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WO2003084564A1 - Appareil d'administration d'insuline - Google Patents

Appareil d'administration d'insuline Download PDF

Info

Publication number
WO2003084564A1
WO2003084564A1 PCT/JP2003/003992 JP0303992W WO03084564A1 WO 2003084564 A1 WO2003084564 A1 WO 2003084564A1 JP 0303992 W JP0303992 W JP 0303992W WO 03084564 A1 WO03084564 A1 WO 03084564A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
insulin
iontophoresis
electrode
electroporation
lip mouth
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/003992
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kenji Mori
Naruhito Higo
Seiji Tokumoto
Shuji Sato
Kenji Sugibayashi
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority to AU2003220956A priority Critical patent/AU2003220956A1/en
Priority to US10/510,694 priority patent/US20050169976A1/en
Publication of WO2003084564A1 publication Critical patent/WO2003084564A1/ja

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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to an insulin administration device for administering insulin orally to a skin or mucous membrane using the force of an electric field.
  • Diabetic patients can be broadly divided into type 2 diabetic patients who can be treated with oral diabetes, such as sulfonylurea, and type 1 diabetic patients who have no secretion of insulin.
  • Patients with type 1 diabetes need to administer insulin because insulin is not secreted.
  • a treatment method similar to type 1 is used to administer insulin.
  • Insulin however, has a high glycemic control effect, but its absorption and stability are poor, making it impossible to administer it orally.
  • insulin is painful because of its low sustainability. At present it is necessary to rely on giving.
  • WO 02/02179 A1 discloses an example in which insulin and insulin respro are administered transdermally using a microneedle.
  • micro-dollars although less painful, physically pierce the skin with very small holes, which remain percutaneously after administration to allow percutaneous absorption of the drug. Therefore, problems such as infectious diseases cannot be ignored.
  • iontophoresis Journalof Pharma ceutica 1 Sciences, Vol. 76, pp. 34, pp. 1, 1987
  • ELEC ELEC are methods for promoting the absorption of drugs into the skin and mucous membranes. Sci. USA, Vol. 90, Vol. 90, page 104, page 104, pp. 1993
  • a method of administration using electrical energy has been developed, such as Iontophoresis is safe because it does not cause pores or the like in the skin to deliver the drug from the transfollicular organ of the skin, and also applies a low voltage to the skin.
  • the electoral port poration applies a high voltage, but the application time is extremely short, from a few microseconds to a few milliseconds, and the pores formed in the skin by the electroporation are reversible and remain until after the drug administration is completed. None. Both iontophoresis and electroporation are safe modes of administration that enhance the absorption of drugs transdermally or transmucosally.
  • a calcitonin with a molecular weight of 300,000 shows a blood concentration of several hundred ng / mL in rats. It was reported that PTH with a molecular weight of 4000 could deliver less than 100 ng ZmL (Journal of Controlled Release, Vol. 66, p. 127) , year 2000). That is, it is difficult to deliver a compound having a molecular weight of 300,000 or more even when iontophoresis and electoral opening are used in combination, and a sufficient amount of insulin having a molecular weight of 600,000 is delivered from the skin or mucous membrane. At present, it is more difficult to do so.
  • an object of the present invention is to provide an insulin administration device which enables effective transdermal or transmucosal administration of insulin. Disclosure of the invention
  • the present inventor has used iontophoresis capable of applying a low electric field for a long time and electroporation capable of applying a high electric field for a short time, alone or in combination. Attempts were made to administer insulin (human insulin, eptainsulin, insulin, arginine-insulin, insulin lip mouth).
  • insulin lip mouth or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as “insulin lip mouth”) represented by the following formula, by combining electroporation and iontophoresis as an electric field application means
  • the drug has excellent transdermal or transmucosal absorbability, and that the drug can exhibit a sufficient drug effect and can be sustained.
  • the insulin administration device of the present invention administers the above insulin lip mouth transdermally or transmucosally using at least two different electric field application means.
  • the two different electric field applying means are preferably iontophoresis and electro- erosion.
  • the applied current for iontophoresis is preferably 0.01 to 1.0 OmAZ cm 2, and the applied voltage for electroporation is 1 V / cm to 1 V / cm per unit distance between electrodes. It is preferably 0 k / cm.
  • the insulin lip mouth is preferably dissolved, suspended or dispersed in a hydrophilic matrix.
  • the hydrophilic matrix can include, for example, one or more selected from the group consisting of agar, locustin gum, xanthan gum, polyvinyl alcohols and derivatives thereof, and polyacrylic acid and salts thereof.
  • the insulin administration device of the present invention can include a release control membrane for insulin lip mouth. It has at least one pair of electrodes for electroporation on the controlled release film.
  • the release controlling film is preferably formed by a porous film. Insulin limbs can be retained on the membrane.
  • the insulin lip mouth is preferably kept in a dry state, and it is preferable to dissolve a part or all of the insulin lip at the time of use. It is preferable that at least one electrode of the electrode for electroporation is placed directly on or near the skin or mucous membrane (for example, about 10 Oim or less).
  • the insulin administration device includes an electroporation-iontophoresis preparation containing the above insulin lip mouthpiece, a reference preparation serving as a counter electrode of the iontophoresis, and both preparations. And a connected power supply device.
  • the power supply device has a connection port for iontophoresis and a connection port for electoration portation. be able to.
  • the electroporation-iontophoresis preparation comprises a backing, an iontophoresis electrode arranged in the packing, and an insulin containing the insulin rispros arranged on the iontophoresis electrode.
  • a release control film for controlling the release of insulin lip mouth can be provided between the insulin lip mouth containing layer and the elect mouth mouth electrode.
  • This controlled release membrane can be a porous membrane having a pore size of 0.01 to 10 m.
  • the electroporation-iontophoresis preparation comprises: a backing; an iontophoresis electrode disposed on the backing; a hydrophilic matrix base disposed on the iontophoresis electrode; A liner disposed on a hydrophilic matrix base, a retaining film disposed on a liner for retaining the insulin lip mouthpiece, and an electroporation electrode disposed on the retaining film and having electrodes of different polarities.
  • the insulin lip mouth is preferably held in a dry state on the holding membrane.
  • the electroporation electrode can be formed in a multipoint contact type.
  • FIG. 1 is a diagram showing an example of an embodiment of an insulin administration device according to the present invention.
  • FIG. 2 shows an electroporation-iontophoresis according to the present invention.
  • 1A and 1B are diagrams showing an example of a pharmaceutical preparation, wherein FIG. 1A is a cross-sectional view and FIG. 1B is a plan view.
  • FIG. 3 is a view showing another example of the electroporation-iontophoresis preparation according to the present invention, wherein (a) is a cross-sectional view and (b) is a plan view.
  • FIG. 4 is a diagram showing another example of the electroporation-iontophoresis preparation according to the present invention, wherein (a) is a cross-sectional view and (b) is a plan view.
  • FIG. 3 is a view showing another example of the electroporation-iontophoresis preparation according to the present invention, wherein (a) is a cross-sectional view and (b) is a plan view.
  • FIG. 4 is a diagram showing another example of the electroporation-iontophoresis preparation according to
  • FIG. 5 is a view showing another example of the electroporation-iontophoresis preparation according to the present invention, wherein (a) is a plan view of an application surface, (b) is a plan view of a conductive layer, and (c). () Is a partial sectional view of the porous membrane, and (d) is an overall sectional view.
  • FIG. 6 is a view showing the electroporation-iontophoresis preparation used in the present example, (a) is a perspective view, (b) is a cross-sectional view, and (c) is a plan view.
  • FIG. 7 is a graph showing blood insulin lip mouth concentrations of Example 1 and Comparative Examples 1 and 2.
  • FIG. 8 is a graph showing changes in blood glucose levels of Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 as a ratio of a blood glucose level after administration to an initial (before administration) blood glucose level.
  • FIG. 9 is a graph showing blood insulin levels in Example 1 and Comparative Example 3.
  • FIG. 10 is a graph showing changes in blood glucose levels of Example 1 and Comparative Example 3 as a ratio of a blood glucose level after administration to an initial (before administration) blood glucose level.
  • FIG. 11 is a graph showing blood insulin concentrations of Example 2 and Comparative Example 4.
  • FIG. 12 is a graph showing changes in blood glucose levels of Example 2 and Comparative Examples 4, 5, 6, and 7 as a ratio of a blood glucose level after administration to an initial (before administration) blood glucose level.
  • FIG. 1 is a diagram showing an example of an embodiment of an insulin administration device according to the present invention.
  • This device has two different electric field application means, iontophoresis and electroporation.
  • an electroporation-tophoresis preparation including an insulin lip mouth is provided.
  • a reference preparation 114 serving as a counter electrode for iontophoresis; and an electroporation-iontophoresis power supply device 111 connected to the preparations 114 and 115, respectively.
  • This power supply device 111 has an iontophoresis connection port 112 and an electro-voltaic connection port 113.
