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WO2004017958A1 - 軟カプセル剤 - Google Patents

軟カプセル剤 Download PDF

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Publication number
WO2004017958A1
WO2004017958A1 PCT/JP2003/010440 JP0310440W WO2004017958A1 WO 2004017958 A1 WO2004017958 A1 WO 2004017958A1 JP 0310440 W JP0310440 W JP 0310440W WO 2004017958 A1 WO2004017958 A1 WO 2004017958A1
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WO
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soft capsule
light
oil
vegetable oil
capsule according
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/010440
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Reiko Kawamura
Yuya Egawa
Original Assignee
Nikken Chemicals Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nikken Chemicals Co., Ltd. filed Critical Nikken Chemicals Co., Ltd.
Priority to EP03792708.4A priority Critical patent/EP1547588B1/en
Priority to JP2004530564A priority patent/JP4398862B2/ja
Priority to AU2003257550A priority patent/AU2003257550A1/en
Priority to US10/524,420 priority patent/US7314643B2/en
Priority to ES03792708.4T priority patent/ES2448830T3/es
Publication of WO2004017958A1 publication Critical patent/WO2004017958A1/ja

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Definitions

  • the present invention contains (2E, 4E, 6E, 10E) -3,7,11,15-tetramethyl-1,2,4,6,10,14 ⁇ xadecapentaenoic acid useful as a liver cancer recurrence inhibitor Soft capsules that are stable for a long period of time.
  • NIK-3 33 -3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadeforce pentaenoic acid
  • NIK-3333 is unstable to light, heat, or oxygen and easily oxidized, various measures are required for formulation. Many fat-soluble drugs, including fat-soluble vitamins, are unstable to light and heat and are easily oxidized, and various stabilization techniques are known for formulating these compounds.
  • Japanese Patent Publication No. 63-32058 discloses a method for preparing a solution by dissolving a polyprenyl compound in peanut oil.
  • the publication No. 1 6 7 9 60 states that NI-3333 together with peanut oil (peanut oil) A formulation encapsulated is shown.
  • the preparations obtained by these methods still have stability problems and are not practical. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a long-term stable soft capsule containing NIK-333.
  • the present inventors have conducted various studies to provide a soft capsule of NIK-333 which is stable for a long period of time. As a result, NIK-333 is dispersed in vegetable oil, and the dispersion has a light-shielding property. It has been found that the above problem can be solved by encapsulating in a soft capsule. The present invention has been completed based on the above findings.
  • a soft capsule comprising a dispersion of hexadenic pentaenoic acid in vegetable oil is provided.
  • the above soft capsule wherein the dispersion contains a surfactant; the above soft capsule wherein the vegetable oil is a vegetable oil having an iodine value of more than 100; the vegetable oil is soybean oil or sesame oil
  • the light-shielding agent is a skin containing a light-shielding agent; the above-mentioned soft capsule, wherein the light-shielding agent is titanium oxide and / or yellow iron sesquioxide;
  • the above soft capsule, wherein the skin is succinated gelatin; and the surfactant is selected from the group consisting of glycerin monostearate, sorbitan sesquioleate, polyoxoxylene sorbitan monooleate, and sucrose fatty acid ester 1
  • a soft capsule as described above, which is one or more surfactants.
  • a natural vegetable oil derived from a plant a modified oil obtained by modifying a natural vegetable oil, or a synthetic oil having properties similar to the natural vegetable oil or the modified oil are used. You may.
  • Vegetable oils typically include soybean oil, cottonseed oil, corn oil, safflower oil, sesame oil, coconut oil, olive oil, rapeseed oil and the like.
  • a vegetable oil having an iodine value of more than 100 preferably a vegetable oil having an iodine value of at least 104, and semi-dry oil (those having an iodine value of more than 100 and less than 130)
  • a drying oil having an iodine value of 130 or more
  • the iodine value can be determined, for example, by the Wijs method described in the fat test method of the Japanese Pharmacopoeia.
  • the specific gravity of the vegetable oil is, for example, 0.914 or more, preferably 0.917 or more.
  • the upper limit of the specific gravity is, for example, about 0.922.
