JPS58109415A - 光不安定性薬物を包容するための軟カプセルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光不安定性薬物を包容するだめの軟カプセル
に関するものである。

軟カプセルとは、ゼラチンにグリセリンやンルビトール
等の可塑剤を配合して得られる軟化したゼラチンから形
成されるカプセルである。

かかる軟カプセルは、例えは、２枚の軟化したゼラチン
シートの間に薬物をはさみ込み、適当な形に加圧成型す
るという方法によって軟カプセル製剤を製造するために
用いられている。軟カプセル′は、薬物を一定量、密閉
した状態で包容しうるため、液状の薬物を包容すること
も可能であり、携帯に便利であるはかりでなく、樋口的
に投与することによって包容されている薬物の桑埋効釆
を迅速に発揮させるという％徴を有する。従って、かか
る軟カプセルを用いた軟カプセル＃刑は、心夜患治僚剤
、特に虚血性心疾患（狭心症）治療剤として適している
。

ところで抗狭心症薬として用いられている薬物の中には
光に不安定なものが多く、通常の軟カプセルに包容した
だけでは比較的短期間に薬物が分解するという問題があ
る。

条理作用の迅速な発現と確実な薬効が絶対に必要である
狭心症治療剤としては、これは重大な欠点である。

かかる欠点を解決するために、ゼラチンを生体とする軟
カプセル皮膜中に光を吸収する染料、例えば、食用黄色
５号を均一に分散させる方法（特開昭５５−２２６４５
号）や、ゼラチンを主体とする軟カプセル皮膜中に特定
の染料と二酸化チタン等の不透明化剤を均一に分散させ
る方法（％公昭５４−３４０４８号）等が提案されてい
る。

しかしながら、ゼラチン皮膜中に染料等を均一に分散さ
せるという方法では、軟カプセル皮膜の厚さに不均一が
ろる場合に、皮膜の薄い部分での遮光が十分ではないと
いう欠点がある。例えは、軟カプセル製剤の一般的な製
造法でおる、２枚の軟化したゼラチンシートの間に薬物
をはさみ込み、適当な形に加圧成型するという方法で軟
カプセル製剤を製造した場合には、軟カプセルにおける
２枚のゼラチンシートの溶接部分は他の部分よりも薄く
なり易く、従って溶接部分での遮光が不十分となるので
ある。

本発明場らは、従来技術の有する前記の如き欠点を解消
するために、軟カプセルの皮膜の外表面部分を均一に染
色する方法に着目し、鋭意研究を行った結果、染液とし
てアルコールと水との混合溶媒に染料を溶かしたものを
用い、かつ乾燥に先立って染色されたカプセルを脱水処
理すれは、皮膜の外表面部分が均一に染色された軟カプ
セルが得られることを知見し、本発明に到達した。

即ち、本発明はゼラチンを主体とする軟カプセルであっ
て、その皮膜の外表面部分が染色されていることを％徴
°とする、光不安定性薬物を包容するだめの軟カプセル
である。

本発明における染色前の軟カプセルは、ゼラチンを主体
とするもので必れば公知のいかなるものでも良く、その
製造法も特に限定されない。

一般的に採用される方法は、ゼラチンにグリセリンやソ
ルビトール等の可塑剤を配合し、ゼラチンシートをつく
り、２枚のゼラチンシートの間に薬物をはさみ込み、適
当な型を用いて、球体、楕円体又は円筒状等に加圧成型
する方法である。ゼラチンシート中には、二酸化チタン
。

酸化鉄、炭酸カルシウム等の不透明化剤や、ｐ−アミノ
安息香酸、ｐ−オキシ安息″４ｉ酸エステル、ンルピン
酸、ベンジルアルコール等の防腐　５− 剤が均一に添加混合されていてもよい。

本発明においては、前記の如く公知の方法で製造された
軟カプセルは、アルコールと水との混合溶媒に染料を溶
かして得られた染液で染色される。染料としては、軟カ
プセル中に包容される光不安定性薬物を分解させうる波
長の光を吸収しうる様なものが用いられる。例えば、元
手安定性薬物がニフェジピンの場合には、２５０〜４６
０ｎｍの波長の光を吸収する染料　（食用黄色４１６る
いは５号）が適当である。その他、元手安定性薬物の橋
類に応じて、薬事法で定められている適当なタール色−
素を用いることができる。

アルコールとしては、常温で液体で染料を溶解すること
ができ、かつ水とめる程度の混和性があるものであれば
、本発明において使用できるが、好ましいのは、炭素数
４以下の一価又は多価てルコールである。具体的には、
好ましい（Ｄは、エチルアルコール、エチルアルコール
。

プロピルアルコール、イソプロピルアルコール　６− フチルアルコール、インブチルアルコール、エチレング
リコール、プロピレングリコール、テトラメチレングリ
コールやグリセリン等であり、特に好ましいのはエチル
アルコールである。

