anéis, como adamantila. Uma cicloalquila compreendendo mais de um anel pode ser fundida, em formato espiro ou em ponte, ou combinações dos mesmos. Uma cicloalquila preferida possui de 3 a 12 átomos de carbono anulares. Uma cicloalquila mais preferida possui de 3 a 7 átomos de carbono anulares (uma "cicloalquila C3-C7"). Exemplos de grupos cicloalquila incluem adamantila, decaidronaftalenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e similares. "Alquila substituída" se refere a um grupo alquila possuindo de 1 a 5 substituintes incluindo, mas sem se limitar, aos substituintes como alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilóxi, carbonilalcóxi, acilamino, amino substituído ou não substituído, aminoacila, aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ciano, halo, hidroxila, nitro, carboxila, tiol, tioalquila, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída, aminossulfonila, sulfonilamino, sulfonila, oxo, carbonilalquilenoalcóxi e similares. "Grupos de saída" são aqueles grupos que saem com um par de elétrons na clivagem de ligação heterolítica, como ocorre durante a substituição nucleofílica. Bons grupos de saída incluem, por exemplo: CI, Br, I, triflatos, sais de diazônio, fluorsulfonatos, tosilatos e mesilatos. Os grupos de saída específicos incluem Cl, Br ou I. Grupos mais específicos incluem Br ou I.

As características e os efeitos da presente invenção serão adicionalmente explicados com referência às modalidades discutidas abaixo, que, no entanto, não se destinam a restringir o escopo da presente invenção. Processo

A presente invenção compreende um processo altamente eficiente para fabricar compostos diariltioidantoína de fórmula (I):

em que Y1 e Y2são independentemente metila ou, juntamente com o carbono a que estão ligados, formam um grupo cicloalquila de 4 a 5 átomos de carbono; R1é L1-C (=0)-NR4R5, ou L1-CN; onde L1é uma ligação simples ou alquileno Ci-C8; e R4 e R5são independentemente selecionados de H e alquila Ci-C8; e R2é hidrogênio ou flúor; onde o processo compreende as seguintes etapas:

onde a sintese do composto F a partir do composto E é uma parte opcional do processo, e onde CH3I pode ser substituído por R6-LG ou Rβ-OH, onde R6 é alquila Ci-Cg e LG é Br, I ou outro bom grupo de saída. Em uma modalidade, Y1 e Y2 são cada um CH3, R1 é -C(=O)NHCH3 e/ou R2 é F. Em uma modalidade, Y1 e Y2 são cada um CH3, R1 é -C(=O)NHCH3 e R2 é F. Em outra modalidade, Y1 e Y2 são cada um CH3, R1 é - C(=O)NH2 e/ou R2 é F. Em outra modalidade, Y1 e Y2 são cada um CH3, R1 é -C(=O)NH2 e R2 é F. Em outra modalidade, Y1 e Y2 são cada um CH3, R1 é substituído por -C(=O)OH e/ou R2 é F. Em outra modalidade, Y1 e Y2 são cada um CH3, R1 é substituído por -C(=O)OH e R2 é F. Em outra modalidade, Y1 e Y2, juntamente com o carbono a que estão ligados, formam um anel ciclobutano, R1 é substituído por -C(=O)OH e/ou R2 é F. Em outra modalidade, Y1 e Y2, juntamente com o carbono a que estão ligados, formam um anel ciclobutano, R1 é substituído por -C(=O)OH e R2 é F. Em outra modalidade, Y1 e Y2, juntamente com o carbono a que estão ligados, formam um anel ciclobutano, R1 é -C(=O)NH2 e/ou R2 é F. Em outra modalidade, Y1 e Y2, juntamente com o carbono a que estão ligados, formam um anel ciclobutano, R1 é -C(=O)NH2 e R2 é F. Em outra modalidade, Y1 e Y2, juntamente com o carbono a que estão ligados, formam um anel ciclobutano, R1 é - C(=O)NHCH3 e/ou R2 é F. Em outra modalidade, Y1 e Y2, juntamente com o carbono a que estão ligados, formam um anel ciclobutano, R1 é -C(=O)NHCH3 e R2 é F.

