JP2003299743A - インスリン投与装置 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 インスリンの有効な経皮または経粘膜投与を
可能にするインスリン投与装置を提供する。 【解決手段】 本装置は、下記構造式 【化１】 で示されるインスリンリスプロまたはその薬学的に許容
され得る塩を、イオントフォレーシスとエレクトロポレ
ーションを用いて経皮または経粘膜投与するものであ
る。
可能にするインスリン投与装置を提供する。 【解決手段】 本装置は、下記構造式 【化１】 で示されるインスリンリスプロまたはその薬学的に許容
され得る塩を、イオントフォレーシスとエレクトロポレ
ーションを用いて経皮または経粘膜投与するものであ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、電場の力を利用し
てインスリンリスプロ類を皮膚または粘膜投与するイン
スリン投与装置に関するものである。
てインスリンリスプロ類を皮膚または粘膜投与するイン
スリン投与装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病の患者は、スルフォニル尿素など
のように経口糖尿病で治療できる２型糖尿病患者と、全
くインスリンの分泌が見られない１型糖尿病患者とに大
別できる。１型糖尿病患者は、インスリンが分泌されな
いためにインスリンを投与することが必要である。ま
た、２型糖尿病患者でも、血糖コントロールが困難な場
合は、１型と同様に、インスリンを投与する治療方法が
とられる。しかし、インスリンは、血糖コントロール効
果は高いものの吸収性や安定性が悪く経口での投与が出
来ず、また、持続性も低いために苦痛を伴う注射による
１日１回から数回の頻回投与に頼るしかないのが現状で
ある。例えば、ＷＯ０２／０２１７９Ａ１には、マイク
ロニードルを用いて、経皮的にインスリンやインスリン
リスプロを投与した例が示されている。しかしマイクロ
ニードルは、痛みは少ないものの皮膚に物理的に極小の
孔を空け、そこから経皮的に薬物を吸収させるために、
投与後に皮膚に孔が残る。そのため感染症などの問題が
無視できない。
のように経口糖尿病で治療できる２型糖尿病患者と、全
くインスリンの分泌が見られない１型糖尿病患者とに大
別できる。１型糖尿病患者は、インスリンが分泌されな
いためにインスリンを投与することが必要である。ま
た、２型糖尿病患者でも、血糖コントロールが困難な場
合は、１型と同様に、インスリンを投与する治療方法が
とられる。しかし、インスリンは、血糖コントロール効
果は高いものの吸収性や安定性が悪く経口での投与が出
来ず、また、持続性も低いために苦痛を伴う注射による
１日１回から数回の頻回投与に頼るしかないのが現状で
ある。例えば、ＷＯ０２／０２１７９Ａ１には、マイク
ロニードルを用いて、経皮的にインスリンやインスリン
リスプロを投与した例が示されている。しかしマイクロ
ニードルは、痛みは少ないものの皮膚に物理的に極小の
孔を空け、そこから経皮的に薬物を吸収させるために、
投与後に皮膚に孔が残る。そのため感染症などの問題が
無視できない。
【０００３】一方、皮膚や粘膜に対して、薬物の吸収を
促進する方法としてイオントフォレーシス（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ，７６巻，３４１ページ，１９８７年）やエレ
クトロポレーション（特表平３−５０２４１６、Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０巻，１
０５０４−１０５０８ページ，１９９３年）等の様に電
気的なエネルギーを用いた投与方法が開発されている。
イオントフォレーシスは、皮膚の経毛嚢器官から薬物を
送達させるために皮膚に孔などを生じることがなく、さ
らに負荷する電圧も低く、安全性に富んでいる。またエ
レクトロポレーションは、高い電圧を負荷するものの、
適用時間が数マイクロ秒から数ミリ秒と極短く、エレク
トロポレーションによりに皮膚に生じた孔は可逆的で、
薬物投与終了後まで残ることはない。イオントフォレー
シスおよびエレクトロポレーションはともに経皮または
経粘膜により薬物の吸収を促進する安全な投与方法であ
る。
促進する方法としてイオントフォレーシス（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ，７６巻，３４１ページ，１９８７年）やエレ
クトロポレーション（特表平３−５０２４１６、Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０巻，１
０５０４−１０５０８ページ，１９９３年）等の様に電
気的なエネルギーを用いた投与方法が開発されている。
イオントフォレーシスは、皮膚の経毛嚢器官から薬物を
送達させるために皮膚に孔などを生じることがなく、さ
らに負荷する電圧も低く、安全性に富んでいる。またエ
レクトロポレーションは、高い電圧を負荷するものの、
適用時間が数マイクロ秒から数ミリ秒と極短く、エレク
トロポレーションによりに皮膚に生じた孔は可逆的で、
薬物投与終了後まで残ることはない。イオントフォレー
シスおよびエレクトロポレーションはともに経皮または
経粘膜により薬物の吸収を促進する安全な投与方法であ
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の技術を用いてもインスリンを投与することは難しい。
例えば、イオントフォレーシスを単独で利用してインス
リンの送達を行った報告があるが（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ，７６巻，３４１ページ，１９８７年）、ほとんど効
果が見られないか、または血糖値の下降が見られてもわ
ずか十数分程度の効果でしかなかった。また、エレクト
ロポレーションを用いてもインスリンの効果を示す程十
分量が送達されたという報告はない。またエレクトロポ
レーションとイオントフォレーシスの併用の研究もされ
ているが、インスリンの効果を示す程十分量が送達され
た報告はない。インスリン以外の薬物をイオントフォレ
ーシスとエレクトロポレーションの併用により経皮吸収
を試みた例としては、分子量３０００のカルシトニンで
あれば、ラットにおいて数百ｎｇ／ｍＬの血中濃度を示
すほど送達できたが、分子量４０００のＰＴＨでは１０
０ｎｇ／ｍＬにも満たない量しか送達出来ていないとい
う報告がある（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌ
ｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，６６巻，１２７ページ，２０
００年）。すなわち、イオントフォレーシスとエレクト
ロポレーションを併用しても、分子量３０００以上の化
合物を送達することは難しく、分子量６０００のインス
リンを皮膚や粘膜から十分量を送達することはさらに難
しいというのが現状である。
の技術を用いてもインスリンを投与することは難しい。
例えば、イオントフォレーシスを単独で利用してインス
リンの送達を行った報告があるが（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ，７６巻，３４１ページ，１９８７年）、ほとんど効
果が見られないか、または血糖値の下降が見られてもわ
ずか十数分程度の効果でしかなかった。また、エレクト
ロポレーションを用いてもインスリンの効果を示す程十
分量が送達されたという報告はない。またエレクトロポ
レーションとイオントフォレーシスの併用の研究もされ
ているが、インスリンの効果を示す程十分量が送達され
た報告はない。インスリン以外の薬物をイオントフォレ
ーシスとエレクトロポレーションの併用により経皮吸収
を試みた例としては、分子量３０００のカルシトニンで
あれば、ラットにおいて数百ｎｇ／ｍＬの血中濃度を示
すほど送達できたが、分子量４０００のＰＴＨでは１０
０ｎｇ／ｍＬにも満たない量しか送達出来ていないとい
う報告がある（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌ
ｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，６６巻，１２７ページ，２０
００年）。すなわち、イオントフォレーシスとエレクト
ロポレーションを併用しても、分子量３０００以上の化
合物を送達することは難しく、分子量６０００のインス
リンを皮膚や粘膜から十分量を送達することはさらに難
しいというのが現状である。
【０００５】従って本発明の目的は、インスリンの有効
な経皮または経粘膜投与を可能にするインスリン投与装
置を提供することにある。