  • both preparations 114 and 115 are attached to skin 116.
  • the power supply device 1 1 1 loads high-field electroporation and loads low-field iontophoresis.
  • the applied voltage of the electoration port be 1 V / cm to 10 kVZcm.
  • the applied current of iontophoresis is preferably from 0.01 to 1.
  • OmAZ cm 2 in terms of the amount of insulin delivered and electrical stimulation.
  • the current waveform of iontophoresis includes, but is not limited to, DC, pulse, pulse depolarization, and the like.
  • OmAZcm 2 also be applied between 1 V to 20 V at a constant voltage current to a voltage value constant Is desirable.
  • the insulin lip mouth exists in a pH environment lower than its isoelectric point (around 5.5), it should be contained on the anode side of the iontophoresis electrode, and exist in a pH environment higher than the isoelectric point. If so, it should be included on the cathode side. It may be contained in both the positive and negative electrodes, and may be administered simultaneously from both. In this case, electoporation electrodes must also be installed on both the positive and negative formulations for iontophoresis.
  • FIG. 2 is a view showing an example of an electroporation-iontophoresis preparation according to the present invention, wherein (a) is a cross-sectional view and (b) is a plan view.
  • this formulation connects the backing 16 with a recess, the iontophoresis electrode 11 located on the bottom of the recess of the backing 16 and the iontophoresis electrode 11 to an external power supply.
  • Electroporation electrode 14 consisting of the following electrodes: Electroporation electrode connection terminal 13 for connecting electroporation electrode 14 to an external power supply; Electroporation electrode 14 The conductive wire 18 that connects the electrode connection terminal 13 to the electrode port 13 and the conductive port 18 and the electrode port electrode 14 are not attached to the skin. Needed and an adhesive insulating layer 1 7 which is in contact, such odd insulates directly with the skin.
  • the insulin lip mouth containing layer 15 contains one or more of the above insulin lip mouths as an active ingredient, and the pharmaceutically acceptable salt of the insulin lip mouth is not particularly limited. However, generally conceivable salts can be used.
  • Insulin lip mouth containing layer 15 is preferably made of a hydrophilic base that can be dissolved, suspended or dispersed in a matrix.
  • bases include, for example, agar, gelatin, polyacrylic acid and its salts, polypierpyrrolidone and copolymers of polyvinylpyrrolidone and vinyl acetate, methylcellulose and its derivatives, pectin, polyethylene Oxide, methyl vinyl ether maleic anhydride copolymerization Body, polyvinyl alcohol and its derivatives or saponified products thereof, but are not limited thereto.
  • the material of the iontophoresis electrode is preferably a non-polarizable electrode such as silver or copper on the anode side and silver Z silver chloride or copper copper chloride on the cathode side.
  • polarizable electrodes such as carbon, titanium, gold, and platinum Electrodes or a combination of both polarizable and non-polarizable materials may be used.
  • the material of the electro-voltaic electrode may be any material as long as it can pass a current, and examples thereof include carbon, platinum, gold, silver, titanium, aluminum, chromium, zinc, and alloys thereof. It is not limited to.
  • the distance between the positive and negative electrodes is important for the electoral port electrode.
  • the electric field to be loaded differs depending on the distance.
  • This distance is preferably in the range of 0.01 mm to 10 cm, and should be determined in consideration of the applied voltage. For example, if 10 V is applied at a distance of 10 cm between electrodes, an electric field of 1 V / cm is obtained. If 1 V is applied to a distance of 0.01 mm between electrodes, 100 V / cm is obtained. Become.
  • the preferred electrovoltaic loading field is between 1 cm and 10 kV Zcm.
  • Elect port The poration electrode and the iontophoresis electrode may be shared, or may be installed separately.
  • the iontophoresis reference preparation may have a configuration used in a normal iontophoresis device.
  • this preparation can be configured so that the electoral port polish electrode 14, the electroporation electrode connection terminal 13, and the conductive wire 18 in FIG. 2 are removed.
  • the insulin lip mouth containing layer 15 can be replaced with a mere conductive layer not containing the insulin lip mouth.
  • FIG. 3 is a view showing another example of an election-portion-iontophoresis preparation according to the present invention, wherein (a) is a cross-sectional view and (b) is a plan view.
  • This preparation differs from the preparation example of Fig. 2 in that it has an insulin lip mouth release control membrane. That is, as shown in the figure, this preparation comprises a backing 26 having a recess, an iontophoresis electrode 21 disposed on the bottom of the recess of the backing 26, and an iontophoresis electrode 21 connected to an external power supply device.
  • Electrode connection terminal 22 for connection to the electrode, the insulin lip mouth containing layer 25 placed inside the backing 26, and the insulin lip mouth outlet placed on the insulin lip mouth containing layer 25 A control film 29, an electroporation electrode 24 fixed or printed on the insulin release opening control film 29, and having electrodes of different poles adjacent to each other for the same plane, and an electoration port electrode 2.
  • Electroporation electrode connection terminal 23 for connecting 4 to an external power supply, Electroporation electrode 24 and Electrode port A conductive wire 28 connecting the connection electrode connection terminal 23 to the skin, and an adhesive insulating layer 2 attached to the skin and insulated so that the conductive part 28 and the electroporation electrode 24 do not needlessly come into direct contact with the skin. 7 is provided.
  • Insulin lip mouth containing layer 25 is a solution in which a thickener is dispersed in an insulin lip mouth solution.
  • the insulin lip mouth release control membrane 29 is not particularly limited, but preferably does not hinder the penetration of the insulin lip mouth, and it is desirable to use a porous membrane having pores.
  • the pore size of the porous membrane is preferably from 0.01 to 10 m, and more preferably from 0.1 to 5111, which is suitable for drug retention and permeability.
  • Examples of the material for the controlled release membrane of insulin lip mouth include nylon membrane, polyvinylidene fluoride, cellulose, nitrocellulose, polycarbonate, polysulfone, polyethylene, nonwoven fabric, gauze, woven fabric, paper, absorbent cotton, and continuous firing.
  • Porous materials such as polyethylene, polypropylene, pipe acetate, polyolefin foam, polyamide foam, and polyurethane Examples include, but are not limited to, membranes and foams, and those obtained by chemically modifying or treating these materials.
  • the insulin lip mouth may be kept dry on the membrane as described below.
  • the insulin lip mouth containing layer 25 contains an electrolyte, an absorption enhancer, a stabilizer, a pH adjuster, a thickener, a pressure-sensitive adhesive, a surfactant, an emulsifier, a nonwoven fabric, etc., in addition to the insulin lip mouth. You may go out.
  • the material for the backing for example, a material having excellent workability, flexibility and appropriate shape retention may be used.
  • non-woven fabric chlorine-containing resin such as vinylidene chloride, vinyl chloride, etc., olefin-based resin, Ester, styrene, acryl, amide, oxymethylene, phenylene sulfide, amide imide, acrylonitrile, ether ketone, X-tersulfone, sulfone.
  • High molecular polymers such as ether imide, butadiene, isoprene, etc. And copolymers thereof, but are not limited thereto.
  • a film-shaped or processed material, or a molded product of the above materials is used.
  • the thickness of the backing is not particularly limited, but a thickness of 5 to 250 m is preferable because of excellent shape retention and flexibility.
  • FIG. 4 is a view showing another example of an election-portion-iontophoresis preparation according to the present invention, wherein (a) is a cross-sectional view and (b) is a plan view.
  • This drug product differs from the drug product examples in Figs. 2 and 3 in that it has a retaining film that keeps the insulin lip mouth in a dry state. That is, as shown in the figure, the preparation has a liner 11012 with an iontophoresis electrode and a part with a hydrophilic matrix 110 and a dry part with a insulin rinse port and an electroporation electrode, etc.
  • the backing 106 has a concave portion, the iontophoresis electrode 101 disposed on the bottom surface of the concave portion of the backing 106, and the iontophoresis.
  • Iontophoresis electrode for connecting electrode 101 to an external power supply It comprises a connection terminal 102 and a hydrophilic matrix base 105 arranged inside the backing 106.
  • the electrode 210 covers the peripheral portion of the holding film 109 with a dry or dry state of the insulin lip opening 110 1 and the electroporation electrode 104 fixed or printed.
  • an electroporation electrode lead 108 protected by the insulating adhesive layer 107 and the insulating adhesive layer 107, and an electroporation electrode terminal 103 connected to the conductive wire 108.
  • the insulin lip mouth 1101 is in a dry state as a powder on the holding film 109.
  • packing 106, iontophoresis electrode 101, hydrophilic matrix base 105 part 105, liner 101 is pulled out and peeled, then insulin lip mouth retention membrane Combine 1 0 9 with part 1 0 1 0.