A síntese conforme descrita acima compreende um método de síntese do composto C, que compreende misturar uma variante comercialmente disponível do composto A com o composto B na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador de cobre (I) e de um ligante como acetilcicloexanona, em um solvente polar e com aquecimento da mistura reacional, seguido por resfriamento, adição de água e lavagem com solvente orgânico, e subsequente acidificação da camada aquosa para isolar o produto desejado C por precipitação, filtração e secagem. Os catalisadores de cobre para uso na invenção podem ser escolhidos do grupo consistindo em cloreto de cobre (I) e iodeto de cobre (I). O cloreto de cobre (I) é tipicamente usado (Cai et al., Synthesis (Thieme Publishing Group) 2005, No. 3, páginas 496-499). 0 composto D pode ser sintetizado por um método que compreende a mistura do ácido C com um agente alquilante como iodeto de metila e uma base inorgânica em um solvente polar e uma quantidade catalítica de água, e aquecimento com posterior resfriamento da mistura e combinação com água, depois do que o produto D precipita da solução e é isolado por filtração e secagem. Um método alternativo para este procedimento utiliza condições de esterificação de

Fischer padrão compreendendo a mistura do ácido C em metanol e o aquecimento com ácido mineral catalítico, seguido pelo isolamento conforme descrito acima. A base inorgânica para a alquilação pode ser selecionada do grupo consistindo em carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e carbonato de césio, tipicamente carbonato de potássio. 0 ácido mineral para a esterificação de Fischer pode ser escolhido do grupo consistindo em ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido nítrico e ácido fosfórico, tipicamente ácido sulfúrico. 0 trabalho inicial na reação indicou que a quantidade de cátions inorgânicos, isto é, de ions metálicos residuais, e umidade presente no composto D influenciou a reação do composto D com F para formar o composto I. Desenvolvimento adicional mostrou que de fato a presença de residual base foi o que causou reações secundárias indesejáveis.

No entanto, os cátions inorgânicos servem como representantes úteis para a quantidade de base restante nas preparações do composto D. Os procedimentos para minimizar a quantidade de cátions inorgânicos (como K+ ou Na+) presentes no composto D - e, deste modo, minimizando a quantidade de base restante no composto D - foram implementados. Estas estratégias incluíram a precipitação lenta e gradual do produto D, a partir de sua mistura reacional por adição de água lentamente à mistura reacional quente, e a ressuspensão ou refluidificação adicional do composto D em água para extrair os cátions. (Por "ressuspender" ou "refluidificar" um composto significa reformar uma pasta fluida de um composto). A umidade também afetou desfavoravelmente a reação do composto D com o composto F para formar o composto I. A umidade pode ser removida do composto D soprando ar seco, nitrogênio seco, argônio seco ou outro gás seco sobre o composto, colocando o composto em um filtro (como um funil de vidro sinterizado) e sugando ar ou outro gás seco através do composto, ou colocando o composto sob vácuo por um período de tempo. 0 composto I pode ser sintetizado por mistura do composto D com o composto F em uma mistura de um primeiro solvente polar e um segundo solvente polar, e aquecendo e posteriormente resfriando a mistura e combinando com a água, extraindo o produto desejado com uma mistura de um terceiro solvente polar e um quarto solvente polar. A camada de extrato orgânico combinado é reduzida em volume e semeada com cristais do produto desejado I para iniciar a cristalização por meio do resfriamento, depois do que o produto cristalino é isolado por filtração e secagem. O primeiro, segundo, terceiros e quarto solventes polares podem ser selecionados do grupo consistindo em dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), N- metilpirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMA), acetato de isopropila (IPAc), álcool isopropilico (IPA) e similares. Em uma modalidade da invenção, o primeiro solvente polar é IPAc, o segundo solvente polar é DMSO, o terceiro solvente polar é IPAc e o quarto solvente polar é IPA. O produto I pode ser submetido ao processo de cristalização pelo preparo de uma solução saturada em um solvente orgânico ou mistura de solventes dos mesmos, através da concentração da solução, opcional adição de uma semente do produto I, resfriamento da solução até uma faixa de temperatura e mantendo a solução naquela faixa de temperatura durante um periodo suficiente até a cristalização do produto I ser concluída. Este processo de cristalização pode ser realizado em uma faixa de temperatura de cerca de 0 a 80 °C, tipicamente de 0 a 10 °C. 0 composto I também pode ser sintetizado, primeiro, pelo tratamento do composto C com um reagente de acoplamento como dicicloexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) e similares, com o composto E, em um solvente polar ou uma mistura de um primeiro solvente polar e um segundo polar solvente para produzir o composto G, que é então tratado com excesso tiofosgênio com aquecimento para produzir o composto I.