な経皮または経粘膜投与を可能にするインスリン投与装
置を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記目的を
達成するために、低い電場を長時間負荷することができ
るイオントフォレーシスと高い電場を短時間負荷するこ
とができるエレクトロポレーションを単独または組み合
わせて用い、種々のインスリン（ヒトインスリン、プタ
インスリン、ウシインスリン、アルギニン−インスリ
ン、インスリンリスプロ）の投与を試みた。その結果、
下記構造式
達成するために、低い電場を長時間負荷することができ
るイオントフォレーシスと高い電場を短時間負荷するこ
とができるエレクトロポレーションを単独または組み合
わせて用い、種々のインスリン（ヒトインスリン、プタ
インスリン、ウシインスリン、アルギニン−インスリ
ン、インスリンリスプロ）の投与を試みた。その結果、
下記構造式
【０００７】
【化２】
【０００８】で示されるインスリンリスプロまたはその
薬学的に許容され得る塩（以下、「インスリンリスプロ
類」という）を用いる場合に、電場適用手段として、エ
レクトロポレーションとイオントフォレーシスとを組み
合わせることにより、経皮または経粘膜吸収性が優れ、
前記薬物が十分な薬効を発現し持続できることを見いだ
し、本発明に至った。
薬学的に許容され得る塩（以下、「インスリンリスプロ
類」という）を用いる場合に、電場適用手段として、エ
レクトロポレーションとイオントフォレーシスとを組み
合わせることにより、経皮または経粘膜吸収性が優れ、
前記薬物が十分な薬効を発現し持続できることを見いだ
し、本発明に至った。
【０００９】すなわち、本発明のインスリン投与装置
は、上記インスリンリスプロ類を少なくとも２つの異な
る電場適用手段を用いて経皮または経粘膜より投与する
ものである。ここで、２つの異なる電場適用手段は好適
にはイオントフォレーシスとエレクトロポレーションで
ある。この場合、イオントフォレーシスの適用電流は
０．０１〜１．０ｍＡ／ｃｍ２であることが好ましく、
またエレクトロポレーションの適用電圧は電極間の単位
距離あたり１Ｖ／ｃｍ〜１０ｋＶ／ｃｍであることが好
ましい。
は、上記インスリンリスプロ類を少なくとも２つの異な
る電場適用手段を用いて経皮または経粘膜より投与する
ものである。ここで、２つの異なる電場適用手段は好適
にはイオントフォレーシスとエレクトロポレーションで
ある。この場合、イオントフォレーシスの適用電流は
０．０１〜１．０ｍＡ／ｃｍ２であることが好ましく、
またエレクトロポレーションの適用電圧は電極間の単位
距離あたり１Ｖ／ｃｍ〜１０ｋＶ／ｃｍであることが好
ましい。
【００１０】また、インスリンリスプロ類は、親水性マ
トリックスに溶解、懸濁または分散されていることが好
ましい。親水性マトリックスは、例えば、寒天、ローカ
ストギンガム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール
類およびその誘導体並びにポリアクリル酸およびその塩
類からなる群から選択される１またはそれ以上を含むこ
とができる。さらに、本発明のインスリン投与装置は、
インスリンリスプロ類の放出制御膜を備えることができ
る。放出制御膜上にエレクトロポレーション用の少なく
とも１対の電極を有する。放出制御膜は好適には多孔質
膜により形成される。インスリンリスプロ類が膜上に保
持されるようにすることができる。この場合、インスリ
ンリスプロ類は乾燥状態で保持され、使用時その一部ま
たは全てを溶解させて使用することが好ましい。エレク
トロポレーション用電極の少なくとも１つの電極は、皮
膚または粘膜に直接またはその近傍（例えば、約１００
μｍ以下）に設置されるようにすることが好ましい。
トリックスに溶解、懸濁または分散されていることが好
ましい。親水性マトリックスは、例えば、寒天、ローカ
ストギンガム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール
類およびその誘導体並びにポリアクリル酸およびその塩
類からなる群から選択される１またはそれ以上を含むこ
とができる。さらに、本発明のインスリン投与装置は、
インスリンリスプロ類の放出制御膜を備えることができ
る。放出制御膜上にエレクトロポレーション用の少なく
とも１対の電極を有する。放出制御膜は好適には多孔質
膜により形成される。インスリンリスプロ類が膜上に保
持されるようにすることができる。この場合、インスリ
ンリスプロ類は乾燥状態で保持され、使用時その一部ま
たは全てを溶解させて使用することが好ましい。エレク
トロポレーション用電極の少なくとも１つの電極は、皮
膚または粘膜に直接またはその近傍（例えば、約１００
μｍ以下）に設置されるようにすることが好ましい。
【００１１】また、本発明に係るインスリン投与装置
は、上記インスリンリスプロ類を含むエレクトロポレー
ション−イオントフォレーシス製剤と、イオントフォレ
ーシスの対電極となるリファレンス製剤と、両製剤にそ
れぞれ接続された電源装置とを備える。ここで、電源装
置は、イオントフォレーシス用の接続口とエレクトロポ
レーション用の接続口とを有することができる。さら
に、本発明に係るエレクトロポレーション−イオントフ
ォレーシス製剤は、バッキングと、バッキングに配置さ
れたイオントフォレーシス電極と、イオントフォレーシ
ス電極上に配置され上記インスリンリスプロ類を含むイ
ンスリンリスプロ含有層と、インスリンリスプロ含有層
上に配置され異なる極の電極を有するエレクトロポレー
ション電極とを備える。ここで、インスリンリスプロ含
有層とエレクトロポレーション電極との間にインスリン
リスプロ類の放出を制御する放出制御膜を備えることが
できる。この放出制御膜は孔径として０．０１〜１０μ
ｍを有する多孔質膜とすることができる。
は、上記インスリンリスプロ類を含むエレクトロポレー
ション−イオントフォレーシス製剤と、イオントフォレ
ーシスの対電極となるリファレンス製剤と、両製剤にそ
れぞれ接続された電源装置とを備える。ここで、電源装
置は、イオントフォレーシス用の接続口とエレクトロポ
レーション用の接続口とを有することができる。さら
に、本発明に係るエレクトロポレーション−イオントフ
ォレーシス製剤は、バッキングと、バッキングに配置さ
れたイオントフォレーシス電極と、イオントフォレーシ
ス電極上に配置され上記インスリンリスプロ類を含むイ
ンスリンリスプロ含有層と、インスリンリスプロ含有層
上に配置され異なる極の電極を有するエレクトロポレー
ション電極とを備える。ここで、インスリンリスプロ含
有層とエレクトロポレーション電極との間にインスリン
リスプロ類の放出を制御する放出制御膜を備えることが
できる。この放出制御膜は孔径として０．０１〜１０μ
ｍを有する多孔質膜とすることができる。
【００１２】また、本発明に係るエレクトロポレーショ
ン−イオントフォレーシス製剤は、バッキングと、バッ
キングに配置されたイオントフォレーシス電極と、イオ
ントフォレーシス電極上に配置された親水性マトリック
ス基剤と、親水性マトリックス基剤上に配置されたライ
ナーと、ライナー上に配置され上記インスリンリスプロ
類を保持する保持膜と、保持膜上に配置され異なる極の
電極を有するエレクトロポレーション電極とを備える。
ここで、インスリンリスプロ類は保持膜に乾燥状態で保
持されることが好ましい。エレクトロポレーション電極
は多点接触型に形成することができる。このように構成
することにより、インスリンの有効な経皮または経粘膜
投与を可能にするインスリン投与装置を得ることができ
る。以下、本発明について詳細に述べる。
ン−イオントフォレーシス製剤は、バッキングと、バッ
キングに配置されたイオントフォレーシス電極と、イオ
ントフォレーシス電極上に配置された親水性マトリック
ス基剤と、親水性マトリックス基剤上に配置されたライ
ナーと、ライナー上に配置され上記インスリンリスプロ
類を保持する保持膜と、保持膜上に配置され異なる極の
電極を有するエレクトロポレーション電極とを備える。
ここで、インスリンリスプロ類は保持膜に乾燥状態で保
持されることが好ましい。エレクトロポレーション電極
は多点接触型に形成することができる。このように構成
することにより、インスリンの有効な経皮または経粘膜
投与を可能にするインスリン投与装置を得ることができ
る。以下、本発明について詳細に述べる。
【００１３】
【発明の実施の形態】図１は、本発明に係るインスリン
投与装置の実施形態の一例を示す図である。本装置は、
２つの異なる電場適用手段として、イオントフォレーシ
スおよびエレクトロポレーションを有するものであり、
図１に示されるように、インスリンリスプロを含むエレ
クトロポレーション−イオントフォレーシス製剤１１５
と、イオントフォレーシスの対電極となるリファレンス
製剤１１４と、両製剤１１４、１１５にそれぞれ接続さ