  • the insulin lip mouth on the retaining membrane 109 is dissolved, and the preparation in which the part 110 and the insulin lip mouth retaining membrane 109 are integrated becomes a form that can be administered. Since the insulin lip mouth may not be easily dissolved depending on the pH, a solubilizing agent can be added to the dissolving portion, and measures such as changing the crystal state of the insulin lip mouth during drying may be taken.
  • FIG. 5 is a view showing another example of the electroporation-iontophoresis preparation according to the present invention, wherein (a) is a plan view of an application surface, (b) is a plan view of a conductive layer, and (c). () Is a partial sectional view of the porous membrane, and (d) is an overall sectional view.
  • This preparation differs from the preparation examples shown in FIGS. 2 to 4 in that it has a multipoint contact type electroporation electrode. That is, in the present preparation, the multipoint contact-type electroporation electrodes 122 and 123 are placed on the porous membrane 1221, and come into contact with the skin in a point-like manner.
  • the electrodes are covered with a dielectric layer 126 so that the electrodes can be energized through the skin.
  • the current for loading the electroporation voltage is supplied via terminals 124 and 125. Flowing.
  • These terminals 1204 and 1205 are also covered with a dielectric material like the surroundings of the electrodes, and have a structure to prevent electric leakage.
  • the preparation 1240 incorporating this multipoint contact type electroporation electrode has an iontophoresis electrode 1209 in addition to the electoral port poration electrode.
  • the iontophoresis electrode 1209 is connected to an external power supply via an iontophoresis electrode terminal 1207.
  • the insulin lip mouth can be contained in the conductive layer 1208, but may be contained in the porous membrane 1201.
  • Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 a solution having an insulin lip opening of about 500 units / mL was used. This preparation method is described below. Using a commercially available hyumalog (manufactured by ILRAILY), centrifugal filtration and lyophilization are performed to remove and concentrate low-molecular-weight ions, and then dissolved using a 0.2 N aqueous sodium hydroxide solution and then dissolved in 0.2 N hydrochloric acid. To obtain an insulin rinse solution having a pH of about 7 and a concentration of about 500 units / mL.
  • the human insulin administered solution used in Comparative Example 3 was a commercially available human marine (manufactured by Shionogi Co., Ltd.), and the same operation was performed as for the insulin lip mouth. An insulin solution was obtained and used.
  • Example 2 As the insulin administration solutions of Example 2 and Comparative Example 4, commercially available 100 units / mL Humalog and 100 units / mL Hyumarin were used as they were.
  • FIGS. 6A and 6B are diagrams showing an electroporation-iontophoresis preparation used in this example, in which (a) is a perspective view, (b) is a cross-sectional view, and (c) is a plan view.
  • the preparation comprises a backing 37 having a concave portion, an iontophoresis electrode 31 disposed on the bottom surface of the concave portion of the backing 37, and an iontophoresis electrode 31 connected to an external power supply device.
  • An iontophoresis electrode connection terminal 34 for connection to the water, an insulin rinsing port aqueous solution layer 35 disposed inside the backing 37, and a pair of electroporation electrodes disposed on the insulin rinsing port aqueous solution 35. It has an electrode 32, an adhesive insulating layer 36 that is attached to the skin and insulates it so that it does not needlessly come into direct contact with the skin, and a port 33 for supplying an insulin lip mouth solution.
  • the concave portion of the backing 37 has a circular cross section with a diameter of 17 mm.
  • Electroporation electrodes 32 for high voltage load were made using silver foil, and were installed with a distance between the electrodes of 10 mm.
  • a silver / silver chloride electrode made by electrolyzing silver foil was used as the iontophoresis electrode 31 for applying a low voltage on the side including the insulin lip opening.
  • the iontophoresis electrode 31 is connected to an iontophoresis power supply via an iontophoresis electrode connection terminal 34.
  • the insulin administration device having this preparation was affixed to the abdomen of the SD rat, and then an insulin lip mouth solution (approximately 500 U / mL) was applied from port 33 to form an insulin lip mouth aqueous solution layer 35.
  • the iontophoresis electrode is in the solution.
  • the iontophoresis electrode 31 is connected to the iontophoresis electrode 31 via the iontophoresis electrode connection terminal 34. It was connected to a power supply and was loaded with a DC current of 0.31 mA for 1 hour.
  • Blood is collected from the jugular vein over time, and the insulin lip mouth measurement kit (Insulin lip mouth rear kit: L inco research) and a glucose measurement kit (glucose CII Test Co., manufactured by Wako Pure Chemical Industries) was used to measure the insulin lip mouth concentration and glucose concentration in blood.
  • the insulin lip mouth measurement kit Insulin lip mouth rear kit: L inco research
  • a glucose measurement kit glucose CII Test Co., manufactured by Wako Pure Chemical Industries
  • Example 1 The same experiment as in Example 1 was performed except that the unit of the insulin lip mouth administration solution was set to 100 units ZmL.
  • the insulin lip mouth solution was administered, and the iontophoresis electrode 31 was ionized via the iontophoresis electrode connection terminal 34. It was connected to a tophoresis power supply and loaded with DC current of 0.31 mA for 1 hour.
  • the blood insulin lip mouth concentration and glucose concentration were measured in the same manner as in Example 1.
  • the insulin lip mouth solution was administered, and the electroporation electrode 32 was used to generate a pulse with a pulse width of 10 milliseconds. Porto was loaded 10 times.
  • the blood insulin lip mouth concentration and glucose concentration were measured.
  • Example 2 The same experiment as in Example 1 was performed, except that a human insulin administration solution (500 units Zml) was used instead of the insulin lip mouth.
  • the measurement was carried out using a blood insulin measurement kit (IMX insulin Dynapack: manufactured by Dynapot).
  • IMX insulin Dynapack manufactured by Dynapot.
  • the glucose concentration was the same as in Example 1, using the glucose CII test cocoa.
  • Example 4 Example using human insulin
  • human ulin 100 units ML: manufactured by Shionogi & Co., Ltd.
  • the measurement was performed using a blood insulin measurement kit (IMX insulin Dynapack: manufactured by DynaPot).
  • IMX insulin Dynapack manufactured by DynaPot.
  • the glucose concentration was the same as in Example 1, using the glucose CII test cocoa.
  • Example 1 The same experiment as in Example 1 was performed, except that insulin insulin (10 O UmL: manufactured by Sigma) was used instead of the insulin lip mouth. The blood insulin concentration was not measured, but only the blood glucose concentration.
  • Example 1 The same experiment as in Example 1 was performed, except that persulin (100 UZm L: manufactured by Sigma) was used instead of the insulin rinse port. The blood insulin concentration was not measured, but only the blood glucose concentration.
  • Example 2 The same experiment as in Example 1 was performed except that arginine-insulin (100 U Zml: manufactured by Sigma) was used instead of the insulin rinsing mouth.
  • FIG. 7 is a graph showing a comparison of the blood insulin lip mouth concentration between Example 1 and Comparative Examples 1 and 2.
  • Example 1 applies the iontophoresis and the electoral portation of the present invention
  • Comparative Example 1 applies only the iontophoresis
  • Comparative Example 2 applies only the electoral portation. Insulin Lisp was administered respectively.
  • Example 1 showed a maximum blood concentration of 1200 ⁇ units / mL in the insulin lip mouth, but in Comparative Examples 1 and 2, almost all of the insulin rins mouth was detected. Was not done.
  • Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 are shown in the graph of FIG. 8 as the ratio of the blood glucose level after administration to the initial (before administration) blood glucose level.
  • Example 1 the insulin lip mouth absorption was so high as to drop to the initial 9% at 120 minutes after the administration, and then to appear rats dying due to hypoglycemia.
  • Comparative Examples 1 and 2 the drop was only about 80% after 120 minutes. That is, it was shown that only the combination of the election port and the tip foreresis can obtain the high absorption of the insulin port.
  • Example 1 The blood insulin levels of Example 1 and Comparative Example 3 are shown in the graph of FIG. Fig. 9 shows a comparison of the absorption of other insulin when using electoral poration and iontophoresis.
  • Example 1 Insulin respiratory port was administered using electroporation and iontophoresis
  • Comparative Example 3 human insulin was administered using electoral poration and iontophoresis.
  • the type of insulin is different, but the dosage is the same at approximately 500 units / mL.
  • Example 1 showed a maximum blood insulin concentration of 1200 units Zml
  • Comparative Example 3 showed a blood insulin concentration of about 100 units / mL. I can only get it.
  • FIG. 10 is a graph showing the change in blood glucose level of Example 1 and Comparative Example 3 as a ratio of the blood glucose level after administration to the initial (before administration) blood glucose level. Show. As shown in Fig. 10, the drug efficacy also decreased to an initial value of 9% at 120 minutes after administration in the insulin lip mouth, whereas it decreased only about 40% in human insulin. In other words, a comparison between Example 1 and Comparative Example 3 shows that sufficient absorption cannot be obtained without the use of the insulin lip mouth, even if election port por- tion and iontophoresis are used.