Tiofosgênio pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1 a 10 equivalentes em relação ao composto G, ou de cerca de 5 equivalentes em relação ao composto G.

O solvente polar, ou o primeiro e segundo solventes polares, podem ser selecionados do grupo consistindo em DCM, DMSO, DMF, NMP, DMA, MeCN e similares.

O composto I pode ser submetido a condições hidroliticas quando R1 é um grupo amida primário, secundário ou terciário, para produzir o derivado do ácido carboxilico correspondente.

Em um procedimento sintético opcional do método da invenção, um método para sintetizar o composto F é fornecido que compreende a mistura de uma variante comercialmente disponivel do composto E com tiofosgênio em uma mistura de um solvente orgânico, como um solvente não polar, e água em temperatura ambiente, adicionando água e separando o produto compreendendo o composto isotiocianato F. A camada de extrato orgânico combinado possui volume reduzido e um segundo solvente orgânico, como um solvente não polar, é adicionado para iniciar a cristalização por meio da semeadura com cristais do produto desejado F, depois do que o produto cristalino é isolado por filtração e secagem. O solvente orgânico pode ser selecionado do grupo consistindo em diclorometano (DCM), tolueno, clorofórmio, hexanos, heptano e 1,4-dioxano, mais preferivelmente DCM ou heptano. Tiofosgênio pode ser usado em uma quantidade de cerca de 1 a 1,5 mol, como 1,1 mol por mol da anilina E. O tiofosgênio pode ser adicionado durante um periodo de tempo de 30 min a 2 h, como 1 h.

O produto F pode ser submetido ao processo de cristalização pela preparação de uma solução saturada em um solvente orgânico ou mistura de solventes do mesmo, pela concentração da solução e resfriamento da solução até uma faixa de temperatura e mantendo a solução naquela faixa de temperatura durante um periodo de tempo suficiente até a cristalização do produto F ser concluída. O processo de cristalização pode ser realizado em uma faixa de temperatura de 0 °C a cerca de 50 °C, de cerca de 10 °C a cerca de 40 ° C, de 20 °C a cerca de 30 °C, ou de cerca de 20 °C a cerca de 25 °C, ou de cerca de 25 °C a cerca de 30 °C, ou de cerca de 20 °C, ou de cerca de 21 °C, ou de cerca de 22 °C, ou de cerca de 23 °C, ou de cerca de 24 °C, cerca de 25 °C, cerca de 26 °C, cerca de 27 °C, cerca de 28 °C, cerca de 29 °C ou cerca de 30 °C. O solvente orgânico usado para cristalização pode ser n-heptano, ou uma mistura de n- heptano e IPAc. Por exemplo, cerca de 0,11% em mol até cerca de 0,65% em mol de IPAc em n-heptano pode ser usado, ou cerca de 0,20% em mol até cerca de 0,55% em mol de IPAc em n-heptano pode ser usado, ou cerca de 0,03 a cerca de 0,06% em peso de IPAc em n-heptano pode ser usado, ou cerca de 0,20, cerca de 0,36, cerca de 0,37, cerca de 0,38, cerca de 0,41, cerca de 0,54 ou cerca de 0,55% em mol de IPAc em n-heptano pode ser usado. A solução de cristalização de F pode ser semeada com pequenas quantidades de F anteriormente isolado para ajudar a induzir a cristalização, por exemplo, cerca de 0,2 a 0,5% em peso da quantidade teórica de F a ser obtida. A quantidade de F usada para a semeadura pode variar de cerca de 0,20% a cerca de 0,50% (% em peso) da quantidade de F que se pretende recristalizar, como cerca de 0,20%, cerca de 0,25%, cerca de 0,30%, cerca de 0,35%, cerca de 0,40%, cerca de 0,45% ou cerca de 0,50%. (Para cerca de 20 g de F serem recristalizados, cerca de 0,20% a cerca de 0,50% em peso corresponde a cerca de 40 mg a 100 mg de cristal de semente). Após a semeadura, as soluções/pastas fluidas podem ser resfriadas até cerca de 0 °C a cerca de 5 °C durante um período de cerca de 0,5 a cerca de 2 horas, ou cerca de 1 hora. As soluções podem também ser agitadas com agitação vigorosa ou lenta, como de cerca de 200 rpm a cerca de 400 rpm, cerca de 300 rpm a cerca de 400 rpm, cerca de 200 rpm a cerca de 400 rpm ou cerca e 200, cerca de 300 ou cerca de 400 rpm. Após a cristalização, o sólido pode então ser filtrado, lavado com n-heptano gelado (cerca de 10 a 30 mL, ou cerca de 20 mL) e seco sob vácuo a cerca de 20 °C até cerca de 25 °C.