  • soybean oil or sesame oil can be used.
  • a mixture of two or more vegetable oils may be used.
  • a surfactant In dispersing NIK-333 in vegetable oil to prepare a dispersion, a surfactant can be used. Usually, it is preferable to use a surfactant.
  • the surfactant include glycerin monostearate or sorbitan sesquioleate as a low HLB surfactant, polyoxyethylene sorbitan monooleate as a high HLB surfactant, and sucrose fatty acid esters.
  • a low HLB surfactant and a high HLB surfactant can be used in combination.
  • a combination of polyoxyethylene sorbitan monooleate and dariserin monostearate is preferred.
  • low HLB surfactants contribute to thickening and suspension stability and high HLB surfactants contribute to dispersion in the gastrointestinal tract when administered to living organisms. Contribute to the formation.
  • suspending agent examples include beeswax or beeswax, glycerin fatty acid ester, and hydrogenated oil.
  • the shell of the soft capsule examples include gelatin, succinated gelatin and the like, and it is preferable to use succinated gelatin.
  • the skin having light-shielding properties can be obtained by, for example, adding a light-shielding agent that inhibits absorption of light such as ultraviolet rays to a normal skin made of gelatin, succinated gelatin, or the like.
  • a usual light shielding agent such as titanium oxide can be used. If the light-shielding properties of titanium oxide alone are insufficient, it is preferable to use another light-shielding agent (eg, a coloring agent) in combination. It is necessary to select a light-shielding agent that does not interact with NIK-333 and does not migrate to a dispersion in soft capsules.
  • light-blocking agents include, in addition to titanium oxide, yellow iron sesquioxide, edible yellow 4, edible yellow 5, edible red 3, edible red 102, edible red 105, edible red 106, or sesquioxide Examples thereof include those conventionally used as a light-shielding agent or a coloring agent, such as iron. In the present invention, it is particularly preferable to use a combination of titanium oxide and yellow tridioxide.
  • the proportion of each component in the dispersion contained in the soft capsule is not particularly limited, but is usually used in the following range.
  • the vegetable oil is used in an amount of 0.5 to 10 parts by weight, preferably 0.7 to 3 parts by weight, based on NIK-333 (1 part by weight).
  • the surfactant is used in an amount of 0.05 to 0.4 part by weight, preferably 0.02 to 0.2 part by weight, per part by weight of the vegetable oil.
  • the light-shielding agent may be used in an amount capable of almost completely inhibiting the absorption of light such as ultraviolet rays, and is usually 0.0005 to 0.05 parts by weight, preferably 0.001 to 0.01 parts by weight per part by weight of the skin. Used in parts.
  • the particle size of NKK-333 in the dispersion is not particularly limited, but is, for example, 30 to 50 ⁇ .
  • the soft capsule of the present invention can be easily produced by filling a capsule skin with a dispersion containing NI-333 by a usual method and sealing the capsule.
  • N I K-333 was placed in a sealed bottle and then in an aluminum bag. This sample was stored at 25 ° C and the peroxide value was measured at 0, 1, or 3 months after i. Table 1 shows the results
  • NIK-333 was dispersed in soybean oil, sesame oil, peanut oil, and medium chain fatty acid triglyceride (MCT) (33 w / w%), and divided into brown vials. At this time, the inside of the vial was replaced with argon gas. This dispersion was stored at 25 or 40 ° C. and the purity was confirmed by HP LC after 0, 2, or 4 weeks. The results are shown in Tables 2 and 3. Table 2
  • Example 4 Preparation of soft capsule skin
  • Titanium oxide .1.3mg
  • Example 6 Light stability test
  • Example 3 The dispersion of Example 3 was encapsulated in each of the soft capsules obtained in Examples 4 and 5 using a force capsule molding machine (rotary filling machine manufactured by Liner). The obtained soft capsules were subjected to a light stability test (total illuminance of 1.2 million lux 'hr), the content of NIK-333 was measured by HPLC, and the residual ratio was determined. Table 4
  • Example 8 The soft capsules obtained in Example 8 were stored at 25 ° C., 60% humidity (60% RH), 40 ° C. and 75% humidity (75% RH), and the content and peroxide value were measured.