れたエレクトロポレーション−イオントフォレーシス電
源装置１１１とを備える。この電源装置１１１は、イオ
ントフォレーシス接続口１１２とエレクトロポレーショ
ン接続口１１３とを有する。本例では、両製剤１１４、
１１５は皮膚１１６に貼付されている。
投与装置の実施形態の一例を示す図である。本装置は、
２つの異なる電場適用手段として、イオントフォレーシ
スおよびエレクトロポレーションを有するものであり、
図１に示されるように、インスリンリスプロを含むエレ
クトロポレーション−イオントフォレーシス製剤１１５
と、イオントフォレーシスの対電極となるリファレンス
製剤１１４と、両製剤１１４、１１５にそれぞれ接続さ
れたエレクトロポレーション−イオントフォレーシス電
源装置１１１とを備える。この電源装置１１１は、イオ
ントフォレーシス接続口１１２とエレクトロポレーショ
ン接続口１１３とを有する。本例では、両製剤１１４、
１１５は皮膚１１６に貼付されている。
【００１４】本装置では、電源装置１１１により、高電
場のエレクトロポレーションを負荷させ、かつ低電場の
イオントフォレーシスを負荷させる。この場合、エレク
トロポレーションの適用電圧は１Ｖ／ｃｍ〜１０ｋＶ／
ｃｍが望ましい。また、イオントフォレーシスの適用電
流は０．０１〜１．０ｍＡ／ｃｍ２がインスリンの送達
量、電気刺激の点から望ましい。イオントフォレーシス
の電流波形としては直流、パルス、パルス脱分極等が上
げられるが、これらに限定されない。また電流値を一定
にする定電流通電では上記のように０．０１〜１．０ｍ
Ａ／ｃｍ２に、また電圧値を一定にする定電圧通電では
１Ｖ〜２０Ｖの間で適用にすることが望ましい。インス
リンリスプロは、その等電点（約５．５付近）より低い
ｐＨ環境下で存在するときは、イオントフォレーシス用
電極の陽極側に含有させ、等電点より高いｐＨ環境下に
存在するときはその陰極側に含有させる。陽陰極の両方
に含有させ、両方から同時に投与してもよい。この場
合、エレクトロポレーション電極もイオントフォレーシ
スの陰陽両方の製剤に設置する必要がある。
場のエレクトロポレーションを負荷させ、かつ低電場の
イオントフォレーシスを負荷させる。この場合、エレク
トロポレーションの適用電圧は１Ｖ／ｃｍ〜１０ｋＶ／
ｃｍが望ましい。また、イオントフォレーシスの適用電
流は０．０１〜１．０ｍＡ／ｃｍ２がインスリンの送達
量、電気刺激の点から望ましい。イオントフォレーシス
の電流波形としては直流、パルス、パルス脱分極等が上
げられるが、これらに限定されない。また電流値を一定
にする定電流通電では上記のように０．０１〜１．０ｍ
Ａ／ｃｍ２に、また電圧値を一定にする定電圧通電では
１Ｖ〜２０Ｖの間で適用にすることが望ましい。インス
リンリスプロは、その等電点（約５．５付近）より低い
ｐＨ環境下で存在するときは、イオントフォレーシス用
電極の陽極側に含有させ、等電点より高いｐＨ環境下に
存在するときはその陰極側に含有させる。陽陰極の両方
に含有させ、両方から同時に投与してもよい。この場
合、エレクトロポレーション電極もイオントフォレーシ
スの陰陽両方の製剤に設置する必要がある。
【００１５】図２は、本発明に係るエレクトロポレーシ
ョン−イオントフォレーシス製剤の一例を示す図であ
り、（ａ）は断面図、（ｂ）は平面図である。本製剤
は、図のように、凹部を有するバッキング１６と、バッ
キング１６の凹部底面部に配置されたイオントフォレー
シス電極１１と、イオントフォレーシス電極１１を外部
の電源装置に接続するためのイオントフォレーシス電極
接続端子１２と、バッキング１６の内側に配置されたイ
ンスリンリスプロ含有層１５と、インスリンリスプロ含
有層１５上に配置された同一平面用に隣り合うそれぞれ
異なる極の電極からなるエレクトロポレーション電極１
４と、エレクトロポレーション電極１４を外部の電源装
置に接続するためのエレクトロポレーション電極接続端
子１３と、エレクトロポレーション電極１４とエレクト
ロポレーション電極接続端子１３とを接続する導電線１
８と、皮膚へ貼付し及び導電部１８やエレクトロポレー
ション電極１４が不必要に皮膚と直接接しないように絶
縁する粘着絶縁層１７とを備える。
ョン−イオントフォレーシス製剤の一例を示す図であ
り、（ａ）は断面図、（ｂ）は平面図である。本製剤
は、図のように、凹部を有するバッキング１６と、バッ
キング１６の凹部底面部に配置されたイオントフォレー
シス電極１１と、イオントフォレーシス電極１１を外部
の電源装置に接続するためのイオントフォレーシス電極
接続端子１２と、バッキング１６の内側に配置されたイ
ンスリンリスプロ含有層１５と、インスリンリスプロ含
有層１５上に配置された同一平面用に隣り合うそれぞれ
異なる極の電極からなるエレクトロポレーション電極１
４と、エレクトロポレーション電極１４を外部の電源装
置に接続するためのエレクトロポレーション電極接続端
子１３と、エレクトロポレーション電極１４とエレクト
ロポレーション電極接続端子１３とを接続する導電線１
８と、皮膚へ貼付し及び導電部１８やエレクトロポレー
ション電極１４が不必要に皮膚と直接接しないように絶
縁する粘着絶縁層１７とを備える。
【００１６】ここで、インスリンリスプロ含有層１５
は、有効成分として、上記インスリンリスプロ類を１種
またはそれ以上含むものであり、インスリンリスプロの
薬学的に許容され得る塩としては、特に限定されず、一
般的に考えられる塩を用いることができる。なお、イン
スリンリスプロ含有層１５は、マトリックスに溶解また
は懸濁、分散させることのできる親水性基剤を用いるこ
とが望ましい。これらの基剤としては、例えば、寒天、
ゼラチン、ポリアクリル酸およびその塩、ポリビニルピ
ロリドンおよびポリビニルピロリドンとビニルアセテー
トとの共重合体、メチルセルロースおよびこの誘導体、
ペクチン、ポリエチレンオキサイド、メチルビニルエー
テル無水マレイン酸共重合体、ポリビニルアルコールお
よびその誘導体またはこれらのケン化物などが挙げられ
るが、これらに限定されない。
は、有効成分として、上記インスリンリスプロ類を１種
またはそれ以上含むものであり、インスリンリスプロの
薬学的に許容され得る塩としては、特に限定されず、一
般的に考えられる塩を用いることができる。なお、イン
スリンリスプロ含有層１５は、マトリックスに溶解また
は懸濁、分散させることのできる親水性基剤を用いるこ
とが望ましい。これらの基剤としては、例えば、寒天、
ゼラチン、ポリアクリル酸およびその塩、ポリビニルピ
ロリドンおよびポリビニルピロリドンとビニルアセテー
トとの共重合体、メチルセルロースおよびこの誘導体、
ペクチン、ポリエチレンオキサイド、メチルビニルエー
テル無水マレイン酸共重合体、ポリビニルアルコールお
よびその誘導体またはこれらのケン化物などが挙げられ
るが、これらに限定されない。
【００１７】イオントフォレーシス電極の材料は、陽極
側が銀や銅、陰極側が銀／塩化銀、銅／塩化銅のような
非分極性の電極が望ましいが、例えばカーボン、チタ
ン、金、白金などの分極性電極や、分極性、非分極性の
両方を組み合わせて用いてもよい。エレクトロポレーシ
ョン電極の材料は、電流を流すことができればどのよう
な材料でもよく、例えばカーボン、白金、金、銀、チタ
ン、アルミ、クロム、亜鉛、及びこれらの合金などが上
げられるが、これらに限定されない。エレクトロポレー
ション電極は、イオントフォレーシス電極と異なり、陽
陰の両極間の距離が重要である。この距離により負荷さ
せる電場が違ってくるからである。この距離は０．０１
ｍｍ〜１０ｃｍの範囲に有ることが、望ましく、負荷さ
れる電圧を考慮して決定すべきである。例えば、１０ｃ
ｍの電極間距離で１０Ｖを負荷すれば１Ｖ／ｃｍの電場
であり、０．０１ｍｍの電極間距離に１Ｖを負荷すれば
１０００Ｖ／ｃｍとなる。望ましいエレクトロポレーシ
ョン負荷電場は１Ｖ／ｃｍ〜１０ｋＶ／ｃｍである。エ
レクトロポレーション電極とイオントフォレーシス電極
は共有してもよく、また別々に設置してもよい。
側が銀や銅、陰極側が銀／塩化銀、銅／塩化銅のような
非分極性の電極が望ましいが、例えばカーボン、チタ
ン、金、白金などの分極性電極や、分極性、非分極性の
両方を組み合わせて用いてもよい。エレクトロポレーシ
ョン電極の材料は、電流を流すことができればどのよう
な材料でもよく、例えばカーボン、白金、金、銀、チタ
ン、アルミ、クロム、亜鉛、及びこれらの合金などが上
げられるが、これらに限定されない。エレクトロポレー
ション電極は、イオントフォレーシス電極と異なり、陽
陰の両極間の距離が重要である。この距離により負荷さ
せる電場が違ってくるからである。この距離は０．０１
ｍｍ〜１０ｃｍの範囲に有ることが、望ましく、負荷さ
れる電圧を考慮して決定すべきである。例えば、１０ｃ
ｍの電極間距離で１０Ｖを負荷すれば１Ｖ／ｃｍの電場