A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.

EXEMPLOS Experimental

Em um aspecto desta invenção ilustrado no Esquema 1, é fornecido um processo novo e melhorado para a produção de 4 - ( 3- (4-ciano-3-(trifluormetil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-l-il)-2-flúor-N-metilbenzamida, conforme descrito abaixo nos Exemplos 1 a 5. Os materiais foram obtidos de fornecedores comerciais e foram utilizados sem purificação adicional. Reações sensíveis ao ar e umidade foram realizadas sob atmosfera de argônio, utilizando técnicas de vidraria seca em estufa e seringa/septo padrão. As reações foram monitoradas com uma placa de CCF de sílica gel sob luz UV (254 nm) seguido pela visualização com solução corante de p-anisaldeído ou ninidrina; para experimentos em grande escala, as reações foram monitoradas por HPLC de fase reversa. A cromatografia em coluna foi realizada em silica gel 60. Os espectros de RMN 1H foram medidos a 400 MHz em CDC13, salvo indicação em contrário, e os dados foram reportados como a seguir em ppm (δ) do padrão interno (TMS, 0,0 ppm): deslocamento químico (multiplicidade, integração, constante de acoplamento em Hz) . .

Exemplo 1: Conversão do ácido 4-bromo-2-fluorbenzoico em 4-bromo-2-flúor-N-metilbenzamida.

A um reator de 50 L esguichado com nitrogênio foi carregado o ácido benzoico seco A-1 (1,8 Kg, 8,22 mol) seguido por acetato de isopropila (IPAc) (12,6 L, 7 vol) e DMF (36 mL, 0,02 equiv) . À pasta fluida agitada foi adicionado cloreto de tionila (689 mL, 9,47 mol, 1,15 equiv) durante 5 min (lote aquecido de 21 °C a 23 °C) . O lote foi aquecido até 60 °C durante 2,5 h, mantido a 60-68 °C durante lhe foi amostrado para análise por HPLC. Neste ponto, o lote era uma pasta fluida fina. Verificou-se que a conversão para o cloreto de ácido era de 99, 9% (o intermediário cloreto de ácido foi suprimido com N- propilamina antes da análise). Após agitação durante mais 1 h a 70-72 °C, o lote foi resfriado até 10 °C durante 1 h.

A um reator de 30 L esguichado com nitrogênio MeNH2 aquosa foi carregada (3,6 L, 41,1 mol, 5 equiv) que foi posteriormente resfriado até 2 a 10 °C. IPAc (3,6 L, 2 vol) foi adicionado à MeNH2 e a mistura MeNH2/IPAc foi resfriada até 2 a 10 °C. 0 cloreto de ácido foi transferido para a mistura de MeNH2/IPAc durante 50 min, durante o que a reação foi aquecida até 35 °C. O reator que continha o cloreto ácido foi rinsado com IPAc (1,8 L, 1 vol) no reator de 30 L. 0 lote foi deixado sob agitação durante 15 min a 30 a 35 °C antes da amostragem para análise por HPLC. Verificou-se que a conversão para o produto foi de 100%.

A agitação cessou e as fases foram separadas durante 10 min. A camada verde inferior foi removida. A fase IPAc foi adicionalmente lavada com água (3 vol seguido por 1 vol). A última separação de fases foi permitida separar durante 14 h a 30 °C. Após a separação final, a fase do IPAc foi filtrada através de um enchimento de Celite que foi rinsado com IPAc (3,6 L, 2 vol) para remover o material verde escuro. 0 filtrado foi então reduzido em volume por destilação a 9,5 L (5,3 vol) durante 5h (30 a 35 °C, 100 a 200 mbar, 1,5 a 2,9 psi). A precipitação iniciou em 8 a 9 volumes. N-heptano (18 L, 10 vol) foi adicionado ao reator e a mistura foi destilada até 8 L (4,4 vol) durante 6 h (30 a 35 °C, 100 a 200 mbar, 2,9 a 1,5 psi) . Neste estágio a razão de IPAc/n-heptano era de 26:1. A pasta fluida resultante foi deixada sob agitação durante 12 h a 25 °C antes do resfriamento a 5-10 °C durante 1 h. O lote foi agitado durante 1,5 h a 5-10 °C antes da filtração, rinsado com n-heptano (2x1 vol) e seco ao ar. A massa do filtro (1,87 Kg) foi seca a vácuo a 55-60 °C durante 141 h para produzir 1,72 Kg (90% de rendimento) do produto amida desejado A-2 com pureza HPLC de 99,5% e 0,2% de H20.