  • Fig. 11 shows that the concentration of the administered solution for both insulin lip mouth and human insulin was 100 units Zml, and the blood concentration when insulin was administered using electoporation and iontophoresis. It is shown.
  • Example 2 the maximum blood concentration was about 700 microunits / mL, even when the administration concentration was 1/5 of that in Example 1, indicating an extremely high absorption compared to Comparative Example 4. I got it.
  • FIG. 12 shows that the other insulins (arginine mono-insulin, bush insulin, and peroxy-insulin) were used in the same manner as in Example 2 and Comparative Example 4 by using electoporation and iontophoresis.
  • FIG. 4 shows the time course of blood glucose when administered in mL. As is evident from Fig. 11, the glucose concentration decreased to 20% of the initial value only when the insulin lip mouth was used, and decreased to 65% when any other insulin was used. It was not too much.
  • Examples of formulations used in the above-mentioned electroporation-iontophoresis preparations are shown in Examples 3 to 7 below.
  • the compositions prepared according to these formulations can be added to the above-mentioned elect-portion-iontophoresis preparations and used as administration preparations.
  • Insulin lip mouth 500 units solution
  • Insulin lip mouth 0.2 mL
  • Insulin lip mouth 500 unit solution
  • Insulin lip mouth 0.2 mL
  • Insulin lip mouth 500 unit solution
  • Insulin lip mouth 0.2mL
  • Insulin lip mouth 500 units solution
  • Insulin lip mouth 0.2 mL
  • Insulin lip mouth 500 unit solution
  • Insulin lip mouth 0.2mL
  • an insulin administration device which enables effective transdermal or transmucosal administration of insulin.

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Description

明 細 書 インスリン投与装置 技術分野
本発明は、 電場の力を利用してィンスリンリスプ口類を皮膚または粘 膜投与するインスリン投与装置に関するものである。 背景技術
糖尿病の患者は、 スルフォニル尿素などのように経口糖尿病で治療で きる 2型糖尿病患者と、 全くインスリンの分泌が見られない 1型糖尿病 患者とに大別できる。 1型糖尿病患者は、 インスリンが分泌されないた めにインスリンを投与することが必要である。 また、 2型糖尿病患者で も、 血糖コントロールが困難な場合は、 1型と同様に、 インスリンを投 与する治療方法がとられる。 しかし、 インスリンは、 血糖コントロール 効果は高いものの吸収性や安定性が悪く経口での投与が出来ず、 また、 持続性も低いために苦痛を伴う注射による 1 日 1回から数回の頻回投 与に頼るしかないのが現状である。 例えば、 WO 0 2/0 2 1 7 9 A 1 には、 マイクロニードルを用いて、 経皮的にインスリンやインスリンリ スプロを投与した例が示されている。 しかしマイクロ二一ドルは、 痛み は少ないものの皮膚に物理的に極小の孔を空け、 そこから経皮的に薬物 を吸収させるために、 投与後に皮膚に孔が残る。 そのため感染症などの 問題が無視できない。
一方、 皮膚や粘膜に対して、 薬物の吸収を促進する方法としてイオン 卜フォレーシス (J o u r n a l o f P h a rma c e u t i c a 1 S c i e n c e s , 76卷， 34 1ページ， 1 9 8 7年） やエレク トロポレ一シヨン （特表平 3— 50 24 1 6、 P r o c . N a t 1. A c a d. S c i . USA, 9 0巻， 1 0 5 04— 1 0 50 8ページ， 1 9 9 3年） 等の様に電気的なエネルギーを用いた投与方法が開発されて いる。 イオントフォレーシスは、 皮膚の経毛嚢器官から薬物を送達させ るために皮膚に孔などを生じることがなく、 さらに負荷する電圧も低 く、 安全性に富んでいる。 またエレクト口ポレーシヨンは、 高い電圧を 負荷するものの、 適用時間が数マイクロ秒から数ミリ秒と極短く、 エレ クトロポレーシヨンによりに皮膚に生じた孔は可逆的で、 薬物投与終了 後まで残ることはない。 イオントフォレーシスおよびエレクトロポレー ションはともに経皮または経粘膜により薬物の吸収を促進する安全な 投与方法である。
しかしながら、 これらの技術を用いてもインスリンを投与することは 難しい。 例えば、 イオントフォレーシスを単独で利用してインスリンの 送達を行った報告があるが （ J o u r n a 1 o f P h a rma c e u t i c a 1 S c i e n c e s， 7 6巻， 34 1ページ， 1 9 8 7年）、 ほとんど効果が見られないか、 または血糖値の下降が見られてもわずか 十数分程度の効果でしかなかった。 また、 エレクトロボレ一シヨンを用 いてもィンスリンの効果を示す程十分量が送達されたという報告はな い。 またエレクト口ポレーションとイオントフォレーシスの併用の研究 もされているが、 インスリンの効果を示す程十分量が送達された報告は ない。 ィンスリン以外の薬物をイオントフォレーシスとエレクトロボレ ーションの併用により経皮吸収を試みた例としては、 分子量 3 0 0 0の カルシトニンであれば、 ラットにおいて数百 n g/mLの血中濃度を示 すほど送達できたが、 分子量 40 0 0の P THでは 1 0 0 n gZmLに も満たない量しか送達出来ていないという報告がある （J o u r n a l o f C o n t r o l l e d R e l e a s e, 6 6巻， 1 2 7ページ， 2 0 0 0年）。 すなわち、 イオン卜フォレーシスとエレク ト口ポレーシ ョンを併用しても、 分子量 3 0 0 0以上の化合物を送達することは難し く、 分子量 6 0 0 0のインスリンを皮膚や粘膜から十分量を送達するこ とはさらに難しいというのが現状である。
従って本発明の目的は、 ィンスリンの有効な経皮または経粘膜投与を 可能にするィンスリン投与装置を提供することにある。 発明の開示
本発明者は、 上記目的を達成するために、 低い電場を長時間負荷する ことができるイオントフォレーシスと高い電場を短時間負荷すること ができるエレクトロポレーションを単独または組み合わせて用い、 種々 のインスリン （ヒトインスリン、 プタインスリン、 ゥシインスリン、 ァ ルギニン一インスリン、 インスリンリスプ口) の投与を試みた。
その結果、 下記構造式
Glu-Val-IIe-Gly-H
Gin-Cys-Cys-Thr-Ser-lle-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH
His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cvs-Gly-Glu
Gln-Asn-Val-P e-H HO-Thr-Pro-Lys-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg
で示されるィンスリンリスプ口またはその薬学的に許容され得る塩 （以 下、 「インスリンリスプ口類」 という） を用いる場合に、 電場適用手段 として、 エレクトロポレーションとイオントフォレーシスとを組み合わ せることにより、 経皮または経粘膜吸収性が優れ、 前記薬物が十分な薬 効を発現し持続できることを見いだし、 本発明に至った。 ' すなわち、 本発明のインスリン投与装置は、 上記インスリンリスプ口 類を少なくとも 2つの異なる電場適用手段を用いて経皮または経粘膜 より投与するものである。 ここで、 2つの異なる電場適用手段は好適に はイオントフォレーシスとエレクトロボレ一シヨンである。 この場合、 イオントフォレーシスの適用電流は 0 . 0 1〜 1 . O m A Z c m 2であ ることが好ましく、 またエレクトロポレーションの適用電圧は電極間の 単位距離あたり 1 V / c m〜 1 0 k / c mであることが好ましい。
また、 インスリンリスプ口類は、 親水性マトリックスに溶解、 懸濁ま たは分散されていることが好ましい。 親水性マトリックスは、 例えば、 寒天、 ローカストギンガム、 キサンタンガム、 ポリビニルアルコール類 およびその誘導体並びにポリアクリル酸およびその塩類からなる群か ら選択される 1またはそれ以上を含むことができる。
さらに、 本発明のインスリン投与装置は、 インスリンリスプ口類の放 出制御膜を備えることができる。 放出制御膜上にエレクトロポレーショ ン用の少なくとも 1対の電極を有する。 放出制御膜は好適には多孔質膜 により形成される。 インスリンリスプ口類が膜上に保持されるようにす ることができる。 この場合、 インスリンリスプ口類は乾燥状態で保持さ れ、 使用時その一部または全てを溶解させて使用することが好ましい。 エレク卜口ポレーション用電極の少なくとも 1つの電極は、 皮膚または 粘膜に直接またはその近傍 （例えば、 約 1 0 O i m以下） に設置される ようにすることが好ましい。
また、 本発明に係るインスリン投与装置は、 上記インスリンリスプ口 類を含むエレクトロポレーシヨン—イオントフォレーシス製剤と、 ィォ ントフォレ一シスの対電極となるリフアレンス製剤と、 両製剤にそれぞ れ接続された電源装置とを備える。 ここで、 電源装置は、 イオントフォ レーシス用の接続口とエレクト口ポレーション用の接続口とを有する ことができる。
さらに、 本発明に係るエレクトロポレーシヨン一イオントフォレ一シ ス製剤は、 バッキングと、 パッキングに配置されたイオントフォレーシ ス電極と、 イオントフォレーシス電極上に配置され上記インスリンリス プロ類を含むインスリンリスプ口含有層と、 インスリンリスプ口含有層 上に配置され異なる極の電極を有するエレクトロポレーション電極と を備える。 ここで、 インスリンリスプ口含有層とエレクト口ポレーショ ン電極との間にィンスリンリスプ口類の放出を制御する放出制御膜を 備えることができる。 この放出制御膜は孔径として 0 . 0 1〜 1 0 m を有する多孔質膜とすることができる。
また、 本発明に係るエレクトロポレーシヨン—イオントフォレーシス 製剤は、 バッキングと、 バッキングに配置されたイオントフォレーシス 電極と、 イオントフォレーシス電極上に配置された親水性マトリックス 基剤と、 親水性マトリックス基剤上に配置されたライナ一と、 ライナー 上に配置され上記インスリンリスプ口類を保持する保持膜と、 保持膜上 に配置され異なる極の電極を有するエレクトロポレーション電極とを 備える。 ここで、 インスリンリスプ口類は保持膜に乾燥状態で保持され ることが好ましい。 エレクトロポレーシヨン電極は多点接触型に形成す ることができる。
このように構成することにより、 インスリンの有効な経皮または経粘 膜投与を可能にするィンスリン投与装置を得ることができる。 図面の簡単な説明
図 1は、 本発明に係るィンスリン投与装置の実施形態の一例を示す図 である。
図 2は、 本発明に係るエレクトロポレーシヨン一イオントフォレーシ ス製剤の一例を示す図であり、 （a ) は断面図、 （b ) は平面図である。 図 3は、 本発明に係るエレクトロポレーシヨン一イオントフォレ一シ ス製剤の他の例を示す図であり、 （a )は断面図、 （b )は平面図である。 図 4は、 本発明に係るエレクトロポレーシヨン一イオントフォレ一シ ス製剤の他の例を示す図であり、 （a )は断面図、 （b )は平面図である。 図 5は、 本発明に係るエレクトロポレ一シヨン一イオントフォレ一シ ス製剤の他の例を示す図であり、 （a ) は適用面の平面図、 （b ) は導電 層の平面図、 （c ) は多孔質膜部分断面図、 （d ) は全体断面図である。 図 6は、 本実施例に用いたエレクトロポレーシヨン一イオントフォレ 一シス製剤を示す図であり、 （a ) は斜視図、 （b ) は断面図、 （c ) は 平面図である。
図 7は、 実施例 1と比較例 1、 2の血中インスリンリスプ口濃度を示 すグラフである。
図 8は、 実施例 1と比較例 1 、 2の血中グルコースレベルの推移を初 期 （投与前） の血糖値に対する投与後の血糖値の割合として示すグラフ である。
図 9は、 実施例 1と比較例 3の血中インスリン濃度を示すグラフであ る。
図 1 0は、 実施例 1と比較例 3の血中グルコースレベルの推移を初期 (投与前） の血糖値に対する投与後の血糖値の割合として示すグラフで ある。
図 1 1は、 実施例 2と比較例 4の血中インスリン濃度を示すグラフで ある。
図 1 2は、 実施例 2と比較例 4、 5、 6、 7の血中グルコースレベル の推移を初期 （投与前） の血糖値に対する投与後の血糖値の割合として 示すグラフである。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳細に述べる。
図 1は、 本発明に係るィンスリン投与装置の実施形態の一例を示す図 である。 本装置は、 2つの異なる電場適用手段として、 イオントフォレ —シスおよびエレクトロポレ一シヨンを有するものであり、 図 1に示さ れるように、 インスリンリスプ口を含むエレクトロポレーシヨンーィォ ントフォレ一シス製剤 1 1 5と、 イオントフォレ一シスの対電極となる リファレンス製剤 1 14と、 両製剤 1 14、 1 15にそれぞれ接続され たエレクトロポレ一シヨン—イオントフォレーシス電源装置 1 1 1と を備える。 この電源装置 1 1 1は、 イオントフォレーシス接続口 1 12 とエレクトロボレ一ション接続口 113とを有する。 本例では、 両製剤 1 14、 1 1 5は皮膚 1 1 6に貼付されている。
本装置では、 電源装置 1 1 1により、 高電場のエレクトロポレーショ ンを負荷させ、 かつ低電場のイオントフォレ一シスを負荷させる。 この 場合、 エレクト口ポレーションの適用電圧は 1 V/cm〜 10 k VZc mが望ましい。 また、 イオントフォレーシスの適用電流は 0. 0 1〜1. OmAZ cm2がインスリンの送達量、 電気刺激の点から望ましい。 ィ オントフォレーシスの電流波形としては直流、 パルス、 パルス脱分極等 が上げられるが、 これらに限定されない。 また電流値を一定にする定電 流通電では上記のように 0. 0 1〜1. OmAZcm2に、 また電圧値 を一定にする定電圧通電では 1 V〜 20 Vの間で適用にすることが望 ましい。 インスリンリスプ口は、 その等電点 （約 5. 5付近） より低い pH環境下で存在するときは、 イオントフォレーシス用電極の陽極側に 含有させ、 等電点より高い pH環境下に存在するときはその陰極側に含 有させる。 陽陰極の両方に含有させ、 両方から同時に投与してもよい。 この場合、 エレクト口ポレーション電極もイオントフォレーシスの陰陽 両方の製剤に設置する必要がある。
図 2は、 本発明に係るエレクトロポレーシヨン一イオントフォレーシ ス製剤の一例を示す図であり、 （a ) は断面図、 （b ) は平面図である。 本製剤は、 図のように、 凹部を有するバッキング 1 6と、 バッキング 1 6の凹部底面部に配置されたイオントフォレーシス電極 1 1と、 イオン トフォレーシス電極 1 1を外部の電源装置に接続するためのイオント フォレーシス電極接続端子 1 2と、 バッキング 1 6の内側に配置された インスリンリスプ口含有層 1 5と、 インスリンリスプ口含有層 1 5上に 配置された同一平面用に隣り合うそれぞれ異なる極の電極からなるェ レクトロポレ一ション電極 1 4と、 エレクトロボレ一ション電極 1 4を 外部の電源装置に接続するためのエレクトロポレー'ション電極接続端 子 1 3と、 エレクト口ポレーション電極 1 4とエレクト口ポレーシヨン 電極接続端子 1 3とを接続する導電線 1 8と、 皮膚へ貼付し及び導電部 1 8やエレク ト口ポレーション電極 1 4が不必要に皮膚と直接接しな いように絶縁する粘着絶縁層 1 7とを備える。