であり、０．０１ｍｍの電極間距離に１Ｖを負荷すれば
１０００Ｖ／ｃｍとなる。望ましいエレクトロポレーシ
ョン負荷電場は１Ｖ／ｃｍ〜１０ｋＶ／ｃｍである。エ
レクトロポレーション電極とイオントフォレーシス電極
は共有してもよく、また別々に設置してもよい。
【００１８】一方、イオントフォレーシスリファレンス
製剤は、図示はしないが通常のイオントフォレーシス装
置に用いられる構成のものでよい。例えば、本製剤は、
図１において、エレクトロポレーション電極１４、エレ
クトロポレーション電極接続端子１３及び導電線１８を
除いた構成とすることができる。この場合、インスリン
リスプロ含有層１５は、インスリンリスプロを含まない
単なる導電層に代えることができる。
製剤は、図示はしないが通常のイオントフォレーシス装
置に用いられる構成のものでよい。例えば、本製剤は、
図１において、エレクトロポレーション電極１４、エレ
クトロポレーション電極接続端子１３及び導電線１８を
除いた構成とすることができる。この場合、インスリン
リスプロ含有層１５は、インスリンリスプロを含まない
単なる導電層に代えることができる。
【００１９】図３は、本発明に係るエレクトロポレーシ
ョン−イオントフォレーシス製剤の他の例を示す図であ
り、（ａ）は断面図、（ｂ）は平面図である。本製剤
は、インスリンリスプロ放出制御膜を有する点で図２の
製剤の例と異なる。すなわち本製剤は、図のように、凹
部を有するバッキング２６と、バッキング２６の凹部底
面部に配置されたイオントフォレーシス電極２１と、イ
オントフォレーシス電極２１を外部の電源装置に接続す
るためのイオントフォレーシス電極接続端子２２と、バ
ッキング２６の内側に配置されたインスリンリスプロ含
有層２５と、インスリンリスプロ含有層２５上に配置さ
れたインスリンリスプロ放出制御膜２９と、インスリン
リスプロ放出制御膜２９上に固定、もしくは印刷されて
おり同一平面用に隣り合うそれぞれ異なる極の電極から
なるエレクトロポレーション電極２４と、エレクトロポ
レーション電極２４を外部の電源装置に接続するための
エレクトロポレーション電極接続端子２３と、エレクト
ロポレーション電極２４とエレクトロポレーション電極
接続端子２３とを接続する導電線２８と、皮膚へ貼付し
及び導電部２８やエレクトロポレーション電極２４が不
必要に皮膚と直接接しないように絶縁する粘着絶縁層２
７とを備える。
ョン−イオントフォレーシス製剤の他の例を示す図であ
り、（ａ）は断面図、（ｂ）は平面図である。本製剤
は、インスリンリスプロ放出制御膜を有する点で図２の
製剤の例と異なる。すなわち本製剤は、図のように、凹
部を有するバッキング２６と、バッキング２６の凹部底
面部に配置されたイオントフォレーシス電極２１と、イ
オントフォレーシス電極２１を外部の電源装置に接続す
るためのイオントフォレーシス電極接続端子２２と、バ
ッキング２６の内側に配置されたインスリンリスプロ含
有層２５と、インスリンリスプロ含有層２５上に配置さ
れたインスリンリスプロ放出制御膜２９と、インスリン
リスプロ放出制御膜２９上に固定、もしくは印刷されて
おり同一平面用に隣り合うそれぞれ異なる極の電極から
なるエレクトロポレーション電極２４と、エレクトロポ
レーション電極２４を外部の電源装置に接続するための
エレクトロポレーション電極接続端子２３と、エレクト
ロポレーション電極２４とエレクトロポレーション電極
接続端子２３とを接続する導電線２８と、皮膚へ貼付し
及び導電部２８やエレクトロポレーション電極２４が不
必要に皮膚と直接接しないように絶縁する粘着絶縁層２
７とを備える。
【００２０】インスリンリスプロ含有層２５は、インス
リンリスプロ溶液中に増粘剤が分散されたものである。
インスリンリスプロ放出制御膜２９は、特に限定されな
いが、インスリンリスプロの透過を妨げないことが好ま
しく、これには細孔を持つような多孔質膜を用いること
が望ましい。多孔質膜の孔径としては好ましくは０．０
１〜１０μｍ、さらに好ましくは０．１〜５μｍが、薬
物の保持性、透過性に適当である。インスリンリスプロ
放出制御膜の材料としては、例えば、ナイロン膜、ポリ
フッ化ビニリデン、セルロース、ニトロセルロース、ポ
リカーボネイト、ポリスルフォン、ポリエチレン、不織
布、ガーゼ、織布、紙、脱脂綿、連続発砲を有するポリ
エチレン、ポリプロピレン、酢酸ビニル、ポリオレフィ
ンフォーム、ポリアミドフォーム、ポリウレタン等の多
孔質膜および発砲体などやこれら材料に化学的修飾、処
理を加えたもの等が挙げられるが、これらに限定されな
い。インスリンリスプロは後述のように膜上に乾燥状態
で保持させてもよい。なお、インスリンリスプロ含有層
２５には、インスリンリスプロの他に電解質、吸収促進
剤、安定化剤、ｐＨ調製剤、増粘剤、粘着剤、界面活性
剤、乳化剤、不織布等を含んでいてもよい。
リンリスプロ溶液中に増粘剤が分散されたものである。
インスリンリスプロ放出制御膜２９は、特に限定されな
いが、インスリンリスプロの透過を妨げないことが好ま
しく、これには細孔を持つような多孔質膜を用いること
が望ましい。多孔質膜の孔径としては好ましくは０．０
１〜１０μｍ、さらに好ましくは０．１〜５μｍが、薬
物の保持性、透過性に適当である。インスリンリスプロ
放出制御膜の材料としては、例えば、ナイロン膜、ポリ
フッ化ビニリデン、セルロース、ニトロセルロース、ポ
リカーボネイト、ポリスルフォン、ポリエチレン、不織
布、ガーゼ、織布、紙、脱脂綿、連続発砲を有するポリ
エチレン、ポリプロピレン、酢酸ビニル、ポリオレフィ
ンフォーム、ポリアミドフォーム、ポリウレタン等の多
孔質膜および発砲体などやこれら材料に化学的修飾、処
理を加えたもの等が挙げられるが、これらに限定されな
い。インスリンリスプロは後述のように膜上に乾燥状態
で保持させてもよい。なお、インスリンリスプロ含有層
２５には、インスリンリスプロの他に電解質、吸収促進
剤、安定化剤、ｐＨ調製剤、増粘剤、粘着剤、界面活性
剤、乳化剤、不織布等を含んでいてもよい。
【００２１】バッキングの材料としては、例えば、加工
性、柔軟性かつ適度な保形成に優れた材料であればよ
く、例えば、不織布、塩化ビニリデン、塩化ビニル等の
重合体である塩素含有樹脂、オレフィン系、エステル
系、スチレン系、アクリル系、アミド系、オキシメチレ
ン系、フェニレンスルフィド系、アミドイミド系、アク
リロニトリル系、エーテルケトン、エーテルスルホン、
スルホン．エーテルイミド、ブタジエン、イソプレン等
の高分子重合体やこれらの共重合体が挙げられるがこれ
に限定されない。上記材料をフィルム状にしたものや加
工したもの、あるいは成型品が用いられる。バッキング
の厚さは特に限定されないが、５〜２５０μｍの厚さに
すると保形性、柔軟性に優れるので好ましい。
性、柔軟性かつ適度な保形成に優れた材料であればよ
く、例えば、不織布、塩化ビニリデン、塩化ビニル等の
重合体である塩素含有樹脂、オレフィン系、エステル
系、スチレン系、アクリル系、アミド系、オキシメチレ
ン系、フェニレンスルフィド系、アミドイミド系、アク
リロニトリル系、エーテルケトン、エーテルスルホン、
スルホン．エーテルイミド、ブタジエン、イソプレン等
の高分子重合体やこれらの共重合体が挙げられるがこれ
に限定されない。上記材料をフィルム状にしたものや加
工したもの、あるいは成型品が用いられる。バッキング
の厚さは特に限定されないが、５〜２５０μｍの厚さに
すると保形性、柔軟性に優れるので好ましい。
【００２２】図４は、本発明に係るエレクトロポレーシ
ョン−イオントフォレーシス製剤の他の例を示す図であ
り、（ａ）は断面図、（ｂ）は平面図である。本製剤
は、インスリンリスプロを乾燥状態で保持する保持膜を
有する点で図２、図３の製剤の例と異なる。すなわち本
製剤は、図のように、ライナー１０１２でイオントフォ
レーシス電極や親水性マトリックスを有する部分１０１
０と乾燥状態のインスリンリスプロやエレクトロポレー
ション電極などを有する部分１０２０に分けられ、１０
１０は、凹部を有するバッキング１０６と、バッキング
１０６の凹部底面部に配置されたイオントフォレーシス
電極１０１と、イオントフォレーシス電極１０１を外部
の電源装置に接続するためのイオントフォレーシス電極
接続端子１０２と、バッキング１０６の内側に配置され
た親水性マトリックス基剤１０５とからなる。また、１
０２０は、保持膜１０９上に乾燥状態のインスリンリス
プロ１０１１と固定もしくは印刷されたエレクトロポレ
ーション電極１０４と、この保持膜周辺部を覆った絶縁
粘着層１０７と絶縁粘着層１０７で保護されたエレクト
ロポレーション電極の導線１０８と、この導線１０８と
つながるエレクトロポレーション電極端子１０３とから
なる。
ョン−イオントフォレーシス製剤の他の例を示す図であ
り、（ａ）は断面図、（ｂ）は平面図である。本製剤
は、インスリンリスプロを乾燥状態で保持する保持膜を