Exemplo 2: Conversão de 4-bromo-2-flúor-N- metilbenzamida em ácido 2-(3-flúor-4- (metilcarbamoil) fenilamino) -2-metilpropanoico.

Bromobenzamida A-2 (10 g, 43,1 mmol) , ácido aminoisobutirico B-l (6,7 g, 64,6 mmol, 1,5 equiv) , K2CO3 (15 g, 2,5 equiv), CuCl 99% (0,8 g, 8,1 mmol, 0,2 equiv), DMF (60 mL, 6 vol) e água (1,8 mL) foram adicionados ao frasco e a pasta fluida reacional foi aquecida até 30 °C. 2-acetilcicloexanona (1,14 mL, 8,1 mmol, 0,2 equiv) foi adicionada à pasta fluida reacional seguido por agitação a 105 °C sob nitrogênio durante 12 a 14 h. A análise por HPLC mostrou 96,6% de conversão para o produto desejado. A mistura reacional foi então resfriada em temperatura ambiente e extraida com água (120 mL) e IPAc (60 mL) . A camada aquosa inferior foi reextraida com IPAc (60 mL) e acidificada com 180 mL de ácido citrico 1 M a um pH de 4,0. O produto começou a cristalizar em temperatura ambiente e o lote foi adicionalmente resfriado até 5-7 °C, filtrado, lavado com água (40 mL) e seco sob vácuo a 50 °C durante 12 h. A reação produziu 8,3 g do produto C-l (75,4% de rendimento) como um sólido marrom claro com pureza determinada por HPLC de 99,6%.

Exemplo 3: Conversão de ácido 2-(3-flúor-4- (metilcarbamoil)fenilamino)-2-metilpropanoico em 2-(3- flúor-4-(metilcarbamoil)fenilamino)-2-metilpropanoato de metila.

Uma mistura do derivado de ácido metilpropiônico C-l (4,0 g, 15,7 mmol), carbonato de potássio (2,67 g, 18,8 mmol), DMF (28 mL) e água (0,04 mL) foi aquecida até 30 °C. lodeto de metila (1,2 mL, 18,8 mmol) foi a seguir adicionado em uma porção, e um ligeiro aquecimento da mistura reacional até 32 °C foi observado no periodo de 5 min. A mistura foi, em seguida, aquecida até 40 °C durante 1 h. A análise por HPLC da mistura reacional mostrou > 99,9% de conversão no produto éster. AcOH (0,3 mL) foi a seguir adicionado e a mistura resultante foi aquecida até 60 °C, seguido pela adição de água (60 mL) durante 50 min, mantendo a temperatura do lote de 58 a 63 °C. A pasta fluida foi então resfriada até 30 °C, o produto D-l foi, em seguida, filtrado e lavado com água (2x8 mL) . A massa de filtro foi refluidif içada em água (40 mL) e rinsada com IPAc (2x8 mL) e seca sob vácuo a 45-50 °C durante 16 h, produzindo 4 g de éster (95% de rendimento) como um sólido marrom pálido, com uma pureza de 99,9%, < 0,1% de água e 80 ppm de potássio.

Exemplo 4: Conversão de 4-amino-2- (trifluormetil)benzonitrila em 4-isotiocíanato-2- (trifluormetil) benzonitrila.