  • Table 5 shows the content of NIK-333, and Table 6 shows the peroxide value.
  • the soft capsule of the present invention is stable even for long-term storage, although NIK-333 is an extremely unstable substance.

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Abstract

　遮光性を有する剤皮を含む軟カプセル中に封入された(2E,4E,6E,10E)−3,7,11,15−テトラメチル−2,4,6,10,14−ヘキサデカペンタエン酸の植物油中分散物を含む軟カプセル剤。好ましくは界面活性剤としてモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン及びモノステアリン酸グリセリンなどを含み、植物油としては大豆油、ゴマ油、又はそれらの混合物などを用いることができる。

Description

明 細書 軟カプセル剤 技術分野
本発明は肝癌再発抑制薬として有用な （2E， 4E, 6E, 10E)—3, 7, 11, 15—テトラメ チル一 2, 4, 6, 10, 14一^ ^キサデカペンタエン酸を含有する長期間安定な軟カプセ ル斉 Uに関する。 背景技術
肝癌はその治療後、 年率約 2 5 %の再発が認められる極めて予後不良の疾患で ある。 そのため、 癌の早期発見早期治療と共に今後の重要な課題として、 肝癌の 再発の予防が挙げられている。 ポリプレニル系化合物の一種である (2E, 4E, 6E, 10E)—3, 7, 11， 15—テトラメチルー 2, 4, 6, 10, 14—へキサデ力ペンタエ ン酸 （以下、本明細書において 「N I K— 3 3 3」 と略す場合がある。） は、 肝癌 治療後の再発を遅延ないし予防する効果を有する化合物であることが知られてい る。武藤らは、 N I K- 3 3 3を肝癌治療後の患者に 1年間経口投与したところ、 本ィ匕合物が高い安全性を持ち、 肝癌の再発を抑制し患者の生存率を高めたと報告 している （New Eng. J. Med. , 334, 1561, 1996; New Eng. J. Med. , 340, 1046, 1999)。
しかしながら、 N I K— 3 3 3は光、 熱、 または酸素に対して不安定で酸化さ れやすいため、 製剤化にあたっては種々の工夫が必要である。 脂溶性ビタミンを はじめとして、 脂溶性薬物には光及ぴ熱に不安定で酸化されやすいものが多く、 これらの化合物の製剤化に際しては種々の安定化の手法が知られている。 N I K - 3 3 3の製剤化に関しては、 特公昭 6 3— 3 2 0 5 8号公報にポリプレニル系 化合物を落花生油に溶解して溶液を調製する方法が示されており、 特開平 1 0— 1 6 7 9 6 0号公報には N I - 3 3 3をピーナッツオイル （落花生油） と共に カプセルに封入してなる製剤が示されている。 し力 しながら、 これらの方法で得 られた製剤はいまだ安定性に問題があり、 実用に耐え得るものではない。 発明の開示
本発明の課題は、 N I K— 3 3 3を含み、 長期間安定な軟カプセル剤を提供す ることに ¾>る。
本発明者らは長期間安定な N I K - 3 3 3の軟カプセル剤を提供すべく種々研 究した結果、 N I K— 3 3 3を植物油に分散し、 かつその分散物を遮光性を有す る軟カプセルに封入することにより、 上記の課題を解決できることを見出した。 本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、 本発明により、 遮光性を有する剤皮を含む軟カプセル中に封入され た（2E, 4E, 6E, 10E)—3, 7, 11, 15—テトラメチル一 2， 4, 6, 10, 14一へキサデ力ペンタ ェン酸の植物油中分散物を含む軟カプセル剤が提供される。