有する点で図２、図３の製剤の例と異なる。すなわち本
製剤は、図のように、ライナー１０１２でイオントフォ
レーシス電極や親水性マトリックスを有する部分１０１
０と乾燥状態のインスリンリスプロやエレクトロポレー
ション電極などを有する部分１０２０に分けられ、１０
１０は、凹部を有するバッキング１０６と、バッキング
１０６の凹部底面部に配置されたイオントフォレーシス
電極１０１と、イオントフォレーシス電極１０１を外部
の電源装置に接続するためのイオントフォレーシス電極
接続端子１０２と、バッキング１０６の内側に配置され
た親水性マトリックス基剤１０５とからなる。また、１
０２０は、保持膜１０９上に乾燥状態のインスリンリス
プロ１０１１と固定もしくは印刷されたエレクトロポレ
ーション電極１０４と、この保持膜周辺部を覆った絶縁
粘着層１０７と絶縁粘着層１０７で保護されたエレクト
ロポレーション電極の導線１０８と、この導線１０８と
つながるエレクトロポレーション電極端子１０３とから
なる。
【００２３】ここで、製剤使用前には、インスリンリス
プロ１０１１は保持膜１０９上に粉末で乾燥状態にあ
る。使用時、バッキング１０６、イオントフォレーシス
電極１０１、親水性マトリックス基剤１０５からなる部
分１０１０からライナー１０１２を引き抜き剥離後、イ
ンスリンリスプロ保持膜１０９を部分１０１０と合わせ
る。これにより保持膜１０９上のインスリンリスプロは
溶解し、部分１０１０とインスリンリスプロ保持膜１０
９が一体になった製剤は投与できる形態となる。インス
リンリスプロはｐＨによっては溶解しにくいこともある
ので、溶解部に溶解補助剤を加えることができ、また乾
燥時のインスリンリスプロの結晶状態を変える等の対策
を講じてもよい。
プロ１０１１は保持膜１０９上に粉末で乾燥状態にあ
る。使用時、バッキング１０６、イオントフォレーシス
電極１０１、親水性マトリックス基剤１０５からなる部
分１０１０からライナー１０１２を引き抜き剥離後、イ
ンスリンリスプロ保持膜１０９を部分１０１０と合わせ
る。これにより保持膜１０９上のインスリンリスプロは
溶解し、部分１０１０とインスリンリスプロ保持膜１０
９が一体になった製剤は投与できる形態となる。インス
リンリスプロはｐＨによっては溶解しにくいこともある
ので、溶解部に溶解補助剤を加えることができ、また乾
燥時のインスリンリスプロの結晶状態を変える等の対策
を講じてもよい。
【００２４】図５は、本発明に係るエレクトロポレーシ
ョン−イオントフォレーシス製剤の他の例を示す図であ
り、（ａ）は適用面の平面図、（ｂ）は導電層の平面
図、（ｃ）は多孔質膜部分断面図、（ｄ）は全体断面図
である。本製剤は、多点接触型のエレクトロポレーショ
ン電極を有する点で図２〜図４の製剤の例と異なる。す
なわち本製剤では、多点接触型のエレクトロポレーショ
ン電極１２０２、１２０３が多孔質膜１２０１上に設置
され、点状に皮膚と接触する。電極は皮膚を介して通電
されるようにするために電極の周囲は誘電層１２０６で
覆われている。エレクトロポレーションの電圧を負荷す
るための電流は端子１２０４、１２０５を介して流れ
る。これら端子１２０４、１２０５も電極周囲と同様に
誘電体で覆われ漏電を防ぐ構造である。この多点接触型
のエレクトロポレーション電極を組み込んだ製剤１２４
０はエレクトロポレーション電極の他にイオントフォレ
ーシス電極１２０９を有する。イオントフォレーシス電
極１２０９はイオントフォレーシス電極端子１２０７を
介して外部の電源装置に接続される。本製剤では、イン
スリンリスプロは導電層１２０８に含有させることがで
きるが、多孔質膜１２０１に含有させてもよい。
ョン−イオントフォレーシス製剤の他の例を示す図であ
り、（ａ）は適用面の平面図、（ｂ）は導電層の平面
図、（ｃ）は多孔質膜部分断面図、（ｄ）は全体断面図
である。本製剤は、多点接触型のエレクトロポレーショ
ン電極を有する点で図２〜図４の製剤の例と異なる。す
なわち本製剤では、多点接触型のエレクトロポレーショ
ン電極１２０２、１２０３が多孔質膜１２０１上に設置
され、点状に皮膚と接触する。電極は皮膚を介して通電
されるようにするために電極の周囲は誘電層１２０６で
覆われている。エレクトロポレーションの電圧を負荷す
るための電流は端子１２０４、１２０５を介して流れ
る。これら端子１２０４、１２０５も電極周囲と同様に
誘電体で覆われ漏電を防ぐ構造である。この多点接触型
のエレクトロポレーション電極を組み込んだ製剤１２４
０はエレクトロポレーション電極の他にイオントフォレ
ーシス電極１２０９を有する。イオントフォレーシス電
極１２０９はイオントフォレーシス電極端子１２０７を
介して外部の電源装置に接続される。本製剤では、イン
スリンリスプロは導電層１２０８に含有させることがで
きるが、多孔質膜１２０１に含有させてもよい。
【００２５】
【実施例】以下に実施例、比較例を挙げ、本発明を詳細
に説明する。実施例１、比較例１、２では、インスリン
リスプロ約５００ユニット／ｍＬの溶液を用いた。この
調製方法を以下に示す。市販のヒューマログ（イーライ
リリー社製）を用い、遠心濾過、凍結乾燥により、イオ
ンを含む低分子の除去、濃縮を行いその後、０．２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を用いて溶解、０．２Ｎ塩酸で中
和し、ｐＨ約７、濃度約５００ユニット／ｍＬのインス
リンリスプロ溶液を得た。比較例３で用いたヒトインス
リンの投与液は市販のヒューマリン（塩野義社製）を用
い、インスリンリスプロと同様の操作を行い、ｐＨ約
７、濃度約５００ユニット／ｍＬのヒトインスリン溶液
を得、これを用いた。実施例２、比較例４のインスリン
投与液はそれぞれ市販の１００ユニット／ｍＬのヒュー
マログ、１００ユニット／ｍＬのヒューマリンをそのま
ま用いた。また、比較例５〜７では各種インスリンを１
００ユニット／ｍＬに調製し用いた。
に説明する。実施例１、比較例１、２では、インスリン
リスプロ約５００ユニット／ｍＬの溶液を用いた。この
調製方法を以下に示す。市販のヒューマログ（イーライ
リリー社製）を用い、遠心濾過、凍結乾燥により、イオ
ンを含む低分子の除去、濃縮を行いその後、０．２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を用いて溶解、０．２Ｎ塩酸で中
和し、ｐＨ約７、濃度約５００ユニット／ｍＬのインス
リンリスプロ溶液を得た。比較例３で用いたヒトインス
リンの投与液は市販のヒューマリン（塩野義社製）を用
い、インスリンリスプロと同様の操作を行い、ｐＨ約
７、濃度約５００ユニット／ｍＬのヒトインスリン溶液
を得、これを用いた。実施例２、比較例４のインスリン
投与液はそれぞれ市販の１００ユニット／ｍＬのヒュー
マログ、１００ユニット／ｍＬのヒューマリンをそのま
ま用いた。また、比較例５〜７では各種インスリンを１
００ユニット／ｍＬに調製し用いた。
【００２６】（実施例１）図６は、本実施例に用いたエ
レクトロポレーション−イオントフォレーシス製剤を示
す図であり、（ａ）は斜視図、（ｂ）は断面図、（ｃ）
は平面図である。本製剤は、図示のように、凹部を有す
るバッキング３７と、バッキング３７の凹部底面部に配
置されたイオントフォレーシス電極３１と、イオントフ
ォレーシス電極３１を外部の電源装置に接続するための
イオントフォレーシス電極接続端子３４と、バッキング
３７の内側に配置されたインスリンリスプロ水溶液層３
５と、インスリンリスプロ水溶液３５上に配置された一
対のエレクトロポレーション電極３２と、皮膚へ貼付し
及び不必要に皮膚と直接接しないように絶縁する粘着絶
縁層３６と、インスリンリスプロ溶液の供給用のポート
３３とを備える。
レクトロポレーション−イオントフォレーシス製剤を示
す図であり、（ａ）は斜視図、（ｂ）は断面図、（ｃ）
は平面図である。本製剤は、図示のように、凹部を有す
るバッキング３７と、バッキング３７の凹部底面部に配
置されたイオントフォレーシス電極３１と、イオントフ
ォレーシス電極３１を外部の電源装置に接続するための
イオントフォレーシス電極接続端子３４と、バッキング
３７の内側に配置されたインスリンリスプロ水溶液層３
５と、インスリンリスプロ水溶液３５上に配置された一
対のエレクトロポレーション電極３２と、皮膚へ貼付し
及び不必要に皮膚と直接接しないように絶縁する粘着絶
縁層３６と、インスリンリスプロ溶液の供給用のポート
３３とを備える。
【００２７】ここで、バッキング３７の凹部は直径１７
ｍｍの円形断面を有する。高電圧負荷用のエレクトロポ
レーション電極３２は銀箔を用いて作成し、電極間距離
１０ｍｍで設置した。インスリンリスプロを含む側の低
電圧を負荷するイオントフォレーシス電極３１は銀箔を
電気分解して作成した銀／塩化銀電極を用いた。イオン