A um tacho de 30 L esguichado com nitrogênio carregou- se a anilina E (4,0 Kg, 21,49 mol) seguido por n-heptano (9 L, 2,25 vol) e H2O (10 L, 2,5 vol). A mistura foi a seguir agitada durante 8 min, resfriada até 5 a 10 °C e tiofosgênio (1,81 L, 2,72 Kg, 23, 64 mol, 1,1 equiv) foi carregado durante 12 min, mantendo a temperatura do lote em 10 a 16 °C, seguido por uma rinsagem com n-heptano (1 L, 0,25 vol). A pasta fluida laranja resultante foi, em seguida aquecida até 30 a 40 °C durante 1,5 h, e uma ligeira exoterma até a temperatura máxima de 46,4 °C foi observada. Após agitação durante 15 h, a solução laranja foi amostrada (> 99% de conversão). O lote foi, em seguida, aquecido até 36 °C e as fases foram separadas. Uma camada de sobra foi observada e a maior parte dela foi purgada com a camada aquosa inferior. Em duas porções, n-heptano (18 L, 4,5 vol) foi a seguir carregado na camada de heptano laranja e a solução foi destilada até 1,5 vol (45 a 46 °C, 160 mbar). A solução foi diluída mais uma vez com n-heptano (8 L, 2 vol) e o lote foi destilado até 1,5 vol (45 a 46 °C, 160 mbar) . A solução foi então diluída com n-heptano (10 L, 2,5 V), resfriada até 30-31 °C (heptano: produto F, 5,3:1) e semeada com o produto F (10 g) . A cristalização foi visível no intervalo de 2 a 3 min após a semeadura e a pasta fluida foi adicionalmente resfriada até 0 a 10 °C durante 3 h e mantida a 0 a 10 °C durante 2 h. O lote foi a seguir filtrado, lavado com filtrado e n-heptano gelado (4 L, 1 vol) e seco a 20-25 °C, sob vácuo, durante 13 h para produzir o produto F (4,51 Kg, 92%), com uma pureza determinada por HPLC de > 99% e um nivel de umidade de 0,04%.

Exemplo 5: Conversão de 2-(3-flúor-4- (metilcarbamoil) fenilamíno) -2-metilpopanoato de metila em 4- (3- (4-ciano-3~ (trifluormetil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-l-il)-2-flúor-N-metilbenzamida.

A um frasco de fundo redondo foi carregado o éster metilico D-1 (150 g), 0,56 mol, o isotiocianato F 255,6 g, 1,12 mol, DMSO (150 mL, 1 equiv) e IPAc (300 mL, 2 equiv). A mistura foi então aquecida até 83-84 °C, agitada durante 17,5 h e, em seguida, ela foi amostrada por HPLC para revelar a conversão de 96,2% de A ao produto desejado. A mistura reacional foi a seguir resfriada até 65 a 70 °C e metanol (22,5 mL, 0,15 mol) foi carregado. A solução foi a seguir agitada durante 45 minutos e resfriada até 20 a 25 °C. A solução foi a seguir diluida com IPAc (900 mL, 6 vol) e lavada com água DI (450 mL, 3 vol) e IPA (225 mL, 1,5 vol) foi usado para quebrar a emulsão. Depois de extrair a fase aquosa, a fase orgânica foi então concentrada até 4,5 volumes (675 mL) sob pressão reduzida a 30-35 °C. A solução foi em seguida diluida com IPA (2000 mL, 13,3 vol) e aquecida até 75-82 °C (temperatura de encamisamento de 95 °C) . Durante o aquecimento, a solução ficou levemente turva, mas tornou-se límpida a 70-71 °C. A solução foi a seguir concentrada até 8 volumes (1200 mL) sob pressão atmosférica manutenção a 77-82 °C. A análise por RMN 1H revelou 7,3% em mol de IPAc restante na solução. A solução foi a seguir resfriada até 77 °C, semeada e resfriada durante 5 h até 20 a 25 °C. Depois de manter a 20-25 °C durante 8 h, o lote foi a seguir resfriado até 0-5 °C durante 2 h. Após agitação a 0-5 °C durante 1 h, a pasta fluida foi a seguir filtrada, lavada com IPA (2 x 225 mL), condicionado com vácuo durante 5 min e em seguida seca sob vácuo a 50-55 °C durante 117 h. A reação produziu o produto 1-1 (213,9 g, 82%) como um pó branco com 0,14% de umidade por KF, com pureza determinada por HPLC de > 99,9% de A.

Exemplo 6: Conversão de 4-(3-(4-ciano-3- 4-(3-(4-ciano-3-(trifluormetil)fenil)-5,5- dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-l-il)-2-fluorobenzoico

4-(3-(4-ciano-3-(trifluormetil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-l-il)-2-fluor- -N-metilbenzamida foi suspensa em HC1 concentrado e aquecida a 120 °C em um recipiente pressurizado durante 48 h. A reação foi monitorada por cromatografia de camada fina (CCF). A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente. O resíduo foi filtrado e purificado por cromatografia em sílica gel (100-200 mesh, eluente: 0 a 5% de metanol- diclorometano) para produzir o derivado do ácido carboxílico desejado 1-2. MS (m/z): 452 (M+l). HPLC: Coluna, YMC CDS AQ, 4.6 x 250 mm, 5 μm, Fase Móvel A: acetato de amónio 10 mM, Fase Móvel B: acetonitrila, gradiente, isocrática: 55% de A:45% de B, tempo de retenção, 3,804 min, pureza determinada por HPLC, 95,82%, vazão de 1 mL/min. RMN XH (CDCI3, base livre): δ (ppm) 8,22 (t, 1H), 8,0 (d, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,2 (m, 2H) 1,6 (s, 6H).