この発明の好ましい態様によれば、 上記分散物が界面活性化剤を含む上記の軟 カプセル剤；植物油がヨウ素価 1 0 0を超える植物油である上記の軟カプセル 剤；植物油が大豆油又はゴマ油である上記の軟カプセル剤；遮光性を有する剤皮 が遮光剤を含有する剤皮である上記の軟カプセル剤；遮光剤が酸ィヒチタン及び/ 又は黄色三二酸化鉄である上記の軟カプセル剤；剤皮がコハク化ゼラチンである 上記の軟カプセル剤；及ぴ界面活性剤がモノステアリン酸グリセリン、 セスキォ レイン酸ソルビタン、 モノォレイン酸ポリォキシェチレンソルビタン及ぴショ糖 脂肪酸エステルからなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の界面活性剤である上 記の軟カプセル剤が提供される。 発明を実施するための最良の形態
(2E, 4E, 6E, 10E)—3, 7， 11, 15—テトラメチル— 2, 4, 6， 10, 14一へキサデ力ペンタ ェン酸は、 特公昭 6 3— 3 2 0 5 8号公報及び J. Chem. Soc. (c)， 2154, 1966 に記載されている公知物質であり、 当業者が容易に入手可能な物質である。 植物油としては、 植物由来の天然の植物油のほか、 天然の植物油を改質するこ とにより得られた改質油、 あるいは天然由来の植物油又は改質油に類似の特性を 有する合成油などを用いてもよい。 植物油としては、 典型的には、 大豆油、 綿実 油、 コーン油、 サフラワー油、 ゴマ油、 ヤシ油、 ォリーブ油、 ナタネ油等が挙げ られる。 植物油としては、 ヨウ素価が 1 0 0を超える植物油、 好ましくはヨウ素 価が 1 0 4以上の植物油が好ましく、 半乾性油 （ョゥ素価が 1 0 0を超え、 1 3 0未満のもの） 又は乾性油 （ヨウ素価が 1 3 0以上のもの） が好ましい。 不乾性 油 （ヨウ素価 1 0 0以下） では N I K— 3 3 3の安定化が不十分になる場合があ る。 ョゥ素価は、例えば日本薬局方の油脂試験法に記載された Wijs法により求め ることができる。 植物油の比重は、 例えば、 0 . 9 1 4以上、 好ましくは 0 . 9 1 7以上である。 比重の上限は、 例えば 0 . 9 2 2程度である。 好ましくは大豆 油又はゴマ油を用いることができる。 2種以上の植物油を混合して用いてもよレ、。
N I K- 3 3 3を植物油に分散して分散物を調製するにあたり、 界面活性剤を 使用することができる。 通常、 界面活性剤を使用することが好ましい。 界面活性 剤としては、 例えば、 低 H L B界面活性剤であるモノステアリン酸グリセリン又 はセスキォレイン酸ソルビタン、 高 H L B界面活性剤であるモノォレイン酸ポリ ォキシエチレンソルビタン、 ショ糖脂肪酸エステル類等が挙げられる。 好ましく は、低 H L B界面活性剤と高 H L B界面活性剤とを組み合わせて用いるができる。 例えば、 モノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとモノステアリン酸ダリ セリンとの組み合わせが好ましい。 いかなる特定の理論に拘泥するわけではない が、 低 H L B界面活性剤は増粘性及ぴ懸濁安定性の付与に寄与し、 高 H L B界面 活性剤は生体に投与した際の消化管内での分散の形成に寄与する。
また、 さらに懸濁化剤を使用することもできる。 懸濁化剤としては、 例えば、 ミツロウ若しくはサラシミツロウ、 グリセリン脂肪酸エステル、 又は硬化油など が挙げられる。
軟カプセルの剤皮としては、 例えば、 ゼラチン、 コハク化ゼラチン等が挙げら れるが、 コハク化ゼラチンを使用するのが好ましい。 遮光性を有する剤皮は、 ゼラチン、 コハク化ゼラチン等からなる通常の剤皮に 紫外線等の光の吸収を阻害する遮光剤を添加する等の方法で得られる。