トフォレーシス電極３１は、イオントフォレーシス電極
接続端子３４を介してイオントフォレーシス電源装置と
接続される。本製剤を有するインスリン投与装置をＳＤ
ラット腹部へ貼付し、その後ポート３３からインスリン
リスプロ溶液（約５００Ｕ／ｍＬ）を適用してインスリ
ンリスプロ水溶液層３５とした。この時、イオントフォ
レーシス電極は溶液中にある。エレクトロポレーション
３２を用いてパルス幅１０ミリ秒で１５０ボルトを１０
回負荷した後、イオントフォレーシス電極接続端子３４
を介してイオントフォレーシス電極３１をイオントフォ
レーシス電源装置と接続し、直流電流で０．３１ｍＡを
１時間負荷した。経時的に頸静脈より採血し、インスリ
ンリスプロ測定キット（インスリンリスプロリアキッ
ト：Ｌｉｎｃｏｒｅｓｅａｒｃｈ社製）、グルコース測
定キット（グルコースＣＩＩテストワコー：和光純薬社
製）を用いて、血中インスリンリスプロ濃度及びグルコ
ース濃度を測定した。
ｍｍの円形断面を有する。高電圧負荷用のエレクトロポ
レーション電極３２は銀箔を用いて作成し、電極間距離
１０ｍｍで設置した。インスリンリスプロを含む側の低
電圧を負荷するイオントフォレーシス電極３１は銀箔を
電気分解して作成した銀／塩化銀電極を用いた。イオン
トフォレーシス電極３１は、イオントフォレーシス電極
接続端子３４を介してイオントフォレーシス電源装置と
接続される。本製剤を有するインスリン投与装置をＳＤ
ラット腹部へ貼付し、その後ポート３３からインスリン
リスプロ溶液（約５００Ｕ／ｍＬ）を適用してインスリ
ンリスプロ水溶液層３５とした。この時、イオントフォ
レーシス電極は溶液中にある。エレクトロポレーション
３２を用いてパルス幅１０ミリ秒で１５０ボルトを１０
回負荷した後、イオントフォレーシス電極接続端子３４
を介してイオントフォレーシス電極３１をイオントフォ
レーシス電源装置と接続し、直流電流で０．３１ｍＡを
１時間負荷した。経時的に頸静脈より採血し、インスリ
ンリスプロ測定キット（インスリンリスプロリアキッ
ト：Ｌｉｎｃｏｒｅｓｅａｒｃｈ社製）、グルコース測
定キット（グルコースＣＩＩテストワコー：和光純薬社
製）を用いて、血中インスリンリスプロ濃度及びグルコ
ース濃度を測定した。
【００２８】（実施例２）インスリンリスプロ投与液の
単位を１００ユニット／ｍＬとしたこと以外は、実施例
１と同様の実験を行った。
単位を１００ユニット／ｍＬとしたこと以外は、実施例
１と同様の実験を行った。
【００２９】（比較例１：イオントフォレーシスのみを
用いる例）図６に示した装置からエレクトロポレーショ
ン電極３２を取り除いた装置を用い、インスリンリスプ
ロ溶液を投与し、イオントフォレーシス電極接続端子３
４を介してイオントフォレーシス電極３１をイオントフ
ォレーシス電源装置と接続し、直流電流で０．３１ｍＡ
を１時間負荷した。実施例１と同様に血中インスリンリ
スプロ濃度及びグルコース濃度を測定した。
用いる例）図６に示した装置からエレクトロポレーショ
ン電極３２を取り除いた装置を用い、インスリンリスプ
ロ溶液を投与し、イオントフォレーシス電極接続端子３
４を介してイオントフォレーシス電極３１をイオントフ
ォレーシス電源装置と接続し、直流電流で０．３１ｍＡ
を１時間負荷した。実施例１と同様に血中インスリンリ
スプロ濃度及びグルコース濃度を測定した。
【００３０】（比較例２：エレクトロポレーションのみ
を用いる例）図６に示した装置からイオントフォレーシ
ス電極３１を取り除いた装置を用い、インスリンリスプ
ロ溶液を投与し、エレクトロポレーション電極３２を用
いてパルス幅１０ミリ秒で１５０ボルトを１０回負荷し
た。実施例１と同様に血中インスリンリスプロ濃度及び
グルコース濃度を測定した。
を用いる例）図６に示した装置からイオントフォレーシ
ス電極３１を取り除いた装置を用い、インスリンリスプ
ロ溶液を投与し、エレクトロポレーション電極３２を用
いてパルス幅１０ミリ秒で１５０ボルトを１０回負荷し
た。実施例１と同様に血中インスリンリスプロ濃度及び
グルコース濃度を測定した。
【００３１】（比較例３：ヒトインスリンを用いる例）
インスリンリスプロの代わりに、ヒトインスリン投与液
（５００ユニット／ｍＬ）を用いたこと以外は、実施例
１と同様の実験を行った。測定は、血中インスリン測定
用キット（ＩＭＸインスリン・ダイナパック：ダイナボ
ット社製）を用いて行った。また、グルコース濃度は実
施例１と同様グルコースＣＩＩテストワコーを用いた。
インスリンリスプロの代わりに、ヒトインスリン投与液
（５００ユニット／ｍＬ）を用いたこと以外は、実施例
１と同様の実験を行った。測定は、血中インスリン測定
用キット（ＩＭＸインスリン・ダイナパック：ダイナボ
ット社製）を用いて行った。また、グルコース濃度は実
施例１と同様グルコースＣＩＩテストワコーを用いた。
【００３２】（比較例４：ヒトインスリンを用いる
例））インスリンリスプロの代わりに、ヒトインスリン
として、ヒューマリン（１００ユニット／ｍＬ：塩野義
製薬社製）を用いたこと以外は、実施例１と同様の実験
を行った。測定は、血中インスリン測定用キット（ＩＭ
Ｘインスリン・ダイナパック：ダイナボット社製）を用
いて行った。また、グルコース濃度は実施例１と同様グ
ルコースＣＩＩテストワコーを用いた。
例））インスリンリスプロの代わりに、ヒトインスリン
として、ヒューマリン（１００ユニット／ｍＬ：塩野義
製薬社製）を用いたこと以外は、実施例１と同様の実験
を行った。測定は、血中インスリン測定用キット（ＩＭ
Ｘインスリン・ダイナパック：ダイナボット社製）を用
いて行った。また、グルコース濃度は実施例１と同様グ
ルコースＣＩＩテストワコーを用いた。
【００３３】（比較例５：ブタインスリンを用いる例）
インスリンリスプロの代わりに、ブタインスリン（１０
０Ｕ／ｍＬ：シグマ社製）を用いたこと以外は、実施例
１と同様の実験を行った。血中のブタインスリン濃度の
測定は行わず、血中グルコース濃度のみを測定した。
インスリンリスプロの代わりに、ブタインスリン（１０
０Ｕ／ｍＬ：シグマ社製）を用いたこと以外は、実施例
１と同様の実験を行った。血中のブタインスリン濃度の
測定は行わず、血中グルコース濃度のみを測定した。
【００３４】（比較例６：ウシインスリンを用いる例）
インスリンリスプロの代わりに、ウシインスリン（１０
０Ｕ／ｍＬ：シグマ社製）を用いたこと以外は、実施例
１と同様の実験を行った。血中のウシインスリン濃度の
測定は行わず、血中グルコース濃度のみを測定した。
インスリンリスプロの代わりに、ウシインスリン（１０
０Ｕ／ｍＬ：シグマ社製）を用いたこと以外は、実施例
１と同様の実験を行った。血中のウシインスリン濃度の
測定は行わず、血中グルコース濃度のみを測定した。
【００３５】（比較例７：アルギニン−インスリンを用
いる例）インスリンリスプロの代わりに、アルギニン−
インスリン（１００Ｕ／ｍＬ：シグマ社製）を用いたこ
と以外は、実施例１と同様の実験を行った。血中のイン
スリン濃度の測定は行わず、血中グルコース濃度のみを
測定した。
いる例）インスリンリスプロの代わりに、アルギニン−
インスリン（１００Ｕ／ｍＬ：シグマ社製）を用いたこ
と以外は、実施例１と同様の実験を行った。血中のイン
スリン濃度の測定は行わず、血中グルコース濃度のみを
測定した。
【００３６】実施例１および比較例１、２の血中インス
リンリスプロ濃度の比較を、図７のグラフに示す。実施
例１は本発明のイオントフォレーシスとエレクトロポレ
ーションを適用し、比較例１はイオントフォレーシスの
みを適用し、比較例２はエレクトロポレーションのみを
適用して、それぞれインスリンリスプロを投与したもの
である。図７から明らかなように、実施例１では最大で
１２００マイクロユニット／ｍＬのインスリンリスプロ
の血中濃度を示したが、比較例１、２ではいずれもイン
スリンリスプロはほとんど検出されなかった。
リンリスプロ濃度の比較を、図７のグラフに示す。実施
例１は本発明のイオントフォレーシスとエレクトロポレ
ーションを適用し、比較例１はイオントフォレーシスの
みを適用し、比較例２はエレクトロポレーションのみを
適用して、それぞれインスリンリスプロを投与したもの
である。図７から明らかなように、実施例１では最大で
１２００マイクロユニット／ｍＬのインスリンリスプロ
の血中濃度を示したが、比較例１、２ではいずれもイン
スリンリスプロはほとんど検出されなかった。
【００３７】実施例１および比較例１、２の血中グルコ
ースレベルの推移を、初期（投与前）の血糖値に対する
投与後の血糖値の割合として、図８のグラフに示す。実
施例１では、投与後１２０分で既に初期の９％迄低下
し、その後、低血糖のために死亡するラットが現れる
程、高いインスリンリスプロの吸収が見られた。これに
対し、比較例１、２では１２０分後で約８０％までの低
下に過ぎなかった。すなわち、エレクトロポレーション