アルコールと水との混合割合（容積化）は、４０：６０
〜９５：５の範囲が適当である。混合溶媒中の染料濃度
は０１〜５％（菫童ンの範囲が適当である。染色に際し
ての浴比（カプセルと染液の重重比）は、ｌ：０５〜１
：１０の範囲が適当でおり、染色温度は１０〜４０℃、
時間は１０〜６０分で十分である。染色方法としては、
例えば、カプセルを染液中に浸漬し攪拌する方法、カフ
セルを回転チェンバーに入れ、これを回転させながら染
液をスプレーする方法、あるいはカプセルを連続的に染
液中をくぐらせる連続染色法がある。

以上の叩き方法で染色された軟カプセルは、その皮膜の
外表面部分が染色される。本発明において皮膜の外表面
部分とは、皮膜の外表面から高々１００μ程度の深さく
厚さ）までの範囲をいう。そして、本発明においては、
皮膜の外表面全体ができるだけ均一に染色されているの
が好ましく、皮膜の厚み方向には染料の濃度差があって
もかまわない。染色された外表面部分の厚みや染色製置
は特に限定されるものではなく、軟カプセル中に包容さ
れる光不女定性業物の光による分層が、実用上許容でき
る程度に抑制される様な範囲で任意に設定することがで
きる。

本発明においては、皮膜の内部や内表面部分には実質的
に染料が存在せず、外表面部分に集中して存在している
ので、少量の染料で効率良く連光することができる。

本発明においては、染色された軟カプセルは次いで実質
的に無水の有機溶媒で脱水処理される。実質的に無水と
は、故意に水を添加混合したものではないという意味で
ろり、本発明の脱水処理には、特別に無水化したもので
なくても市販の有機溶媒がそのまま便用できる。かかる
有機溶媒としては、ゼラチン皮膜を着しく損傷するもの
でなく、かつ水とめる程度の混和性があるものであれば
本発明において使用できるが、好ましいのは、炭素数４
以下の一価又は多価アルコール、あるいは常温で液状の
ポリアルキレングリコールである。特に好ましいのは、
ポリエチレングリコールである。

脱水処理に際しての浴比は１：０．５〜ｌ：１０　　の
範囲が適当であり、温ＪｆＵ１０〜４０℃、時間は約１
０分以上が適当である。かかる操作によって、ゼラチン
皮膜に含有又は付層している水分が相当蓋除去され、そ
の後の乾燥工程で、軟カプセルが相互に融着するといっ
たトラブルが発生しない。

脱水処理された軟カプセルはそのまま、あるいは、難揮
発性の有機溶媒を使用して脱水処理した場合にはこれを
揮発性の有機溶媒で洗滌除去した後、公知の方法に従っ
て乾燥される。乾燥温度は３０〜８０℃、時間は５〜６
０分が適当である。

本発明の軟カプセル表面には、美感、防湿性等を目的と
して、ステアリン酸やシリコン樹脂　９− 勢を更にコーティングして屯よい。

本発明の軟カプセルに包容される元年安定性薬物として
は、ビタミンＥ及びその類縁体、ビタミンｌ）３及びそ
の類縁体や心疾患治療薬等があるが、待に好ましく用い
られるのは抗狭心症薬でめり、これらの例としては、ニ
フェジピン（１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−　（２’−二トロフェニル）−亀Ｓ−ジヵルボメトキ
シビリジンン、ユビデカレノン、塩酸ブフェトロール、
塩酸オクスフレノロール、塩酸インデノロール勢が挙け
られる。

軟カプセル中に包容される光年安定性薬物の形態として
４％に限定されるものではなく、公知のいかなる形態の
ものでも使用できる。例えば、ニフェジピンの場合には
、ニフェジピンとポリアルキレングリコールとグリセリ
ンからなる液状組成物（％公陥５４−３４０４８号）−
ニフェジピンとポリエチレングリコールとポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエートがらす、６４１１成’
１１２１（％開昭５５−２２６３１号）、ニフェジピン
とボ　ｌＯ− リオキシエテレン誘導体とグリセリン及び／又はプロピ
レングリコールからなる組成物（％開昭５４−９５７２
１号）がめり、ビタミンＤ３及びその類縁体の場合には
、ビタミンＤ３又はその類縁体の油性溶液（％開昭５４
−８４０２３号）がある。

これら組成＠尋中には、公知の芳香剤や甘味剤等の鉤合
補助剤を配合してもよい。場合によつ。

ては、ゼラチン皮膜の染色に用いたのと同種の染料を配
合し、よ多安定化効果を高めることもできる。

本発明の軟カプセルを用いれば、包容されている元年安
定性薬物の分解・変質を防止することができ、携帯に便
利で、経口的に投与することによって包容されている薬
物の薬理効果を迅速に発揮させうる軟カプセル製剤を提
供することができるものである。

以下、実施例により本発明を詳述する。なお、実施例中
の部はすべて重量部である。

〔軟カプセル剤の製造〕

ゼラチン７ａ５部、＊グリセリン２３．２部、パラオキ
シ安息香酸エチル１０部及びパラオキシ安息香酸プロピ
ル０３部を用いて、常法により軟カプセル皮膜用の均一
な組成物をｐ４製した。