Exemplo 7: Conversão de ácido 2-(3-flúor-4- (metilcarbamoil) fenilamino) -2-metilpropanoico em 4-(1-(4- ciano-3-(trifluormetil)fenilãmino)-2-metil-l-oxopropan-2- ilamino) -2-flúor-N-metilbenzamida.

0 derivado do ácido metilpropiônico C-l (0,254 g, 1 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL) com l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,380 g, 2,0 mmol), seguido pela lenta adição de 4-amino-2- (trifluormetil)benzonitrila (0,200 g, 1,1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5-6 h. Após a análise reacional por LCMS e CCF, a mistura foi extraída com DCM e os extratos foram lavados com água, secos e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia para produzir o produto desejado G-l (0,150 g, 36% de rendimento).

Exemplo 8: Conversão de 4- (1-(4-ciano-3- (trifluormetil)fenilãmino) -2-metil-l-oxopropan-2-ilamino)- 2-flúor-N-metilbenzamida em 4-(3-(4-ciano-3- (trifluormetil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-l-il)-2-flúor-N-metilbenzamida.

Uma mistura do derivado de amida G-l (0,1 g, 0,23 mmol) em tiofosgênio puro (54 mg, 0,48 mmol) foi aquecida até 100 °C em um tubo selado durante 6 h e, em seguida, 5 resfriada. A mistura foi dissolvida em DCM, filtrada o filtrado foi evaporado. 0 material bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o produto desejado I- 1 (4 mg, 4% de rendimento) . Os dados analíticos estão de acordo com o composto preparado no exemplo 5.

Exemplo 9: Síntese do ácido 4-(1-carbóxi-l- metiletilamino)-2-fluorbenzoico Exemplo 9A: Slntese do acido 4-(l-carboxi-lmetiletilamino)-2-fluorbenzoico a partir do acido 4-amino- 2-fluorbenzoico

Acido 4-amino-2-fluorbenzoico (0,2 g, 1,29 mmol) e 1,1,l-tricloro-2-metilpropan-2-ol (0,593 g, 3,35 mmol) foram dissolvidos em acetona anidra e a solução foi refrigerada a 0 °C. Hidróxido de sódio em pó (0,2 g, 5,01 mmol) foi adicionado em porções, depois do que a mistura reacional foi aquecida e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o residuo foi acidificado com HC1 aquoso 1M. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC de fase reversa para obter ácido 4-(1-carbóxi-l-metiletilamino)-2- fluorbenzoico.

Exemplo 9B: Síntese alternativa do ácido 4-(1-carbóxi- 1-metiletilamino)-2-fluorbenzoico bromo-2-fluorbenzoico

Ácido 4-bromo-2-fluorbenzoico (20 g, 91,3 mmol), ácido 2-aminoisobutirico (14,5 g 140 mmol), Cul (3,47 g, 18,22 mmol) e K2CO3 (31,56 g, 227,91 mmol) foram misturados em DMF (200 mL), H20 (20 mL) e TEA (0,63 mL, 4,54 mmol). À mistura reacional foi, em seguida, adicionado 2- acetilcicloexanona (2,4 g, 17,1 mmol). A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 14 h. Após o término da reação adicionou-se água. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila. A camada aquosa foi acidificada pela adição de solução de ácido citrico 1 M (pH ~ 4). 0 produto foi extraido com acetato de etila (3 x 200 mL) . A camada orgânica combinada foi seca em Na2SC>4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir 16 g do ácido 4-(2- carboxipropan-2-ilamino)-2-fluorbenzoico como produto bruto. Este material bruto foi usado como tal no exemplo seguinte.

Exemplo 10: Síntese do ácido 4-[3-(4-ciano-3- trifluormetilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin- 1-il]-2-fluorbenzoico (Composto M-l)

Ácido 4-(1-carbóxi-l-metiletilamino)-2-fluorbenzoico (241 mg, 1 mmol), 4-isotiocianato-2- trifluormetilbenzonitrila (342 mg, 1,5 mmol) e trietilamina (343 mg, 3,4 mmol) foram misturados em EtOH (5 mL) e a solução foi agitada durante 10 dias em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, o residue foi acidificado com HC1 1M e o produto foi extraido com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila para obter 4-[3-(4-ciano-3-trifluormetilfeil)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-l-il] -2-fluorbenzoico (10 mg) como um sólido esbranquiçado.