ここで、 インスリンリスプ口含有層 1 5は、 有効成分として、 上記ィ ンスリンリスプ口類を 1種またはそれ以上含むものであり、 インスリン リスプ口の薬学的に許容され得る塩としては、 特に限定されず、 一般的 に考えられる塩を用いることができる。
なお、 インスリンリスプ口含有層 1 5は、 マトリックスに溶解または 懸濁、 分散させることのできる親水性基剤を用いることが望ましい。 こ れらの基剤としては、 例えば、 寒天、 ゼラチン、 ポリアクリル酸および その塩、 ポリピエルピロリ ドンおよびポリビニルピロリ ドンとビニルァ セテ一トとの共重合体、 メチルセルロースおよびこの誘導体、ぺクチン、 ポリエチレンォキサイド、 メチルビ二ルェ一テル無水マレイン酸共重合 体、 ポリビニルアルコールおよびその誘導体またはこれらのケン化物な どが挙げられるが、 これらに限定されない。
イオントフォレーシス電極の材料は、 陽極側が銀や銅、 陰極側が銀 Z 塩化銀、 銅 塩化銅のような非分極性の電極が望ましいが、 例えばカー ボン、 チタン、 金、 白金などの分極性電極や、 分極性、 非分極性の両方 を組み合わせて用いてもよい。 エレクトロボレ一ション電極の材料は、 電流を流すことができればどのような材料でもよく、 例えばカーボン、 白金、 金、 銀、 チタン、 アルミ、 クロム、 亜鉛、 及びこれらの合金など が上げられるが、 これらに限定されない。 エレクト口ポレーシヨン電極 は、 イオントフォレーシス電極と異なり、 陽陰の両極間の距離が重要で ある。 この距離により負荷させる電場が違ってくるからである。 この距 離は 0 . 0 1 mm〜 1 0 c mの範囲に有ることが、 望ましく、 負荷され る電圧を考慮して決定すべきである。 例えば、 1 0 c mの電極間距離で 1 0 Vを負荷すれば 1 V / c mの電場であり、 0 . 0 1 mmの電極間距 離に 1 Vを負荷すれば 1 0 0 0 V/ c mとなる。 望ましいエレクトロボ レ一ション負荷電場は 1 c m〜 1 0 k V Z c mである。 エレクト口 ポレーション電極とイオントフォレーシス電極は共有してもよく、 また 別々に設置してもよい。
一方、 イオントフォレーシスリファレンス製剤は、 図示はしないが通 常のイオントフォレーシス装置に用いられる構成のものでよい。 例え ば、 本製剤は、 図 2において、 エレクト口ポレーシヨン電極 1 4、 エレ クトロポレーション電極接続端子 1 3及び導電線 1 8を除いた構成と することができる。 この場合、 インスリンリスプ口含有層 1 5は、 イン スリンリスプ口を含まない単なる導電層に代えることができる。
図 3は、 本発明に係るエレクト口ポレーシヨン一イオントフォレーシ ス製剤の他の例を示す図であり、 （a )は断面図、 （b )は平面図である。 本製剤は、 インスリンリスプ口放出制御膜を有する点で図 2の製剤の例 と異なる。 すなわち本製剤は、 図のように、 凹部を有するバッキング 2 6と、 バッキング 2 6の凹部底面部に配置されたイオントフォレーシス 電極 2 1と、 イオントフォレーシス電極 2 1を外部の電源装置に接続す るためのイオントフォレーシス電極接続端子 2 2と、 バッキング 2 6の 内側に配置されたィンスリンリスプ口含有層 2 5と、 インスリンリスプ 口含有層 2 5上に配置されたインスリンリスプ口放出制御膜 2 9と、 ィ ンスリンリスプ口放出制御膜 2 9上に固定、 もしくは印刷されており同 一平面用に隣り合うそれぞれ異なる極の電極からなるエレク トロボレ ーシヨン電極 2 4と、 エレクト口ポレーシヨン電極 2 4を外部の電源装 置に接続するためのエレクトロポレーション電極接続端子 2 3と、 エレ クトロポレーション電極 2 4とエレク ト口ポレーション電極接続端子 2 3とを接続する導電線 2 8と、 皮膚へ貼付し及び導電部 2 8やエレク トロポレーション電極 2 4が不必要に皮膚と直接接しないように絶縁 する粘着絶縁層 2 7とを備える。
インスリンリスプ口含有層 2 5は、 ィンスリンリスプ口溶液中に増粘 剤が分散されたものである。 インスリンリスプ口放出制御膜 2 9は、 特 に限定されないが、 インスリンリスプ口の透過を妨げないことが好まし く、 これには細孔を持つような多孔質膜を用いることが望ましい。 多孔 質膜の孔径としては好ましくは 0 . 0 1〜 1 0 m、 さらに好ましくは 0 . 1〜 5 111が、 薬物の保持性、 透過性に適当である。
インスリンリスプ口放出制御膜の材料としては、例えば、 ナイロン膜、 ポリフッ化ビニリデン、 セルロース、 ニトロセルロース、 ポリカーポネ イト、 ポリスルフォン、 ポリエチレン、 不織布、 ガーゼ、 織布、 紙、 脱 脂綿、 連続発砲を有するポリエチレン、 ポリプロピレン、 酢酸ピエル、 ポリオレフインフォーム、 ポリアミドフォーム、 ポリウレタン等の多孔 質膜および発砲体などやこれら材料に化学的修飾、 処理を加えたもの等 が挙げられるが、 これらに限定されない。 インスリンリスプ口は後述の ように膜上に乾燥状態で保持させてもよい。
なお、 インスリンリスプ口含有層 2 5には、 インスリンリスプ口の他 に電解質、 吸収促進剤、 安定化剤、 p H調製剤、 増粘剤、 粘着剤、 界面 活性剤、 乳化剤、 不織布等を含んでいてもよい。
バッキングの材料としては、 例えば、 加工性、 柔軟性かつ適度な保形 成に優れた材料であればよく、 例えば、 不織布、 塩化ビニリデン、 塩化 ビニル等の重合体である塩素含有樹脂、 ォレフィン系、 エステル系、 ス チレン系、 ァクリル系、 アミド系、 ォキシメチレン系、 フエ二レンスル フイ ド系、 アミドイミド系、 ァクリロニトリル系、 エーテルケトン、 X —テルスルホン、 スルホン. エーテルイミド、 ブタジエン、 イソプレン 等の高分子重合体やこれらの共重合体が挙げられるがこれに限定され ない。 上記材料をフィルム状にしたものや加工したもの、 あるいは成型 品が用いられる。 バッキングの厚さは特に限定されないが、 5〜 2 5 0 mの厚さにすると保形性、 柔軟性に優れるので好ましい。
図 4は、 本発明に係るエレク卜口ポレーシヨン一イオントフォレ一シ ス製剤の他の例を示す図であり、 （a )は断面図、 （b )は平面図である。 本製剤は、 ィンスリンリスプ口を乾燥状態で保持する保持膜を有する点 で図 2、 図 3の製剤の例と異なる。 すなわち本製剤は、 図のように、 ラ ィナ一 1 0 1 2でイオントフォレーシス電極や親水性マトリックスを 有する部分 1 0 1 0と乾燥状態のィンスリンリスプ口やエレクトロボ レーシヨン電極などを有する部分 1 0 2 0に分けられ、 1 0 1 0は、 凹 部を有するバッキング 1 0 6と、 バッキング 1 0 6の凹部底面部に配置 されたイオントフォレーシス電極 1 0 1と、 イオントフォレーシス電極 1 0 1を外部の電源装置に接続するためのイオントフォレーシス電極 接続端子 1 0 2と、 バッキング 1 0 6の内側に配置された親水性マトリ ックス基剤 1 0 5とからなる。 また、 1 0 2 0は、 保持膜 1 0 9上に乾 燥状態のインスリンリスプ口 1 0 1 1と固定もしくは印刷されたエレ クトロポレーシヨン電極 1 0 4と、 この保持膜周辺部を覆った絶縁粘着 層 1 0 7と絶縁粘着層 1 0 7で保護されたエレクトロポレーシヨン電 極の導線 1 0 8と、 この導線 1 0 8とつながるエレクトロポレーション 電極端子 1 0 3とからなる。
ここで、 製剤使用前には、 インスリンリスプ口 1 0 1 1は保持膜 1 0 9上に粉末で乾燥状態にある。 使用時、 パッキング 1 0 6、 イオントフ ォレ一シス電極 1 0 1、 親水性マトリックス基剤 1 0 5からなる部分 1 0 1 0からライナー 1 0 1 2を引き抜き剥離後、 インスリンリスプ口保 持膜 1 0 9を部分 1 0 1 0と合わせる。 これにより保持膜 1 0 9上のィ ンスリンリスプ口は溶解し、 部分 1 0 1 0とインスリンリスプ口保持膜 1 0 9が一体になつた製剤は投与できる形態となる。 ィンスリンリスプ 口は p Hによっては溶解しにくいこともあるので、 溶解部に溶解補助剤 を加えることができ、 また乾燥時のインスリンリスプ口の結晶状態を変 える等の対策を講じてもよい。
図 5は、 本発明に係るエレクトロポレーシヨン—イオントフォレーシ ス製剤の他の例を示す図であり、 （a ) は適用面の平面図、 （b ) は導電 層の平面図、 （c ) は多孔質膜部分断面図、 （d ) は全体断面図である。 本製剤は、 多点接触型のエレク卜口ポレーション電極を有する点で図 2 〜図 4の製剤の例と異なる。 すなわち本製剤では、 多点接触型のエレク トロポレ一ション電極 1 2 0 2、 1 2 0 3が多孔質膜 1 2 0 1上に設置 され、 点状に皮膚と接触する。 電極は皮膚を介して通電されるようにす るために電極の周囲は誘電層 1 2 0 6で覆われている。 エレクトロポレ —ションの電圧を負荷するための電流は端子 1 2 0 4、 1 2 0 5を介し て流れる。 これら端子 1204、 1205も電極周囲と同様に誘電体で 覆われ漏電を防ぐ構造である。 この多点接触型のエレクトロポレーショ ン電極を組み込んだ製剤 1240はエレク ト口ポレーション電極の他 にイオントフォレーシス電極 1209を有する。 イオントフォレーシス 電極 1 20 9はイオントフォレーシス電極端子 1 20 7を介して外部 の電源装置に接続される。 本製剤では、 インスリンリスプ口は導電層 1 208に含有させることができるが、 多孔質膜 1201に含有させても よい。