遮光剤としては、 酸化チタンなど通常の遮光剤を用いることができる。 酸化チ タンのみでは遮光性が不充分な場合には、 他の遮光剤 （例えば着色剤） を合わせ て用いることが望ましい。 遮光剤としては、 N I K—333と相互作用しないも の、 及ぴ軟カプセル中の分散物への移行がないものを選択する必要がある。 遮光剤としては、例えば、酸化チタンのほか、黄色三二酸化鉄、食用黄色 4号、 食用黄色 5号、 食用赤色 3号、 食用赤色 102号、 食用赤色 105号、 食用赤色 106号、 又は三二酸化鉄等、 従来から遮光剤又は着色剤として使用されている ものを挙げることができる。 本発明では、 酸化チタンと黄色三二酸ィ匕鉄とを組み 合わせて用いることが特に好ましい。
また、 本発明では、 剤皮に可塑剤として濃グリセリン、 D—ソルビトールを添 加することが好ましい場合が多い。
軟カプセル剤に含まれる分散物中の各成分の割合は特に限定されないが、 通常 以下の範囲で使用される。
植物油は N I K— 333 (1重量部） に対して 0. 5〜10重量部、 好ましく は 0. 7〜 3重量部使用される。 界面活性化剤は植物油 1重量部に対して 0. 0 05〜0. 4重量部、 好ましくは 0. 02〜0. 2重量部使用される。 遮光剤は 紫外線等の光の吸収をほぼ完全に阻害できる量用いればよく、 通常、 剤皮 1重量 部に対して 0. 0005〜0. 05重量部、 好ましくは 0. 001〜0. 01重 量部使用される。 分散物中の NKK— 333の粒径は特に限定されないが、 例え ば、 30ないし 50 μπιである。
本発明の軟カプセル剤は、 カプセル剤皮中に N I Κ— 333を含む分散物を通 常の方法で充填して密封することにより容易に製造できる。
実施例
以下に本発明の範囲に包含される代表的な実施例の幾つかを挙げて本発明をさ らに具体的に説明する力 S、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはなレ、。 実施例 1 (安定性試験）
N I K— 333を密栓瓶に入れ、 さらにアルミ袋に入れた。 この検体を 25 °C で保存し、 0、 1、 又は 3力月後 iに過酸化物価を測定した。 結果を表 1
保存期間 （月） 0 1 3
過酸化物価 （meq/kg) 0.4 6.2 14.4 実施例 2 (各種油中における安定性試験）
NIK-333を大豆油、 ゴマ油、 落花生油、 中鎖脂肪酸トリグリセリド （M CT)にそれぞれ分散し（33 w/w%)、褐色バイアル瓶に小分けした。この際、 パイアル内はアルゴンガスにて置換した。 この分散物を 25又は 40°Cにて保存 し、 0、 2、 又は 4週間後に HP LCにて純度を確認した。 結果を表 2及び表 3 に示す。 表 2
25°C保存 （NIK- 333残存率 （％；))
保存期間 （週）
0 2 4
大豆油 100.0 100.0 100.0
ゴマ油 100.0 100.1 99.4
落花生油 100.0 99.9 97.1
MCT 100.0 67.7 17.5 表 3
40°C保存 (NIK- 333残存率 (%))
保存期間 （週）
0 2 4
大豆油 100.0 98.2 99.2
ゴマ油 100.0 99.8 98.5
落花生油 100.0 98.0 63.3
MCT 100.0 54.4 0.0 実施例 3 (分散物の調製）
NI K— 333 15 Omg
モノォレイン酸ホ。リオキシエチレンカレビタン 15 m g
モノステアリン酸グリセリン 6mg
大豆油 204 m g 上記処方の大豆油、 モノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン及びモノス テアリン酸グリセリンを加温溶解後、 冷却し、 N I K— 333を混合 ·分散した 後、 脱泡して分散物を調製した。 実施例 4 (軟カプセル剤皮の調製）
コハクイ匕ゼラチン 1 34m g
濃グリセリン 27mg
D一ソルビトール液 27 m g
酸化チタン .1.3mg
上記処方の濃グリセリン、 70 %D-ソルビトール液、 酸化チタン及ぴ水を加え て撹拌し、 分散物を得た。 この分散物に 60°Cに加温したコハク化ゼラチン溶液 を添カ卩して攪拌して溶解させた。 混合物を減圧脱泡した後、 精製水で粘度を調整 して軟カプセル剤皮を得た 実施例 5 (軟カプセル剤皮の調製）