とイオントフォレーシスの組み合わせのみがインスリン
リスプロの高い吸収を得ることができることが示され
た。
ースレベルの推移を、初期（投与前）の血糖値に対する
投与後の血糖値の割合として、図８のグラフに示す。実
施例１では、投与後１２０分で既に初期の９％迄低下
し、その後、低血糖のために死亡するラットが現れる
程、高いインスリンリスプロの吸収が見られた。これに
対し、比較例１、２では１２０分後で約８０％までの低
下に過ぎなかった。すなわち、エレクトロポレーション
とイオントフォレーシスの組み合わせのみがインスリン
リスプロの高い吸収を得ることができることが示され
た。
【００３８】実施例１と比較例３の血中インスリン濃度
を、図９のグラフに示す。図９は、エレクトロポレーシ
ョンとイオントフォレーシスを利用した場合における他
のインスリンの吸収を比較したものであり、実施例１
（インスリンリスプロをエレクトロポレーションとイオ
ントフォレーシスを用いて投与）と比較例３（ヒトイン
スリンをエレクトロポレーションとイオントフォレーシ
スを用いて投与）の血中インスリン濃度を示す。両者
は、インスリンの種類は違うが、投与量はいずれも約５
００ユニット／ｍＬで同じである。先に示した結果と同
様に、実施例１では最大で１２００μユニット／ｍＬの
血中インスリン濃度を示したが、比較例３では１００μ
ユニット／ｍＬ程度の血中インスリン濃度しか得られな
かった。
を、図９のグラフに示す。図９は、エレクトロポレーシ
ョンとイオントフォレーシスを利用した場合における他
のインスリンの吸収を比較したものであり、実施例１
（インスリンリスプロをエレクトロポレーションとイオ
ントフォレーシスを用いて投与）と比較例３（ヒトイン
スリンをエレクトロポレーションとイオントフォレーシ
スを用いて投与）の血中インスリン濃度を示す。両者
は、インスリンの種類は違うが、投与量はいずれも約５
００ユニット／ｍＬで同じである。先に示した結果と同
様に、実施例１では最大で１２００μユニット／ｍＬの
血中インスリン濃度を示したが、比較例３では１００μ
ユニット／ｍＬ程度の血中インスリン濃度しか得られな
かった。
【００３９】実施例１と比較例３の血中グルコースレベ
ルの推移を、初期（投与前）の血糖値に対する投与後の
血糖値の割合として示す図１０のグラフに示す。図１０
に示すように、薬効においても、インスリンリスプロで
は投与後１２０分で対初期値９％まで低下したのに対し
て、ヒトインスリンでは４０％程度の低下に過ぎなかっ
た。すなわち、実施例１と比較例３の比較により、エレ
クトロポレーションとイオントフォレーシスを用いたと
しても、インスリンリスプロを用いなければ十分な吸収
が得られないことがわかる。
ルの推移を、初期（投与前）の血糖値に対する投与後の
血糖値の割合として示す図１０のグラフに示す。図１０
に示すように、薬効においても、インスリンリスプロで
は投与後１２０分で対初期値９％まで低下したのに対し
て、ヒトインスリンでは４０％程度の低下に過ぎなかっ
た。すなわち、実施例１と比較例３の比較により、エレ
クトロポレーションとイオントフォレーシスを用いたと
しても、インスリンリスプロを用いなければ十分な吸収
が得られないことがわかる。
【００４０】実施例２と比較例４の血中インスリン濃度
を、図１１のグラフに示す。すなわち、図１１は、イン
スリンリスプロ、ヒトインスリンとも投与液の濃度を１
００ユニット／ｍＬとし、エレクトロポレーションとイ
オントフォレーシスを用いてインスリンを投与した場合
の血中濃度を示すものである。実施例２では、実施例１
に比べて投与濃度を１／５としても、最大血中濃度が約
７００マイクロユニット／ｍＬを示し、比較例４に比べ
て極めて高い吸収を得ることができた。
を、図１１のグラフに示す。すなわち、図１１は、イン
スリンリスプロ、ヒトインスリンとも投与液の濃度を１
００ユニット／ｍＬとし、エレクトロポレーションとイ
オントフォレーシスを用いてインスリンを投与した場合
の血中濃度を示すものである。実施例２では、実施例１
に比べて投与濃度を１／５としても、最大血中濃度が約
７００マイクロユニット／ｍＬを示し、比較例４に比べ
て極めて高い吸収を得ることができた。
【００４１】実施例２と比較例４、５、６、７の血中グ
ルコースレベルの推移を、初期（投与前）の血糖値に対
する投与後の血糖値の割合として、図１２のグラフに示
す。すなわち、図１２は、他のインスリン（アルギニン
−インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン）をエ
レクトロポレーションとイオントフォレーシスを用い
て、実施例２や比較例４と同様１００ユニット／ｍＬで
投与したときの血中グルコースの経時的変化を示すもの
である。図１１から明らかなようにインスリンリスプロ
を用いた時だけがグルコース濃度が対初期値に対し２０
％まで降下し、他のインスリンを用いた時はいずれも６
５％までの降下に過ぎなかった。
ルコースレベルの推移を、初期（投与前）の血糖値に対
する投与後の血糖値の割合として、図１２のグラフに示
す。すなわち、図１２は、他のインスリン（アルギニン
−インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン）をエ
レクトロポレーションとイオントフォレーシスを用い
て、実施例２や比較例４と同様１００ユニット／ｍＬで
投与したときの血中グルコースの経時的変化を示すもの
である。図１１から明らかなようにインスリンリスプロ
を用いた時だけがグルコース濃度が対初期値に対し２０
％まで降下し、他のインスリンを用いた時はいずれも６
５％までの降下に過ぎなかった。
【００４２】これらに示した実験例より、高電場を極短
時間負荷するエレクトロポレーションと低電場を長時間
負荷するイオントフォレーシスを併用して、インスリン
リスプロを投与したときのみが非常に高い吸収を得るこ
とができ、高い薬効も確認された。イオントフォレーシ
スまたはエレクトロポレーションのどちらか一方では効
果が無く、また両方を併用してもインスリンリスプロ以
外のインスリンでは吸収が十分でなかった。すなわち、
本発明は、エレクトロポレーションおよびイオントフォ
レーシスとインスリンリスプロの組み合わせが、インス
リンの経皮または経粘膜投与において著しく高い吸収性
を得られることができることを見いだしてなされたもの
である。
時間負荷するエレクトロポレーションと低電場を長時間
負荷するイオントフォレーシスを併用して、インスリン
リスプロを投与したときのみが非常に高い吸収を得るこ
とができ、高い薬効も確認された。イオントフォレーシ
スまたはエレクトロポレーションのどちらか一方では効
果が無く、また両方を併用してもインスリンリスプロ以
外のインスリンでは吸収が十分でなかった。すなわち、
本発明は、エレクトロポレーションおよびイオントフォ
レーシスとインスリンリスプロの組み合わせが、インス
リンの経皮または経粘膜投与において著しく高い吸収性
を得られることができることを見いだしてなされたもの
である。
【００４３】上述のエレクトロポレーション−イオント
フォレーシス製剤に用いられるの処方例を次の実施例３
〜実施例７に示す。これらの処方により調製した組成物
を、上述のエレクトロポレーション−イオントフォレー
シス製剤に添加し、投与製剤として用いることができ
る。
フォレーシス製剤に用いられるの処方例を次の実施例３
〜実施例７に示す。これらの処方により調製した組成物
を、上述のエレクトロポレーション−イオントフォレー
シス製剤に添加し、投与製剤として用いることができ
る。
【００４４】
（実施例３）
インスリンリスプロ（５００ユニット溶液） ０．２ｍＬ
１５％ポリビニルアルコール水性ゲル １ｇ
【００４５】
（実施例４）
インスリンリスプロ（５００ユニット溶液） ０．２ｍＬ
カルポキシメチルセルロースナトリウム ３０ｍｇ
水 ０．７７ｇ
【００４６】
（実施例５）
インスリンリスプロ（５００ユニット溶液） ０．２ｍＬ
寒天 １０ｍｇ
ローカストギンガム ３ｍｇ
水 ０．７８７ｇ
【００４７】
（実施例６）
インスリンリスプロ（５００ユニット溶液） ０．２ｍＬ
キサンタンガム ３ｍｇ
ローカストギンガム ３ｍｇ
水 ０．７８７ｇ
【００４８】
（実施例７）
インスリンリスプロ（５００ユニット溶液） ０．２ｍＬ
ポリアクリル酸 ５０ｍｇ
水酸化アルミニウム ５ｍｇ
水 ０．７４５ｇ
【００４９】
【発明の効果】本発明によれば、インスリンの有効な経
皮または経粘膜投与を可能にするインスリン投与装置を
得ることができる。
皮または経粘膜投与を可能にするインスリン投与装置を
得ることができる。
【図１】本発明に係るインスリン投与装置の実施形態の
一例を示す図である。
一例を示す図である。
【図２】本発明に係るエレクトロポレーション−イオン
トフォレーシス製剤の一例を示す図であり、（ａ）は断