(実施例）
以下に実施例、 比較例を挙げ、 本発明を詳細に説明する。
実施例 1、 比較例 1、 2では、 インスリンリスプ口約 500ユニット /mLの溶液を用いた。 この調製方法を以下に示す。 市販のヒユーマロ グ （ィーライリリー社製） を用い、 遠心濾過、 凍結乾燥により、 イオン を含む低分子の除去、 濃縮を行いその後、 0. 2 N水酸化ナトリウム水 溶液を用いて溶解、 0. 2N塩酸で中和し、 pH約 7、 濃度約 500ュ ニット /mLのィンスリンリスプ口溶液を得た。
比較例 3で用いたヒトインスリンの投与液は市販のヒュ一マリン （塩 野義社製） を用い、 インスリンリスプ口と同様の操作を行い、 pH約 7、 濃度約 50 0ュニット /mLのヒトインスリン溶液を得、 これを用い た。
実施例 2、 比較例 4のインスリン投与液はそれぞれ市販の 1 00ュニ ット /mLのヒュ一マログ、 100ュニット/ mLのヒユーマリンをそ のまま用いた。
また、 比較例 5〜 7では各種ィンスリンを 1 00ュニット ZmLに調 製し用いた。
(実施例 1) 図 6は、 本実施例に用いたエレクトロポレ一シヨン一イオントフォレ 一シス製剤を示す図であり、 （a ) は斜視図、 （b ) は断面図、 （c ) は 平面図である。 本製剤は、 図示のように、 凹部を有するバッキング 3 7 と、 バッキング 3 7の凹部底面部に配置されたイオントフォレーシス電 極 3 1と、 イオントフォレーシス電極 3 1を外部の電源装置に接続する ためのイオントフォレーシス電極接続端子 3 4と、 バッキング 3 7の内 側に配置されたィンスリンリスプ口水溶液層 3 5と、 インスリンリスプ 口水溶液 3 5上に配置された一対のエレク トロポレ一ション電極 3 2 と、 皮膚へ貼付し及び不必要に皮膚と直接接しないように絶縁する粘着 絶縁層 3 6と、 インスリンリスプ口溶液の供給用のポート 3 3とを備え る。
ここで、 バッキング 3 7の凹部は直径 1 7 mmの円形断面を有する。 高電圧負荷用のエレクトロポレーション電極 3 2は銀箔を用いて作成 し、 電極間距離 1 0 mmで設置した。 インスリンリスプ口を含む側の低 電圧を負荷するイオントフォレーシス電極 3 1は銀箔を電気分解して 作成した銀/塩化銀電極を用いた。 イオントフォレ一シス電極 3 1は、 イオントフォレーシス電極接続端子 3 4を介してイオントフォレ一シ ス電源装置と接続される。 本製剤を有するインスリン投与装置を S Dラ ット腹部へ貼付し、 その後ポート 3 3からインスリンリスプ口溶液 （約 5 0 0 U/m L ) を適用してインスリンリスプ口水溶液層 3 5とした。 この時、 イオントフォレーシス電極は溶液中にある。 エレクトロボレ一 シヨン 3 2を用いてパルス幅 1 0ミリ秒で 1 5 0ポルトを 1 0回負荷 した後、 イオントフォレーシス電極接続端子 3 4を介してイオントフォ レーシス電極 3 1をイオントフォレーシス電源装置と接続し、 直流電流 で 0 . 3 1 m Aを 1時間負荷した。 経時的に頸静脈より採血し、 インス リンリスプ口測定キット （ィンスリンリスプ口リアキット ： L i n c o r e s e a r c h社製）、 グルコース測定キッ ト （グルコース C I Iテ ストヮコ一：和光純薬社製） を用いて、 血中インスリンリスプ口濃度及 びグルコース濃度を測定した。
(実施例 2 )
インスリンリスプ口投与液の単位を 1 0 0ュニッ ト Z m Lとしたこ と以外は、 実施例 1と同様の実験を行った。
(比較例 1 ：イオントフォレ一シスのみを用いる例）
図 6に示した装置からエレクトロポレ一ション電極 3 2を取り除い た装置を用い、 インスリンリスプ口溶液を投与し、 イオントフォレーシ ス電極接続端子 3 4を介してイオントフォレーシス電極 3 1をイオン トフォレーシス電源装置と接続し、 直流電流で 0 . 3 1 m Aを 1時間負 荷した。 実施例 1と同様に血中インスリンリスプ口濃度及びグルコース 濃度を測定した。
(比較例 2 ：エレクト口ポレーシヨンのみを用いる例）
図 6に示した装置からイオントフォレーシス電極 3 1を取り除いた 装置を用い、 インスリンリスプ口溶液を投与し、 エレクトロボレ一ショ ン電極 3 2を用いてパルス幅 1 0ミリ秒で 1 5 0ポルトを 1 0回負荷 した。 実施例 1と同様に血中インスリンリスプ口濃度及びグルコース濃 度を測定した。
(比較例 3 ： ヒトインスリンを用いる例）
インスリンリスプ口の代わりに、 ヒトインスリン投与液 （5 0 0ュニ ット Zm L ) を用いたこと以外は、 実施例 1と同様の実験を行った。 測定は、 血中インスリン測定用キット （ I M Xインスリン · ダイナパ ック ：ダイナポット社製） を用いて行った。 また、 グルコース濃度は実 施例 1と同様グルコース C I Iテストヮコ一を用いた。
(比較例 4 ： ヒトインスリンを用いる例）） インスリンリスプ口の代わりに、 ヒトインスリンとして、 ヒュ一マリ ン （ 1 0 0ュニット m L ：塩野義製薬社製） を用いたこと以外は、 実 施例 1と同様の実験を行った。
測定は、 血中インスリン測定用キット （ I M Xインスリン ·ダイナパ ック ： ダイナポット社製） を用いて行った。 また、 グルコース濃度は実 施例 1と同様グルコース C I Iテストヮコ一を用いた。
(比較例 5 ： ブ夕インスリンを用いる例）
インスリンリスプ口の代わりに、 ブ夕インスリン （1 0 O U m L ： シグマ社製） を用いたこと以外は、 実施例 1と同様の実験を行った。 血中のブタインスリン濃度の測定は行わず、 血中グルコース濃度のみ を測定した。
(比較例 6 ： ゥシインスリンを用いる例）
ィンスリンリスプ口の代わりに、 ゥシインスリン ( 1 0 0 UZm L ： シグマ社製） を用いたこと以外は、 実施例 1と同様の実験を行った。 血中のゥシインスリン濃度の測定は行わず、 血中グルコース濃度のみ を測定した。
(比較例 7 ： アルギニン一インスリンを用いる例）
ィンスリンリスプ口の代わりに、 アルギニンーィンスリン （ 1 0 0 U Zm L ： シグマ社製） を用いたこと以外は、 実施例 1と同様の実験を行 つに。
血中のィンスリン濃度の測定は行わず、 血中グルコース濃度のみを測 定した。
実施例 1および比較例 1 、 2の血中インスリンリスプ口濃度の比較 を、 図 7のグラフに示す。 実施例 1は本発明のイオントフォレーシスと エレクト口ポレーシヨンを適用し、 比較例 1はイオントフォレーシスの みを適用し、 比較例 2はエレクト口ポレーシヨンのみを適用して、 それ ぞれィンスリンリスプ口を投与したものである。
図 7から明らかなように、 実施例 1では最大で 1 2 0 0マイクロュニ ット /m Lのインスリンリスプ口の血中濃度を示したが、 比較例 1、 2 ではいずれもィンスリンリスプ口はほとんど検出されなかった。
実施例 1および比較例 1 、 2の血中グルコースレベルの推移を、 初期 (投与前） の血糖値に対する投与後の血糖値の割合として、 図 8のダラ フに示す。
実施例 1では、 投与後 1 2 0分で既に初期の 9 %迄低下し、 その後、 低血糖のために死亡するラットが現れる程、 高いインスリンリスプ口の 吸収が見られた。 これに対し、 比較例 1 、 2では 1 2 0分後で約 8 0 % までの低下に過ぎなかった。 すなわち、 エレクト口ポレーシヨンとィォ ントフォレ一シスの組み合わせのみがィンスリンリスプ口の高い吸収 を得ることができることが示された。
実施例 1と比較例 3の血中インスリン濃度を、 図 9のグラフに示す。 図 9は、 エレクト口ポレーシヨンとイオントフォレ一シスを利用した場 合における他のインスリンの吸収を比較したものであり、 実施例 1 (ィ ンスリンリスプ口をエレク トロボレ一シヨンとイオントフォレーシス を用いて投与） と比較例 3 (ヒトインスリンをエレクト口ポレーシヨン とイオントフォレーシスを用いて投与） の血中インスリン濃度を示す。 両者は、 インスリンの種類は違うが、 投与量はいずれも約 5 0 0ュニッ 卜/ m Lで同じである。 先に示した結果と同様に、 実施例 1では最大で 1 2 0 0 ュニット Zm Lの血中ィンスリン濃度を示したが、 比較例 3 では 1 0 0 ュニッ 卜/ m L程度の血中ィンスリン濃度しか得られな カゝつた。
実施例 1と比較例 3の血中グルコースレベルの推移を、初期（投与前） の血糖値に対する投与後の血糖値の割合として示す図 1 0のグラフに 示す。 図 1 0に示すように、 薬効においても、 インスリンリスプ口では 投与後 1 2 0分で対初期値 9 %まで低下したのに対して、 ヒトインスリ ンでは 4 0 %程度の低下に過ぎなかった。 すなわち、 実施例 1と比較例 3の比較により、 エレクト口ポレーシヨンとイオントフォレーシスを用 いたとしても、 インスリンリスプ口を用いなければ十分な吸収が得られ ないことがわかる。