コハクィヒゼラチン 134mg
濃グリセリン 27mg
D一ソルビトール液 27mg
酸化チタン 0. 7mg
黄色三二酸化鉄 0.5mg
黄色三二酸化鉄を使用した以外は実施例 4と同様の方法で剤皮を調製した。 実施例 6 (光安定性試験）
実施例 3の分散物を実施例 4及ぴ実施例 5で得た軟カプセル剤皮にそれぞれ力 プセル成型機 （ライナー社製ロータリー充填機） を用いて封入した。 得られた軟 カプセル剤について、 光安定性試験 （総照度 120万 lux' hr) を実施し、 HPLC にて N I K-333の含量を測定し、 残存率を求めた。 表 4
光安定性 （NIK- 333残存率 （%))
光照射前 光照射後
実施例 4 100.0 98.3
実施例 5 100.0 100.0 実施例 7 (医薬組成物の調製）
NI K— 333 75mg
モノォレイン酸ホ。リオキシエチレンカレビタン 8mg
モノステアリン酸グリセリン 3mg
大豆油 102 m g 上記処方で実施例 3と同様の方法で調製した。
実施例 8 (軟カプセル剤皮の調製）
コハク化ゼラチン 78mg
濃グリセリン 16mg
D -ソルビトール液 16 m g
酸化チタン 0.4mg
黄色三二酸化鉄 0 · 3 m g
上記処方で実施例 5と同様の方法で調製した。 さらに 実施例 6と同様の方法 で軟カプセル剤を得た。
実施例 9 (安定性試験）
実施例 8で得られた軟カプセル剤を 25 °C、湿度 60 % ( 60 %RH)、 40 °C、 湿度 75% (75%RH) で保存し、 含量及ぴ過酸化物価を測定した。 N I K- 333の含量を表 5に、 過酸化物価を表 6にそれぞれ示した。
表 5
N I K-333含量 （％)
保存期間 (月）
保存条件
0 1 6 12 18 24
25°C, 60%RH 102.5 100.2 101.2 100.8 40°C, 75%RH 102.5
Figure imgf000009_0001
表 6
過酸化物価 （meq/kg)
保存期間 (月）
保存条件
0 1 6 12 18 24
25°C, 60%RH 0.3 0.5 0.5 0.6 0.7 0.8
40°C, 75%RH 0.3 0.7 1.1
産業上の利用可能性
本発明の軟カプセル剤は、 N I K— 333が極めて不安定な物質であるにもカ かわらず、 長期間の保存においても安定である。

Claims

請求 の 範 囲
1 . 遮光性を有する剤皮を含む軟カプセル中に封入された（2E， 4E, 6E, 10E)一 3, 7, 11, 15—テトラメチルー 2， 4, 6, 10, 14一へキサデ力ペンタエン酸の植物油中分 散物を含む軟カプセル剤。
2 . 上記分散物が 1種又は 2種以上の界面活性化剤を含む請求の範囲第 1項に記 載の軟カプセル剤。
3 . 界面活性剤がモノステアリン酸グリセリン、 セスキォレイン酸ソルビタン、 モノォレイン酸ポリォキシェチレンソルビタン及びショ糖脂肪酸エステルからな る群から選ばれる 1種又は 2種以上の界面活性剤である請求の範囲第 2項に記載 の軟カプセル剤。
4 . 界面活性剤としてモノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン及ぴモノス テアリン酸グリセリンを含む請求の範囲第 2項に記載の軟カプセル剤。
5 . 植物油がヨウ素価 1 0 0を超える植物油又はそれらの混合物である請求の範 囲第 1項ないし第 4項に記載の軟カプセル剤。
6 . 植物油が大豆油、 ゴマ油、 又はそれらの混合物である請求の範囲第 1項ない し第 5項に記載の軟カプセル剤。
7 . 遮光性を有する剤皮が遮光剤を含有する剤皮である請求の範囲第 1項ないし 第 6項に記載の軟カプセル剤。
8 . 遮光剤が酸ィヒチタン、 黄色三二酸化鉄、 又はそれらの組み合わせである請求 の範囲第 7項に記載の軟カプセル剤。
9 . 剤皮がコハク化ゼラチンである請求の範囲第 1項ないし第 8項に記載の軟カ プセル剤。
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