面図、（ｂ）は平面図である。
トフォレーシス製剤の一例を示す図であり、（ａ）は断
面図、（ｂ）は平面図である。
【図３】本発明に係るエレクトロポレーション−イオン
トフォレーシス製剤の他の例を示す図であり、（ａ）は
断面図、（ｂ）は平面図である。
トフォレーシス製剤の他の例を示す図であり、（ａ）は
断面図、（ｂ）は平面図である。
【図４】本発明に係るエレクトロポレーション−イオン
トフォレーシス製剤の他の例を示す図であり、（ａ）は
断面図、（ｂ）は平面図である。
トフォレーシス製剤の他の例を示す図であり、（ａ）は
断面図、（ｂ）は平面図である。
【図５】本発明に係るエレクトロポレーション−イオン
トフォレーシス製剤の他の例を示す図であり、（ａ）は
適用面の平面図、（ｂ）は導電層の平面図、（ｃ）は多
孔質膜部分断面図、（ｄ）は全体断面図である。
トフォレーシス製剤の他の例を示す図であり、（ａ）は
適用面の平面図、（ｂ）は導電層の平面図、（ｃ）は多
孔質膜部分断面図、（ｄ）は全体断面図である。
【図６】本実施例に用いたエレクトロポレーション−イ
オントフォレーシス製剤を示す図であり、（ａ）は斜視
図、（ｂ）は断面図、（ｃ）は平面図である。
オントフォレーシス製剤を示す図であり、（ａ）は斜視
図、（ｂ）は断面図、（ｃ）は平面図である。
【図７】実施例１と比較例１、２の血中インスリンリス
プロ濃度を示すグラフである。
プロ濃度を示すグラフである。
【図８】実施例１と比較例１、２の血中グルコースレベ
ルの推移を初期（投与前）の血糖値に対する投与後の血
糖値の割合として示すグラフである。
ルの推移を初期（投与前）の血糖値に対する投与後の血
糖値の割合として示すグラフである。
【図９】実施例１と比較例３の血中インスリン濃度を示
すグラフである。
すグラフである。
【図１０】実施例１と比較例３の血中グルコースレベル
の推移を初期（投与前）の血糖値に対する投与後の血糖
値の割合として示すグラフである。
の推移を初期（投与前）の血糖値に対する投与後の血糖
値の割合として示すグラフである。
【図１１】実施例２と比較例４の血中インスリン濃度を
示すグラフである。
示すグラフである。
【図１２】実施例２と比較例４、５、６、７の血中グル
コースレベルの推移を初期（投与前）の血糖値に対する
投与後の血糖値の割合として示すグラフである。
コースレベルの推移を初期（投与前）の血糖値に対する
投与後の血糖値の割合として示すグラフである。
１１１ エレクトロポレーション−イオントフォレーシ
ス電源装置 １１２ イオントフォレーシス接続口 １１３ エレクトロポレーション接続口 １１４ イオントフォレーシスリファレンス製剤 １１５ エレクトロポレーション−イオントフォレーシ
ス製剤 １１６ 皮膚
ス電源装置 １１２ イオントフォレーシス接続口 １１３ エレクトロポレーション接続口 １１４ イオントフォレーシスリファレンス製剤 １１５ エレクトロポレーション−イオントフォレーシ
ス製剤 １１６ 皮膚
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｍ 1/36 ５６３
Ａ６１Ｍ 1/36 ５６３ Ａ６１Ｐ 3/10
Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｋ 37/26
(72)発明者 徳本 誠治
茨城県つくば市観音台１丁目25番11号 久
光製薬株式会社筑波研究所内
(72)発明者 佐藤 秀次
茨城県つくば市観音台１丁目25番11号 久
光製薬株式会社筑波研究所内
(72)発明者 杉林 堅次
埼玉県川越市新宿町１丁目14番46号
Ｆターム(参考） 4C053 BB02 BB32 HH02
4C076 AA11 AA16 BB21 BB31 CC30
EE06A EE09A EE30A FF11
4C077 AA08 KK10 PP09 PP18 PP29
4C084 AA03 BA19 BA20 BA24 DB34
NA10 ZC332
Claims (20)
- 【請求項１】 下記構造式 【化１】 で示されるインスリンリスプロまたはその薬学的に許容
され得る塩（以下、「インスリンリスプロ類」という）
を、少なくとも２つの異なる電場適用手段を用いて、経
皮または経粘膜投与することを特徴とするインスリン投
与装置。 - 【請求項２】 ２つの異なる電場適用手段が、イオント
フォレーシスとエレクトロポレーションであることを特
徴とする請求項１記載のインスリン投与装置。 - 【請求項３】 イオントフォレーシスの適用電流が、
０．０１〜１．０ｍＡ／ｃｍ２であることを特徴とする
請求項２記載のインスリン投与装置。 - 【請求項４】 エレクトロポレーションの適用電圧が、
１Ｖ／ｃｍ〜１０ｋＶ／ｃｍであることを特徴とする請
求項２または３記載のインスリン投与装置。 - 【請求項５】 インスリンリスプロ類が、親水性マトリ
ックスに溶解、懸濁または分散されていることを特徴と
する請求項１〜４のいずれかに記載のインスリン投与装
置。 - 【請求項６】 親水性マトリックスが、寒天、ローカス
トギンガム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール類
およびその誘導体並びにポリアクリル酸およびその塩類
からなる群から選択される１またはそれ以上を含むこと
を特徴とする請求項５の記載のインスリン投与装置。 - 【請求項７】 インスリンリスプロ類の放出制御膜を備
えたことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の
インスリン投与装置。 - 【請求項８】 放出制御膜上にエレクトロポレーション
用の少なくとも１対の電極を有することを特徴とする請
求項７記載のインスリン投与装置。 - 【請求項９】 放出制御膜が、多孔質膜により形成され
ていることを特徴とする請求項７または８記載のインス
リン投与装置。 - 【請求項１０】 インスリンリスプロ類が膜上に保持さ
れていることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記
載のインスリン投与装置。 - 【請求項１１】 インスリンリスプロ類が、膜上に乾燥
状態で保持され、使用時その一部または全てを溶解させ
て使用することを特徴とする請求項１０記載のインスリ
ン投与装置。 - 【請求項１２】 エレクトロポレーション用電極の少な
くとも１つの電極が、皮膚または粘膜に直接またはその
近傍に設置されることを特徴とする請求項２〜１１のい
ずれかに記載のインスリン投与装置。 - 【請求項１３】 インスリンリスプロ類含むエレクトロ
ポレーション−イオントフォレーシス製剤と、イオント
フォレーシスの対電極となるリファレンス製剤と、両製
剤にそれぞれ接続された電源装置とを備えたことを特徴
とするインスリン投与装置。 - 【請求項１４】 電源装置がイオントフォレーシス用の
接続口とエレクトロポレーション用の接続口とを有する
ことを特徴とする請求項１３記載のインスリン投与装
置。 - 【請求項１５】 バッキングと、バッキングに配置され
たイオントフォレーシス電極と、イオントフォレーシス
電極上に配置され、インスリンリスプロ類を含むインス
リンリスプロ含有層と、インスリンリスプロ含有層上に
配置され異なる極の電極を有するエレクトロポレーショ
ン電極とを備えたことを特徴とするエレクトロポレーシ
ョン−イオントフォレーシス製剤。 - 【請求項１６】 インスリンリスプロ含有層とエレクト
ロポレーション電極との間に、インスリンリスプロ類の
放出を制御する放出制御膜を備えたことを特徴とする請
求項１５記載のエレクトロポレーション−イオントフォ
レーシス製剤。 - 【請求項１７】 放出制御膜が、孔径として０．０１〜
１０μｍを有する多孔質膜であることを特徴とする請求
項１６記載のエレクトロポレーション−イオントフォレ
ーシス製剤。 - 【請求項１８】 バッキングと、バッキングに配置され
たイオントフォレーシス電極と、イオントフォレーシス
電極上に配置された親水性マトリックス基剤と、親水性
マトリックス基剤上に配置されたライナーと、ライナー
上に配置され、インスリンリスプロ類を保持する保持膜
と、保持膜上に配置され異なる極の電極を有するエレク
トロポレーション電極とを備えたことを特徴とするエレ
クトロポレーション−イオントフォレーシス製剤。 - 【請求項１９】 インスリンリスプロ類が、保持膜に乾
燥状態で保持されることを特徴とする請求項１８記載の
エレクトロポレーション−イオントフォレーシス製剤。 - 【請求項２０】 エレクトロポレーション電極が、多点
接触型に形成されていることを特徴とする請求項１５〜
１９のいずれかに記載のエレクトロポレーション−イオ
ントフォレーシス製剤。
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