As divulgações de todas as publicações, patentes, pedidos de patentes e pedidos de patente publicados aqui referidos por uma citação de identificação são incorporados 10 neste documento por referência nas suas totalidades.

Embora a invenção acima tenha sido descrita em certo grau de detalhes por meio de ilustração e exemplo para fins de clareza e compreensão, é evidente a partir das pessoas versadas na técnica que certas alterações menores e modificações serão praticadas. Portanto, a descrição e os exemplos não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção.

Claims

1. Processo para preparar um composto de fórmula (I,2-I):

I,2-I caracterizado pelo fato de que: X é S ou O; Y1e Y2são, independentemente, metil ou, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquil com 4 a 5 átomos de carbono; R1é L1-C(=O)-NR4R5, ou L1-CN; onde L1é uma ligação simples; e R4é H ou CH3; R5é CH3, e R2é flúor; o dito processo compreende a reação do composto de fórmula D:

em que R6é CH3; com o composto de fórmula (F, 2-F):

onde X é S ou O, para produzir o composto diariltioidantoína ou diarilidantoína de fórmula (I,2-I):

2. Processo para preparar um composto de fórmula (I,2- I):

caracterizado pelo fato de que: X é S ou O; Y1e Y2são, independentemente, metil ou, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquil com 4 a 5 átomos de carbono; R1é L1-C(=O)-NR4R5, ou L1-CN; onde L1é uma ligação simples; e R4e R5são independentemente selecionados de H ou CH3; e R2é hidrogênio ou flúor; o dito processo compreende reagir o composto de fórmula A:

A em que LG é um grupo de partida, Br ou I; com o composto de fórmula B:

Para produzir o composto de fórmula C:

reagir o composto de fórmula C com o composto de fórmula R6-LG sobre condições de alquilação ou com um composto de fórmula R6-OH sobre condições de esterificação para formar o composto de fórmula D:

fórmula (F,2-F)

em que X é S ou O, para produzir o composto diariltioidantoína ou diarilidantoína de fórmula (I,2-I):

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é S.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y1e Y2são, ambos, metil.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y1e Y2 juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar um anel ciclobutil ou anel ciclopentil.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(=O)-NHCH3.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y1e Y2 são ambos metil e R1 é -C(=O)-NHCH3.

8. Processo para preparar um composto de fórmula (I,2-Ia):

I,2-Ia caracterizado pelo fato de que: X é S ou O; Y1e Y2são, independentemente, metil ou, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila de 4 a 5 átomos de carbono; R7é C-COOH, em que L1é uma ligação simples; e R2é hidrogênio ou flúor; o dito processo compreendendo reagir o composto de fórmula Aa:

com o composto de fórmula B:

I para produzir um composto de fórmula Ca:

fórmula Ca com um composto de fórmula R6-LG, sob condições de alquilação ou com um composto de fórmula R6-OH, sob condições de esterificação para formar o composto de fórmula Da:

em que R6é CH3; e reagir o composto de fórmula Da com o composto de fórmula (F,2-F):

onde X é S ou O, para produzir o composto diariltioidantoína ou diarilidantoina de fórmula (I,2-Ia):

9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que X é S.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Y1 e Y2 são ambos metil, R7 é -C(=O)-OH e R2é F.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X é S.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y1e Y2são ambos, metil.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y1e Y2 juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar um anel ciclobutil ou anel ciclopentil.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(=O)-NHCH3.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1é -C(=O)-NH2.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2é F.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y1 e Y2 são ambos metil, e R1 é -C(=O)-NHCH3 e R2 é F.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y1 e Y2 são ambos metil, e R1 é -C(=O)-NH2 e R2é F. I. Em uma modalidade particular, em relação aos compostos de Fórmulas I, ou I, 2-1, Y1 e Y2 são ambos metila. Em uma modalidade particular, em relação aos compostos de Fórmulas I, ou I, 2-1, Y1 e Y2, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, se combinam para formar um anel ciclobutila. Em uma modalidade particular, em relação aos compostos 15 de Fórmulas I, ou I, 2-1, Y1 e Y2, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, se combinam para formar um anel