これとは別に、ニフェジピン３４５部、マクロゴール（
４００）　７，８００部、グリセリｙ４５０ｓ、？ツカ
リンナトリウム１２部及びハツカ油１２部を混合し、約
１時間中分に攪拌して業物を含む均一な溶液を１１１４
製した。

上記軟カプセル皮膜用組成物と業物溶液とから、自動充
填溶閉機を用いて常法（打ち打き法）Ｋｊり軟カプセル
剤を製造した。カプセルの皮膜の厚さは約０．８　Ｍで
、１カフ°セル中に約３００岬の薬物溶液にニフェジピ
ンは約１ｏｌＩｖ）が充填されていた。

軟カプセル剤の染色〕 エタノールと水との混合溶媒（重量比ａｓ：ａｓ）に食
用黄色５号を０７５部濃度に溶解した染液７．５ｔに、
前述の如くして得られた軟カプセル剤（約５ｏｏｏ個、
２６−）を浸漬し、時々攪拌しながら２０℃で１５分間
染色した。

その後、染色された軟カプセル剤を２ｔのポリエチレン
グリコール４００中に浸漬し、室温で一＆脱水処理した
。次いで、軟カプセル剤の表面をエタノールで洗滌し、
回転チェンバー中で（ロ）転させながら、５０℃の熱風
を１５分間吹込み乾燥した。その結果、表面がオレンジ
色に均一に染色された美趣な軟カプセル剤が得られた。

〔染色された軟カプセル剤の光安定性試験」前記の如く
染色された軟カプセル剤を、建物内の北側窓から約１ｍ
の場所に直射日光を避けて１〜８週間保存した。

一定期間毎に軟カプセル剤中のニフェジピンの残存率を
求めたところ、結果は第１表に示した通りでめった。

なお、比較例１として、染色していない軟カプセル剤の
光安定性も第１表に示した。

１３− 実施例２ 軟カプセル皮膜用の組成物の中に、酸化チタンを１．８
部添加混合した以外は、実施例１と全く同様にしてオレ
ンジ色の軟カプセル剤を４た。

これの光安定性の結果も第１表に示した。

なお、比較例２として、染色していない軟カプセル剤（
ｃＲ化チタンを含む）の光安定性も第１表に示した。

第１表 第１表から、本発明の実施例１と２のものは８週間保存
後もニフェジピンの分解が十分に抑制されていることが
わかる。

一方、外衣面部分に染料を含まないものは−埠一 （比較例１と２）、保存期間が長くなるにつれてニアニ
ジビンが急漱に分解していることがわかる。

なお、ニフェジピンの定量法は以下の如き方法で行なっ
た。

軟カプセル（５個）を切断し内容物をとりだし、エーテ
ルで軟カプセルの内壁を洗い、これを内容物に貧する。

この液からエーテルｔ−除去後軟カプセル２個分に相当
する内容物をとり、メタノールを加えて正確に１００−
とする。

次にこの溶液２０ｔＩｔを正確にとり、メタノールを加
えて正確に１００ｍとして試料溶液とする。

試料溶液につきメタノールを対照として波長３５０ｎｍ
の吸光度Ａを測定する。軟カプセル中に含まれるニフエ
ジピ／の童は下記式によって求められる。

ｌ軟カプセル中のニフェジピンの一＊　（ｆ）実施例３ 染液用の混合溶媒としてイソプロピルアルコールと水（
１量比８０：２０）’ｉ用い、脱水用の有機溶媒として
グリセリンを用い、それ以外は実施例１と全く同様にし
て実験を行なったところ、実施例１の場合と同様な、表
面がオレンジ色に均一に染色された軟カプセル剤が得ら
れた。

このものも実施例１のものと同＠度の光安定性を示した
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　ゼラチンを主体とする軟カプセルであって、その
   皮膜の外表面部分が染色されていることを特徴とする、
   光不安定性薬物を包容するための軟カプセル。 λ　皮膜中に不透明化剤が均一に分散せしめられている
   、特許請求の範囲第１項記載の光不安定性薬物を包容す
   るための軟カプセル。 ＆　染料が食用黄色４号又は５号である、特許請求の範
   囲第１項記載の光不安定性薬物を包容するための軟カプ
   セル。 ４、　ゼラチンを主体とする軟カプセルを、アルコール
   と水との混合溶媒に染料を溶かして得られた染液で染色
   し、次いで染色された軟カプセルを実質的に無水の有機
   溶媒で脱水処理し、その後乾燥することを特徴とする、
   光不安定性薬物を包容するための軟カプセルの製造方法
   。 ５　アルコールが炭素数４以下の一価又は多価アルコー
   ルでめる、特許請求の範囲第４項記載の光不安定性薬物
   を包容するだめの軟カプセルの製造方法。 ６　脱水用のＭ愼浴媒が、炭素数４以下の一画又は多価
   アルコールあるいは常温で液状のポリアルキレングリコ
   ールである、特許請求の範囲第４項記載の光不安定性薬
   物を包容するだめの軟カプセルの製造方法。