実施例 2と比較例 4の血中インスリン濃度を、 図 1 1のグラフに示 す。 すなわち、 図 1 1は、 インスリンリスプ口、 ヒトインスリンとも投 与液の濃度を 1 0 0ュニット Zm Lとし、 エレクト口ポレーシヨンとィ オントフォレーシスを用いてインスリンを投与した場合の血中濃度を 示すものである。
実施例 2では、 実施例 1に比べて投与濃度を 1 / 5としても、 最大血 中濃度が約 7 0 0マイクロュニット /m Lを示し、 比較例 4に比べて極 めて高い吸収を得ることができた。
実施例 2と比較例 4、 5、 6、 7の血中グルコースレベルの推移を、 初期 （投与前） の血糖値に対する投与後の血糖値の割合として、 図 1 2 のグラフに示す。 すなわち、 図 1 2は、 他のィンスリン （アルギニン一 インスリン、 ブ夕インスリン、 ゥシインスリン） をエレクト口ポレーシ ヨンとイオントフォレ一シスを用いて、 実施例 2や比較例 4と同様 1 0 0ュニッ トノ m Lで投与したときの血中グルコースの経時的変化を示 すものである。 図 1 1から明らかなようにインスリンリスプ口を用いた 時だけがグルコース濃度が対初期値に対し 2 0 %まで降下し、 他のイン スリンを用いた時はいずれも 6 5 %までの降下に過ぎなかった。
これらに示した実験例より、 高電場を極短時間負荷するエレクトロポ レ一ションと低電場を長時間負荷するイオントフォレーシスを併用し て、 インスリンリスプ口を投与したときのみが非常に高い吸収を得るこ とができ、 高い薬効も確認された。 イオントフォレーシスまたはエレク 卜口ポレーションのどちらか一方では効果が無く、 また両方を併用して もィンスリンリスプ口以外のィンスリンでは吸収が十分でなかった。 すなわち、 本発明は、 エレクト口ポレーシヨンおよびイオントフォレ 一シスとインスリンリスプ口の組み合わせが、 インスリンの経皮または 経粘膜投与において著しく高い吸収性を得られることができることを 見いだしてなされたものである。
上述のエレク トロポレーシヨン一イオントフォレーシス製剤に用い られるの処方例を次の実施例 3〜実施例 7に示す。 これらの処方により 調製した組成物を、 上述のエレクト口ポレーシヨン一イオントフォレ一 シス製剤に添加し、 投与製剤として用いることができる。
(実施例 3)
インスリンリスプ口 （50 0ユニット溶液） 0. 2 mL
1 5 %ポリビニルアルコール水性ゲル
(実施例 4)
インスリンリスプ口 （50 0ュニット溶液） 0. 2 mL
カルポキシメチルセルロースナトリウム 30 mg
水 0. 7 7 g
(実施例 5)
インスリンリスプ口 （ 5 0 0ユニット溶液） 0. 2mL
1 0 m g
ローカストギンガム 3 m g
水 0. 7 87 g
(実施例 6)
インスリンリスプ口 （50 0ユニット溶液） 0. 2 mL
3 m g 口一カストギンガム 3mg
水 0. 7 8 7 g
(実施例 7)
インスリンリスプ口 （ 5 0 0ユニット溶液） 0. 2mL
ポリアクリル酸 5 0 m g
水酸化アルミニウム 5mg
水 0. 745 g 産業上の利用可能性
本発明によれば、 インスリンの有効な経皮または経粘膜投与を可能に するインスリン投与装置を得ることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記構造式 Glu-Val-lle-Gly-H
Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-lie-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH
His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Va!-Cys-Gly-Glu
Gln-Asn-Val-Phe-H HO-Thr-Pro-Lys-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg
で示されるインスリンリスプ口またはその薬学的に許容され得る塩 （以 下、 「インスリンリスプ口類」 という） を、 少なくとも 2つの異なる電 場適用手段を用いて、 経皮または経粘膜投与することを特徴とするィン スリン投与装置。
. 2つの異なる電場適用手段が、 イオントフォレーシスとエレクト口 ポレーションであることを特徴とする請求の範囲第 1項記載のィンス リン投与装置。
3 . イオントフォレ一シスの適用電流が、 0 . 0 1〜 1 . O mA/ c m2 であることを特徴とする請求の範囲第 2項記載のィンスリン投与装置。
4 . エレクトロボレ一シヨンの適用電圧が、 1 V Z c m〜； L 0 k V / c mであることを特徴とする請求の範囲第 2項または第 3項記載のィン スリン投与装置。
5 . インスリンリスプ口類が、 親水性マトリックスに溶解、 懸濁または 分散されていることを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれ か一項に記載のィンスリン投与装置。
6 . 親水性マトリックスが、 寒天、 ローカストギンガム、 キサンタンガ ム、 ポリビニルアルコール類およびその誘導体並びにポリアクリル酸お よびその塩類からなる群から選択される 1またはそれ以上を含むこと を特徴とする請求の範囲第 5項記載のィンスリン投与装置。
7 . ィンスリンリスプ口類の放出制御膜を備えたことを特徴とする請求 の範囲第 1項〜第 6項のいずれか一項に記載のィンスリン投与装置。 8 . 放出制御膜上にエレクトロポレーシヨン用の少なくとも 1対の電極 を有することを特徴とする請求の範囲第 7項記載のィンスリン投与装
9 . 放出制御膜が、 多孔質膜により形成されていることを特徴とする請 求の範囲第 7項または第 8項記載のィンスリン投与装置。
1 0 . インスリンリスプ口類が膜上に保持されていることを特徴とする 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか一項に記載のィンスリン投与装 置。
1 1 . インスリンリスプ口類が、 膜上に乾燥状態で保持され、 使用時そ の一部または全てを溶解させて使用することを特徴とする請求の範囲 第 1 0項記載のィンスリン投与装置。
1 2 . エレクト口ポレーシヨン用電極の少なくとも 1つの電極が、 皮膚 または粘膜に直接またはその近傍に設置されることを特徴とする請求 の範囲第 2項〜第 1 1項のいずれか一項に記載のィンスリン投与装置。 1 3 . インスリンリスプ口類含むエレクト口ポレーシヨン一イオントフ ォレーシス製剤と、 イオントフォレーシスの対電極となるリファレンス 製剤と、 両製剤にそれぞれ接続された電源装置とを備えたことを特徴と するインスリン投与装置。
1 4 . 電源装置がイオントフォレーシス用の接続口とエレクトロポレー シヨン用の接続口とを有することを特徴とする請求の範囲第 1 3項記 載のィンスリン投与装置。
1 5 . ノ ツキングと、 パッキングに配置されたイオントフォレーシス電 極と、 イオントフォレーシス電極上に配置され、 インスリンリスプ口類 を含むィンスリンリスプ口含有層と、 ィンスリンリスプ口含有層上に配 置され異なる極の電極を有するエレクトロポレーション電極とを備え たことを特徴とするエレクトロポレーシヨン一イオントフォレーシス
1 6 . インスリンリスプ口含有層とエレクトロポレーション電極との間 に、 ィンスリンリスプ口類の放出を制御する放出制御膜を備えたことを 特徴とする請求の範囲第 1 5項記載のエレクトロポレーシヨンーィォ ントフォレーシス製剤。
1 7 . 放出制御膜が、 孔径として 0 . 0 1〜 1 0 j^ mを有する多孔質膜 であることを特徴とする請求の範囲第 1 6項記載のエレクトロポレ一 シヨン一イオントフォレーシス製剤。
1 8 . パッキングと、 バッキングに配置されたイオントフォレーシス電 極と、 イオントフォレーシス電極上に配置された親水性マトリックス基 剤と、 親水性マトリックス基剤上に配置されたライナーと、 ライナ一上 に配置され、 インスリンリスプ口類を保持する保持膜と、 保持膜上に配 置され異なる極の電極を有するエレクトロポレーション電極とを備え たことを特徴とするエレクトロポレーシヨン一イオントフォレーシス 製剤。
1 9 . インスリンリスプ口類が、 保持膜に乾燥状態で保持されることを 特徴とする請求の範囲第 1 8項記載のエレクトロポレーシヨンーィォ ントフォレーシス製剤。
2 0 . エレクト口ポレーシヨン電極が、 多点接触型に形成されているこ とを特徴とする請求の範囲第 1 5項〜第 1 9項のいずれか一項に記載 のエレクト口ポレーシヨン一イオントフォレーシス製剤。
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